WO2006013851A1 - 体孔内用デバイス及び持続性製剤 - Google Patents

体孔内用デバイス及び持続性製剤 Download PDF

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WO2006013851A1
WO2006013851A1 PCT/JP2005/014107 JP2005014107W WO2006013851A1 WO 2006013851 A1 WO2006013851 A1 WO 2006013851A1 JP 2005014107 W JP2005014107 W JP 2005014107W WO 2006013851 A1 WO2006013851 A1 WO 2006013851A1
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WO
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present
vivo
sustained
carrier
pharmaceutically active
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Application number
PCT/JP2005/014107
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English (en)
French (fr)
Inventor
Noritada Asai
Junzo Seki
Akira Saheki
Original Assignee
Nippon Shinyaku Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Shinyaku Co., Ltd. filed Critical Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Publication of WO2006013851A1 publication Critical patent/WO2006013851A1/ja

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
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    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Definitions

  • the present invention mainly relates to a device for intracorporeal body and a sustained-release preparation for intracorporeal body such as a device cover.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 various anti-tumor agents for bladder cancer (for example, see Non-Patent Documents 1 and 2), urinary urinary incontinence treatments such as oxiputinin (for example, Non-Patent Document 3), Administration of therapeutic agents for urinary tract infections such as antibiotics and therapeutic agents for interstitial cystitis such as dimethyl sulfoxide (DMSO) to the urinary bladder has been performed.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the treatment method in which a liquid agent is injected into the bladder using a catheter for intravesical instillation that is currently being performed is a patient's urination for 12 hours in order to keep the drug in the bladder.
  • Patients have to administer fluids frequently in the bladder because it is difficult to keep the drug in the bladder for a long time.
  • Thomas B. Ottoboni et al. Have developed a sustained-release formulation for intravesical infusion using a device that is biodegrading or bioeroding! /, E.g. (see Patent Document 2, for example).
  • the device using a biodegradable or biodegradable material gradually weakens over time or gradually erodes from the surface and becomes smaller. Therefore, when it becomes weak gradually, the shape of the device cannot be maintained by the bladder contraction pressure during urination, and it becomes very difficult to control the holding time of the device in the bladder.
  • the surface force gradually erodes and becomes smaller, there is a high risk of inducing urethral obstruction when the size of the device is slightly larger than or comparable to that of the urethral section! ).
  • Patent Document 1 International Publication No. 99Z24106 Pamphlet
  • Patent Document 2 Special Table 2001—519787
  • Non-Patent Document 1 Bulletin of Urology, 36 ⁇ , 257-263, 1999
  • Non-patent document 2 Jichi-Drug Journal, 39 ⁇ , No. 12, 1531-1533, 2003
  • Non-patent document 3 Medical pharmacy, 30 ⁇ , No.2, 83-87, 2004
  • Non-Patent Document 4 Journal of the Japan Urological Association, 76 ⁇ , No.2, 197-203, 1985
  • An object of the present invention is to provide a device for body cavity or body that is mainly retained in a body hole for a certain period of time, releases a sufficient pharmaceutically active ingredient in the body hole, and can be discharged spontaneously without causing occlusion. It is to provide a long-lasting preparation for pores.
  • the present inventors have found a device for body hole that can achieve the above object, and have completed the present invention.
  • an intracorporeal device hereinafter referred to as “the device of the present invention” which is an assembly of in vivo corrosion-resistant carrier pieces integrated with an in-vivo erodible substance. (See Figure 2).
  • the present invention includes, for example, a continuous preparation for intracorporeal cavity in which a pharmaceutically active ingredient is retained in the device of the present invention (hereinafter “the preparation of the present invention”).
  • Examples of the “body cavity” according to the present invention include bladder, uterus, vagina and stomach.
  • the “in-body device” refers to a device that is inserted into a body hole and used.
  • the “in-vivo corrosion-resistant carrier” according to the present invention is a living body at least within a desired period. A carrier that is not decomposed, absorbed, dissolved or weakened in the body.
  • the “in vivo erodible substance” refers to a substance that is decomposed, dissolved or weakened in vivo after a desired period of time.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of the behavior of a conventional intravesical device for intravesical injection over time.
  • the circle portion indicates the bladder
  • the portion on the tube protruding from the circular portion force indicates the urethra
  • the white portion indicates the intravesical injection device.
  • FIG. 2 shows a schematic view of the behavior of the device of the present invention or the preparation of the present invention over time in the bladder.
  • the circular portion indicates the bladder
  • the portion on the tube protruding the circular partial force indicates the urethra
  • the white circular shape indicates a small piece of carrier
  • the filamentous shape indicates an erodible substance in vivo.
  • FIG. 3 shows the swelling behavior of a dry in-vivo corrosion-resistant carrier.
  • the vertical axis represents the gel weight (g) of the carrier, and the horizontal axis represents the retention time (hour) in which the gel is immersed in physiological saline.
  • FIG. 4 shows a schematic view of a shape change of the raft-like assembly according to the present invention over time of the device of the present invention or the preparation of the present invention.
  • the white bar indicates a carrier piece, and the thread indicates a bioerodible substance.
  • FIG. 5 shows a schematic view of a shape change of the pseudo-spherical aggregate according to the present invention over time of the device of the present invention or the preparation of the present invention.
  • the white rod-shaped object indicates a small piece of carrier and is a thread-shaped object Indicates an erodible substance in the living body.
  • FIG. 6 shows a schematic view of a change in shape of the beaded aggregate according to the present invention over time of the device of the present invention or the preparation of the present invention.
  • a white circle indicates a carrier piece, and a broken line portion indicates a filamentous in vivo erodible substance.
  • FIG. 7 shows a schematic diagram of a change in shape of the sea water-like aggregate according to the present invention over time of the device of the present invention or the agent of the present invention.
  • the hollow bar-like shape indicates a carrier piece, and the broken line portion indicates a filamentous in vivo erodible substance.
  • FIG. 8 shows a schematic diagram of the shape change of the net-like aggregate according to the present invention over time of the device of the present invention or the preparation of the present invention.
  • the white spheres represent carrier pieces, and the net-like pieces represent in vivo erodible materials knitted to wrap around each carrier piece.
  • Fig. 9 is a schematic view showing a shape change of a device of the present invention or a preparation of the present invention over time in an assembly in which carrier pieces according to the present invention are bonded with an adhesive.
  • the white rectangles indicate carrier pieces, and the black parts indicate the bioerodible material that adheres each carrier piece.
  • FIG. 10 shows the change over time in the amount of doxorubicin hydrochloride released according to the formulation of the present invention.
  • the vertical axis represents the residual ratio of doxorubicin hydrochloride in the preparation of the present invention according to Example 8 (
  • FIG. 11 shows the change over time in the amount of doxorubicin hydrochloride released according to the preparation of the present invention according to Example 9.
  • the vertical axis represents the doxorubicin hydrochloride residual rate (%) in the preparation of the present invention according to Example 9, and the horizontal axis represents the release time (day).
  • the device of the present invention is an assembly of in vivo corrosion resistant carrier pieces integrated with an in vivo erodible substance.
  • Examples of the method for integrally bonding include a method of suturing, bonding, or enveloping the carrier piece with a body eroding substance.
  • the device of the present invention or the preparation of the present invention can be inserted into a body hole, for example.
  • the carrier piece swells or the overall shape of the device of the present invention is maintained in the body hole. It changes to a size or shape that can be held and is held in the body hole for a certain period of time.
  • the device of the present invention is not discharged while being held in the body hole. For example, even when the device of the present invention is inserted into the bladder, normal urination is possible.
  • the assembly according to the present invention After the assembly according to the present invention is held in the body hole for a certain period of time, the erodible substance in the living body is decomposed, dissolved, or weakened, so that the assembly is separated into carrier pieces at a stretch and spontaneously discharged.
  • the device of the present invention when the device of the present invention is inserted into the bladder, it is discharged as a carrier piece together with urine during urination.
  • the in vivo corrosion-resistant carrier according to the present invention includes, for example, polybulal alcohol (PVA), polymethyl methacrylate (PMMA), polyethylene vinyl acetate copolymer (EVA), poly (2-hydroxyethyl methacrylate) ) (PHEMA), Darcomannan, calcium alginate, silicone, polyurethane, polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene and V, one or more of the following polymers.
  • PVA polybulal alcohol
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • EVA polyethylene vinyl acetate copolymer
  • PHEMA poly (2-hydroxyethyl methacrylate)
  • Darcomannan calcium alginate, silicone, polyurethane, polyethylene terephthalate, polyethylene, polypropylene and V, one or more of the following polymers.
  • the carrier may be electrically neutral, or may be partially or totally charged.
  • the method for producing the carrier is, for example, as follows.
  • a carrier made of PVA for example, PVA is dissolved in water, and the aqueous solution is placed in a suitable cage or the like, and then freezing and thawing at room temperature are repeated several times (freeze-thawing method).
  • the gel can be produced by bringing it into contact with an aqueous solution containing a crosslinking agent to cause a crosslinking reaction. If necessary, the gel may be dried.
  • strong cross-linking agents include aldehyde compounds such as formaldehyde and acetoaldehyde, N-methylol compounds such as methylol urea and dimethylol urea, dicarboxylic acid compounds such as terephthalic acid, or 1, 2, 3, 4 Examples thereof include bisepoxide compounds such as epoxybutane and 1,2,7,8-diepoxyoctane.
  • the cross-linking agent is formaldehyde
  • the temperature of the aqueous formaldehyde solution is suitably 5 to 40 ° C and more preferably 10 to 40 ° C. It is.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, 10 minutes to 5 hours is appropriate.
  • the formal degree of PVA for example, rather than preferably 10 to 50 mol%, preferably from 20 to 40 Monore 0/0 force! / ⁇ .
  • PVA is dissolved in water, and the aqueous solution is made into a suitable bowl shape or the like. It can be manufactured by applying radiation (eg, ⁇ -rays) to gelled material. The irradiation time is usually 10 minutes to 5 hours. You can also dry the gel if necessary!
  • radiation eg, ⁇ -rays
  • a support made of soot or EVA for example, PMMA or EVA and a divinyl compound such as dibutene benzene are dissolved in an appropriate solvent, and an appropriate amount of a reaction initiator is added as necessary, and the reaction is performed in a nitrogen atmosphere.
  • the gel produced by stirring in can be produced by placing in a suitable mold. If necessary, the gel may be dried.
  • the reaction initiator include benzoyl peroxide, lauroyl peroxide, tamenhydride peroxide, di-tert-butyl peroxide, bis-tert-butylcyclohexyloxydicarbonate, diisopropylperoxydicarbonate.
  • Organic peroxides such as soot can be mentioned.
  • the addition amount of the reaction initiator is suitably 0.01 to 4% by weight, for example.
  • reaction solvent examples include hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, cyclohexane, benzene, and tolylene, and these can be used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the polymerization temperature is, for example, suitably from 78 ° C to 200 ° C, preferably from 0 ° C to 160 ° C, more preferably from 30 ° C to 160 ° C.
  • the reaction time varies depending on the type of raw material used, reaction temperature, etc. Usually, 1 to 48 hours is appropriate.
  • a carrier composed of PHEMA for example, it can be produced by placing an aqueous solution of 2-hydroxyethyl methacrylate monomer by heat polymerization and gelling it into a suitable mold or the like. If necessary, the gel may be dried.
  • the reaction temperature is, for example, 25-: LOO ° C.
  • the reaction time varies depending on the reaction temperature and the like. Usually, 1 to 24 hours is appropriate.
  • a carrier that also has darcomannan power for example, after dissolving darcomannan in water without stirring and stirring, an appropriate amount of alkali such as calcium hydroxide is stirred and gelled. It can be manufactured by placing the product in a suitable saddle mold or the like. If necessary, the gel may be dried. The amount of alkali added is, for example, 0.05 to 3% by weight.
  • an aqueous solution of sodium alginate is dissolved in water while stirring under heat and cooled, and then brought into contact with a calcium chloride aqueous solution and gelled, and then molded into a suitable mold or the like. Can be manufactured. If necessary, the gel may be dried.
  • An appropriate concentration of the calcium chloride aqueous solution is, for example, 0.1 to 5% by weight.
  • a carrier made of silicon, polyurethane, polyethylene terephthalate, polyethylene, or polypropylene it can be produced by cutting each polymer by a conventional method.
  • examples of the in vivo corrosion-resistant carrier according to the present invention include a carrier having two kinds of strength, PVA and sodium alginate (see Example 1).
  • Such a carrier is, for example, a solution in which PVA and sodium alginate are dissolved in water while stirring, and the mixed aqueous solution is gelled by repeatedly freezing and thawing at room temperature several times. (Freeze-thaw method). If necessary, the gel may be dried.
  • the mixing ratio of PVA and sodium alginate is, for example, 20 to 160 parts by weight of sodium alginate is suitable with respect to 100 parts by weight of PV A, 60 to 140 parts by weight of sodium alginate is preferable, and 80 to 120 parts by weight of sodium alginate is more preferable. Sodium alginate is more preferred.
  • the method of drying the gel is, for example, a force that can be allowed to stand at room temperature, or drying by reducing the pressure. It can also be accelerated. These methods can also be used in combination.
  • the in-vivo corrosion-resistant carrier piece according to the present invention can be obtained by using an arbitrary saddle type in the process of producing an in-vivo corrosion-resistant carrier, or by using an in-vivo corrosion-resistant carrier in a conventional manner. It can be manufactured by further cutting.
  • Examples of the shape of the carrier piece according to the present invention include a spherical shape, a rod shape, and a rectangular parallelepiped.
  • a spherical in-vivo corrosion-resistant carrier piece can be produced by using a spherical saddle.
  • the in-vivo corrosion-resistant carrier produced by using a rod-like or sheet-like saddle type can be cut with scissors or the like to produce, for example, a rod-like or rectangular parallelepiped in-vivo corrosion-resistant carrier piece. .
  • the size of the carrier piece before insertion is, for example, a rod shape
  • Diameter 0.05 ⁇ : LOmm, Length l ⁇ 150mm is suitable, Diameter 0.1 ⁇ 7mm, Length 2 ⁇ 1 OOmm force is preferable, Diameter 0.5 ⁇ 5mm, Length 10 ⁇ : LOOmm More preferred.
  • a diameter of 0.05-: LOmm is appropriate, a diameter of 0.1-7 mm is preferred, and a diameter of 0.5-5 mm is more preferred.
  • the diameter after swelling should be 10 mm or less in order to pass through the urethra. It is preferably 7 mm or less, and more preferably 5 mm or less.
  • the size of the carrier piece before insertion is, for example, a spherical shape, for example, a diameter of 0.05 to 10 mm is appropriate, and a diameter of 0.1 to 7 mm is preferable. A diameter of 0.5 to 5 mm is more preferable.
  • the diameter after swelling is preferably 10 mm or less, and 7 mm or less. It is more preferable that it is 5 mm or less.
  • the size of the carrier piece before insertion is, in the case of a rod, for example, a diameter of 0.05-: LOmm, a length of l-150 mm is suitable, and a diameter of 0.1 l A diameter of 0.5 to 5 mm and a length of 10 to 100 mm are more preferable.
  • a diameter of 0.05-: LOmm is appropriate, a diameter of 0.1-7 mm is preferable, and a diameter of 0.5-5 mm is more preferable.
  • the size of the carrier piece before insertion is, for example, a rod shape, for example, a diameter of 0.05 to 20 mm, a length of 1 to: LOOmm, and a diameter of 0.1 l ⁇ 15 mm and length of 2 to 70 mm are more preferable. Diameter of 0.5 to: LOmm and length of 5 to 50 mm are more preferable. In the case of a spherical shape, for example, a diameter of 0.05 to 20 mm is appropriate, and a diameter of 0.1 to 15 mm is preferable. Further, a diameter of 0.5 to: LOmm is more preferable.
  • the carrier piece is Force Since it is necessary to be discharged into the small intestine, even if it swells in the stomach, for example, the diameter after swelling should be 20 mm or less, preferably 15 mm or less, and more preferably 10 mm or less. It is more preferable.
  • the bioerodible substance according to the present invention is indispensable for holding the device of the present invention in a body hole for a certain period of time and for forming an aggregate.
  • Examples of the bioerodible substance according to the present invention include substances that are gradually decomposed, dissolved, or weakened. However, after the elapse of a certain period of time, when the erodible substance in the living body does not have sufficient strength to maintain the aggregate, separation into aggregate force carrier pieces must occur at once.
  • Examples of in vivo erodible substances according to the present invention include polyglycolic acid (PGA), polylactic acid (PLA), poly force prolataton (PCL), polydioxanone (PDS), and copolymers thereof. Mention may be made of filaments, nets and pastes composed of one or more of collagen, gelatin, hyaluronic acid, fibrin, chitin and chitosan.
  • the method for producing the in vivo erodible substance is, for example, as follows.
  • the filamentous bioerodible substance can be produced by a general spinning method, for example, a dry spinning method, a wet spinning method, a dry wet spinning method, or a melt spinning method.
  • a net-like product can be produced by weaving a thread-like in-vivo erodible substance.
  • the paste-like bioerodible substance can be produced by dispersing or dissolving the raw material polymer in an appropriate solvent.
  • the solvent used include halogen-based hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, alcohols such as methanol and ethanol, hydrocarbons such as hexane and heptane, and water.
  • an absorbable suture (OPEPOLIX (registered trademark) S, AZUEL Co., Ltd., material: PGA) used for surgery can be mentioned.
  • Absorbable sutures are useful because they are excellent in safety, easy to control the degradation period, and excellent in workability.
  • the retention time of the device of the present invention in the bladder can be easily controlled.
  • a suitable retention period is, for example, a range of 1 day to 3 months, and a range of 1 day to 1 month is preferred.
  • a raft-like assembly (see Fig. 4) or a pseudo-spherical assembly (see Fig. 4) produced by stitching a carrier piece with a thread-like bioerodible substance. 5), bead-like aggregates (see Fig. 6), sea anemone-like aggregates (see Fig. 7), and nets produced by enveloping the carrier pieces in a net-eroded material.
  • An assembly (see FIG. 8) and a rod-like assembly (see FIG. 9) produced by bonding a carrier piece with a paste-like bioerodible substance can be given.
  • the size of the device of the present invention before being inserted into the body hole is that the aggregate of the above shape is folded, rolled, compressed, or physically deformed by drying or dried, and dried from the urethra. Size that can be inserted into the bladder, from the vaginal opening through the outer uterine ostium, into the uterus, or into the mouth or nasal force, into the stomach, to be inserted into the vagina, or to be swallowable The size is appropriate.
  • Examples of the instrument for inserting the device of the present invention into the bladder from the urethral cage include, for example, a bladder injection catheter, a bladder endoscope, and a metal catheter-like insertion instrument (for example, Non-Patent Document 4).
  • Examples of the bladder injection catheter include those having a diameter of 8 to 26 Fr (2.7 to 8.7 mm) and a length of 150 to 420 mm.
  • An example of an instrument for inserting the device of the present invention from the vaginal opening through the external uterine ostium into the uterus is a catheter.
  • Examples of the catheter include those having a diameter of 8 to 26 Fr (2.7 to 8.7 mm) and a length of 150 to 420 mm.
  • examples of instruments for inserting the device of the present invention into the stomach with mouth and nasal force include a gastric tube catheter.
  • the catheter include those having a diameter of 10 to 18 Fr (3.3 to 6. Omm) and a length of 900 to 1250 mm.
  • the size of the device of the present invention after being inserted into a body hole changes, for example, in the bladder, uterus, vagina,
  • the size is not particularly limited as long as it is a size that is retained in the stomach and is, for example, less than the capacity of the bladder, eclampsia, vagina, and stomach.
  • a pharmaceutically active ingredient is retained in the device of the present invention. That is, the present invention
  • the preparation retains the pharmaceutically active ingredient in the in vivo erodible substance or the in vivo corrosion resistant carrier piece constituting the device of the present invention.
  • the inclusion form of the pharmaceutically active ingredient held in the device of the present invention is not particularly limited. For example, it may be uniformly dissolved or dispersed in the device of the present invention, or may be concentrated locally.
  • the pharmaceutically active ingredient and the device of the present invention may be included, adsorbed, complexed, or chelated by electrostatic, hydrophobic, or ionic interaction.
  • the powerful pharmaceutically active ingredient is released by the diffusion of the in-vivo corrosion-resistant carrier fragment force or by the disintegration or dissolution of the in-vivo erodible substance.
  • the preparation of the present invention is held in the body pore, the whole amount of the pharmaceutically active ingredient held in the device of the present invention may be released or only a part thereof may be released. That is, the release control of the pharmaceutically active ingredient of the preparation of the present invention can control both the release control of the pharmaceutically active ingredient held in the device of the present invention and the discharge control of the carrier pieces forming the aggregate according to the present invention. it can. Therefore, the controlled release of the pharmaceutically active ingredient of the preparation of the present invention can be controlled by appropriately adjusting the combination, mixing ratio, etc. of the applied pharmaceutically active ingredient and in vivo erodible substance or in vivo anticorrosive carrier piece. It can be carried out.
  • this invention formulation can contain an oil component or an emulsifier.
  • the release of the pharmaceutically active ingredient can also be controlled by including an oil component or an emulsifying agent.
  • the pharmaceutically active ingredient is encapsulated in an ribosome mainly composed of an emulsifier or an emulsion mainly composed of an oil component and an emulsifier. Or the thing currently hold
  • Such a form can also control the release of the pharmaceutically active ingredient.
  • the inclusion form of the emulsion or ribosome held in the device of the present invention is not particularly limited.
  • the emulsion or ribosome may be uniformly dispersed in the device of the present invention or may be concentrated locally. Further, emulsions and ribosomes may interact to form an aggregate. In addition, an electrostatic, hydrophobic, or ionic interaction occurs between the emulsion or ribosome and the device of the present invention (in vivo erodible substance or in vivo anticorrosive carrier piece)! / Yo! /
  • the content of the pharmaceutically active ingredient varies depending on the place where the pharmaceutically active ingredient is retained in the preparation of the present invention, the desired release time of the pharmaceutically active ingredient, the type of the pharmaceutically active ingredient, the oil ingredient, the emulsifier, and other other ingredients. For example, 0.01 to 50% by weight of the pharmaceutically active ingredient is suitable for the preparation of the present invention, and 0.1 to 20% by weight is preferred.
  • the oil component is not particularly limited as long as it is an oil component that can be used for a pharmaceutical preparation, and examples thereof include vegetable oils, animal oils, neutral lipids, synthetic lipids, and sterol derivatives.
  • vegetable oils include soybean oil, cottonseed oil, rapeseed oil, sesame oil, corn oil, peanut oil, and safflower oil.
  • animal oils include fish oil.
  • neutral lipids include monodaliselide, diglyceride, and triglyceride, and more specific examples include triolein, trilinolein, tripalmitin, tristearin, trimyristin, and triarachidonin.
  • synthetic lipids include azone.
  • sterol derivative examples include cholesteryl oleate, cholesteryl linoleate, cholesteryl myristate, cholesteryl palmitate, and cholesteryl arachidate. These can be used alone or in combination of two or more.
  • Preferable oil components include vegetable oils such as soybean oil mainly composed of triglycerides.
  • the content of the oil component varies depending on the location and type of the oil component to be used, the type of the pharmaceutically active ingredient to be retained, the desired release time of the pharmaceutically active ingredient, other contained components, and the like. On the other hand, the range of 0.1 to 30% by weight is suitable, and the range of 1 to 20% by weight is preferable.
  • the emulsifier is not particularly limited as long as it is an emulsifier that can be used for pharmaceutical preparations, and examples thereof include pharmaceutically acceptable phospholipids and pharmaceutically acceptable nonionic surfactants.
  • phospholipid for example, phosphatidylcholine (soy phosphatidylcholine, egg yolk phosphatidylcholine, distearoyl phosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, etc.), phosphatidylethanolamine (distearoylphosphatidylethanolamine, etc.), phosphatidylserine, Examples include phosphatidic acid, phosphatidylglycerol, phosphatidylinositol, lysophosphatidylcholine, sphingomyelin, and lecithin.
  • nonionic surfactant examples include polyalkylene glycol (for example, polyethylene glycol having an average molecular weight of 1,000 to 10,000, preferably 4000 to 6,000), and a polyoxyalkylene copolymer (for example, an average molecular weight of 1,000 to 20,000, preferably 6000-10000 polyoxyethylene polyoxypropylene copolymers), hydrogenated castor oil polyoxyalkylene derivatives (eg, hydrogenated castor oil polyoxyxylene (20) -ether, hydrogenated castor oil polyoxyxylene (40) Ether, hydrogenated castor oil polyoxylylene- (100) -ether, etc.), castor oil polyoxyalkylene derivatives (eg, castor oil polyoxyxylene (20) ether, castor oil polyoxyxylene (40) ether, castor oil And polyoxylylene mono (100) -ether etc.).
  • Preferred examples of the emulsifier include egg yolk phosphatid
  • the content of the emulsifier varies depending on the location and type of the emulsifier to be used, the type of pharmaceutically active ingredient to be retained, the desired release time of the pharmaceutically active ingredient, other contained components, etc. In the range of 0.05 to 40% by weight, the range of 0.1 to 20% by weight is preferable.
  • the pharmaceutically active ingredient is held in the device of the present invention (at least one of an in vivo erodible substance and an in vivo corrosion resistant carrier piece) in a form encapsulated in a microcapsule.
  • a form can also control the release of the pharmaceutically active ingredient.
  • the inclusion form of the microcapsules encapsulating the pharmaceutically active ingredient held in the device of the present invention is not particularly limited.
  • the microcapsules may be uniformly dispersed or locally concentrated in the device of the present invention. Good.
  • microcapsules encapsulating a pharmaceutically active ingredient may interact to form an aggregate.
  • an electrostatic, hydrophobic, or ionic interaction may occur between the microcapsule and the device of the present invention (in vivo erodible substance or in vivo anticorrosive carrier piece).
  • microcapsules for controlled release of a pharmaceutically active ingredient, in particular limited, such ⁇ mosquito s, I Retsue if ,, Journal of controlled release, 70 Certificates, 1- 20, 2001, a microphone port capsules Kyoritsu Shuppan Tamotsu Kondo al 1985 can be referred to.
  • a microphone port capsules Kyoritsu Shuppan Tamotsu Kondo al 1985 can be referred to.
  • the microcapsules include polylactic acid (PLA), polyglycolic acid (PGA), polystrength prolatatone (PCL), polydioxanone (PDS), and copolymers thereof, ethyl cellulose, gelatin, chitosan, and sodium alginate. Or what consists of 2 or more types can be mentioned.
  • microcapsule examples include a microcapsule of a copolymer of PLA and PGA used in Leuplin (registered trademark) of Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. (for example, a pharmaceutical magazine, 111 ⁇ ). , No. 8, 397-409, 1991).
  • the content of the microcapsule varies depending on the location and type of the microcapsule used, the type of pharmaceutically active ingredient to be retained, the desired release time of the pharmaceutically active ingredient, other contained ingredients, etc.
  • the present invention The range of 0.05 to 40% by weight is appropriate for the preparation, and the range of 0.1 to 20% by weight is preferred.
  • the pharmaceutically active ingredient that can be used in the present invention is not particularly limited. Specific examples include the following pharmaceutically active ingredients.
  • BCG BCG, doxorubicin hydrochloride, cytarabine, thiotepa, mitomycin C, pirarubicin hydrochloride, epilubicin hydrochloride, pepromycin and cisplatin.
  • Pentamidine isethionate, cefmenoxime, kanamycin, fradiomycin, erythromycin, josamycin, tetracycline, minocycline, chloramphenicol, streptomycin, midecamycin, amphotericin B, itraconazole, nystatin and polymyxin sulfate.
  • the dosage of the preparation of the present invention can be appropriately set according to the dosage of the pharmaceutically active ingredient to be applied, or the treatment of symptoms and the protocol required for the patient.
  • Examples of the method of adjusting the dosage of the preparation of the present invention include, for example, a method of adjusting the length or size of the in vivo corrosion-resistant carrier piece, the number of the carrier piece and the length of the in vivo erodible substance, or A method for adjusting the thickness can be mentioned.
  • ingredients such as pharmaceutically active ingredients, other oil ingredients and emulsifiers should be added at an appropriate stage in the process of producing the in vivo corrosive resistant carrier or in vivo corrosive substance constituting the device of the present invention. Can do. Then, the carrier piece according to the present invention can be produced by appropriately cutting the in-vivo corrosion-resistant carrier holding the pharmaceutically active ingredient. For example, in the case of producing an in-vivo corrosion-resistant carrier in which a pharmaceutically active ingredient is retained using a freeze-thaw method, when the polymer is dissolved in water, the pharmaceutically active ingredient, the pharmaceutically active ingredient and the oil ingredient, the emulsifier It is appropriate to add components such as.
  • the preparation of the present invention is a biocorrosion-resistant carrier using at least one of the in-vivo corrosion-resistant carrier piece and the bioerodible substance in which the pharmaceutically active ingredient thus produced is retained. It can be manufactured by forming a collection of small pieces.
  • Example 1 Production of In vivo Corrosion Resistant Carrier or Carrier Piece 5 g of polyvinyl alcohol (trade name: Gohsenol (registered trademark) NH-20, Nippon Synthetic Chemical Co., Ltd.) and 5 g of sodium alginate (Nacalai Testa Co., Ltd.) were dissolved in 90 mL of water without stirring. This mixed aqueous solution was stored at ⁇ 20 ° C. for 2 hours or more and completely frozen. After that, it was thawed at room temperature and gelled by repeating freeze-thawing a total of 4 times to obtain an in-vivo corrosion-resistant carrier.
  • polyvinyl alcohol trade name: Gohsenol (registered trademark) NH-20, Nippon Synthetic Chemical Co., Ltd.
  • sodium alginate Nacalai Testa Co., Ltd.
  • thermo-hygrostat LH-21-13M type, Nagano Science Co., Ltd.
  • a low humidity condition 25 ° C and 40% RH, and a 37 ° C physiological saline solution. When soaked, it rapidly re-swelled about 10 times (weight) in 1 hour (see Fig. 3).
  • Example 1 By the method shown in Example 1, a small gel-like carrier piece having a diameter of 4 mm and a length of 40 mm was produced. Four of these carrier pieces are connected to a surgical absorbable suture (trade name: OPEPOLIX (registered trademark) S, thread number 5-0, AZUEL, material: PGA) in a raft shape and dried. An inventive device was manufactured (see the leftmost figure in FIG. 4). This could be filled into an intravesical catheter with an inner diameter of 3 mm. When this device of the present invention was stored in physiological saline at 37 ° C., it re-swelled to almost the state before drying, the absorbent sewing thread was broken and the carrier pieces were separated in about 1.5 months.
  • OPEPOLIX registered trademark
  • thread number 5-0 thread number 5-0
  • AZUEL AZUEL
  • material: PGA material
  • Example 1 By the method shown in Example 1, a small gel-like carrier piece having a diameter of 4 mm and a length of 40 mm was produced. After drying these four carrier pieces, surgical absorbent absorbable sutures (trade name: Opepolix (registered trademark) S, thread number 5-0, AZuel, material: PGA)
  • the device of the present invention was manufactured in a raft shape (see the leftmost figure in Fig. 5). This could be filled into an intravesical catheter with an inner diameter of 3 mm by rolling.
  • the device of the present invention was stored in physiological saline at 37 ° C, it re-swelled to almost the state before drying, and further, the carrier small piece swelled and shifted up and down to become a pseudo-sphere (Fig. 5). (See the middle figure.)
  • the absorbable suture was cut in about 1.5 months and became loose.
  • a small spherical gel-like carrier piece having a diameter of 4 mm was produced by the method shown in Example 1.
  • This carrier At the center of each of the 40 small pieces, the surgical absorbable suture (trade name: Opepolix (registered trademark) S, thread number 5-0, AZuel, material: PGA) is gathered and dried,
  • the device of the present invention was manufactured by tying both ends of the suture into a rosary shape (see the left end view of FIG. 6). This was folded in half and filled into an intravesical catheter with an inner diameter of 3 mm.
  • this device of the present invention was stored in physiological saline at 37 ° C., it re-swelled to almost the state before drying, and in about 1.5 months, the absorbent suture was broken and the carrier pieces were separated.
  • a fine gel-like carrier piece having a diameter of 3 mm and a length of 15 mm was produced by the method shown in Example 1. Pass through 12 pieces of this carrier through a surgical absorbable suture (trade name: OPEPOLIX (registered trademark) S, thread number 5-0, AZUEL Co., Ltd., material: PGA), and dry the two ends of the suture.
  • the device of the present invention was manufactured (see the leftmost diagram in FIG. 7). This could be filled into an intravesical catheter with an inner diameter of 3 mm by rolling.
  • This device according to the present invention is stored in a physiological saline solution at 37 ° C, and re-swells to a state almost before drying. Further, the device tied in a thread is squeezed and both ends are formed into an anemone-like shape. (See Figure 7). When stored in physiological saline at 37 ° C, the absorbable suture broke and fell apart in about 1.5 months.
  • a small spherical gel-like carrier piece having a diameter of 2 mm was produced by the method shown in Example 1.
  • the carrier piece is dried, and a surgical absorbable suture (trade name: OPEPOLIX (registered trademark) S, thread number 5-0, AZuel, material: PGA) is put into a net-knitted bag and the present invention.
  • the device was manufactured (see the leftmost figure in Fig. 8). When this device of the present invention was stored in physiological saline at 37 ° C, it re-swelled to almost the state before drying, the absorbent suture was broken in about 1.5 months, and the carrier pieces were separated.
  • Example 1 By the method shown in Example 1, a small gel-like carrier piece having a diameter of 4 mm and a length of 40 mm was produced.
  • Absorbable surgical sutures (trade name: OPEPOLIX (registered trademark) S, thread number 5-0, Azu Co., Ltd.), which were dried after four pieces of the carrier were stored in distilled water at 50 ° C for 5 days.
  • the device of the present invention When the device of the present invention was stored in physiological saline at 37 ° C, it re-swelled to almost the state before drying, and further, the carrier piece swelled and shifted up and down to become a pseudosphere (see Fig. 5). (See the middle figure). When stored in physiological saline at 37 ° C as it was, the absorbable suture was broken and disintegrated in about 2 weeks.
  • Example 8 Method for Forming the Formulation of the Present Invention Containing Doxorubicin Hydrochloride: Pseudospherical Assembly 1 Polyvinyl Alcohol (Product Name: Gohsenol (Registered Trademark) NH-20, Nippon Synthetic Chemical Co., Ltd.) 0.5 g in water 8. Added to 9 mL and dissolved with warming and stirring. Thereafter, 0.1 g of doxorubicin hydrochloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 0.5 g of sodium alginate (Nacalai Testa Co., Ltd.) were added and dissolved by stirring.
  • doxorubicin hydrochloride Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • sodium alginate Nacalai Testa Co., Ltd.
  • This mixed aqueous solution was filled into a silicon tube having an inner diameter of 7 mm, stored at ⁇ 20 ° C. for 2 hours or more, and completely frozen. Thereafter, this was thawed at room temperature, gelled by repeating freeze-thawing a total of 4 times, and then cut to produce a carrier piece having a diameter of 7 mm and a length of 60 mm. After drying 4 pieces of this carrier, absorbable surgical sutures (trade name: OPEPOLIX (registered trademark) S, thread number 5-0, AZuel, material: PGA). The preparation of the present invention containing a doxorubicin hydrochloride in a V-shaped shape was produced (see the leftmost diagram in FIG. 5).
  • Example 9 Method for Forming Formulation of the Present Invention Containing Doxorubicin Hydrochloride: Pseudospherical Assembly 2 Polyvinyl Alcohol (Product Name: Gohsenol (Registered Trademark) NH-20, Nippon Synthetic Chemical Co., Ltd.) 0.5 g in water 8. Added to 9 mL and dissolved with warming and stirring. Thereafter, 0.1 g of doxorubicin hydrochloride (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and 0.5 g of sodium alginate (Nacalai Testa Co., Ltd.) were added and dissolved by stirring.
  • doxorubicin hydrochloride Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • sodium alginate Nacalai Testa Co., Ltd.
  • This mixed aqueous solution was filled into a silicon tube having an inner diameter of 4 mm, stored at ⁇ 20 ° C. for 2 hours or more, and completely frozen. Thereafter, this was thawed at room temperature, gelled by repeating freeze-thaw a total of 4 times, and then cut to produce a carrier piece having a diameter of 4 mm and a length of 40 mm. After drying 4 pieces of this carrier, absorbable surgical sutures (trade name: OPEPOLIX (registered trademark) S, thread number 5-0, AZuel, material: PGA). The preparation of the present invention containing a doxorubicin hydrochloride in a V-shaped shape was produced (see the leftmost diagram in FIG. 5).
  • Test Example 1 Dog Test 1 The device of the present invention according to Example 3 was transurethrally inserted into a beagle dog (2 females).
  • the tip of a catheter (Nelton Catheter, Terumo Co., Ltd.) is filled with the device of the present invention, the catheter is inserted transurethrally, and a tube made of Teflon (registered trademark) is inserted into the catheter. Extrusion was performed.
  • the device of the present invention was retained in the bladder for 21 days and 22 days after insertion, and then excreted with urine in a state where the carrier pieces were separated. During this time, Inu showed no abnormalities in renal function values (urine nitrogen, creatinine, uric acid) from blood tests that did not cause urethral obstruction.
  • the device of the present invention according to Example 5 was transurethrally inserted into a beagle dog (2 females).
  • the tip of a catheter (Nelton Catheter, Terumo Co., Ltd.) is filled with the device of the present invention, the catheter is inserted transurethrally, and a tube made of Teflon (registered trademark) is inserted into the catheter. Extrusion was performed.
  • the device of the present invention was retained in the bladder for 26 days after insertion, and then discharged together with urine in a state where the carrier pieces were separated. During this time, Inu also showed no abnormalities in renal function values (urea nitrogen, creatine, uric acid) from blood tests that did not cause urethral obstruction.
  • the device of the present invention according to Example 5 was transurethrally inserted into a beagle dog (two males).
  • the tip of a catheter (Nelton Catheter, Terumo Co., Ltd.) is filled with the device of the present invention, the catheter is inserted transurethrally, and a tube made of Teflon (registered trademark) is inserted into the catheter. Extrusion was performed.
  • the device of the present invention was retained in the bladder for 24 days after insertion, and then excreted with urine in a state where the carrier pieces were separated. During this time, Inu also showed no abnormalities in renal function values (urea nitrogen, creatine, uric acid) from blood tests that did not cause urethral obstruction.
  • the device of the present invention according to Example 7 was transurethrally inserted into a beagle dog (1 female).
  • the tip of a catheter (Nelton Catheter, Terumo Co., Ltd.) is filled with the device of the present invention, the catheter is inserted transurethrally, and a tube made of Teflon (registered trademark) is inserted into the catheter. Extrusion was performed.
  • the device of the present invention is the bladder for 9 days after insertion. After being held inside, the carrier pieces were discharged together with urine in a state of falling apart. During this time, Inu showed no abnormalities in renal function values (urea nitrogen, creatine, uric acid) from blood tests that did not cause urethral obstruction.
  • Test Example 5 Drug release test of the formulation power of the present invention containing doxorubicin hydrochloride in the in vitro mouth 1
  • An in vitro drug release test of the preparation of the present invention according to Example 8 was performed using a dissolution tester TD S-30P (Toyama Sangyo Co., Ltd.). As the release solution, 500 mL of Ringer's solution was used. The absorbance (476 nm) of the released solution was measured using a UV-visible spectrophotometer (UV-1600 type, Shimadzu Corporation), and the residual ratio (%) of doxorubicin hydrochloride contained in the preparation of the present invention was determined. The discharge solution was changed once a day.
  • Test Example 6 Drug release test of the formulation power of the present invention containing doxorubicin hydrochloride in the in vitro mouth 2
  • An in vitro drug release test of the preparation of the present invention according to Example 9 was performed using a dissolution tester TD S-30P (Toyama Sangyo Co., Ltd.).
  • As the release solution 500 mL of Ringer's solution was used.
  • the absorbance (476 nm) of the released solution was measured using an ultraviolet-visible spectrophotometer UV-1600 type (Shimadzu Corporation), and the residual ratio (%) of doxorubicin hydrochloride contained in the preparation of the present invention was determined.
  • the discharge solution was changed once a day.
  • the device of the present invention is an assembly obtained by suturing, adhering or wrapping an in-vivo corrosion-resistant carrier piece with an in-vivo erodible substance. Changes in shape can be retained in the body pores for a certain period of time, release the active pharmaceutical ingredient in the body pores, and the bioerodible substance will be decomposed, absorbed, dissolved or weakened after a certain period of time. As a result, the aggregate is separated into carrier pieces and discharged naturally without causing clogging. That is, the device of the present invention can allow a pharmacologically effective concentration of a pharmaceutically active ingredient to stay in the body pore for a long period of time, and the carrier small piece is spontaneously discharged from the body pore after a certain period of time. The inside of a body hole can be returned to a clean state, and it is useful as a preparation for local diseases for body holes (eg, bladder, uterus, vagina, stomach).
  • body holes eg, bladder, uterus, vagina, stomach.

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Abstract

　本発明の目的は、主として、一定期間体孔内に保持され、体孔内において十分な医薬活性成分を放出した後、閉塞を起こすことなく自然排出されうる体孔内用デバイスないし体孔内用持続性製剤を提供することにある。本発明デバイスは、生体内被侵蝕性の物質で一体化した、生体内耐蝕性の担体小片の集合体であり、体孔内へ挿入することができる。本発明デバイスは、体孔内において担体小片が膨潤するか又は本発明デバイスの全体としての形状が体孔内に保持可能な大きさ又は形状に変化し、体孔内で一定期間保持された後、生体内被侵蝕性の物質が分解、溶解又は脆弱化することにより、一気に当該集合体が担体小片に分離し自然排出される。

Description

明 細 書
体孔内用デバイス及び持続性製剤
技術分野
[0001] 本発明は、主として、体孔内用デバイス及びそのデバイスカゝらなる体孔内用持続性 製剤に関するものである。 背景技術
[0002] 従来から泌尿器科領域では、液剤による膀胱への直接注入療法が一般的に行わ れている。この治療法の利点としては、医薬活性成分を膀胱局所において直接作用 させることができ、また、経口投与などに比べて全身的な副作用を軽減できることを挙 げることができる。
現在、膀胱への直接注入療法により、膀胱ガンにおける各種抗腫瘍剤 (例えば、非 特許文献 1、 2参照）、塩酸ォキシプチニン等の切迫性尿失禁治療剤 (例えば、非特 許文献 3参照）、各種抗生物質等の***治療剤及びジメチルスルホキシド (DM SO)等の間質性膀胱炎治療剤の膀胱局所に対する投与が行われている。
しカゝしながら、現在行われて!/ヽる膀胱内注入用カテーテルを用いて液剤を膀胱内 に注入する治療法は、薬剤を膀胱内に保持するために患者は 1 2時間排尿を我慢 する必要があり、また長時間薬剤を膀胱内に保持することが困難であるため、患者は 液剤を膀胱内に頻回投与する必要がある。さらに、膀胱内における薬剤の濃度を有 効濃度に維持するために、高濃度の薬剤を注入する必要がある。
そこで、岡戸らは、サラシ蜜蝌と界面活性剤からなる油性基材を用いた膀胱内棒剤 (Intravesical Stick： IVS)の検討を行って 、る（例えば、非特許文献 4参照）。しか しながら、該デバイスは薬剤の放出後も膀胱内に残存し、膀胱内視鏡で取り除く必要 がある。
また、 David G. Matsuuraらは、空の袋状デバイスを膀胱内に挿入し、液剤な どを該デバイスに充填することにより膨らませ、膀胱内に該デバイスを保持させながら 薬剤を持続的に放出するシステムを開発している (例えば、特許文献 1を参照)。しか しながら、該デバイスは薬剤の放出後も膀胱内に残存し、膀胱内視鏡で取り除く必要 がある。
さらに、 Thomas B. Ottoboniらは、生分解性（biodegrading)又は生減損性（ bioeroding)であるデバイスを用いた膀胱内注入用持続性製剤を開発して！/、る（例 えば、特許文献 2参照)。し力しながら、生減損性又は生分解性の素材を用いた該デ バイスは、経時的に徐々に脆弱化する力 又は徐々に表面から侵食され小さくなるも のである。従って、徐々に脆弱化した場合では、排尿時の膀胱収縮圧力で該デバイ スの形状を維持できず、膀胱内における該デバイスの保持時間のコントロールが非 常に困難となる。また、徐々に表面力も侵食され小さくなつた場合においては、該デ バイスのサイズが尿道断面よりやや大きいか同程度のサイズとなった時に尿道閉塞 を誘発する危険性が高!ヽ（図 1参照)。
以上のように、これまでに膀胱内に挿入して使用されるデバイスとして、膀胱内に一 定期間保持された後、膀胱から担体が尿と共に自然に排出されるものは未だ知られ ていない。また、上記特徴を有する子宫内、膣内、胃内に挿入して使用されるデバイ スにつ 、ても未だ知られて!/、な!/、。
特許文献 1：国際公開第 99Z24106パンフレット
特許文献 2 :特表 2001— 519787号公報
非特許文献 1 :泌尿紀要、 36卷、 257— 263、 1999年
非特許文献 2 :日病薬誌、 39卷、 12号、 1531 - 1533, 2003年
非特許文献 3 :医療薬学、 30卷、 2号、 83— 87、 2004年
非特許文献 4:日泌尿会誌、 76卷、 2号、 197— 203、 1985年
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明の目的は、主として、一定期間体孔内に保持され、体孔内において十分な 医薬活性成分を放出し、閉塞を起こすことなく自然排出されうる体孔内用デバイスな いし体孔内用持続性製剤を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記目的を達成しうる体孔内用デバイスを 見出し、本発明を完成するに至った。 本発明として、例えば、生体内被侵蝕性の物質で一体ィ匕した、生体内耐蝕性の担 体小片の集合体であることを特徴とする体孔内用デバイス (以下「本発明デバイス」と もいう）を挙げることができる（図 2参照)。
また、本発明として、例えば、本発明デバイスに医薬活性成分が保持されている体 孔内用持続性製剤 (以下「本発明製剤」 t ヽぅ）を挙げることができる。
本発明に係る「体孔 (body cavity)」として、例えば、膀胱、子宮、膣、胃を挙げる ことができる。
本発明に係る「体孔内用デバイス」とは、体孔内に挿入して使用されるデバイスをい 本発明に係る「生体内耐蝕性の担体」とは、少なくとも所望期間内においては、生 体内で分解、吸収、溶解又は脆弱化されない担体をいう。
本発明に係る「生体内被侵蝕性の物質」とは、所望期間経過後に、生体内で分解、 溶解又は脆弱化される物質を ヽぅ。
図面の簡単な説明
[図 1]図 1は、従来の膀胱内における膀胱内注入用デバイスの経時的な挙動の模式 図を表す。図中、円部分は膀胱を示し、円部分力 突き出た管上のものは尿道を示 し、白抜き部分は膀胱内注入用デバイスを示す。
[図 2]図 2は、膀胱内における本発明デバイス又は本発明製剤の経時的な挙動の模 式図を表す。図中、円部分は膀胱を示し、円部分力 突き出た管上のものは尿道を 示し、白抜き円状のものは担体小片を示し、糸状のものは生体内被侵蝕性の物質を 示す。
[図 3]図 3は、乾燥した生体内耐蝕性の担体の膨潤挙動を表す。縦軸は、担体のゲ ル重量 (g)を表し、横軸は、ゲルを生理食塩液に浸した保持時間（時間）を表す。
[図 4]図 4は、本発明に係るいかだ状集合体の本発明デバイス又は本発明製剤の経 時的な形状変化の模式図を表す。白い棒状のものは、担体小片を示し、糸状のもの は生体内被侵蝕性の物質を示す。
[図 5]図 5は、本発明に係る擬似球状集合体の本発明デバイス又は本発明製剤の経 時的な形状変化の模式図を表す。白い棒状のものは、担体小片を示し、糸状のもの は生体内被侵蝕性の物質を示す。
[図 6]図 6は、本発明に係る数珠状集合体の本発明デバイス又は本発明製剤の経時 的な形状変化の模式図を表す。白抜き円状のものは、担体小片を示し、破線部分は 、糸状の生体内被侵蝕性の物質を示す。
[図 7]図 7は、本発明に係るイソギンチヤク状集合体の本発明デバイス又は本発明製 剤の経時的な形状変化の模式図を表す。白抜き棒状のものは、担体小片を示し、破 線部分は、糸状の生体内被侵蝕性の物質を示す。
[図 8]図 8は、本発明に係るネット状集合体の本発明デバイス又は本発明製剤の経時 的な形状変化の模式図を表す。白球は、担体小片を示し、ネット状のものは、各担体 小片を包み込めるように編みこんだ生体内被侵蝕性の物質を示す。
[図 9]図 9は、本発明に係る担体小片を接着剤で結合した集合体の本発明デバイス 又は本発明製剤の経時的な形状変化の模式図を表す。白い長方形は、担体小片を 示し、黒い部分は、各担体小片を接着する生体内被侵蝕性の物質を示す。
[図 10]図 10は、実施例 8に係る本発明製剤力もの塩酸ドキソルビシンの放出量の経 時変化を表す。縦軸は実施例 8に係る本発明製剤中の塩酸ドキソルビシン残存率（
%)を表し、横軸は放出時間（日）を表す。
[図 11]図 11は、実施例 9に係る本発明製剤力もの塩酸ドキソルビシンの放出量の経 時変化を表す。縦軸は実施例 9に係る本発明製剤中の塩酸ドキソルビシン残存率（ %)を表し、横軸は放出時間（日）を表す。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明につ 、て詳述する。
本発明デバイスは、生体内被侵蝕性の物質で一体化した、生体内耐蝕性の担体 小片の集合体である。一体ィ匕する方法としては、担体小片を生体内被侵蝕性の物質 により、例えば、縫合する方法、接着する方法又は包み込む方法を挙げることができ る。
本発明デバイスな 、し本発明製剤（以下、あわせて単に「本発明デバイス」とも 、う） は、例えば、体孔内へ挿入することができる。本発明デバイスは体孔内へ挿入された 後、担体小片が膨潤するか、又は本発明デバイスの全体としての形状が体孔内に保 持可能な大きさ又は形状に変化し、体孔内で一定期間保持される。また、本発明デ バイスは、体孔内において保持されている間排出されず、例えば、本発明デバイスが 膀胱内に挿入されても通常通りの排尿が可能である。体孔内で本発明に係る集合体 が一定期間保持された後、生体内被侵蝕性の物質が分解、溶解又は脆弱化するこ とにより、一気に当該集合体が担体小片に分離し自然排出される。例えば、本発明 デバイスを膀胱内へ挿入した場合、排尿時に尿と共に担体小片として排出される。
[0007] 本発明に係る生体内耐蝕性の担体は、例えば、ポリビュルアルコール (PVA)、ポリ メタクリル酸メチル（PMMA)、ポリエチレン 酢酸ビニルコポリマー（EVA)、ポリ（2 —ヒドロキシェチルメタタリレート）（PHEMA)、ダルコマンナン、アルギン酸カルシゥ ム、シリコン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタラート、ポリエチレン、ポリプロピレンと V、つた高分子の一種又は二種以上からなる。
また、当該担体は電気的に中性でもよいし、部分的又は全体的に電荷を有してい てもよい。
[0008] 当該担体の製造方法は例えば次のとおりである。
PVAからなる担体の場合、例えば、 PVAを水に溶解し、その水溶液を適当な铸型 等に入れたものに対して凍結と室温における融解とを数回繰り返しゲルィヒさせ (凍結 融解法)、さらに必要に応じて生じたゲルを架橋剤の入った水溶液に接触して架橋 反応させることにより製造することができる。また、必要であればそのゲルを乾燥して もよい。力かる架橋剤としては、例えば、ホルムアルデヒド、ァセトアルデヒドなどのァ ルデヒド化合物、メチロール尿素、ジメチロール尿素などの N—メチロール化合物、テ レフタル酸などのジカルボン酸化合物若しくは 1, 2, 3, 4ージエポキシブタン、 1, 2, 7, 8—ジエポキシオクタンなどのビスエポキシド化合物を挙げることができる。上記架 橋反応は常法により行うことができる力 例えば、架橋剤がホルムアルデヒドである場 合、ホルムアルデヒド水溶液の温度は、例えば、 5〜40°Cが適当であり、 10〜40°C がより適当である。反応時間は、反応温度等によって異なる力 通常、 10分〜 5時間 が適当である。 PVA のホルマール化度としては、例えば、 10〜50モル％が好まし く、 20〜40モノレ0 /0力より好まし!/ヽ。
また、別の方法として、例えば、 PVAを水に溶解し、その水溶液を適当な铸型等に 入れたものに対して放射線 (例えば、 γ線)を照射しゲルィ匕させることにより製造する ことができる。放射線照射の時間は、通常、 10分〜 5時間が適当である。また、必要 であればそのゲルを乾燥してもよ!/、。
[0009] ΡΜΜΑ又は EVAからなる担体の場合、例えば、 PMMA又は EVAとジビュルベン ゼンなどのジビニルイ匕合物とを適当な溶媒に溶解し、必要に応じて適量の反応開始 剤を加え、窒素雰囲気下において攪拌し生じたゲルを適当な铸型に入れ成形するこ とにより製造することができる。また、必要であれば、そのゲルを乾燥してもよい。反応 開始剤としては、例えば、ベンゾィルパーオキサイド、ラウロイルパーオキサイド、タメ ンハイド口パーオキサイド、ジー tert ブチルパーオキサイド、ビス 4 tert—ブチ ルシクロへキシルバーォキシジカーボネート、ジイソプロピルパーォキシジカーボネ ートなどの有機過酸ィ匕物を挙げることができる。さらに、例えば、 2, 2'ーァゾビスイソ ブチロニトリル、 2, 2'—ァゾビス（2, 4 ジメチルバレロニトリル） 、 2, 2'—ァゾビス (4—メトキシ一 2, 4 ジメチルバレ口-トリル）、 2, 2， 一ァゾビスイソブチレート、 1, 1 ，—ァゾビス（シクロへキサン— 1― カルボ-トリル）、 2, 2，—ァゾビス（2—アミジノプ 口パン)ジハイド口クロライドなどのァゾ系反応開始剤を挙げることができる。反応開始 剤の添加量は、例えば、 0. 01〜4重量％が適当である。反応溶媒としては、例えば 、ペンタン、へキサン、ヘプタン、シクロへキサン、ベンゼン、トノレェンなどの炭化水素 類を挙げることができ、またこれらは、単独又は 2種以上の混合溶媒として用いること ができる。重合温度は、例えば、 78°Cから 200°Cが適当であり、 0°C〜160°Cが好 ましぐ 30°C〜160°Cがより好ましい。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度 等によって異なる力 通常、 1〜48時間が適当である。
[0010] PHEMAからなる担体の場合、例えば、 2—ヒドロキシェチルメタクリレートモノマー の水溶液を加熱重合しゲルイ匕したものを適当な铸型等に入れ成形することにより製 造することができる。また、必要であればそのゲルを乾燥してもよい。反応温度は、例 えば、 25〜： LOO°Cが適当である。反応時間は、反応温度等によって異なる力 通常 、 1〜24時間が適当である。
[0011] ダルコマンナン力もなる担体の場合、例えば、ダルコマンナンを水に加熱攪拌しな 力 溶解した後、適当量の水酸ィ匕カルシウムなどのアルカリをカ卩ぇ攪拌しゲルイ匕した ものを適当な铸型等に入れて成形することにより製造することができる。また、必要で あればそのゲルを乾燥してもよい。アルカリの添カ卩量は、例えば、 0. 05〜3重量％が 適当である。
[0012] アルギン酸カルシウム力もなる担体の場合、アルギン酸ナトリウムの水溶液を水にカロ 熱攪拌しながら溶解し冷却した後、塩化カルシウム水溶液と接触させゲル化したもの を適当な铸型等に入れて成形することにより製造することができる。また、必要であれ ばそのゲルを乾燥してもよい。塩ィ匕カルシウム水溶液の濃度は例えば、 0. 1〜5重量 %が適当である。
[0013] シリコン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタラート、ポリエチレン、ポリプロピレンから なる担体の場合は、それぞれの高分子を常法により切削などすることにより製造する ことができる。
[0014] また、本発明に係る生体内耐蝕性の担体として、例えば、 PVA及びアルギン酸ナト リウムの二種力 なる担体を挙げることができる（実施例 1参照)。
かかる担体は、例えば、 PVAとアルギン酸ナトリウムとを水に加温攪拌しながら溶解 し、その混合水溶液を適当な铸型等に入れたものに対して凍結と室温における融解 とを数回繰り返しゲル化させることにより製造できる (凍結融解法)。また、必要であれ ばそのゲルを乾燥してもよい。 PVAとアルギン酸ナトリウムの配合比は、例えば、 PV A100重量部に対して 20〜 160重量部のアルギン酸ナトリウムが適当であり、 60〜 1 40重量部のアルギン酸ナトリウムが好ましく、さらに 80〜 120重量部のアルギン酸ナ トリウムがより好ましい。
[0015] 該生体内耐蝕性の担体を製造する際にお!/、てゲルを乾燥する方法としては、例え ば室温放置を挙げることができる力 加温したり、減圧にしたりして乾燥を速めることも できる。また、これらの方法を組み合わせて使用することもできる。
[0016] 本発明に係る生体内耐蝕性の担体小片は、生体内耐蝕性の担体を製造する過程 において、任意の铸型を使用することにより、又は、生体内耐蝕性の担体を常法によ り切削等することにより製造することができる。
本発明に係る担体小片の形状としては、例えば、球状、棒状、直方体を挙げること ができる。 具体的には、例えば、球状の铸型を用いることにより球状の生体内耐蝕性の担体 小片を製造することができる。また、棒状、シート状の铸型を用いることにより製造され た生体内耐蝕性の担体をはさみ等で切断し、例えば、棒状や直方体状の生体内耐 蝕性の担体小片を製造することができる。
膀胱内に挿入される場合、該担体小片の挿入前の大きさは、棒状の場合、例えば
、直径 0. 05〜： LOmm、長さ l〜150mmが適当であり、直径 0. l〜7mm、長さ 2〜1 OOmm力好ましく、さらに直径 0. 5〜5mm、長さ 10〜： LOOmmがより好ましい。球状 の場合、例えば、直径 0. 05〜： LOmmが適当であり、直径 0. l〜7mmが好ましぐさ らに直径 0. 5〜5mmがより好ましい。但し、該担体小片は、一定期間経過後、膀胱 から排出される必要があるので、たとえ膀胱内において膨潤したとしても、尿道を通 過するために、例えば、膨潤後の直径が 10mm以下が適当であり、 7mm以下である ことが好ましぐさらに 5mm以下であることがより好ましい。
また、子宮内に挿入される場合、該担体小片の挿入前の大きさは、球状の場合、例 えば、直径 0. 05〜10mmが適当であり、直径 0. l〜7mmが好ましぐさらに直径 0 . 5〜5mmがより好ましい。但し、該担体小片は、一定期間経過後、子宮力 排出さ れる必要があるので、たとえ子宫内において膨潤したとしても、例えば、膨潤後の直 径が 10mm以下が適当であり、 7mm以下であることが好ましぐさらに 5mm以下で あることがより好ましい。
また、膣内に挿入される場合、該担体小片の挿入前の大きさは、棒状の場合、例え ば、直径 0. 05〜： LOmm、長さ l〜150mmが適当であり、直径 0. l〜7mm、長さ 2 〜100mmが好ましぐさらに直径 0. 5〜5mm、長さ 10〜100mmがより好ましい。 球状の場合、例えば、直径 0. 05〜： LOmmが適当であり、直径 0. l〜7mmが好まし く、さらに直径 0. 5〜5mmがより好ましい。
また、胃内に挿入される場合、該担体小片の挿入前の大きさは、棒状の場合、例え ば、直径 0. 05〜20mm、長さ 1〜： LOOmmが適当であり、直径 0. l〜15mm、長さ 2 〜70mmが好ましぐさらに直径 0. 5〜： LOmm、長さ 5〜50mmがより好ましい。球状 の場合、例えば、直径 0. 05〜20mmが適当であり、直径 0. l〜15mmが好ましぐ さらに直径 0. 5〜： LOmmがより好ましい。但し、該担体小片は、一定期間経過後、胃 力 小腸へ排出される必要があるので、たとえ胃内において膨潤したとしても、例え ば、膨潤後の直径が 20mm以下が適当であり、 15mm以下であることが好ましぐさ らに 10mm以下であることがより好ましい。
[0017] 本発明に係る生体内被侵蝕性の物質は、本発明デバイスを体孔内に一定期間保 持するため及び集合体を形成するために必要不可欠なものである。本発明に係る生 体内被侵蝕性の物質としては、例えば、徐々に分解、溶解又は脆弱化されるものを 挙げることができる。但し、一定期間経過後、生体内被侵蝕性の物質が集合体を維 持するのに十分な強度を有しなくなったときに集合体力 担体小片への分離が一気 に起こる必要がある。
[0018] 本発明に係る生体内被侵蝕性の物質としては、例えば、ポリグリコール酸 (PGA)、 ポリ乳酸 (PLA)、ポリ力プロラタトン (PCL)、ポリジォキサノン (PDS)、これらの共重 合体、コラーゲン、ゼラチン、ヒアルロン酸、フイブリン、キチン、キトサンの一種又は二 種以上からなる糸状、ネット状、糊状のものを挙げることができる。
該生体内被侵蝕性の物質の製造方法は、例えば次のとおりである。
糸状の生体内被侵蝕性の物質は、一般的な紡糸方法、例えば、乾式紡糸方法、 湿式紡糸方法、乾湿式紡糸方法、溶融紡糸方法により製造することができる。
また、糸状の生体内被侵蝕性の物質を編み込むことでネット状のものを製造するこ とがでさる。
さらに、糊状の生体内被侵蝕性の物質は、原料高分子を適当な溶媒に分散又は 溶解することによって製造することができる。使用する溶媒としては、例えば、ジクロロ メタン、クロ口ホルムなどのハロゲン系炭化水素、メタノール、エタノールなどのアルコ ール、へキサン、ヘプタン等の炭化水素、水を挙げることができる。
好ましい生体内被侵蝕性の物質としては、例えば、外科手術用に使用されている 吸収性縫合糸（オペポリックス (登録商標） S、（株)ァズゥエル、素材： PGA)を挙げる ことができる。吸収性縫合糸は、安全性に優れ、分解期間のコントロールも容易で、 加工性においても優れており有用である。
本発明に係る生体内被侵蝕性の物質の種類又は形状を変えることによって、本発 明デバイスの膀胱内における保持時間を容易にコントロールすることができる。好ま しい保持期間は、例えば、 1日〜 3ヶ月の範囲が適当であり、 1日〜 1ヶ月の範囲が好 ましい。
[0019] 本発明デバイスの形態としては、例えば、担体小片を糸状の生体内被侵蝕性の物 質により縫合することにより製造されるいかだ状集合体 (図 4参照)、擬似球状集合体 (図 5参照)、数珠状集合体 (図 6参照)、イソギンチヤク状集合体 (図 7参照)、担体小 片をネット状に加工した生体内被侵蝕性の物質に包み込むことにより製造されるネッ ト状集合体 (図 8参照)、担体小片を糊状の生体内被侵蝕性の物質により接着し製造 される棒状集合体 (図 9参照)を挙げることができる。
体孔内へ挿入される前の本発明デバイスの大きさとしては、上記の形状の集合体 を折りたたんだり、丸めたり、圧縮したりといった物理的な変形や乾燥することによつ て、尿道から膀胱内、膣口から外子宮口を経て子宮内、若しくは口や鼻力 胃内へ 挿入するための器具を使用して挿入可能な大きさ、膣内へ挿入可能な大きさ、又は 嚥下可能な大きさが適当である。
本発明デバイスを尿道カゝら膀胱内へ挿入するための器具として、例えば、膀胱注 入用カテーテル、膀胱内視鏡及び金属カテーテル様の挿入器具 (例えば、非特許 文献 4)を挙げることができる。該膀胱注入用カテーテルとしては、例えば、口径 8〜2 6Fr (2. 7〜8. 7mm)、長さ 150〜420mmの大きさのものを挙げることができる。ま た、本発明デバイスを膣口から外子宮口を経て子宮内へ挿入するための器具として 、例えば、カテーテルを挙げることができる。該カテーテルとしては、例えば、口径 8 〜26Fr (2. 7〜8. 7mm)、長さ 150〜420mmの大きさのものを挙げることができる 。また、本発明デバイスを口や鼻力も胃内へ挿入するための器具として、例えば、胃 管カテーテルを挙げることができる。該カテーテルとしては、例えば、口径 10〜18Fr (3. 3〜6. Omm)、長さ 900〜1250mmの大きさのものを挙げることができる。
また、体孔内へ挿入された後の本発明デバイスの大きさは、本発明デバイスが、膨 潤又は集合体としての形状へ変化することにより、例えば、膀胱内、子宮内、膣内又 は胃内に保持される大きさであり、例えば、膀胱、子宫、膣、胃の容量以下であれば 特に制限されない。
[0020] 本発明製剤は、本発明デバイスに医薬活性成分が保持されている。即ち、本発明 製剤は、本発明デバイスを構成する生体内被侵蝕性の物質又は生体内耐蝕性の担 体小片に医薬活性成分を保持する。本発明デバイスに保持される医薬活性成分の 包含形態は、特に制限されないが、例えば、本発明デバイスに均一に溶解又は分散 していてもよいし、局所に集中していてもよい。また、医薬活性成分と本発明デバイス が静電的、疎水的、又はイオン的な相互作用により、包接、吸着、複合体形成、キレ ート形成していてもよい。
力かる医薬活性成分は、生体内耐蝕性の担体小片力も拡散することによって、又 は生体内被侵蝕性の物質が崩壊ないし溶解することによって放出される。
本発明製剤は、体孔内に保持されている間、本発明デバイスに保持されている医 薬活性成分の全量が放出されてもよいし、その一部のみが放出されてもよい。即ち、 本発明製剤の医薬活性成分の放出コントロールは、本発明デバイスに保持されてい る医薬活性成分の放出コントロール又は本発明に係る集合体を形成する担体小片 の排出コントロールの両方力も制御することができる。従って、本発明製剤の医薬活 性成分の放出コントロールは、適用する医薬活性成分と生体内被侵蝕性の物質ない し生体内耐蝕性の担体小片との組合せや配合比等を適宜調整することによって行う ことができる。
また、本発明製剤は、油成分又は乳化剤を含有することができる。油成分又は乳化 剤を含有することによつても医薬活性成分の放出をコントロールすることができる。 さらに、本発明製剤として、例えば、乳化剤により主として構成されるリボソームや、 油成分と乳化剤とから主として構成されるエマルシヨンに封入された形態で医薬活性 成分が本発明デバイス (生体内被侵蝕性の物質又は生体内耐蝕性の担体小片）に 保持されているものも挙げることができる。このような形態によっても医薬活性成分の 放出をコントロールすることができる。本発明デバイスに保持されるエマルシヨン又は リボソームの包含形態は、特に制限されないが、例えば、本発明デバイスに均一に分 散していてもよいし、局所に集中していてもよい。また、エマルシヨン、リボソーム同士 が相互作用し凝集体を形成していてもよい。また、ェマルジヨン又はリボソームと本発 明デバイス (生体内被侵蝕性の物質又は生体内耐蝕性の担体小片）間に静電的、 疎水的、又はイオン的な相互作用が生じて!/、てもよ!/、。 医薬活性成分の含有量は、本発明製剤において医薬活性成分が保持される場所 、所望する、医薬活性成分の放出時間、医薬活性成分の種類、油成分や乳化剤等 その他の含有成分等によって異なる力 例えば、本発明製剤に対して、 0. 01〜50 重量％の医薬活性成分が適当であり、 0. 1〜20重量％が好ましい。
上記油成分としては、医薬製剤用として用い得る油成分であれば特に制限されず 、例えば、植物油、動物油、中性脂質、合成脂質、ステロール誘導体を挙げることが できる。具体的には、植物油としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、コ ーン油、落花生油、サフラワー油を挙げることができる。動物油としては、例えば魚油 を挙げることができる。中性脂質としては、例えば、モノダリセライド、ジグリセライド、ト リグリセライドを挙げることができ、より具体的には、例えばトリオレイン、トリリノレイン、 トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリァラキドニンを挙げることができる。合 成脂質としては、例えばァゾンを挙げることができる。ステロール誘導体としては、例 えばコレステリルォレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステ リルパルミテート、コレステリルァラキデートを挙げることができる。これらは一種又は 二種以上を組み合わせて用いることができる。好ましい油成分としては、トリグリセライ ドゃこれらを主成分とする大豆油等の植物油を挙げることができる。
上記油成分の含有量は、用いる油成分の含有場所や種類、保持される医薬活性 成分の種類、所望する、医薬活性成分の放出時間、その他の含有成分等によって 異なるが、例えば、本発明製剤に対して、 0. 1〜30重量％の範囲内が適当であり、 1 〜20重量％の範囲内が好ましい。
上記乳化剤としては、医薬製剤用として用い得る乳化剤であれば特に制限されず 、例えば、医薬上許容されるリン脂質、医薬上許容される非イオン性界面活性剤を挙 げることができる。具体的には、リン脂質として、例えば、ホスファチジルコリン (大豆ホ スファチジルコリン、卵黄ホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、 ジパルミトイルホスファチジルコリン等）、ホスファチジルエタノールァミン（ジステアロイ ルホスファチジルエタノールァミン等）、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、ホス ファチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、スフィ ンゴミエリン、レシチンを挙げることができる。また、水素添加されたリン脂質を用いる こともできる。非イオン性界面活性剤としては、ポリアルキレングリコール (例えば、平 均分子量 1000〜10000、好ましくは 4000〜6000のポリエチレングリコール）、ポリ ォキシアルキレン共重合体（例えば、平均分子量 1000〜20000、好ましくは 6000 〜10000のポリオキシエチレン ポリオキシプロピレン共重合体）、硬化ヒマシ油ポリ ォキシアルキレン誘導体 (例えば、硬化ヒマシ油ポリオリオキシレン一（20)—エーテ ル、硬化ヒマシ油ポリオリオキシレン一（40) エーテル、硬化ヒマシ油ポリオリオキシ レン—（100)—エーテル等）、ヒマシ油ポリオキシアルキレン誘導体（例えば、ヒマシ 油ポリオリオキシレン一（20) エーテル、ヒマシ油ポリオリオキシレン一（40) エー テル、ヒマシ油ポリオリオキシレン一（100)—エーテル等）等を挙げることができる。こ れらは、一種又は二種以上を用いることができる。好ましい乳化剤としては、卵黄ホス ファチジルコリン、卵黄レシチン、大豆レシチンを挙げることができる。
上記乳化剤の含有量は、用いる乳化剤の含有場所や種類、保持される医薬活性 成分の種類、所望する、医薬活性成分の放出時間、その他の含有成分等によって 異なるが、例えば、本発明製剤に対して、 0. 05〜40重量％の範囲内が適当であり、 0. 1〜20重量％の範囲内が好ましい。
さらに、本発明製剤としては、例えば、マイクロカプセルに封入された形態で医薬活 性成分が本発明デバイス (生体内被侵蝕性の物質と生体内耐蝕性の担体小片の少 なくとも一方）に保持されているものも挙げることができる。このような形態によっても医 薬活性成分の放出をコントロールすることができる。本発明デバイスに保持される医 薬活性成分を封入したマイクロカプセルの包含形態は、特に制限されないが、例え ば、本発明デバイスに均一に分散していてもよいし、局所に集中していてもよい。ま た、医薬活性成分を封入したマイクロカプセル同士が相互作用し凝集体を形成して いてもよい。また、マイクロカプセルと本発明デバイス（生体内被侵蝕性の物質又は 生体内耐蝕性の担体小片）間に静電的、疎水的、又はイオン的な相互作用が生じて いてもよい。
マイクロカプセルの製法、医薬活性成分の放出制御に関しては、特に制限されな ヽカ s、 ί列えば、、 Journal of controlled release, 70卷、 1— 20、 2001年、マイク 口カプセル 共立出版 近藤保 著、 1985年を参照することができる。 上記マイクロカプセルとしては、例えば、ポリ乳酸 (PLA)、ポリグリコール酸 (PGA) 、ポリ力プロラタトン（PCL)、ポリジォキサノン（PDS)及びこれらの共重合体、ェチル セルロース、ゼラチン、キトサン、アルギン酸ナトリウムの一種又は二種以上からなるも のを挙げることができる。また、マイクロカプセルとしては、例えば、武田薬品工業 (株 )のリュープリン (登録商標）で使用されている PLAと PGAの共重合体のマイクロカプ セルを挙げることができる（例えば、薬学雑誌、 111卷、 8号、 397— 409、 1991年参 照)。
上記マイクロカプセルの含有量は、用いるマイクロカプセルの含有場所や種類、保 持される医薬活性成分の種類、所望する、医薬活性成分の放出時間、その他の含 有成分等によって異なる力 例えば、本発明製剤に対して、 0. 05〜40重量％の範 囲内が適当であり、 0. 1〜20重量％の範囲内が好ましい。
本発明に用いうる医薬活性成分は特に制限されない。具体的には、例えば、下記 の医薬活性成分を挙げることができる。
1.抗腫瘍剤
BCG、塩酸ドキソルビシン、シタラビン、チォテパ、マイトマイシン C、塩酸ピラルビ シン、塩酸ェピルビシン、ぺプロマイシン及びシスプラチン。
2.抗生物質
イセチオン酸ペンタミジン、セフメノキシム、カナマイシン、フラジオマイシン、エリス ロマイシン、ジョサマイシン、テトラサイクリン、ミノサイクリン、クロラムフエ二コール、スト レプトマイシン、ミデカマイシン、アムホテリシン B、イトラコナゾール、ナイスタチン及 び硫酸ポリミキシン。
3.局所殺菌 '収れん剤
プロテイン銀。
4.局所麻酔剤
塩酸リドカイン。
5.切迫性尿失禁治療剤
臭化プロパンテリン、塩酸ォキシブチュン、塩酸プロピベリン、塩酸フラボキセート、 塩酸イミプラミン及びエリスリトール。 6.腹圧性尿失禁
塩酸クレンブテロール。
7.間質性膀胱炎
ステロイド及びその誘導体及びへパリン。
8.ホルモン剤
プロゲステロン、エリスリトール、エストラジオール、ダナゾール及びその塩。
[0025] 本発明製剤の投与量は、適用する医薬活性成分の用法用量、又は症状の治療や 患者に要求されるプロトコルによって適宜設定することができる。
本発明製剤の投与量を調整する方法としては、例えば、生体内耐蝕性の担体小片 の長さ又は大きさを調節する方法、該担体小片の数及び生体内被侵蝕性の物質の 長さ又は太さを調整する方法を挙げることができる。
医薬活性成分や、その他の油成分、乳化剤等の成分は、本発明デバイスを構成す る、生体内耐蝕性の担体又は生体内被侵蝕性の物質を製造する過程の適当な段階 において添加することができる。そして、医薬活性成分が保持された生体内耐蝕性 の担体を適当に切削等することにより、本発明に係る担体小片を製造することができ る。例えば、凍結融解法を使用して医薬活性成分が保持された生体内耐蝕性の担 体を製造する場合、高分子を水に溶解する際において、医薬活性成分、医薬活性 成分及び油成分、乳化剤等の成分を添加することが適当である。また、例えば、乾式 紡糸法を使用して医薬活性成分が保持された糸状の生体内被浸蝕性の物質を製造 する場合、原料高分子を適当な溶媒に溶解する際において、医薬活性成分、医薬 活性成分及び油成分、乳化剤等の成分を添加することが適当である。
本発明製剤は、このようにして製造された医薬活性成分が保持された生体内耐蝕 性の担体小片又は生体内被侵蝕性の物質の少なくともどちらか一方を使用して、生 体内耐蝕性の担体小片の集合体を形成することにより製造することができる。
[0026] 以下に実施例、試験例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら に限定されるものではない。
実施例
[0027] 実施例 1 生体内耐蝕性の担体又は担体小片の製造 ポリビニルアルコール (商品名：ゴーセノール (登録商標) NH— 20、日本合成化学 (株)） 5gとアルギン酸ナトリウム (ナカライテスタ (株)） 5gを水 90mLに加温攪拌しな 力 溶解した。この混合水溶液を— 20°Cで 2時間以上保存し完全に凍結させた。そ の後これを室温で融解し、計 4回凍結融解を繰り返すことでゲル化させ生体内耐蝕 性の担体とした。この生体内耐蝕性の担体は、 25°C40%RHの低湿度条件に設定 した恒温恒湿器 (LH— 21— 13M型、ナガノサイエンス (株））で乾燥し、 37°C生理食 塩液に浸した時、 1時間で約 10倍 (重量）に急速に再膨潤した（図 3参照)。
[0028] 実施例 2 集合体形成方法 1 :いかだ状集合体
実施例 1に示した方法で直径 4mm長さ 40mmの細糸ゲル状の担体小片を製造し た。この担体小片 4本に手術用吸収性縫合糸（商品名：オペポリックス (登録商標） S 、糸号数 5— 0、（株)ァズゥエル、素材: PGA)を通しいかだ状に連結した後に乾燥し 本発明デバイスを製造した（図 4の左端図参照)。これは丸めること〖こより内径 3mmの 膀胱内注入用カテーテルに充填可能であった。この本発明デバイスは生理食塩液 中に 37°Cで保存したところほぼ乾燥前の状態まで再膨潤し、約 1. 5ヶ月で吸収性縫 合糸が切れて担体小片がバラバラになった。
[0029] 実施例 3 集合体形成方法 2 :擬似球状集合体
実施例 1に示した方法で直径 4mm長さ 40mmの細糸ゲル状の担体小片を製造し た。この担体小片 4本を乾燥後、手術用の吸収性縫合糸（商品名：オペポリックス (登 録商標） S、糸号数 5— 0、（株)ァズゥエル、素材: PGA)で両端部分を 8の字状に結 び、いかだ状にし本発明デバイスを製造した（図 5の左端図参照)。これは丸めること により内径 3mmの膀胱内注入用カテーテルに充填可能であった。この本発明デバ イスは、生理食塩液中に 37°Cで保存したところほぼ乾燥前の状態まで再膨潤し、更 に、担体小片が膨潤し上下にずれることにより擬似球状となった（図 5の中図参照)。 そのまま生理食塩液中に 37°Cで保存したところ約 1. 5ヶ月で吸収性縫合糸が切れ、 ノ ラバラになった。
[0030] 実施例 4 集合体形成方法 3 :数珠状集合体
実施例 1に示した方法で直径 4mmの小球ゲル状の担体小片を製造した。この担体 小片 40個各々の中心に、手術用吸収性縫合糸（商品名：オペポリックス (登録商標） S、糸号数 5— 0、（株)ァズゥエル、素材: PGA)を通すことによって集合し乾燥させ、 縫合糸の両端を結び数珠状にし本発明デバイスを製造した（図 6の左端図参照)。こ れは 2つ折りにして内径 3mmの膀胱内注入用カテーテルに充填可能であった。この 本発明デバイスは生理食塩液中に 37°Cで保存したところほぼ乾燥前の状態まで再 膨潤し、約 1. 5ヶ月で吸収性縫合糸が切れて担体小片がバラバラになった。
[0031] 実施例 5 集合体形成方法 4 :イソギンチヤク状集合体
実施例 1に示した方法で直径 3mm長さ 15mmの細糸ゲル状の担体小片を製造し た。この担体小片 12本に手術用吸収性縫合糸（商品名：オペポリックス (登録商標） S 、糸号数 5— 0、（株)ァズゥエル、素材: PGA)を通し乾燥させ、縫合糸の両端を結び 、本発明デバイスを製造した（図 7の左端図参照)。これは丸めることにより内径 3mm の膀胱内注入用カテーテルに充填可能であった。この本発明デバイスは、生理食塩 液中に 37°Cで保存したところほぼ乾燥前の状態まで再膨潤し、更に、糸で縛った部 分が絞られ両端部分が広がったイソギンチヤク状の形状となった（図 7参照)。そのま ま生理食塩液中に 37°Cで保存したところ約 1. 5ヶ月で吸収性縫合糸が切れ、バラバ ラになった。
[0032] 実施例 6 集合体形成方法 5 :ネット状集合体
実施例 1に示した方法で直径 2mmの小球ゲル状の担体小片を製造した。この担体 小片を乾燥させ手術用吸収性縫合糸（商品名：オペポリックス (登録商標) S、糸号数 5— 0、（株)ァズゥエル、素材: PGA)をネット状に編んだ袋に入れ本発明デバイスを 製造した（図 8の左端図参照)。この本発明デバイスは生理食塩液中に 37°Cで保存 したところほぼ乾燥前の状態まで再膨潤し、約 1. 5ヶ月で吸収性縫合糸が切れて担 体小片がバラバラになった。
[0033] 実施例 7 集合体形成方法 6 :短期間分離型の擬似球状集合体
実施例 1に示した方法で直径 4mm長さ 40mmの細糸ゲル状の担体小片を製造し た。この担体小片 4本を乾燥後、あらかじめ蒸留水中に 50°Cで 5日間保存した手術 用の吸収性縫合糸（商品名：オペポリックス (登録商標） S、糸号数 5— 0、（株)ァズゥ エル、素材: PGA)で両端部分を 8の字状に結び、いかだ状にし本発明デバイスを製 造した（図 5の左端図参照)。これは丸めることにより内径 3mmの膀胱内注入用カテ 一テルに充填可能であった。この本発明デバイスは、生理食塩液中に 37°Cで保存し たところほぼ乾燥前の状態まで再膨潤し、更に、担体小片が膨潤し上下にずれること により擬似球状となった（図 5の中図参照)。そのまま生理食塩液中に 37°Cで保存し たところ約 2週間で吸収性縫合糸が切れ、バラバラになった。
[0034] 実施例 8 塩酸ドキソルビシンを含有する本発明製剤の形成方法:擬似球状集合体 1 ポリビニルアルコール (商品名：ゴーセノール (登録商標) NH— 20、日本合成化学 (株)） 0. 5gを水 8. 9mLに加え、加温攪拌しながら溶解した。その後塩酸ドキソルビ シン (和光純薬 (株)） 0. lg、アルギン酸ナトリウム (ナカライテスタ (株)） 0. 5gを加え 攪拌溶解した。この混合水溶液を内径 7mmのシリコンチューブに充填し、— 20°Cで 2時間以上保存し完全に凍結させた。その後これを室温で融解し、計 4回凍結融解 を繰り返すことでゲルィ匕させた後に切断し、直径 7mm長さ 60mm細糸状の担体小片 を製造した。この担体小片 4本を乾燥後、手術用の吸収性縫合糸（商品名：オペポリ ックス (登録商標） S、糸号数 5— 0、（株)ァズゥエル、素材: PGA)で両端部分を 8の 字状に結び、 Vヽかだ状にし塩酸ドキソルビシンを含有する本発明製剤を製造した（図 5の左端図参照)。
[0035] 実施例 9 塩酸ドキソルビシンを含有する本発明製剤の形成方法:擬似球状集合体 2 ポリビニルアルコール (商品名：ゴーセノール (登録商標) NH— 20、日本合成化学 (株)） 0. 5gを水 8. 9mLに加え、加温攪拌しながら溶解した。その後塩酸ドキソルビ シン (和光純薬 (株)） 0. lg、アルギン酸ナトリウム (ナカライテスタ (株)） 0. 5gを加え 攪拌溶解した。この混合水溶液を内径 4mmのシリコンチューブに充填し、— 20°Cで 2時間以上保存し完全に凍結させた。その後これを室温で融解し、計 4回凍結融解 を繰り返すことでゲル化させた後に切断し、直径 4mm長さ 40mm細糸状の担体小片 を製造した。この担体小片 4本を乾燥後、手術用の吸収性縫合糸（商品名：オペポリ ックス (登録商標） S、糸号数 5— 0、（株)ァズゥエル、素材: PGA)で両端部分を 8の 字状に結び、 Vヽかだ状にし塩酸ドキソルビシンを含有する本発明製剤を製造した（図 5の左端図参照)。
[0036] 試験例 1 犬での試験 1 実施例 3に係る本発明デバイスをビーグル犬 (メス 2頭）に経尿道的に挿入した。挿 入はカテーテル (ネルトンカテーテル、テルモ (株)）の先端に本発明デバイスを充填 し、カテーテルを経尿道的に挿入し、更にテフロン (登録商標)製のチューブをカテ 一テルに挿入しゲルを押し出す方法で行った。本発明デバイスは挿入後それぞれ 2 1日と 22日間膀胱内に保持された後、担体小片がバラバラになった状態で尿と共に 排出された。この間、ィヌは尿道閉塞をおこすことなぐ血液検査による腎機能値 (尿 素窒素、クレアチニン、尿酸)も異常が認められな力つた。
[0037] 試験例 2 犬での試験 2
実施例 5に係る本発明デバイスをビーグル犬 (メス 2頭）に経尿道的に挿入した。挿 入はカテーテル (ネルトンカテーテル、テルモ (株)）の先端に本発明デバイスを充填 し、カテーテルを経尿道的に挿入し、更にテフロン (登録商標)製のチューブをカテ 一テルに挿入しゲルを押し出す方法で行った。本発明デバイスは挿入後ともに 26日 間膀胱内に保持された後、担体小片がバラバラになった状態で尿と共に排出された 。この間、ィヌは尿道閉塞をおこすことなぐ血液検査による腎機能値 (尿素窒素、ク レアチュン、尿酸)も異常が認められな力つた。
[0038] 試験例 3 犬での試験 3
実施例 5に係る本発明デバイスをビーグル犬 (ォス 2頭）に経尿道的に挿入した。挿 入はカテーテル (ネルトンカテーテル、テルモ (株)）の先端に本発明デバイスを充填 し、カテーテルを経尿道的に挿入し、更にテフロン (登録商標)製のチューブをカテ 一テルに挿入しゲルを押し出す方法で行った。本発明デバイスは挿入後ともに 24日 間膀胱内に保持された後、担体小片がバラバラになった状態で尿と共に排出された 。この間、ィヌは尿道閉塞をおこすことなぐ血液検査による腎機能値 (尿素窒素、ク レアチュン、尿酸)も異常が認められな力つた。
[0039] 試験例 4 犬での試験 4
実施例 7に係る本発明デバイスをビーグル犬 (メス 1頭）に経尿道的に挿入した。挿 入はカテーテル (ネルトンカテーテル、テルモ (株)）の先端に本発明デバイスを充填 し、カテーテルを経尿道的に挿入し、更にテフロン (登録商標)製のチューブをカテ 一テルに挿入しゲルを押し出す方法で行った。本発明デバイスは挿入後 9日間膀胱 内に保持された後、担体小片がバラバラになった状態で尿と共に排出された。この間 、ィヌは尿道閉塞をおこすことなぐ血液検査による腎機能値 (尿素窒素、クレアチ- ン、尿酸)も異常が認められな力つた。
[0040] 試験例 5 インビト口における塩酸ドキソルビシンを含有する本発明製剤力 の薬物 放出試験 1
実施例 8に係る本発明製剤のインビトロにおける薬物放出試験を、溶出試験器 TD S— 30P (富山産業 (株)）を用いて行った。放出液として、リンゲル液 500mLを使用 した。紫外可視分光光度計 (UV— 1600型 （株)島津製作所)を用いて放出液の吸 光度 (476nm)を測定し、本発明製剤中に含まれる塩酸ドキソルビシンの残存率 (％ )を求めた。放出液は 1日 1回交換した。
その結果、本発明製剤は、 30日以上の長期にわたり持続的に塩酸ドキソルビシン を放出することが明らかとなった (図 10参照)。
[0041] 試験例 6 インビト口における塩酸ドキソルビシンを含有する本発明製剤力 の薬物 放出試験 2
実施例 9に係る本発明製剤のインビトロにおける薬物放出試験を、溶出試験器 TD S— 30P (富山産業 (株)）を用いて行った。放出液として、リンゲル液 500mLを使用 した。放出液の吸光度 (476nm)を紫外可視分光光度計 UV— 1600型（ (株）島津 製作所)を用いて測定し、本発明製剤中に含まれる塩酸ドキソルビシンの残存率 (％ )を求めた。放出液は 1日 1回交換した。
その結果、本発明製剤は、 10日以上の長期にわたり持続的に塩酸ドキソルビシン を放出することが明らかとなつた (図 11参照)。
産業上の利用可能性
[0042] 本発明デバイスは、生体内耐蝕性の担体小片を生体内被侵蝕性の物質で縫合し 、接着し又は包み込んだ集合体であり、体孔内で担体小片が膨潤し又は集合体の 形状が変化することにより体孔内に一定期間保持でき、体孔内において医薬活性成 分を放出し、一定期間経過すると生体内被侵蝕性の物質が分解、吸収、溶解又は 脆弱化されることにより、該集合体が担体小片に分離し閉塞を起こすことなく自然に 排出される。 即ち、本発明デバイスは、長期にわたり体孔内において薬理的に有効な濃度の医 薬活性成分を滞在させることができ、かつ一定期間経過すると担体小片が体孔内か ら自然排出されるので、体孔内を清浄な状態に戻すことができ、また体孔 (例えば、 膀胱、子宮、膣、胃）に対する局所疾患用製剤として有用である。

Claims

請求の範囲
[1] 生体内被侵蝕性の物質で一体化した、生体内耐蝕性の担体小片の集合体であるこ とを特徴とする体孔内用デバイス。
[2] 体孔内が膀胱内である、請求項 1記載の体孔内用デバイス。
[3] 生体内耐蝕性の担体小片が、ポリビニルアルコール、ポリメタクリル酸メチル、ポリエ チレン 酢酸ビュルコポリマー、ポリ（2—ヒドロキシェチルメタタリレート）、ダルコマン ナン、アルギン酸カルシウム、シリコン、ポリウレタン、ポリエチレンテレフタラート、ポリ エチレン及びポリプロピレン力 なる群力 選択される一種又は二種以上の高分子か らなる、請求項 1又は 2記載の体孔内用デバイス。
[4] 生体内耐蝕性の担体小片が、ポリビニルアルコール及びアルギン酸ナトリウム力 な る、請求項 1又は 2記載の体孔内用デバイス。
[5] 請求項 1〜4のいずれかに記載の体孔内用デバイスに医薬活性成分が保持されて いる体孔内用持続性製剤。
[6] 油成分又は乳化剤を含有する、請求項 5記載の体孔内用持続性製剤。
[7] 油成分が植物油、動物油、中性脂質、合成脂質又はステロール誘導体である、請求 項 6記載の体孔内用持続性製剤。
[8] 乳化剤がリン脂質又は非イオン性界面活性剤である、請求項 6記載の体孔内用持続 性製剤。
[9] マイクロカプセルに封入された形態で医薬活性成分が体孔内用デバイスに保持され ている、請求項 5記載の体孔内用持続性製剤。
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