JPS6323815A - 徐放性薬物含有繊維 - Google Patents
徐放性薬物含有繊維Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は哺乳動物の胃腸管における薬物の制御された放
出のための薬物含有繊維に関する。特にその形状および
寸法のため、有益な効果を達成するために制御された方
法で薬物を放出する胃腸管の中心部位に保持される経口
投与される薬物含有繊維に関する。
出のための薬物含有繊維に関する。特にその形状および
寸法のため、有益な効果を達成するために制御された方
法で薬物を放出する胃腸管の中心部位に保持される経口
投与される薬物含有繊維に関する。
(従来の技術)
胃腸管内に薬物を保持する方法および胃腸管における薬
物の制御された放出のための方法は長い間探求されてい
た目標であった。大部分(全てではないとしても)の薬
物または薬物製品の経口投与では、一般に1から2時間
程度という比較的短時間で胃から小腸に通過するのが通
常である。この挙動は常に薬物の経口投与を必要とし、
薬物の有益効果は胃およびその壁面で示されるはずであ
る。いくつかの薬物では、効果的な吸収は胃腸管上部、
すなわち胃および/または小腸、でのみ起こる、処方物
が結腸に通過すると、そこでは薬物吸収が不十分または
行らないため、このような薬物の徐放性処方物は一般に
4−5時間という短時間のみ有効であるのかも知れない
。この場合、上部胃腸管における徐放性薬物製品の保持
は有利であろう。
物の制御された放出のための方法は長い間探求されてい
た目標であった。大部分(全てではないとしても)の薬
物または薬物製品の経口投与では、一般に1から2時間
程度という比較的短時間で胃から小腸に通過するのが通
常である。この挙動は常に薬物の経口投与を必要とし、
薬物の有益効果は胃およびその壁面で示されるはずであ
る。いくつかの薬物では、効果的な吸収は胃腸管上部、
すなわち胃および/または小腸、でのみ起こる、処方物
が結腸に通過すると、そこでは薬物吸収が不十分または
行らないため、このような薬物の徐放性処方物は一般に
4−5時間という短時間のみ有効であるのかも知れない
。この場合、上部胃腸管における徐放性薬物製品の保持
は有利であろう。
胃腸管における薬物の保持および制御された放出を達成
するための種々の方法が文献に記述されている。
するための種々の方法が文献に記述されている。
1976年8月24日に発行された米国特許第3.97
6,764号は薬理活性成分と混合したセルロースアセ
テート−フタレート共重合体の下部コーティング、およ
びエチルおよびヒドロキシプロピルセルロースの外部コ
ーチインフラ持っり中空、の球状殻を記述している。該
コーティング球状殻は活性成分が長時間放出されるよう
に内部的に入れると胃液に浮くことが報告されている。
6,764号は薬理活性成分と混合したセルロースアセ
テート−フタレート共重合体の下部コーティング、およ
びエチルおよびヒドロキシプロピルセルロースの外部コ
ーチインフラ持っり中空、の球状殻を記述している。該
コーティング球状殻は活性成分が長時間放出されるよう
に内部的に入れると胃液に浮くことが報告されている。
胃腸管を小丸薬(はレット)が通過するのに密度の影響
は現時点では確かではない。回腸造痩患者を研究してい
るRチガード(Bechgaard )らは小腸におけ
る小丸薬の保持の達成には直径よりもむしろ密度が主要
な因子であると報告した〔ジャーナルオブファーマシー
アンビファーマコロジ−(J、Pharm、Pharm
acol、) 30.690−692(1978))。
は現時点では確かではない。回腸造痩患者を研究してい
るRチガード(Bechgaard )らは小腸におけ
る小丸薬の保持の達成には直径よりもむしろ密度が主要
な因子であると報告した〔ジャーナルオブファーマシー
アンビファーマコロジ−(J、Pharm、Pharm
acol、) 30.690−692(1978))。
回腸造痩についてのより最近の研究でイチガー1らは小
丸薬の通過時間は粒子密度には影響されないと報告した
( J、 Pharm−Pharma−col、37,
718−721(1985))。他方メイヤー(Mey
er )らは1よりも大きいかまたは1よりも小さい密
度の小丸薬は1の密度の小丸薬よりもゆっくりと胃腸管
を通過することを示した〔ガストoxンテoaジー(G
aatroθntero1ogy) 89t805−8
13(1985))。
丸薬の通過時間は粒子密度には影響されないと報告した
( J、 Pharm−Pharma−col、37,
718−721(1985))。他方メイヤー(Mey
er )らは1よりも大きいかまたは1よりも小さい密
度の小丸薬は1の密度の小丸薬よりもゆっくりと胃腸管
を通過することを示した〔ガストoxンテoaジー(G
aatroθntero1ogy) 89t805−8
13(1985))。
1986年1月22日に発行された欧州特許出願は哺乳
動物に皮下注射した時に活性物質が制御された放出を受
けるように空洞に活性物質を含む生体分解性の中空繊維
を記述した。
動物に皮下注射した時に活性物質が制御された放出を受
けるように空洞に活性物質を含む生体分解性の中空繊維
を記述した。
ディビス(Davis )らは製薬的投与形態の胃腸通
過は大きさ、形状およびその系の性質すなわち単一単位
か多重粒状物かというようないくつかの因子および生理
的因子、特に胃内の食物の有無に依存すると教示した〔
インターナショナルジャーナルオプファーマシュティソ
クス(工nt 、 J、 Pharm、)礼−1,33
1−440(1984))。胃は種々の物質が幽門を通
って十二指腸に行(前に種々の速度で空にして、消化で
きる物質を約2mm以下に分解することが知られている
。ディビスら(上記引用文中)は大きさが2++++n
以上の製薬的投与形態は食事と一緒または直前に服用す
ると食後期間中は胃に残留し、食物のない時には胃を通
過すると予想されると記述している。高カロリー値の食
事およびある種の栄養素、特に脂肪、は胃を空にするの
に阻害的な効果を持つらしい〔ディビスら、Int。
過は大きさ、形状およびその系の性質すなわち単一単位
か多重粒状物かというようないくつかの因子および生理
的因子、特に胃内の食物の有無に依存すると教示した〔
インターナショナルジャーナルオプファーマシュティソ
クス(工nt 、 J、 Pharm、)礼−1,33
1−440(1984))。胃は種々の物質が幽門を通
って十二指腸に行(前に種々の速度で空にして、消化で
きる物質を約2mm以下に分解することが知られている
。ディビスら(上記引用文中)は大きさが2++++n
以上の製薬的投与形態は食事と一緒または直前に服用す
ると食後期間中は胃に残留し、食物のない時には胃を通
過すると予想されると記述している。高カロリー値の食
事およびある種の栄養素、特に脂肪、は胃を空にするの
に阻害的な効果を持つらしい〔ディビスら、Int。
J、Pharm、21,167−177(1984)、
l。
l。
空の胃の中での消化できない物質の保持は消化物量筋電
性複合体(工MC)またはより簡単に「ハウスキーパ−
ウニイブ(House Keeper wave)Jと
呼ばれる強力な収縮を受ける胃腸管の能力によって更に
複雑になる。この現象により消化できない物質は空の胃
から流出して幽門を通って十二指腸に入り、小腸に入る
ようになる。
性複合体(工MC)またはより簡単に「ハウスキーパ−
ウニイブ(House Keeper wave)Jと
呼ばれる強力な収縮を受ける胃腸管の能力によって更に
複雑になる。この現象により消化できない物質は空の胃
から流出して幽門を通って十二指腸に入り、小腸に入る
ようになる。
従って、薬物または処方物がその有益な効果を達成する
ためには胃腸管の中心部における薬物または薬物処方物
の保持は困難な問題を有する。ディビスら(上記引用文
中)は浸透装置オスメノト(○smet ) (アルザ
社(Alza Corporation)、パロアルト
(Pa1o Alto )、カリフォルニアから購入〕
が胃にもたれる朝食の後にとると約10時間胃に保持さ
れるが、消化のよい朝食の後にとると胃から急速に排出
されることを見出した。胃が満たされているか空である
かまたはその間のいずれかに関わらず長時間かけて薬物
が制御された(持続性の予言できて再現性のある)放出
のため胃に薬物または薬物処方物を保持する手段の必要
が強く望まれている。
ためには胃腸管の中心部における薬物または薬物処方物
の保持は困難な問題を有する。ディビスら(上記引用文
中)は浸透装置オスメノト(○smet ) (アルザ
社(Alza Corporation)、パロアルト
(Pa1o Alto )、カリフォルニアから購入〕
が胃にもたれる朝食の後にとると約10時間胃に保持さ
れるが、消化のよい朝食の後にとると胃から急速に排出
されることを見出した。胃が満たされているか空である
かまたはその間のいずれかに関わらず長時間かけて薬物
が制御された(持続性の予言できて再現性のある)放出
のため胃に薬物または薬物処方物を保持する手段の必要
が強く望まれている。
ミトラ(Mitra )は多重化重合体合成薄膜からな
る経口的持続性放出薬物供給システムを記述している〔
ポリマープレプリ:/ 7 (Polymer Pre
p−rints )、ACSディビジョンオブポリマー
ケミストリー(Div、 Polymer Chemi
stry)、 24 (1)。
る経口的持続性放出薬物供給システムを記述している〔
ポリマープレプリ:/ 7 (Polymer Pre
p−rints )、ACSディビジョンオブポリマー
ケミストリー(Div、 Polymer Chemi
stry)、 24 (1)。
5l−52(1983))。 その合成物を一般に2、
I X 14crn2の細長い小片に切り、任意にゼラ
チンカプセルに詰める前にひだをつける。重合体合成薄
膜はマ) l)ノクスに薬物を含む担体薄膜および担体
薄膜の表面の一方または両方への障壁薄膜からなる薄片
状物(ラミネート)である。障壁薄膜は薬物の放出速度
の制御に役立ち、それと担体薄膜との間の空気の泡によ
って供給ンステムに浮力を与える。
I X 14crn2の細長い小片に切り、任意にゼラ
チンカプセルに詰める前にひだをつける。重合体合成薄
膜はマ) l)ノクスに薬物を含む担体薄膜および担体
薄膜の表面の一方または両方への障壁薄膜からなる薄片
状物(ラミネート)である。障壁薄膜は薬物の放出速度
の制御に役立ち、それと担体薄膜との間の空気の泡によ
って供給ンステムに浮力を与える。
ミトラによって開示された寸法の薄膜は幽門弁またはよ
り可能性の高い回盲接続部のいずれかで胃腸管の閉塞を
起こす可能性があるため医学的に望ましくな(・ことは
当事者には理解されるであろう。更にミトラにより開示
された胃での保持研究は開示された薄膜は餌を与えた犬
において65時間しか保持されないことを示している。
り可能性の高い回盲接続部のいずれかで胃腸管の閉塞を
起こす可能性があるため医学的に望ましくな(・ことは
当事者には理解されるであろう。更にミトラにより開示
された胃での保持研究は開示された薄膜は餌を与えた犬
において65時間しか保持されないことを示している。
本発明の繊維は餌を与えた犬においてより長時間保持さ
れる(以下の実施例5および6を参照せよ)。しかし、
長い間の問題は餌を与えない状態において胃に保持され
るような投与形態の開発である。本発明の繊維は餌を与
えない状態で胃に保持されることが明示されている(以
下の実施例5,6,7゜8を参照せよ)。ミトラの論文
は餌を与えない状態における薄膜の胃への保持に関連し
た情報は開示していない。
れる(以下の実施例5および6を参照せよ)。しかし、
長い間の問題は餌を与えない状態において胃に保持され
るような投与形態の開発である。本発明の繊維は餌を与
えない状態で胃に保持されることが明示されている(以
下の実施例5,6,7゜8を参照せよ)。ミトラの論文
は餌を与えない状態における薄膜の胃への保持に関連し
た情報は開示していない。
1979年8月28日に発行された米国特許第4.16
5,998号は固形製薬的単位投与形態を製造する方法
を開示している。薬剤を食用織物上に載せ、その織物を
前もって決めた寸法の固形幾何学的形態に仕上げる。種
々の幾何学的形態が開示されているが、本発明の目標で
あるような繊維は述べられていない。織物の投与形態の
好適な実施態様は通常の錠剤やカプセルよりも速く薬物
を放出するものである。胃での保持または胃腸通過の遅
延に関しては開示されていない。
5,998号は固形製薬的単位投与形態を製造する方法
を開示している。薬剤を食用織物上に載せ、その織物を
前もって決めた寸法の固形幾何学的形態に仕上げる。種
々の幾何学的形態が開示されているが、本発明の目標で
あるような繊維は述べられていない。織物の投与形態の
好適な実施態様は通常の錠剤やカプセルよりも速く薬物
を放出するものである。胃での保持または胃腸通過の遅
延に関しては開示されていない。
1981年5月19日に発行された米国特許第4.26
8,497号は弾力のある侵蝕性エチレンービニルアセ
テートシートに散乱させた食畜治療薬を孔性の柔軟な外
皮で包んだものを記述している。
8,497号は弾力のある侵蝕性エチレンービニルアセ
テートシートに散乱させた食畜治療薬を孔性の柔軟な外
皮で包んだものを記述している。
該シートを反別動物に投与する前に丸い形に圧迫する。
1986年7月22日に発行された米国特許第4.60
1,893号は通常の環境に活性薬剤を制御しながら放
出するために1個以上の巨大な孔をあけた活性薬剤含有
薄片状物の考案物を企図している。その考案物は丸めて
直径0.8 cmから3. OCRのシリンダー状物に
したシート(畜生用には長さが7−15cm、幅が4−
10cm、厚さが2−41rrlnの寸法のもので、年
月には長さが5−10cm、幅が3−8cm、厚さが1
−3mmの寸法のもの)からなる。
1,893号は通常の環境に活性薬剤を制御しながら放
出するために1個以上の巨大な孔をあけた活性薬剤含有
薄片状物の考案物を企図している。その考案物は丸めて
直径0.8 cmから3. OCRのシリンダー状物に
したシート(畜生用には長さが7−15cm、幅が4−
10cm、厚さが2−41rrlnの寸法のもので、年
月には長さが5−10cm、幅が3−8cm、厚さが1
−3mmの寸法のもの)からなる。
1984年6月19日に発行された米国特許第4.45
5,146号は熱可塑性エラストマー、油またはより高
級な脂肪酸、粘性樹脂および塗布後その本体から容易に
放出されると言われている医薬品成分からなる新規の膏
薬を開示している。
5,146号は熱可塑性エラストマー、油またはより高
級な脂肪酸、粘性樹脂および塗布後その本体から容易に
放出されると言われている医薬品成分からなる新規の膏
薬を開示している。
1986年11月5日に発行された欧州特許出願第2(
10,224号は膜外被包および中空の薬物含有コアを
持つ重合体チー−ブからなる担体と少なくとも1種の薬
物供給システムからなる薬剤組成物を開示している。1
5−までのチューブが好適であると開示されているが、
例えば2備以下で、好適なのは約0.5から6mの範囲
のようなより短い長さのものがより好ましい。チューブ
の外径は0.5以下から5間の範囲である。チューブの
長さと直径の比率は約1〜30の範囲内である。そのチ
ーーブを哺乳動物に投与するには錠剤、カプセル、座薬
、懸濁液または縫糸という形態に処方する。しかし、薬
物が制御されながら放出されて胃腸管内に保持されるた
めの装置として薬物含有繊維を使用するという開示も考
えもそこには存在していない。
10,224号は膜外被包および中空の薬物含有コアを
持つ重合体チー−ブからなる担体と少なくとも1種の薬
物供給システムからなる薬剤組成物を開示している。1
5−までのチューブが好適であると開示されているが、
例えば2備以下で、好適なのは約0.5から6mの範囲
のようなより短い長さのものがより好ましい。チューブ
の外径は0.5以下から5間の範囲である。チューブの
長さと直径の比率は約1〜30の範囲内である。そのチ
ーーブを哺乳動物に投与するには錠剤、カプセル、座薬
、懸濁液または縫糸という形態に処方する。しかし、薬
物が制御されながら放出されて胃腸管内に保持されるた
めの装置として薬物含有繊維を使用するという開示も考
えもそこには存在していない。
(問題の解決のための手段)
本発明は取り込まれた、すなわち懸濁とか溶解とかりザ
ーバーやコアに存在する薬物を含んだ重合体繊維様のも
のからなる薬物含有繊維に関する。
ーバーやコアに存在する薬物を含んだ重合体繊維様のも
のからなる薬物含有繊維に関する。
このような繊維は経口投与すると胃腸管の中心部に保持
され、そこで薬物を制御しながら放出させるとともに小
腸への通過を遅らせる。このような繊維は錠剤やカプセ
ルのようなものよりも広範囲に投与された薬物を分散さ
せ、それ故薬物が引き起こすいかなる刺激という問題を
も最小にする。
され、そこで薬物を制御しながら放出させるとともに小
腸への通過を遅らせる。このような繊維は錠剤やカプセ
ルのようなものよりも広範囲に投与された薬物を分散さ
せ、それ故薬物が引き起こすいかなる刺激という問題を
も最小にする。
本明細書で使用する「制御された放出」なる用語は薬物
の単一投与によって実現される薬物反応の期間に比べて
延長された期間にわたる薬物の持続的放出の概念ばかり
でな(予測性や再現性をも包含するものである。それ故
、本発明は薬物の速度に関する放出および時間に関する
放出の両方を可能にする、すなわち薬物は前もって決め
た時間に決められた再現性のある速度で放出される。本
例では、予定の位置、すなわち胃腸管の中心部で主に薬
物を放出することを含むものである。
の単一投与によって実現される薬物反応の期間に比べて
延長された期間にわたる薬物の持続的放出の概念ばかり
でな(予測性や再現性をも包含するものである。それ故
、本発明は薬物の速度に関する放出および時間に関する
放出の両方を可能にする、すなわち薬物は前もって決め
た時間に決められた再現性のある速度で放出される。本
例では、予定の位置、すなわち胃腸管の中心部で主に薬
物を放出することを含むものである。
「薬物含有繊維」という用語はリボンを含めた縫糸また
は縫糸類似構造物や物体すなわち長さのような一方の寸
法が幅や厚さのような他の寸法よりも著しく大きい構造
物を指す。
は縫糸類似構造物や物体すなわち長さのような一方の寸
法が幅や厚さのような他の寸法よりも著しく大きい構造
物を指す。
該繊維は薬物の担体として重合体やろう状物のような種
々の物質から構成され得る。構成物質は実質上使用環境
に不活性または該環境に生物侵蝕性、侵蝕性または生物
分解性である。
々の物質から構成され得る。構成物質は実質上使用環境
に不活性または該環境に生物侵蝕性、侵蝕性または生物
分解性である。
更に本明細書に記述されている繊維は、その構造を基に
すると、マトリックス、薄片状物(またはサンビイッチ
状物)、コートされたマトリックス、リザーバーまたは
浸透性考案物として解釈され得る。換言すれば、それら
の作用機構の見地から、それらは拡散または浸透性考察
物として特徴づけ得る。マトリックス型はマトリックス
中に溶解または懸濁した薬物を含む繊維および薬物含有
の成形担体が成形担体の薬物不含有層の間にはさまれた
り、置かれるような薄片状考察物を含む。
すると、マトリックス、薄片状物(またはサンビイッチ
状物)、コートされたマトリックス、リザーバーまたは
浸透性考案物として解釈され得る。換言すれば、それら
の作用機構の見地から、それらは拡散または浸透性考察
物として特徴づけ得る。マトリックス型はマトリックス
中に溶解または懸濁した薬物を含む繊維および薬物含有
の成形担体が成形担体の薬物不含有層の間にはさまれた
り、置かれるような薄片状考察物を含む。
リザーバー考案物は重合体またはろう状物担体によって
形成される壁によって囲まれた薬物供給物または薬物プ
ラス賦形剤からなる。リザーバー考案物の典型は薬物の
存在を除いて、薬物が本質的には中空の繊維であるコア
からなる繊維であり、その両端が開いているか、適当な
密封手段(例えば、つまんだり、溶融したり、栓をする
)で閉じたり、またはその一端を開けて、もう一端を封
じたものである。
形成される壁によって囲まれた薬物供給物または薬物プ
ラス賦形剤からなる。リザーバー考案物の典型は薬物の
存在を除いて、薬物が本質的には中空の繊維であるコア
からなる繊維であり、その両端が開いているか、適当な
密封手段(例えば、つまんだり、溶融したり、栓をする
)で閉じたり、またはその一端を開けて、もう一端を封
じたものである。
浸透性考案物の典型は繊維が水不溶性、水透過性重合体
からなり、任意にその中に分散したポロシゲンからなる
ものおよびリザーバー内に浸透促通則および薬物補給物
を含むものである。該考案物は一端または両端を任意に
閉する。
からなり、任意にその中に分散したポロシゲンからなる
ものおよびリザーバー内に浸透促通則および薬物補給物
を含むものである。該考案物は一端または両端を任意に
閉する。
このような繊維の形態によって、棒、縫糸、ひもまたは
リボンのように呼ぶことができる。その最大の寸法(す
なわち、その長さのことで、直線的に延長された繊維に
よってもたらされるものよりも全表面積が大きくなるよ
うな形態として螺旋形や網状またはアコーデオン様にな
りうる)に沿って直線状であるとか滑らかである必要は
ない。
リボンのように呼ぶことができる。その最大の寸法(す
なわち、その長さのことで、直線的に延長された繊維に
よってもたらされるものよりも全表面積が大きくなるよ
うな形態として螺旋形や網状またはアコーデオン様にな
りうる)に沿って直線状であるとか滑らかである必要は
ない。
その危短の寸法と交差する断面で見ると円形、正方形、
楕円形、長方形またはその他いずれの形もとりうる。更
に幅または厚さが一定である必要はない。しかし容易に
製造するためには、生成する寸法が大体一定である繊維
を製造するのが有利である。
楕円形、長方形またはその他いずれの形もとりうる。更
に幅または厚さが一定である必要はない。しかし容易に
製造するためには、生成する寸法が大体一定である繊維
を製造するのが有利である。
一般に本明細書に記述される繊維には軸方向比(長さと
厚さの比率)が少なくとも約8のものが好ましい。幽門
弁を通って繊維が通過するのを最少にするため最小寸法
が少なくとも2m+であることが重要である。最大寸法
は繊維を投与する。哺乳動物に大きく依存して変化し得
る。例えば牛に投与する繊維はヒトに使用する予定のも
のよりもずっと長くできる。繊維の厚さは上述の軸方向
比を満足する限り大きく変えることができる。実用的見
地からは最小厚さは0.1+++mが好ましい。ヒトに
使用するのに好都合な寸法は厚さが0.1−2+rrI
nで長さが4wnから40cmである。好適な寸法は厚
さがO31から1門で長さが4間から30cmである。
厚さの比率)が少なくとも約8のものが好ましい。幽門
弁を通って繊維が通過するのを最少にするため最小寸法
が少なくとも2m+であることが重要である。最大寸法
は繊維を投与する。哺乳動物に大きく依存して変化し得
る。例えば牛に投与する繊維はヒトに使用する予定のも
のよりもずっと長くできる。繊維の厚さは上述の軸方向
比を満足する限り大きく変えることができる。実用的見
地からは最小厚さは0.1+++mが好ましい。ヒトに
使用するのに好都合な寸法は厚さが0.1−2+rrI
nで長さが4wnから40cmである。好適な寸法は厚
さがO31から1門で長さが4間から30cmである。
畜生のような大動物に使用するには、厚さが0.1から
If)+++mで長さが10mmから1mの範囲の寸法
の繊維が好都合である。犬や猫のような小動物へは、ヒ
トに使用するものと同じ線維寸法である。本明細書に用
いる「厚い」および「厚さ」なる用語は「幅」および「
直径」をも意味するものである。
If)+++mで長さが10mmから1mの範囲の寸法
の繊維が好都合である。犬や猫のような小動物へは、ヒ
トに使用するものと同じ線維寸法である。本明細書に用
いる「厚い」および「厚さ」なる用語は「幅」および「
直径」をも意味するものである。
繊維の長さの上限は繊維を投与される対象に関する実用
的な考慮および投与される特定の形態を適切に扱う被験
者の身体の能力によってのみ決定される。使用環境中で
生物分解性または可溶性の重合体からなる薬物含有繊維
および該環境において***可能な部分からなる該繊維は
その消失が少ないかまたは問題にならないので他の重合
体や非***性繊維よりも長い繊維が使用できる。上限は
以下に考察するように特定の被験者に容易に投与するの
に好適な形態への繊維の適合にのみ依存する。
的な考慮および投与される特定の形態を適切に扱う被験
者の身体の能力によってのみ決定される。使用環境中で
生物分解性または可溶性の重合体からなる薬物含有繊維
および該環境において***可能な部分からなる該繊維は
その消失が少ないかまたは問題にならないので他の重合
体や非***性繊維よりも長い繊維が使用できる。上限は
以下に考察するように特定の被験者に容易に投与するの
に好適な形態への繊維の適合にのみ依存する。
長さが約10rrr1n以上の繊維は投与を容易にする
ため投与される被験者に経口投与できる形状および形態
になるようにその全長を効果的に減少させるコイル状、
ロール状、アコーデオン様ひだに折りたたまれた細片ま
たは他の形態や形状で与えたり、胃腸管内で溶解または
生物分解できるカプセルに挿入する。上述の形態を好適
な強制的手段によって投与のための特定の形態に保持す
る。強制的手段は投与のためにその強制された位置で特
定の形態を保つが、使用環境で破壊されたり、溶解した
り、裂かれたり、その他除かれるように容易に除去され
る多(の手段が可能である。好適な強制的手段としては
水溶性接着剤、ゼラチンの糸またはテープ、水溶性紙、
酵素的に分解できる糸、テープまたは紙が挙げられる。
ため投与される被験者に経口投与できる形状および形態
になるようにその全長を効果的に減少させるコイル状、
ロール状、アコーデオン様ひだに折りたたまれた細片ま
たは他の形態や形状で与えたり、胃腸管内で溶解または
生物分解できるカプセルに挿入する。上述の形態を好適
な強制的手段によって投与のための特定の形態に保持す
る。強制的手段は投与のためにその強制された位置で特
定の形態を保つが、使用環境で破壊されたり、溶解した
り、裂かれたり、その他除かれるように容易に除去され
る多(の手段が可能である。好適な強制的手段としては
水溶性接着剤、ゼラチンの糸またはテープ、水溶性紙、
酵素的に分解できる糸、テープまたは紙が挙げられる。
約10van以下の長さの繊維は1つ以上の非均斉繊維
を含むゼラチンカプセルのようなカプセルで投与するこ
ともできる。使用環境内でのカプセルの溶解によりそこ
に含まれる繊維を放出する。
を含むゼラチンカプセルのようなカプセルで投与するこ
ともできる。使用環境内でのカプセルの溶解によりそこ
に含まれる繊維を放出する。
長さが約10m以上の繊維、特に生物侵蝕性でない、す
なわち使用環境で溶解、崩壊または分解しない、繊維の
消失に関する問題を避けるため、繊維を適当な強制的手
段として上で列挙された生物侵蝕性物質が断続的または
交互の部分から成立するように組立てることができる。
なわち使用環境で溶解、崩壊または分解しない、繊維の
消失に関する問題を避けるため、繊維を適当な強制的手
段として上で列挙された生物侵蝕性物質が断続的または
交互の部分から成立するように組立てることができる。
該物質は胃腸管内に繊維が貯留する時間に依存して急速
または緩慢に(すなわちその期間にわたって)分解する
ように選択することができる。胃腸管からの繊維の望ま
しいまたは予想される消量に一致して分解を受けるもの
を望むべきである。該分解物質を胃腸管からの通過を可
能にするため最大または最大以下の長さの部分を供給す
るように配置すべきである。
または緩慢に(すなわちその期間にわたって)分解する
ように選択することができる。胃腸管からの繊維の望ま
しいまたは予想される消量に一致して分解を受けるもの
を望むべきである。該分解物質を胃腸管からの通過を可
能にするため最大または最大以下の長さの部分を供給す
るように配置すべきである。
実用的および実利的な見地から、10m以上の長さの繊
維を用いる時には特に、生物侵蝕性重合体すなわち溶解
、崩壊または分解する繊維を使用することが好ましい。
維を用いる時には特に、生物侵蝕性重合体すなわち溶解
、崩壊または分解する繊維を使用することが好ましい。
このような繊維の長さに沿ってノツチ(刻み目)または
生物侵蝕性物質の断続的または交互部分への配置により
、短かい繊維への分解を促進し、更にこのような繊維の
消失が起こるという問題を最小にすることができる。そ
のノツチや生物侵蝕性部分は繊維の長さに沿って均一ま
たは不均一に配置され得る。それらは胃腸管を通過でき
る最長の繊維を供給するように配置すべきである。ノツ
チや生物侵蝕物質の断続的または交互部分を持つ繊維は
繊維が曲ったり折りたたまることができるので10+H
n以上の長さにも、しばしば好都合である。
生物侵蝕性物質の断続的または交互部分への配置により
、短かい繊維への分解を促進し、更にこのような繊維の
消失が起こるという問題を最小にすることができる。そ
のノツチや生物侵蝕性部分は繊維の長さに沿って均一ま
たは不均一に配置され得る。それらは胃腸管を通過でき
る最長の繊維を供給するように配置すべきである。ノツ
チや生物侵蝕物質の断続的または交互部分を持つ繊維は
繊維が曲ったり折りたたまることができるので10+H
n以上の長さにも、しばしば好都合である。
本発明の薬物含有繊維は当事者に既知の方法によって製
造することができる。薬物が繊維に懸濁した繊維では、
好適な方法は適当な前もって形成した繊維を軟化して選
択した薬物を混合することからなる。これを実施する便
利な方法は、繊維を軟化するには十分であるが薬物を分
解しない温度に加熱した圧延機に該繊維の細片を通すこ
とからなる。薬物を圧延機のニップ(締った部分)に添
加し、薬物が十分に懸濁するまで細片を再循環する。次
にその細片を冷し、望みの寸法の引延ばした繊維に切断
する。その細片が望みよりも厚い場合は、加熱した平板
の間で圧縮し、望みの厚さにする。あるいは、繊維が重
合体である時には、薬物が重合化の条件に安定であって
非反応性であるならば、重合体に重合化する前に適当な
反応物と混合することができる。
造することができる。薬物が繊維に懸濁した繊維では、
好適な方法は適当な前もって形成した繊維を軟化して選
択した薬物を混合することからなる。これを実施する便
利な方法は、繊維を軟化するには十分であるが薬物を分
解しない温度に加熱した圧延機に該繊維の細片を通すこ
とからなる。薬物を圧延機のニップ(締った部分)に添
加し、薬物が十分に懸濁するまで細片を再循環する。次
にその細片を冷し、望みの寸法の引延ばした繊維に切断
する。その細片が望みよりも厚い場合は、加熱した平板
の間で圧縮し、望みの厚さにする。あるいは、繊維が重
合体である時には、薬物が重合化の条件に安定であって
非反応性であるならば、重合体に重合化する前に適当な
反応物と混合することができる。
この方法の変法では薬物および繊維(両者とも小さなメ
ツシュサイズが望ましい)を通常の装置で十分に混合し
、次にその混合物を少な(とも繊維の軟化点、好適なの
は融点、に加熱して合体させ、巻くか押し出すかして目
的の大きさの繊維に切断する。
ツシュサイズが望ましい)を通常の装置で十分に混合し
、次にその混合物を少な(とも繊維の軟化点、好適なの
は融点、に加熱して合体させ、巻くか押し出すかして目
的の大きさの繊維に切断する。
ポロシゲン、すなわち多孔性促進剤を繊維に入れ、使用
環境の体液への多孔性を増進することができる。該ポロ
シゲンは使用環境体液に可溶であり、かつ/または該体
液で生物分解できるものである。使用環境での溶解およ
び/または分解による薬物の徐々の放出は繊維内に管や
溝の形成を生じ、繊維の内部への環境体液の接触を起こ
す。ポロシゲンは繊維および薬物に不活性で、使用環境
に無毒でなければならない。
環境の体液への多孔性を増進することができる。該ポロ
シゲンは使用環境体液に可溶であり、かつ/または該体
液で生物分解できるものである。使用環境での溶解およ
び/または分解による薬物の徐々の放出は繊維内に管や
溝の形成を生じ、繊維の内部への環境体液の接触を起こ
す。ポロシゲンは繊維および薬物に不活性で、使用環境
に無毒でなければならない。
代表的なポロシゲンは澱粉、乳糖または他の糖類、アル
カリ土類金属、アルカリ金属、アンモニウム塩の炭酸塩
、重炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機塩
、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、緩衝剤、水溶
性合成重合体またはポリエチレングリコールやヒドロキ
シプロピルセルロースのような半合成重合体である。
カリ土類金属、アルカリ金属、アンモニウム塩の炭酸塩
、重炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機塩
、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、緩衝剤、水溶
性合成重合体またはポリエチレングリコールやヒドロキ
シプロピルセルロースのような半合成重合体である。
ポロシゲンは不透過性繊維からなる本発明の繊維に使用
するべきであり、望むならば半透過性または透過性繊維
からなる繊維にも使用して、そこから構成される繊維の
放出特性を更に変更することもできる。使用するポロシ
ゲンの量は薬物の溶解性、望ましい放出速度および生成
する繊維を含む薬物−プロシグン(柔軟性を保持してい
るはずである)の性質のような因子に依存する。一般に
、使用されるポロシゲンの量は重合体の重量の10チか
も60チの範囲である。
するべきであり、望むならば半透過性または透過性繊維
からなる繊維にも使用して、そこから構成される繊維の
放出特性を更に変更することもできる。使用するポロシ
ゲンの量は薬物の溶解性、望ましい放出速度および生成
する繊維を含む薬物−プロシグン(柔軟性を保持してい
るはずである)の性質のような因子に依存する。一般に
、使用されるポロシゲンの量は重合体の重量の10チか
も60チの範囲である。
本明細書に使用される「薬物」なる用語はヒトや動物を
含む哺乳動物に全身的または局部的効果を生ずる生理ま
たは薬理活性物質を含む。この用9含まれるのはフェノ
バルビタール、チオインタールおよびにントバルビクー
ルナトリウムのような鎮静剤;コディン、モルフインお
よびメはンジンのような鎮痛薬;プロ力イン、リビカイ
ンおよびテトラカインのような局部麻酔薬;L−ドーノ
e;t/セルピン、クロルプロマジンオヨヒフルフェナ
ジンのようなトランキライザ:テトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、はニジリン、スルホナミドおよび
クロラムフェニコールのような抗菌剤;チオコナゾール
、グリセオフルビンおよびニスタチンのような抗真菌剤
;アスピリンおよびサリチルアミドのような炎症抑制剤
;必須アミノ酸、ビタミンCおよびB□2のような栄養
剤;ピルブチロールのような気管支拡張剤;フロセミド
のような利尿剤;プラゾシンおよびドキサゾシンのよう
な抗高血圧薬;ニフェジピンのような血管拡張剤ニブロ
スタグランジン、駆虫薬、抗潰瘍剤;および当事者に既
知の他のものである。
含む哺乳動物に全身的または局部的効果を生ずる生理ま
たは薬理活性物質を含む。この用9含まれるのはフェノ
バルビタール、チオインタールおよびにントバルビクー
ルナトリウムのような鎮静剤;コディン、モルフインお
よびメはンジンのような鎮痛薬;プロ力イン、リビカイ
ンおよびテトラカインのような局部麻酔薬;L−ドーノ
e;t/セルピン、クロルプロマジンオヨヒフルフェナ
ジンのようなトランキライザ:テトラサイクリン、オキ
シテトラサイクリン、はニジリン、スルホナミドおよび
クロラムフェニコールのような抗菌剤;チオコナゾール
、グリセオフルビンおよびニスタチンのような抗真菌剤
;アスピリンおよびサリチルアミドのような炎症抑制剤
;必須アミノ酸、ビタミンCおよびB□2のような栄養
剤;ピルブチロールのような気管支拡張剤;フロセミド
のような利尿剤;プラゾシンおよびドキサゾシンのよう
な抗高血圧薬;ニフェジピンのような血管拡張剤ニブロ
スタグランジン、駆虫薬、抗潰瘍剤;および当事者に既
知の他のものである。
もちろんその薬物は使用環境に安定でなければならない
;すなわち望ましい生理作用を失なう誘導体へ変えては
ならない。更に本明細書に記述される繊維は同一繊維ま
たは繊維の混合物で一種類以上の薬物を経口投与するの
にも有効であり、もちろん投与される薬物は互いに非反
応性で、投与される被験者中で望ましくない反応を起こ
してはならない。問題としては、使用環境における薬物
の安定性がしばしば塩、エステルまたはエーテルのよう
な薬物の活性誘導体を用いることによって打破され得る
ことである。塩形成によるように投与される薬物の誘導
化は、しばしば薬物の安定性およびもちろん溶解特性を
変更するのに用いられる。
;すなわち望ましい生理作用を失なう誘導体へ変えては
ならない。更に本明細書に記述される繊維は同一繊維ま
たは繊維の混合物で一種類以上の薬物を経口投与するの
にも有効であり、もちろん投与される薬物は互いに非反
応性で、投与される被験者中で望ましくない反応を起こ
してはならない。問題としては、使用環境における薬物
の安定性がしばしば塩、エステルまたはエーテルのよう
な薬物の活性誘導体を用いることによって打破され得る
ことである。塩形成によるように投与される薬物の誘導
化は、しばしば薬物の安定性およびもちろん溶解特性を
変更するのに用いられる。
使用される薬物量は繊維の大きさ、使用環境中の溶解性
、その効力、望ましい放出速度および放出期間、および
繊維内および使用環境内の薬物の分散係数を含むいくつ
かの因子に依る。更に薬物または薬物とポロシゲンの量
は繊維の柔軟性をそこなうほど多くすべきではない。こ
れは簡単な実験で容易に決定される。望ましい繊維柔軟
性は繊維の長さに関連している。繊維は胃や腸の壁面に
穴をあけない程度に柔らかくなければならない。
、その効力、望ましい放出速度および放出期間、および
繊維内および使用環境内の薬物の分散係数を含むいくつ
かの因子に依る。更に薬物または薬物とポロシゲンの量
は繊維の柔軟性をそこなうほど多くすべきではない。こ
れは簡単な実験で容易に決定される。望ましい繊維柔軟
性は繊維の長さに関連している。繊維は胃や腸の壁面に
穴をあけない程度に柔らかくなければならない。
長い繊維(約I Cm以上)はその保持を確実にするた
め胃の中では折りたたんだりコイル状になってはならな
い。このような繊維は胃から中心部小腸への最終的通過
を確実にするのに十分生物侵蝕性であるか柔軟でなけれ
ばならない。特定の繊維の長さの適合はX線ラジオグラ
フィーやンンチグラフィーのようなもので測定した胃腸
通過時間の経験的な決定によって決められる。これらの
方法のいずれかによって好ましいことのわかった繊維の
柔軟性を、必要があれば、織物の硬度の米国標準ANS
工/ASTM標準試験法(Am5rican Nati
onalStandard ANS 工/ASTMSt
andarcl Te5t Methodfor 5t
iffness of Fabrics )、 DI
388−64.オプションB、ダブルカンチリバーテス
ト(Double参 Cantilever Te5t )によって測定する
。
め胃の中では折りたたんだりコイル状になってはならな
い。このような繊維は胃から中心部小腸への最終的通過
を確実にするのに十分生物侵蝕性であるか柔軟でなけれ
ばならない。特定の繊維の長さの適合はX線ラジオグラ
フィーやンンチグラフィーのようなもので測定した胃腸
通過時間の経験的な決定によって決められる。これらの
方法のいずれかによって好ましいことのわかった繊維の
柔軟性を、必要があれば、織物の硬度の米国標準ANS
工/ASTM標準試験法(Am5rican Nati
onalStandard ANS 工/ASTMSt
andarcl Te5t Methodfor 5t
iffness of Fabrics )、 DI
388−64.オプションB、ダブルカンチリバーテス
ト(Double参 Cantilever Te5t )によって測定する
。
上述のX線ラジオグラフィーまたはシンチグラフィー法
は投与された宿主内の繊維の保持時間の決定にも使用さ
れる。
は投与された宿主内の繊維の保持時間の決定にも使用さ
れる。
定められた放出速度を達成するために本発明の繊維に使
用しなければならない薬物の量、または本発明の定めら
れた繊維の放出速度は当事者が理解するようなインビト
ロ試験で決定する。一般に、このような試験は該繊維に
意図された基本的な使用の周囲環境に近似させた環境に
問題の1種類以上の繊維を配置して、一定′の期間に該
環境に放出される薬物量を当事者に既知の適当な方法で
測定し、かつ/または一定の期間後に繊維中に残留して
いる薬物量を決定することを含む。
用しなければならない薬物の量、または本発明の定めら
れた繊維の放出速度は当事者が理解するようなインビト
ロ試験で決定する。一般に、このような試験は該繊維に
意図された基本的な使用の周囲環境に近似させた環境に
問題の1種類以上の繊維を配置して、一定′の期間に該
環境に放出される薬物量を当事者に既知の適当な方法で
測定し、かつ/または一定の期間後に繊維中に残留して
いる薬物量を決定することを含む。
与えられる薬物の溶解性に関しては、放出速度が重合体
の賢明な選択によって規制され得るので上限はない。溶
解性の下限に関しては、実際に被験者に投与し得る繊維
の最大炎および/または数量からの薬物が有効量達成で
きるための十分な溶解性を薬物は持たねばならない。
の賢明な選択によって規制され得るので上限はない。溶
解性の下限に関しては、実際に被験者に投与し得る繊維
の最大炎および/または数量からの薬物が有効量達成で
きるための十分な溶解性を薬物は持たねばならない。
被験者に投与される繊維の長さおよび/または数量は、
薬物、達成すべき投与量、薬物投与の期間、寸法および
投与される繊維の薬物含量を含めた多数の因子に依存し
ている。長さおよび/または数量は投与量と時間の応答
を十分に達成できなければならない。
薬物、達成すべき投与量、薬物投与の期間、寸法および
投与される繊維の薬物含量を含めた多数の因子に依存し
ている。長さおよび/または数量は投与量と時間の応答
を十分に達成できなければならない。
寸法、特に投与される繊維の長さは使用される薬の量と
相互関係にある。薬物のいがなる投与量でも、容易に投
与できる限度内の長さを保つように妥協点を捜さねばな
らない。
相互関係にある。薬物のいがなる投与量でも、容易に投
与できる限度内の長さを保つように妥協点を捜さねばな
らない。
繊維は生物侵蝕性、透過性(微孔性を含む)、半透過性
または不透過性である物質からなる。透過性繊維とは、
環境体液および薬物を通過させる重合体のようなものを
意味する。他方半透過性繊維は環境体液には透過性で、
薬物には本質的に不透過性または逆であるものである。
または不透過性である物質からなる。透過性繊維とは、
環境体液および薬物を通過させる重合体のようなものを
意味する。他方半透過性繊維は環境体液には透過性で、
薬物には本質的に不透過性または逆であるものである。
不透過性繊維は環境体液および薬物に本質的に不透過な
ものである。更に、選択される繊維は使用環境に不侵蝕
性または生物侵蝕性である。
ものである。更に、選択される繊維は使用環境に不侵蝕
性または生物侵蝕性である。
使用される繊維は投与されるヒトを含めた咄乳動物に無
毒で、容易に投与できるようおよび投与中やその後に穴
状の傷を加えることを避けるのに十分な柔軟さを持たな
ければならない。使用し得る代表的な重合性物質はポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリテトラ
フルオロエチレン、ホリヒニルクロリト8、セルロース
アセテート、セルロースニトレート、セルローストリア
セテート、エチレンビニルアセテート、ポリエステル、
ポリアンヒビリド、ポリオルトエステル、水酸化エチレ
ンビニルアセテート、ヒビロキシエチルセルロース、ア
セチル化ヒビロキシエチルセルロース、フィブロイン、
ポリグリコール酸、ポリ酢酸、ポリ乳酸グリコール酸、
セルロースアセテートスクシネート、セルロースエーテ
ル、ホリビニルメチルエーテル共重合体、セルロースア
セテートラウレート、ポリアクリレート、オルガノシリ
コン重合体、メチルセルロース、ポリウレタン、ポリビ
ニルピロリドン、ポリイミド、ヒト90ゲル、ポリアミ
ドゝおよびメタアクリレートである。興味ある重合性シ
ステムは「腸用」の重合体、すなわちセルロースアセテ
ート−フタレートのよウナ冑のpHでは不溶性で腸の声
では可溶性である重合体からなる。その繊維は押し出し
たり織った繊維から作ることができる。織った繊維を用
いる時は最終的な繊維の厚さは上述のように0.1から
21rrInにすべきである。もちろん織った繊維の個
々のより糸は1/n の厚さくnはより糸の数を表わ
す)である。
毒で、容易に投与できるようおよび投与中やその後に穴
状の傷を加えることを避けるのに十分な柔軟さを持たな
ければならない。使用し得る代表的な重合性物質はポリ
エチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリテトラ
フルオロエチレン、ホリヒニルクロリト8、セルロース
アセテート、セルロースニトレート、セルローストリア
セテート、エチレンビニルアセテート、ポリエステル、
ポリアンヒビリド、ポリオルトエステル、水酸化エチレ
ンビニルアセテート、ヒビロキシエチルセルロース、ア
セチル化ヒビロキシエチルセルロース、フィブロイン、
ポリグリコール酸、ポリ酢酸、ポリ乳酸グリコール酸、
セルロースアセテートスクシネート、セルロースエーテ
ル、ホリビニルメチルエーテル共重合体、セルロースア
セテートラウレート、ポリアクリレート、オルガノシリ
コン重合体、メチルセルロース、ポリウレタン、ポリビ
ニルピロリドン、ポリイミド、ヒト90ゲル、ポリアミ
ドゝおよびメタアクリレートである。興味ある重合性シ
ステムは「腸用」の重合体、すなわちセルロースアセテ
ート−フタレートのよウナ冑のpHでは不溶性で腸の声
では可溶性である重合体からなる。その繊維は押し出し
たり織った繊維から作ることができる。織った繊維を用
いる時は最終的な繊維の厚さは上述のように0.1から
21rrInにすべきである。もちろん織った繊維の個
々のより糸は1/n の厚さくnはより糸の数を表わ
す)である。
使用できる代表的なろうは水に不溶またはわずかじか溶
けないものであり、植物(例、ブラジルろ5やし)や動
物(例、みつろう)由来のもの、パラフィン(例、パラ
フィンろう、微晶質ろう)、水素化油(例、ダイスやピ
ーバー油)が挙げられる。
けないものであり、植物(例、ブラジルろ5やし)や動
物(例、みつろう)由来のもの、パラフィン(例、パラ
フィンろう、微晶質ろう)、水素化油(例、ダイスやピ
ーバー油)が挙げられる。
技術的に知られているよ5な投与する繊維の透過性特性
、弾性および柔軟性を変更するために物質の混合物(例
、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルセルロースの
混合物)も使用できる。それでも更に、本明細書に記述
された繊維は例えば望ましい放出速度を達成するため1
個以上のコーティングからなる繊維を生ずるため重合体
で被うこともできる。
、弾性および柔軟性を変更するために物質の混合物(例
、エチルセルロース/ヒドロキシプロピルセルロースの
混合物)も使用できる。それでも更に、本明細書に記述
された繊維は例えば望ましい放出速度を達成するため1
個以上のコーティングからなる繊維を生ずるため重合体
で被うこともできる。
繊維が微孔性重合体からなる時は、重合体中に微細に分
配された形で懸濁されたポロシゲンや薬物またはポロシ
ゲンと薬物との混合物を重合体から溶解することによっ
て前もって形成するかまたはその場で形成することがで
きる。微孔性重合体は薬物が繊維のコアとして存在する
本発明の繊維には、しばしば好都合である。
配された形で懸濁されたポロシゲンや薬物またはポロシ
ゲンと薬物との混合物を重合体から溶解することによっ
て前もって形成するかまたはその場で形成することがで
きる。微孔性重合体は薬物が繊維のコアとして存在する
本発明の繊維には、しばしば好都合である。
胃腸管内に本明細書に記述された繊維を保持するために
責任のある主要な因子はその長さと幅であるが、その繊
維の密度も役割を演じているかも知れない。それ故、同
一の長さと幅であるが密度の異なる繊維、例えばリザー
バー考案物や中空繊維のような繊維では、胃液に浮遊で
きる密度の繊維は浮揚性のない繊維よりも長期間保持さ
れ得る。
責任のある主要な因子はその長さと幅であるが、その繊
維の密度も役割を演じているかも知れない。それ故、同
一の長さと幅であるが密度の異なる繊維、例えばリザー
バー考案物や中空繊維のような繊維では、胃液に浮遊で
きる密度の繊維は浮揚性のない繊維よりも長期間保持さ
れ得る。
本明細書に記述された薬物含有繊維の放出速度の決定に
おける評価の手順は以下のようである。
おける評価の手順は以下のようである。
インビトロの手順は胃腸管の環境に近似した環境に繊維
を置き、時間の関数で該環境に放出される薬物の量を測
定することからなる。
を置き、時間の関数で該環境に放出される薬物の量を測
定することからなる。
本発明の繊維からの薬物のインビボ放出は犬へ投与して
、例えばその動物の血液または尿に存在する薬物の量を
決めることによってその期間に放出された薬物の量を測
定することで決定する。
、例えばその動物の血液または尿に存在する薬物の量を
決めることによってその期間に放出された薬物の量を測
定することで決定する。
(実施例)
実施例1
ラットにおける、織られたポリエステル繊維(西ドイツ
のダーテルマン(Gutermann )より入手)の
胃腸管内通過の動力学を研究して、繊維を上部の胃腸管
に有意の時間保持できることを示した。絶食させたスプ
ラグート9−リーラットに各々1mgの0.1%トリト
ン(Triton ) X −1(10水溶液に懸濁し
た20可撓性の織られたポリエステル繊維(8mX 0
.5 mm )を摂食させ、次いで同じ注射器で1ml
の水を飲ませた。次いでラットを給餌しない群と各々5
1の固型飼料を給飼する群とに分けた。ラットは一般に
15分以内に全固型飼料を食べてしまった。種々の時間
でラットを殺し、胃をとり出して開いた。そして胃の中
に残っていた繊維の数をかぞえた。
のダーテルマン(Gutermann )より入手)の
胃腸管内通過の動力学を研究して、繊維を上部の胃腸管
に有意の時間保持できることを示した。絶食させたスプ
ラグート9−リーラットに各々1mgの0.1%トリト
ン(Triton ) X −1(10水溶液に懸濁し
た20可撓性の織られたポリエステル繊維(8mX 0
.5 mm )を摂食させ、次いで同じ注射器で1ml
の水を飲ませた。次いでラットを給餌しない群と各々5
1の固型飼料を給飼する群とに分けた。ラットは一般に
15分以内に全固型飼料を食べてしまった。種々の時間
でラットを殺し、胃をとり出して開いた。そして胃の中
に残っていた繊維の数をかぞえた。
表Iにおいて、胃に残っていた繊維量のチおよび平均値
と標準偏差を各ラットについて示しである。給餌された
ラットにおいて、8m繊維の有意な胃内保持が投与後3
時間目および6時間目に観察された。6〜9時間目で残
っていた繊維は胃からなくなった。給餌されなかったラ
ットにおいては、有意であるが変化し得るパーセンテー
ジの繊維が保持された。
と標準偏差を各ラットについて示しである。給餌された
ラットにおいて、8m繊維の有意な胃内保持が投与後3
時間目および6時間目に観察された。6〜9時間目で残
っていた繊維は胃からなくなった。給餌されなかったラ
ットにおいては、有意であるが変化し得るパーセンテー
ジの繊維が保持された。
この実施例は、小さな繊維が有意の時間前の中に保持さ
れ結局前から排出されることを示している。給餌されな
い状態ではラットは通常の胃腸のパハウスキーパー”波
動を起し大量の未消化(すなわち消化できない)物質を
胃の外へと押出し、胃腸管の下の方へと動かす。1群の
ラットは1時的にも同調した・・ウスキー・ξ−波動を
示さないであろう。すなわち、ある投与時に、何匹かの
ラットはハウスキーパ−波動の開始しようとしており、
他のラットは90分間ハウスキーパ−波動を開始しない
かも知れない。このように給餌されない状態では、大き
な被検体自体のばらつきが予測される。投与後3時間目
に、給餌されないラットのほとんどは投与された繊維の
1部のみ排出したにすぎないことに注意すべきである。
れ結局前から排出されることを示している。給餌されな
い状態ではラットは通常の胃腸のパハウスキーパー”波
動を起し大量の未消化(すなわち消化できない)物質を
胃の外へと押出し、胃腸管の下の方へと動かす。1群の
ラットは1時的にも同調した・・ウスキー・ξ−波動を
示さないであろう。すなわち、ある投与時に、何匹かの
ラットはハウスキーパ−波動の開始しようとしており、
他のラットは90分間ハウスキーパ−波動を開始しない
かも知れない。このように給餌されない状態では、大き
な被検体自体のばらつきが予測される。投与後3時間目
に、給餌されないラットのほとんどは投与された繊維の
1部のみ排出したにすぎないことに注意すべきである。
このよ5に、この剤型は大きな(> 2 rrvn )
非崩壊錠剤に比べて有意な有利性を示し、オール・オア
・ナン方式(all−or−none fashion
)で給餌されない胃から排出されよう。
非崩壊錠剤に比べて有意な有利性を示し、オール・オア
・ナン方式(all−or−none fashion
)で給餌されない胃から排出されよう。
給餌された状態では、胃の中に消化できる物質が存在す
るとハウスキーパ−波動の生起を妨げ、固体物質は小腸
への通過時に直径が2rrrJnより犬でなければなら
ない。表Iのデータは、給餌された状態では大量の8圏
繊維が3時間及び6時間貯留することを示す。比較的小
さな標準偏差はこのことが再現性あることを示している
。もっと後の時間(6〜9時間)では、ラットはもう1
度給餌されない状態になり、ハウスキーパ−波動がもっ
と効率のよい方式で8wn繊維を排出する。
るとハウスキーパ−波動の生起を妨げ、固体物質は小腸
への通過時に直径が2rrrJnより犬でなければなら
ない。表Iのデータは、給餌された状態では大量の8圏
繊維が3時間及び6時間貯留することを示す。比較的小
さな標準偏差はこのことが再現性あることを示している
。もっと後の時間(6〜9時間)では、ラットはもう1
度給餌されない状態になり、ハウスキーパ−波動がもっ
と効率のよい方式で8wn繊維を排出する。
表 I
可撓性の8+++mX0.5mmの織られたポリエステ
ル繊維のラット胃内保持(表中各パーセントの値は単一
の時点での単独のラットの胃の中に保持された繊維のパ
ーセンテージを示す。平均値及び標準偏差はカッコの中
に示されている。) 実施例2 繊維の長さの胃内保持に対する作用について研究した。
ル繊維のラット胃内保持(表中各パーセントの値は単一
の時点での単独のラットの胃の中に保持された繊維のパ
ーセンテージを示す。平均値及び標準偏差はカッコの中
に示されている。) 実施例2 繊維の長さの胃内保持に対する作用について研究した。
絶食させたラットに20本の可撓性の織られたポリエス
テル繊維を摂取させ、実施例1における如く投与後6時
間目に胃内保持を検定した。
テル繊維を摂取させ、実施例1における如く投与後6時
間目に胃内保持を検定した。
長さ4馴、8訓および10++o++の粒子について研
究した。繊維直径は各々0.5咽であった。給餌したラ
ットにおいては、繊維の長さが4wnから8酎へと長く
なると保持時間も増加した(表■)。さらに、データの
ばらつき(標準偏差)は4wnがら8閾になると減少し
た。長さが1.Om+nになっても何ら胃内保持に改良
はみられなかった。多分これらの長い繊維は折れたたま
れて有効な長さが減少してしまうためであろう。
究した。繊維直径は各々0.5咽であった。給餌したラ
ットにおいては、繊維の長さが4wnから8酎へと長く
なると保持時間も増加した(表■)。さらに、データの
ばらつき(標準偏差)は4wnがら8閾になると減少し
た。長さが1.Om+nになっても何ら胃内保持に改良
はみられなかった。多分これらの長い繊維は折れたたま
れて有効な長さが減少してしまうためであろう。
給餌されなし・状態では、4Mと8mm0轍維は6時間
目に保持されていなかった。実施例1におけるようにL
owの繊維の有意の保持が観察されたが、ラット別のば
らつきが大きかった。
目に保持されていなかった。実施例1におけるようにL
owの繊維の有意の保持が観察されたが、ラット別のば
らつきが大きかった。
表 ■
投与後6時間目における可撓性の織られたポリエステル
繊維のラットにおける胃内保持(平均値と標準偏差はカ
ンコ内に示した。) (51゜7±29.1) (75±14B) 実施例3 比較的固いモノフィラメントポリエステルエラストマー
繊維(デュポンハイトレル(DupontHytrel
) )からなる繊維の胃内保持をラットについて測定し
た。ラット1匹当り50本の繊維を摂取させ、胃内保持
を実施例1におけるようにして検定した。2つの長さ:
4順と10間の繊維を研究した。各々の場合、繊維の直
径は0.5+++mであった。
繊維のラットにおける胃内保持(平均値と標準偏差はカ
ンコ内に示した。) (51゜7±29.1) (75±14B) 実施例3 比較的固いモノフィラメントポリエステルエラストマー
繊維(デュポンハイトレル(DupontHytrel
) )からなる繊維の胃内保持をラットについて測定し
た。ラット1匹当り50本の繊維を摂取させ、胃内保持
を実施例1におけるようにして検定した。2つの長さ:
4順と10間の繊維を研究した。各々の場合、繊維の直
径は0.5+++mであった。
給餌された状態では、4聴の固いノ・イトレル繊維は3
.6および9時間目に有意な、しかしばらつきのある胃
内保持を示した(表■)。観察された平均保持の値は、
一般的に実施例2において4咽の可撓性ポリエステル繊
維について観察されたものより低い。10mの固いハイ
トレル繊維は投与後6時間目でほとんど完全な胃内保持
を示した。
.6および9時間目に有意な、しかしばらつきのある胃
内保持を示した(表■)。観察された平均保持の値は、
一般的に実施例2において4咽の可撓性ポリエステル繊
維について観察されたものより低い。10mの固いハイ
トレル繊維は投与後6時間目でほとんど完全な胃内保持
を示した。
これらのデータは、固い繊維については繊維が長(なる
と保持時間も増加することを示している。
と保持時間も増加することを示している。
さらに、投与後6時間目の保持について10rrrIn
の固いハイトレル繊維(95,8+7.3 ts )と
10mmの可撓性の織られたポリエステル繊維(63,
3+!c+、tl;表■)とを比較すると、固い繊維が
高度に可撓性の繊維よりも平均保持およびばらつきの両
方の点で有意に良好である。
の固いハイトレル繊維(95,8+7.3 ts )と
10mmの可撓性の織られたポリエステル繊維(63,
3+!c+、tl;表■)とを比較すると、固い繊維が
高度に可撓性の繊維よりも平均保持およびばらつきの両
方の点で有意に良好である。
給餌されない状態では、4咽の固いノ・イトレル繊維は
ほとんど何ら胃内保持を示さない(表■)。
ほとんど何ら胃内保持を示さない(表■)。
10団の固いノ・イトレル繊維は有意であるが高度にば
らつきのある保持を示した。これは給餌されない状態で
の10mの可撓性の織られたZ IJエステル繊維の行
動に類似している。この観察は、10mの固いハイトレ
ル繊維が給餌された状態でよく保持されるのに(95,
8+7.3%)これらの繊維は胃に食物がないときに胃
を刺激することができるので有意である。
らつきのある保持を示した。これは給餌されない状態で
の10mの可撓性の織られたZ IJエステル繊維の行
動に類似している。この観察は、10mの固いハイトレ
ル繊維が給餌された状態でよく保持されるのに(95,
8+7.3%)これらの繊維は胃に食物がないときに胃
を刺激することができるので有意である。
織られたポリエステルの糸とモノフィラメントハイトレ
ル繊維の相対的固さは、ジ・アメリカン・ナショナル・
スタングー1’ANS工/ASTM 、スタンダードゝ
・テスト・メンッビ・フォー・スティフネス・オブ・フ
ァブリックス、D1388−64゜オプションB・タフ
ル・カンテイレバー・テスト(The America
n Nationa’l 5tandard Te5t
Methodfor 5tiffness of B
’abrics、 D 1388−64 。
ル繊維の相対的固さは、ジ・アメリカン・ナショナル・
スタングー1’ANS工/ASTM 、スタンダードゝ
・テスト・メンッビ・フォー・スティフネス・オブ・フ
ァブリックス、D1388−64゜オプションB・タフ
ル・カンテイレバー・テスト(The America
n Nationa’l 5tandard Te5t
Methodfor 5tiffness of B
’abrics、 D 1388−64 。
0pt1on B Double Cantlever
Te5t )を使用して測定された。計算された曲げ
剛性値は織られたポリエステル糸については125m9
−cmで、モノフィラメントハイトレル繊維については
1568■−cmであった。
Te5t )を使用して測定された。計算された曲げ
剛性値は織られたポリエステル糸については125m9
−cmで、モノフィラメントハイトレル繊維については
1568■−cmであった。
表 ■
長さ4mmおよび8薗の固いモノフィラメントハイトレ
ルポリエステル繊維のラットにおける胃内保持(平均値
と標準偏差はカッコ内) (25±33.5 ) 実施例4 3つの物質からつ(もれた4mm繊維の相対的保持につ
いて研究した。これらの物質はモノフィラメントエチレ
ンビニルアセテート(EVA)(デュホンエルバックス
(Dupont Exvax) −150。
ルポリエステル繊維のラットにおける胃内保持(平均値
と標準偏差はカッコ内) (25±33.5 ) 実施例4 3つの物質からつ(もれた4mm繊維の相対的保持につ
いて研究した。これらの物質はモノフィラメントエチレ
ンビニルアセテート(EVA)(デュホンエルバックス
(Dupont Exvax) −150。
ビニルアセテート含有率33%)、モノフィラメントハ
イトレルおよび織られたホIJエステル(WPE)であ
る。モノフィラメントEVA、lは織られたポリエステ
ル繊維に可撓性が類似しており、モノフィラメントポリ
エステル繊維より可撓性が犬である。ANS工/AST
Mスティフネス・テストD−1388−64−B を使
用して織られた。+61Jエステル、モノフィラメント
EVAおよびモノフィラメントハイトレル繊維を測定し
たところ、各々曲げ剛性値125■−備、110■−傭
および15687n9−cmであった。EVAは、Ev
Aが水懸濁液中に浮遊したのに対して他の2つの物質が
沈んでいたと℃・う点で他の2つの物質と異った。
イトレルおよび織られたホIJエステル(WPE)であ
る。モノフィラメントEVA、lは織られたポリエステ
ル繊維に可撓性が類似しており、モノフィラメントポリ
エステル繊維より可撓性が犬である。ANS工/AST
Mスティフネス・テストD−1388−64−B を使
用して織られた。+61Jエステル、モノフィラメント
EVAおよびモノフィラメントハイトレル繊維を測定し
たところ、各々曲げ剛性値125■−備、110■−傭
および15687n9−cmであった。EVAは、Ev
Aが水懸濁液中に浮遊したのに対して他の2つの物質が
沈んでいたと℃・う点で他の2つの物質と異った。
絶食させたラットに繊維を摂食させ、実施例1における
ように胃内保持を検定した。給餌された状態では、EV
A繊維の胃内保持は、固い・・イトレルまたは可撓性織
られたポリエステルの胃内保持よりも3.6および9時
間目ですぐれていた(表■)。給餌されない状態では、
有意の“保持が3時間目に観察され、6時間目には最小
限の保持になった。給餌されない状態では、実施例1で
説明され前の実施例でも観察されたようにばらつきが高
い。
ように胃内保持を検定した。給餌された状態では、EV
A繊維の胃内保持は、固い・・イトレルまたは可撓性織
られたポリエステルの胃内保持よりも3.6および9時
間目ですぐれていた(表■)。給餌されない状態では、
有意の“保持が3時間目に観察され、6時間目には最小
限の保持になった。給餌されない状態では、実施例1で
説明され前の実施例でも観察されたようにばらつきが高
い。
1i:VA(4mmにおける)のすぐれた保持は、可撓
性および長さ以外の特性が繊維の保持の動力学に影響を
及ぼすことを示している。この実施例では、EVA繊維
の低密度をこれらのすぐれた保持の要因としている。
性および長さ以外の特性が繊維の保持の動力学に影響を
及ぼすことを示している。この実施例では、EVA繊維
の低密度をこれらのすぐれた保持の要因としている。
表 ■
モノフィラメントエチレンビニルアセテート(EVA)
、モノフィラメントハイトレルポリエステルまたは織ら
れたポリエステル(WPE)からなる4mmX0.5w
n繊維のラットにおける胃内保持(カッコの中の数値は
平均値および標準偏差値を示す。) A、給餌された状態 実施例5 給餌されない犬における長い可撓性繊維の胃内保持をX
線ラジオグラフィーを使用して検定した。
、モノフィラメントハイトレルポリエステルまたは織ら
れたポリエステル(WPE)からなる4mmX0.5w
n繊維のラットにおける胃内保持(カッコの中の数値は
平均値および標準偏差値を示す。) A、給餌された状態 実施例5 給餌されない犬における長い可撓性繊維の胃内保持をX
線ラジオグラフィーを使用して検定した。
25crnの中空のシラスチック(5i1astic)
(ダウコーニングコープ社(ミシガン州ミッピ之ント
’)製)チューブ片(直径1閲)に放射能遮へい剤(r
adiopaque agent)としてのヨウ化カリ
ウム飽和溶液を充填した。両端をしばり、繊維をコイル
状にして4.(10ゼラチンカプセルの中に置いた。
(ダウコーニングコープ社(ミシガン州ミッピ之ント
’)製)チューブ片(直径1閲)に放射能遮へい剤(r
adiopaque agent)としてのヨウ化カリ
ウム飽和溶液を充填した。両端をしばり、繊維をコイル
状にして4.(10ゼラチンカプセルの中に置いた。
ピーグル犬に該カプセルを経口投与し、繊維の胃腸管内
移動をX−線ラジオグラフィーで10分、30分、1時
間、1.5時間、2.5時間、35時間、5時間、6時
間および8時間と追跡した。繊維は明らかに胃の中に6
時間保持されて℃・た。8時間目に、繊維は小腸の中で
可視化された。この胃内保持は、胃から消化されない物
質を除去する・・ウスキーパ−波動を特徴とする給餌さ
れない状態で観察されたので特に有意義である。放射能
遮へい非崩壊性標準的元型錠剤の胃腸管内移動をピーグ
ル犬で検定する対照実験を行なった。2つのサイズ(直
径6.4 ran X厚さ2.5閣、および直径4.0
m×厚さ1.5 rrrm )の錠剤を投与した。2つ
のサイズの錠剤は一致して約2.5時間かからずに胃か
ら排出されるのが観察された。
移動をX−線ラジオグラフィーで10分、30分、1時
間、1.5時間、2.5時間、35時間、5時間、6時
間および8時間と追跡した。繊維は明らかに胃の中に6
時間保持されて℃・た。8時間目に、繊維は小腸の中で
可視化された。この胃内保持は、胃から消化されない物
質を除去する・・ウスキーパ−波動を特徴とする給餌さ
れない状態で観察されたので特に有意義である。放射能
遮へい非崩壊性標準的元型錠剤の胃腸管内移動をピーグ
ル犬で検定する対照実験を行なった。2つのサイズ(直
径6.4 ran X厚さ2.5閣、および直径4.0
m×厚さ1.5 rrrm )の錠剤を投与した。2つ
のサイズの錠剤は一致して約2.5時間かからずに胃か
ら排出されるのが観察された。
長い可撓性繊維の胃内保持を給餌された犬についても検
定した。放射能遮へい(radiopaque )シラ
スチックチューブ(1mm直径)の25儂片を上記と同
様にしてつくり、投与した。投与直後、犬に通常の日用
量の乾燥飼料(ドライフード)を与え、飲水させた。x
−線ラジオグラフィーは繊維が投与後0.33時間、5
.33時間、および18時間目に胃内に存在することを
示した。投与後20.33時間目に該繊維が幽門を通っ
て胃から排出する過程が観察された。
定した。放射能遮へい(radiopaque )シラ
スチックチューブ(1mm直径)の25儂片を上記と同
様にしてつくり、投与した。投与直後、犬に通常の日用
量の乾燥飼料(ドライフード)を与え、飲水させた。x
−線ラジオグラフィーは繊維が投与後0.33時間、5
.33時間、および18時間目に胃内に存在することを
示した。投与後20.33時間目に該繊維が幽門を通っ
て胃から排出する過程が観察された。
この実施例は長い可撓性繊維が給餌された状態および給
餌されない状態の両方において長時間両の中に保持され
得ることおよびそのような繊維が等しく胃から排出され
ることを示している。
餌されない状態の両方において長時間両の中に保持され
得ることおよびそのような繊維が等しく胃から排出され
ることを示している。
実施例6
ピーグル犬における繊維の胃内保持を、絶食期間をより
短くした給餌されない犬に投与するという条件下に検定
した。−匹のピーグル犬に実施例5におけるようにして
30cmX1ranの放射能遮へい繊維を投与した。1
5分、2.5時間、5時間および7.5時間におけるX
−線ラジオグラフィーは、繊維が胃の中に保持されてい
ることを示した。投与後8時間目に、犬が日常食べてい
るものを与えた。投与後24時間目のX−線ラジオ/ラ
フイーは繊維がまだ胃内に保持されていることを示した
。
短くした給餌されない犬に投与するという条件下に検定
した。−匹のピーグル犬に実施例5におけるようにして
30cmX1ranの放射能遮へい繊維を投与した。1
5分、2.5時間、5時間および7.5時間におけるX
−線ラジオグラフィーは、繊維が胃の中に保持されてい
ることを示した。投与後8時間目に、犬が日常食べてい
るものを与えた。投与後24時間目のX−線ラジオ/ラ
フイーは繊維がまだ胃内に保持されていることを示した
。
実施例7
給餌されない犬における繊維の胃内保持に対する繊維の
長さの作用なX−線ラジオグラフィーを使用して検定し
た。放射能遮へい非崩壊性錠剤の胃内保持を内部対照と
して同時にモニターした。
長さの作用なX−線ラジオグラフィーを使用して検定し
た。放射能遮へい非崩壊性錠剤の胃内保持を内部対照と
して同時にモニターした。
実施例5におけるよ5に、放射能遮へいシラスチックチ
ューブをつくった。ピーグル犬に、(a) 4.0団X
1.5閣放射能遮へい非崩壊性標準的元型凸形錠剤およ
び(1))外径1叫で長さ10crlL、20crnま
たは30c1nのシラスチック繊維を含有する≠(10
ゼラチンカプセルを投与した。胃内保持データは表■、
■および■に犬A、BおよびCについて各々示した。3
匹の犬はすべてほとんど常に錠剤よりも長時間繊維を保
持していた。3つの繊維長を比較した結果、繊維長さ1
0〜30c1rLでは、長さは胃内保持に対して何ら有
意の効果を示さなかった。
ューブをつくった。ピーグル犬に、(a) 4.0団X
1.5閣放射能遮へい非崩壊性標準的元型凸形錠剤およ
び(1))外径1叫で長さ10crlL、20crnま
たは30c1nのシラスチック繊維を含有する≠(10
ゼラチンカプセルを投与した。胃内保持データは表■、
■および■に犬A、BおよびCについて各々示した。3
匹の犬はすべてほとんど常に錠剤よりも長時間繊維を保
持していた。3つの繊維長を比較した結果、繊維長さ1
0〜30c1rLでは、長さは胃内保持に対して何ら有
意の効果を示さなかった。
このようにして、保持のために必要とされる最小の繊維
長は、使用されたタイプのシラスチック繊維については
10cm以下であった。これらの繊維は非常に可撓性で
、表■−■に報告された観測値は非常に可撓性の繊維に
ついてのみ繊維長の効果を示した。
長は、使用されたタイプのシラスチック繊維については
10cm以下であった。これらの繊維は非常に可撓性で
、表■−■に報告された観測値は非常に可撓性の繊維に
ついてのみ繊維長の効果を示した。
錠剤と繊維の両方についての平均胃内保持時間は3匹の
犬の間で異なった。たとえば、犬Cは犬AとBよりも長
時間錠剤と繊維の両方を保持していた。しかし、すべて
の犬について、錠剤より繊維の方が長く保持される点は
一致していた。すべてのケースで繊維は結局胃から排出
された。
犬の間で異なった。たとえば、犬Cは犬AとBよりも長
時間錠剤と繊維の両方を保持していた。しかし、すべて
の犬について、錠剤より繊維の方が長く保持される点は
一致していた。すべてのケースで繊維は結局胃から排出
された。
表 ■
ピーグル犬Aにおける種々の長さく直径1問)のシラス
チック・ファイバーと非崩壊性錠剤q胃内保持10
工/ro/ro7’o −−−−10I/I 工
/工I/工 ○/I O/工 0/工 0/工IQ
I/エ エ/工 O/工 010 − −
−2o 工/工 010 − − −
− −20 工/I I/よりO/I
Olo −−−20I/工0/よりOlo − 30工/I O/工0/I O/I Olo
−−3o 工/エ エ/エ エ/エ エ/工 O/
工 0/工 0/工30 I/IbO/Ib010
− − + −a : I / 工=錠
剤胃内ノ′繊維胃内;0/工=錠剤胃外/繊維胃内; 010=錠剤胃外/繊維胃外 す二胃と小腸上部の両方にある繊維 表 ■ ピーグル犬Bにおける種々の長さく直径1 mm )の
シラスチック・ファイバーと非崩壊性錠剤の胃内保持l
Q 工/工 ○/〇 −−一−−10工/I O
/より○/よりOlo −−−1Q 工/工 ○/
1b○10 − − − −20 工/エ
エ/工 ○10 Olo Olo Olo 0
1020 工/I O/よりO/Ib010 −
− −20 工/エエ/工 ○/よりO/Ib
O/より Olo −30工/エエ/よりO/より○
/より○/工0/工0103Q O/工 ○/よりO
/よりOlo Olo −−30工/エエ/工
○10 Olo ○10 Olo −a:
工/工=錠剤胃内/繊維胃内; ○/I=錠剤胃外/繊維胃内; 01cm錠剤胃外/繊維胃外 b:胃と小腸上部の両方にある繊維 表 ■ ピーグル犬Cにおける種々の長さく直径1 mm )の
シラスチック・ファイバーと非崩壊性錠剤の胃内保持1
0 工/I I/I 工/エエ/工” 工/より
工/より O/より10 I/工I/I 工/エ
エ/工 O/工 ○/工 ○/工10 I/工I/
工I/エエ/エエ/工O/工0/工20 工/エエ/
エエ/エエ/エ エ/より O/より○/■b20
工/エエ/工O/よりO/I”−□0/より○/より
01020 工/エエ/エエ/工O/I”○/より
O/Ib O/Ib30 I/I 工/工 ○
/工 0/工 ○/工 ○/工0/工30 工/エエ
/I 工/エエ/エエ/エエ/エ エ/I30 工
/エエ/工 ○/工0/工 ○/工0/工0/よりa
:工/工=錠剤胃内/繊維胃内; ○/工=錠剤胃外/繊維胃内; 01cm錠剤胃外/繊維胃外 b=胃と小腸上部の両方にある繊維 実施例8 胃内保持に対する繊維の固さの効果は給餌されないピー
グル犬にポリエチレン繊維を投与することによって検定
した。この繊維は実施例5.6および7に記載のシラス
チップ繊維より固かった。
チック・ファイバーと非崩壊性錠剤q胃内保持10
工/ro/ro7’o −−−−10I/I 工
/工I/工 ○/I O/工 0/工 0/工IQ
I/エ エ/工 O/工 010 − −
−2o 工/工 010 − − −
− −20 工/I I/よりO/I
Olo −−−20I/工0/よりOlo − 30工/I O/工0/I O/I Olo
−−3o 工/エ エ/エ エ/エ エ/工 O/
工 0/工 0/工30 I/IbO/Ib010
− − + −a : I / 工=錠
剤胃内ノ′繊維胃内;0/工=錠剤胃外/繊維胃内; 010=錠剤胃外/繊維胃外 す二胃と小腸上部の両方にある繊維 表 ■ ピーグル犬Bにおける種々の長さく直径1 mm )の
シラスチック・ファイバーと非崩壊性錠剤の胃内保持l
Q 工/工 ○/〇 −−一−−10工/I O
/より○/よりOlo −−−1Q 工/工 ○/
1b○10 − − − −20 工/エ
エ/工 ○10 Olo Olo Olo 0
1020 工/I O/よりO/Ib010 −
− −20 工/エエ/工 ○/よりO/Ib
O/より Olo −30工/エエ/よりO/より○
/より○/工0/工0103Q O/工 ○/よりO
/よりOlo Olo −−30工/エエ/工
○10 Olo ○10 Olo −a:
工/工=錠剤胃内/繊維胃内; ○/I=錠剤胃外/繊維胃内; 01cm錠剤胃外/繊維胃外 b:胃と小腸上部の両方にある繊維 表 ■ ピーグル犬Cにおける種々の長さく直径1 mm )の
シラスチック・ファイバーと非崩壊性錠剤の胃内保持1
0 工/I I/I 工/エエ/工” 工/より
工/より O/より10 I/工I/I 工/エ
エ/工 O/工 ○/工 ○/工10 I/工I/
工I/エエ/エエ/工O/工0/工20 工/エエ/
エエ/エエ/エ エ/より O/より○/■b20
工/エエ/工O/よりO/I”−□0/より○/より
01020 工/エエ/エエ/工O/I”○/より
O/Ib O/Ib30 I/I 工/工 ○
/工 0/工 ○/工 ○/工0/工30 工/エエ
/I 工/エエ/エエ/エエ/エ エ/I30 工
/エエ/工 ○/工0/工 ○/工0/工0/よりa
:工/工=錠剤胃内/繊維胃内; ○/工=錠剤胃外/繊維胃内; 01cm錠剤胃外/繊維胃外 b=胃と小腸上部の両方にある繊維 実施例8 胃内保持に対する繊維の固さの効果は給餌されないピー
グル犬にポリエチレン繊維を投与することによって検定
した。この繊維は実施例5.6および7に記載のシラス
チップ繊維より固かった。
ポリエチレン繊維(外径1咽)とシラスチック繊維(外
径1 mm )の相対的固さは、ジ・アメリカン・ナシ
ョナル スタンダード”ANS工/ASTMスタンダー
ヒーテスト・メソッド・フォア・スティフネスオズ・フ
ァブリックス、D1388−64. オプションB・
ダブルカンテイレバー・テストを使用することによって
測定した。計算された曲げ剛性値はシラスチック繊維に
ついては11827’1lil−crn、ポリエチレン
繊維については27,305mLi−cmであった。
径1 mm )の相対的固さは、ジ・アメリカン・ナシ
ョナル スタンダード”ANS工/ASTMスタンダー
ヒーテスト・メソッド・フォア・スティフネスオズ・フ
ァブリックス、D1388−64. オプションB・
ダブルカンテイレバー・テストを使用することによって
測定した。計算された曲げ剛性値はシラスチック繊維に
ついては11827’1lil−crn、ポリエチレン
繊維については27,305mLi−cmであった。
ピーグル犬に、(a)4.0aX 1.5mm放射能遮
へい非崩壊標準元型凸状錠剤および(b)コイル状の放
射能遮へいl+’ IJエチレン繊維(10cm×1
mm )を含有スる≠(10ゼラチンカプセルを投与し
た。
へい非崩壊標準元型凸状錠剤および(b)コイル状の放
射能遮へいl+’ IJエチレン繊維(10cm×1
mm )を含有スる≠(10ゼラチンカプセルを投与し
た。
胃内保持データは表■に示されている。、研究された3
匹すべての犬において、10cmのポリエチレン繊維は
少くとも18胃に留められた。2つのケース(犬AとB
)では、繊維は少くとも6日間犬の体内にあった。すべ
ての場合、繊維は結局犬から排出された。これらの結果
を10cmのシラスチック糸について得られた結果(表
■、■、■)と比較したところ繊維の固さが増すと胃内
保持が増加することがわかった。
匹すべての犬において、10cmのポリエチレン繊維は
少くとも18胃に留められた。2つのケース(犬AとB
)では、繊維は少くとも6日間犬の体内にあった。すべ
ての場合、繊維は結局犬から排出された。これらの結果
を10cmのシラスチック糸について得られた結果(表
■、■、■)と比較したところ繊維の固さが増すと胃内
保持が増加することがわかった。
表 ■
ピーグル犬におけるポリエチレン繊維(10crn×1
m+++)と非崩壊錠剤の胃内保持 1Q分 工/I I/I 1711時
間 I/工 ○/工 I/工2時間
0/I O/I 0713時間 0
/工 ○/工 0/I4時間 ○/工
0/工 0/I5時間 07I
O/工 0716時間 0/工 ○/
工0’/ 工1日 0/工0/I 0712
日 NMCNM 0106日 0/
工 010b、 NM13日 010
Olo NMa:工/I=錠剤胃内/繊維
胃内; 0/工=錠剤胃外/繊維胃内; ○/○=錠剤冑外/繊維胃外 b:小腸中で見える繊維 C:測定せず 実施例9 薬物の薬力学を変化させる胃内保持繊維剤型の能力を検
定した。薬物放出繊維は下記のようにしてつ(った。3
1cmX1mm中空シラスチック繊維の一端を封じた。
m+++)と非崩壊錠剤の胃内保持 1Q分 工/I I/I 1711時
間 I/工 ○/工 I/工2時間
0/I O/I 0713時間 0
/工 ○/工 0/I4時間 ○/工
0/工 0/I5時間 07I
O/工 0716時間 0/工 ○/
工0’/ 工1日 0/工0/I 0712
日 NMCNM 0106日 0/
工 010b、 NM13日 010
Olo NMa:工/I=錠剤胃内/繊維
胃内; 0/工=錠剤胃外/繊維胃内; ○/○=錠剤冑外/繊維胃外 b:小腸中で見える繊維 C:測定せず 実施例9 薬物の薬力学を変化させる胃内保持繊維剤型の能力を検
定した。薬物放出繊維は下記のようにしてつ(った。3
1cmX1mm中空シラスチック繊維の一端を封じた。
最初の15cWL(封じた端部)にはNaClの飽和水
溶液中NaClの懸濁液(350号官)を入れ、終りの
15cm(開口端)にはクエン酸の60%(W/−)水
溶液中ドキサゾシンメシレート(抗高血圧薬)の溶液を
入れた。これら2つの水性コンパートメントを1cWL
のマゾール(Mazol’)植物油の区域で分離した。
溶液中NaClの懸濁液(350号官)を入れ、終りの
15cm(開口端)にはクエン酸の60%(W/−)水
溶液中ドキサゾシンメシレート(抗高血圧薬)の溶液を
入れた。これら2つの水性コンパートメントを1cWL
のマゾール(Mazol’)植物油の区域で分離した。
薬物担持繊維をす3ゼラチンカプセルの周囲に巻き付け
、≠(10ゼラチンカプセルの中に置いた。このタイプ
の繊維はト9キサゾシンメシレートを分泌促進された胃
液の中へ一定の速度で放出した。
、≠(10ゼラチンカプセルの中に置いた。このタイプ
の繊維はト9キサゾシンメシレートを分泌促進された胃
液の中へ一定の速度で放出した。
絶食したピーグル犬に4種の処方でl mgのドキサゾ
シンメシレートを経口投与した=(1)上述の繊維剤型
、(2)小さな(1mm )制御された放出ビーズ、(
3)ゆっくり溶ける錠剤、および(4)すばやく放出す
る錠剤。投与後2時間目にこれらの犬にそれらの日常の
飼料を与えた。投与後種々の時間に血液を集め、高圧液
体クロマトグラフィーを使ってトゝキサゾシンの存在に
ついて検定した。結果は表■に総括しである。
シンメシレートを経口投与した=(1)上述の繊維剤型
、(2)小さな(1mm )制御された放出ビーズ、(
3)ゆっくり溶ける錠剤、および(4)すばやく放出す
る錠剤。投与後2時間目にこれらの犬にそれらの日常の
飼料を与えた。投与後種々の時間に血液を集め、高圧液
体クロマトグラフィーを使ってトゝキサゾシンの存在に
ついて検定した。結果は表■に総括しである。
表 ■
ピーグル犬に標準的な急速に放出錠剤、制御された放出
侵蝕錠剤、3つの異なる制御された放出ビーズ製剤およ
び本発明の胃内繊維剤型平均 平均 C 処 方 max max 生物有(時
間) (n、g/ml>幼性(チ) n急速に放出する
錠剤 1.1 16 1(10 4CR−ビ
ーズ−A 2.7 9.6 83 4
CR−ビーズ−B 43 6.0 51
4CR−ビーズ−C3,54,142 4CR−侵蝕錠剤 3.5 7.3 66
4繊維 8.0 7.6 84 2CR二制
御された放出 標準的なすばやく放出する錠剤を投与後、最大トゝキサ
ゾシン血中レイル(Cmax)を投与後11時間(Tm
ax)に観察した。薬物放出速度の異なる3つの制御さ
れた放出ビーズ製剤を投与した。インビトロでビーズ製
剤Aはビーズ製剤Bよりスハヤく薬物を放出し、該製剤
Bはビーズ製剤Cよりもすばやく薬物を放出した(デー
タなし)。ビーズ製剤A、BおよびCを投与してから各
々2.7゜4.3および3.5時間後に最大ビキサゾシ
ン血中レベル゛が観察された。ビーズ製剤Aは2.7時
間(T max )までにその薬物のほとんどまたはす
べてを放出してしまい、すばやく放出する錠剤に比べて
高い生物有効性(83%)となった。ビーズ処方物Bお
よびCは低い生物有効性(51%、42チ)シか示さず
、Tma:c (4,3時間、3.5時間)後の時間で
はほとんどあるいは全(薬物が吸収されない。これらの
結果は、犬がドキサゾシンについて6吸収の結腸の窓(
colonic vrindow ofabsorpt
1on)”を示すことを示す。というのは1薗のビー
ズが胃と小腸を通る移行時間は約3−4時間であるから
である( Davis、 S、 S、、 Hardy。
侵蝕錠剤、3つの異なる制御された放出ビーズ製剤およ
び本発明の胃内繊維剤型平均 平均 C 処 方 max max 生物有(時
間) (n、g/ml>幼性(チ) n急速に放出する
錠剤 1.1 16 1(10 4CR−ビ
ーズ−A 2.7 9.6 83 4
CR−ビーズ−B 43 6.0 51
4CR−ビーズ−C3,54,142 4CR−侵蝕錠剤 3.5 7.3 66
4繊維 8.0 7.6 84 2CR二制
御された放出 標準的なすばやく放出する錠剤を投与後、最大トゝキサ
ゾシン血中レイル(Cmax)を投与後11時間(Tm
ax)に観察した。薬物放出速度の異なる3つの制御さ
れた放出ビーズ製剤を投与した。インビトロでビーズ製
剤Aはビーズ製剤Bよりスハヤく薬物を放出し、該製剤
Bはビーズ製剤Cよりもすばやく薬物を放出した(デー
タなし)。ビーズ製剤A、BおよびCを投与してから各
々2.7゜4.3および3.5時間後に最大ビキサゾシ
ン血中レベル゛が観察された。ビーズ製剤Aは2.7時
間(T max )までにその薬物のほとんどまたはす
べてを放出してしまい、すばやく放出する錠剤に比べて
高い生物有効性(83%)となった。ビーズ処方物Bお
よびCは低い生物有効性(51%、42チ)シか示さず
、Tma:c (4,3時間、3.5時間)後の時間で
はほとんどあるいは全(薬物が吸収されない。これらの
結果は、犬がドキサゾシンについて6吸収の結腸の窓(
colonic vrindow ofabsorpt
1on)”を示すことを示す。というのは1薗のビー
ズが胃と小腸を通る移行時間は約3−4時間であるから
である( Davis、 S、 S、、 Hardy。
J、GおよびFara、 J、 W、 (1986)G
ut 27゜886−892)。このようにして、ビー
ズ処方物BおよびCは、それらが投与後約3−4時間で
結腸に入るまで効果的に吸収される薬物を放出する。
ut 27゜886−892)。このようにして、ビー
ズ処方物BおよびCは、それらが投与後約3−4時間で
結腸に入るまで効果的に吸収される薬物を放出する。
その時点で、ビキサゾシン血中レベルは、この薬物の結
腸からの吸収が(理由は不明であるが)効率的ではない
ので、低下し始める。制御された放出侵蝕錠剤配合物は
同様に3.5時間にTmaxがあリ、急速に放出する錠
剤に比較して66チの生物有効性を有している。この観
察も犬におし・てドキサゾシンについての吸収の結腸の
窓の存在と一致する。絶食させた犬におけるこのタイプ
の錠剤の口から結腸への通過時間は3〜4時間と予測さ
れる( Davisらの上記文献)。
腸からの吸収が(理由は不明であるが)効率的ではない
ので、低下し始める。制御された放出侵蝕錠剤配合物は
同様に3.5時間にTmaxがあリ、急速に放出する錠
剤に比較して66チの生物有効性を有している。この観
察も犬におし・てドキサゾシンについての吸収の結腸の
窓の存在と一致する。絶食させた犬におけるこのタイプ
の錠剤の口から結腸への通過時間は3〜4時間と予測さ
れる( Davisらの上記文献)。
繊維剤型でドキサゾ/ンメシレートを投与された犬は有
意に異なるドキサゾシン薬力学的特徴を示した。表■に
示されるように、T maxは8.0時間、生物有効性
84チを示した。実施例6において報告した観察は、こ
の実験の給餌条件下にドキサゾシン−含有シラスチック
繊維が胃の中に有意の時間(24時間)残留することを
示している。
意に異なるドキサゾシン薬力学的特徴を示した。表■に
示されるように、T maxは8.0時間、生物有効性
84チを示した。実施例6において報告した観察は、こ
の実験の給餌条件下にドキサゾシン−含有シラスチック
繊維が胃の中に有意の時間(24時間)残留することを
示している。
上記の高い生物有効性(84%)は、繊維が上部胃腸管
においてその薬物のすべてをゆっくりと放出し、ドキサ
ゾシンの吸収が効率よく行なわれることを示唆している
。
においてその薬物のすべてをゆっくりと放出し、ドキサ
ゾシンの吸収が効率よく行なわれることを示唆している
。
投与後約8時間で、該繊維は薬物を全部放出し切った。
この実施例は結論として、胃内保持繊維剤型を使用して
”吸収の窓″を取り除き、生物有効性を改善できる。こ
の実施例は決して、繊維剤型の制御された放出態様の設
計、剤型が構成され得る材料あるいは剤型の最終的位置
を制限するものではない。
”吸収の窓″を取り除き、生物有効性を改善できる。こ
の実施例は決して、繊維剤型の制御された放出態様の設
計、剤型が構成され得る材料あるいは剤型の最終的位置
を制限するものではない。
(外4名)
Claims (15)
- (1)繊維の軸方向比が少なくとも8であって最小寸法
が少くとも約0.1mmである薬物含有重合体繊維から
なり、該繊維の長さは2mm以上である、使用環境とし
ての胃腸管における保持のための薬物含有繊維。 - (2)重合体が使用環境液体の通過に対して透過性であ
り、該重合体は任意にポロシゲンを含有する特許請求の
範囲第1項の薬物含有繊維。 - (3)薬物が繊維の中にコア、溶液または懸濁液として
存在している特許請求の範囲第1項の薬物含有繊維。 - (4)重合体が使用環境中に存在する液体中において生
物侵蝕性である特許請求の範囲第1項の薬物含有繊維。 - (5)重合体が薬物の通過および使用環境に対して非透
過性であり、ポロシゲンが重合体中に存在する特許請求
の範囲第1項の薬物含有繊維。 - (6)重合体が使用環境液体中で生物侵蝕性である特許
請求の範囲第5項の薬物含有繊維。 - (7)重合体が微孔性重合体である特許請求の範囲第1
項の薬物含有繊維。 - (8)薬物が該繊維中にコア、溶液または懸濁液として
存在する特許請求の範囲第7項の薬物含有繊維。 - (9)有効量の薬物含有繊維を胃腸管に経口投与するこ
とからなる胃腸管における薬物の制御された放出のため
の特許請求の範囲第1項の薬物含有繊維の使用。 - (10)下記段階からなる胃腸管内保持のための薬物含
有重合体繊維の製造方法: (i)薬物を繊維に導入し;または (ii)薬物を任意にポロシゲンとともに該繊維中に混
入し、該繊維は軟化状態にあり、続いて、得られた薬物
担持繊維を冷却し;または (iii)薬物を任意にポロシゲンとともに重合体中に
混入し、該重合体は軟化状態にあり、次いで薬物混入重
合体を所望の寸法まで冷却し軟化し;または (iv)薬物を、任意にポロシゲンとともに、上記重合
体を生成するに要する適当な反応体と該反応体の重合前
に混入し、続いてそれらを重合し、このようにして生成
した薬物混入重合体を所望の寸法の繊維に変える。 - (11)重合体が使用環境液体の通過に対して透過性で
ある特許請求の範囲第10項の方法。 - (12)重合体が生物侵蝕性重合体である特許請求の範
囲第10項の方法。 - (13)重合体が薬物および使用環境液体の通過に対し
て非透過性である特許請求の範囲第10項の方法。 - (14)重合体が微孔性重合体である特許請求の範囲第
10項の方法。 - (15)重合体が上記環境液体に対して非透過性でポロ
シゲンが存在する段階(iii)からなる特許請求の範
囲第10項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US88597586A | 1986-07-15 | 1986-07-15 | |
US885975 | 1986-07-15 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
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ID=25388112
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
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---|---|
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JP (1) | JPS6323815A (ja) |
KR (1) | KR900000512B1 (ja) |
CN (1) | CN87104918A (ja) |
AU (1) | AU574955B2 (ja) |
CA (1) | CA1296632C (ja) |
DD (1) | DD266027A5 (ja) |
DK (1) | DK364987A (ja) |
FI (1) | FI873114A (ja) |
HU (1) | HUT45195A (ja) |
IL (1) | IL83136A0 (ja) |
NO (1) | NO872924L (ja) |
NZ (1) | NZ221071A (ja) |
PH (1) | PH24299A (ja) |
PL (1) | PL266839A1 (ja) |
PT (1) | PT85315B (ja) |
YU (1) | YU46903B (ja) |
ZA (1) | ZA875125B (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003535886A (ja) * | 2000-06-20 | 2003-12-02 | ディポメド,インコーポレイティド | 膨潤性の制御放出経口剤形の胃における滞留性を増強するための錠剤の形状 |
JP2017524662A (ja) * | 2014-06-11 | 2017-08-31 | マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー | 滞留構造体および関連方法 |
US11576866B2 (en) | 2016-09-30 | 2023-02-14 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems for sustained delivery of adamantane-class drugs |
US11992552B2 (en) | 2015-12-08 | 2024-05-28 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Geometric configurations for gastric residence systems |
US12023406B2 (en) | 2017-06-09 | 2024-07-02 | Lyndra Therapeutics, Inc. | Gastric residence systems with release rate-modulating films |
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---|---|---|---|---|
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US5108762A (en) * | 1989-04-19 | 1992-04-28 | Wm. Wrigley Jr. Company | Gradual release structures for chewing gum |
US5229148A (en) * | 1989-04-19 | 1993-07-20 | Wm. Wrigley Jr. Company | Method of combining active ingredients with polyvinyl acetates |
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US5154939A (en) * | 1989-04-19 | 1992-10-13 | Wm. Wrigley Jr. Company | Use of salt to improve extrusion encapsulation of chewing gum ingredients |
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WO1991017745A1 (en) * | 1990-05-23 | 1991-11-28 | Southwest Research Institute | Filament system for delivering a medicament and method |
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CZ20012748A3 (cs) * | 1999-02-22 | 2002-03-13 | Bioxid Oy | Způsob výroby řízeně biodegradovatelných keramických vláken z hydrosolu kysličníku křemičitého |
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-
1987
- 1987-07-07 EP EP87305979A patent/EP0253554A3/en not_active Withdrawn
- 1987-07-09 IL IL83136A patent/IL83136A0/xx unknown
- 1987-07-12 YU YU130287A patent/YU46903B/sh unknown
- 1987-07-13 PT PT85315A patent/PT85315B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-07-13 CA CA000541904A patent/CA1296632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-07-14 NZ NZ221071A patent/NZ221071A/xx unknown
- 1987-07-14 HU HU873214A patent/HUT45195A/hu unknown
- 1987-07-14 DK DK364987A patent/DK364987A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-07-14 CN CN198787104918A patent/CN87104918A/zh active Pending
- 1987-07-14 ZA ZA875125A patent/ZA875125B/xx unknown
- 1987-07-14 KR KR1019870007531A patent/KR900000512B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 AU AU75626/87A patent/AU574955B2/en not_active Ceased
- 1987-07-14 DD DD87304939A patent/DD266027A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-07-14 NO NO872924A patent/NO872924L/no unknown
- 1987-07-14 FI FI873114A patent/FI873114A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-07-15 PH PH35541A patent/PH24299A/en unknown
- 1987-07-15 JP JP62176925A patent/JPS6323815A/ja active Pending
- 1987-07-15 PL PL1987266839A patent/PL266839A1/xx unknown
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Also Published As
Publication number | Publication date |
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PH24299A (en) | 1990-05-29 |
AU7562687A (en) | 1988-01-21 |
NO872924L (no) | 1988-01-18 |
YU46903B (sh) | 1994-06-24 |
ZA875125B (en) | 1988-03-30 |
PT85315A (en) | 1987-08-01 |
NO872924D0 (no) | 1987-07-14 |
IL83136A0 (en) | 1987-12-31 |
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CA1296632C (en) | 1992-03-03 |
KR880001280A (ko) | 1988-04-22 |
DD266027A5 (de) | 1989-03-22 |
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HUT45195A (en) | 1988-06-28 |
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PT85315B (pt) | 1990-04-30 |
YU130287A (en) | 1988-10-31 |
FI873114A (fi) | 1988-01-16 |
FI873114A0 (fi) | 1987-07-14 |
CN87104918A (zh) | 1988-01-27 |
DK364987D0 (da) | 1987-07-14 |
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