WO2005084742A1 - カフ部材 - Google Patents

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WO2005084742A1
WO2005084742A1 PCT/JP2005/003775 JP2005003775W WO2005084742A1 WO 2005084742 A1 WO2005084742 A1 WO 2005084742A1 JP 2005003775 W JP2005003775 W JP 2005003775W WO 2005084742 A1 WO2005084742 A1 WO 2005084742A1
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WO
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cuff member
resin
porous
dimensional network
flange portion
Prior art date
Application number
PCT/JP2005/003775
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Eisuke Tatsumi
Toshihide Mizuno
Yoshiyuki Taenaka
Yasushi Nemoto
Yoshihiro Okamoto
Hare Tazawa
Original Assignee
Japan As Represented By President Of National Cardiovascular Center
Bridgestone Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Japan As Represented By President Of National Cardiovascular Center, Bridgestone Corporation filed Critical Japan As Represented By President Of National Cardiovascular Center
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Priority to JP2006510746A priority patent/JP4779968B2/ja
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Priority to US11/506,815 priority patent/US20070198053A1/en

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/01—Introducing, guiding, advancing, emplacing or holding catheters
    • A61M25/02—Holding devices, e.g. on the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/146—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M25/00—Catheters; Hollow probes
    • A61M25/01—Introducing, guiding, advancing, emplacing or holding catheters
    • A61M25/02—Holding devices, e.g. on the body
    • A61M2025/0266—Holding devices, e.g. on the body using pads, patches, tapes or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61M25/01—Introducing, guiding, advancing, emplacing or holding catheters
    • A61M25/02—Holding devices, e.g. on the body
    • A61M2025/0293—Catheter, guide wire or the like with means for holding, centering, anchoring or frictionally engaging the device within an artificial lumen, e.g. tube

Definitions

  • the present invention relates to a cuff member capable of invading cells from a living tissue and obtaining a strong adhesion with the living tissue, and more particularly, to an auxiliary treatment which is a subcutaneous insertion of a force-Eureta catheter.
  • the present invention relates to cuff members useful for living skin insertion such as blood circulation with artificial heart, peritoneal dialysis therapy, central parenteral nutrition, transgastric fistula nutrition, power-Yure DDS and transcatheter DDS.
  • the force-eurecate catheter used in therapies such as ventricular assist devices and peritoneal dialysis that have been developed in recent years is inserted into open vessels to the outside world. Unlike airway surgery, it is necessary to make an incision in the subcutaneous tissue, make a puncture, and place it in the living body. If the indwelling in the living body is for a long period of time, use a cuff member (also called skin force) to separate the inside of the living body from the outside world and prevent bacteria from entering the living body and volatilization of body fluid moisture. It is practiced to seal the insertion portion in a pseudo manner.
  • a cuff member also called skin force
  • a fabric bellow mainly made of polyester fiber is wrapped around the puncture input-yure, and the fabric velor and the subcutaneous tissue are fixed to the puncture portion by suturing, and the force is applied.
  • -Yure is in custody.
  • the catheter is indwelled by fixing a fiber bolster, such as polyester fiber cap, as a cuff member to the skin insertion position of the catheter, and suturing the subcutaneous tissue so as to press the cuff member. are doing.
  • a fiber bolster such as polyester fiber cap
  • Some of these fabric velours are impregnated with collagen or the like to achieve more robust adhesion.
  • a cuff member made of a member having excellent biocompatibility is fixed to the subcutaneous tissue at the insertion part.
  • the blood circulation method using an assisted artificial heart is a therapy that assists blood circulation by a pulsation pump installed outside the patient, the vibration of the pulsation pump equivalent to about 1.5 Hz -I tell Yure. That is, the force-Yure piercing portion is always subjected to a mechanical load due to vibration. Furthermore, when the patient changes his or her body position, No matter how the force-Yure moves, a stress is generated at the adhesive interface between the subcutaneous tissue and the cuff member in an attempt to remove it.
  • a typical example of a problem that is considered to be due to a decrease in the adhesion between the cuff member and the subcutaneous tissue due to these stress loads is an infection problem such as a tunnel infection. The number of experiences of infection troubles is very large. Considering the complications of bacterial infection and its effects on heart failure, it is urgent to develop a cuff member that can prevent infection in this therapy.
  • a cuff member or the like mainly composed of collagen has been developed.
  • the volume is increased by absorbing a liquid such as physiological saline, alcohol, isodine, blood, and body fluid. Therefore, it is difficult to grow subcutaneous tissue at the catheter insertion site, and as a result, the effect of suppressing downgrowth has not been obtained.
  • a cuff material using a sponge-like material capable of growing subcutaneous tissue a material in which a biocompatible resin-made porous body is placed in an insertion tube such as a catheter is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 4-502722. No. 5,009,045.
  • a cuff material even if the subcutaneous tissue infiltrates the porous part and is organized, the epidermis sneaks into the subcutaneous tissue along the puncture tube without adhering to the porous body. Downgrowth is not suppressed.
  • a cuff material in which a subcutaneous tissue infiltrates the disc surface by combining a substantially disc-like porous body and a cylindrical porous body has been considered. Good infiltration Although it is effective in suppressing downgrowth, the adhesion of the epidermis is not achieved, and a gap is created between the epidermis and the discoid porous body as the epidermis crawls on the extracorporeal exposed part of the catheter, Here, there was a problem that pocket infection was caused by factors such as accumulation of pus and disinfectant debris.
  • the present invention has been achieved in view of the problems of the prior art, and an object of the present invention is to provide a cuff member unit in which exposure due to a downgrowth action is suppressed and a cuff member therefor.
  • the subcutaneous tissue forces can easily penetrate and engraft the cells in the living body, and adhere to the subcutaneous tissue by the formation of capillaries, thereby suppressing the progress of downgrowth.
  • it is a cuff material that reduces the risk of various infections, including tunnel infections, and improves the isolation between the subcutaneous tissue and the outside world, and enables patients to take a shower even in assisted heart therapy. It is an object of the present invention to provide a cuff member.
  • the cuff member of the first aspect is a cuff member having a flange portion that overlaps the outer surface of a living body and a cylindrical portion that is provided with one surface force of the flange portion, and is made of thermoplastic resin or formed at the substrate ⁇ consisting thermally hardening property ⁇ , an average pore diameter of 50- 1000 m, an apparent density of 0.5 01-0. of 5GZcm 3, a porous three-dimensional network structure portion with a communicability It is characterized by having.
  • the cuff member of the second aspect is a cuff member of a living body insertion tube, and includes a first flange portion overlapping the living body, and a cylindrical portion provided with one surface force of the first flange portion.
  • a second flange portion having one surface overlapping the other surface of the first flange portion; and a polymer material pad overlapping the other surface of the second flange portion.
  • Part and cylindrical part are formed of a base resin made of thermoplastic resin or thermosetting resin, average pore size 100-1000 m In apparent density 0.5 01-0.
  • the second flange portion is made of a thermoplastic ⁇ or thermosetting ⁇ It is characterized by having a porous three-dimensional network structure having an average pore diameter of 1 to 100 m and an apparent density of 0.05 to lgZcm 3 , which is formed of a resin base material, and which has communicability. is there.
  • the cuff member of the first and second aspects has a communicating porous three-dimensional network structure portion made of a thermoplastic resin or a thermosetting resin having the specific average pore diameter and apparent density described above. Therefore, cells easily invade into the pores of the porous three-dimensional network structure and survive, and a strong adhesion with living tissue is obtained.
  • the subcutaneous tissue force of the living body easily penetrates and survives, and the capillary is constructed, whereby the adhesion with the subcutaneous tissue is robustly obtained.
  • the adhesion with the subcutaneous tissue is robustly obtained.
  • it isolates the wound from the outside world, protects against aggravating factors such as bacterial infection during the healing process, suppresses the progress of downgrowth, reduces tunnel infections and other various infection troubles, and provides cuff members. .
  • the cuff members of the first and second aspects are a blood circulation method using an assisted artificial heart, which is a treatment for subcutaneously inserting a force-Eureta catheter, a peritoneal dialysis treatment, a central parenteral nutrition, a transgastric fistula nutrition. It can be suitably used for a living skin puncture site such as a power-Yure DDS and a transcatheter DDS.
  • the flange portion is covered by the pad, and the pad extends outside the flange portion. Therefore, it takes much time for the downgrowth effect of the skin to reach the tubular portion, and it is possible to prevent water from penetrating into the subcutaneous tissue along the force-Yure.
  • the first flange portion covered by the polymer resin pad since the first flange portion covered by the polymer resin pad is present, it takes a long time for the downgrowth action to reach the cylindrical portion, and the liquid is removed. Infiltration into the subcutaneous tissue along the force-ure is also prevented.
  • the first flange is implanted subcutaneously and is organized by infiltration of the subcutaneous tissue.
  • the end of the epidermis existing on the first flange is adhered to the edge of the second flange, so that it can be crawled on the polymer resin pad and can be mounted without going up. The phenomenon that the skin sneaks under the polymer resin pad is prevented for a long time.
  • the cuff member unit can be attached to the living body without being affected by downgrowth for a long period of time, and the patient can be showered in the assisted artificial heart therapy without piercing and wetting the Yure. It is also possible to take a bath.
  • the pad overlaps the outer surface of the living body, vibration such as pulsation of the tube is transmitted to the living body even through the pad, and the stress applied to the living body is dispersed in a wide range.
  • the epidermis is fixed to the second flange by bonding it to the second flange, so it is possible to mount the epidermis without lifting the epidermis above the pad, and to prevent the epidermis from trying to dive under the pad. By stopping, the infection pocket can be prevented from being formed.
  • FIG. 1 is a configuration diagram of a cuff member according to an embodiment.
  • FIG. 2 is a sectional view showing an example of use of the cuff member of FIG. 1.
  • FIG. 3 is an explanatory diagram of a comparative example.
  • FIG. 4 is a configuration diagram of a cuff member according to another embodiment.
  • FIG. 5A and FIG. 5B are configuration diagrams of a cuff member according to still another embodiment.
  • FIG. 6 is a typical SEM photograph of a cut surface of a porous structure.
  • FIG. 7 is a view showing a pore size distribution of a porous structure.
  • FIG. 8 is a photograph showing a situation in which a skin of a goat and a pad are well bonded on an organized flange portion using a cuff member of a first aspect.
  • FIG. 9 is a photograph showing a state where infection and a downgrowth phenomenon were observed along tube 6 in a comparative example.
  • FIG. 10a and FIG. 10b are configuration diagrams of a cuff member unit according to an embodiment of the second aspect.
  • FIG. 11 is a sectional view showing an example of use of the cuff member unit of FIG.
  • FIG. 12 is a configuration diagram of a cuff member unit according to another embodiment.
  • FIG. 13a and FIG. 13b are configuration diagrams of a cuff member unit according to still another embodiment.
  • FIG. 14 is a view showing a pore size distribution of a porous structure of a second flange portion.
  • FIG. 15 is a photograph showing how a cuff member is embedded in a goat.
  • FIG. 16 is a photograph showing a situation in which a skin and a pad portion of an adult goat are well bonded on an organized flange portion using a cuff member unit of a second aspect.
  • FIG. 17 is a photograph showing a tissue infiltrated into a porous structure layer.
  • FIG. 18 is a photograph of the cuff member of the second aspect three months after the operation.
  • FIG. 19 is a photograph of the cuff member of the second aspect 12 months after the operation.
  • FIG. 20 is a photograph showing a tissue specimen near the boundary between the second flange of the cuff member of the second aspect and the epidermis 12 months after the operation.
  • FIG. La is an exploded perspective view of the cuff member according to the embodiment of the first aspect
  • Fig. Lb is a longitudinal cross-sectional view of this cuff member
  • Fig. 2 is a cross-sectional view showing an example of use of this cuff member.
  • FIG. 3 is a sectional view showing a comparative example
  • FIGS. 4 and 5 are longitudinal sectional views of a cuff member according to another embodiment of the first aspect.
  • the cuff member 2 has a flange portion 3 and a cylindrical portion 3b erected from one surface of the flange portion 3.
  • a circular opening 3a having a diameter of about 5 to 100 mm is provided coaxially with the cylindrical portion 3b.
  • a plurality of tubes 6 can be passed through the cuff member.
  • the force to pierce the patient with two tubes 6 force-Yure
  • two openings 5a are provided in the pad 5 and the flange 3 is provided in the flange 3.
  • two tubes can be inserted into one cuff member, and there is a possibility that invasion to the patient can be reduced. It is better to insert two blood cuffs or cuff members independently of the blood supply vessel and the blood removal vessel, or it is better to insert the blood supply blood vessel and the blood removal vessel at the same time with one cuff member or cuff member unit. Alternatively, the person skilled in the art can appropriately use them in consideration of clinical significance, patient condition, degree of invasion, or insert a blood vessel and a blood vessel into one thicker tube. It is also possible to insert the single tube into a living body via a cuff member or a cuff member unit, and to insert the tube in a so-called double lumen type. Of course, besides Assist Artificial Heart Therapy Multiple linear structures such as power cords, control cords, measurement cords, and thin tubes for DDS can be combined into a single tube and inserted through a cuff member or cuff member unit. .
  • the diameter of the opening 3a is the same as the inner diameter (diameter) of the cylindrical portion 3b.
  • the cuff member 2 is made of a porous resin material having excellent adhesion to a living tissue, which will be described later, and is provided with the cylindrical portion 3b and the flange portion 2 integrally.
  • the flange 3 may have a plan view shape such as a circular shape, an elliptical shape, a lens shape, and a teardrop shape. However, in general, when the skin is cut straight with a scalpel, the shape shown in FIG. Since the living tissue is exposed in an elliptical shape as exemplified, it is preferably an elliptical shape capable of efficiently covering the exposed site.
  • the thickness of the flange portion 3 is related to complex factors such as the average pore diameter of the cuff member 2 and its inclination (these affect the depth of tissue infiltration and the degree of differentiation) described later. However, usually about 0.05 to 20 mm is preferable.
  • the flange 3 When the flange 3 is circular, its diameter is preferably about 10 to 200 mm. When the flange 3 is elliptical, lens-shaped, teardrop-shaped, or the like, the major axis is preferably 10 to 200 mm, and the minor axis is preferably about 5 to 80% of the major axis.
  • the length of the cylindrical portion 3b is preferably about 10 to 500 mm, and the thickness of the cylindrical portion 3b is not only the physical strength of the cylindrical portion 3b, but also the average hole diameter of the cuff member 2 described later and the thickness thereof. Although complicated factors such as the gradient (these affect the tissue infiltration depth and the degree of diversion) are related, usually 0.05 to 20 mm is preferable.
  • the cylindrical portion 3b is not limited to a linear shape, and the insertion site force can be freely bent and used along the tube.
  • a pad 5 is superimposed on the other surface of the flange portion 3 of the cuff member 2, and is integrated by bonding or the like.
  • the pad 5 has a similar shape to the flange 3, but is preferably smaller than the flange 3.
  • the pad 5 is provided with an opening 5a coaxial with the opening 3a of the flange portion 3 and the same size as the opening 3a.
  • the node 5 is made of polychlorinated vinyl resin, polyurethane resin, polyamide resin, polylactic acid resin, polyolefin resin, polyester resin, fluorine resin, urea resin, phenol resin, and epoxy resin. Fat, polyimide resin, silicone resin, acrylic resin, metharyl resin, chitin, chitosan, keratin, hyaluronic acid, fiber mouth, and derivatives thereof It is made of one or more selected polymer materials.
  • the thickness of the pad 5 is preferably about 0.1 to 100 mm, which is a force related to the flexibility of the polymer material. What is necessary is just to select suitably by those skilled in the art according to the site
  • the cuff member 2 is suitably used for inserting the external force tube 6 into a living body.
  • the tube 6 is inserted through the openings 5a and 3a and the cylindrical portion 3b, and is bonded to the pad portion 5 in a water-tight manner by high-frequency fusion, heat fusion, laser fusion, ultrasonic fusion, an adhesive, or the like.
  • high-frequency fusion heat fusion
  • laser fusion laser fusion
  • ultrasonic fusion an adhesive
  • the nod 5 and the tube 6 are fixed with an adhesive 7.
  • the skin is incised to expose the tissue as shown in Fig. 2, and the subcutaneous tissue at the outer edge of the exposed tissue is slightly removed. Peel off to create a pocket.
  • the living tissue is incised, the tube 6 is inserted into the living tissue, and the flange portion 3 is overlapped on the outer surface of the living tissue.
  • the tubular portion 3b is embedded together with the tube 6 into the living tissue.
  • the living tissue incision around the tube 6 is sutured as needed.
  • the first flange portion 3 covers the exposed surface of the living tissue and is implanted in a pocket formed by exfoliating the subcutaneous tissue, that is, under the epidermis.
  • the second flange portion 4 is superimposed on the edge of the skin around the exposed surface of the living tissue.
  • the second flange portion 4 may be sutured to the epidermis. Since the second flange portion is made of a material having a flexible three-dimensional network structure, the sewing can be easily performed with a normal suturing needle.
  • the adhesive tape (not shown) having air permeability and water shielding is attached to the outer edge of the second flange portion 4 and the skin around the outer edge of the second flange portion 4, water or the like can be obtained. It is also possible to prevent infiltration.
  • the tube 6 When the tube 6 is inserted into the living tissue using the cuff member 2 as described above, the down growth of the skin will initially progress toward the boundary surface between the second flange portion 4 and the first flange portion. However, since there is no physical space where the epidermis can penetrate here, the epidermis is directed toward the outer edge of the first flange, and finally toward the lower side of the first flange, that is, the suture is stitched. Partial force Try to progress to regress.
  • the tissue infiltrating the first flange portion penetrates through the flange and reaches the back of the epidermis, retraction of the epidermis that has been able to communicate with the living tissue is significantly suppressed on the first flange.
  • the skin end is kept in close contact with the second flange.
  • the stress that is pumped from the tube 6 to the living body due to the pulsation of the tube 6 is transmitted to the living body even through the nod 5, and the stress is dispersed over a wide range.
  • the stimulus applied to the living tissue around the tube 6 is reduced.
  • FIG. 3 shows a cylindrical cuff member 8 made of the same material as that of the cuff member 2, as disclosed in Japanese Patent Publication No. 4 502722, attached to the outer surface of the tube 6, and inserted into a living tissue.
  • the following shows a comparative example.
  • the tube 6 is a force extending perpendicular to the external surface of the living body.
  • the tube 6 in Fig. 5a, 5b may be extended obliquely like the tube 6A in Fig. 4. It may extend along the pad 5 like 6B. This may be appropriately selected by those skilled in the art in consideration of the relationship between the patient's body position and the medical device to which the insertion tube is connected, the weight of the tubes 6, 6A, and 6B, the movable width, and the like.
  • FIG. 10a is an exploded perspective view of a cuff member 2 'according to an embodiment of the second aspect
  • Fig. 10b is a longitudinal sectional view of the cuff member
  • Fig. 11 is a cross section showing an example of use of the cuff member.
  • FIGS. 12 and 13 are longitudinal sectional views of a cuff member according to another embodiment of the second aspect.
  • the cuff member 2 includes a first flange portion 3, a cylindrical portion 3b in which one surface force of the first flange portion 3 is also provided, and a second flange portion. 4 and a pad 5.
  • a circular opening 3a having a diameter of about 5 to 100 mm is provided coaxially with the cylindrical portion 3b.
  • the second flange portion 4 and the pad 5 are also provided with openings 4a and 5a having the same diameter as the opening 3a. Therefore, the diameter of the openings 3a, 4a, 5a is the same as the inner diameter (diameter) of the cylindrical portion 3b.
  • the tube 6 is inserted through these openings 3a-5a and the cylindrical portion 3b.
  • the cuff shown Although one tube 6 is inserted into the member, a plurality of tubes 6 can be passed by providing a plurality of sets of openings and cylindrical portions.
  • a plurality of tubes 6 can be passed by providing a plurality of sets of openings and cylindrical portions.
  • two tubes 6 force-Yure
  • two openings 5a are provided in the pad 5 and the flanges 3 and 4 are provided.
  • two tubes can be inserted with one cuff member or cuff member unit, thereby invading the patient. May be reduced.
  • the first flange portion 3, the cylindrical portion 3b, and the second flange portion 4 are made of a porous resin material excellent in adhesion to a living tissue described later.
  • This porous resin has a three-dimensional network porous structure.
  • the cylindrical portion 3b and the first flange portion 3 are provided integrally.
  • the first flange portion 3 may have a plan view shape such as a circular shape, an elliptical shape, a lens shape, or a teardrop shape. Since the living tissue is exposed in an elliptical shape as exemplified in (1), it is preferable that the exposed portion is an elliptical shape that can efficiently cover the exposed portion.
  • the thickness of the first flange portion 3 is not only the physical strength of the first flange portion 3 but also the average pore diameter of the first flange portion 3 described later and the inclination thereof (these affect the tissue infiltration depth and the degree of dilation). ), But a factor of 0.2 to 50 mm, especially 0.2 to 10 mm, especially about 17 mm is suitable.
  • the diameter is preferably about 10 to 200 mm.
  • the major axis is preferably 10 to 200 mm, and the minor axis is preferably about 5 to 80% of the major axis.
  • the length of the cylindrical portion 3b is preferably about 10 to 500 mm.
  • the wall thickness of the cylindrical portion 3b is complicated, such as the average pore diameter of the first flange portion 3 described later and the inclination thereof (these affect the tissue infiltration depth and the degree of differentiation). Although various factors are related, usually 0.05 to 20 mm is preferable.
  • the cylindrical portion 3b is not limited to a linear shape, and can be used by freely bending along the tube from the insertion site.
  • the second flange portion 4 is slightly smaller in size than the first flange portion 3, and the outer edge of the first flange portion 3 is preferably 10 to 20 mm larger than the outer edge of the second flange portion 4, and particularly preferably about 10 to 20 mm. It will overhang by about 15mm.
  • the second flange portion 4 is provided with a concave portion 4b, and the pad 5 is fitted and arranged in the concave portion 4b.
  • the width of the second flange 4 extending from the outer edge of the pad 5 is preferably about 0.1 to 30 mm.
  • the width of the second flange portion 4 extending from the outer edge of the pad 5 may vary in the thickness direction of the second flange portion 4, for example, 3 mm or less on the upper surface of the pad, and the first flange portion It may be lmm-30mm on the bottom surface in contact with 3.
  • the material and thickness of the pad 5 are the same as in the case of the first aspect.
  • the flange portions 3, 4 and the pad 5 are overlapped and integrated by, for example, bonding with an adhesive.
  • the tube 6 is passed through the openings 5a, 4a, 3a and the tubular portion 3b, and is watertightly sealed to the pad portion 5 by high-frequency welding, heat welding, laser welding, ultrasonic welding, an adhesive, or the like.
  • the pad 5 and a part or all of the tube 6 can be integrally molded by using injection molding. In this embodiment, the nod 5 and the tube 6 are fixed by the adhesive 7
  • the skin is incised to expose the living tissue as shown in Fig. 11, and the subcutaneous tissue at the outer edge of the exposed tissue is slightly removed. Peel off to create a pocket.
  • the living tissue is incised, the tube 6 is inserted into the living tissue, and the cylindrical portion 3b is embedded in the living tissue together with the tube 6.
  • the biological tissue incision around the tube 6 is sutured as needed.
  • the first flange portion 3 covers the exposed surface of the living tissue and is embedded in a pocket created by peeling the subcutaneous tissue, that is, under the epidermis.
  • the second flange portion 4 is overlaid on the edge of the skin around the exposed surface of the living tissue.
  • the second flange portion 4 may be sutured to the epidermis. Since the second flange portion also has the material strength of a flexible three-dimensional network structure, it can be easily sewn with a normal suturing needle. Further, an air-permeable and water-blocking adhesive tape (not shown) is attached so as to straddle the outer edge of the second flange portion 4 and the skin around the outer edge to prevent water or the like from entering. Kai.
  • the tube 6 When the tube 6 is inserted into the living tissue using the cuff member 2 'in this manner, the downgrowth of the skin initially proceeds toward the boundary surface between the second flange portion 4 and the first flange portion. However, there is no physical space where the epidermis can penetrate. In the direction of the outer edge of the joint portion, finally, it is aimed at the lower side of the first flange portion, that is, the epidermis tries to proceed so as to retreat at the suture site.
  • the tissue infiltrated into the first flange portion of the living tissue penetrates through the flange and reaches the back of the epidermis, so that the epidermis that can communicate with the living tissue
  • the retraction on the first flange is remarkably suppressed, and the end of the epidermis is maintained in close contact with the second flange.
  • the tube 6 is a force extending perpendicular to the outer surface of the living body.
  • the tube 6 in Figs. 13a and 13b may be extended obliquely like the tube 6A in Fig. 12. It may extend along the pad 5 like 6B. This may be appropriately selected by those skilled in the art in consideration of the relationship between the body position of the patient and the medical device to which the insertion tube is connected, the weight of the tubes 6, 6A, 6B, the movable width, and the like.
  • a tube guide tube 5g is provided integrally with the nod 5.
  • a large-diameter hole that largely deviates from the average pore diameter may exist on the contact surface side with the living tissue. Pore of about 500-2000 m is preferred as such a hole. Being near the surface layer on the body tissue side makes it easy to uniformly impregnate the extracellular matrix such as collagen to the deep part, and also has an advantageous effect such as invasion of cells from the tissue and construction of capillaries. .
  • a large-diameter pore is not introduced into the concept of calculating the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure in the present invention.
  • the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure of the first flange portion 3 and the tubular portion 3a is 50- 100 0 / zm particularly 100- 1000 m, an apparent density is 0. 01-0. 5gZcm 3
  • the preferred average moss diameter is 150-600 m, more preferably 200-500 m. If the apparent density is within the range of 0.01 to 0.5 gZcm 3 , the cell engraftability is good, excellent physical strength is maintained, and cells are invaded and engrafted, and
  • the force to obtain an elastic property close to that of the subcutaneous tissue is preferably 0.03-0.3 gZcm 3 , more preferably 0.05-0.2 g / cm 3 .
  • the pore size distribution is desirably high at 150 to 400 m, which is an important pore size for cell invasion.
  • the contribution ratio of the pores is 10% or more, preferably 20% or more, more preferably 30% or more, still more preferably 40% or more, and particularly preferably 50% or more, the cells can easily invade. This is preferable because the adhered cells easily adhere and grow.
  • the contribution rate of pores having a pore diameter of 150 to 400 ⁇ m in the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure is based on the total number of pores in the method of measuring the average pore diameter in Example 1 described later.
  • porous three-dimensional network structure having an average pore size, apparent density, and pore size distribution, cells easily penetrate into pores, and cells adhere to and grow in the porous three-dimensional network structure.
  • Capillaries can be easily constructed, and a good cuff member can be obtained in which the adhesion between the subcutaneous tissue and the catheter or force-eure at the puncture site is strong and strong.
  • the second flange portion 4 has an average pore diameter of the porous three-dimensional network structure of 5 to 80 ⁇ m and an apparent density of 0.1 to 0.7 gZcm 3 , particularly the porous three-dimensional network structure. It is preferable that the apparent density is 0.1-0.5 gZcm 3 with the average pore diameter of the part being 10 ⁇ 10.
  • the thickness of the second flange portion 4 is preferably 0.1 to 10 mm, particularly preferably 0.5 to 5 mm.
  • the thermoplastic resin or thermosetting resin constituting such a porous three-dimensional network structure portion includes polyurethane resin, polyamide resin, polylactic acid resin, polyolefin resin, polyester resin, One or more of fluorine resin, urea resin, phenol resin, epoxy resin, polyimide resin, acrylic resin and methacrylic resin and derivatives thereof can be exemplified, but polyurethane resin is preferred. Among them, a segmented polyurethane resin is preferable.
  • the segmented polyurethane resin is synthesized by a three-component force of a polyol, a diisocyanate and a chain extender, and has an elastomer characteristic due to a block polymer structure having a so-called hard segment portion and a soft segment portion in a molecule.
  • the elastic properties obtained when using such a segmented polyurethane resin show that the subcutaneous tissue can be used when the patient, catheter or force-eure moves, or when the skin around the puncture site is powered during disinfection. The effect of attenuating the stress generated at the interface between the cuff member and the cuff member can be expected.
  • a layer having the specific porous three-dimensional network structure may be used as a first layer, and a second layer having a different structure may be further laminated on the first layer. It is possible.
  • a fiber aggregate or a flexible film, or a porous three-dimensional network structure layer having an average pore diameter different from the porous three-dimensional network structure of the first layer ⁇ an apparent density can be used. Noh.
  • the non-woven fabric or woven fabric preferably has a porosity in the range of 100 to 5000 cc Zcm 2 Zmin in terms of flexibility, suture strength with subcutaneous tissue, and the like.
  • the porosity is a value measured according to JIS L 1004, and may be referred to as air permeability or air permeability.
  • the fiber aggregate includes a polyurethane resin, a polyamide resin, a polylactic acid resin, a polyolefin resin, a polyester resin, a fluorine resin, an acrylic resin, a methacrylic resin, and a derivative thereof. It may be made of one or more selected synthetic resins, and may be a natural resin such as one or more selected from fibrous mouth, chitin, chitosan, cellulose and derivatives thereof. It is also possible to use fiber-based materials is there. Synthetic fibers and fibers derived from natural products may be used in combination.
  • Examples of the flexible film include thermoplastic resin films, specifically, polyurethane resin, polyamide resin, polylactic acid resin, polyolefin resin, polyester resin, fluorine resin, and urea resin. Phenolic resin, epoxy resin, polyimide resin, acrylic resin and methacrylic resin, and a group consisting of one or more selected from the group consisting of these derivatives. It is a film of one or more selected from the group consisting of fluorinated resin, polyurethane resin, acrylic resin, butyl chloride, fluorinated resin and silicone resin.
  • the thickness of the flexible film is preferably from 0.1 to 500 ⁇ m, particularly from 0.1 to 100 ⁇ m, especially from 0.1 to 50 ⁇ , and most preferably from 0.1-.
  • the flexible film not only a solid film but also a porous film or a foam can be used.
  • a cuff member having a large bacterial barrier property and effective for infection control can be obtained.
  • the porous three-dimensional network When the second layer is a porous three-dimensional network having an average pore diameter / apparent density different from the porous three-dimensional network of the first layer, the porous three-dimensional network has an average pore diameter of Diameter. 1 Apparent density at 200 m. 01—1. OgZcm 3 , thickness. . A porous three-dimensional mesh structure of about 2 to 20 mm can be used.
  • the second layer is formed of a fiber aggregate, a flexible film, and a porous three-dimensional network structure of the first layer.
  • a method of bonding using an adhesive in particular, sandwiching a hot-melt nonwoven fabric between the first and second layers
  • a hot-melt nonwoven fabric for example, a polyamide-type thermo-adhesive sheet such as PA1001 manufactured by Nitto Bo Co., Ltd. can be used.
  • the polymer dope can be continuously laminated and formed by laminating and molding a fiber aggregate or a flexible film.
  • the second layer may be a fiber aggregate, a flexible film, a porous three-dimensional network structure layer.
  • a three-layer structure in which the porous three-dimensional network structure layer of the first layer is laminated via the second layer may be used.
  • the porous three-dimensional network structure portions of the cuff members of the first and second aspects include collagen type I, collagen type II, collagen type III, collagen type IV, athero-type collagen, fibronectin, gelatin, Hyaluronic acid, heparin, keratanic acid, chondroitin, chondroitin sulfate, chondroitin sulfate B, elastin, heparan sulfate, laminin, thrombospondin, vitronectin, osteonetatin, entactin, hydroxyethylinomethacrylate and dimethylaminoethyl methacrylate Group consisting of polymer, copolymer of hydroxyethyl methacrylate and methacrylic acid, alginic acid, polyacrylamide, polydimethylacrylamide, and polyvinylpyrrolidone.
  • embryonic stem cells which may be differentiated
  • vascular endothelial growth factor angiopoi
  • the cuff member of the first and second aspects can provide fine pores also in the skeleton itself made of thermoplastic resin or thermosetting resin that constructs the porous three-dimensional network structure layer. is there.
  • Such micropores make the skeletal surface not a smooth surface but a complex uneven surface, and it is also effective for holding collagen and cell growth factors, etc., and as a result, it is possible to improve cell engraftment It is.
  • the micropores in this case are not introduced into the concept of calculating the average pore diameter of the porous three-dimensional network structure layer in the present invention.
  • the method for producing a cuff member of the present invention is as follows. The method is not limited.
  • thermoplastic polyurethane resin In order to produce a porous three-dimensional network structure made of a thermoplastic polyurethane resin, first, a polyurethane resin, a water-soluble polymer compound described later as a pore-forming agent, and a good solvent for the polyurethane resin are used. To produce a polymer dope. Specifically, after mixing the polyurethane resin with an organic solvent to form a uniform solution, a water-soluble high molecular compound is mixed and dispersed in the solution. Examples of the organic solvent include N, N-dimethylformamide, N-methyl-2-pyrrolidinone, tetrahydrofuran and the like. If the thermoplastic polyurethane resin can be dissolved, this is not a limitation. Also, reduce or use the organic solvent. Instead, the polyurethane resin can be melted by the action of heat, and a pore-forming agent can be mixed therewith.
  • water-soluble polymer compound as the pore-forming agent examples include polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, alginic acid, carboxymethinoresenorelose, hydroxypropinoresenorelose, methinoresenorelose, Forces such as ethynolessinose are not limited as long as they are uniformly dispersed with thermoplastic resin to form a polymer dope.
  • lipophilic conjugates such as phthalic acid esters and noraffin, which are water-soluble polymer compounds, and inorganic salts such as lithium chloride and calcium carbonate. is there.
  • a crystal nucleating agent for a polymer to promote the formation of secondary particles during coagulation, that is, the formation of a skeleton of a porous body.
  • the polymer dope produced from a thermoplastic polyurethane resin, an organic solvent, a water-soluble polymer compound, or the like is then immersed in a coagulation bath containing a poor solvent of the thermoplastic polyurethane resin, and the organic solvent is added to the coagulation bath. And the water-soluble polymer compound is extracted and removed. By removing part or all of the organic solvent and the water-soluble polymer compound in this manner, a porous three-dimensional network structure material made of a polyurethane resin can be obtained.
  • the poor solvent used here include water, lower alcohols, and ketones having a low carbon number.
  • the coagulated polyurethane resin is finally washed with water, etc., and the remaining organic solvent pore forming agent Should be removed.
  • Example 1 a cuff member having the shape shown in FIG. Lb according to the first aspect was prepared, and a goat transplantation experiment was performed. Animal experiments were conducted appropriately in consideration of ethics in accordance with international standards.
  • Thermoplastic polyurethane resin (Milactran E980PNAT, manufactured by Nippon Milactran Co., Ltd.) was added to N-methyl-2-pyrrolidinone (Kanto Iridaku Co., Ltd., peptide synthesis reagent, NMP) using a dissolver (about 2, OOOrpm) at room temperature. Dissolved below to give a 12.5% solution (weight Z weight). Approximately 1. Okg of this NMP solution was weighed out with a planetary mixer (manufactured by Inoue Seisakusho Co., Ltd., 2. OL preparation, PLM type 2), and weighed in.
  • Methyl cellulose equivalent to half the weight of polyurethane resin manufactured by Kanto Chemical Co., (50 cp grade) and stirred at 60 ° C. for 120 minutes.
  • the solidified polyurethane resin was taken out of the frame made of fluororesin and washed in purified water of Japanese Pharmacopoeia for 72 hours to extract and remove methylcellulose, methanol and remaining NMP. This is dried under reduced pressure (20 mmHg) at room temperature for 24 hours, A porous three-dimensional network material made of plastic polyurethane resin was obtained.
  • the average pore diameter and the apparent density were measured by the following methods.
  • the cutting of the sample was performed at room temperature using a double blade force razor (manufactured by Feather, high stainless steel).
  • the plane (cut surface) of the sample cut with a double-edged razor was scanned with an electron microscope (Topcon, SM200
  • a typical example is shown in Fig. 6, and individual holes on the same plane are image-processed as a figure surrounded by the skeletal force of a three-dimensional network structure.
  • the image was captured using a LUZEX AP, and the LEN50 from Sony Corporation was used as the CCD camera.) And the area of each figure was measured. This was defined as the true circle area, and the diameter of the corresponding circle was determined as the hole diameter.
  • the pore size distribution was measured for all the measured pores, and is shown in FIG.
  • the contribution rate of the pore diameter of 150 to 400 m was measured.
  • the average pore diameter of the porous structure was 286.1 m, and the contribution rate of the pore diameter of 150 to 400 m was 87.6%. Was measured.
  • the porous structure is cut into a rectangular parallelepiped of about 10 mm X 10 mm X 3 mm with a double-edged razor, and the volume is calculated from the dimensions obtained by measuring with a projector (Nikon, V-12), and the weight is divided by the volume.
  • the apparent power was 0.118 ⁇ 0.006 g / cm 3 .
  • thermoplastic polyurethane resin was molded into a cylindrical porous three-dimensional net-like structural material (inner diameter: 7.7 mm, outer diameter: 13.5 mm, length: 50 mm) by the same method as described above (see FIG. 1). Shape 3b).
  • thermoplastic polyurethane resin is molded into a mirror-finished sheet with a thickness of 2.Omm using a standard heat press machine, and punched into the shape of pad 5 (100 mm long and 50 mm short) with a Thomson punching blade.
  • Tetrahydrofuran (Kanto Iridaku, reagent, special grade) was applied to the surface of this node, The flanges made of the three-dimensional network material were overlapped and pressed together with a load of 1. OkgZcm 2 to open openings 5a and 3a at the center.
  • Tube 6 (inside diameter 5. Omm, outside diameter 7.7 mm) is passed through this opening and fixed. Then, the cuff member of the first aspect was manufactured by mounting and fixing the tubular portion 3b so as to surround the tube 6.
  • Two adult goats (both female, 54 kg and 53 kg in weight) were used as test samples, and the abdominal epidermis from the shaved left chest was used as the test site.
  • the specimens were immediately intubated in the trachea in the left lateral position using conventional techniques, and maintained under general anesthesia with isoflurane.
  • the epidermis around the thorax and abdomen was disinfected with isodine, the epidermis was incised by about 100 mm, and the cuff member of the present invention sterilized with ethylene oxide gas was embedded therein.
  • the cuff member 2 protruded from the pad 5 over the entire circumference with a width of about 10 mm, and the outer peripheral portion of the cuff member 2 was embedded under the epidermis.
  • the cuff member was fixed by suturing the subcutaneous tissue so that the outer peripheral portion of the nod 5 was aligned with the distal end portion of the incised epidermis.
  • test site was disinfected twice a day with acidic water. Samples were supplied with water freely, and an appropriate amount (about lkg) of Hay Cube was fed as feed 5 times a day. One and two months after the operation, the previously implanted test piece and surrounding tissues were excised under general anesthesia.
  • test piece and the surrounding tissue adhered densely, and peeling from each other was difficult. In addition, no signs of infection, inflammation, etc. were found in the surrounding area.
  • FIG. 8 is a photograph of a cross-sectional loupe observing the boundary line where the nod 5 and the skin of the goat have contacted each other with a line on the embedded flange portion 3.
  • the edge of the pad 5 and the epidermis do not touch each other, and there is only a forceful gap, and they are adhered and stable, and as shown in FIG. 2, the flange portion 3 of the cuff member adheres to the subcutaneous tissue. It can be seen that the downgrowth phenomenon, which even reaches the contact area between the epidermis and the tube 6 and the subcutaneous tissue, is completely suppressed.
  • the cuff member of the first aspect is organically infiltrated by the infiltration of living cells into the flange portion 3 and the cylindrical portion 4, isolates the wound portion from the outside world, and causes bacterial sensation during healing. It was suggested to protect against exacerbation factors such as staining.
  • the pad 5 and the flange 3 were removed from the cuff member unit of the first aspect, and a cuff member was manufactured by simply attaching the tubular portion 4 to the tube 6 (inner diameter 2. Omm, outer diameter 3. Omm).
  • This cuff member was implanted into a goat in the same manner as in Example 1 so that the upper end of the cylindrical portion 4 was exposed about 2 mm from the epidermis.
  • the test piece and surrounding tissues were excised in the same manner as in Example 1. In the deep part of the subcutaneous tissue, the test piece and the surrounding tissue adhered densely, and it was difficult to peel off each other. However, it hardly adhered to the portion near the epidermis, and it was easily peeled off. Fig.
  • FIG. 9 is a loupe photograph of a cross section of the test piece and surrounding tissue.In the area near the epidermis, infection, inflammation, etc. were found around the epidermis. It was found that a down-growth phenomenon occurred along with the test piece, and there was consistency between the test piece and the tissue. It was necessary to clean the sebum etc. accumulated in the puncture site twice a day for the disinfection treatment. If this treatment was not carefully performed, infection was immediately caused. Also, the cuff member was easily pulled out by pulling it by hand.
  • a polymer dope was obtained in exactly the same manner as in Example 1.
  • the polyurethane resin whose fluorinated resin frame strength was also solidified was taken out, and washed in water made by Japanese Pharmacopoeia for 72 hours to extract and remove methylcellulose, methanol and residual NMP. This was dried under reduced pressure (20 mmHg) at room temperature for 24 hours to obtain a porous three-dimensional network material made of thermoplastic polyurethane resin.
  • Example 1 The average pore diameter and apparent density of the obtained porous three-dimensional network structure material were measured by the same methods as in Example 1. The results were the same as those of Example 1.
  • the second process was performed in the same manner as the molding of the porous body of the first flange.
  • the porous structure of the flange portion was molded, and the average pore size and the apparent density were measured in the same manner as the porous structure of the first flange portion.
  • the average pore size was 41.
  • the pore size distribution is as shown in Fig. 14.
  • the contribution ratio of the pores with a force pore size of 30 m to 60 m was 79.0%.
  • the visual density was 0.228 ⁇ 0.011 g / cm 3 .
  • Milactran E980PNAT was molded into a mirror-finished solid sheet with a thickness of 2 mm by a standard method, and punched out into a true ellipse with a long diameter of 40 mm and a short diameter of 30 mm using a Thomson blade to produce a high molecular weight resin pad 5. .
  • the porous structure of the second flange portion having a thickness of 4 mm was punched into a true ellipse having a major axis of 50 mm and a minor axis of 40 mm using a Thomson blade, and the surface was flattened to a 3 mm-thick uniform porous sheet.
  • a true elliptical groove with a major axis of 40 mm and a minor axis of 30 mm was carved to a depth of 2 mm in the center, and was cut into the second flange 4. Machining was performed using NC drawing machines (Roland, PNC-3200) based on CAD drawings.
  • the porous structure of the first flange portion 3 was punched into a true ellipse having a major axis of 70mm and a minor axis of 60mm, and then the polymer resin pad of the second flange portion 4 was bonded.
  • the other side was coated with tetrahydrofuran, superimposed on the first flange portion, and pressed with a load of 1.0 kgZcm 2 . Openings 5a, 4a and 3a were opened in the center.
  • the tube 6 (inside diameter 5. Omm, outside diameter 7.7 mm) was fixed through this opening.
  • the outer peripheral portion of the first flange portion 3 that protrudes is embedded under the epidermis), and the outer peripheral portion of the second flange portion 4 is aligned with the incised distal end portion of the epidermis to remove the subcutaneous tissue. It was sutured and secured (Figure 15). For one week after the operation, the suture site was disinfected twice a day with acidic water. Samples were provided with free water, and a suitable amount (about lkg) of Hay Cube was fed five times a day as feed. One week after the operation, the patient progressed smoothly without any disinfection treatment, no antibiotics, and no signs of infection.
  • Fig. 16 is a photograph of the contact portion between the second flange and the skin of the goat.
  • the edge portion of the second flange portion 4 and the skin are stably adhered to each other with only a slight gap, and the first flange portion 3 adheres to the subcutaneous thread and the fabric.
  • the downgrowth phenomenon which even reaches the contact site of the epidermis to the tube 6 and the subcutaneous tissue, is completely suppressed.
  • the porous three-dimensional network structure layer constituting the first flange portion 3 and the cylindrical portion 3b of the cuff member unit of the present invention has fibroblasts, macrophages, and Granulation tissue mainly composed of extracellular matrix such as collagen fibers was infiltrated, and many angiogenesis was confirmed (Fig. 17). At 1, 3, and 6 months post-mortem examination, it was observed that these infiltrated tissues formed over time into mature connective tissues.
  • FIG. 20 The left side of FIG. 20 is an actual photograph of a cross-sectional specimen of a cuff member sample removed 12 months after the operation, and the right side of FIG. 20 is a photograph of a tissue specimen in the same field of view.
  • the tissue that has penetrated the first flange reaches the second flange, and is in contact with the epidermis on the first flange to adhere.
  • the epidermis is adhered and adhered almost completely to the second flange part ⁇ , and no infectious layer was found at the boundary.
  • the cuff member unit of the second aspect is insulated by the infiltration of living cells into the first flange portion 3 and the cylindrical portion 3b, and the second flange portion adheres to the epidermis.
  • the wound was isolated from the outside world and protected against exacerbation factors such as bacterial infection in the healing mechanism.

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Abstract

　生体皮下組織から細胞が容易に侵入、生着し、毛細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られ、その結果、創傷部を外界と隔絶し、治癒機転における細菌感染等の増悪因子を防御し、ダウングロースの進行を抑制し、トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルの少ないカフ部材。カフ部材２は、フランジ部３と筒状部４とを有する。カフ部材２は、熱可塑性樹脂又は熱硬化性樹脂で形成された、平均孔径１００～１０００μｍで、見掛け密度が０．０１～０．５ｇ／ｃｍ３の、連通性のある多孔性三次元網状材料よりなる。フランジ部３に対しパッド５が重ね合わされ、チューブ６が挿通される。

Description

明 細 書
カフ部材
発明の分野
[0001] 本発明は、生体組織からの細胞の侵入が可能で、生体組織と頑強な癒着が得られ るカフ部材に係り、特に、力-ユーレゃカテーテル類を皮下刺入する療法である補助 人工心臓による血液循環法、腹膜透析療法、中心静脈栄養法、経胃ろう栄養法、経 力-ユーレ DDS及び経カテーテル DDSなどの生体皮膚刺入部に有用なカフ部材に 関する。
発明の背景
[0002] 近年発達した補助人工心臓や腹膜透析などの療法で使用される力-ユーレゃカテ 一テルは、外界へ開放された脈管へ挿入 ·留置される尿道カテーテル、経消化管的 栄養法及び気道確保術などと異なり、皮下組織を切開した上で刺入を行って生体内 に留置する必要がある。生体内への留置が長期間へ及ぶ場合、生体内と外界を隔 て、生体内への細菌の侵入や体液水分の揮発を防止するためにカフ部材 (スキン力 フなどともいう）を利用して疑似的に刺入部を密閉することが行われている。従来、補 助人工心臓による血液循環法では、主としてポリエステル繊維力 なるファブリックべ ロアを刺入力-ユーレに巻き付け、刺入部にぉ 、て該ファブリックベロアと皮下組織を 縫合することで固定し、力-ユーレを留置している。腹膜透析療法においても、ポリエ ステル繊維カゝらなるフアブッリクべロアなどをカフ部材としてカテーテルの皮膚刺入位 置に固定し、このカフ部材を圧迫するように皮下組織を縫合することでカテーテルを 留置している。これらファブリックベロアにはコラーゲンなどを含浸させ、より頑強な癒 着を狙ったものもある。また、生体適合性に優れる部材からなるカフ部材を刺入部の 皮下組織に固定させる方法もある。
[0003] し力しながら、補助人工心臓による血液循環法は、患者体外に設置された脈動ポ ンプによって血液循環を補助する療法であるため、約 1. 5Hzに相当する脈動ポンプ の振動が力-ユーレに伝達している。即ち、力-ユーレの刺入部は、常時、振動によ る力学的負荷を受けている。更に、患者自身の***の変化、刺入部の消毒作業時な どに力-ユーレが動くことによつても皮下組織とカフ部材の接着界面にはこれを剥離 しょうとする応力が生じている。これらの応力負荷によってカフ部材と皮下組織の癒 着性が低下することが要因と判断されるトラブルの代表例に、トンネル感染などの感 染トラブルがあり、補助人工心臓療法の症例の中でも、これら感染トラブルの経験数 は非常に多くなつている。細菌感染による合併症や心不全へ影響を考慮すれば、本 療法においては感染を防止できるカフ部材の開発が急務であるといえる。
[0004] 同様に、皮下刺入を行ってカテーテルを長期間留置する腹膜透析療法においても 、カフ部材に大きな課題がある。即ち、この療法では、透析液を注排液するために力 テーテルを腹腔内に留置するが、生体がカテーテルを異物と認識することによりカテ 一テルを排除しょうとする作用が働き、皮下組織とカテーテルが癒着せず、表皮が力 テーテルに沿って腹腔内へ入り込むダウングロース現象が生じてしまう。このダウング ロースのポケットは、消毒液の到達を困難なものとし、表皮炎症やトンネル感染の要 因となり、最終的には腹膜炎の誘発にも繋がっている。緑膿菌性の腹膜炎を頻繁に 経験した患者にぉ 、て SEP (硬化性被繭性腹膜炎）の発症率が高!、と 、う報告もあ ることを考慮すれば、カフ部材の改良による感染防止は腹膜透析療法の大きな課題 であるといえる。
[0005] 上述の如ぐコラーゲンを主成分とするカフ部材などが開発されている力 このよう なカフ部材の場合、生理食塩水、アルコール、イソジン、血液、体液など液体を吸収 することで体積が減少し、カテーテル刺入部に皮下組織を増殖させることが困難であ り、その結果、ダウングロースの抑制効果は得られていない。
[0006] 皮下組織を増殖させることができるスポンジ状材料を利用するカフ材として、生体適 合性のある榭脂製の多孔体をカテーテルなどの刺入管へ配置するものが特表平 4 502722号公報に開示されている。しかしながら、このようなカフ材においては多孔 体部分には皮下組織が浸潤して器質化されても、表皮は多孔体へ接着することなく 刺入管へ沿って皮下組織へ潜り込んでしまい、その結果、ダウングロースは抑制され ない。
[0007] 略円盤のような多孔体と筒状の多孔体とを組み合わせて、円盤面に皮下組織を浸 潤させるカフ材が考えられて 、るが、円盤状の多孔体への皮下組織の浸潤は良好で ありダウングロースを抑制することに効果はあるものの、表皮の接着は達成されず、表 皮がカテーテルの体外露出部へ這って行くことで、表皮と円盤状多孔体の間に隙間 が発生し、ここに膿や消毒液残骸が溜まることなどを要因としてポケット感染を惹起す る問題があった。
[0008] 補助人工心臓療法においては、上記したダウングロースの問題以外に大きな問題 がある。それは、力-ユーレ刺入部では皮下組織と外界との隔絶性が低くなつている ために刺入部を水で濡らすことが許されず、日常行われる患者の身体を清潔に保つ ための処置としては体表面を清浄綿などで拭うのみで、入浴は勿論のことシャワーを 浴びることも不可能となって 、る。このことは患者の QOL (クォリティー ·ォブ ·ライフ） を非常に低 、ものとして 、る。
発明の概要
[0009] 本発明は、力かる従来技術の問題を顧みて達成されたものであり、ダウングロース 作用による露出が抑制されるカフ部材ユニットとそのためのカフ部材とを提供すること を目的とする。特に、本発明は、生体皮下組織力も細胞が容易に侵入、生着し、毛 細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られ、その結果、ダウングロ ースの進行を抑制し、トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルの少な 、カフ部 材であって、補助人工心臓療法などにおいても皮下組織と外界との隔絶性を向上さ せ、患者がシャワーを浴びることも可能となるカフ部材を提供することを目的とする。
[0010] 第 1アスペクトのカフ部材は、生体の外面に重なるフランジ部と、該フランジ部の一 方の面力 立設された筒状部とを有するカフ部材であって、熱可塑性榭脂又は熱硬 化性榭脂よりなる基材榭脂で形成された、平均孔径 50— 1000 mで、見掛け密度 が 0. 01-0. 5gZcm3の、連通性のある多孔性三次元網状構造部を有することを特 徴とするちのである。
[0011] 第 2アスペクトのカフ部材は、生体刺入管のカフ部材であって、生体に重なる第 1フ ランジ部と、該第 1フランジ部の一方の面力 立設された筒状部と、一方の面が該第 1フランジ部の他方の面に重なる第 2フランジ部と、該第 2フランジ部の他方の面に重 なる高分子材料製パッドとを有しており、前記第 1フランジ部及び筒状部が熱可塑性 榭脂又は熱硬化性榭脂よりなる基材榭脂で形成された、平均孔径 100— 1000 m で見掛け密度が 0. 01-0. 5g/cm3の連通性のある多孔性三次元網状構造部を 有しており、前記第 2フランジ部が熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂よりなる基材榭 脂で形成された、平均孔径 1一 100 mで見掛け密度が 0. 05— lgZcm3の、連通 性のある多孔性三次元網状構造部を有していることを特徴とするものである。
[0012] 第 1及び第 2アスペクトのカフ部材は、上記特定の平均孔径及び見掛け密度を有 する、熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂からなる、連通性のある多孔性三次元網状 構造部を有するため、この多孔性三次元網状構造部の空孔部分へ細胞が容易に侵 入して生着し、生体組織と頑強な癒着が得られる。
[0013] 第 1及び第 2アスペクトのカフ部材によれば、生体皮下組織力 細胞が容易に侵入 、生着し、毛細血管が構築されることで皮下組織との癒着が頑強に得られ、その結果 、創傷部を外界と隔絶し、治癒機転における細菌感染等の増悪因子を防御ダウング ロースの進行を抑制し、トンネル感染を始めとする各種の感染トラブルの少な!/、カフ 部材が提供される。
[0014] 第 1及び第 2アスペクトのカフ部材は、力-ユーレゃカテーテル類を皮下刺入する 療法である補助人工心臓による血液循環法、腹膜透析療法、中心静脈栄養法、経 胃ろう栄養法、経力-ユーレ DDS及び経カテーテル DDSなどの生体皮膚刺入部に 好適に使用することができる。
[0015] 第 1アスペクトのカフ部材を用いたカフ部材にあっては、フランジ部がパッドによって 覆われ、且つ該パッドがフランジ部よりも外方にまで延出している。このため、皮膚の ダウングロース作用が筒状部にまで及ぶのに時間が力かるし、水が力-ユーレに沿つ て皮下組織へ浸入することを防ぐことも可能となる。
[0016] 第 2アスペクトのカフ部材では、高分子榭脂製パッドによって覆われた第 1フランジ 部が存在するために、ダウングロース作用が筒状部にまで及ぶのに時間が力かるし、 液体が力-ユーレに沿って皮下組織へ浸入することも防止される。第 1フランジ部は 皮下へ埋入され、皮下組織の浸潤によって器質化される。第 1フランジ部の上に存在 する表皮の末端は第 2フランジ部のエツヂ部分に接着し、高分子榭脂製パッド上へ 這!、上がることなく装着術を施すことが可能である。表皮が高分子榭脂製パッド下へ 潜り込む現象現象が長期にわたり防止される。 [0017] この結果、長期にわたり、ダウングロースの影響を受けることなく生体に対しカフ部 材ユニットを装着しておくことができ、刺入力-ユーレを濡らすこともなく補助人工心臓 療法において患者がシャワーを浴びることも可能となる。
[0018] また、パッドが生体の外面に重なるので、チューブの脈動などの振動がパッドを介し ても生体に伝達されるようになり、チューブ力 生体に加えられる応力が広い範囲に 分散される。第 2アスペクトでは、表皮を第 2フランジ部へ接着させて固定するため、 パッドの上まで表皮を引き上げることなく装着術が可能で、かつ表皮がパッドの下を 目指して潜り込もうとする現象を止めることにより、感染ポケットを形成させないように することができる。
図面の簡単な説明
[0019] [図 1]実施の形態に係るカフ部材の構成図である。
[図 2]図 1のカフ部材の使用例を示す断面図である。
[図 3]比較例の説明図である。
[図 4]別の実施の形態に係るカフ部材の構成図である。
[図 5]図 5a及び図 5bはさらに別の実施の形態に係るカフ部材の構成図である。
[図 6]多孔質構造体の切断面の典型的な SEM写真である。
[図 7]多孔質構造体の孔径分布を示す図である。
[図 8]第 1アスペクトのカフ部材を使用し、器質ィ匕されたフランジ部上で成ャギの表皮 とパッド部が良好に接着している状況を示す写真である。
[図 9]比較例においてチューブ 6に沿って感染とダウングロース現象が観察された状 況を示す写真である。
[図 10]図 10a及び図 10bは第 2アスペクトの実施の形態に係るカフ部材ユニットの構 成図である。
[図 11]図 10のカフ部材ユニットの使用例を示す断面図である。
[図 12]別の実施の形態に係るカフ部材ユニットの構成図である。
[図 13]図 13a及び図 13bはさらに別の実施の形態に係るカフ部材ユニットの構成図 である。
[図 14]第 2フランジ部の多孔質構造体の孔径分布を示す図である。 [図 15]カフ部材の成ャギへの埋込状況を示す写真である。
[図 16]第 2アスペクトのカフ部材ユニットを使用し、器質化されたフランジ部上で成ャ ギの表皮とパッド部が良好に接着している状況を示す写真である。
[図 17]多孔性構造層に浸潤した組織を示す写真である。
[図 18]術後 3ヶ月経過した、第 2アスペクトのカフ部材の写真である。
[図 19]術後 12ヶ月経過した、第 2アスペクトのカフ部材の写真である。
[図 20]術後 12ヶ月経過した、第 2アスペクトのカフ部材の第 2フランジと表皮との境界 付近の組織標本を示す写真である。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 以下に本発明のカフ部材の実施の形態を詳細に説明する。
[0021] 第 la図は第 1アスペクトの実施の形態に係るカフ部材の分解斜視図、第 lb図はこ のカフ部材の縦断面図、第 2図はこのカフ部材の使用例を示す断面図、第 3図は比 較例を示す断面図、第 4, 5図は第 1アスペクトの別の実施の形態に係るカフ部材の 縦断面図である。
[0022] 第 1図の通り、カフ部材 2は、フランジ部 3と、このフランジ部 3の一方の面から立設さ れた筒状部 3bとを有する。フランジ部 3の中央には直径が 5— 100mm程度の円形 の開口 3aが筒状部 3bと同軸に設けられている。カフ部材には複数のチューブ 6を通 すことも可能である。例えば、補助人工心臓療法では送血管及び脱血管の 2本のチ ユーブ 6 (力-ユーレ）を患者へ刺入する力 この場合にパッド 5に 2個の開口 5aを設 け、フランジ部 3に 2個の開口 3aと 2本の筒状部 3bを設けることで、 1個のカフ部材に て 2本のチューブを刺入することができ、患者への侵襲を低減できる可能性もある。 送血管と脱血管をそれぞれ独立に 2個カフ部材又はカフ部材ユニットにて刺入した 方が良いか、 1個のカフ部材又はカフ部材ユニットで送血管及び脱血管を同時に刺 入する方が良いか、臨床学的意義、患者の状態、侵襲程度を考慮して当業者によつ て適宜使い分ければ良いし、あるいは、送血管及び脱血管をこれらよりも太い 1本の チューブ内へ挿入し、当該 1本のチューブをカフ部材又はカフ部材ユニットを介して 生体へ刺入する、 V、わゆるダブルルーメン式でチューブを挿入することも可能である 。もちろん、補助人工心臓療法以外でも 1本のチューブ内に人工心臓のポンプ用の 電源コード、制御用コード、測定用コード、 DDS用の細チューブなど複数の線状構 造体を一本のチューブ内にまとめてカフ部材又はカフ部材ユニットを介して刺入する ことも可能である。
[0023] この開口 3aの直径は筒状部 3bの内径（直径）と同一となって 、る。
[0024] このカフ部材 2は、後述する生体組織との癒着性に優れた多孔性榭脂材料よりなり 、筒状部 3bとフランジ部 2とが一体に設けられたものである。
[0025] フランジ部 3は円形、楕円形、レンズ形、涙滴形等の平面視形状を有するものが使 用可能であるが、通常、皮膚をメスで直線に切開した場合には図 1に例示されるよう な楕円形に生体組織が露出されるので、該露出部位を効率良く被覆できる楕円形で あることが好ましい。フランジ部 3の厚さは該フランジ部 3の物理的強度以外に、後述 するカフ部材 2の平均孔径やその傾斜性 (これらは組織浸潤深度や分化程度へ影響 する）など複雑な因子が関連するが、通常は 0. 05— 20mm程度が好適である。フラ ンジ 3が円形の場合、その直径は 10— 200mm程度が好適である。フランジ部 3が楕 円形、レンズ形、涙滴形等の場合、長径が 10— 200mmであり、短径が長径の 5— 8 0%程度であることが好まし 、。
[0026] 筒状部 3bの長さは 10— 500mm程度が好適であり、筒状部 3bの肉厚は該筒状部 3bの物理的強度以外に、後述するカフ部材 2の平均孔径やその傾斜性 (これらは組 織浸潤深度や分ィ匕程度へ影響する)など複雑な因子が関連するが、通常は 0. 05— 20mm程度が好適である。ここで筒状部 3bは直線状とは限らず、刺入部位力もチュ ーブに沿って自在に曲げて使用することが可能である。
[0027] 該カフ部材 2のフランジ部 3の他方の面にパッド 5が重ね合わされ、接着等によって 一体化されている。このパッド 5は、フランジ部 3と相似形であるがフランジ部 3よりも小 さいことが好ましい。このパッド 5には、フランジ部 3の開口 3aと同軸に且つ該開口 3a と同一大きさにて開口 5aが設けられている。
[0028] このノ ッド 5は、ポリ塩化ビュル榭脂、ポリウレタン榭脂、ポリアミド榭脂、ポリ乳酸榭 脂、ポリオレフイン榭脂、ポリエステル榭脂、フッ素榭脂、尿素樹脂、フエノール榭脂、 ェポシキ榭脂、ポリイミド榭脂、シリコン榭脂、アクリル榭脂、メタタリル榭脂、キチン、 キトサン、ケラチン、ヒアルロン酸、フイブ口イン並びにこれらの誘導体よりなる群から 選択される 1種又は 2種以上などの高分子材料よりなる。
[0029] パッド 5の厚みは高分子材料の柔軟性とも関連する力 0. 1— 100mm程度が好適 である。刺入する部位によって当業者によって適宜選択すれば良い。例えば、体側 面であれば曲面に追随するためにやや柔軟なパッドを使用し、胸部中央付近の肋骨 上であれば体表はほぼ平らであるため、やや硬めのパッドを使用するなどである。こ のカフ部材 2は、生体外面力 チューブ 6を生体内に刺入する用途に好適に用いら れる。
[0030] チューブ 6は開口 5a、 3a及び筒状部 3bに挿通され、パッド部 5に高周波融着、熱 融着、レーザー融着、超音波融着、接着剤等により水密的に接着されても良いし、射 出成形を利用してパッド 5とチューブ 6の一部又は全部を一体成形することも可能で ある。この実施の形態では、ノッド 5とチューブ 6とを接着剤 7によって固着している。
[0031] このカフ部材 2を用いてチューブ 6を生体に刺入するには、第 2図の通り皮膚を切 開して組織を露出させ、露出した組織の外縁部の皮下組織を少こしだけ剥離してポ ケットを作成する。また、生体組織を切開してチューブ 6を生体組織に刺入し、フラン ジ部 3を生体組織の外面に重ね合わせる。筒状部 3bをチューブ 6と共に生体組織内 に埋め込む。チューブ 6の周囲の生体組織切開部は必要に応じ縫合される。第 1フラ ンジ部 3は生体組織の露出面に被さると共に、皮下組織を剥離して作成したポケット 内すなわち表皮の下へ埋入される。第 2フランジ部 4は、生体組織の露出面の周囲 の皮膚の縁部に重ね合わされる。カフ部材 2を患者体表へ固定するには第 2フランジ 部 4を表皮と縫合すれば良 、。第 2フランジ部は柔軟な三次元網状構造の材料から なるため、通常の縫合針で楽に縫合が行える。さらに、第 2フランジ部 4の外縁とその 周囲の皮膚に跨るようにして、通気性及び遮水性を有した粘着テープ（図示略)が貼 着されてもよぐこのようにすれば、水等の浸入を防止することも可能である。
[0032] このようにカフ部材 2を用いてチューブ 6を生体組織に刺入した場合、皮膚のダウン グロースは、初期には第 2フランジ部 4と第 1フランジ部の境界面を狙って進行しようと するが、ここには表皮が侵入できるスペースが物理的に存在しないため、第 1フラン ジ部の外縁方向へ、最終的には第 1フランジ部の下側を目指して、すなわち、表皮が 縫合部位力 退縮するように進行しょうとする。し力しながら本発明のカフ部材 2では 、生体組織側力 第 1フランジ部へ浸潤した組織が該フランジを貫通して表皮の裏ま で到達するため、生体組織との連絡ができた表皮は第 1フランジ上での退縮が顕著 に抑制され、表皮末端部が第 2フランジ部と密接するように維持される。
[0033] また、チューブ 6の脈動等によりチューブ 6から生体にカ卩えられる応力がノッド 5を 介しても生体に伝わるようになり、応力が広い範囲に分散する。このため、チューブ 6 の周囲の生体組織に加えられる刺激が緩和される。
[0034] 第 3図は、特表平 4 502722号公報が開示するような、カフ部材 2と同種の材料か らなる円筒状のカフ部材 8をチューブ 6の外面に装着し、生体組織に刺入した比較例 を示す。
[0035] この場合、皮膚のダウングロースは、矢印 Dの通り、カフ部材 8に沿って生体組織内 に向って進行するため、カフ部材 8が早期に多量に露出するようになる。また、チュー ブ 6の周囲の狭い範囲にチューブ 6の脈動等の振動が集中して加えられる。第 1、 2 図のカフ部材ユニット 1によると、このような短所が解消される。
[0036] 第 la、 lb、 2図では、チューブ 6は生体外面と垂直状に延出している力 第 4図の チューブ 6Aのように斜めに延出してもよぐ第 5a, 5b図のチューブ 6Bのようにパッド 5に沿うように延出してもよい。これは、患者の***と刺入管が接続される医療機器と の関係や、チューブ 6, 6A, 6Bの重量、可動幅などを考慮して当業者によって適宜 選択されれば良い。
[0037] 第 10a図は第 2アスペクトの実施の形態に係るカフ部材 2'の分解斜視図、第 10b 図はこのカフ部材の縦断面図、第 11図はこのカフ部材の使用例を示す断面図、第 1 2, 13図は第 2アスペクトの別の実施の形態に係るカフ部材の縦断面図である。
[0038] 第 10a, 10b図の通り、カフ部材 2，は、第 1フランジ部 3と、この第 1フランジ部 3の一 方の面力も立設された筒状部 3bと、第 2フランジ部 4と、パッド 5とを有する。第 1フラ ンジ部 3の中央には直径が 5— 100mm程度の円形の開口 3aが筒状部 3bと同軸に 設けられている。第 2フランジ部 4及びパッド 5にも開口 3aと同軸かつ同径の開口 4a, 5aが設けられている。従って、開口 3a, 4a, 5aの直径は筒状部 3bの内径（直径）と 同一となっている。
[0039] これらの開口 3a— 5a及び筒状部 3bにチューブ 6が揷通される。なお、図示のカフ 部材には 1本のチューブ 6が挿通されているが、開口及び筒状部を複数セット設ける ことにより複数のチューブ 6を通すことも可能である。例えば、補助人工心臓療法では 送血管及び脱血管の 2本のチューブ 6 (力-ユーレ）を患者へ刺入する力 この場合 にパッド 5に 2個の開口 5aを設け、フランジ部 3, 4にそれぞれ 2個の開口 3a, 4aと 2 本の筒状部 3bを設けることで、 1個のカフ部材又はカフ部材ユニットにて 2本のチュ 一ブを刺入することができ、患者への侵襲を低減できる可能性もある。
[0040] 第 1フランジ部 3及び筒状部 3b並びに第 2フランジ部 4は、後述する生体組織との 癒着性に優れた多孔性榭脂材料にて構成されている。この多孔性榭脂は、三次元 網状構造の多孔構造を有している。筒状部 3bと第 1フランジ部 3とは一体に設けられ ている。
[0041] 第 1フランジ部 3は円形、楕円形、レンズ形、涙滴形等の平面視形状を有するもの が使用可能であるが、通常、皮膚をメスで直線に切開した場合には図 1に例示される ような楕円形に生体組織が露出されるので、該露出部位を効率良く被覆できる楕円 形であることが好ましい。第 1フランジ部 3の厚さは該第 1フランジ部 3の物理的強度 以外に、後述する第 1フランジ部 3の平均孔径やその傾斜性 (これらは組織浸潤深度 や分ィ匕程度へ影響する)など複雑な因子が関連するが、通常は 0. 2— 50mm特に 0 . 2— 10mmとりわけ 1一 7mm程度が好適である。第 1フランジ部 3が円形の場合、そ の直径は 10— 200mm程度が好適である。第 1フランジ部 3が楕円形、レンズ形、涙 滴形等の場合、長径が 10— 200mmであり、短径が長径の 5— 80%程度であること が好ましい。
[0042] 筒状部 3bの長さは 10— 500mm程度が好適である。筒状部 3bの肉厚は該筒状部 3bの物理的強度以外に、後述する第 1フランジ部 3の平均孔径やその傾斜性 (これ らは組織浸潤深度や分化程度へ影響する)など複雑な因子が関連するが、通常は 0 . 05— 20mm程度が好適である。ここで筒状部 3bは直線状とは限らず、刺入部位か らチューブに沿って自在に曲げて使用することが可能である。
[0043] 第 2フランジ部 4は第 1フランジ部 3よりも若干小さい大きさであり、好ましくは第 1フラ ンジ部 3の外縁が第 2フランジ部 4の外縁よりも 10— 20mm特に好ましくは約 15mm 程度張り出すものとなって 、る。 [0044] 第 2フランジ部 4には凹所 4bが設けられ、この凹所 4にパッド 5が嵌合配置される。
[0045] 第 2フランジ部 4がパッド 5の外縁から延出する幅は 0. 1— 30mm程度が好ましい。
この第 2フランジ部 4がパッド 5の外縁から延出する幅は該第 2フランジ部 4の厚み方 向において変化してもよぐ例えばパッドの上面において 3mm以下であって、第 1フ ランジ部 3と接する底面において lmm— 30mmであってもよい。
[0046] このパッド 5の材料及び厚みは第 1アスペクトの場合と同様である。
[0047] フランジ部 3, 4及びパッド 5は重ね合わされ、例えば接着剤により接着されること等 により一体化される。
[0048] チューブ 6は開口 5a、 4a、 3a及び筒状部 3bに揷通され、パッド部 5に高周波融着、 熱融着、レーザー融着、超音波融着、接着剤等により水密的に接着されても良いし、 射出成形を利用してパッド 5とチューブ 6の一部又は全部を一体成形することも可能 である。この実施の形態では、ノッド 5とチューブ 6とを接着剤 7によって固着している
[0049] このカフ部材 2'を用いてチューブ 6を生体に刺入するには、第 11図の通り皮膚を 切開して生体組織を露出させ、露出した組織の外縁部の皮下組織を少しだけ剥離し てポケットを作成する。また、生体組織を切開してチューブ 6を生体組織に刺入し、筒 状部 3bをチューブ 6と共に生体組織内に埋め込まれる。チューブ 6の周囲の生体組 織切開部は必要に応じ縫合される。第 1フランジ部 3は生体組織の露出面に被さると 共に、前記、皮下組織を剥離して作成したポケット内すなわち表皮の下へ埋入される 。第 2フランジ部 4は、生体組織の露出面の周囲の皮膚の縁部に重ね合わされる。力 フ部材 2'を患者体表へ固定するためには第 2フランジ部 4を表皮と縫合すれば良い 。第 2フランジ部は柔軟な三次元網状構造の材料力もなるため、通常の縫合針で楽 に縫合が行える。さらに、第 2フランジ部 4の外縁とその周囲の皮膚に跨るようにして、 通気性及び遮水性を有した粘着テープ (図示略)が貼着され、水等の浸入を防止す ることち可會である。
[0050] このようにカフ部材 2'を用いてチューブ 6を生体組織に刺入した場合、皮膚のダウ ングロースは、初期には第 2フランジ部 4と第 1フランジ部の境界面を狙って進行しょう とするが、ここには表皮が侵入できるスペースが物理的に存在しないため、第 1フラン ジ部の外縁方向へ、最終的には第 1フランジ部の下側を目指して、すなわち、表皮が 縫合部位力 退縮するように進行しょうとする。し力しながら本発明のカフ部材 2'で は、生体組織側力 第 1フランジ部へ浸潤した組織が該フランジを貫通して表皮の裏 まで到達するため、生体組織との連絡ができた表皮は第 1フランジ上での退縮が顕 著に抑制され、表皮末端部が第 2フランジ部と密接するように維持される。
[0051] 第 10a, 10b, 11図では、チューブ 6は生体外面と垂直状に延出している力 第 12 図のチューブ 6Aのように斜めに延出してもよぐ第 13a, 13b図のチューブ 6Bのよう にパッド 5に沿うように延出してもよい。これは、患者の***と刺入管が接続される医 療機器との関係や、チューブ 6, 6A, 6Bの重量、可動幅などを考慮して当業者によ つて適宜選択されれば良い。なお、第 13b図ではチューブのガイド筒 5gがノッド 5と 一体に設けられている。
[0052] 次に、カフ部材の好適な材料について説明する。
[0053] 第 1及び第 2アスペクトのカフ部材のフランジ部 3,第 1フランジ部 3及び筒状部 3bを 構成する熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂からなる、連通性のある三次元網状構造 咅 ま、平均孑し径カ 50— 1000 m特に 100— 1000 m、見掛け密度力 0. 01—0. 5gZcm3の多孔性三次元網状構造であれば良ぐ厚み方向の切断断面において、 その全面が類似の構造を有してもいても、一方の面側と他方の面側において異なる 構造を有していても良い。また、部分的に平均孔径ゃ見掛け密度が変化するもので あっても良く、例えば、一方の面側から他方の面側に向けて平均孔径ゃ見掛け密度 が徐々に変化する、所謂、異方性を有していても良い。厚み方向に平均孔径が同一 でな 、カフ部材を使用する場合には、生体組織との接触面側を大きくし深部にぉ ヽ て小さい孔径とすることが好ましい。この理由としては、生体組織との接触面力も浸潤 した組織は、通常厚み方向へ 10mm程度の深度までは安定して到達するが、多孔 体内に形成される新生血管が成熟していても深部の細胞は壊死したり分化が不十分 となる危険性があるため、 10mm程度よりも深 、部分では孔径を小さくして組織の浸 潤を抑制することが好まし 、のである。
[0054] また、生体組織との接触面側には平均孔径を大きく外れる大孔径の孔が存在して も構わない。このような孔としては 500— 2000 m程度の孔が好ましぐこれらが生 体組織側の表層近くに存在することでコラーゲンなどの細胞外マトリックスを深部まで 均質に含浸させること容易となり、また、組織からの細胞の侵入や毛細血管の構築な どに有利に働くこととなる。ただし、このような大孔径の孔は、本発明でいう多孔性三 次元網状構造の平均孔径の計算の概念に導入されるものではない。
[0055] 第 1フランジ部 3及び筒状部 3aの多孔性三次元網状構造の平均孔径は 50— 100 0 /z m特に 100— 1000 mで、見掛け密度が 0. 01-0. 5gZcm3である力 好まし い平均孑し径は 150— 600 m、より好ましくは 200— 500 mである。見掛け密度と しては 0. 01-0. 5gZcm3範囲内であれば、細胞生着性が良好で、優れた物理的 強度を維持し、細胞が侵入、生着し、組織ィ匕した際に皮下組織と近似した弾性特性 が得られる力 好ましくは 0. 03-0. 3gZcm3、より好ましくは 0. 05-0. 2g/cm3 である。
[0056] また、平均孔径が同一であっても孔径の分布としては、細胞の侵入に重要な孔径 サイズである 150— 400 mの孔の寄与率が高いことが望ましぐ孔径 150— 400 mの孔の寄与率が 10%以上、好ましくは 20%以上、より好ましくは 30%以上、更に 好ましくは 40%以上、特に好ましくは 50%以上であると、細胞が侵入し易ぐまた、侵 入した細胞が接着、成長しやすいため、好ましい。
[0057] なお、多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径 150— 400 μ mの孔の寄 与率とは、後述の実施例 1における平均孔径の測定方法における、全孔の数に対す る孔径 150— 400 μ mの孔の数の割合を指す。
[0058] このような平均孔径、見掛け密度及び孔径分布の多孔性三次元網状構造であれ ば、細胞が容易に空孔部分へ浸透し、多孔性三次元網状構造部へ細胞が接着、成 長し易ぐ毛細血管の構築がなされ、刺入部において皮下組織とカテーテルや力- ユーレとの癒着が頑強で良好なカフ部材を得ることができる。
[0059] 第 2フランジ部 4について次に説明する。
[0060] 第 2フランジ部 4は多孔性三次元網状構造部の平均孔径が 5— 80 μ mで、見掛け 密度が 0. 1-0. 7gZcm3であること、特に、多孔性三次元網状構造部の平均孔径 力 10— で、見掛け密度が 0. 1-0. 5gZcm3であることが好ましい。
[0061] 第 2フランジ部 4の多孔性三次元網状構造部の平均孔径における孔径 30— 60 μ mの孔の寄与率が 10%以上、特に 30%以上、とりわけ 50%以上であることが望まし い。
[0062] 第 2フランジ部 4の厚みは 0. 1— 10mm特に 0. 5— 5mmが望ましい。
[0063] このような多孔性三次元網状構造部を構成する熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂 としては、ポリウレタン榭脂、ポリアミド榭脂、ポリ乳酸榭脂、ポリオレフイン榭脂、ポリエ ステル樹脂、フッ素榭脂、尿素樹脂、フエノール榭脂、ェポシキ榭脂、ポリイミド榭脂、 アクリル榭脂及びメタクリル樹脂並びにそれらの誘導体の 1種又は 2種以上が例示で きるが、好ましくはポリウレタン榭脂であり、中でもセグメント化ポリウレタン榭脂が好適 である。
[0064] セグメント化ポリウレタン榭脂は、ポリオール、ジイソシァネート及び鎖延長剤の 3成 分力 合成され、いわゆるハードセグメント部分とソフトセグメント部分を分子内に有 するブロックポリマー構造によるエラストマ一特性を有するため、このようなセグメント 化ポリウレタン榭脂を使用した場合に得られる弾性特性は、患者やカテーテル又は 力-ユーレが動いた場合や、消毒作業時等に刺入部周辺の皮膚を動力した場合に 皮下組織とカフ部材の界面に生じる応力を減衰させる効果が期待できる。
[0065] 本発明のカフ部材には、上記特定の多孔性三次元網状構造を形成した層を第 1の 層とし、この第 1の層に更に異なる構造の第 2の層を積層することも可能である。この 第 2の層としては、繊維集合体や可撓性フィルム、更には、第 1の層の多孔性三次元 網状構造とは平均孔径ゃ見掛け密度が異なる多孔性三次元網状構造層が使用可 能である。
[0066] 不織布又は織布の有孔性としては 100— 5000ccZcm2Zminの範囲のものであ れば可撓性、皮下組織との縫合強度など点で好ましい。なお、この有孔性は、 JIS L 1004により測定される値で、通気性や通気量ということもある。
[0067] 繊維集合体としては、ポリウレタン榭脂、ポリアミド榭脂、ポリ乳酸榭脂、ポリオレフィ ン榭脂、ポリエステル榭脂、フッ素榭脂、アクリル榭脂及びメタクリル樹脂並びにこれ らの誘導体よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上力 なる合成樹脂製であって も良ぐまた、フイブ口イン、キチン、キトサン及びセルロース並びにこれらの誘導体か ら選択される 1種又は 2種以上のような天然物由来の繊維力 なるものも使用可能で ある。合成繊維と天然物由来の繊維とを併用したものであっても良 、。
[0068] また、可撓性フィルムとしては、熱可塑性榭脂フィルム、具体的には、ポリウレタン榭 脂、ポリアミド榭脂、ポリ乳酸榭脂、ポリオレフイン榭脂、ポリエステル榭脂、フッ素榭 脂、尿素樹脂、フエノール榭脂、ェポシキ榭脂、ポリイミド榭脂、アクリル榭脂及びメタ クリル樹脂並びにこれらの誘導体よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上よりなる フィルムが例示でき、好ましくは、ポリエステル榭脂、フッ素榭脂、ポリウレタン榭脂、 アクリル榭脂、塩化ビュル、フッ素榭脂及びシリコン榭脂よりなる群力も選択される 1 種又は 2種以上よりなるフィルムである。
[0069] この可撓性フィルムの厚さは好ましくは 0. 1— 500 μ m、特に 0. 1— 100 μ m、とり わけ 0. 1— 50 πι、最適には 0. 1— である。
[0070] 可撓性フィルムとしては中実フィルムのみならず多孔膜や発泡体も使用可能である 。中実の可撓性フィルムと積層した場合には、細菌バリア性が大きぐ感染管理に有 利なカフ部材が得られる。
[0071] 平均孔径ゃ見掛け密度が第 1の層の多孔性三次元網状構造とは異なる多孔性三 次元網状構造を第 2の層とする場合、この多孔性三次元網状構造としては、平均孔 径。. 1一 200 mで見掛け密度。. 01—1. OgZcm3、厚さ。. 2— 20mm程度の多 孔性三次元網状構造を用いることができる。
[0072] これらの第 2の層を多孔性三次元網状構造層に積層する方法としては、該第 2の層 が繊維集合体、可撓性フィルム、第 1の層の多孔性三次元網状構造とは平均孔径ゃ 見掛け密度が異なる多孔性三次元網状構造層の場合には、粘着剤を使用して接着 する方法、特にホットメルト不織布を第 1の層と第 2の層との間に挟みこんで積層し、 加熱下で圧着する方法などが挙げられる。このようなホットメルト不織布としては、例 えば、 日東紡社製 PA1001のようなポリアミド型熱粘着シートなどが使用可能である 。他にも、溶剤を使用して接触表面の表層部を溶解して接着する方法、熱によって 表層部を溶融して接着する方法、超音波や高周波を利用する方法などが例示できる 。また、第 1の層の製造時に、ポリマードープと繊維集合体や可撓性フィルムを積層 して成形するなど、連続的に積層形成することができる。
[0073] なお、第 2の層としては、繊維集合体、可撓性フィルム、多孔性三次元網状構造層 力^層以上設けられていても良ぐまた、第 2の層を介して第 1の層の多孔性三次元 網状構造層が積層された 3層構造であっても良 ヽ。
[0074] 第 1及び第 2アスペクトのカフ部材の多孔性三次元網状構造部には、コラーゲンタ ィプ I、コラーゲンタイプ II、コラーゲンタイプ III、コラーゲンタイプ IV、ァテロ型コラーゲ ン、フイブロネクチン、ゼラチン、ヒアルロン酸、へパリン、ケラタン酸、コンドロイチン、 コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸 B、エラスチン、へパラン硫酸、ラミニン、トロン ボスポンジン、ビトロネクチン、ォステオネタチン、ェンタクチン、ヒドロキシェチノレメタク リレートとジメチルアミノエチルメタタリレートの共重合体、ヒドロキシェチルメタクリレー トとメタクリル酸の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミ ド及びポリビニルピロリドンよりなる群力 選択される 1種又は 2種以上が保持されてい ても良ぐ更に血小板由来増殖因子、上皮増殖因子、形質転換増殖因子 α、インス リン様増殖因子、インスリン様増殖因子結合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖 因子、アンジォポイエチン、神経増殖因子、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養 因子、形質転換増殖因子 β、潜在型形質転換増殖因子 β、ァクチビン、骨形質タン パク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因子 β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、へパ リン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シュヮノーマ由来増殖因子、アンフィレダリン 、ベータ一セルリン、ェピグレリン、リンホトキシン、エリスロェポイエチン、腫瘍壊死因 子 a、インターロイキン 1 β、インターロイキン 6、インターロイキンー8、インターロイ キン 17、インターフェロン、抗ウィルス剤、抗菌剤及び抗生物質よりなる群から選択 される 1種又は 2種以上が保持されていても良ぐ更に、胚性幹細胞 (分化されていて も良い。）、血管内皮細胞、中胚葉性細胞、平滑筋細胞、末梢血管細胞、及び中皮 細胞よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上の細胞が接着されていても良い。
[0075] 第 1及び第 2アスペクトのカフ部材は、その多孔性三次元網状構造層を構築する 熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂からなる骨格自体にも微細な孔を設けることが可能 である。このような微細孔は、骨格表面を平滑な表面でなく複雑な凹凸のある表面と し、コラーゲンや細胞増殖因子などの保持にも有効であり、結果として細胞の生着性 を上げることが可能である。ただし、この場合の微細孔は、本発明でいう多孔性三次 元網状構造層の平均孔径の計算の概念へ導入されるものではない。 [0076] 以下に、本発明のカフ部材を構成する熱可塑性ポリウレタン榭脂よりなる多孔性三 次元網状構造体の製造方法の一例を挙げるが、本発明のカフ部材の製造方法は何 ら以下の方法に限定されるものではない。
[0077] 熱可塑性ポリウレタン榭脂よりなる多孔性三次元網状構造体を製造するには、まず 、ポリウレタン榭脂と、孔形成剤としての後述の水溶性高分子化合物と、ポリウレタン 榭脂の良溶媒である有機溶媒とを混合してポリマードープを製造する。具体的には、 ポリウレタン榭脂を有機溶媒に混合して均一溶液とした後、この溶液中に水溶性高 分子化合物を混合分散させる。有機溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N— メチルー 2—ピロリジノン、テトラヒドロフランなどがある力 熱可塑性ポリウレタン榭脂を 溶解することができればこの限りではなぐまた、有機溶媒を減量するか又は使用せ ずに熱の作用でポリウレタン榭脂を融解し、ここに孔形成剤を混合することも可能で ある。
[0078] 孔形成剤としての水溶性高分子化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロ ピレンダリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、カルボキ シメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、メチノレセノレロース、ェチノレセノレ口 ースなどが挙げられる力 熱可塑性榭脂と均質に分散してポリマードープを形成する ものであればこの限りではない。また、熱可塑性榭脂の種類によっては、水溶性高分 子化合物でなぐフタル酸エステル、ノ ラフィンなどの親油性ィ匕合物や塩化リチウム、 炭酸カルシウムなどの無機塩類を使用することも可能である。また、高分子用の結晶 核剤などを利用して凝固時の二次粒子の生成、即ち、多孔体の骨格形成を助長す ることち可會である。
[0079] 熱可塑性ポリウレタン榭脂、有機溶媒及び水溶性高分子化合物などより製造された ポリマードープは、次いで熱可塑性ポリウレタン樹脂の貧溶媒を含有する凝固浴中 に浸漬し、凝固浴中に有機溶媒及び水溶性高分子化合物を抽出除去する。このよう に有機溶媒及び水溶性高分子化合物の一部又は全部を除去することにより、ポリウ レタン樹脂からなる多孔性三次元網状構造材料を得ることができる。ここで用いる貧 溶媒としては、水、低級アルコール、低炭素数のケトン類などが例示できる。凝固した ポリウレタン榭脂は、最終的には、水などで洗浄して残留する有機溶媒ゃ孔形成剤 を除去すれば良い。
実施例及び比較例
[0080] 以下に実施例及び比較例を挙げて本発明をより具体的に説明する力 本発明はそ の要旨を超えない限り、以下の実施例により何ら限定されるものではない。
[0081] 実施例 1では第 1アスペクトに係る第 lb図に示される形状のカフ部材を作成してャ ギ移植実験を行った。動物実験に関しては国際標準規格に従って倫理面に配慮し、 適切に行った。
[0082] [実施例 1]
<多孔体の製造 >
熱可塑性ポリウレタン榭脂（日本ミラクトラン社製、ミラクトラン E980PNAT)を N-メ チルー 2—ピロリジノン（関東ィ匕学社製、ペプチド合成用試薬、 NMP)にディゾルバー (約 2, OOOrpm)を使用して室温下で溶解して 12. 5%溶液 (重量 Z重量)を得た。こ の NMP溶液約 1. Okgをプラネタリーミキサー（井上製作所製、 2. OL仕込み、 PLM 2型）〖こ秤量して入れ、ポリウレタン榭脂の半分重量相当のメチルセルロース（関東 化学社製、試薬、 50cpグレード)を添加し、 60°Cで 120分間攪拌した。攪拌を継続し たまま 10分間 20mmHg (2. 7kPa)まで減圧して脱泡する操作をカ卩え、ポリマードー プを得た。
[0083] 別に、厚み 3mmで内側の 140mm X 140mm部分を打抜いた 150mm X 150mm のテフロン製の四角枠を二枚重ね、これらの間に 150mm X 150mm角の化学実験 用濾紙 (東洋濾紙社製、定量分析用、 2番)を挟み固定した。ここに前記ポリマードー プを流延し、ガラス棒にて液切りした後、 150mm X I 50mm角の化学実験用濾紙（ 東洋濾紙社製、定量分析用、 2番)を乗せて固定した。これを還流状態にあるメタノー ル中へ投入して 72時間還流を継続して上下両面の化学実験用濾紙面力 NMP溶 媒を抽出除去することでポリウレタン榭脂を凝固させた。なお、メタノールは還流状態 を維持したまま、 20分間隔で新液と交換した。
[0084] 72時間後、フッ素榭脂製の枠から固化したポリウレタン榭脂を取り出し、 日本薬局 方精製水中で 72時間洗浄することによりメチルセルロース、メタノール及び残留する NMPを抽出除去した。これを、室温下で 24時間減圧（20mmHg)乾燥させて、熱可 塑性ポリウレタン榭脂製の多孔性三次元網状構造材料を得た。
[0085] 得られた多孔性三次元網状構造材料につ!ヽて、下記方法により平均孔径及び見 掛け密度の測定を行った。なお、試料の切断は両刃力ミソリ（フェザー社製、ハイステ ンレス）を使用して室温下で行った。
[0086] [平均孔径の測定]
両刃力ミソリで切断した試料の平面 (切断面）を電子顕微鏡（トプコン社製、 SM200
)にて撮影した写真 (代表例を図 6に示す)を使用して、同一平面上の個々の孔を三 次元網状構造の骨格力 包囲された図形として画像処理 (画像処理装置は-レコ社 の LUZEX APを使用し、画像取り込み CCDカメラはソニー株式会社の LE N50を 使用した。）し、個々の図形の面積を測定した。これを真円面積とし、対応する円の直 径を求め孔径とした。ただし、多孔体形成時の相分離の効果によって、多孔体の骨 格部分に穿孔されている微細孔は無視して同一平面上の連通孔のみを測定した。 同時に、測定した全孔において孔径分布を測定し、図示したのが図 7である。更にこ の孔径分布測定結果から、孔径 150— 400 m孔の寄与率を計測した結果、多孔 質構造体の平均孔径は 286. 1 m、孔径 150— 400 m孔の寄与率は 87. 6%と 測定された。
[0087] [見掛け密度の測定]
多孔質構造体を約 10mm X 10mm X 3mmの直方体に両刃力ミソリで切断し、投 影機 (Nikon, V-12)にて測定して得た寸法より体積を求め、その重量を体積で除 した値力も見かけ密度を求めた結果、 0. 118 ±0. 006g/cm3であった。
[0088] <カフ部材の成型 >
前記多孔性構造体をトムソン打ち抜き刃で図 1の 3のフランジ部の形状に打ち抜い た (長直径は 120mm、短直径は 70mm)。次に、前記の同様の手法で熱可塑性ポリ ウレタン榭脂を筒状の多孔性三次元網状構造材料（内径 7. 7mm,外径 13. 5mm, 長さ 50mm)へ成型した（図 1の筒状部 3b)。続いて、熱可塑性ポリウレタン榭脂を定 法のヒートプレスカ卩ェによって 2. Omm厚みの鏡面シートへ成型し、トムソン打ち抜き 刃によってパッド 5の形状 (長直径は 100mm、短直径は 50mm)に打ち抜いた。
[0089] このノ ッド表面にテトラヒドロフラン（関東ィ匕学、試薬、特級)を塗布し、ここに多孔性 三次元網状構造材料カゝらなるフランジ部を重ね合わせ、荷重 1. OkgZcm2で圧着さ せて中央部に開口 5a及び 3aを開けた。
[0090] この開口にチューブ 6 (内径 5. Omm、外径 7. 7mm)を通して固定し、さらにフラン
Figure imgf000022_0001
、てチューブ 6を包むように筒状部 3bを装着して固 定することにより第 1アスペクトのカフ部材を製造した。
[0091] 次に、このカフ部材をャギの皮下に埋め込んだ。
検体には 2個体の成ャギ（いずれも雌、体重 54kg及び 53kg)を用い、剃毛された 左側胸部より腹部表皮を試験部位とした。手術時、検体は左側臥位にて、通常手技 を用い速やかに気管内挿管を行い、イソフルレンによる全身麻酔下にて維持された。 胸腹部周囲表皮をイソジン消毒後、表皮を約 100mm切開し、エチレンォキサイトガ ス滅菌を施した上記本発明のカフ部材を埋め込んだ。パッド 5から約 10mm幅で全 周に渡ってはみ出して 、るカフ部材 2の外周部分を表皮の下側へ埋込むようにした。 ノッド 5の外周部分を切開された表皮の末端部分と合わせるようにして皮下組織を縫 合してカフ部材を固定した。
[0092] 術後、試験部位は酸性水にて 1日 2回の消毒を行った。検体は自由給水とし、飼料 としてヘイキューブをー日 5回、適量 (約 lkg)を給仕した。術後 1ヶ月後及び 2ヶ月後 に、全身麻酔下にて先に埋め込まれた試験片および周囲の組織を摘出した。
[0093] 試験片と周囲の組織は密に生着し、互いの剥離は困難であった。また周囲に感染 、炎症等の所見は認められな力つた。
[0094] 図 8は埋入されたフランジ部 3の上で、ノッド 5と成ャギの表皮が線で接触したその 境界線を観察した断面ルーペ写真である。パッド 5のエツヂ部分と表皮がわず力な隙 間があるだけで接着して安定しており、図 2で説明されている通り、カフ部材のフラン ジ部 3が皮下組織と癒着することによって、表皮がチューブ 6と皮下組織の接触部位 まで到達することすらなぐダウングロース現象が完全に抑制されていることが分かる
[0095] さらに摘出された試料片は 10%中性緩衝ホルマリンにて速やかに固定され、常法 にて HE染色標本を作成し、光学顕微鏡にて観察した。組織学的所見としては、本発 明のカフ部材ユニットのフランジ部 3及び筒状部 4を構成する多孔性三次元網状構 造層には、周囲組織より伸展した線維芽細胞、マクロファージおよび膠原線維などの 細胞外基質を主体とする肉芽組織が浸潤し、多くの血管新生が確認された。また、 1 ヶ月と 2ヶ月の剖検によってこれら浸潤組織は経時性に成熟した結合組織へ形成さ れていくのが認められた。
[0096] 以上により、第 1アスペクトのカフ部材は、そのフランジ部 3及び筒状部 4へ生体細 胞が浸潤することにより器質ィ匕し、創傷部を外界と隔絶し、治癒機転における細菌感 染等の増悪因子を防御することが示唆された。
[0097] [比較例 1]
第 1アスペクトのカフ部材ユニットからパッド 5とフランジ部 3を取り除き、チューブ 6 ( 内径 2. Omm,外径 3. Omm)へ筒状部 4を装着したのみでのカフ部材を製作した。 このカフ部材を、実施例 1と同様の手法で筒状部 4の上末端が表皮から 2mm程度露 出するように成ャギへ移植した。 1ヶ月後に実施例 1と同様にして試験片および周囲 の組織を摘出した。皮下組織の深部においては、試験片と周囲の組織は密に生着し 、互いの剥離は困難であつたが、表皮に近い部分ではほとんど生着しておらず容易 に剥離できた。図 9は試験片と周囲の組織を切断した断面のルーペ写真であるが、 表皮に近い部分では周囲に感染、炎症等の所見が確認され、さらに図 3に示される ように筒状部 3bに沿ってダウングロース現象が起こっていることが分かり、試験片と組 織の剥離性と整合性があった。消毒処置は毎日 2回、刺入部へ貯まる皮脂類などを 清掃する必要があり、この処置を念入りに行わないと、即、感染した。また、カフ部材 を手で引張ると簡単に抜去された。
[0098] [実施例 2]
以下に、第 2アスペクトに係る実施例 2について説明する。
<第 1フランジ部及び筒状部のための多孔体の製造 >
実施例 1と全く同様にしてポリマードープを得た。
[0099] 別に、厚み 5mmで内側の 140mm X 140mm部分を打抜いた 150mm X 150mm のフッ素榭脂製の四角枠を二枚重ね、これらの間に 150mm X 150mm角の化学実 験用濾紙 (東洋濾紙社製、定量分析用、 2番)を挟み固定した。ここに前記ポリマード ープを流延し、ガラス棒にて液切りした後、 150mm X I 50mm角の化学実験用濾紙 (東洋濾紙社製、定量分析用、 2番)を乗せて固定した。これを還流状態にあるメタノ ール中へ投入して 72時間還流を継続して上下両面の化学実験用濾紙面力 NMP 溶媒を抽出除去することでポリウレタン榭脂を凝固させた。なお、メタノールは還流状 態を維持したまま、 20分間隔で新液と交換した。
[0100] 72時間後、フッ素榭脂枠力も固化したポリウレタン榭脂を取り出し、 日本薬局方精 製水中で 72時間洗浄することによりメチルセルロース、メタノール及び残留する NM Pを抽出除去した。これを、室温下で 24時間減圧（20mmHg)乾燥させて、熱可塑 性ポリウレタン榭脂製の多孔性三次元網状構造材料を得た。
[0101] 得られた多孔性三次元網状構造材料について、実施例 1と同一の方法により平均 孔径及び見掛け密度の測定を行ったところ、実施例 1の多孔体と同一あった。
[0102] <第 2フランジ部のための多孔体の製造 >
ミラクトラン E980PNATの NMP溶液を 12. 5%力ら 20. 0%としたこと、フッ素榭脂 製四角枠の厚みを 4mmとしたこと以外は第 1フランジ部の多孔体の成型と同様にし て第 2フランジ部の多孔性構造体を成型し、第 1フランジ部の多孔性構造体と同様の 方法で平均孔径と見掛け密度を測定した。平均孔径は 41. であった。孔径の 分布は図 14の通りである力 孔径 30 m— 60 mの孔の寄与率は 79. 0%であつ た。また、見力け密度は 0. 228 ±0. 011g/cm3であった。
[0103] <カフ部材の成型 >
熱プレス器を使用して定法によりミラクトラン E980PNATを 2mm厚の鏡面中実シ ートへ成型し、トムソン刃によって長径 40mm、短径 30mmの真楕円へ打ち抜いて高 分子榭脂製パッド 5を作成した。
[0104] 次に 4mm厚みで作成した第 2フランジ部の多孔性構造体をトムソン刃を用いて長 径 50mm、短径 40mmの真楕円に打ち抜き、 3mm厚の均質な平滑な多孔性シート へ面出加工した後、中央部に長径 40mm、短径 30mmの真楕円の溝を 2mmの深さ で彫り、第 2フランジ部 4へカ卩ェした。加工は CAD図面を元に NC力卩工機 (Roland社 製、 PNC— 3200)を使用して切削して行った。
[0105] この第 2フランジ部の中央部の溝へ前記高分子榭脂製パッド表面にテトラヒドロフラ ン (関東化学、試薬、特級)を塗布して挿入し、荷重 1. Okg/cm2で圧着させて接着 した。
[0106] 第 1フランジ部 3の多孔性構造体をトムソン刃を用いて長径 70mm、短径 60mmの 真楕円に打ち抜き、続いて、第 2フランジ部 4の高分子榭脂製パッドを接着していな い側の面にテトラヒドロフランに塗布し、この第 1フランジ部へ重ね合わせて荷重 1. 0 kgZcm2で圧着させた。中央部に開口 5a、 4a及び 3aを開けた。この開口にチューブ 6 (内径 5. Omm、外径 7. 7mm)を通して固定した。
[0107] 次に、前記の同様の手法で熱可塑性ポリウレタン榭脂を筒状の多孔性三次元網状 構造材料（内径 7. 7mm,外径 13. 5mm,長さ 50mm)へ成型した筒状部 3bを作成 し、第 1フランジ部 3の下面においてチューブ 6を包むように筒状部 3bを装着して固 定することにより第 2アスペクトのカフ部材を得た。
[0108] 次に、このカフ部材をャギ皮下へ埋め込んだ。
[0109] 検体には 2個体の成ャギ（いずれも雌、体重 54kg及び 53kg)を用い、剃毛された 左側胸部より腹部表皮を試験部位とした。手術時、検体は左側臥位にて、通常手技 を用い速やかに気管内挿管を行い、イソフルレンによる全身麻酔下にて維持された。 胸腹部周囲表皮をイソジン消毒後、表皮を約 100mm切開し、実施例 1で作成し、ェ チレンォキサイトガス滅菌を施した、本発明のカフ部材を埋め込み (パッド 5及び第 2 フランジ部 4からはみ出している第 1フランジ部 3の外周部分を表皮の下側へ埋込む ようにして）、第 2フランジ部 4の外周部分を切開された表皮の末端部分と合わせるよ うにして皮下組織を縫合して固定した（図 15)。術後から 1週間は縫合部位を酸性水 にて 1日 2回の消毒を行った。検体は自由給水とし、飼料としてヘイキューブをー日 5 回、適量 (約 lkg)を給仕した。術後 1週間を経過した後は一切の消毒処理を行うこと なぐかつ、抗生物質を投与することなく感染所見などを認めることなく順調に経過し た。図 16は第 2フランジ部と成ャギの表皮との接触部分の写真である。
[0110] 図 16の通り、第 2フランジ部 4のエツヂ部分と表皮がわずかな隙間があるだけで接 着して安定しており、第 1フランジ部 3が皮下糸且織と癒着することによって、表皮がチ ユーブ 6と皮下組織の接触部位まで到達することすらなぐダウングロース現象が完 全に抑制されている。
[0111] 次に、術後 1、 3、 6及び 12ヶ月後に、全身麻酔下にて先に埋め込まれた試験片ぉ よび周囲の組織を摘出した。術後 1ヶ月後で既に試験片と周囲の組織は密に生着し
、互いの剥離は困難であった。時間の経過とともに癒着は頑強なものとなっていた。 摘出後のマクロ的病理所見においても、カフ部材移植部位の周囲に感染、炎症等の 所見は認められなカゝつた。さらに摘出された試料片は 10%中性緩衝ホルマリンにて 速やかに固定され、常法にて HE染色標本を作成し、光学顕微鏡にて観察した。組 織学的所見としては、本発明のカフ部材ユニットの第 1フランジ部 3及び筒状部 3bを 構成する多孔性三次元網状構造層には、周囲組織より伸展した線維芽細胞、マクロ ファージおよび膠原線維などの細胞外基質を主体とする肉芽組織が浸潤し、多くの 血管新生が確認された（図 17)。また、 1ヶ月、 3ヶ月、 6ヶ月後の剖検によってこれら 浸潤組織は経時性に成熟した結合組織へ形成されていくのが認められた。
[0112] 術後 3ヶ月を経過すると生体組織との癒着はいよいよ頑強になり、カフ部材を手で 引張っても皮下力 抜去されることなぐカフ部材と一体ィ匕した皮下組織がそのまま 持ち上がるようになった (図 18)。また、試験期間中は、余分な体毛を剃毛する以外 には抗生物質を投与したり消毒などの処置をする必要もなぐ水と飼料の供給で順 調に経過した。
[0113] 術後 12ヶ月を経過しても表皮は第 1フランジ部上を後退することなぐ第 2フランジ 部エツヂ部分とほぼ密着して癒着しており、 12ヶ月間消毒処置をすることなく感染を 惹起せずに経過した（図 19)。
[0114] 図 20の左側は術後 12ヶ月後に摘出したカフ部材試料の断面標本の実態写真、図 20の右側は同視野の組織標本写真である。第 1フランジ部を貫通した組織は、第 2 フランジ部まで到達し、第 1フランジ部上で表皮と連絡して癒着している。表皮は第 2 フランジ部エツヂ部分とほぼ密着して癒着しており、境界に感染層などは確認されな い。
[0115] 以上により、第 2アスペクトのカフ部材ユニットは、その第 1フランジ部 3及び筒状部 3 bへ生体細胞が浸潤することにより器質ィ匕し、第 2フランジ部が表皮と接着することで 創傷部を外界と隔絶し、治癒機転における細菌感染等の増悪因子を防御することが 示唆された。

Claims

請求の範囲
[I] 生体の外面に重なるフランジ部と、
該フランジ部の一方の面から立設された筒状部と
を有するカフ部材であって、
熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂よりなる基材榭脂で形成された、平均孔径 50— 1
000 mで、見掛け密度が 0. 01-0. 5gZcm3の、連通性のある多孔性三次元網 状構造部を有することを特徴とするカフ部材。
[2] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造の平均孔径が 150— 600 mで、見 掛け密度が 0. 01-0. 5gZcm3であることを特徴とするカフ部材。
[3] 請求項 2において、該多孔性三次元網状構造の平均孔径が 200— 500 mで、見 掛け密度が 0. 01-0. 5gZcm3であることを特徴とするカフ部材。
[4] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造の見掛け密度が 0. 05-0. 3g/c m3であることを特徴とするカフ部材。
[5] 請求項 4において、該多孔性三次元網状構造の見掛け密度が 0. 05-0. 2g/c m3であることを特徴とするカフ部材。
[6] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径 150— 40
0 μ mの孔の寄与率が 10%以上であることを特徴とするカフ部材。
[7] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径 150— 40
0 μ mの孔の寄与率が 20%以上であることを特徴とするカフ部材。
[8] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径 150— 40
0 μ mの孔の寄与率が 30%以上であることを特徴とするカフ部材。
[9] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径 150— 40
0 μ mの孔の寄与率力 0%以上であることを特徴とするカフ部材。
[10] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造の平均孔径における孔径 150— 40
0 μ mの孔の寄与率が 50%以上であることを特徴とするカフ部材。
[II] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 2— 500mmであるこ とを特徴とするカフ部材。
[12] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 2— 100mmであるこ とを特徴とするカフ部材。
[13] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 2— 50mmであること を特徴とするカフ部材。
[14] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 2— 10mmであること を特徴とするカフ部材。
[15] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 2— 5mmであることを 特徴とするカフ部材。
[16] 請求項 1において、該基材榭脂が、ポリウレタン榭脂、ポリアミド榭脂、ポリ乳酸榭脂 、ポリオレフイン榭脂、ポリエステル榭脂、フッ素榭脂、尿素樹脂、フエノール榭脂、ェ ポシキ榭脂、ポリイミド榭脂、アクリル榭脂及びメタクリル樹脂並びにこれらの誘導体よ りなる群力 選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とするカフ部材。
[17] 請求項 16において、該基材榭脂がポリウレタン榭脂であることを特徴とするカフ部 材。
[18] 請求項 17において、該ポリウレタン榭脂がセグメント化ポリウレタン榭脂であることを 特徴とするカフ部材。
[19] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造よりなる第 1の層と、該第 1の層とは 異なる第 2の層との積層体であることを特徴とするカフ部材。
[20] 請求項 19において、該第 2の層が繊維集合体、可撓性フィルム、及び、前記第 1の 層の多孔性三次元網状構造とは異なる平均孔径及び Z又は見掛け密度の多孔性 三次元網状構造層よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とす るカフ部材。
[21] 請求項 20において、該繊維集合体が不織布又は織布であることを特徴とするカフ 部材。
[22] 請求項 21において、該不織布又は織布の厚みが 0. 1— 100mmであることを特徴 とするカフ部材。
[23] 請求項 22において、該不織布又は織布の厚みが 0. 1— 50mmであることを特徴と するカフ部材。
[24] 請求項 23において、該不織布又は織布の厚みが 0. 1— 10mmであることを特徴と するカフ部材。
[25] 請求項 24において、該不織布又は織布の厚みが 0. 1— 5mmであることを特徴と するカフ部材。
[26] 請求項 21において、該不織布又は織布の有孔性が 100— 5000ccZcm2Zmin であることを特徴とするカフ部材。
[27] 請求項 20において、該繊維集合体がポリウレタン榭脂、ポリアミド榭脂、ポリ乳酸榭 脂、ポリオレフイン榭脂、ポリエステル榭脂、フッ素榭脂、アクリル榭脂及びメタクリル 榭脂並びにこれらの誘導体よりなる群から選択される 1種又は 2種以上で構成される ことを特徴とするカフ部材。
[28] 請求項 20にお 、て、該繊維集合体がフイブ口イン、キチン、キトサン及びセルロー ス並びにこれらの誘導体よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上で構成されること を特徴とするカフ部材。
[29] 請求項 20において、該可撓性フィルムが熱可塑性榭脂フィルムであることを特徴と するカフ部材。
[30] 請求項 29において、該熱可塑性榭脂がポリウレタン榭脂、ポリアミド榭脂、ポリ乳酸 榭脂、ポリオレフイン榭脂、ポリエステル榭脂、フッ素榭脂、尿素樹脂、フエノール榭 脂、ェポシキ榭脂、ポリイミド榭脂、シリコン榭脂、アクリル榭脂及びメタタリル榭脂並 びにこれらの誘導体よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上であることを特徴とす るカフ部材。
[31] 請求項 29にお 、て、該熱可塑性榭脂がポリ塩ィ匕ビニル、ポリウレタン榭脂、フッ素 榭脂及びシリコン榭脂よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上であることを特徴と するカフ部材。
[32] 請求項 20において、該可撓性フィルムの厚みが 0. 1— 500 μ mであることを特徴と するカフ部材。
[33] 請求項 20において、該可撓性フィルムの厚みが 0. 1— 100 mであることを特徴と するカフ部材。
[34] 請求項 20において、該可撓性フィルムの厚みが 0. 1— 50 mであることを特徴と するカフ部材。
[35] 請求項 20において、該可撓性フィルムの厚みが 0. 1— 10 mであることを特徴と するカフ部材。
[36] 請求項 20において、該第 2の層の多孔性三次元網状構造層の平均孔径が 0. 1— 200 /z mで、見掛け密度が 0. 01-1. OgZcm3であることを特徴とするカフ部材。
[37] 請求項 20において、該第 2の層の多孔性三次元網状構造層の厚みが 0. 2— 20m mであることを特徴とするカフ部材。
[38] 請求項 1において、該多孔性三次元網状構造部に、コラーゲンタイプ I、コラーゲン タイプ II、コラーゲンタイプ III、コラーゲンタイプ IV、ァテロ型コラーゲン、フイブロネク チン、ゼラチン、ヒアルロン酸、へパリン、ケラタン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫 酸、コンドロイチン硫酸 B、エラスチン、へパラン硫酸、ラミニン、トロンボスポンジン、ビ トロネクチン、ォステオネタチン、ェンタクチン、ヒドロキシェチノレメタタリレートとジメチ ルアミノエチルメタタリレートの共重合体、ヒドロキシェチルメタタリレートとメタクリル酸 の共重合体、アルギン酸、ポリアクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド及びポリビ- ルピロリドンよりなる群力も選択される 1種又は 2種以上が保持されていることを特徴と するカフ部材。
[39] 請求項 38において、該多孔性三次元網状構造部に更に血小板由来増殖因子、上 皮増殖因子、形質転換増殖因子 α、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子結 合蛋白、肝細胞増殖因子、血管内皮増殖因子、アンジォポイエチン、神経増殖因子 、脳由来神経栄養因子、毛様体神経栄養因子、形質転換増殖因子 β、潜在型形質 転換増殖因子 ι8、ァクチビン、骨形質タンパク、繊維芽細胞増殖因子、腫瘍増殖因 子 β、二倍体繊維芽細胞増殖因子、へパリン結合性上皮増殖因子様増殖因子、シ ュヮノーマ由来増殖因子、アンフィレグリン、ベータ一セルリン、ェピグレリン、リンホト キシン、エリスロェポイエチン、腫瘍壊死因子ひ、インターロイキン 1 β、インターロイ キン 6、インターロイキン一 8、インターロイキン 17、インターフェロン、抗ウィルス剤 、抗菌剤及び抗生物質よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上が保持されている ことを特徴とするカフ部材。
[40] 請求項 39において、該多孔性三次元網状構造部に細胞が接着されていることを 特徴とするカフ部材。
[41] 請求項 40において、該細胞が胚性幹細胞、血管内皮細胞、中胚葉性細胞、平滑 筋細胞、末梢血管細胞及び中皮細胞よりなる群力 選択される 1種又は 2種以上で あることを特徴とするカフ部材。
[42] 請求項 41にお 、て、該胚性幹細胞が分化されたものであることを特徴とするカフ部 材。
[43] 請求項 1において、該カフ部材は、さらに、
該カフ部材の前記フランジ部の他方の面に重なる高分子材料製パッド を備えてなることを特徴とするカフ咅材。
[44] 請求項 43において、生体に対する流体の供給又は排出用のチューブが、該パッド と、カフ部材のフランジ部及び筒状部を貫通して挿通されて 、ることを特徴とするカフ 部材。
[45] 請求項 44において、該チューブと該パッドとの界面が密封されていることを特徴と するカフ部材。
[46] 請求項 1において、前記フランジ部は、第 1のフランジ部であり、
該カフ部材は、さらに、一方の面が該第 1フランジ部の他方の面に重なる第 2フラン ジ部と、該第 2フランジ部の他方の面に重なる高分子材料製パッドとを有しており、 前記第 1フランジ部及び筒状部が熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂よりなる基材榭 脂で形成された、平均孔径 100— 1000 mで見掛け密度が 0. 01-0. 5g/cm3 の連通性のある多孔性三次元網状構造部を有しており、
前記第 2フランジ部が熱可塑性榭脂又は熱硬化性榭脂よりなる基材榭脂で形成さ れた、平均孔径 1一 100 mで見掛け密度が 0. 05— lgZcm3の、連通性のある多 孔性三次元網状構造部を有していることを特徴とするカフ部材。
[47] 請求項 46において、第 1フランジ部及び筒状部の多孔性三次元網状構造の平均 孔径カ 50— 600 mで、見掛け密度が 0. 03-0. 3gZcm3であることを特徴とす るカフ部材。
[48] 請求項 46において、第 1フランジ部及び筒状部の多孔性三次元網状構造の平均 孔径カ S 200— 500 mで、見掛け密度が 0. 05-0. 2gZcm3であることを特徴とす るカフ部材。
[49] 請求項 46において、第 1フランジ部及び筒状部の多孔性三次元網状構造の平均 孔径における孔径 150— 400 mの孔の寄与率が 10%以上であることを特徴とする カフ部材。
[50] 請求項 46において、第 1フランジ部及び筒状部の多孔性三次元網状構造の平均 孔径における孔径 150— 400 mの孔の寄与率が 30%以上であることを特徴とする カフ部材。
[51] 請求項 46において、第 1フランジ部及び筒状部の多孔性三次元網状構造の平均 孔径における孔径 150— 400 μ mの孔の寄与率が 50%以上であることを特徴とする カフ部材。
[52] 請求項 46において、第 1フランジ部の多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 2-5
Ommであることを特徴とするカフ部材。
[53] 請求項 46において、第 1フランジ部の多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 2- 1
Ommであることを特徴とするカフ部材。
[54] 請求項 46において、第 1フランジ部の多孔性三次元網状構造部の厚みが 1一 7m mであることを特徴とするカフ部材。
[55] 請求項 46において、前記第 2フランジ部の多孔性三次元網状構造部の平均孔径 力 一 80 mで、見掛け密度が 0. 1-0. 7gZcm3であることを特徴とするカフ部材
[56] 請求項 46において、前記第 2フランジ部の多孔性三次元網状構造部の平均孔径 力 S 10— で、見掛け密度が 0. 1-0. 5g/cm3であることを特徴とするカフ部 材。
[57] 請求項 46において、前記第 2フランジ部の多孔性三次元網状構造の平均孔径に おける孔径 30— 60 mの孔の寄与率が 10%以上であることを特徴とするカフ部材。
[58] 請求項 46において、前記第 2フランジ部の多孔性三次元網状構造の平均孔径に おける孔径 30— 60 μ mの孔の寄与率が 30%以上であることを特徴とするカフ部材。
[59] 請求項 46において、前記第 2フランジ部の多孔性三次元網状構造の平均孔径に おける孔径 30— 60 μ mの孔の寄与率が 50%以上であることを特徴とするカフ部材。
[60] 請求項 46において、第 2フランジ部の多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 1- 1
0. Ommであることを特徴とするカフ部材。
[61] 請求項 46において、第 2フランジ部の多孔性三次元網状構造部の厚みが 0. 5— 5 mmであることを特徴とするカフ部材。
[62] 請求項 46において、前記第 2フランジ部が前記高分子榭脂製パッドの外縁よりも外 方にまで延出しており、前記第 1フランジ部が第 2フランジ部の外縁よりも外方にまで 延出していることを特徴とするカフ部材。
[63] 請求項 62において、第 2フランジ部が高分子榭脂製パッドの外縁から延出する幅 が 0. 1— 30mmであることを特徴とするカフ部材。
[64] 請求項 62において、第 2フランジ部が高分子榭脂製パッドの外縁から延出する幅 が該第 2フランジ部の厚み方向において変化することを特徴とするカフ部材。
[65] 請求項 62において、第 2フランジ部が高分子榭脂製パッドの外縁から延出する幅 は、高分子榭脂製パッドの上面において 3mm以下であり、第 1フランジ部と接する底 面において lmm— 30mmであることを特徴とするカフ部材。
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