FI99081C - Oraaliseen, lääkkeen viivästettyyn antoon nisäkkäälle tarkoitettu lääkkeenantoväline - Google Patents
Oraaliseen, lääkkeen viivästettyyn antoon nisäkkäälle tarkoitettu lääkkeenantoväline Download PDFInfo
- Publication number
- FI99081C FI99081C FI892619A FI892619A FI99081C FI 99081 C FI99081 C FI 99081C FI 892619 A FI892619 A FI 892619A FI 892619 A FI892619 A FI 892619A FI 99081 C FI99081 C FI 99081C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- drug
- tablet
- container
- stomach
- delivery device
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
- A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
- Processing Of Solid Wastes (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1 -99081
Oraaliseen, lääkkeen viivästettyyn antoon nisäkkäälle tarkoitettu lääkkeenantoväline Tämä keksintö koskee oraalista lääkkeenantovä-5 linettä, joka läpäisee hidastetusti ruuansulatuskanavan.
Tarkemmin määriteltynä se koskee lääkevalmistetta mahalaukussa viivyttävää välinettä lääkkeiden vapauttamiseksi säädellysti ruuansulatuskanavaan. Väline sisältää yhden tai useampia epäjatkuvia, kokoon puristettavissa olevia 10 osia, ts. viivytyshaaroja, jotka on jäljempänä tarkemmin määritelty, ja niihin kiinnitetyn säädellysti vapauttavan välineen, ja se vastustaa laajentuneessa muodossaan kulkua ruuansulatuskanavan läpi. Keksintö käsittää moduulijärjes-telmän, joka sisältää yhden tai useamman epäjatkuvan, ko-15 koon puristettavissa olevan elementin ja niihin kiinnite tyn säiliövälineen lääkettä sisältävän, oraalisesti annettavissa olevan, säädellysti vapautettavan välineen vastaanottamiseksi ja pitämiseksi sisällään ja joka laajentu-: neessa muodossaan vastustaa kulkua ruuansulatuskanavan 20 läpi.
Jo pitkään on pyritty löytämään keinoja lääkkeiden viivyttämiseksi ruuansulatuskanavassa ja mainittujen lääkkeiden vapauttamiseksi siellä säädellysti. Annettaessa lääke tai lääkevalmiste peroraalisesti se siirtyy tavalli-25 sesti suurimmaksi osaksi, ellei kokonaan, mahalaukusta ohutsuoleen suhteellisen lyhyessä ajassa, yleensä noin 1 -2 tunnissa. Tämä käyttäytyminen tekee välttämättömäksi antaa tiheästi suun kautta lääkettä, jonka suotuisan vaikutuksen on määrä esiintyä mahalaukussa tai sen seinämäs-30 sä. Joidenkin lääkkeiden ollessa kyseessä tehokasta imey tymistä tapahtuu vain ruuansulatuskanavan ylemmässä osassa, ts. mahalaukussa ja/tai ohutsuolessa. Tällaisia lääkkeitä sisältävät, hitaasti vapauttavat formulat saattavat olla tehokkaita vain lyhyen aikaa, yleensä 4-5 tuntia, 35 koska formula siirtyy paksusuoleen, jossa lääkkeen imeyty- 2 99081 minen saattaa olla tehotonta tai olematonta. Tällaisissa tapauksissa säädellysti vapauttavan lääkevalmisteen viivyttäminen ruuansulatuskanavan ylemmässä osassa olisi edullista.
5 Lääkkeiden tai lääkeformuloiden viivyttäminen ruu ansulatuskanavan ylemmällä alueella mainitun lääkkeen tai formulan suotuisan vaikutuksen aikaansaamiseksi on vaikea ongelma. Davisin et ai. [Int. J. Pharm. 21 (1984) 331 -340] mukaan farmaseuttisen annostelumuodon kulku ruuansu-10 latuskanavan läpi riippuu useista tekijöistä, kuten jär jestelmän koosta, muodosta ja luonteesta, ts. siitä, onko se yksi yksikkö vai useista osista koostuva; sekä fysiologisista tekijöistä, erityisesti ruuan läsnä- tai poissaolosta mahalaukussa. Mahalaukun tiedetään poistavan eri-15 laisia materiaaleja erilaisilla nopeuksilla ja pilkkovan hajotettavissa olevat materiaalit noin 2 mm:n kokoisiksi tai pienemmiksi osiksi, ennen kuin ne siirtyvät mahanpor-tin kautta pohjukaissuoleen. Runsasenergiaisilla ruoilla * ja tietyillä elintarvikkeilla, erityisesti rasvoilla, 20 näyttää olevan mahalaukun tyhjenemistä estävä vaikutus [Davis et ai., Int. J. Pharm. 21 (1984) 167 - 177].
Hajoamattomien materiaalien viipymistä tyhjässä mahalaukussa monimutkaistaa edelleen ruuansulatuskanavan kyky voimakkaisiin supistuksiin, joita kutsutaan "ruuansu-25 latustapahtumien väliseksi lihassähköiseksi oireistoksi" (interdigestive myoelectric complex, IMC) ja joista käytetään myös nimitystä "ruuansulatustapahtumien välinen vael-lusliikeoireisto" (intergestive migrating motor complex) tai yksinkertaisemmin "puhdistusaalto". Tämä ilmiö pyrkii 30 siirtämään hajoamattoman materiaalin tyhjästä mahalaukusta mahanportin ohi pohjukaissuoleen ja ohutsuolen loppuosan läpi.
Kirjallisuudessa on kuvattu erilaisia menetelmiä, joilla on pyritty aikaansaamaan lääkkeiden viipyminen ja 35 säädelty vapautuminen ruuansulatuskanavasta.
3 99081 US-patenttijulkaisussa 3 976 764 (24.8.1976) kuvataan onttoja, pallomaisia kuoria, joissa on selluloosa-asetaattiftalaattikopolymeeristä valmistettu sisempi kerros ja etyyli- ja hydroksipropyyliselluloosasta valmistet-5 tu ulompi kerros yhdistettyinä farmaseuttisesti aktiivi seen aineosaan. Mainittujen pallomaisten kuorten ilmoitetaan kelluvan mahanesteessä sisäisesti nautittuina, jolloin saadaan aikaan aktiivisen aineosan pitkitetty vapauttaminen. Muita kelluvia välineitä kuvataan US-patenttijul-10 kaisuissa 4 140 755 ja 4 167 558.
EP-hakemusjulkaisussa 0 168 862 (22.1.1986) kuvataan biologisesti hajoavia, onttoja kuituja, jotka sisältävät aktiivista ainetta onteloissaan ja jotka on tarkoitettu mainitun aineen säädeltyyn vapauttamiseen istutet-15 tuina ihonalaisesti nisäkkäisiin. US-patenttihakemuksessa sarjanumero 38 189, joka on jätetty 14.4.1987, kuvataan lääkettä sisältäviä kuituja, joiden pituuden suhde paksuuteen on vähintään noin 8 ja jotka ovat käyttökelpoisia ' viivytyksen aikaansaantiin ruuansulatuskanavassa.
20 Mitra [Polymer Preprits, ACS Div. Polymer Chemistry 24 (1983, nro 1) 51 - 52; US-patentti julkaisu 4 451 260 (29.5.1984)] kuvaa suun kautta annettavaa, viivytetysti vapauttavaa lääkkeenvapautusjärjestelmää, joka on lami-naatti, joka koostuu lääkettä matriisissa sisältävästä 25 kantajakalvosta ja kantajakalvon kummallakin tai toisella pinnalla olevasta sulkukalvosta. Sulkukalvon tehtävänä on säädellä lääkkeen vapautumisnopeutta, ja se antaa vapau-tusjärjestelmälle myös kyvyn kellua itsensä ja kantajakalvon välissä olevien ilmakuplien ansiosta. Tämä komposiitti 30 leikataan yleensä pitkiksi kapeiksi liuskoiksi (2,1 x 14 cm), jotka mahdollisesti laskostetaan ennen pakkaamistaan gelatiinikapseleihin.
EP-julkaisussa 202 159 (20.11.1986) kuvataan mahalaukussa viipymistä edistäviä välineitä, jotka ovat poly-35 meereistä valmistettuja, jatkuvia, yhtenäisiä, puikkomai- 4 99081 siä, tasomaisia tai rengasmaisia muotokappaleita. Lääke voidaan dispergoida välineeseen siihen yhtenäisesti liittyväksi osaksi tai kiinnittää säädellystä vapauttavana lääkemoduulina edellä mainittuihin viivytysvälineisiin.
5 Kirjallisuudessa kuvataan muodoltaan vaihtelevia, suun kautta annettavissa olevia välineitä, ts. välineitä, joilla on ensimmäinen oraalisen annon mahdollistamiseen suunniteltu rakenne ja jotka käyttöympäristössä omaksuvat toisen rakenteen, joka on suunniteltu estämään niiden 10 poisto. Tällaisten välineiden pääkohteena on ollut eläin- tenhoito ja erityisesti märehtijöiden hoito. Tyypillisiä esimerkkejä tällaisista välineistä ovat US-patenttijulkaisuissa 3 844 285 ja 4 601 893 kuvatut välineet.
Huolimatta mahalaukussa viipyvien välineiden kehit-15 tymisestä ovat lääkkeiden tai lääkeformuloiden mahalaukus sa viipymisen aikaansaamiseksi tarvittavat käytännölliset keinot, joilla päästään lääkkeiden säädeltyyn (viivytettyyn, ennustettavissa olevaan ja toistettavissa olevaan) vapauttamisen riippumatta siitä, onko mahalaukku täynnä, 20 tyhjä vai jotakin siltä väliltä, edelleen hyvin toivotta via. Erityisen toivottava on tällainen järjestelmä, jota voidaan käyttää olemassa oleviin, suun kautta annettaviin, säädellysti vapauttaviin välineisiin niiden mahalaukussa viipymisen edistämiseksi, niin että niistä saadaan lähes 25 riippumattomia mahalaukun tilasta.
Tämä keksintö koskee ihmisillä ja eläimillä käytettäväksi tarkoitettua, suun kautta annettavaa lääkkeenanto-välinettä. Tämä väline, mahalaukussa viipymisen aikaansaava väline, kulkee viivästetysti ruuansulatuskanavan läpi 30 ja vapauttaa lääkettä tai lääkkeitä kontrolloidusti ruuan- .· sulatuskanavassa ja poistuu ruuansulatuskanavasta sen jäl keen, kun lääke tai lääkkeet ovat oleellisesti vapautuneet, ja se käsittää säiliövälineen, joka on tarkoitettu suun kautta annosteltavan, kontrolloidusti lääkettä tai 35 lääkkeitä vapauttavan välineen vastaan ottamiseen ja säi- 5 99081 lyttämiseen, ja säiliövälineeseen kiinnitettynä yhden tai useampia hidastushaaroja, jotka ovat säikeitä tai nauhoja, jolloin säikeet tai nauhat (a) ovat antohetkellä kokoonpuristetussa asennossa, 5 ja (b) vatsaan tulon jälkeen suoristuvat, levittäytyvät tai kääriytyvät auki asentoon, jolla on pyöreä tai melkein pyöreä poikkileikkaus ja jonka läpimitta on vähintään noin kolme senttimetriä.
10 Keksintö käsittää siten moduulijärjestelmän, jossa on epäjatkuva, kokoon puristettavissa oleva osa ja siihen kiinnitetty säiliöväline lääkettä sisältävän suun kautta annettavissa olevan säädellystä vapauttavan välineen vastaanottamiseksi ja pitämiseksi paikoillaan ja joka laajen-15 tuneessa muodossaan vastustaa kulkua mahalaukun läpi. Kek sintö koskee erityisesti tällaisia välineitä, joihin on kiinnitetty kaksi tai useampia taipuisia hidastushaaroja. Tällaisissa välineissä epäjatkuvat osat, esimerkiksi hi-dastushaarat, ovat puristettavissa välineen tai säiliövä-20 lineen ympärille, niin että välineen kokonaiskoko soveltuu oraaliseen antoon, ja nestemäisessä käyttöympäristössä pystyvät laajentumaan riittävään kokonaiskokoon välineen estämiseksi kulkemasta mahanportin läpi; mainitut säi-liövälineet ja/tai mainitut epäjatkuvat osat ovat käyt-25 töympäristössä kuluvia.
Kuvio 1 esittää tämän keksinnön mukaista osittain avautunutta välinettä 1, joka sisältää säiliön 2, johon on kiinnitetty neljä hidastushaaraa 3 ja jonka sisällä on säädellystä vapauttava tabletti 4.
30 Termillä "suun kautta annettavissa oleva, säädel- ·; lysti vapauttava väline" tarkoitetaan tässä käytettynä tabletteja ja kapseleita, joita yleensä kuvataan oraaliseen antoon suunnitelluiksi, pitkitetystä, säädellystä, hidastetusti tai viivytetystä vapauttaviksi välineiksi. 35 Tällaisten välineiden toimintamekanismilla ei ole merki- 6 99081 tystä tämän keksinnön kannalta. Tällaiset välineet eivät sinänsä kuulu keksinnön piiriin. Säädellysti vapauttavia välineitä voidaan niiden rakenteen mukaan kutsua matriisi-, laminaatti- (eli sandwich-), päällystetyiksi matrii-5 si-, säiliö tai osmoottisiksi välineiksi. Niitä voidaan vaihtoehtoisesti, toimintamekanisminsa kannalta katsottuna, luonnehtia diffuusio- tai osmoottisiksi välineiksi. Matriisityyppisiin välineisiin kuuluvat tabletit, joihin lääke on liuotettu tai suspendoitu, ja laminoidut väli-10 neet, kuten välineet, joissa lääkettä sisältävä kantaja on sijoitettu lääkettä sisältämättömien kantajakerrosten väliin. Säiliövälineet sisältävät lääkelähteen tai lääkettä ja täyteainetta sisältävän ytimen, jota ympäröi polymeeri-tai vahakantajasta muodostettu seinämä.
15 Tyypillinen esimerkki osmoottisista välineistä on väline, joka on veteen liukenematonta, vettä läpäisevää polymeeriä, joka mahdollisesti sisältää dispergoitua huokosia muodostavaa ainetta, ja joka sisältää säiliössä osmoosia edistävää ainetta ja lääkelähteen.
20 Tällaisia välineitä edustavat välineet, joita kuva taan US-patenttijulkaisuissa 4 687 660, 4 572 833; 4 552 625; 4 454 108; 4 434 153; 4 389 393; 4 327 725; 3 845 770; 3 385 221; 2 887 438 ja EP-julkaisuissa 160 105 ja 162 492.
25 Tässä käytettynä termillä "säädelty vapautuminen" ei ole tarkoitus kattaa vain ajatusta lääkkeen hidastetusta vapautumisesta pidennetyn ajan kuluessa, ts. sitä, miten pitkään lääkevaste toteutuu annettaessa yksi lääkeannos, vaan myös ennustettavuuteen ja toistettavuuteen liit-30 tyvät seikat. Niinpä tämä keksintö mahdollistaa sekä no- ·; peudeltaan että ajallisesti säädellyn lääkkeen vapauttami sen, ts. lääkettä vapautuu määrätyllä, toistettavissa olevalla nopeudella ennalta määrätyn pituinen aika. Keksinnön tapauksessa kuvattu mahalaukussa viipyvä väline laajentaa 35 termin sisältämään lääkkeen vapauttamisen pääasiallisesti 7 99081 ennalta määrätyssä kohdassa, nimittäin ruuansulatuskanavan ylemmässä osassa.
Termeillä "säiliö" ja "säiliöväline" tarkoitetaan mitä tahansa välinettä säädellysti vapauttavan tabletin 5 tai säädellysti vapauttavan kapselin vastaanottamiseksi ja pitämiseksi paikoillaan. Se voi määritelmän mukaan olla muodoltaan ja mitoiltaan monenlainen käytettävän välineen (tabletin tai kapselin) koon ja muodon mukaan. Jotta säiliö olisi kätevästi käytettävissä lääkkeiden oraaliseen 10 antoon, sen maksimikokoa rajoittaa luonnollisesti hoidet tava kohde, esimerkiksi ihminen tai eläin. Antamismukavuu-den ja -helppouden vuoksi siinä ei myöskään saisi olla teräviä tai ulkonevia osia, ja se on mielellään pyöreä, rengasmainen tai soikea.
15 Säiliö voi tämän keksinnön eräässä muunnoksessa olla hoikin tai vyön muodossa, joka asettuu kyseisen säädellysti vapauttavan välineen ympärille, ts. sisältää välineen, niin että väline pysyy säiliössä siihen asti, kunnes sen on määrä poistua kohteesta, jolle se on annettu.
20 Eräässä toisessa muunnoksessa säiliöväline on pääs tään avoin säiliö, ts. kupin muotoinen säiliö, jonka koko-naismuoto ja mitat määräytyvät säädellysti vapauttavan välineen, joka on määrä sisällyttää siihen, rakenteen ja mittojen mukaan.
25 Niissä tapauksissa, joissa säiliö on holkki tai päästään avoin säiliö, se voidaan muodostaa kiinteästä läpäisemättömästä polymeeristä, sillä noissa tapauksissa säädellysti vapauttava väline pääsee riittävästi kosketukseen ympäristön nesteen kanssa.
30 Eräässä lisämuunnoksessa säiliöväline voi olla sul- *: jettu säiliö, ts. säiliö, jossa on kansi, pohja ja sivu- seinät, jotka sulkevat kokonaan sisäänsä säädellysti vapauttavan välineen, ja joka on muodoltaan suurin piirtein samanlainen kuin väline, mutta mitoiltaan hieman suurempi.
35 Tällaisessa muunnoksessa säiliö muodostetaan yleensä poly- t 8 99081 raeeristä, joka on läpäisevää, mikrohuokoiset polymeerit mukaan luettuina, joita käsitellään jäljempänä hidastus-haarojen yhteydessä. Se voidaan vaihtoehtoisesti muodostaa läpäisemättömästä tai puoliläpäisevästä polymeeristä, jo-5 hon on tehty suurempia aukkoja, jotta mahdollistetaan ym päristön nesteen pääsy säiliöön ja ympäristön nesteen ja lääkkeen pääsy ympäristöön.
Termi "lääke" tässä käytettynä sisältää fysiologisesti tai farmakologisesti aktiiviset aineet, jotka saavat 10 aikaan systeemisen tai paikallisen vaikutuksen tai vaiku tuksia nisäkkäässä ihmiset ja eläimet mukaan luettuina. Tämän termin piiriin kuuluvat sedatiivit, kuten fenobar-bitaali, tiopentaali ja natriumpentobarbitaali; analgeet-tiset aineet, kuten kodeiini, morfiini ja mependiini; le-15 vodopa; rauhoittavat aineet, kuten reserpiini, klooripro- matsiini ja flufenatsiini; antibakteeriset aineet, kuten tetrasykliini, oksitetrasykliini, penisilliini, sulfonami-dit ja kloramfenikoli; sienilääkkeet, kuten tiokonatsoli, griseofulviini ja nystatiini; anti-inflammatoriset aineet, 20 kuten aspiriini ja salisyyliamidi; ravitsemukselliset ai neet, kuten välttämättömät aminohapot ja C- ja B12-vita-miinit; keuhkoputkia laajentavat aineet, kuten pirbutero-li; diureetit, kuten furosemidi; verenpainetta alentavat aineet, kuten pratsosiini ja doksatsosiini; verisuonia 25 laajentavat aineet, kuten nifedipiini; prostaglandiinit, matolääkkeet ja mahahaavalääkkeet; sekä muut alan ammattimiesten tuntemat aineet.
Määrä, joka tiettyä lääkettä täytyy käyttää keksinnön mukaisessa välineessä tietyn vapautumisnopeuden saa-30 vuttamiseksi, tai tämän keksinnön mukaisen tietyn välineen ; vapautusnopeus määritetään in vitro -kokeella, kuten alan ammattimiehet tietänevät. Tällaisessa kokeessa laitetaan yleensä yksi tai useampia kyseessä olevia välineitä ympäristöön, joka jäljittelee mainitun lääkkeenantovälineen 35 ajateltua lopullista käyttöympäristöä, ja mitataan sopi- 9 99081 villa alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä mainittuun ympäristöön tietyssä ajassa vapautunut lääkemäärä ja/tai määritetään välineessä jäljellä olevan lääkkeen määrä tietyn ajan kuluttua.
5 Mitä kyseessä olevan lääkkeen liukoisuuteen tulee, ei ole olemassa mitään ylärajaa, sillä vapautumisnopeutta voidaan säädellä valitsemalla oikein polymeeri tai polymeerit. Liukoisuuden alarajan suhteen lääkkeen tulisi olla riittävän hyvin liukenevaa, jotta saadaan aikaan suo-10 tuisalla tavalla vaikuttava lääkeannos suurimmalla määräl lä välineitä, joka voidaan käytännössä antaa kyseessä olevalle kohteelle.
Termillä "hidastushaara" tarkoitetaan mitä tahansa nauha-, nauhan kaltaista, säie- tai säikeen kaltaista ra-15 kennetta, jossa yksi mitta, esimerkiksi pituus, on merkit sevästi suurempi kuin muut mitat, esimerkiksi leveys, paksuus tai läpimitta. Mainitut rakenteet voivat olla yhtenäisiä tai onttoja, ja jos ne ovat onttoja, ne voivat olla suljettuja toisesta tai kummastakin päästään. Hidastushaa-20 rat voivat itsessään toimia säädellysti vapauttavina vä lineinä samalle tai eri lääkkeelle kuin säädellysti vapauttavan välineen (tabletin tai kapselin) sisältämä lääke. Niinpä tehdään mahdolliseksi useamman kuin yhden lääkkeen samanaikainen säädelty vapauttaminen kätevällä ja 25 yksinkertaisella tavalla.
Tämän keksinnön yhteydessä on yleensä edullista käyttää hidastushaaroja, jotka eivät itse ole säädellysti vapauttavia välineitä, sillä sellaiset järjestelmät ovat yksinkertaisempia valmistaa.
30 Hidastushaarat voivat olla materiaalia, joka on biologisesti kuluvaa ja, erityisesti silloin kun hidastus- haarojen on määrä toimia säädellysti vapauttavana välineenä, läpäisevää, mikrohuokoiset materiaalit mukaan luettuina, puoliläpäisevää tai läpäisemätöntä. Läpäisevällä hi-35 dastushaaralla tarkoitetaan haaraa, joka on polymeeriä, 10 99081 joka sallii ympäristön nesteen ja lääkkeen läpikulun. Puoliläpäisevä hidastushaara on puolestaan haara, joka läpäisee ympäristön nestettä ja on suurin piirtein läpäisemätön lääkkeen suhteen tai päin vastoin. Läpäisemätön hidastus-5 haara on materiaalia, joka on ympäristön nestettä ja lää kettä suurin piirtein läpäisemätön. Valittu materiaali voi lisäksi olla käyttöympäristössä kulumaton tai biologisesti kuluva.
Käytettävän hidastushaaramateriaalin täytyy olla 10 myrkytöntä nisäkkäälle, ihminen mukaan luettuna, jolle lääkkeenantoväline on määrä antaa, ja riittävän taipuisaa, jotta antaminen on helppoa ja vältetään pistovammojen aiheuttaminen annon aikana tai sen jälkeen. Tyypillisiä esimerkkejä polymeerimateriaaleista, joita voidaan käyttää, 15 ovat polyeteeni, polypropeeni, polystyreeni, polytetra- fluorieteeni, polyvinyylikloridi, selluloosa-asetaatti, selluloosanitraatti, selluloosatriasetaatti, eteenivinyy-liasetaatti, polyesterit, polyanhydridit, polyortoesterit, hydroksyloitu eteeni-vinyyliasetaatti, hydroksietyylisel-20 luloosa, asetyloitu hydroksietyyliselluloosa, fibroiini, polyglykolihappo, polymaitohappo, poly(maito-glykoli)happo, selluloosa-asetaattisukkinaatti, selluloosaeetterit, poly(vinyylimetyylieetteri)kopolymeerit, selluloosa-ase-taattilauraatti, polyakrylaatit, organopiipolymeerit, me-25 tyyliselluloosa, polyeetteri- ja polyesteriuretaanit, po- lyakryylinitriili, polysulfidielastomeeri, polyisopreeni, poly(vinyylipyrrolidoni) , polyamidit, polyimidit ja meta-krylaatit. Haara voidaan vielä lisäksi valmistaa metallista tai metallilejeeringistä. Eräs kiintoisa polymeerijär-30 jestelmä sisältää "enteeristä" polymeeriä, ts. polymeeriä, joka on liukenematonta mahalaukun pH-oloissa ja liukenee suoliston pH-oloissa (esimerkiksi selluloosa-asetaattifta-laatti).
Koko lääkkeenantoväline tai vain osa siitä voidaan 35 valmistaa polymeereistä, jotka menettävät lujuuttaan liu- 11 99081 kenemisen, hydrolyysin tai entsymaattisen hajoamisen aiheuttaman kulumisen kautta. Näihin polymeereihin kuuluvat polyeteeniglykoli, polyeteenioksidi, polyakryylihappo, polyvinyylialkoholi, dekstraani, gelatiini, polyvinyyli-5 pyrrolidoni, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, selluloo- sa-asetaattiftalaatti, hydroksipropyyliselluloosa, hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalatti, polyvinyyliasetaat-tiftalaatti, polyakryyliamidi, polysakkaridit, arabikumi, Eudragit E100 (dimetyyliaminoetyylimetakrylaatin ja meta-10 kryylihappoesterin kopolymeeri), Eudragit L100 (metakryy- lihapon ja metakryylihappoesterin kopolymeeri), polyor-toesterit, polyfosfaatit, glutamiinihapon ja etyyligluta-maatin kopolymeeri, polyglykolihappo, polymaitohappo, lak-tidin ja Se sisältää yhden tai useamman hidastushaaran, 15 joka on epäjatkuva, kokoon puristettavissa oleva osa, ja siihen kiinnitetyn säädellysti vapauttavan välineen ja vastustaa laajentuneessa muodossaan kulkua mahalaukun läpi; ε-kaprolaktonin kopolymeeri ja laktidin, glykolidin ja ε-kaprolaktonin terpolymeeri.
20 Ei-polymeerisiin lisäaineisiin, jotka liukenevat kostuessaan alentaen välineen jäykän komponentin lujuutta, kuuluvat orgaaniset aineet, kuten sitruunahappo, glukoosi tms., ja epäorgaaniset suolat, kuten natriumvetykarbonaat-ti, natriumkloridi tms.
25 Osa välineestä voidaan myös valmistaa polymeereis tä, jotka menettävät lujuuttaan kostuessaan. Näihin polymeereihin kuuluvat silloitetut hydrogeelit, kuten polyhyd-roksietyylimetakrylaatti tms.
Menetelmät, joilla yhdistellään materiaaleja halut-30 tujen ominaisuuksien aikaansaamiseksi, ovat alan ammatti- ; miesten tuntemia, ja niihin kuuluvat polymeerien sekoit taminen, laminointi, valaminen, rinnakkaissuulakepuristus, ruiskupuristus ja muottipuristus; orgaanisten aineiden, epäorgaanisten suolojen tai kumihiukkasten lisääminen po-35 lymeeriin yhdessä kytkentäaineiden, kuten orgaanisten ti- 12 99081 tanaattien ja silaanien, kanssa tai ilman niitä; kahden polymeerin silloittaminen hydrolysoitavissa olevin sidoksin ja kopolymeraatio.
Hidastushaarat voidaan kiinnittää suoraan säädel-5 lysti vapauttavaan välineeseen sopivin keinoin, kuten lii maamalla tai sulattamalla ne kiinni mainittuun välineeseen. Tämä viimeksi mainittu menetelmä on erityisen kätevä, kun väline ja hidastushaarat on valmistettu samasta polymeeristä. Yhteen sulautus voidaan tehdä lämmön avulla 10 tiettyjen polymeerien, esimerkiksi polyeteenin, ollessa kyseessä tai sopivan liuottimen avulla. Kummassakin tapauksessa hidastushaaroista ja välineestä tulee yhtenäinen yksikkö. Säiliö ja hidastushaarat voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa yhtenä kappaleena materiaalista, jolla on tar-15 vittavat ominaisuudet mahalaukussa viipymisen edistämisek si ja sen takaamiseksi, että fysikaalinen yhtenäisyys lopulta häviää, jotta varmistetaan turvallinen poistuminen mahalaukusta. Tietyissä tilanteissa voi olla vaikea päättää, kuinka monta hidastushaaraa tiettyyn välineeseen 20 kiinnitetään. Jotta vältettäisiin semanttiset ongelmat tämän aiheen suhteen, on tämän keksinnön yhteydessä tarkoituksena, että kun hidastushaara ulottuu säädellysti vapauttavan välineen tietyn reunan yli, sitä pidetään erillisenä hidastushaarana.
25 Hidastushaarojen (tai yksinkertaisesti ilmaistuna haarojen) täytyy olla kyllin taipuisia, jotta estetään mahalaukun tai suoliston seinämien puhkeaminen ja mahdollistetaan niiden kääriminen tai muunlainen puristaminen välineen tai säiliövälineen ympärille antamista varten.
30 Haluttu taipuisuus on suhteessa käytettävän haaran pituu- teen. Pitkien haarojen tulee olla taipuisampia kuin lyhyiden haarojen. Niillä tulee myös olla kyky laajentua käyttöympäristössä kokoon puristetusta tilastaan ennen kokoon-puristamista vallinneeseen muotoonsa tai lähelle sitä.
35 Tietyn haaran pituuden soveltuvuus määritetään mittaamalla 13 99081 empiirisesti kulkuaika ruuansulatuskanavan läpi käyttäen esimerkiksi röntgenkuvaus- tai skintigrafisia menetelmiä. Hidastushaarojen valmistukseen käytettävien materiaalien taipuisuus, joka havaitaan hyväksyttäväksi jommalla kum-5 maila näistä menetelmistä, mitataan sitten haluttaessa standardimenetelmällä (American National Standard ANSI/ ASTM Standard Test Method for Stiffnes of Fabrics, D1388-64, Option B Double Cantilever Test).
Edellä mainittuja röntgenkuvaus- tai tuikekuvaus-10 menetelmiä käytetään myös määritettäessä tietyn välineen viipymisaika isännässä, jolle se annetaan.
Tämän keksinnön mukaisten suun kautta annettavien lääkkeenantovälineiden kokonaismitat määräytyvät nisäkkään, jolle niitä on määrä antaa, anatomian ja fysiologian 15 mukaan. Niiden tulee käyttämättömässä tilassaan olla sopi van kokoisia annettavaksi suun kautta hoidettavalle nisäkkäälle. Ihmisillä käytön yhteydessä voi laajentuneessa tilassaan olevan järjestelmän suurin mitta käytännön kannalta katsottuna olla 2,5 - 6,0 cm, edullisesti 3,0 - 5,0 20 cm. Tässä kuvattujen välineiden muoto voi vaihdella, ja sen määrää osaksi käytettävän säädellysti vapauttavan välineen muoto. Kun järjestelmä on muunlainen kuin pyöreä tai rengasmainen, minimi- ja maksimimitat ovat 2,5 ja vastaavasti 6,0 cm laajentuneessa muodossa.
25 Päätekijät, jotka saavat aikaan tässä kuvattujen lääkkeenantovälineiden viipymisen ruuansulatuskanavassa, ovat niiden kokonaismitat (pituus ja leveys), niiden muoto ja haarojen jäykkyys. Niinpä kun kyseessä ovat välineet, joiden haarojen mitat ovat samanlaiset mutta jäykkyys eri-30 lainen, vähiten taipuisa viipyy pisimmän ajan.
Tämän keksinnön mukaisten oraalisten lääkkeenantovälineiden edullinen muoto on kierukan tai spiraalin muoto. Järjestelmissä, joissa on yksi haara, säädellysti vapauttava väline tai moduuli sijaitsee kierukan keskellä, 35 ts. hidastushaara kääritään mainitun välineen tai moduulin 99081 14 ympärille. Kaikkien tämän keksinnön mukaisten oraalisten lääkkeenantovälineiden edullisessa muodossa säädellystä vapauttava väline tai moduuli sijaitsee itse asiassa kierukan keskellä.
5 Tämän keksinnön erilaiset suoritusmuodot ovat mah dollisia. Eräs tämän keksinnön edullinen suoritusmuoto on sellainen, jossa yksi hidastushaara on kiinnitetty säädellystä vapauttavaan tablettiin tai kapseliin ja kääritty sen ympärille joko suoraan tai säiliön välityksellä ja 10 jossa hidastushaara avautuu ainakin osittain käyttöympä ristössä, jolloin säädellystä vapauttavan välineen ympärille muodostuu kierukka tai kierukan kaltainen muoto. Tässä suoritusmuodossa hidastushaara voi olla muodoltaan kuitumainen tai nauhamainen. Hidastushaaran edullinen pi-15 tuus riippuu tässä suoritusmuodossa hidastushaaran valmis tusmateriaalin jäykkyydestä; jäykempi materiaali saattaa vaatia pienenpää pituutta. Avautuneessa tilassa hidastus-haaran muodostaman kierukan läpimitta on edullisesti suurempi kuin 3 cm. Hidastushaaran pituus on tässä suoritus-20 muodossa tyypillisesti 10 - 30 cm.
Eräässä edullisemmassa suoritusmuodossa kiinnitetään kaksi tai useampia, edullisimmin neljä, hidastushaa-raa säädellystä vapauttavaan tablettiin tai kapseliin ja kääritään sen ympärille joko suoraan tai säiliön välityk-25 sellä, ja hidastushaarat avautuvat ainakin osittain käyt töympäristössä. Tässä edullisimmassa suoritusmuodossa hidastushaarat ovat edullisesti muodoltaan nauhamaisia. Hidastushaaran edullinen pituus riippuu tässä suoritusmuodossa hidastushaarojen valmistusmateriaalin jäykkyydestä; 30 jäykempi materiaali saattaa vaatia pienempää pituutta.
Mahalaukussa viipyvän välineen läpimitta avautuneessa tilassa käyttöympäristössä on edullisesti suurempi kuin noin 3 cm. Hidastushaarojen pituus on tällaisessa suoritusmuodossa tyypillisesti 2-6 cm.
35 15 99081
Kaikissa edullisissa suoritusmuodoissa säiliö ja/tai hidastushaarat ja/tai liima, jolla hidastushaarat kiinnitetään säiliöön tai suoraan lääkkeenantovälineeseen, valmistetaan materiaaleista, jotka pehmenevät, menettävät 5 yhtenäisyytensä, liukenevat tai hajoavat biologisessa käyttöympäristössä, jotta mahdollistetaan turvallinen, oikeaan aikaan tapahtuva poistuminen mahalaukusta ja turvallinen kulku alemman ruuansulatuskanavan läpi ilman vaaraa suolitukkeumista.
10 Eräs käyttökelpoinen menettely tässä kuvatun lää kettä sisältävän välineen vapautusnopeuden määrittämiseksi on seuraava. Menettelyssä, joka on in vitro -menettely, sijoitetaan väline tai välineitä ympäristöön, joka jäljittelee ruuansulatuskanavaympäristöä, ja mitataan mainittuun 15 ympäristöön vapautuneen lääkkeen määrä ajan funktiona.
Lääkkeen vapautuminen in vivo keksinnön mukaisista oraalisista lääkkeenantovälineistä määritetään antamalla niitä koirille ja mittaamalla vapautuneen lääkkeen määrä jonkin ajan kuluessa määrittämällä esimerkiksi eläimen 20 veressä tai virtsassa läsnä olevan lääkkeen määrä.
Seuraavissa esimerkeissä hidastushaarat sijoitetaan edullisesti symmetrisesti säädellysti vapauttavan välineen tai tällaisen välineen sisältävän säiliövälineen ympärille, sillä välineellä, jossa kaikki hidastushaarat ovat 25 taipuisuudeltaan ja kokonaismitoiltaan suurin piirtein samanlaisia, viipymisaika on pidempi kuin välineillä, joissa hidastushaarat on sijoitettu epäsymmetrisesti.
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä sitä kuitenkaan rajoittamatta.
30 Kussakin esimerkissä koirille annettiin samanaikai sesti oraalinen antoväline ja röntgensäteilyä läpäisemätön hajoamaton BaS04-tabletti sisäiseksi vertailunäytteeksi. Koirat ruokittiin 7 tunnin kuluttua annosta.
Taulukoissa käytettävät lyhenteet ovat seuraavat: 35 I/I = vertailutabletti mahalaukussa/antoväline ma- 16 99081 halaukussa; 0/1 = tabletti ulkona/antoväline sisällä; 0/0 = tabletti ulkona/antoväline ulkona; NM = ei määritelty; diam = läpimitta.
Esimerkki 1 5 Tutkittiin kuitujen viipymistä mahalaukussa ruok- kimattomilla beagleillä käyttämällä röntgenkuvausta. Ontot polyeteenikuidut (pituus 10 cm, ulkoläpimitta 1 mm) täytettiin kyllästetyllä kaliumjodidiliuoksella, joka toimi varjoaineena. Päät sidottiin, kuitu käärittiin kierukaksi 10 ja laitettiin gelatiinikapseliin #00. Gelatiinikapseli sisälsi myös hajoamattoman, tavanomaisen, pyöreänkuperan bariumsulfaattivarjoainetabletin (4,0 x 1,5 mm), joka toimi sisäisenä vertailunäytteenä tutkittaessa kulkua ruuansulatuskanavan läpi. Paastolla pidetyille koirille annet-15 tiin kapseli, joka sisälsi sekä kuidun että tabletin, ja koirat röntgenkuvattiin eri aikoina annon jälkeen kuidun ja tabletin sijainnin määrittämiseksi ruuansulatuskanavassa. Koirat ruokittiin niiden normaalilla päivittäisellä ravinnolla noin 7 tunnin kuluttua annosta. Taulukko I 20 osoittaa, että kuitu säilyi säännöllisesti pidempään maha laukussa kuin tabletti. Tabletti poistui mahalaukusta yleensä 1-2 tunnissa, kun taas kuitu pysyi siellä säännöllisesti yli 24 tuntia. Tämä viipyminen mahalaukussa oli erityisen merkittävä, koska se havaittiin koirien ollessa 25 ruokkimattomassa tilassa, jolle ovat tunnusmerkillisiä "puhdistusaallot", jotka poistavat hajoamatonta materiaalia mahalaukusta.
Tablettien, joihin oli kiinnitetty polyeteenikui-duista valmistettuja hidastushaaroja, viipymistä maha-30 laukussa tutkittiin samoin ruokkimattomilla koirilla. Ha- : joamattomaan, tavanomaiseen, pyöreänkuperaan varjoaine- tablettiin (BaS04) , jonka mitat olivat 0,4 x 0,15 cm, porattiin tabletin läpäisevä, 0,11 mm:n läpimittainen reikä tabletin kuperan pinnan keskelle. Ontto polyeteeni (PE) -35 kuitu, jonka mitat olivat 10 x 0,1 cm, työnnettiin table- 99081 17 tissa olevaan reikään jompaan kumpaan kahdesta muodosta ja kiinnitettiin liimalla tablettiin. Toisessa muodossa tabletti sijaitsi kuituhidastushaaran päässä; toisessa muodossa tabletti oli kuituhidastushaaran keskellä. Näitä 5 välineitä voidaan kuvata tabletiksi, jossa on 10 cm:n pi tuinen kuituhidastushaara, ja tabletiksi, johon on kiinnitetty kaksi 5 cm:n pituista kuituhidastushaaraa. Kuituhi-dastushaaroihin pakattiin pieni määrä teräsjauhetta varjoaineeksi. Kukin väline laitettiin kapseliin #00 yhdessä 10 varjoainevertailutabletin kanssa. Taulukossa I esitetään tabletin (0,4 x 0,15 cm), johon on kiinnitetty 10 cm:n PE-kuituhidastushaara, ja tabletin (0,4 x 0,15 cm), johon on kiinnitetty kaksi 5 cm:n PE-kuituhidastushaaraa, havaitut viipymisajat ruokkimattomilla koirilla. Tabletti, jossa 15 oli yksi 10 cm:n PE-kuituhidastushaara, viipyi vain tunnin pidempään kuin vertailutabletti yhdellä koiralla, eikä kahdella muulla koiralla havaittu ollenkaan viipymää. Tämä tulos oli yllättävä, sillä pelkkä 10 cm:n PE-kuitu viipyi säännöllisesti mahalaukussa yli 24 tuntia (taulukko I) .
20 Nämä havainnot osoittavat, että tabletin kiinnittäminen kuituun voi johtaa suureen heikkenemiseen kuidun kyvyssä vastustaa "puhdistusaaltoja" ja pysyä mahalaukussa. Niinpä tehokkaan tablettia mahalaukussa viivyttävän välineen malli ei ole mikään vähäpätöinen seikka, i' 25 Kahdella 5 cm:n kuituhidastushaaralla varustettujen tablettien käyttäytyminen oli merkitsevästi erilaista. Taulukko I osoittaa, että kahdella kolmesta koirasta tämä väline viipyi merkittävästi pidempään mahalaukussa kuin vertailutabletti. Yhdessä tapauksessa tabletti-kuituväline 30 viipyi vähintään 24 tuntia. Eräällä koiralla väline ja : vertailutabletti viipyivät alle tunnin. Nämä tulokset osoittavat, että kahdella hidastushaaralla varustettu tabletti voi viipyä mahalaukussa merkittävästi pidempään kuin vertailutabletti. Viipymisaika on kuitenkin vaihteleva.
35 18 99081
TAULUKKO I
Tabletti, johon on kiinnitetty kuituhidastushaaroja - kuitujen lukumäärän ja pituuden vaikutus 5 (A) onton polyeteeni(PE-)kuidun (pituus 10 cm, ul- koläpimitta 1 mm) , (B) yhdellä ontolla PE-kuituhidastus- haaralla (10 cm x 1 mm) varustetun hajoamattoman BaS04-tab-letin (läpimitta 4,0 mm, paksuus 1,5 mm) ja (C) kahdella ontolla PE-kuituhidastushaaralla (5 cm x 1 mm) varustetun 10 hajoamattoman tabletin (4,0 mm x 1,5 mm) viipyminen ruok- kimattomien beaglekoirien mahalaukussa. Kussakin tapauksessa annettiin hajoamaton varjoainevertailutabletti (4,0 mm x 1,5 mm) yhdessä tutkittavan välineen kanssa.
Viipyminen mahalaukussa eri aikoina 15 Väline (tunteja) annon jälkeen 1 2 3 4 5 6 24 (A) 10 cm:n PE-kuitu
Koira A I/I 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 O/I
20 Koira B O/I 0/1 0/1 0/1 O/I O/I O/I
Koira C I/I O/I O/I O/I O/I O/I O/I
(B) 0,4 cm:n tabletti, johon on kiinnitetty 25 10 cm:n PE-FRA*
Koira A I/I I/I O/I 0/0 NM NM NM
Koira B 0/0 NM NM NM NM NM NM
Koira C 0/0 NM NM NM NM NM NM
(C) 0,4 cm:n 30 tabletti, johon : on kiinnitetty kaksi 5 cm:n PE-FRA:ta
Koira A O/I O/I O/I 0/0 NM NM NM
35 Koira A O/I O/I O/I O/I O/I O/I O/I
19 99081
Koira B O/I O/I O/I O/I 0/0 NM NM
Koira B I/I I/I O/I O/I 0/0 NM NM
Koira C 0/0 NM NM NM NM NM NM
Koira C 0/0 NM NM NM NM NM NM
5 *FRA = kuituhidastushaara(t)
Esimerkki 2
Tutkittiin tabletin koon vaikutusta tabletti-kui-tuvälineiden viipymiseen mahalaukussa ruokkimattomilla 10 beagleillä. Valmistettiin hajoamattomia varjoainetablette- ja (läpimitta 0,64 cm, paksuus 0,32 cm), joihin kiinnitettiin kaksi onttoa röntgensäteilyä läpäisemätöntä PE-kui-tuhidastushaaraa (pituus 5 cm, läpimitta 0,1 cm) esimerkissä 1 kuvatulla tavalla (kuvio IB). Nämä tabletit olivat 15 merkittävästi suurempia kuin esimerkin 1 mukaiset (0,4 x 0,15 cm). Taulukossa II esitetään näiden välineiden viipy-misaika ruokkimattomien beaglekoirien mahalaukussa. Yhdellä koiralla väline viipyi mahalaukussa vain tunnin pidempään kuin vertailutabletti. Kahdella muulla tutkitulla 20 koiralla väline ei viipynyt pidempään kuin vertailutablet ti. Taulukkoon II on sisällytetty myös kahdella 5 cm:n kuituhidastushaaralla varustetun 0,4 cm:n tabletin mahalaukussa viipymistä koskevat tiedot. On selvää, että väline, jossa on pienempi tabletti, viipyy paremmin.
.* 25
TAULUKKO II
Kuituhidastushaaroilla varustettu tabletti - tabletin koon vaikutus (A) kahdella ontolla PE-kuituhidastushaaralla (pi— 30 tuus 5 cm, ulkoläpimitta 0,1 cm) varustetun hajoamattoman : BaS04-tabletin (läpimitta 0,64 cm, paksuus 0,32 cm) ja (B) kahdella ontolla PE-kuituhidastushaaralla (pituus 5 cm, ulkoläpimitta 0,1 cm) varustetun hajoamattoman tabletin (läpimitta 0,4 cm, paksuus 0,15 cm) viipyminen ruokkimat-35 tornien beaglekoirien mahalaukussa.
20 99081
Viipyminen mahalaukussa eri aikoina Väline (tunteja) annon jälkeen 1 2 3 4 5 6 24 (A) 0,64 cm:n 5 tabletti, johon on kiinnitetty kaksi 5 cm:n ΡΕ-FRA:ta
Koira A I/I 0/1 0/1 NM NM NM NM
10 Koira B 0/0 0/0 NM NM NM NM NM
Koira C I/I I/I I/I I/I 0/0 0/0 NM
(B) 0,4 cm:n tabletti, johon 15 on kiinnitetty
5 cm:n PE-FRA
Koira A 0/1 0/1 0/1 0/0 NM NM NM
Koira A 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1
Koira B 0/1 0/1 0/1 0/1 0/0 NM NM
20 Koira B I/I I/I 0/1 0/1 0/0 NM NM
Koira C 0/0 NM NM NM NM NM NM
Koira C 0/0 NM NM NM NM NM NM
Esimerkki 3 25 Tutkittiin kahdella PE-kuituhidastushaaralla (5 x 0,1 cm) varustetun hajoamattoman varjoainetabletin (BaS04, 0,4 x 0,15 cm) (kuvio IB) viipymistä ruokittujen koirien mahalaukussa. Kullekin koiralle annettiin välittömästi tabletin annon jälkeen normaalia päivittäistä kuivamuonaa, 30 niin sen annettiin juoda vettä. Taulukossa II esitetään i tulokset, jotka koskevat näiden välineiden viipymistä ruo kittujen koirien mahalaukussa, ja vertailun vuoksi myös ruokkimattomilla koirilla saadut viipymistulokset. Tablet-ti-kuituväline säilyi säännöllisesti ruokittujen koirien 35 mahalaukussa yli 11 tuntia (kokeen kesto). Kahdella koi- 21 99081 mesta koirasta myös hajoamaton vertailutabletti pysyi mahalaukussa. Nämä tulokset ovat yhtäpitäviä nykyisten mahalaukun tyhjenemisen fysiologiaa koskevien tietojen kanssa. Kiinteät esineet, esimerkiksi farmaseuttiset antomuodot, 5 joiden koko on suurempi kuin noin 0,2 - 0,5 cm, pysyvät mahalaukussa, kun siellä on ravintoa, kun taas tämän kokoluokan esineet poistuvat nopeasti (0-2 tunnissa) "puh-distusaaltojen" vaikutuksesta ruokkimattomassa tilassa.
10 TAULUKKO III
Viipyminen ruokituilla koirilla
Kahdella ontolla PE-kuituhidastushaaralla (pituus 5 cm, ulkoläpimitta 0,1 mm) varustetun hajoamattoman BaS04-tabletin (läpimitta 0,4 cm, paksuus 0,15 cm) viipyminen 15 ruokittujen beaglekoirien mahalaukussa.
Viipyminen mahalaukussa eri aikoina Koira (tunteja) annon jälkeen 1 2 3 4 5 11 ·, A I/I I/I 1/1 1/1 1/1 1/1
20 B I/I I/I I/I I/I I/I I/I
C 0/0 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1
Esimerkki 4
Tutkittiin tabletin, johon oli kiinnitetty kieruk-25 ka, viipymistä mahalaukussa. Valmistettiin hajoamaton var- joainetabletti (läpimitta 0,64 cm, paksuus 0,32 cm) ja porattiin koko tabletin läpäisevä reikä (0,24 cm) tabletin kuperan pinnan keskelle. 20 cm:n pituinen pala onttoa PE-kuitua (pituus 20 cm, läpimitta 0,24 cm) käärittiin kieru-30 kaksi, jonka läpimitta oli noin 3 cm, ja pidettiin tässä f muodossa autoklaaviteippipalan avulla. PE-kierukka asetettiin lämpökaappiin (75 °C) 1 tunnin ajaksi, jotta PE pääsee asettumaan kierukkamuotoonsa. Nailonmonofilamenttikui-tu (pituus 20 cm, läpimitta 0,13 cm) käärittiin ja teipat-35 tiin samalla tavalla ja "kiinnitettiin" lämpötilassa 22 99081 125 °C 1 tunti. Kierukaksi kääritty nailonmonofilamentti työnnettiin kierukaksi käärityn onton PE-kuidun sisään, kaadettiin nailonin ja PE:n väliseen onteloon jauhettuna ruostumatonta terästä varjoaineeksi ja suljettiin kuidun 5 päät syaaniakrylaattiliimalla. Kuidun pää työnnettiin tab letin reikään ja kiinnitettiin liimalla. Valmis väline koostui kierukasta, jonka läpimitta oli noin 3,5 cm ja jonka toiseen päähän oli kiinnitetty tabletti (tabletin koveran pinnan kautta) . Tabletti-kuitukierukkavälineen 10 kuituhidastushaara puristettiin kokoon, ja väline sijoi tettiin gelatiinikapseliin #000. Kun tämäntyyppinen väline laitettiin veteen tai vesipohjaiseen puskuriin, jonka lämpötila oli 37 °C, gelatiinikapseli liukeni 5-15 minrssa, ja kuituhidastushaarakierukka avautui osittain, niin että 15 avautuneet tabletti-kuituvälineen kokonaisläpimitta oli noin 4 cm.
Taulukossa IV esitetään tabletti-kuitukierukkaväli-neiden viipyminen ruokkimattomien beaglekoirien, joille annettiin normaalia päivittäistä ruokaa noin 7 tunnin ku-20 luttua annosta, mahalaukussa. Kaikissa tapauksissa tablet- ti-kuitukierukkaväline viipyi mahalaukussa yli 24 tuntia, kun taas vertailutabletti viipyi alle 2 tuntia. Keksinnön tämä suoritusmuoto on edullinen, koska (a) havaitaan yli 24 tunnin viipyminen mahalaukussa ja (b) välineeseen voi-25 daan sisällyttää suuri säädellysti vapauttava tabletti, jolloin suuri annos vapautuu hidastetusti yksinomaan mahalaukussa ja siten parannetaan hyötyosuutta ja eliminoidaan "absorptioikkuna"-ongelma.
30 TAULUKKO IV
Kuitukierukka ja siihen kiinnitetty tabletti
Tabletti-kuitukierukkavälineen, joka koostuu hajoamattomasta BaS04-tabletista (läpimitta 0,64 cm, paksuus 0,32 cm) ja yhdestä tabletin toiseen kuperaan pintaan 35 kiinnitetystä PE-nailonkuituhidastushaarasta (pituus 20 23 99081 cm, läpimitta 0,24 cm), viipyminen ruokkimattomien beagle-koirien mahalaukussa. PE-nailonkuituhidastushaara "kiinnitettiin" kierukan muotoon ja taiteltiin gelatiinikapseliin #000. Tämä väline avautui mahalaukussa muotoon, joka koos-5 tui kierukasta ja siihen kiinnitetystä tabletista ja jonka kokonaisläpimitta oli noin 4 cm.
Viipyminen mahalaukussa eri aikoina Koira (tunteja) annon jälkeen 1 2 3 4 24 10 A I/I 0/1 0/1 0/1 0/1 C 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 D 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1
Esimerkki 5 15 Valmistettiin tabletti, johon oli kiinnitetty sa mankeskinen kierukka. Tässä tapauksessa kierukka ei koostunut kuidusta vaan nailonnauhasta, jonka pituus oli 20 cm, läpimitta 0,5 cm ja paksuus 0,05 cm. Tämä nauha kiin-. nitettiin hajoamattoman BaS04-tabletin (läpimitta 0,64 cm, 20 paksuus 0,32 cm) sivuun syaaniakrylaattiliimalla, käärit tiin tabletin reunan ympärille, avattiin kierukka osittain, niin että kokonaisläpimitaksi (tabletti ynnä samankeskinen kierukka) tuli noin 4 cm, kiinnitettiin kuumentamalla lämpötilassa 70 °C 6 tuntia, käärittiin uudelleen ja 25 sijoitettiin gelatiinikapseliin #000 esimerkin 4 mukaises ti. Tämän välineen nailonnauhahidastushaara oli merkittävästi taipuisampi kuin esimerkin 4 mukainen PEnailonkuitu-hidastushaara.
Edellä kuvatulla tavalla valmistettuja tabletti-30 nauhakierukkavälineitä annettiin paastolla pidetyille ^ beaglekoirille, joille annettiin normaalia päivittäistä ruokaa noin 7 tunnin kuluttua annoksesta. Taulukossa V esitetään näiden välineiden viipymisaika beaglekoirien mahalaukussa. Näiden välineiden viipyminen mahalaukussa 35 oli vaihteleva; havaitut viipymisajat olivat 0, 4 ja 24 24 99081 tuntia kolmella koiralla. Ohutsuolessa olevista välineistä otetut röntgenkuvat osoittivat, että samankeskinen nailon-nauhahidastushaara oli muuttanut muotoaan ja seurasi tablettia tämän kulkiessa eteenpäin ohutsuolessa. Niinpä yh-5 den taipuisan samankeskisen nailonnauhahidastushaaran, jonka taipuisuus on tässä käytetyn kaltainen, kiinnittäminen ei riitä pitämään tablettia toistettavasti mahalaukussa noin 24 tunnin ajan.
10 TAULUKKO V
Samankeskisellä nauhakierukkahidastushaaralla varustettu tabletti
Tabletti-nauhakierukkavälineiden, jotka koostuvat hajoamattomasta BaS04-tabletista (läpimitta 0,64 cm, pak-15 suus 0,32 cm) ja tabletin reunaan kiinnitetystä nailonnau- hahidastushaarasta (pituus 20 cm, läpimitta 0,5 cm, paksuus 0,05 cm), viipyminen ruokkimattomien beaglekoirien mahalaukussa. Nämä välineet avautuivat mahalaukussa muotoon, joka koostui tabletista ja samankeskisestä kierukas-20 ta ja jonka kokonaisläpimitta oli noin 4 cm.
Viipyminen mahalaukussa eri aikoina Koira (tunteja) annon jälkeen 1 2 3 4 5 6 24
.* 25 A 0/1 0/0 NM NM NM NM NM
C I/I I/I 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 D I/I I/I I/I I/I 0/0 0/0 0/0
Esimerkki 6 30 Valmistettiin väline, joka koostui tableteista ja sen reunaan kiinnitetyistä neljästä käyrästä nailonnauha-hidastushaarasta. Hajoamattoman BaS04-varjoainetabletin (läpimitta 0,64 cm, paksuus 0,32 cm) reunan ympärille sijoitettiin tiukasti istuva sylinterimäinen polyvinyyliklo-35 ridiholkki. Tabletin ja samankeskisesti kiinnitetyn hoikin 25 99081 yhteisläpimitta oli 1,03 cm ja paksuus 0,32 cm. Kukin neljästä nailonnauhasta liimattiin toisesta päästään hoikin ulkoreunaan syaaniakrylaattiliimalla tangentiaaliseen asentoon. Kunkin nauhan pituus oli 4 cm, leveys 0,4 cm ja 5 paksuus 0,05 cm. Huomaa, että pituutta lukuun ottamatta nämä nauhat vastasivat mitoiltaan suurin piirtein esimerkin 5 mukaista nailonnauhaa ja niiden taipuisuus oli samanlainen. Neljä nauhahidastushaaraa (tablettiin kiinnitettyinä) päällystettiin pienellä määrällä syaaniakrylaat-10 tiliimaa, ja niille siroteltiin jauhettua ruostumatonta terästä varjoaineeksi. Nauhahidastushaarat käärittiin tiukasti hoikin reunan ympärille, ja sitten väline laitettiin alumiinifoliosäiliöön, joka salli välineen osittaisen avautumisen, niin että kokonaisläpimitaksi (tabletti ynnä 15 holkki ynnä sisäänpäin kaareutuvat nauhahidastushaarat) tuli yli noin 3,5 - 4,0 cm. Osittain avautunut väline pidettiin lämpötilassa 70 °C 6 tuntia nailonnauhahidas-tushaarojen kiinnittämiseksi mainittuun muotoon. Tabletti-holkki-nauhakierukkaväline käärittiin uudelleen tiukasti 20 ja sijoitettiin eläinlääkegelatiinikapseliin #13 noin 1 vrk ennen antoa.
Tämä väline annettiin (yhdessä varjoainevertailuta-bletin kanssa) paastolla pidetylle beaglekoiralle, jolle annettiin sen normaalia päivittäistä ruokaa noin 7 tunnin 25 kuluttua välineen annosta. Viipyminen mahalaukussa tutkit tiin tekemällä röntgenkuvaus 6 ja 24 tunnin kuluttua. Tab-letti-holkki-nauhakierukkavälineen havaittiin olevan mahalaukussa 24 tunnin kuluttua, kun taas vertailutabletti oli poistunut mahalaukusta 6 tunnin kuluttua annosta.
30 Esimerkki 7 Tämän keksinnön eräs edullinen suoritusmuoto on sellainen, jossa mahalaukussa viipyvä väline pysyy siellä tehokkaasti määräämättömän ajan ja poistuu mahalaukusta, kun väline muuttaa muotoaan, irtoaa, hajoaa tai liukenee.
35 Niinpä viipymisaika voidaan määrätä hajoamismekanismin 26 99081 avulla, jolloin minimoidaan vaikutukset, joita on potilaiden välisillä eroilla mahalaukun fysiologiassa. Tämä esimerkki valaisee erästä lähestymistapaa tällä tavalla käyttäytyvän välineen aikaansaamiseksi. Väline on samanlainen 5 kuin esimerkissä 6 kuvattu, mutta siihen sisältyy hajo- amismekanismi.
Hajoava väline valmistettiin seuraavasti. Valmistettiin hajoamaton BaS04-varjoainetabletti (läpimitta 1,03 cm, paksuus 0,32 cm). Valmistettiin sylinterimäinen holkki 10 (sisäläpimitta 1,03 cm, ulkoläpimitta 1,11 cm), joka si sälsi 95 % polyvinyyliasetaattiftalaattia (PVAP) ja 5 % Hycar-kumihiukkasia haurauden vähentämiseksi. PVAP on "en-teerinen" materiaalinen, ts. materiaali, joka säilyttää fysikaaliset ominaisuutensa alhaisen pH:n vallitessa, mut-15 ta pehmenee ja liukenee neutraalin ja korkeamman pH-arvon vallitessa. Sylinterimäinen PVAP-holkki asetettiin tabletin päälle ja kiinnitettiin lujasti tablettiin syaaniakry-laattiliimalla. Neljä nailonnauhaa (pituus 4 cm, leveys 0,4 cm, paksuus 0,5 cm) kiinnitettiin syaaniakrylaattilii-20 maila sylinterimäisen PVAP-holkin ulkoreunaan tangentiaa- liseen asentoon. Näiden nailonnauhahidastushaarojen tai-puisuusaste oli suunnilleen samanlainen kuin esimerkkien 5 ja 6 nauhojen. Nämä neljä nauhaa päällystettiin pienellä määrällä liimaa, ja niille siroteltiin jauhemaista ruostu-25 matonta terästä varjoaineeksi. Nauhahidastushaarat käärit tiin tiukasti hoikin reunan ympärille ja laitettiin väline sitten alumiinifoliosäiliöön, joka salli välineen osittaisen avautumisen kokonaisläpimittaan noin 3,5 - 4,0 cm (tabletti ynnä holkki ynnä sisäänpäin kaareutuvat nauhahi-30 dastushaarat) . Osittain avautunutta välinettä (foliosäi- * liössä) kuumennettiin lämpötilassa 70 °C 6 tuntia nailonnauhahidastushaarojen kiinnittämiseksi mainittuun muotoon.
Noin vuorokautta ennen antoa tabletti-holkki-nauhakieruk-kaväline käärittiin uudelleen tiukasti ja laitettiin 35 eläinlääkegelatiinikapseliin #13. Tämäntyyppiset välineet 27 99081 avautuivat kokonaisläpimittaan noin 3,6 cm, kun ne poistettiin kapselista.
Valmistettiin muita välineitä, jotka olivat edellä kuvattujen kaltaisia lukuunottamatta menetelmää, jolla 5 nauhahidastushaaroista tehtiin röntgensäteilyä läpäisemät tömiä. Sen sijaan, että päällystettäisiin koko nauha liimalla ja jauhemaisella ruostumattomalla teräksellä, tehtiin vain noin 1 cm kunkin nauhan ulommasta päästä röntgensäteilyä läpäisemättömiksi liimalla ja jauhemaisella 10 ruostumattomalla teräksellä. Tämä tehtiin sen mahdollisuu den testaamiseksi, että välineiden, joissa koko nauha oli peitetty liimalla ja teräsjauheella, viipyminen saattaisi johtua liiman ja jauheen antamasta nauhan jäykkyydestä eikä itse nailonnauhahidastushaarojen luontaisesta jäyk-15 kyydestä.
Näitä tyyppejä edustavia välineitä annettiin paastolla pidetyille beaglekoirille, joille annettiin niiden normaalia päivittäistä ruokaa noin 7 tunnin kuluttua annostuksesta. Taulukossa VI esitetään näiden väliset viipy-20 misajat mahalaukussa. Kaikissa tapauksissa tabletti-nauha- kierukkavälineet viipyivät mahalaukussa vähintään 20 tuntia. Kun välineistä tehtiin havaintoja röntgenkuvauksen avulla niiden ollessa ohutsuolessa tai paksusuolessa, kävi ilmi, että nailonnauhahidastushaarat olivat joko pudonneet 25 pois tai taipuneet PVAP-liitoskohdasta ja irtoamassa.
Suunnittelemalla väline, joka viipyy mahalaukussa säännöllisesti siihen asti, kunnes se irtoaa ennalta määrätyn ajan kuluttua, vältetään kaksi ongelmaa; (1) potilaiden väliset erot "puhdistusaaltojen" kyvyssä poistaa välineet 30 mahalaukusta ja (2) mahdollisuus, että potilaan mahalauk- \ kuun tai suolistoon kertyisi lukusia välineitä.
Tämän esimerkin (ja esimerkin 6) mukaiset välineet, joissa oli 4 lyhyttä nauhahidastushaaraa sijoitettuina samankeskisesti tabletin reunan ympärille, olivat tehok-35 kaita mahalaukussa viipyviä välineitä. Sen sijaan esimer- 28 99081 kin 5 mukaiset välineet, joissa oli yksi nauhahidastushaa-ra sijoitettuna samankeskisestä tabletin ympärille, viipyivät mahalaukussa vaihtelevalla tavalla.
Kummassakin tapauksessa välineet avautuivat suun-5 nilleen läpimittaan 4 cm. Niinpä näiden välineiden menes tyksellinen viipyminen ei riippunut pelkästään välineen koosta, vaan myös laajentuneen kierukan muodostavien tablettiin kiinnitettyjen nauhahidastushaarojen muodosta.
10 TAULUKKO VI
Neljällä biologisesti hajoavan kierukan muodostavalla nauhahidastushaaralla varustettu tabletti
Esimerkissä 7 kuvatun tabletti-nauhakierukkaväli-neen, joka koostui hajoamattomasta BaS04-tabletista (läpi-15 mitta 1,03 cm ja paksuus 0,32 cm) ja hajoavasta PVAP-hol- kista, johon oli kiinnitetty neljä nailonnauhahidastushaa-raa, viipyminen ruokkimattomien beaglekoirien mahalaukussa. Nauhan pituus oli 4 cm, leveys 0,4 cm ja paksuus 0,05 cm. Tämä väline avautui mahalaukussa muotoon, jossa koko-20 naisläpimitta oli noin 3,6 cm. (A) Nauhat päällystetty kokonaan liimalla ja varjoaineena toimivalla jauhemaisella ruostumattomalla teräksellä; (B) vain nauhan päät päällystetty liimalla ja varjoaineena toimivalla jauhemaisella ruostumattomalla teräksellä.
25 Viipyminen mahalaukussa eri aikoina Väline (tunteja) annon jälkeen 1 3 4 5 6 20 24 (A)
Koira A 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 30 Koira C 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 ! Koira D I/I I/I I/I I/I I/I 0/1 0/0 (B)
Koira C 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1 0/1
Koira D I/I I/I I/I I/I I/I 0/1 0/1 35 29 9 9 0 81
Esimerkki 8 Säädellysti vapauttavia tabletteja, jotka sisälsivät sokeritautilääkettä, glipitsidiä, sijoitettiin esimerkissä 7 kuvattujen röntgensäteilyä läpäisemättömien maha-5 laukussa viipyvien välineiden säiliöihin. Näitä välineitä annettiin kolmelle paastolla pidetylle beaglekoiralle, joille annettiin ruokaa 12 tunnin kuluttua välineiden annosta. Vertailukokeessa samoille koirille annettiin samanlaiset säädellysti vapauttavat glipitsiditabletit ilman 10 mahalaukussa viipyviä välineitä. Otettiin verinäytteitä eri aikoina annon jälkeen ja määritettiin HPLC:n avulla plasman glipitsidipitoisuudet. Annettaessa lääke ilman mahalaukussa viipyvää välinettä keskimääräinen Tmax (aika, jolloin havaittiin huippupitoisuus plasmassa) oli 2,7 tun-15 tia ja keskimääräinen AUC (plasmapitoisuus-aikakäyrän alle jäävä pinta-ala) oli 35 pg . h . ml-1. Kun lääke annettiin mahalaukussa viipyvään välineeseen liitettynä, havaittiin suurin piirtein vakiona pysyvä glipitsidipitoisuus plasmassa aikavälillä 3-12 tuntia annosta ja keskimääräinen 20 AIC oli 64 pg . h . ml'1. Samanaikaiset röntgentutkimukset osoittivat, että glipitsidiä vapauttavat mahalaukussa viipyvät välineet pysyivät mahalaukussa vähintään 8 tuntia.
Tämä esimerkki osoittaa selvästi, että tämän keksinnön mukaista ruuansulatuskanavassa viipymistä edistävää jär-25 jestelmää voidaan käyttää parantamaan säädellysti vapaut tavan lääkkeenantojärjestelmän toimivuutta takaamalla se, että lääke vapautuu imeytyvässä muodossa ohutsuolen yläosaan, jossa imeytyminen on yleensä tehokkainta.
30
Claims (8)
- 30 99081
- 1. Lääkkeenantoväline, joka on tarkoitettu oraaliseen lääkkeen antoon nisäkkäälle ja joka kulkee viiväste-5 tysti ruuansulatuskanavan läpi ja vapauttaa lääkettä tai lääkkeitä kontrolloidusti ruuansulatuskanavassa ja poistuu ruuansulatuskanavasta sen jälkeen, kun lääke tai lääkkeet ovat oleellisesti vapautuneet, tunnettu siitä, että se käsittää säiliövälineen, joka on tarkoitettu suun 10 kautta annosteltavan, kontrolloidusti lääkettä tai lääkkeitä vapauttavan välineen vastaan ottamiseen ja säilyttämiseen, ja säiliövälineeseen kiinnitettynä yhden tai useampia säikeitä tai nauhoja, jolloin säikeet tai nauhat (a) ovat antohetkellä kokoonpuristetussa asennossa, 15 ja (b) vatsaan tulon jälkeen suoristuvat, levittäyty vät tai kääriytyvät auki asentoon, jolla on pyöreä tai melkein pyöreä poikkileikkaus ja jonka läpimitta on vähintään noin kolme senttimetriä.
- 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen lääkkeenantoväli ne, tunnettu siitä, että säiliövälineeseen on kiinnitetty symmetrisesti kaksi tai useampia suurin piirtein saman kokoisia säikeitä tai nauhoja. • 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen lääkkeenantoväli- 25 ne, tunnettu siitä, että säiliövälineeseen on kiinnitetty neljä säiettä tai nauhaa.
- 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen lääkkeenantoväline, tunnettu siitä, että säiliöväline on osmoottinen väline.
- 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen lääkkeenantoväli ne, tunnettu siitä, että säiliöväline on holkki, joka sopii kontrolloidusti vapauttavan välineen ympärille ja pitää sen sisällään.
- 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen lääkkeenantoväli-35 ne, tunnettu siitä, että säiliöväline on avosei- 31 99081 näinen kappale, jossa on sisätila kontroilloidusti vapauttavan välineen ottamiseksi vastaan ja pitämiseksi säiliössä.
- 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen lääkkeenantoväli-5 ne, tunnettu siitä, että säiliöväline on varustettu korkilla kontrolloidusti vapauttavan välineen sisältävän säiliövälineen sulkemiseksi ja seinämässä ja/tai korkissa on aukko, joka mahdollistaa ympäristön nesteen kulun säiliövälineeseen ja lääkkeen kulun sieltä ympäris- 10 töön.
- 8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen lääkkeenantoväli-ne, tunnettu siitä, että säikeiden tai nauhojen toinen pää on kiinnitetty säiliövälineeseen. 32 99081
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20080188 | 1988-05-31 | ||
US07/200,801 US5002772A (en) | 1988-05-31 | 1988-05-31 | Gastric retention system for controlled drug release |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI892619A0 FI892619A0 (fi) | 1989-05-30 |
FI892619A FI892619A (fi) | 1989-12-01 |
FI99081B FI99081B (fi) | 1997-06-30 |
FI99081C true FI99081C (fi) | 1997-10-10 |
Family
ID=22743251
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI892619A FI99081C (fi) | 1988-05-31 | 1989-05-30 | Oraaliseen, lääkkeen viivästettyyn antoon nisäkkäälle tarkoitettu lääkkeenantoväline |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5002772A (fi) |
EP (1) | EP0344939B1 (fi) |
JP (1) | JPH0229268A (fi) |
KR (1) | KR910009396B1 (fi) |
AT (1) | ATE84977T1 (fi) |
AU (1) | AU609995B2 (fi) |
CA (1) | CA1335351C (fi) |
DE (1) | DE68904596T2 (fi) |
DK (1) | DK262789A (fi) |
ES (1) | ES2037419T3 (fi) |
FI (1) | FI99081C (fi) |
GR (1) | GR3007271T3 (fi) |
HU (1) | HUT50626A (fi) |
IE (1) | IE62761B1 (fi) |
IL (1) | IL90395A (fi) |
MY (1) | MY104026A (fi) |
NO (1) | NO178426C (fi) |
NZ (1) | NZ229324A (fi) |
PT (1) | PT90702B (fi) |
ZA (1) | ZA894053B (fi) |
Families Citing this family (151)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5002772A (en) * | 1988-05-31 | 1991-03-26 | Pfizer Inc. | Gastric retention system for controlled drug release |
NZ228382A (en) * | 1989-03-17 | 1992-08-26 | Carter Holt Harvey Plastic Pro | Drug administering coil-like device for insertion in body cavity of animal |
JPH03163011A (ja) * | 1989-08-31 | 1991-07-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 胃内滞留デバイス |
US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
US5591454A (en) * | 1989-09-05 | 1997-01-07 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
US6361795B1 (en) * | 1989-09-05 | 2002-03-26 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
US5091190A (en) * | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
US5922342A (en) * | 1990-10-01 | 1999-07-13 | Pharmacia & Upjohn Company | Lateral edge coated controlled release pharmaceutical compositions |
US5232704A (en) * | 1990-12-19 | 1993-08-03 | G. D. Searle & Co. | Sustained release, bilayer buoyant dosage form |
DE69628344T2 (de) * | 1995-03-23 | 2004-04-01 | Advanced Animal Technology Ltd. | Vorrichtung zur Verabreichung einer Substanz |
US5683718A (en) * | 1995-04-04 | 1997-11-04 | Time-Cap Labs, Inc. | Enteric coated tablet with raised identification character and method of manufacture |
ATE285226T1 (de) * | 1997-08-11 | 2005-01-15 | Alza Corp | Gastrische zurückhalteform zur verlängerten freisetzung eines wirkstoffs |
IN186245B (fi) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6797283B1 (en) | 1998-12-23 | 2004-09-28 | Alza Corporation | Gastric retention dosage form having multiple layers |
US6635281B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-10-21 | Alza Corporation | Gastric retaining oral liquid dosage form |
US7815590B2 (en) | 1999-08-05 | 2010-10-19 | Broncus Technologies, Inc. | Devices for maintaining patency of surgically created channels in tissue |
IL133196A0 (en) | 1999-11-29 | 2001-03-19 | Yissum Res Dev Co | Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms |
DE10014588A1 (de) | 2000-03-27 | 2001-10-04 | Basf Ag | Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung |
US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
EP1245227A1 (en) * | 2001-03-31 | 2002-10-02 | Jagotec Ag | A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same |
US7708712B2 (en) * | 2001-09-04 | 2010-05-04 | Broncus Technologies, Inc. | Methods and devices for maintaining patency of surgically created channels in a body organ |
US20050060041A1 (en) * | 2001-09-04 | 2005-03-17 | Broncus Technologies, Inc. | Methods and devices for maintaining surgically created channels in a body organ |
US20030050648A1 (en) | 2001-09-11 | 2003-03-13 | Spiration, Inc. | Removable lung reduction devices, systems, and methods |
NZ514279A (en) * | 2001-09-20 | 2004-02-27 | Ashmont Holdings Ltd | Intraruminal device for dispensing medication where device has arms that open to keep the device in the animal's rumen after a constraint device dissolves |
CA2409552A1 (en) | 2001-10-25 | 2003-04-25 | Depomed, Inc. | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
TWI312285B (en) | 2001-10-25 | 2009-07-21 | Depomed Inc | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US6592594B2 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-15 | Spiration, Inc. | Bronchial obstruction device deployment system and method |
US20030104052A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-06-05 | Bret Berner | Gastric retentive oral dosage form with restricted drug release in the lower gastrointestinal tract |
US7612112B2 (en) | 2001-10-25 | 2009-11-03 | Depomed, Inc. | Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage |
US20030091630A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-05-15 | Jenny Louie-Helm | Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data |
US20060159743A1 (en) * | 2001-10-25 | 2006-07-20 | Depomed, Inc. | Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin |
US6929637B2 (en) * | 2002-02-21 | 2005-08-16 | Spiration, Inc. | Device and method for intra-bronchial provision of a therapeutic agent |
US20030181922A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-09-25 | Spiration, Inc. | Removable anchored lung volume reduction devices and methods |
US20030216769A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-20 | Dillard David H. | Removable anchored lung volume reduction devices and methods |
US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
US7485322B2 (en) * | 2002-12-24 | 2009-02-03 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Modified release pharmaceutical composition |
US7100616B2 (en) | 2003-04-08 | 2006-09-05 | Spiration, Inc. | Bronchoscopic lung volume reduction method |
US7554452B2 (en) * | 2003-07-18 | 2009-06-30 | Cary Cole | Ingestible tracking and locating device |
US8308682B2 (en) | 2003-07-18 | 2012-11-13 | Broncus Medical Inc. | Devices for maintaining patency of surgically created channels in tissue |
US8002740B2 (en) | 2003-07-18 | 2011-08-23 | Broncus Technologies, Inc. | Devices for maintaining patency of surgically created channels in tissue |
US7533671B2 (en) | 2003-08-08 | 2009-05-19 | Spiration, Inc. | Bronchoscopic repair of air leaks in a lung |
DE102004031014A1 (de) * | 2004-06-26 | 2006-01-12 | Raumedic Ag | Vorrichtung zur gezielten Freistzung von Stoffen in einem Hohlraum |
US8409167B2 (en) | 2004-07-19 | 2013-04-02 | Broncus Medical Inc | Devices for delivering substances through an extra-anatomic opening created in an airway |
IL166183A0 (en) * | 2005-01-06 | 2006-01-15 | Yissum Res Dev Co | Novel diagnostic and imaging techniques of the gi tract |
JP2008526461A (ja) * | 2005-01-19 | 2008-07-24 | センティネル・グループ・エルエルシー | 薬剤送達システム及び方法 |
US8802183B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-08-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with enhanced partial power source and method of manufacturing same |
PT1889198E (pt) | 2005-04-28 | 2015-03-06 | Proteus Digital Health Inc | Sistema fármaco-informático |
US8836513B2 (en) | 2006-04-28 | 2014-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in an ingestible product |
US8912908B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-12-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system with remote activation |
US8730031B2 (en) | 2005-04-28 | 2014-05-20 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system using an implantable device |
US9198608B2 (en) | 2005-04-28 | 2015-12-01 | Proteus Digital Health, Inc. | Communication system incorporated in a container |
US8216266B2 (en) * | 2005-06-16 | 2012-07-10 | Hively Robert L | Gastric bariatric apparatus with selective inflation and safety features |
AU2006273679B2 (en) * | 2005-07-26 | 2012-05-03 | Menachem P. Weiss | Extending intrabody capsule |
US8021384B2 (en) * | 2005-07-26 | 2011-09-20 | Ram Weiss | Extending intrabody capsule |
WO2007028035A2 (en) | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Proteus Biomedical, Inc. | Implantable zero-wire communications system |
US20090176882A1 (en) * | 2008-12-09 | 2009-07-09 | Depomed, Inc. | Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same |
US7691151B2 (en) | 2006-03-31 | 2010-04-06 | Spiration, Inc. | Articulable Anchor |
US9011930B2 (en) * | 2006-05-01 | 2015-04-21 | Zycal Bioceuticals Healthcare Company, Inc. | Nutritional supplement and use thereof |
WO2007130491A2 (en) | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Proteus Biomedical, Inc. | Patient customized therapeutic regimens |
US20080020037A1 (en) * | 2006-07-11 | 2008-01-24 | Robertson Timothy L | Acoustic Pharma-Informatics System |
BRPI0716481A2 (pt) * | 2006-09-04 | 2014-03-18 | Panacea Biotec Ltd | Tecnologia de liberação flutuante programável |
SG175681A1 (en) | 2006-10-25 | 2011-11-28 | Proteus Biomedical Inc | Controlled activation ingestible identifier |
US8718193B2 (en) | 2006-11-20 | 2014-05-06 | Proteus Digital Health, Inc. | Active signal processing personal health signal receivers |
EP2121107B1 (en) * | 2006-12-18 | 2012-10-31 | Eatlittle Inc. | Device for delivery of a substance |
MY165368A (en) | 2007-02-01 | 2018-03-21 | Proteus Digital Health Inc | Ingestible event marker systems |
CA2676280C (en) | 2007-02-14 | 2018-05-22 | Proteus Biomedical, Inc. | In-body power source having high surface area electrode |
US9270025B2 (en) | 2007-03-09 | 2016-02-23 | Proteus Digital Health, Inc. | In-body device having deployable antenna |
US8932221B2 (en) | 2007-03-09 | 2015-01-13 | Proteus Digital Health, Inc. | In-body device having a multi-directional transmitter |
US20080287371A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex |
US8540632B2 (en) | 2007-05-24 | 2013-09-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Low profile antenna for in body device |
DK2192946T3 (da) | 2007-09-25 | 2022-11-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Kropsintern anordning med virtuel dipol signalforstærkning |
DK2215726T3 (en) | 2007-11-27 | 2018-04-09 | Proteus Digital Health Inc | Transbody communication modules with communication channels |
CN104376659B (zh) | 2008-03-05 | 2019-10-25 | 普罗透斯数字保健公司 | 多模式通信可摄取事件标记和***,及使用其的方法 |
DE102008002397A1 (de) | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Biotronik Vi Patent Ag | Implantierbare Vorrichtung |
ES2696984T3 (es) | 2008-07-08 | 2019-01-21 | Proteus Digital Health Inc | Infraestructura de datos de marcadores de eventos de ingestión |
US8287902B2 (en) * | 2008-07-23 | 2012-10-16 | Rainbow Medical Ltd. | Enhanced-diffusion capsule |
CA2734251A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestible circuitry |
AU2009281752B2 (en) | 2008-08-15 | 2016-11-17 | Depomed Inc. | Gastric retentive pharmaceutical compositions for treatment and prevention of CNS disorders |
KR101126153B1 (ko) | 2008-12-11 | 2012-03-22 | 프로테우스 바이오메디컬, 인코포레이티드 | 휴대용 일렉트로비세로그래피 시스템을 사용한 위장 기능의 평가 및 그 사용 방법 |
KR20110104079A (ko) | 2009-01-06 | 2011-09-21 | 프로테우스 바이오메디컬, 인코포레이티드 | 약제학적 투여량 전달 시스템 |
EP2385781A4 (en) | 2009-01-06 | 2014-11-05 | Proteus Digital Health Inc | BIOLOGICAL FEEDBACK RELATED TO INGESTION AND PERSONALIZED MEDICAL TREATMENT METHOD AND SYSTEM |
GB2480965B (en) | 2009-03-25 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health Inc | Probablistic pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling |
EP2424427B1 (en) | 2009-04-28 | 2021-06-16 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Highly reliable ingestible event markers |
WO2010132331A2 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Proteus Biomedical, Inc. | Ingestible event markers comprising an ingestible component |
KR101710148B1 (ko) * | 2009-06-26 | 2017-02-27 | 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 | 이식가능한 약물전달 디바이스에 사용되기 위한 고체 약물 정제 |
WO2011022732A2 (en) | 2009-08-21 | 2011-02-24 | Proteus Biomedical, Inc. | Apparatus and method for measuring biochemical parameters |
TWI517050B (zh) | 2009-11-04 | 2016-01-11 | 普羅托斯數位健康公司 | 供應鏈管理之系統 |
US9421169B2 (en) * | 2009-11-20 | 2016-08-23 | Covidien Lp | Oral dosage forms for delivery of therapeutic agents |
UA109424C2 (uk) | 2009-12-02 | 2015-08-25 | Фармацевтичний продукт, фармацевтична таблетка з електронним маркером і спосіб виготовлення фармацевтичної таблетки | |
WO2011111068A2 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Council Of Scientific And Industrial Research | Gastroretentive, extended release composition of therapeutic agent |
JP6463599B2 (ja) | 2010-04-07 | 2019-02-06 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 小型の摂取可能なデバイス |
TWI557672B (zh) | 2010-05-19 | 2016-11-11 | 波提亞斯數位康健公司 | 用於從製造商跟蹤藥物直到患者之電腦系統及電腦實施之方法、用於確認將藥物給予患者的設備及方法、患者介面裝置 |
JP2014504902A (ja) | 2010-11-22 | 2014-02-27 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 医薬品を有する摂取可能なデバイス |
US8709034B2 (en) | 2011-05-13 | 2014-04-29 | Broncus Medical Inc. | Methods and devices for diagnosing, monitoring, or treating medical conditions through an opening through an airway wall |
JP2014521381A (ja) | 2011-05-13 | 2014-08-28 | ブロンカス テクノロジーズ, インコーポレイテッド | 組織の切除のための方法およびデバイス |
US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
US9756874B2 (en) | 2011-07-11 | 2017-09-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
WO2015112603A1 (en) | 2014-01-21 | 2015-07-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Masticable ingestible product and communication system therefor |
RU2014106126A (ru) | 2011-07-21 | 2015-08-27 | Протеус Диджитал Хелс, Инк. | Устройство, система и способ мобильной связи |
US9235683B2 (en) | 2011-11-09 | 2016-01-12 | Proteus Digital Health, Inc. | Apparatus, system, and method for managing adherence to a regimen |
WO2013078235A1 (en) | 2011-11-23 | 2013-05-30 | Broncus Medical Inc | Methods and devices for diagnosing, monitoring, or treating medical conditions through an opening through an airway wall |
US20130143867A1 (en) | 2011-12-02 | 2013-06-06 | Sychroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
CA2897198A1 (en) | 2012-07-23 | 2014-01-30 | Proteus Digital Health, Inc. | Techniques for manufacturing ingestible event markers comprising an ingestible component |
BR112015008434A2 (pt) | 2012-10-18 | 2017-07-04 | Proteus Digital Health Inc | aparelho, sistema e método para otimizar adaptativamente a dissipação de potência e a potência de radiodifusão em uma fonte de alimentação para um dispositivo de comunicação |
JP2016508529A (ja) | 2013-01-29 | 2016-03-22 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 高度に膨張可能なポリマーフィルムおよびこれを含む組成物 |
US10175376B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-01-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Metal detector apparatus, system, and method |
WO2014197402A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Proteus Digital Health, Inc. | System, apparatus and methods for data collection and assessing outcomes |
EP3878445A3 (en) | 2013-06-05 | 2021-10-27 | Synchroneuron Inc. | Acamprosate formulations, methods of using the same, and combinations comprising the same |
US9796576B2 (en) | 2013-08-30 | 2017-10-24 | Proteus Digital Health, Inc. | Container with electronically controlled interlock |
US10084880B2 (en) | 2013-11-04 | 2018-09-25 | Proteus Digital Health, Inc. | Social media networking based on physiologic information |
EP3148514B1 (en) | 2014-06-02 | 2024-04-17 | Clexio Biosciences Ltd. | Expandable gastroretentive dosage form |
EP3725357A1 (en) * | 2014-06-11 | 2020-10-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Residence structures and related methods |
US20170266112A1 (en) | 2014-06-11 | 2017-09-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Residence structures and related methods |
US9492396B2 (en) | 2014-07-15 | 2016-11-15 | Yossi Gross | Enhanced drug delivery pill |
US9617230B2 (en) | 2014-12-22 | 2017-04-11 | Farmington Pharma Development | Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof |
CA2983272C (en) | 2015-05-01 | 2023-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Triggerable shape memory induction devices |
US11051543B2 (en) | 2015-07-21 | 2021-07-06 | Otsuka Pharmaceutical Co. Ltd. | Alginate on adhesive bilayer laminate film |
EP3364946A4 (en) | 2015-10-23 | 2019-06-26 | Lyndra, Inc. | STOMACH DISTRIBUTION SYSTEMS FOR DELAYED RELEASE OF THERAPEUTIC ACTIVE SUBSTANCES AND METHOD FOR THEIR USE |
AU2016365321A1 (en) | 2015-12-01 | 2018-06-21 | Clexio Biosciences Ltd. | Gastric retentive devices |
AU2016362794B2 (en) * | 2015-12-02 | 2019-05-09 | Clexio Biosciences Ltd. | Device for preparing gastroretentive dosage forms |
CN108697649A (zh) * | 2015-12-08 | 2018-10-23 | 林德拉有限公司 | 用于胃驻留***的几何构型 |
US20190254966A1 (en) * | 2016-05-27 | 2019-08-22 | Lyndra, Inc. | Materials architecture for gastric residence systems |
JP6552148B1 (ja) | 2016-07-22 | 2019-07-31 | プロテウス デジタル ヘルス, インコーポレイテッド | 摂取可能なイベント・マーカの電磁気的感知および検出 |
US11576866B2 (en) | 2016-09-30 | 2023-02-14 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
US10820831B2 (en) | 2016-10-26 | 2020-11-03 | Proteus Digital Health, Inc. | Methods for manufacturing capsules with ingestible event markers |
IL266377B2 (en) | 2016-12-02 | 2023-10-01 | Clexio Biosciences Ltd | Stomach retention system |
JP7219723B2 (ja) | 2017-05-17 | 2023-02-08 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 自己復元システムならびに関連構成要素および方法 |
US11541015B2 (en) | 2017-05-17 | 2023-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Self-righting systems, methods, and related components |
CN107161363B (zh) * | 2017-05-27 | 2018-10-26 | 芜湖思科生产力促进中心有限公司 | 一种物料的均分装箱装置 |
EP3684321A4 (en) * | 2017-09-20 | 2021-10-06 | Lyndra Therapeutics, Inc. | ENCAPSULATION OF STOMACHING SYSTEMS |
CA3082184A1 (en) | 2017-12-01 | 2019-06-06 | Ultragenyx Pharmaceutical Inc. | Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof |
US11547839B2 (en) | 2017-12-04 | 2023-01-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Long acting gastric residence system |
AU2019269636A1 (en) | 2018-05-17 | 2020-11-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems for electrical stimulation |
CN114191307A (zh) | 2020-09-17 | 2022-03-18 | 上海汉都医药科技有限公司 | 一种口腔滞留装置及其制备方法 |
JP7125791B2 (ja) | 2018-05-23 | 2022-08-25 | シャンハイ ダブリュディー ファーマシューティカル カンパニー,リミティド | 活性薬物成分の放出制御システムおよびその製造方法 |
US11911513B2 (en) | 2018-05-23 | 2024-02-27 | Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd | Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor |
US11576860B2 (en) | 2018-05-31 | 2023-02-14 | Massachusetts Institute Of Technology | Retrieval systems and related methods |
US10675248B2 (en) | 2018-08-14 | 2020-06-09 | Alma Therapeutics Ltd. | Expandable pill |
EP3880177A4 (en) * | 2018-11-15 | 2022-10-12 | Massachusetts Institute of Technology | ACTUATION COMPONENTS AND RELATED PROCEDURES |
US11771829B2 (en) | 2019-02-01 | 2023-10-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Systems and methods for liquid injection |
US11389398B2 (en) | 2019-05-14 | 2022-07-19 | Clexio Biosciences Ltd. | Gastroretentive treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease |
JP2022553867A (ja) * | 2019-11-08 | 2022-12-26 | リンドラ セラピューティクス, インコーポレイティド | 胃内滞留を改善するフィラメントを有する胃内滞留システム |
US11541216B2 (en) | 2019-11-21 | 2023-01-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for manufacturing tissue interfacing components |
US20220032028A1 (en) * | 2020-07-30 | 2022-02-03 | Verily Life Sciences Llc | Pill with needle delivery system having outwardly expanding mechanical actuation |
EP4213807A1 (en) * | 2020-09-16 | 2023-07-26 | Eli Lilly and Company | Oral drug delivery device with expanding band |
US20230390193A1 (en) * | 2020-10-30 | 2023-12-07 | Triastek, Inc. | Gastroretentive pharmaceutical dosage form |
MX2023006678A (es) | 2020-12-08 | 2023-08-22 | Ruminant Biotech Corp Ltd | Mejoras en los dispositivos y métodos para suministrar sustancias a los animales. |
WO2022195476A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Clexio Biosciences Ltd. | Gastroretentive devices for assessment of intragastric conditions |
EP4209208A1 (en) * | 2022-01-06 | 2023-07-12 | ETH Zurich | Swallowable, self-expandable drug delivery device and uses thereof |
WO2023141524A2 (en) * | 2022-01-19 | 2023-07-27 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Dosage forms for gastric retention |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU449029B2 (en) * | 1969-08-28 | 1974-04-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Device for administration to ruminants |
AU470538B2 (en) * | 1972-05-15 | 1976-03-18 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Magnesium capsules |
AU514312B2 (en) * | 1976-06-02 | 1981-02-05 | Malz Nominees Pty. Ltd | Device for administration to ruminant animals |
AU520409B2 (en) * | 1977-05-25 | 1982-01-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Controlled release composition |
US4312347A (en) * | 1980-02-25 | 1982-01-26 | Iowa State University Research Foundation, Inc. | Positive pressure drug releasing device |
US4416659A (en) * | 1981-11-09 | 1983-11-22 | Eli Lilly And Company | Sustained release capsule for ruminants |
NZ200564A (en) * | 1982-05-10 | 1987-03-06 | Ahi Operations Ltd | Device for slowly releasing chemicals into body cavities of animals |
US4601893A (en) * | 1984-02-08 | 1986-07-22 | Pfizer Inc. | Laminate device for controlled and prolonged release of substances to an ambient environment and method of use |
AU588828B2 (en) * | 1984-09-14 | 1989-09-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Controlled release capsule |
US4687480A (en) * | 1984-09-14 | 1987-08-18 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization | Controlled release capsule |
DE3680024D1 (de) * | 1985-05-10 | 1991-08-08 | Merck & Co Inc | Abgabesystem fuer arzneimittel, das waehrend einer kontrollierten zeitspanne im magen zurueckgehalten werden kann. |
JPS6226215A (ja) * | 1985-05-10 | 1987-02-04 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | 一定に制御した時間内胃中に保持できる薬剤移送装置 |
US5002772A (en) * | 1988-05-31 | 1991-03-26 | Pfizer Inc. | Gastric retention system for controlled drug release |
-
1988
- 1988-05-31 US US07/200,801 patent/US5002772A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-05-15 AT AT89304873T patent/ATE84977T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-15 DE DE8989304873T patent/DE68904596T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-15 ES ES198989304873T patent/ES2037419T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-15 EP EP89304873A patent/EP0344939B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-24 IL IL90395A patent/IL90395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-27 MY MYPI89000725A patent/MY104026A/en unknown
- 1989-05-29 CA CA000601034A patent/CA1335351C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-29 NZ NZ229324A patent/NZ229324A/xx unknown
- 1989-05-29 NO NO892153A patent/NO178426C/no unknown
- 1989-05-29 ZA ZA894053A patent/ZA894053B/xx unknown
- 1989-05-30 HU HU892732A patent/HUT50626A/hu unknown
- 1989-05-30 FI FI892619A patent/FI99081C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 DK DK262789A patent/DK262789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-05-30 KR KR1019890007222A patent/KR910009396B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 AU AU35826/89A patent/AU609995B2/en not_active Ceased
- 1989-05-31 JP JP1138998A patent/JPH0229268A/ja active Pending
- 1989-06-01 PT PT90702A patent/PT90702B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-12 IE IE178289A patent/IE62761B1/en not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-12-24 US US07/632,877 patent/US5443843A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-09 GR GR930400492T patent/GR3007271T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK262789A (da) | 1989-12-01 |
FI892619A0 (fi) | 1989-05-30 |
IE62761B1 (en) | 1995-02-22 |
AU609995B2 (en) | 1991-05-09 |
NO178426C (no) | 1996-03-27 |
MY104026A (en) | 1993-10-30 |
PT90702A (pt) | 1989-12-29 |
KR910009396B1 (ko) | 1991-11-15 |
IL90395A (en) | 1993-01-14 |
DK262789D0 (da) | 1989-05-30 |
KR900017569A (ko) | 1990-12-19 |
HUT50626A (en) | 1990-03-28 |
US5002772A (en) | 1991-03-26 |
PT90702B (pt) | 1993-09-30 |
JPH0229268A (ja) | 1990-01-31 |
EP0344939A2 (en) | 1989-12-06 |
FI892619A (fi) | 1989-12-01 |
NZ229324A (en) | 1990-09-26 |
NO178426B (no) | 1995-12-18 |
DE68904596T2 (de) | 1993-05-19 |
AU3582689A (en) | 1989-12-07 |
DE68904596D1 (de) | 1993-03-11 |
IE891782L (en) | 1989-11-30 |
ES2037419T3 (es) | 1993-06-16 |
NO892153L (no) | 1989-12-01 |
IL90395A0 (en) | 1990-01-18 |
ATE84977T1 (de) | 1993-02-15 |
NO892153D0 (no) | 1989-05-29 |
FI99081B (fi) | 1997-06-30 |
EP0344939A3 (en) | 1990-01-24 |
US5443843A (en) | 1995-08-22 |
GR3007271T3 (fi) | 1993-07-30 |
CA1335351C (en) | 1995-04-25 |
ZA894053B (en) | 1991-01-30 |
EP0344939B1 (en) | 1993-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI99081C (fi) | Oraaliseen, lääkkeen viivästettyyn antoon nisäkkäälle tarkoitettu lääkkeenantoväline | |
JP7291025B2 (ja) | 薬剤の活性剤をin-situ放出させるための滞留装置及びシステム | |
RU2070029C1 (ru) | Носитель лекарственного средства для удержания в желудке | |
PT93170B (pt) | Processo para a preparacao de dispositivos distribuidores nomeadamente, de capsulas contendo um ingrediente activo | |
JP4679020B2 (ja) | 胃内滞留性制御放出医薬剤形 | |
US3760806A (en) | Helical osmotic dispenser with non-planar membrane | |
ES2324205T3 (es) | Medicamento a base de microcapsulas de anti-hiperglucemiante de liberacion prolongada y su procedimiento de preparacion. | |
EP2121107B1 (en) | Device for delivery of a substance | |
US5091175A (en) | Pharmaceutical composition containing bile acid sequestrant enclosed in a size-exclusion membrane | |
US20040219186A1 (en) | Expandable gastric retention device | |
CA1296632C (en) | Controlled release drug-containing fibers | |
CA1273872A (en) | Drug delivery device which can be retained in the stomach for a controlled period of time | |
EP2858604B1 (en) | Expanded device | |
Singh et al. | Pulsatile drug delivery system: an approach of medication according to circadian rhythm | |
JP3247693B2 (ja) | 徐放性製剤 | |
JPH06507912A (ja) | 疎水性装填薬剤を含む長期的投与デイバイス | |
CZ356696A3 (en) | Support of active compounds for their controlled release in gastrointestinal tract with delayed passage through pylorus | |
Türkmen et al. | A new approach to enhance bioavailability: dosage forms with extended residence time in the stomach | |
KHARAT et al. | Indian Journal of Novel Drug Delivery | |
Kothawade et al. | Chronotherapy: A New Branch of Therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |