WO2005012293A1 - フェニルアゾール化合物、製造法および抗酸化薬 - Google Patents

Description

明細書

フエニルァゾール化合物、 製造法および抗酸化薬 技術分野：

本発明は、 新規なフエニルァゾール化合物、 その製造法、 当該化合物を有効成 分とする抗酸化薬及びこれを用いた、 網膜の酸化障害抑制薬、 リポキシゲナーゼ 阻害薬、 2 0— H E T E産生阻害率、 腎疾患、 脳血管又は循環器疾患治療薬や、 脳梗塞治療薬に関する。 背景技術：

近年、 生体内での過酸化脂質の生成とそれに付随したラジカル反応が、 膜障害 や細胞障害等を介して、生体に種々の悪影響を及ぼすことが明らかになつてきた。 それに伴い、 抗酸化薬及び過酸化脂質生成抑制薬の医薬への応用が種々試みられ ており、 多種の抗酸化薬の研究がなされている。 かかる抗酸化薬と.じて、 特定の キノン誘導体を含有する炎症、 感染等に基づくエンドトキシンショックの治療及 び予防に用いる医薬組成物や、 細胞増殖抑制作用、 血管新生抑制作用を有する自 己免疫疾患の治療及び予防に用いるヒドロキサム酸誘導体や、 抗酸化剤、 ラジカ ルスカベンジャーとして有用な 2， 3—ジヒドロべンゾフラン誘導体 （例えば、 特許文献 1 ) 等が知られている。 また、 抗高脂血症作用を有し、 動脈硬化症の治 療及び予防に有用なイミダゾール系化合物 （例えば、 特許文献 2 ) や、 抗関節炎 活性を有する下記式で表されるベンゾチアジン力ルポキサミド (例えば、 特許文 献 3 ) が知られている。

更に、 力ルポニルァミノフエ二ルイミダゾール誘導体 （特許文献 4参照） や、 動脈硬化、 肝疾患、 脳血管障害等の種々の疾患の予防 ·治療剤として有用な過酸 化脂質生成抑制作用を有するァミノジヒドロベンゾフラン誘導体 （特許文献 5 ) や、 フエニルァゾール化合物を含有する抗高脂血症薬 （特許文献 6 ) や、 抗酸化 防御系が不十分なときに生じる酸化ストレスの結果生じる脂質、 タンパク質、 炭 水化物および D NAに損傷を有意に改善するジヒドロべンゾフラン誘導体 （特許 文献 7 ) や、 脳卒中および頭部外傷に伴う脳機能障害の改善、 治療及び予防に有 効である光学活性アミノジヒドロべンゾフラン誘導体 （特許文献 8 ) 等が知られ ている。

エネルギー需要が大きいにもかかわらず、 その供給が循環血液に依存している ことから、 脳は虚血に対して極めて脆弱である。 種々の原因により脳血流が途絶 ぇ脳虚血に陥るとミトコンドリァ障害や神経細胞内のカルシウム上昇などが引き 金となって活性酸素種が発生し、 また、 虚血後の血流再開時には酸素ラジカルが 爆発的に発生することが知られている。 これらの活性酸素種が最終的には脂質、 蛋白質、 核酸などに対して作用し、 それぞれを酸化させ細胞死を引き起こすとい われている。 このような病態に対する治療として抗酸化薬があり、' 0本ではエダ ラボンが脳保護薬として認可され、 用いられている。

また、 ァラキドン酸に代表される不飽和脂肪酸へ酸素を添加するリポキシゲナ ーゼ （L O) としては、 酸素添加部位により、 5— L O、 8— L〇、 1 2 - L O 及び 1 5— L O等が知られている。 このうち 5— L Oは強力な炎症メデイエ一夕 一であるロイコトリェンを合成する初発酵素である。ロイコトリェン類は、喘息、 リュウマチ性関節炎、 炎症性大腸炎、 乾癬等種々の炎症性疾患に関与しており、 その制御は、 これらの疾患の治療に有用である。 1 2— L Oや 1 5— L Oは、 ァ ラキドン酸以外にも、 リノール酸やコレステロールエステル、 リン脂質、 低比重 リポタンパク質 （L D L ) とも反応し、 その不飽和脂肪酸に酸素添加をすること が知られている。 マクロファージは、 スカベンジャー受容体を介して、 酸化修飾 された L D Lを無制限に取りこんで泡沫細胞となり、 これが、 動脈硬化巣形成の 最初のステップとなることは広く知られている。 1 2— L O及び 1 5— L Oは、 マクロファージに高レベルで発現しており、 L D Lの酸化修飾の引き金として必 須であることも明らかにされている。 これらの制御は、 動脈硬化に起因する各種 疾患の治療に有用である。

前駆体脂肪酸のァラキドン酸は細胞膜のリン脂質から切り離されると、 2 0— ヒドロキシエイコサテトラェン酸 （H E T E) シンタ一ゼにより 2 0— H E T E となる。 2 0— H E T Eは、 腎臓、 脳血管等の主要臓器において微小血管を収縮 又は拡張させることや細胞増殖を惹起することが知られており、 生体内で重要な 生理作用に関わり、 腎疾患、 脳血管疾患、 循環器疾患等の病態に深く関与してい ることが示唆されている。 更に、 フエニルァゾール誘導体が、 2 0— H E T Eシ ン夕一ゼの阻害作用を有することが報告されている。

また、 白内障や黄班変性症など老化に伴って多発する眼疾患の多くは、 フリー ラジカル ·活性酸素が関連する酸化的ストレスがその発症要因の一つとして考え られている。 眼組織中で、 網膜は水晶体とともに老化の影響を受けやすい組織と して知られている。 網膜は高級不飽和脂肪酸を多く含むこと、 網膜血管及び脈絡 膜血管の両方から栄養を受けており、 酸素消費が多いこと等から種々のフリーラ ジカルの影響を受けやすく、 例えば太陽光など生涯に亘つて受ける光は網膜にと つての酸化ストレスの代表的なものである。 地上に到達する太陽光め大部分が可 視光線と赤外線とで占められ、 そのうち数％含まれる紫外線は可視光線や赤外線 に比べ生体との相互作用が強く健康に与える影響が大きい。 紫外線は波長の違い により、 UV - A (320〜400nm)、 UV - B (280〜320mii)、 UV - C (190〜280nm)、 に区分され、 生体に対する作用や強さが異なっているが、 これまで、 細胞毒性が 特に強い 290mn以下の紫外線は成層圏のオゾン層により吸収され、地上にはほとん ど到達しないと考えられてきた。 しかしながら、 近年、 環境破壊が原因と考えら れるオゾンホールの出現により、 地球に到達する紫外線量が増加し、 南半球では 紫外線が関連する皮膚障害や皮膚がんが急増していることからも、 網膜に到達す る U V— Aの影響により、 網膜障害は非常に高くなると考えられている。

眼疾患の中で加齢性黄斑変性症は失明度の高い網膜障害であり、 ァメリカでは 1 0 0 0万人が軽度の症状を呈しており、 4 5万人以上がこの疾病による視覚障 害をもっているとされている。 急激な老齢化社会に突入しているわが国において もこの疾病の増加が懸念される。 黄斑変性症の発症のメカニズムは不明な点が多 いが、 この病変の進行には網膜での光吸収による過酸化反応が関与しているとの 指摘がある。 また、 その発症前期にはドル一ゼと言われるリポフスチン様蛍光物 質の出現が認められており、 リポフスチンは、 過酸化脂質の二次的分解産物であ るアルデヒドとタンパク質の結合により生成することから、 紫外線や可視光線に よる網膜での脂質過酸化反応が、 この網膜障害を誘起する可能性が考えられる。 このような抗酸化作用による網膜疾患の予防、 治療に有用な特定のジヒドロフ ラン誘導体を含有する網膜疾患治療剤や、 プロピオニル L—カルニチン又は薬理 学上許容される塩と、 カロテノイドを含有する網膜の黄斑変性を含む視力及び網 膜変化の薬剤等が知られている。

特許文献 1 ：特開平 2 _ 1 2 1 9 7 5号公報

特許文献 2 ：国際公開第 9 5 / 2 9 1 6 3号パンフレツト

特許文献 3 ：独国特許出願公開第 D E 3， 4 0 7 , 5 0 5号明細書

特許文献 4 ：特開昭 5 5— 6 9 5 6 7号公報

特許文献 5 ：特開平 5 - 1 4 0 1 4 2号公報

特許文献 6 ：国際公開第 0 0 / 0 0 6 5 5 0号パンフレツト

特許文献 7 ：国際公開第 9 6 / 2 8 4 3 7号パンフレツト

特許文献 8 ：特開平 6 - 2 2 8 1 3 6号公報 発明の開示：

本発明は、 動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、 脳梗塞などの虚血性臓器障害の治療 あるいは腎疾患等の酸化的細胞障害による疾患の治療に有効な抗酸化薬を提供し、 更に、 酸化、 特に光酸化による網膜障害を抑制する網膜の酸化障害抑制薬、 リポ キシゲナーゼ阻害薬、 2 0— H E T Eシンターゼ阻害薬、 腎疾患、 脳血管又は循 環器疾患治療薬や、 脳梗塞治療薬を提供することを課題とする。

本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意研究の結果、 既存の抗酸化薬の効力 が十分でない原因は、 薬剤が標的部位に到達しないか、 標的部位到達前に活性を 失活してしまうためであると考え、 より臓器移行性のよい、 特に血液脳関門又は 血液網膜関門を通過しやすい抗酸化薬の開発を目的として鋭意研究を重ねた結果、 式 （1 ) で示される化合物が所期の目的を達成した。 更に、 投与経路によらず優 れた in vivo抗酸化作用を持つことを見い出し、 本発明を完成するに至った。 更に、 本発明者らは、 網膜一定線量の UV— A をラット眼にスポット照射する ことにより網膜への影響を検討した。 黄斑変性症などの失明度の高い網膜疾患の 発症前期にはしばしば、 過酸化脂質由来アルデヒドとタンパク質との反応生成物 によるリポフスチン様の蛍光物質が検出される。 UV— A照射眼網膜組織の変化 とよく比例する 66 k D a付近のタンパク質の増加が見られ、 このタンパク質は 機器分析や無アルブミンラットを使用した検討結果から、 アルブミン様物質であ ることが認められている。 Invitro下、 網膜組織の自動酸化反応において、 アル ブミンを共存させることにより、 リポスフチン様蛍光物質の有意な増加が認めら れることから、 UV— A照射による網膜組織での一部のタンパク質の異常な増加 は網膜での蛍光物質の増加と関係し、 網膜障害の引き金となる可能性が高い。 本 発明者らは、 この網膜タンパク質の変化を第一の生化学的指標とじて、 網膜障害 抑制薬の検討をこれまでおこなってきた。 その過程で、 強い抗酸化能を有する本 特許化合物が、 経口投与により網膜に短時間で移行し、 UV— Aスポット照射に よる 66 kD aタンパク質の増加を顕著に抑制することが認められた。 この結果 は、 本特許化合物が酸化による網膜障害に対し有効であり、 特に、'老化に伴って 増加する網膜の加齢性黄斑変性症の進行や症状の軽減に有効であることの知見を 得て、 かかる知見に基づき本発明を完成するに至った。

すなわち、 本発明は第 1に式 （1)

B-D-Z (1) [式中 Bは下記式 （B— 1)、 (B-2) 又は （B— 3) を表し、

(B - 3)

Aは、 下記式 （A— 1)、 （A— 2)、 （A— 3) 又は （A— 4) で表されるイミ ダゾリル基又はピラゾリル基を表し、 Bが （B— 3) のときは水素原子又は 1^ を表してもよく、

(式中、 R ₄及び R ₅は、 それぞれ独立して G 1で置換されていてもよい — 6ァ ルキル基、 G 1で置換されていてもよいじ アルコキシ基、 G 1で置換されて いてもよい アルキルスルホニル基、 八ロゲン原子を表し、 R,₆は、 水素原子、 G 1で置換されていてもよい C i ₆アルキル基、 G 1で置換されていてもよい _₆アルキルカルポニル基、 G 1で置換されていてもよいベンゾィル基又はテトラ ヒ-ドロビラ二ル基を表し、

G 1はシァノ基、 ホルミル基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミノ基、 モノ メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基又はハロゲン原子を表し、

sは、 0又は 1 〜 3のいずれかの整数を表し、

tは、 0 、 1又は 2の整数を表し、

s又は tが 2以上のとき、 R ₄同士又は R ₅同士はそれぞれ同一でも相異なって いてもよい。）

R iは、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 G 2で置換されていて もよい — 6アルキル基、 G 2で置換されていてもよい C^ ₆アルコキシ基、 G 2で置換されていてもよい アルキルチオ基、 G 2で置換されていてもよい

C！ _ ₆アルキル力ルポニル基、 （一つ又は二つの C i _ ₆アルキル基で置換されて いてもよい） アミノ基、 G 2で置換されていてもよいベンゾィル基、 又は G 2で 置換されていてもよいベンジル基を表し、

R ₂は、 G 2で置換されていてもよい (^ _ ₆アルキル基を表し、 R ₃は、 水素原子、 G 2で置換されていてもよい アルキル基、 G 2で置換 されていてもよい（^ - 6アルキルカルポニル基、 G 2で置換されていてもよいべ ンゾィル基、 又は G 2で置換されていてもよいベンジル基を表し、

G 2はシァノ基、 ホルミル基、 水酸基、 アルコキシ基、 アルコキ シカルポニル基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基

R

又はハロゲン原子を表し、

mは 0又は 1〜4のいずれかの整数を表し、 mが 2以上のとき、 同士は、 同一又は相異なっていても良く、

nは 0又は 1〜 1 0のいずれかの整数を表し、 nが 2以上のとき'、 R₂同士は、. 同一又は相異なっていても良く、

oは 1又は 2の整数を表し、

pは 0又は 1〜4のいずれかの整数を表し、 pが 2以上のとき、 同士は、 同一又は相異なっていても良く、

q、 及び rはそれぞれ独立して 1又は 2の整数を表し、

式 （B— 1 ) 中、 点線は単結合又は二重結合を表し、 同時に二重結合となるこ とほなく、

Yは、 価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子 を表し、

Yが炭素原子を表すとき、 Eは、 酸素原子、 硫黄原子又は下記式 （l a ) を表 し、

(式中、 R_6Qは、 水素原子、 C i ₆アルキルカルポニル基、 （ニトロ基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 アルコキシ基、 又は アルキル基で置換されていても よい） ベンゾィル基を表し、 R₇及び R₈は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シァ ノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 — 6アルキル基、 C i ₆アルコキシ基、 C ₂— ₆ アルケニル基、 C _{2 6}アルキニル基、 C ₂_ ₆アルケニルォキシ基、 C _{2 6}アルキニ ルォキシ基、 C _fiァシルォキシ基、 G 2で置換していてもよい C _{3 6}シクロア ルキル基、 又は G 2で置換していてもよいフエ二ル基を表し、

j及び kは、 独立して、 0又は 1の整数を表し、 Bが （B— 2) のときは j及 び kは 0を表し、

1は 0、 又は 1〜16のいずれかの整数を表し、

1が 2以上のとき、 R₇同士及び R₈同士はそれぞれ同一でも相異なっていても よい。）

Yが窒素原子を表すとき、 Eは、 前記式 （1 a) を表し、

Dは、 酸素原子、 硫黄原子又は前記式 （l a) を表し、

Xは酸素原子、 式： SOu (式中、 uは 0、 1又は 2の整数を表す。） 又は式： N-R₉ (式中、 R₉は、 水素原子、 G 2で置換されていてもよい（^— 6アルキル 基又は G 2で置換されていてもよいベンジル基を表す。） を表し、

Zは、 G 3で置換されたクロマン— 2—ィル基、 G 3で置換されたクロマン— 4—ィル基、 G3で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン— 2 ィル基、 G 3で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン— 3—ィル基、 G 3で置換された チォクロマン一 2—ィル基、 G 3で置換された 2, 3—ジヒドロベンゾチォフエ ン'— 2—ィル基、 G 3で置換されたチォクロマン一 4—ィル基、 G 3で置換され た 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン— 3—ィル基、 又は G 3で置換された 1, 3—ベンゾキサチオール— 2—ィル基を表し、

G3は、 式： NHR₁₀

{式中、 R_1Qは、 水素原子、 Ci— ₆アルキルカルポニル基、 （ニトロ基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 ₆アルコキシ基、 又は — 6アルキル基で置換されていても よい） ベンゾィル基を表す。 }、

又は式： OR„

{式中、 R_uは、 水素原子、 アルキルカルポニル基、 （水酸基、 （：卜 ₆アル コキシ基、 ハロゲン原子、 C卜 ₆アルキル基で置換されていてもよい） ベンゾィ ル基を表す。 } を表す。]

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、

第 2に Zが、 下記式 （Z— 1)、 （Z_2)、 （Z— 3)、 (Z-4) 又は （Z— 5)

(Z-4) (Z-5)

[式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 は、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 R ₁₂〜R₃₂は、 それぞれ独立して、 水素原子又は ( ^ 6アルキル基を表し、 G 3は、 前記と同じ意味を表す。]

で表される基を示すことを特徴とする請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩であり、

第 3に. （1)又は（2) に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩の 1 種又は 2種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬であり、 第 3に （3) 記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬であり、 第 4に（3)記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の治療薬であり、 第 5に（ 3 )記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬であり、 第 6に （3) 記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治療薬であり、 第 7に （3) 記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬で あり、

第 8に網膜の酸化障害が加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを 特徴とする （8) 記載の治療薬であり、

第 9に （3) 記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬で あり、

第 1 0に （3) 記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする 2 0—ヒドロキシエイコ サテトラェン酸 （20—HETE) シンターゼ阻害薬である。 本発明のフ Xニルァゾール化合物又はその薬学的に許容される塩は、 動脈硬化 症をはじめ心筋梗塞、 脳梗塞などの虚血性臓器障害の治療あるいは腎疾患等の酸 化的細胞障害による疾病の治療に有効な抗酸化活性を有し、 光等の酸化による網 膜障害を有効に抑制することができ、 本発明のフエニルァゾール化合物を含有す る優れた抗酸化薬とすることができ、 副作用が少ない網膜の酸化障害抑制薬、 リ ポキシゲナーゼ阻害薬、 20— HETEシンターゼ阻害薬、 腎疾患、 脳血管又は 循環器疾患治療薬や、 脳梗塞治療薬等として有用である。 発明を実施するための最良の形態：

本発明の式 （1) で表されるフエ二ルァゾ一ル化合物において、 式 （1) 中、

B-D- Z (1) [式中 Bは下記式 （B— l)、 (B-2) 又は （B— 3) を表し、

(B-3)

Aは、 下記式 （A— 1)、 （A— 2)、 (A- 3) 又は （A— 4) で表されるイミ ダゾリル基又はピラゾリル基を表し、 Bが （B—3) のときは水素原子又は 1^ を表してもよく、

(式中、 ₄及び1 ₅は、 それぞれ独立して G 1で置換されていてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t—プチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等の アルキル基； G 1で置換さ れていてもよいメトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 イソブトキシ、 t 一ブトキシ等の (^ _ ₆アル キシ基； G 1 で置換されていてもよいメチルスルホニル、 ェチルスルホニル、 プロピルスルホ ニル、 プチルスルホニル等の（^ - 6アルキルスルホニル基；フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、 R ₆は、 水素原子； G 1で置換されていても よいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s 一プチル、 t 一ブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等の（： ₆アルキル基； G 1で置換されていてもよいメチルカルポニル、 ェチルカルポニル、 プロピル力 ルポニル、 プチルカルポニル等の

アルキルカルボニル基； G 1で置換され ていてもよいベンゾィル基；又はテトラヒドロピラニル基；を表し、

G 1はシァノ基；ホルミル基；水酸基；メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 イソブトキシ、 t—ブトキシ等の (^ _ ₆アルコキシ基；ァミノ基；モノメチルァミノ基；ジメチルァミノ基；又は フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、

. sは、 0又は 1〜3のいずれかの整数を表し、

tは、 0、 1又は 2の整数を表し、

s又は tが 2以上のとき、 R ₄同士又は R ₅同士はそれぞれ同一でも相異なって いてもよい。） また、 R 6が水素原子のとき、 Aが表すイミダゾリル基又はピラゾリル基は下 記に示した互変異性構造をとりうる。

好ましい Aとして、 1—H—イミダゾールー 2—ィル基、 1— H—イミダゾ一 ル—4—ィル基、 1—ピラゾール基、 1—メチルイミダゾールー 2—ィル基、 1 一メチルイミダゾール一 5—ィル基、 1—メチルイミダゾールー 4ーィル基、 1 ーメチルピラゾールー 4一^ Γル基、 1一イミダゾリル基、 1 H—ピラゾ一ル一 5 —ィル基、 1 H—ピラゾール—4—ィル基、 1—メチルピラゾール— 5—ィル基、 1—メチルビラゾール— 3—ィル基、 1—ベンゾィルピラゾール—4—ィル基、 1一 （2—テトラヒドロビラニル） ーピラゾール一 3—^ ίル基、 さらに好ましい Aとしては、 ベンゼン環の 3位又は 4位に結合した 1一イミダゾリル基又は 1一 H—ピラゾール一 5—ィル基を挙げることができる。

は、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子；ニトロ基；シァノ基； 水酸基； G 2で置換されていてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロ ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 t—ブチル、 n—ペンチル、 n— へキシル等の アルキル基； G 2で置換されていてもよいメトキシ、 ェトキ シ、 プロポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 イソブトキシ、 t—ブトキシ等の（^ _ ₆アルコキシ基、 G 2で置換されていてもよいメチルチオ、 ェチルチオ、 n—プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 n—ブチルチオ、 イソブチ ルチオ、 s e c—プチルチオ、 t—プチルチオ等の（^— ₆アルキルチオ基； G 2 で置換されていてもよいメチルカルポニル、 ェチルカルポニル、 プロピル力ルポ ニル、 プチルカルポニル等の — 6アルキルカルポニル基：（一つ又は二つのメチ ル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィソブチル、 s -プチ ル、 tーブチル、 n—ペンチル、 n—へキシル等の — ₆アルキル基で置換され ていてもよい） アミノ基； G 2で置換されていてもよいベンゾィル基；又は G 2 で置換されていてもよいべンジル基；を表し、

R ₂は、 G 2で置換されていてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプ 口ピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s—プチル、 tーブチル、 n—ペンチル、 n 一へキシル等の C^— ₆アルキル基を表し、

R ₃は、 水素原子、 G 2で置換されていてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピ ル、 イソプロピル、 n—ブチル、 イソブチル、 s—ブチル、 tーブチル、 n—ぺ ンチル、 n—へキシル等の（：ト ₆アルキル基； G 2で置換されていてもよいメチ ルカルポニル、 ェチルカルポニル、 プロピル力ルポニル、 プチルカルポニル等の アルキル力ルポニル基； G 2で置換されていてもよいべンゾィル基；又は G 2で置換されていてもよいべンジル基；を表し、

G 2はシァノ基；ホルミル基；水酸基；メトキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ィ ソ'プロポキシ、 ブ卜キシ、 s e c —ブトキシ、 イソブトキシ、 t—ブトキシ等の — ₆アルコキシ基；メトキシカルポニル、 ェトキシカルボニル、 プロポキシ力 ルポニル、 イソプロポキシ、 ブトキシカルポニル、 t 一ブトキシカルポニル等の アルコキシ力ルポニル基；ニトロ基；アミノ基；モノメチルァミノ基；ジ メチルァミノ基又はフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子；を表し、 mは 0又は 1〜4のいずれかの整数を表し、 mが 2以上のとき、 R i同士は、 同一又は相異なっていても良く、

nは 0又は 1〜1 0のいずれかの整数を表し、 nが 2以上のとき、 R₂同士は、 同一又は相異なっていても良く、

oは 1又は 2の整数を表し、

pは 0又は 1〜4のいずれかの整数を表し、 pが 2以上のとき、 同士は、 同一又は相異なっていても良く、

q、 及び rはそれぞれ独立して 1又は 2の整数を表し、

式 （B— 1 ) 中、 点線は単結合又は二重結合を表し、 同時に二重結合となるこ とはなく、

Yは、 価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子 を表し、

Υが炭素原子を表すとき、 Εは、 酸素原子、 硫黄原子又は下記式 （l a ) を表 し、

(式中、 R_Mは、 水素原子； （ 卜 6アルキルカルポニル基； （ニトロ基；フッ素、. 塩素、 臭素、 ヨウ素等の Λロゲン原子；水酸基；メトキシ、 エトキシ、 プロポキ シ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 s e c—ブトキシ、 イソブトキシ、 t—ブトキ シ等の（^— ₆アルコキシ基；又はメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 s e c一プチル、 イソプチル、 t —ブチル等の。 プルキル基； で置換されていてもよい） ベンゾィル基を表し、 R₇及び R₈は、 それぞれ独立し て、 水素原子；シァノ基；水酸基；フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原 子'；メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e c -プチ ル、 イソプチル、 t —ブチル等の C i - eアルキル基；メ卜キシ、 エトキシ、 プロ ポキシ、 イソプロポキシ、 ブトキシ、 s e c—ブ卜キシ、 イソブトキシ、 tーブ トキシ等の アルコキシ基；ェテニル、 1 一プロぺニル、 2—プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 3—ブテニル、 1—メチル— 2—プロぺニル、 2 —メチルー 2—プロぺニル、 1—ペンテニル、 2—ペンテニル、 3—ペンテニル、 4一ペンテニル、 1—メチル— 2—ブテニル、 2—メチル— 2—ブテニル、 1一 へキセニル、 2—へキセニル、 3—へキセニル、 4一へキセニル、 5—へキセニ ル等の C ₂ _ ₆アルケニル基；ェチニル、 1一プロピニル、 2一プロピニル、 1 - ブチニル、 2—プチニル、 3ーブチニル、 1—メチル— 2—プロピニル、 2—メ チル— 3—ブチニル、 1—ペンチニル、 2—ペンチニル、 3—ペンチニル、 4— ペンチニル、 1ーメチルー 2—ブチニル、 2—メチルー 3—ペンチニル、 1—へ キシニル、 1 , 1 _ジメチルー 2—プチニル等の C ₂ _ ₆アルキニル基；ァリルォ キシ、 2—プロぺニルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 2—メチル—3—プロぺニ ルォキシ等の C₂— ₆アルケニルォキシ基； 2—プロピニルォキシ、 2—ブチニル ォキシ、 1ーメチルー 2—プロピニルォキシ等の C₂_₆アルキニルォキシ基；ァ セトキシ、 プロピオ二口キシ、 ブチリロキシ等の ァシルォキシ基； G 2で 置換していてもよいシクロプロピル、 1—メチルシクロプロピル、 2—メチルシ クロプロピル、 2, 2—ジメチルシクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル等の〇₃_₆シクロアルキル基；又は G 2で置換していてもよ いフエニル基；を表し、

j及び kは、 独立して、 0又は 1の整数を表し、 Bが （B— 2) のときは j及 び kは 0を表し、

1は 0、 又は 1〜16のいずれかの整数を表し、

1が 2以上のとき、 R₇同士及び R₈同士はそれぞれ同一でも相異なっていても よい。）

Yが窒素原子を表すとき、 Eは、 前記式 （l a) を表し、

Dは、 酸素原子、 硫黄原子又は下記式 （1 a) を表し、

Xは酸素原子、 式： SOti (式中、 uは 0、 1又は 2の整数を表す。） 又は式： N-R₉ (式中、 R₉は、 水素原子、 G 2で置換されていてもよいメチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n -ブチル、 s e c-ブチル、 ィソブチル、 t― ブチル等の d_₆アルキル基；又は G 2で置換されていてもよいベンジル基を表 す。） を表し、

Zは、 G 3で置換されたクロマン— 2—ィル基、 G 3で置換されたクロマン— 4ーィル基、 G 3で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル基、 G 3で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン— 3—ィル基、 G 3で置換された チォクロマン一 2—ィル基、 G 3で置換された 2， 3—ジヒドロベンゾチォフエ ン— 2—ィル基、 G 3で置換されたチォクロマン一 4ーィル基、 G 3で置換され た 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン— 3—ィル基、 又は G3で置換された 1， 3—べンゾキサチオール— 2—ィル基を表し、

好ましいもの Zとして、 下記式 (Z- 1)、 (Z - 2)、 (Z - 3)、 (Z— 4) 又 は （Z— 5) を挙げることができる。

[式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 は、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 R ₁₂〜R₃₂は、 それぞれ独立して、 水素原子；又はメチル、 ェチル、 ii—プロピル、 イソプロピル、 n -ブチル、 s e c—ブチル、 ィソプチル、 t一ブチル等の ― ₆アルキル基；を表す。]

G 3は、 式： NHR₁₀

{式中、 R₁₀は、 水素原子；メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロボ キシカルポニル、 イソプロポキシ、 ブトキシカルポニル、 t一ブトキシカルポ二 ル等の アルキルカルポニル基；（ニトロ基；フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等 のハロゲン原子；水酸基； — 6アルコキシ基；又はメチル、 ェチル、 n—プロ ピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e c-ブチル、 ィソプチル、 t一ブチル等 の（^— 6アルキル基；で置換されていてもよい） ベンゾィル基を表す。 }、 又は式： OR„

{式中、 R_nは、 水素原子；メトキシカルポニル、 エトキシカルポニル、 プロボ キシカルポニル、 イソプロポキシ、 ブトキシカルポニル、 t—ブトキシカルポ二 ル等の（^_₆アルキル力ルポニル基； （水酸基； アルコキシ基；ニトロ基； フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子；メチル、 エヂル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e cーブチル、 イソブチル、 t一プチル等の Ci_ ₆アルキル基；で置換されていてもよい） ベンゾィル基を表す。 } を表す。] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。 (化合物の製造方法）

本発明の式 （1) で表されるフエニルァゾール化合物のうち B部が B— 1であ る化合物は、 例えば、 次の製造法 1〜7により製造することができる。 製造法 1 ：工程 1

{式 （2) 中、 A、 E、 Y、 R 1、 R 2、 m、 n及び oは、 前記 (1) にお ける A、 E、 Y、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 式 （3) 中、 D' は式 （1) における Dに対し、 Dと式 （C =〇） —D' との間の等価が 成り立ち、 Z' は、 前記式：（Z— 1)、 （Z— 2)、 （Z— 3)、 （Z— 4) 又は （Z 一 5) における G 3が、 ニトロ基、 又は OR„のときの Zを表す。 }

即ち、 工程 1により、 式 (3) で示されるカルボン酸と式 (2) で示されるァ ミンとを、 常法により脱水縮合させることにより、 式 （Γ) (式中、 A、 E、 Y、 Rl、 R2、 m、 n及び oは、 式 （2) における A、 E、 Y、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 D' 及び Z' は、 式 （3) における D' 及 び Z' とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフエニルァゾール化合物を 得ることができる。

この脱水縮合反応は、 適当な縮合剤の存在下に行うことができる。 この場合、 縮合剤としては、 例えば、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一 （3 ージメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド、 2—エトキシー 1— エトキシカルポニル— 1， 2—ジヒドロキノリン等を用いることができる。

また、 この反応において、 反応系に、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール、 3, 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシー 4—ォキソ 一 1， 2， 3—ベンゾトリアジンを共存させることにより、 反応をより速やかに 進行させることができる。

反応溶媒としては、反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン （以下 THFと略記する）、 1, 4—ジォ キサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水 素類、 ァセトニ卜リル、 ジメチルホルムアミド （以下 DMFと略記する）、 ジメチ ルスルホキシド (以下 DM SOと略記する）、 ピリジン等を挙げることができる。 反応は、 一 1 5°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 0〜8 0°Cで行われる。 - 製造法 2 ：

別法として、 下記反応式に従って製造することもできる。

{式 （2) 中、 A、 E、 Y、 R 1、 R 2、 m、 n及び oは、 前記式 （1) にお ける A、 E、 Y、 R l、 R 2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 式（3') 中、 D' は式 （1) における Dに対し、 Dと式 （C =〇） — D' との間の等価が 成り立ち、 Z， は、 前記式: (Z - 1)、 (Z - 2)、 (Z - 3)、 (Z-4) 又は （Z — 5) における G 3が、 ニトロ基、 又は ORHのときの Zを表す。）

即ち、 式 （3') で示されるカルボン酸誘導体を、 塩化チォニル、 五塩化リン、 シユウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、 酸クロリド （4) を得たのち、 得られた酸クロリドを不活性肴機溶媒中、 塩基存在下に、 式 （2) で示されるァ ミンと反応させ、 式 （Γ) (式中、 A、 E、 Y、 R l、 R 2、 m、 n及び oは、 式 （2) における A、 E、 Y、 R l、 R 2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを 表し、 D' 及び Z' は、 式 （3) における D' 及び Z' とそれぞれ同じ基を表す。） で示される本発明のフエ二ルァゾ一ル化合物を得ることができる。

反応溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、 ジェチルェ一テル、 THF、 1, 4—ジォキサン等のェ一テル類、 ベンゼン、 トル ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1, 2 ージクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 DMF、 DMS 0、 ピリジン等を用いることができる。

反応に用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 1， 8—ジァザピシクロ [5. 4. 0] ゥンデセ一 7—ェン （以下 DBUと略記する） 等のアミン類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナ トリウム等の無機塩基類等を挙げることができる。

反応は、 一 15°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 0〜80°Cで行われる。 製造法 3 ：

{式 （2) 中、 A、 E、 Y、 Rl、 R2、 m、 n及び oは、 前記式 （1) にお ける A、 E、 Y、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 式 （5) 中、 D' は式 （1) における Dに対し、 Dと式 CH₂— D' との間の等価が成り 立ち、 Z' は、 前記式：（Z— 1)、 （Z— 2)、 （Z— 3)、 （Z— 4)又は（Z— 5) における G 3が、 ニトロ基、 又は OR„のときの Zを表す。 }

即ち、 式 (5) で示されるアルデヒドと式 (2) で示されるァミンとを、 常法 により還元的ァミノ化させることにより、 式 （ ') (式中、 A、 E、 Y、 R l、 R2、 m、 n及び oは、 式 （2) における A、 E、 Y、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 D' 及び Z， は、 式 （5) における D' 及び Z' とそれぞれ同じ基を表す。）で示される本発明のフエニルァゾール化合物を得るこ とができる。

この還元的ァミノ化反応は、 適当な酸触媒の存在下、 還元剤を添加することに より行うことができる。 この塲合、 酸触媒としては、 例えば、 酢酸、 p—トルェ ンスルホン酸などの有機酸類、 硫酸、 塩酸等の無機酸類を挙げることがで きる。還元剤としては、 例えば、 N a B H₄、 ナトリウムトリァセトキシポロハ ィドライド等を挙げることができる。

反応溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば、 特に限定はないが、例えば、 ジェチルェ一テル、 THF、 1, 4一ジォキサン等のエーテル類、'ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェ夕ン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 DMF、 DM SO、 ピリジン等を挙げることができる。 .

反応は、 一 15°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは室温で行われる。' ' 製造法 4 ：工程 2

本発明のフエ二ルァゾ一ル化合物であるァニリン化合物は、 以下の方法により 製造することができる。

{式 （Γ') 中、 A、 E、 Y、 Rl、 R2、 m、 n及び oは、 式 （l) におけ る A、 E、 Y、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 Z， は、 前記式：（Z— 1)、 （Z— 2)、 （Z— 3)、 （Z— 4) 又は （Z— 5) における G3 が、 ニトロ基のときの Zを表す。 }

即ち、 工程 2により、 上記製造法 1〜 3で得られた式 （Γ') で示されるニト 口基を有する本発明のフエニルァゾール化合物を触媒を用いて水素添加を行うこ とにより、 Z' における置換基 G 3のニトロ基が NHR₁₀となった式 （1) で示 される本発明のフエ二ルァゾール系化合物であるァニリン化合物を得る。

触媒としては、 パラジウム炭素、 二酸化白金、 ラネーニッケル等を挙げること ができる。

反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエー テル、 THF、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 DMF等のアミド類、 ギ酸、 酢酸等の有 機酸類、 酢酸ェチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができ る。 '

反応は、 0 〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 20〜 80 °Cで行われる。 製造法 5 ：

{式 （1'，） 中、 A、 E、 Y、 R 1、 R2、 m、 n及び oは、 式 （1) におけ る A、 E、 Y、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 Z' は、 前記式： (Z— 1)、 （Z— 2)、 （Z— 3)、 （Z— 4) 又は （Z— 5) における G 3 が、 ニトロ基のときの Zを表す。 }

即ち、 式 （Γ') で示されるニトロ基を有する本発明のフエニルァゾール化合 物を金属触媒と酸を用いて水素添加を行うことにより、 Z' における置換基 G 3 のニトロ基が NHR₁₀となった式 （1) で示される本発明のフエ二ルァゾール化 合物であるァニリン化合物を得るものである。

金属触媒としては、 例えば、 塩化第一スズ等を挙げることができる。

酸としては、 例えば、 硫酸、 塩酸等を挙げることができる。

反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエー テル， THF、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 DMF等のアミド類等、 及びこれらの混 合溶媒を用いることができる。

反応は、 0°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 60〜80°Cで行われる。 製造法 6 ：

工程 1：

(6) (7) '(7a) 工程 2

{式 （1 c，） 中、 A、 E、 R 1、 R 2、 m、 n及ぴ oは、 式 （7 a) における A、 E、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 Dは、 式 （1) における Dと同じ基を表し、 Z' は、前記式：（Z— l)、 （Z— 2)、 （Z— 3)、 (Z 一 4) 又は （Z—5) における G3が、 ニトロ基又は OR のときの Zを表す。 式 （6) 中、 E、 R l、 R2、 m、 n及び oは、 式 （1) における E、 R l、 R 2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 Yは炭素原子を表し、 R₃₄はァシ ル基を示し、 R₃₃はハロゲン原子を示す。式（Γ b) 中、 R4及び sは、 式 （A — 1) における R 4及び sとそれぞれ同じものを表す。 式 （7) 中、 A、 E、 R 1、 R2、 m、 n、 R₃₄及び oは、 式 （6) における A、 E、 R l、 R2、 m、 n、 R₃₄及び oとそれぞれ同じものを表し、 Aは式 （Γ b) から誘導されるィ ミダゾリル基を示す。 式 （7 a) 中、 A、 E、 R 1、 R 2、 m、 n及び oは、 式 (7) における A、 E、 R l、 R2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表す。 式 （8) 中、 Dは、 式 （1) における Dと同じ基を表し、 Z' は、 前記式：（Z— 1)、 （Z—2)、 （Z— 3)、 (Z-4) 又は （Z— 5) における G3が、 ニトロ基 又は OR iのときの Zを表し、 R₃₄は、 パーフルォロアルキル基を表す。） 式 （1 c') で表されるフエニルァゾール化合物の製造は、 式 （6) で表される 化合物と、 式 （ b) で表されるイミダゾール化合物とを、 溶媒中で触媒存在 下で反応させ、 式 (7) で表される化合物を脱水及び脱ァシル化して式 (7 a) で表される化合物を得る工程 1と、 式 （7 a) で表される化合物と、 式 （8) で 表されるパーフルォロアルカンスルホン酸エステル化合物とを、 溶媒中で反応さ せる工程 2とを有する方法によることができる。 'ノ

即ち、 工程 1において原料とされる式 （6) で表される化合物において、 R₃₄ が示すァシル基としてはァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基等を挙げるこ とができ、 R₃₃が示すハロゲン原子としては、 臭素原子、 塩素原子、 フッ素原子、 ョゥ素原子等を挙げることができ、 かかる基を有する式 (6) と式 （ b) で 表されるイミダゾ一ル化合物又との反応は、 キシレン、 トルエン、 メシチレン等 の BTX溶媒等の溶媒中で、 触媒として 1， 10—フエナンスロリンと 1， 5— ジフエ二ルー 1 , 4—ペンタジェン一 3—オンと炭酸セシウムとトリフルォロメ 夕ンスルホン酸銅 (I) ベンゼンコンプレックス等を用いて行うことができる。 反応は、 アルゴン気流中、 100〜150°C等の溶媒の沸点に対応した温度で加 熱還流して行い、 式 （7) で表される生成物を得る。 式 （7) で表される反応生 成物の脱水は、 濃塩酸等を用いて加熱還流して行うことができ、 反応後、 アル力 リで中和し、 式 （7 a) で表される化合物を得る。

工程 2において用いられる式 （8) で表されるパーフルォロアルカンスルホン 酸エステル化合物としては、 R₃₅としてトリフルォロメチル基、 パーフルォロェ チル基等を有するものを挙げることができ、 これらのうちトリフルォロメチル基 等が好ましい。 かかるパーフルォロアルカンスルホン酸化合物と、 工程 1で得ら れた式 （7 a) で表される化合物との反応は、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 T HF等のエーテル系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の BTX系溶媒等の溶媒中で、 触媒として炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の塩基を用い、 1 0 0〜 1 5 0°Cで 加熱還流して行うことができる。 製造法 7 ：

本発明のフエニルァゾール化合物であるァニリン化合物は、 以下の方法により 製造することができる。 工程 3：

-{式 （1 c) 中、 A、 E、 Y、 R 1、 R 2、 m、 n及び oは、 式 （1 c') にお ける A、 E、 Y、 R l、 R 2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表し、 Zは、 式 （l c') における Z' において、 置換基 G 3が NHR₁₀となった基を表す。 式 （1 d) 中、 A、 E、 Y、 R 1、 R 2、 m、 n及び oは、 式 （1 c) における A、 E、 Y、 R l、 R 2、 m、 n及び oとそれぞれ同じものを表す。 }

即ち、 工程 3により、 工程 2で得られた式 （1 c') で表されるニトロ基を有す るフエニルァゾール化合物を還元し、 Z' における置換基 G 3のニトロ基が NH R₁₀となった式（1 c)で表されるフエ二ルァゾール系化合物を得る。式（1 c') で表されるフエ二ルァゾール系化合物の還元は、 塩化第一スズ · 2水和物等の触 媒を用い酸性溶液中で、 1 0 0〜 1 5 0°C等の温度に加熱還流をして反応終了後、 アル力リで中和する方法等によることができる。

更に、 工程 3により得られた （l c) で表されるフエ二ルァゾ一ル系化合物を 還元して、 式 （I d) で表されるフエ二ルァゾール系化合物を得る反応は、 パラ ジゥム炭素等の触媒を用い、 メタノール、 エタノール等のアルコール、 酢酸等の 有機酸、 これらの混合溶媒等の室温又は 0〜60°Cの溶媒中で、 水素添加して行 うことができる。

3—イミダゾール体についても上記と同様な方法で合成することができる。 ま たアミドタイプについても同様な方法で合成することができる。 本発明の式 （1) で表されるフエニルァゾール誘導体のうち B部が （B— 2) である化合物は、 例えば、 次の製造法 8〜11に示すように製造することができ る。 製造法 8 ：

(10) (1e)

{式 （9) 中、 A、 R l、 119及び111は式 （1) における A、 R l、 R 9及び mとそれぞれ同じものを表し、 式 （10) 中、 D' は式 （1) における Dに対し、 Dと式 CH₂— D' との間の等価が成り立ち、 Z' は式 （1) における Zにおい て、 G3がニトロ基又は ORuのときの Zを表す。 }

即ち、 式 (10) で示されるアルデヒドと式 (9) で示されるァミンとを出発 原料として、 常法による還元的ァミノ化反応により、 本発明の式 （1) で表され るフエニルァゾール誘導体 (1 e) を得るものである。

かかる還元的ァミノ化反応は、 適当な酸触媒の存在下、 還元剤を添加すること により行うことができる。 この場合、 酸触媒としては、 例えば、 酢酸、 P-トルェ ンスルホン酸などの有機酸類、 硫酸、 塩酸等の無機酸類を挙げることができる。 還元剤としては、 例えば、 NaBH₄、 ナトリウムトリァセトキシポロハイドラ ィド等を挙げることができる。 反応溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば、 特に限定はしないが、 例え ば、 ジェチルェ一テル、 THF、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 DMF、 DM SO、 ピリジン等を挙げることができる。

反応は、 一 15°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは室温で行うことができる。 製造法 9 ：

本発明の式 （1) で表されるフエニルァゾール誘導体は、 例えば、 次に示すよ うに製造することができる。

{式 （9') 中、 A、 R 1、 m及び Xは式 （1) における A、 R l、 m及び Xと それぞれ同じものを表し、 式 （10') 中、 Dは式 （1) における Dと同じ意味を 表し、 Z' は式 （1) における Zにおいて、 G 3がニトロ基又は OR„のときの Zを表し、 R₃₆はァルコールから誘導される脱離基で塩素、 臭素、 ヨウ素等のハ ロゲン、 メタンスルホネート、 トルエンスルホネート、 トリフルオルメタンスル ホネート等のスルホン酸エステルを表す。 }

即ち、 式 （9') で表される化合物を式 （10') で表される化合物を用いてァ ルキル化を行い、 本発明の式 （1) で表されるフエニルァゾール誘導体である化 合物 （l e') を得るものである。

かかる反応は、 ジェチルエーテル、 THF、 1， 4—ジォキサン等のエーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1, 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリ ル、 DMF、 DM SOの不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DBU等 のァミン類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナト リウム等の無機塩基類等の塩基存在下一 15 °C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 0°Cから 80°Cで行うことができる。

式 (6') で表される 4一 (イミダゾ一ル— 1一ィル) チォフエノールは、 文献 記載の既知の方法 （例えば独国特許出願公開第 2267 101号明細書） などに よって製造することができる。 製造法 10 : ' - 本発明の式 （1) で表されるフエニルァゾール誘導体は、 例えば、 次の式に示 すように製造することができる。

(10")

{式 （10，'） 中、 R₉は式 （1) における R₉と同じものを表し、 式 （9'') 中、 A、 R l、 m及び Dは式 （1) における A、 R l、 m及び Dとそれぞれ同じ ものを表し、 Z' は式 （1) における Zにおいて、 G 3がニトロ基又は OR n基 のときの Zを表し、 式 （10") 中、 R₃₇は脱離基で塩素、 臭素、 ヨウ素等のハ ロゲン、 メタンスルホネート、 トルエンスルホネート、 トリフルオルメタンスル ホネ一ト等のスルホン酸エステルを表す。 }

即ち、 式 （9'') で表される化合物を式 （10'') で表される化合物を用いて アルキル化を行い、 本発明の式 （1) で表されるフエニルァゾール誘導体である 化合物 （l e'') を得るものである。

かかる反応は、 ジェチルエーテル、 THF、 1， 4—ジォキサン等のエーテル 類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリ ル、 DMF、 DMSOの不活性溶媒中、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DBU等 のァミン類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナト リウム等の無機塩基類等の塩基存在下一 1 5°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 0 から 100 °Cで行うことができる。

本発明の式 （1) で表されるフエニルァゾール誘導体は、 例えば、 次の式に示 すように製造することができる。

Ue'" (1f)

{式 （1 e"') 中、 A、 R 1、 m、 D及び Xは式 （1) における A、 R 1、 m、 D及び Xとそれぞれ同じものを表し、 Z' は式 （1) における Zにおいて、 G3 が二ト口基のときの Zを表す。 }

この還元反応は式（1 e''') で表されるニトロ化合物を、触媒を用いて水素添 加を行うか、 あるいは還元剤を用いて還元することにより、 本発明の式 （1) で 表される Z' における置換基 G 3のニトロ基が NHRi。となったフエ二ルァゾ一 ル誘導体のァニリン化合物 （1 f) を得るものである。

かかる水素添加の触媒としては、 パラジウム炭素、 水酸化パラジウム、 二酸化 白金、 ラネーニッケル等を挙げることができる。

反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエー テル、 THF、 1， 4一ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 DMF等のアミド類、 ギ酸、 酢酸等の有 機酸類、 酢酸ェチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができ る。

かかる還元剤を用いる場合は、 メタノール、 エタノール等のアルコール中、 塩 酸と塩化第一スズを用いるか、 アセトン、 メチルェチルケトン等と水の混合溶媒 中、 酢酸と鉄を用いて還元を行うことができる。

反応は、 0°C〜溶媒の沸点程度で行うことができる。

本発明において、 反応終了後は、 通常の後処理を行うことにより目的物を得る ことができる。 本発明のフエ二ルァゾール系化合物のうち B部が（B— 3) である前記式（1). で表される化合物は、 例えば、 次のような製造法 12〜15にして製造すること ができる。 製造法 12 ：

(1g)

{式 （1 g) 中、 Α、 R 1、 R 3、 ρ、 Q及び rは、 式 （1) における A、 R 1、 R3、 p、 q及び rとそれぞれ同じものを表し、 式 （3) および式 （4) 中、 D' は式 （1) における Dと式 （C =〇） 一 D' との間の等価の関係が成り立ち、 Z' は式 （1) における Zにおいて、 G 3がニトロ基又は OR„のときの Zを表 す。 }

即ち、 式 （3) で示されるカルボン酸誘導体を、 塩化チォニル， 五塩化リン、 シユウ酸ジクロリド等のハロゲン化剤を用いて、 酸クロリド （4) を得たのち、 得られた酸クロリドを不活性有機溶媒中、 塩基存在下に、 式 （1 1) で示される ァミンと反応させることにより、 式 （l g) で示されるニトロ化合物であるアミ ド誘導体を得ることができる。

反応溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、 ジェチルエーテル、 THF、 1, 4一ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセトニトリル、 DMF、 DM SO、 ピリジン等を用いることができる。

反応に用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン、 ピリジン、 DB U等のアミン類、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化 ナトリゥム等の無機塩基類等を挙げることができる。

反応は、 一 15°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 0〜80°Cで行われる。 製造法 13 ：

別法として、 下記反応式に従って製造することもできる。

(11) (3) (1g)

{式 （1 1) 中、 A、 R l、 R3、 p、 q及び rは、 式 （1) における A、 R 1、 R3、 p、 q及び rとそれぞれ同じものを表し、 式 （3) 中、 D' は式 （1) における Dに対し、 Dと式 （C = 0) -D' との間の等価が成り立ち、 Z' は式 (1) における Zにおいて、 G 3がニトロ基又は OR uのときの Zを表す。 } 即ち、 式 （3) で示されるカルボン酸と式 （1 1) で示されるァミンとを、 常 法により脱水縮合させることにより、 式 （l g) で示されるニトロ化合物である アミド誘導体を得るものである。 この脱水縮合反応は、 適当な縮合剤の存在下に行うことができる。 この場合、 縮合剤としては、 例えば、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1— ( 3 —ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド、 2—エトキシ— 1一 エトキシカルボニル一 1， 2—ジヒドロキノリン等を挙げることができる。

また、 この反応において、 反応系に、 N—ヒドロキシコハク酸イミド、 1ーヒ ドロキシベンゾトリアゾール、 3 , 4—ジヒドロー 3—ヒドロキシ— 4—ォキソ —1， 2 , 3—べンゾトリアジンを共存させることにより、 反応をより速やかに 進行させることができる。

反応溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、 ジェチルエーテル、 T H F、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ卜二トリル、 DM F、 DM S〇、 ピリジン等を挙げることができる。

反応は、 _ 1 5 °C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 0〜8 0 °Cで行われる。

一般式（2 ) で示される化合物は文献記載の既知の方法 [例えば、 ジャーナル 'ォ ブ：メディシナル 'ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) , 1 9 8 0 年， 第 2 3巻， P . 6 3 5— 6 4 3、 シンセシス （Synthesis) , 1 9 7 7年、 P . 6 4 5— 6 4 6、 ジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミストリー （Journal of Medicinal Chemistry) , 1 9 7 7年， 第 2 0巻， P . 6 0 0— 6 0 2など]によ つて製造することができる。 製造法 1 4 ：

別法として、 下記反応式に従って製造することもできる。

(5) (1h) {式 （11) 中、 A、 R 1、 R 3、 p、 q及び rは、 式 （1) における A、 R 1、 R3、 p、 q及び rとそれぞれ同じものを表し、 式 （5) 中、 D' は式 （1) における Dに対し、 Dと式 CH₂— D' との間の等価が成り立ち、 Z' は式 （1) における Zにおいて、 G 3が二卜口基又は 0 R iのときの Zを表す。 }

即ち、 式 （5) で示されるアルデヒドと式 （11) で示されるァミンとを、 常 法により還元的ァミノ化させることにより、 式 （l h) で示されるニトロ化合物 であるァミン誘導体を得ることができる。

この還元的ァミノ化反応は、 適当な酸触媒の存在下、 還元剤を添加することに より行うことができる。 この場合、 酸触媒としては、 例えば、 酢酸、 P-トルエン スルホン酸などの有機酸類、 硫酸、 塩酸等の無機酸類を挙げることができる。 還 元剤としては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 ナトリウムトリァセトキシポ 口ハイドライド等を挙げることができる。 '.¹

反応溶媒としては、 反応に不活性な溶媒であれば、特に限定はないが、例えば、 ジェチルエーテル、 THF、 1， 4—ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 ト ル-ェン、 キシレン等の芳香族炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類、 ァセ卜二卜リル、 DMF、 DM S〇、 ピリジン等を挙げることができる。

反応は、 一 15°C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは室温で行われる。 製造法 15

(1i) (1j)

{式中、 A、 D，'、 Z、 R l、 R3、 p、 q及び rは、 式 （1) における A、 D、 Z、 R l、 R3、 p、 q及び rとそれぞれ同じものを表し、 Z' は式 （1) における Zにおいて、 G 3がニトロ基のときの Zを表す。 }

即ち、 式 （l g )、 ( 1 h ) 等の式 （1 i ) で示されるニトロ化合物を触媒を用 いて水素添加を行うことにより、 式 （1 j ) で示されるァニリン化合物を得るも のである。

触媒としては、 パラジウム炭素、 二酸化白金、 ラネ一ニッケル等を挙げること ができる。

反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジェチルエー テル、 T H F、 1 , 4—ジォキサン等のエーテル類、 ベンゼン、 トルエン、 キシ レン、 シクロへキサン等の炭化水素類、 DM F等のアミド類、 ギ酸、 酢酸等の有 機酸類、 酢酸ェチル等のエステル類等及びこれらの混合溶媒を用いることができ る。

反応は、 0 °C〜溶媒の沸点程度、 好ましくは 2 0〜 8 0 °Cで行われる。 本発明において、 反応終了後は、 通常の後処理を行うことにより目的物を得る ことができる。 本発明化合物の構造は、 I R、 NMR及び M S等から決定した。

なお、 式 （1 ) で表される本発明のフエニルァゾール化合物には、 いくつかの 光学活性体及び互変異性体が存在し得る。 これらは、 すべて本発明の範囲に含ま れるものである。

本発明の式 （1 ) で表されるフエニルァゾール化合物の薬学的に許容される塩 は、 式 （1 ) で表されるフエニルァゾール化合物の塩であって薬学的に許容され るものであれば特に制限されるものではなく、 かかる塩として、 具体的には、 塩 酸、 硫酸、 硝酸、 燐酸等の無機酸の塩や、 酢酸、 プロピオン酸、 乳酸、 コハク酸、 酒石酸、 クェン酸、 安息香酸、 サリチル酸、 ニコチン酸、 ヘプタグルコン酸等の 有機酸の塩を挙げることができる。 これらは、 通常の合成化学的手法により容易 に製造することができる。 本発明のフエ二ルァゾ一ル化合物は、 抗酸化作用を有することから、 低比重リ ポ蛋白 （Low density lipoprotein, 以下 LDLと略記する。） の酸化的変性を防 ぐことによって動脈硬化病変の発生、 進展を阻止することができ、 動脈硬化の治 療薬に適用することができると共に、 酸化作用に基づく各種疾病、 例えば、 老化 痴呆性疾患、 心臓病、 癌、 糖尿病、 消化器疾患、 熱傷、 眼疾患、 腎疾患等の治療 薬としても有用である。 更に、 脳梗塞や心筋梗塞等の虚血性臓器疾患では、 虚血 部位の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、 脂質過酸化反応による細胞膜破 壌等により組織障害が増悪されるが、 本発明のフエニルァゾール化合物は、 その 抗酸化活性により種々の活性酸素や過酸化脂質を除去し、 虚血病変部の組織障害 を防ぐことができ、 虚血臓器障害の治療薬に適用することができる。 また、 本発 明のフエ二ルァゾ一ル化合物は、 リポキシゲナーゼ阻害作用及び 20 -HETE シンターゼ阻害作用を有し、 リポキシゲナ一ゼの作用を阻害することによりァラ キドン酸を HPETEに変換するのを抑制し、 20— HETEシンターゼを阻害 することにより 20—HETEが産生されるのを抑制することができる。 また、 本発明の化合物のなかには、 ドーパミン放出抑制作用が少なく、 パーキンソン様 等の副作用を伴う可能性が少ない化合物も含まれる。

更に、 本発明のフエ二ルァゾ一ル化合物は、 網膜の酸化障害に起因す る疾病、 糖尿病、 高血圧症、 動脈硬化症、 貧血症、 白血病、 全身性エリテマト 一デスや強皮症等の結合組織疾患、 ティ—ザックス （T ay— S a c k s) 病や フォークトーシュピールマイヤー (Vo g t -S p i e lme y e r) 病等の先 天代謝異常等の全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性及び変性病変、また、 未熟児網膜症、 網膜静脈閉塞症、 網膜動脈閉塞症、 網膜静脈周囲炎等の網膜血管 の障害、 網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、 加齢黄斑変性症等の加齢 に伴う網膜の変性疾患、 先天的な網膜変性疾患等の網膜局所の疾患の予防および 治療に用いることができ、 特に光酸化障害により発症する加齢黄斑変性症や糖尿 病性網膜症等の疾患の治療薬として有用である。

(抗酸化薬）

本発明の抗酸化薬は、 上記抗酸化作用を有する本発明のフエニルァゾール化合 物又はその薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する ものであれば、 特に限定されるものではなく、 上記疾病の医薬として、 任意の様 式で投与することができる。 例えば、 経口、 経鼻、 非経口、 局所、 経皮又は経直 腸で投与することができ、 その形態も、 固体、 半固体、 凍結乾燥粉末又は液体の 剤形、 例えば、 錠剤、 坐薬、 丸薬、 軟質及び硬質カプセル、 散薬、 液剤、 注射剤、 懸濁剤、 エアゾル剤、 持続放出製剤等とすることができ、 正確な投与量を処方で き、 かつ、 簡便に投与することができる適当な剤形とすることができる。

また、 本発明の抗酸化薬は、 有効成分と、 慣用の医薬用担体又は賦形剤の他、 他の薬剤、 アジュバント等を他の成分と反応しない範囲で含有する組成物とする ことができる。かかる組成物は、投与様式に応じて、有効成分を 1〜99重量％、 適当な医薬用担体又は賦形剤を 99〜 1重量％含有するものとすることができ、. 好ましくは、 有効成分を 5〜75重量％、 残部を適当な医薬用担体又は賦形剤と するものである。

本発明の抗酸化薬には、 投与様式に拘わらず、 所望により、 少量の補助物質、 例えば、 湿潤剤、 乳化剤、 pH緩衝剤、 抗酸化剤等、 他の成分と反 しない範囲 で、 例えば、 クェン酸、 ソルビタンモノラウレート、 トリエタノールアミンォレ エート、 プチル化ヒドロキシトルエン等を添加することもできる。

のような製剤は、通常の方法、例えば、 レミントン ·ファルマス一ティカル · サイエンス （Remington's Pharmaceutical Sciences) 第 18版、 マック 'パブ リシング · カンパ二一、 イーストン、 ペンシルバニア (Mack Publishing Co即 any, Eas ton, Pennsylvania) 1990年刊等に教示される記載に従って製造す ることができる。

本発明の抗酸化薬において、 式 （1) で表される化合物又はその薬学的に許容 される塩の治療有効量は、 個人及び処置される疾病の病状により変動される。 通 常、 治療有効 1日用量は、 体重 l kgあたり、 式 （1) で表される化合物又はそ の薬学的に許容される 1種又は 2種以上の塩 0. 14mg〜14. 3mg//日と することができ、 好ましくは、 体重 l kgあたり 0. 7mg〜10mgZB、 よ り好ましくは、 体重 1 k gあたり 1. 4mg〜7. 2mg/日とすることができ る。 例えば、 体重 7 0 k gのヒ トに投与する場合、 式 （ 1 ) の化合物 又はその薬学的に許容される塩の用量範囲は、 1 日 1 0 m g〜 l . 0 g、 好ましくは、 1 日 5 0 m g〜 7 0 0 m g、 より好ましくは、 1 日 1 0 0 m g〜 5 0 O m gとなるが、 これは飽く迄目安であって、 処置 の病状によってはこの範囲以外の用量とすることができる。

本発明の抗酸化薬の好ましい投与経路は経口であり、経口用の抗酸 化薬に適用される賦形剤としては、 任意の通常用いられる賦形剤、 例 えば、 医薬用のマ二トール、 乳糖、 デンプン、 ゼラチン化デンプン、 ステアリン酸マグネシウム、 サッカリ ンナトリウム、 タルク、 セル口 ースエーテル誘導体、 グルコース、 ゼラチン、 スクロース、 クェン酸 塩、 没食子酸プロピル等を挙げることができる。 また、 経口用の抗酸化 薬には、 希釈剤として、 例えば、 乳糖、 スクロース、 リン酸二力'ルシゥム等を 、 崩壊剤として、 例えば、 クロスカルメロ一スナトリウム又はその誘導体等を、 結合剤として、 例えば、 ステアリン酸マグネシウム等を、 滑沢剤として、 例えば 、 デンプン、 アラビアゴム、 ポリビニルピロリドン、 ゼラチン、 セルロースエー テル誘導体等を含有させることができる。 'ノ

本発明の抗酸化薬を注射剤とする場合には、 無菌の水性又は非水性の 溶液剤、 懸濁剤、 乳濁剤を包含することが好ましい。 水性の溶液剤、 懸濁剤の希 釈^としては、 例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水を用いることができる。 非 水溶性の溶液剤、 懸濁剤の希釈剤としては、 例えばプロピレングリコール、 ポリ エチレングリコール、 ォリーブ油のような植物油、 エタノールのようなアルコー ル類、 ポリソルベート （商品名） 等を用いることができる。 このような注射剤は 、 さらに等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳化剤、 分散剤、 安定化剤 （例えば、 ラク トース）、可溶化ないし溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。 これらは例え ばバクテリア保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の固体組成物を製造し、 使用前 に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。

また、 本発明の抗酸化薬を坐剤とする場合には、 担体として体内で徐々に溶解 する担体、 例えば、 ポリオキシエチレングリコール又はポリエチレングリコール (以下 P E Gと略記する）、 具体的には、 P E G 1 0 0 0 ( 9 6 %) 又は P E G 4 0 0 0 ( 4 %) を使用し、 かかる担体に式 （1 ) の化合物又はその薬学的に許容 される塩 0 . 5〜5 0重量％を分散したものを挙げることができる。

本発明の抗酸化薬を液剤とする場合は、 担体として水、 食塩水、 デキストロー ス水溶液、 グリセ口一ル、 エタノール等を使用し、 かかる担体に式 （1 ) の化合 物又はその薬学的に許容される塩を 0 . 5〜5 0重量％と共に、 任意の医薬アジ ュパントを溶解、 分散させる等の処理を行い、 溶液又は懸濁液としたものが好ま しい。

(網膜の酸化障害抑制薬）

本発明の網膜の酸化障害抑制薬は、 上記抗酸化作用を有する本発明のフエニル ァゾール化合物又はその薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分と して含有する抗酸化薬を含有するものであれば、 特に限定されるものではなく、 投与様式、 投与形態、 投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、 形態、'投与量とする ことができ、 また、 上記抗酸化薬と同様の製剤用成分、 担体、 アジュパント等を 包含させることができ、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤等や、 有効成分と反応しない他 の網膜酸化障害抑制薬の 1種又は 2種以上を適宜加えてもよく、 また、 上記の他 に、 他の薬効を有する成分を適宜含有させてもよい。 また、 投与形逾としては、 上記抗酸化薬における場合と同様の投与形態の他、 点眼剤、 眼軟膏剤とすること ができる。

発明の網膜の酸化障害抑制薬を点眼剤とする場合は、 本発明のフエ二 ルァゾ一ル化合物を通常使用される基剤溶媒に加え水溶液又は懸濁液とし、 P H を 4〜1 0、 好ましくは 5〜9に調整することができる。 点眼剤は無菌製品とす るため滅菌処理を行なうことが好ましく、 かかる滅菌処理は製造工程のいずれの 段階においても行うことができる。 点眼剤の本発明のフエニルァゾール化合物の 濃度は、 0 . 0 0 1〜3 % (wzv)、 好ましくは 0 . 0 1〜1 % (W/V) であ り、 投与量も症状の程度、 患者の体質等の種々の状態により 1日 1〜4回、 各数 滴等とすることができる。 上記投与量は飽く迄目安であり、 この範囲を超えて投 与することもできる。

上記点眼剤には、本発明のフエニルァゾール化合物と反応しない範囲の緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 p H調整剤、 増粘剤、 キレート剤、 可溶化剤等の各種添加剤 を適宜、 添加してもよい。 かかる緩衝剤としては、 例えば、 クェン酸塩緩衝剤、 酒石酸緩衝剤、 酢酸塩緩衝剤、 アミノ酸等を挙げることができ、 等張化剤として は、 例えば、 ソルビトール、 グルコース、 マンニトール等の糖類、 グリセリン、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール等の多価アルコール類、 塩ィ匕ナ トリウム等の塩類等を挙げることができ、 防腐剤としては、 例えば、 パラォキシ 安息香酸メチル 、 °ラオキシ安息香酸ェチル等のパラォキシ安息香酸エステル類、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 ソルビン酸又はその塩等を挙げる ことができ、 p H調整剤としては、 例えば、 リン酸、 水酸化ナトリウム等を挙げ ることができ、 増粘剤としては、 例えば、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロ キシプロピルセルロース、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、 カルボキシメチルセルロースやその塩等を挙げることができ、 キレ一ト剤 としては、 例えば、 ェデト酸ナトリウム、 クェン酸ナトリウム、 縮合リン酸ナト リウム等を挙げることができ、 可溶化剤としては、 例えば、 エタノール、 ポリオ キシェチレン硬化ヒマシ油等を挙げることができる。

また、 本発明の網膜の酸化障害抑制薬を眼軟膏剤とする場合、 本発明のフエ二 ルァゾール化合物を通常使用される眼軟膏基剤、 例えば、 精製ラノ ン、 白色ヮ セリン、 マクロゴール、 プラスチベース、 流動パラフィン等と混合したものとす ることができ、 無菌製品とするため滅菌処理をしたものが好ましい。 眼軟膏剤に お る本発明のフエニルァゾール化合物の濃度は、 0 . 0 0 1〜3 % (W/W)、 好ましくは 0 . 0 1〜1 % (W/W) であり、 投与量も症状の程度、 患者の体質 等の種々の状態により 1日 1〜4回等とすることができる。 上記投与量は飽く迄 目安であり、 この範囲を超えて投与することもできる。

本発明の網膜の酸化障害抑制薬は、 優れた抗酸化作用を有するので、 例えば、 加齢黄斑変性症や糖尿病性網膜症等の加齢に伴う網膜の変性疾患の予防および治 療に有効である。

本発明のリポキシゲナーゼ阻害薬や、 2 0—ヒドロエイコサテトラェン酸 （2 0 - H E T E) シンターゼ阻害薬、 腎疾患、 脳血管又は循環器疾患治療薬や、 脳 梗塞治療薬は、 上記抗酸化作用を有する本発明のフエニルァゾール化合物又はそ の薬学的に許容される塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する抗酸化薬 を含有するものであれば、 特に限定されるものではなく、 投与様式、 投与形態、 投与量も上記抗酸化薬と同様の様式、 形態、 投与量とすることができ、 また、 上 記抗酸化薬と同様の製剤用成分、担体、アジュパント等を包含させることができ、 賦形剤、 崩壊剤、 結合剤等や、 有効成分と反応しない他の網膜酸化障害抑制薬の

1種又は 2種以上を適宜加えてもよく、 また、 上記の他に、 他の薬効を有する成 分を適宜含有させてもよい。 また、 投与形態としては、 上記抗酸化薬における場 合と同様の投与形態とすることができる。

以下、 実施例により本発明のフエニルァゾール化合物を詳細に説明するが、 本発明の技術的範囲はこれらの実施例に限定されるものではない。 実施例 1 ：

[工程 1]

1—ァセチル— 4一 (4—イミダゾール一 1—ィルフエニル） ーピペラジンの 製造

1ーァセチル— 4一 (4—ブロモフエニル）ーピペラジン 20. gとイミダゾー ル 7. 9 gをキシレン 120m 1に懸濁した反応液に、 触媒として室温で 1， 1 0—フエナンスロリン 16 · 9 gと 1， 5—ジフエニル一 1， 4一ペンタジェン 一 3—オン 1. 4 gと炭酸セシウム 28. 9 gとトリフルォロメタンスルホン酸 銅 (I) ベンゼンコンプレックス 1. 8 gを加え、 アルゴン気流中、 125°Cで 24時間、 加熱還流した。 反応終了後、 反応液に塩化アンモニゥム水溶液 300 mlを加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム：酢酸ェチル = 3 ： 1 からクロ口ホルム：メタノール =20 : 1) に付し、 目的とする 1—ァセチルー 4 一 （4—イミダゾールー 1—ィルフエ二ル）—ピぺラジン 15. 2 g (融点 181 — 182°C) を得た。

1一 （4—イミダゾール一 1ーィルフエニル） ーピペラジンの製造

1—ァセチルー 4一 (4—イミダゾ一ル— 1—ィルフエニル) —ピペラジン 1 5. 2 gに濃塩酸 100mlを加え、 3時間加熱還流を行った。 反応終了後、 反 応液を冷却し 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し結晶を析出させた。 得られた 結晶を濾過し、 少量の水で水洗、 乾燥することで、 目的とする 1— (4—イミダ ゾール— 1—ィルフエニル） ーピペラジン 12 g (融点 177— 180°C) を得 た。

4— (土） 一 （ 5—ニトロ一 2， 4， 6 , 7—テトラメチルジヒド 口べンゾフラン一 2—ィルメチル) - 1一 ( 4一イミダゾ"ル— 1 - ィルフエニル） ピぺラジンの製造 ''

1一 (4—イミダゾ一ル— 1—ィルフエニル) ーピペラジン 0. 7 gと 2， 4 , 6， 7—テトラメチルー 5—ニトロジヒ ドロべンゾフラン一 2— アルデヒ ド 0 · 7 gを塩化メチレン 20mlに溶解し、 触媒として酢酸 lm 1を添加し、 室温で 30分攪拌した。 得られた反応液にナトリウムトリァセトキ シポロハイドライド 1. 2 gを添加し、 室温で 30分攪拌した。 反応終了後、 反 応液を水にあけ、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ た。 硫酸マグネシウムを濾別後、 減圧濃縮し、 目的物 1. 3gを得た。 実施例 2：

[工程 2]

4- (士) ― ( 5—アミノー 2， 4， 6 , 7 テトラメチルジヒ ド 口べンゾフラン一 2—ィルメチル） — 1 一 ( 4 イミダゾールー 1 — ィルフエニル） ピぺラジンの製造

4- (土） 一 （ 5—二トロ一 2 , 4， 6， 7—テトラメチルジヒ ド 口べンゾフラン一 2—ィルメチル） - 1 - ( 4一イミダゾ一ルー 1 一 ィルフエニル） ピぺラジン 1. 3 gにエタノール 30m 1を加え、 塩化第一ス ズ · 2水和物 4. 4 gと濃塩酸 15mlを添加し、 6時間加熱還流を行った。 反 応液を水にあけ 1 N水酸化ナトリウム溶液で中和し、 クロ口ホルム抽出した。 有 機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグ ネシゥムを濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1) に付し、 目的物 5 g融点 165— 167°Cを得た。 実施例 3：

[工程 1 ]

(土） 一 （ 5—ニトロ一 2， 4， 6 , 7 —テトラメチルジヒ ドロべ ンゾフラン一 2—ィル） - [4 - ( 4 _イミダゾ一ルー 1 ーィルフエ ニル） ーピペラジン一 1—ィル]カルポキサミドの製造

0¹

1― (4—イミダゾ一ルー 1ーィルフエニル） ーピペラジン 0. 43 gと 2， 4， 6， 7 —テトラメチルー 5—ニトロジヒ ドロべンゾフラン一 2— カルボン酸 0. 5 gに、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） ，一 >3—ェチル カルポジイミド塩酸塩を 0. 44 g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール塩酸塩 0. 31 g、 トリェチルァミン 0. 23 gを加え、 室温で 24時間攪拌した。 反 応液を水にあけ、 析出した結晶を濾別し、 水とエーテルで洗浄し、 得られた結晶 を乾燥させ、 目的化合物 0. 88 gを得た。

実施例 4:

[工程 2]

(士） ― ( 5—アミノー 2， 4， 6， 7 —テトラメチルジヒ ドロべ ンゾフラン一 2—ィル） — [4一 （ 4—イミダゾールー 1 —ィルフエ ニル） —ピペラジン一 1—ィル]カルポキサミ ドの製造

オートクレーブに （士） 一 （ 5—二卜ロー 2， 4， 6， 7 —テトラ メチルジヒ ドロべンゾフラン— 2—ィル） 一 [ 4— ( 4—イミダゾー ルー 1 —ィルフエニル） 一ピペラジン一 1一ィル]カルポキサミ ド 0. 8 8 gと 10%パラジウム炭素 0. 5 gにエタノール 10mlと酢酸 5 m 1を 加え、 水素圧 1 0 k gノ c m² でー晚撹拌した。 反応液を水にあけ IN 水酸化ナトリウム溶液で中和し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、 減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メ タノール = 10 : 1) に付し、 目的物 56 g (融点 189— Γ91°C) を得 た。

3—イミダゾール体についても同様な方法で合成することができた。 実施例 5：

[工程 1 ]

1— [4— (4—ァセチルーピペラジン一 1—ィル） —フエニル] —3—ジメ チルァミノプロべノンの製造

1—ァセチルー 4— (4ーァセチルフエニル） ーピペラジン 5. 7 gとジメチ ルアミノアセトアルデヒドジメチルァセタール 24mlをキシレン 25mlに溶 解し、 メタノールを除きながら 18時間、 加熱還流した。 反応終了後、 反応液を 冷却すると結晶が析出し、 エーテル一へキサン =10： 1で洗浄することで、 目的 とする 1一 [4- (4—ァセチル―ピペラジン一 1—ィル） 一フエニル] - 3 - ジメチルァミノプロべノン 6. 3 gを得た。

1一ァセチルー 4— (4— 1H—ピラゾールー 5—ィルフエニル） 一ピペラジ ンの製造

1 - [4 - (4—ァセチルーピペラジン一 1—ィル) 一フエニル] —3—ジメ チルァミノプロべノン 6. 3 gと胞水ヒドラジン 1. 6 gをエタ 一ル 50ml に溶解し、 触媒として P—トルエンスルホン酸 0. 3 gを加え、 1時間加熱還^ した。 反応終了後、 反応液を冷却すると結晶が析出し、 エーテルで洗浄すること で、 目的とする 1ーァセチル— 4一 (4- 1 H—ピラゾ一ルー 5ーィルフエニル) —ピペラジン 5. 1 g (融点 257— 259°C) を得た。 ，

1— (4— 1H—ピラゾール— 5—^ Γルフエ二ル） 一ピペラジンの製造

1—ァセチル— 4一 (4- 1 H—ピラゾール一 5—ィルフエニル) ーピペラジ ン 5. 1 gに濃塩酸 60 mlを加え、 3時間加熱還流を行った。反応終了後、 反 応液を冷却し 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和して結晶を析出させた。 得られ た結晶は濾過し、 少量の水で水洗、 乾燥することで、 目的とする 1一 （4一 1H ーピラゾール— 5—ィルフエニル） —ピペラジン 4. 3 g (融点 290°C以上） を得た。

(土） 一 （ 5 —ニトロ一 2， 4， 6， 7 —テトラメチルジヒ ドロべ ンゾフラン一 2—ィル） 一 [ 4— ( 4— 1 H—ピラゾールー 5—ィルフ ェニル） —ピペラジン _ 1一ィル] カルボキサミドの製造

1— (4一 1H—ピラゾール一 5—ィルフエニル） 一ピペラジ 0. 38 と 2 , 4， 6 , 7 —テトラメチル一 5—ニトロジヒ ドロべンゾフラン一 2—カルボン酸 0. 4 gに、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェ チルカルポジイミド塩酸塩を 0. 35 g、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール塩 酸塩 0. 25 g、 トリェチルァミン 0. 19 gをカロえ、 室温で 24'時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 析出した結晶を瀘別し、 水とエーテルで洗浄し、 得られた結 晶を乾燥させ、 目的化合物 0. 65 gを得た。 実施例 6：

[工程 2 ]

(士） 一 （5—アミノー 2, 4, 6, 7

—2—ィル） 一 [4一 （4— 1H—ビラゾ' -ル— 5—ィルフエニル） ーピペラジ ン— 1一ィル] カルポキサミドの製造

オートクレープに （士） 一 （ 5—ニトロ一 2， 4 , 6， 7—テトラ メチルジヒ ドロべンゾフラン一 2—ィル) ― [ 4 - ( 4— 1 H—ビラ ゾールーフエニル）一ピぺラジン— 1—ィル]力ルポキサミド 0.65 gと 10% パラジウム炭素 0. 2 gにエタノール 5m 1と酢酸 5m 1を加え、 水素圧 1 0 k gZ c m²で 2 日間撹拌した。 反応液を水にあけ 1N水酸化ナトリ ゥム溶液で中和し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =1 0 : 1) に付し、 目的物 0. 25 g (融点 128— 130 °C) を得た。

3— 1H—ピラゾール体についても同様な方法で合成することができた。 . 実施例 7：

[工程 1 ]

1—ァセチル— 4— (4—イミダゾ一ルー 1—ィルフエニル） —'4—ヒドロキ シピペリジンの製造

1—ァセチルー 4— (4—ブロモフエニル） ー4ーヒドロキシピペリジン 3 g とイミダゾール 1. 1 gをキシレン 18m 1に懸濁した反応液に、 室温で触媒と して 1， 10—フエナンスロリン 2. 4 gと 1， 5—ジフエ二ルー 1, 4—ペン タジェンー 3—オン 0. 2 gと炭酸セシウム 4. 3 gとトリフルォロメ夕ンスル ホン酸銅 （I) ベンゼンコンプレックス 0. 3 gを加え、 アルゴン気流中、 12 5でで24時間、 加熱還流した。 反応終了後、 反応液に塩化アンモニゥム水溶液 50mlを加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：酢酸ェチル =3 ： 1—クロ口ホルム：メタノール =20 : 1) に付し、 目的とする 1—ァセチル一 4 一 （4—イミダゾール— 1—ィル—フエニル） —4ーヒドロキシピペリジン 2. 5 gを得た。

4— (4—イミダゾールー 1—ィルフエニル） —1， 2， 3， 6—テトラヒド 口ピリジンの製造

1—ァセチルー 4一 （4—イミダゾール— 1—ィルフエニル） —4—ヒドロキ シピペリジン 2. 5 gに濃塩酸 30mlを加え、 4時間加熱還流を行う。 反応終 了後、 反応液を冷却し 1N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 クロ口ホルムで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで ¾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、 減圧濃縮し、 得られた結晶をへキサンで洗浄、 乾燥 することで、 目的とする 4— (4 Γミダゾール— 1—ィルフエニル） —1, 2， 3，' 6—テトラヒドロピリジン 1. 5且 （m p 150— 153 °C) を得た。 実施例 8：

[工程 2]

2， 4, 6, 7—テトラメチル一 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—トリ フルォロメタンスルホネートの製造 '0、 ^Ρ F

'酸無水物 6. 7 gをジクロロメタン 50ml ：溶解し、 0°Cに冷却した。 溶液中に、 ジクロロメタン 5 Omlに溶解した 2 ーヒドロキシメチル— 2, 4, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン 5. O gと卜リエチルァミン 2. 4 gを 30分で滴下した。 滴下後、 0°Cで 1時間 撹拌後、 室温に昇温しさらに 1. 5時間撹拌した。 反応後、 水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノ一ル= 100 : 1) で生成し、 目的物 を 7. 3 g得た。 実施例 9：

[工程 2]

4一 （士） 一 （ 5—二トロー 2， 4， 6 , 7—テトラメチルジヒ ド 口べンゾフラン一 2—ィルメチル) - 1 一 ( 4一イミダゾ一ルー 1 - ィルフエニル） 一 1 , 2， 3， 6—テトラヒドロピリジンの製造

4— (4一イミダゾールー 1—ィルフエニル） — 1, 2， 3， 6—テトラヒド 口ピリジン 0. 7 gと 2， 4, 6, 7—テトラメチルー 5—二トロジヒドロベン ゾフラン一 2—トリフルォロメタンスルホネート 1. 2 gをァセトニトリル 30 m lに溶解し、 炭酸ナトリウム 0. 35 gを加え、 24時間加熱還流する。 反応 終了後、 反応液を水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減 圧濃縮し、 目的物 1. 2 gを得た。 実施例 10 • [工程 3 ]

4— (士） 一 （ 5—アミノー 2， 4， 6 , 7—テトラメチルジヒ ド 口べンゾフラン一 2—ィルメチル） — 1 — ( 4—イミダゾ一ルー 1 一 ィルフエニル） 一 1， 2 , 3， 6 —テトラヒドロピリジンの製造

4一 （士） 一 （ 5—ニトロ— 2， 4， 6 , 7—テトラメチルジヒ ド 口べンゾフラン— 2 —ィルメチル） — 1 — ( 4—イミダゾ ルー 1 ― ィルフエニル） 一 1， 2， 3， 6—テトラヒドロピリジン 1. 2 gにエタ ノール 30m 1を加え、 塩化第一スズ · 2水和物 3. 6 gと濃塩酸 15mlを添 加し、 8時間加熱還流を行う。 反応液を水にあけ 1N水酸化ナトリウム溶液で中 和し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) に付 し、 目的物 93 g (mp 161 - 163°C) を得た。 実施例 11 :

4— (士） 一 （ 5—ァミノ一 2， 4 , 6， 7 —テトラメチルジヒ ド 口べンゾフラン一 2 —ィルメチル） 一 1— ( 4一イミダゾ一ルー 1—ィ ルフエニル） ピぺリジンの製造

オートクレーブに 4— (士） 一 （ 5—ァミノ一 2， 4， 6 , 7—テ トラメチルジヒ ドロべンゾフラン一 2 —ィルメチル) 一 1 一 ( 4ーィ ミダゾ一ルー 1 —ィルフエニル） — 1， 2 , 3， 6—テトラヒドロピリ ジン 45 gと 10%パラジウム炭素 0. 1 gにエタノール 5m 1と酢酸 5m 1を加え、 水素圧 1 0 k g c m²、 5 0 °Cで、 7時間撹拌した。 反応液を水にあけ 1 N水酸化ナトリゥム溶液で中和し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マ グネシゥムを濾別後、 減圧濃縮し、 得られた結晶をへキサンで洗浄、 乾燥するこ とで、 目的物 0. 39 g (mp 170 - 172°C) を得た。 "

3—イミダゾール体についても同様な方法で合成することができる。 また、 ァ ミドタイプについても同様な方法で合成することができる。 実施例 12 ：

工程 1 ： 4一 （士） 一 （5—ニトロ一 2， 4， 6， 7—テトラメチルジヒドロべ ンゾフラン一 2一ィルメチル） ァミノフエ二ル一 1一イミダゾールの製造

1 - (4—ァミノフエ二ル) イミダゾール 1. 7 gと 2， 4， 6, 7—テ卜ラ メチルー 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—アルデヒド 1. 09 gを塩化メ チレン 53mlに溶解し、 酢酸 0. 8mlを添加し、 室温で 10分攪拌した。 得 られた反応液にナトリウムトリァセトキシポロハイドライド 2.91 gを添加し、 室温で一夜攪拌した。 反応終了後、 反応液を水にあけ、 水酸化ナトリウム水溶液 で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノ一ル= 100 : 3) で精製し目的物 2 gを得た。 工程 2 ： 4— (土） 一 （5—ァミノ一 2， 4， 6， 7—テトラメチルジヒドロべ ンゾフラン— 2—ィルメチル） ァミノフエ二ルー 1—イミダゾ一ルの製造

ラン一 2—ィルメチル) ァミノフエ二ルイミダゾール 0. 93 gと 30%水酸化 パラジウム炭素 0. 5 gに酢酸 10m 1を加え、 水素圧 1 OKg/cm 50°C で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、 ろ液を減圧濃縮した後、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール =20 ： 1) で精 製し目的物 0. 57 gを得た。 （屈折率 nD20.4 1.5693) 実施例 13 ：

工程 1 ： 5— (4- (土） 一 （5—二トロー 2, 4, 6, 7—テトラメチルジヒ ドロべンゾフラン一 2一ィルメチル) ァミノフエ二ル） ピラゾールの製造

5— (4—ァミノフエニル） ピラゾ一ル 0. 77 gと 2， 4, 6, 7—テトラ メチル一 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—アルデヒド 1. 00 gを塩化メ チレン 33mlに溶解し、 酢酸 0. 5mlを添加し、 室温で 30分攪拌した。 得 られた反応液にナトリウムトリァセトキシポロハイドライド 1.70 gを添加し、 室温で 20時間攪拌した。 反応終了後、 反応液を水にあけ、 水酸化ナトリウム水 溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を塩酸水で洗浄後、 水酸化 ナトリウム水溶液で中和し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 その後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 溶媒を減圧濃縮し目的物 1. 5 gを得た。

工程 2 : 3 (5) - (4- (士） ― （5—ニトロ一 2， 4, 6, 7—テトラメチ ルジヒドロべンゾフラン一 2—ィルメチル） ァミノフエ二ル） 一 1— (テトラヒ ドロピラン一 2—ィル） ピラゾ一ルの製造 ' .

5— (4- (士） 一 （5—ニトロ一 2， 4， 6, 7—テトラメチルジヒドロべ ンゾフラン一 2—ィルメチル） ァミノフエ二ル） ピラゾール 0. 50 と ート ルエンスルホン酸 '水和物 0. 01 gとを酢酸ェチル 2m 1に溶解し、 50でに 加熱した。 溶液中に、 酢酸ェチル 2mlに溶解した 3， 4—ジヒドロー 2Hビラ ン 0. 13 gを 30分で滴下し、 その後 55 °Cで 10時間攪拌した。 反応液を冷 却後、 3 Nアンモニア水 2m 1で洗浄し、 その後有機層の pHが 7になるまで水 で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50 ： 1) で精製することで、 目的物を 0. 60 g得た。 工程 3 : 3 (5) - (4— (士） 一 （5—ニトロ一 2， 4, 6， 7—テトラメチ ルジヒドロべンゾフラン一 2—ィルメチル） メチルァミノフエニル） — 1— (テ トラヒドロピラン一 2 _ィル） ピラゾールの製造

3 (5) ― (4- (士） 一 （5—二トロ一 2, 4, 6, 7—テトラメチルジヒ ドロべンゾフラン一 2—ィルメチル） ァミノフエ二ル） 一 1— (テトラヒドロピ ラン一 2—ィル) ピラゾール 0. 23 g、 よう化メチル lm 1及び炭酸カリウム 0. 08 gをァセトニトリル 5mlに溶解し、 3時間還流した。 縮後、 クロ口 ホルムを加え濾過し、 濾液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製し、 目的物を 0. 14 g得た。 工程 4 ： 5— (4— (土） 一 （5—ニトロ一 2， 4, 6, 7—テトラメチルジヒ ドロべンゾフラン— 2—ィルメチル） メチルァミノフエニル） ピラゾールの製造

3 (5) 一 (4- (士） 一 （5—ニトロ一 2， 4, 6, 7—テトラメチルジヒ ドロべンゾフラン一 2—ィルメチル） メチルァミノフエニル） 一 1— (テトラヒ ドロピラン— 2—ィル） ピラゾール 0. 32 gを乾燥した塩化メチレン 30m 1 に溶解し、 5°Cに冷却した。 溶液中に塩化水素ガスを 5分間吹き込み、 その後室 温で 6時間撹拌後し、 そのまま 1 1時間放置した。 反応液を水酸化ナトリウム水 溶液で中和後、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム：メタノール = 50 : 1) で精製し、 目的物を 0. 26 g 得た。 工程 5 ： 5 - (4— (土） 一 （5—ァミノ一 2， 4, 6， 7—テトラメチルジヒ ドロべンゾフラン— 2—ィルメチル) メチルァミノフエニル) ピラゾ一ルの製造

5 - (4- (土） ― (5—ニトロ一 2， 4, 6, 7—テトラメチルジヒドロべ ンゾフラン一 2—ィルメチル) メチルァミノフエニル） ピラゾール 0. 26 gに エタノール 10mlを加え、 塩化第一スズ · 2水和物 0. 43g と濃塩酸 3ml を添加し、 2時間加熱還流した。 反応液を水にあけ水酸化ナトリウム溶液で中和 し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後に減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク ロロホルム：メタノール =20 ： 1) で精製し、 目的物を 0. 22 g得た。 （融点 1 13 - 1 17 °C) 実施例 14 ：

工程 1 ： 2， 4， 6, 7—テトラメチル一 5—ニトロジヒドロべンゾフラン一 2 一トリフルォロメタンスルホネートの製造

トリフルォロメタンスルホン酸無水物 6. 7 gをジクロロメタン 5 Omlに溶 解し、 0°Cに冷却した。 溶液中に、 ジクロロメタン 5 Om 1に溶解した 2—ヒド ロキシメチルー 2， 4, 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン 5. 0 gと トリェチルァミン 2. 4 gを 30分で滴下した。 滴下後、 0°Cで 1時間撹拌後 室温に昇温しさらに 1. 5時間撹拌した。 反応後、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1) で精製し、 目的物を 7. 3 g得た。 工程 2 ： 4— (土） 一 （5—ニトロ一2, 4， 6, 7—テトラメチルジヒドロべ ンゾフラン一 2—ィルメトキシ） 一フエニル— 1一イミダゾ一ルの製造

4—イミダゾールー 1一ィル—フエノール 0. 25 gをジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、 撹拌下、 60%水素化ナトリウム 0. 06 gを添加した。 室温 で 1時間撹拌した後、 DMF 5m 1に溶解した 2， 4, 6, 7—テトラメチルー 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—トリフルォロメタンスルホネート 0. 5 gを添加し、 室温で 1時間撹拌した。 反応後、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後に溶媒を減圧留去した。 残渣を 4日間放置後、 水 10m 1を加 え、 析出した結晶を濾過し、 加熱乾燥することで、 目的物を 0. 3 g得た。 工程 3 : 4— (士） 一 (5—ァミノ一 2, 4, 6, 7—テトラメチルジヒドロべ ンゾフラン— 2—ィルメトキシ） 一フエ二ルー 1 _イミダゾールの製造

ラン— 2—^ Γルメトキシ） —フエニル一 1—イミダゾ一ル 0. 3 gにエタノール 1 Om 1を加え、 塩化第一スズ · 2水和物 0. 5 g と濃塩酸 3m 1を添加し、 2 時間加熱還流した。 反応液を水にあけ 1N水酸化ナトリウム溶液で中和し、 クロ 口ホルム抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した後に減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロロホ ルム：メタノール =50 ： 1) で精製し、 目的物を 0. 2 g得た。 （融点 129— 131 °C) 実施例 15 :

4- (士） 一 （5—ァミノ一 2, 4， 6， 7—テトラメチルジヒドロベンゾフラ ンー 2—ィルメチルァミノ) —フエ二ルー 5— 1H—ピラゾール (化合物 B— 2 — 5— 1) を光学異性体分離用カラム CH I RALCEL 0D (ダイセル化学 工業（株)） を用いて分離し、最初に流出してくるフラクション 1と後から流出し てくるフラクション 2を得た。 それぞれのフラクションをエタノール一水から再 結晶した。 塩酸塩は常法により調整した。

フラクション 1 保持時間 13. 7m i n (―) 一 （化合物 B— 2— 5— 1) mp [107—

[a] _D— 16. 6° (C 1. 0 1, E t OH)

HPLC >99. 9 %e e

2 H C 1塩 融点 183— 187 °C

フラクション 2 保持時間 27m i n

(+ ) ― (化合物 B— 2— 5— 1) mp [105- 08] [α] _D+l 6. 9° (C 1. 00， E t OH)

HPLC 99. 8 % e e

2 H C 1塩 融点 184— 188 °C

HPLC条件 カラム CHI RALCEL OD (4. 6 X 250 mm) n—へキサン： i—プロパノール：ジェチルァミン =600 : 400 : 1

1. 0ml / m i n

UV 254 nm

カラム温度 40°C 実施例 16 ：

工程 1 ： (土） 2 - (5—二卜口— 2, 4, 6 7—テトラメチルジヒドロベン ゾフラン一 2一ィルメチル) 2, 3， 4， 9 テ卜ラヒドロ一 1 H—べ一夕力 ルポリンの製造

2, 4， 6, 7—テトラメチル一 5—二トロジヒドロべンゾフラン - 2 -アル デヒド 2. 0 g、 2, 3， 4， 9—テトラヒドロ一 1H—べ一タカルポリン 1. 52 g、 塩化メチレン 50mし 酢酸 0. 8m 1、 ナトリウム卜リアセトキシポ ロハイドライド 2. 04 gを加え、 室温でー晚撹拌した。 氷—水中に注ぎ、 水酸 化ナトリウム水溶液を加えた。 反応液をクロ口ホルム抽出し、 飽和食塩水で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =50： 1) で精製し、 目的 物を 1. 49 g得た。 工程 2 ： (士) — 2— (5 -ァミノ— 2, 4, 6， 7ーテトラメチル一 2， 3—ジ ヒドロべンゾフラン一 2—ィルメチル） 一2， 3, 4, 9—テトラヒドロ一 1H —ベータ力ルポリンの製造 '

- (士） — 2— (5—ニトロー2， 4， 6, 7—テトラメチルー 2， 3—ジヒド 口べンゾフラン一 2 fルメチル） ー2， 3， 4， 9ーテトラヒドロ一 1H—ベ 一タカルポリン 1. 49 g、 塩化第一すず 2. 49 g、 塩酸 1 lm 1、 エタノー ル 25m lを加え、 加熱還流を 6. 5時間したのち、 氷一水中に注ぎ、 水酸化ナ トリウム水溶液を加えた。 反応液をクロ口ホルム抽出し、 飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 100 : 3) で精製し、 目的物 を 1. 07 g得た。 （融点 1 50— 1 53°C) 実施例 1 7 ：

工程 1 ： (±) — (1, 3， 4， 9—テトラヒドローべ一夕カルポリンー 2一ィル) ― (5—ニトロ一 2， 4， 6, 7—テトラメチルジヒドロべンゾフラン一 2—ィ ル） メタノンの製造

2, 4， 6, 7—テトラメチル一 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—カル ボン酸 0. 5 g、 塩化メチレン 20m 1、 塩化チォニル 0. 27 gを加え、 2時 間加熱還流した。 室温に戻し、 溶媒を留去し、 2， 4， 6， 7—テトラメチル— 5—ニトロ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2一力ルポニルクロラ ドを得た。 2， 3， 4， 9—テトラヒドロ— 1H—ベータ力ルポリン 0. 33 g、 トリェチ ルァミン 0. 23 g、 DMF 15m 1に DMFに溶解した 2, 4， 6, 7—テト ラヌチルー 5—ニトロ一 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2一力ルポニルクロラ ィドを加え、 室温で一晩撹拌した。 氷—水中に注ぎ、 結晶をろ取した。 結晶をク ロロホルムに溶解し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム： メタノール = 100 : 1) で精製し、 目的物を 0. 54 g得た。 工程 2 ： (土） 一 （5—アミノー 2, 4, 6， 7—テトラメチル一 2， 3—ジヒド 口べンゾフラン一 2—ィル） 一 （1， 3， 4， 9—テトラヒドロ一ベータ力ルポ リン一 2—ィル） 一メタノンの製造

(土） - (1, 3, 4, 9—テトラヒドローべ一夕カルボリン一 2—ィル) ― (5—二トロ一 2， 4， 6, 7ーテトラメチルジヒドロべンゾフラン— 2一ィル) メタノン 0. 54 g、 亜鉛 1. 86 g、 塩化カルシウム 2水和物 0. 19 g、 ェ 夕ノール 30mlを加え、 一晩加熱還流した。 不溶物をセライトろ過し、 溶媒を 留去した。 水を加え、 クロ口ホルム抽出し、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =50 : 1) で精製し、 目的物を 0. 19 g得 た。 （融点 129— 133 °C) , , 参考例 1 ：

-2、 3、 5—卜リメチルフエニル— 2—メチル— 2—プロぺニルエーテルの製 造

2、 3、 5—トリメチルフエノール 91. 1 g、 3—クロロー 2—メチルプロ ペン 65. 3 g、 炭酸カリウム 99 gを DMF 700m 1に加え、 80°Cで 3時 間撹拌した。 冷却後、 反応液を氷—水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 水、 飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ベンゼン：へキサン =1 ： 1) で精 製し、 目的物を 102 g得た。 参考例 2 ：

2― (2—メチル— 2—プロぺニル) 一 3、 5、 6 -トリメチルフエノールの

2、 3、 5―トリメチルフエニル— 2ーメチルー 2—プロぺニルエーテル 26. 6 gをジェチルァニリン 13 lm 1に溶解し、 アルゴン雰囲気下 200°Cで 2時 間撹拌した。 冷却後、 6 N—塩酸中に注ぎエーテル抽出した。 希塩 、 水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ベンゼン：へキサン = 1 ： 1) で精製 し： 目的物を 21. 4 g得た。 参考例 3 ：

2—ヒドロキシメチルー 2、

の製造

2― (2—メチル— 2一プロぺニル) 一 3、 5、 6—トリメチルフエノール 3 1. 86 gを塩化メチレン 600m 1に溶解し、 0 °Cを維持しながら徐々にメタ クロ口過安息香酸 47. 5 gを投入した。 0°Cで 2時間撹拌した後、 炭酸水素ナ トリウム水溶液中に注ぎ込んだ。 有機層をクロ口ホルム抽出し、 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 目的物を

1 7 g得た。 参考例 4 ： ■

2 —ヒドロキシメチル一 2、 4、 6、 7 —テトラメチルー 5 —ニトロジヒドロ ベンゾフランの製造

22 ——ヒヒドドロロキキシシメメチチルルーー 22、、 44、、 66、、 77 --

22 :: 33 ggをを無無水水酢酢酸酸 33 O0 mm 11にに溶溶解解しし、、 00 °°CCをを維維持持ししななががらら硝硝酸酸 11 .. 99 mm llをを滴滴 下下ししたた。。 00 °°CCでで 11時時間間撹撹拌拌ししたた後後、、 氷氷——水水中中にに注注ぎぎ、、 室室温温でで 11時時間間撹撹拌拌ししたた。。 反反 応応液液ををエエーーテテルル抽抽出出しし、、飽飽和和食食塩塩水水でで洗洗浄浄ししたた後後、、無無水水硫硫酸酸ママググネネシシウウムムでで乾乾燥燥、、 溶溶媒媒をを減減圧圧留留去去しし、、残残渣渣ををシシリリカカゲゲルルカカララムムククロロママトトググララフフィィーー（（ククロロ口口ホホルルムム）） でで精精製製しし、、 目目的的物物をを 11 .. 33 44 gg得得たた。。 参参考考例例 55 ：：

22，， 44，， 66 ,, 77——テテトトララメメチチルル一一 55——ニニトトロロジジヒヒドドロロべべンンゾゾフフラランン一一 22——アアルル デデヒヒドドのの製製造造

アルゴン雰囲気下、 シユウ酸ジクロリド 0. 57m 1を塩化メチレン 12m 1 に溶解し、 —78°Cまで冷却した。 この溶液中に塩化メチレン 2m 1に溶解した DMSO 1. lm 1を— 65 °C以下で滴下し、 そのまま 10分撹拌した。 さらに、 塩化メチレン 4m 1に溶解した 2—ヒドロキシメチル— 2， 4, 6, 7—テトラ メチルー 5—ニトロジヒドロべンゾフラン 1. 34 gを滴下し、 一 78°Cで 3時 間撹拌した。 反応終了後、 トリェチルァミン 4. 2mlを滴下し、 室温まで昇温 し、 1N—塩酸を加えた。 有機層をクロ口ホルム抽出し、 飽和食塩水で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製し、 目的物を 0. 86 g得た。 参考例 6 ：

2, 4, 6, 7—テトラメチル一 5 _ニトロジヒドロべンゾフラン」 2—力ルポ ン酸の製造

2, 4, 6, 7—テトラメチル一 5—二トロジヒドロべンゾフラン一 2—アル デヒド 2. 39 g、 2—メチル— 2—ブテン 31 gを t—ブ夕ノール 190ml に溶解し、 氷冷下で、 亜塩素酸ナトリウム 7. 77 g、 リン酸二水素ナトリウム 二水和物 10. 1 gを溶解した水 78mlを滴下し、 室温で 2時間撹拌した。 2 ーメチルー 2—ブテンと t—ブ夕ノールを減圧留去した後、 水を加え、 エーテル 抽出した。 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去し、 残渣にエーテル—へキサンを加え、 結晶化させることにより目的物を 1. 20 g得た。 参考例 7 ：

6—二トロ一 —メ卜キシメチルー 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン- 4—オンの製造

5—ニトロ一 2—ヒドロキシ一 3, 4， 6—トリメチルァセトフエノン 66. 5 gとメトキシアセトン 78. 8 gをトルエン 500mlに溶解した反応液に、 室温でピロリジン 6. 4 gを加え、 室温で 24時間攪拌し、 さら ' 3時間加熱還 流した。反応液を減圧留去し、残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =7 ： 1から 3 : 1) に付し、 目的物 29. 2 gを得た。 参考例 8 ：

6一二トロー 4—ヒドロキシ一 2—メトキシメチル

チルクロマンの製造

6—二トロ一 2—メ卜キシメチルー 2， 5, 7， 8—テトラメチルクロマン一 4一オン 10 gに、 メタノール 100m 1を加え、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウ ム 1. 3 gを添加し、 0°Cで 1時間攪拌した。 反応液を水にあけ、 酢酸ェチル抽 出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 硫酸マグネシウムを濾別後、 減圧濃縮し、 目的化合物 10. l gを得た。 参考例 9 ：

6—二トロ— 2—メ卜キシメチルー 2， 5, 7, 8—テトラメチル （2H) クロ メンの製造

6—ニトロー4ーヒドロキシ— 2—メトキシメチルー 2， 5， 7'ノ 8—テトラ メチルクロマン 10. 1 gにベンゼン 200mlを加え、 p—トルエンスルホン 酸を 1. 0 g添加し、 ディ一ンス夕一クを用いて 2時間加熱還流を行った。 反応 液を水にあけ、 酢酸ェチル抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫 酸マグネシウムを濾別後、 減圧濃縮し、 オイル状の目的化合物 9. 4gを得た。 参考例 10 ：

6—ニトロ一 2—メトキシメチルー 2, 5, 7, 8—テトラメチルクロマンの製 造

6—ニトロ一 2—メトキシメチルー 2, 5， 7, 8—テトラメチル （2H) ク ロメン 9. 4 gをエタノール 100m 1に溶解し、 10 %パラジウム炭素触媒 1. O gを加え、 次に水素を封入し、 室温で常圧下、 24時間接触水素付加反応を行 つた。 反応終了後、 反応液を濾過し、 減圧濃縮し、 オイル状の目的化合物 9. 5 gを得た。 参考例 1 1 :

6—ニトロ一 2—ヒドロキシメチル— 2， 5, 7， 8—テトラメチルクロマンの 製造

6—ニトロ一 2—メトキシメチル一 2， 5， 7， 8—テトラメチルクロマン 9. 5 を塩ィヒメチレン 8 Om 1に溶解し、 0°Cで窒素気流下、 1M三臭化ホウ素塩 化メチレン溶液 31. 4mlを加え、 0°Cで 3時間攪拌した。 反応終了後、 反応 液を水にあけ、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) に 付し、 目的物 4. 5 gを得た。 参考例 12 ：

6—ニトロ— 2—ホルミル— 2， 5, 7， 8—テトラメチルクロマンの製造

— 60°Cで窒素気流下、 ユウ酸ジクロリド 1. 6m 1を塩化メチレン 40m 1に溶解し、 — 60°Cで DMS03. 1mlを滴下した後、 5分間攪拌した。 次 に 6—ニトロ一 2—ヒドロキシメチルー 2， 5， 7, 8—テトラメチルクロマン 3. 9 gを塩化メチレン 1 Om 1に溶解した液を、 — 60°Cで窒素気流下滴下し た後、 一 60°Cで 30分間攪拌した。 次にトリエヂルァミン 12mlを— 60°C で添加し、 徐々に室温に上げ、 反応を終了させる。 反応終了後、 反応液を水にあ け、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、'歹 ¾留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2： 1) に付し、 目的 物 3. 4 gの結晶を得た。 参考例 13 ：

6—ニトロー2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン一 2—力ルボン酸の製造

6—二トロー 2—ホルミル— 2， 5, 7, 8—テトラメチルクロマン 2. 3 gを t-ブタノール 15 Omlに溶解し、 2—メチルー 2—ブテン 23 gを室温で加え た。 次に、亜塩素酸ナトリウム 5. 8 gとリン酸二水素ナトリウム二水和物 7. 6 gを水 6 Omlに溶解した水溶液を室温で滴下し、 室温で 2時間攪拌した。 反 応終了後、 反応液を水にあけ、 エーテルで抽出した。 有機層は 5%炭酸水素ナト リウム水溶液で分液し、 エーテル層は廃棄した。 水層は、 1 0 %塩酸で ？14と し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥させた。 硫酸マグネシウムを濾別後、減圧濃縮し、得られた結晶を へキサンで洗浄する事で、 目的物 1 . 6 gを得た。

本発明化合物の具体例を表 1 〜 2 9に示す。 表中の物理恒数に & NMR と記載し た化合物については、 表の最後に NM Rデーターを示した。 表中の decomp.は分 解を表す。 表中の略号、 記号は下記の意味を表す。

M e ：メチル、 E t ：ェチル、 B u ：ブチル、 P h ：フエニル、 a 1 ： 1—ィ ミダゾリル、 a 2 ： 1 H—ピラゾール— 5 —ィルを表す。 A欄の、' a l 、 a 2に 付した数字は結合するフエニル基の位置を表す。

第 1表

-N N-D-Z

第 1表 （つづき） V-N N-D-Z 化合物番号 A D Z 物理恒数

[ ] 融点

B-l-41 4-a2 CO h5

B-1-42 4-a2 CH₂ h5

B-l-43 4-a2 CO h6

B-1-44 4-a2 CH₂ h6

B-1-45 4-a2 CO h7

B-1-46 4-a2 CH₂ h7

B-1-47 4-a2 CO h8

B-l-48 4-a2 CH₂ h8

B-1-49 3-a2 CO hi [120-122]

B-1-50 3-a2 CH₂ hi [94-97]

B-l-51 3-a2 CO h2

B-1-52 3-a2 CH₂ h2

B-1-53 3-a2 CO h3 , , [120-122]

B-1-54 3-a2 CH₂ h3

B-1-55 3-a2 CO h4

B-1-56 3-a2 CH₂ h4

B-1-57 3-a2 CO h5

B-1-58 3-a2 c¾ h5

" B-1-59 3-a2 CO h6

B-1-60 3-a2 CH₂ h6

B-l-61 3-a2 CO h7

B - 1-62 3-a2 CH₂ h7

B-l-63 3-a2 CO h8

B-1-64 3-a2 CH₂ h8

第 2表

N-D-Z

第 2表 （つづき)

第 3表

化合物番号 A 1) Z 物理恒数

[ ] 融点で β - 1-129 4-al CO h i 185-90J

B-1-130 4-al CH₂ hi [60-65]

Β - 1-131 4-al CO h2 [206-210]

Β - 1-132 4-al C¾ h2 [57-60]

B-1-133 4-al CO h3

B-1-134 4-al CH₂ h3

B-1-135 4-al CO h4

B-1-136 4-al C¾ M

Β - 1-137 4-al CO h5

Β - 1-138 4-al C¾ h5 [178-180]

Β - 1-139 4-al CO h6

B-1-140 4-al CH₂ h6

Β- 1-141 4-al CO h7

B-1-142 4-al CH₂ h7

Β - 1-143 4-al CO h8

B-1-144 4-al CH₂ h8

B-1-145 3-al CO hi [95-1003

Β - 1-146 3-al CH₂ hi [70-75]

Β - 1-147 3-al CO h2 [80-83]

- B-1-148 3-al CH₂ h2 &腿

Β - 1-149 3-al CO h3

B-1-150 3-al c¾ h3

B-1-151 3-al CO h4

B-1-152 3-al CH₂ h4

B-1-153 3-al CO h5

B-1-154 3-al CH₂ h5

B-1-155 3-al CO h6

Β - 1-156 3-al CH₂ h6

B-1-157 3-al CO h7

B-1-158 3-al c¾ h7

B-1-159 3-al CO 8

B-1-160 3-al CH₂ h8

B-1-161 4-a2 CO h i

B-1-162 4-a2 CH₂ hi [78-80]

Β - 1-163 4-a2 CO 2

B-1-164 4-a2 C¾ h2

Β - 1-165 4-a2 CO h3

B-1-166 4-a2 CH₂ h3

B-1-167 4-a2 CO h4

B-1-168 4-a2 CH₂ h4

化合物番号 A D Z 物理恒数

C ] 融点

B-1-169 4-a2 CO h5

B-l-170 4 - a2 CH₂ h5

B-l-171 4-a2 CO 6

B-l-172 4-a2 CH₂ 6

B-1-173 4-a2 CO h7

B-l-174 4-a2 CH₂ h7

B-1-175 4-a2 CO h8

B - 1-176 4-a2 c¾ h8

B-1-177 3-a2 CO hi

B-l-178 3-a2 CH₂ hi

B - 1-179 3-a2 CO h2

B-l-180 3-a2 CH₂ h2

B-1-181 3-a2 CO 3

B - 1-182 3-a2 c¾ h3

B-l-183 3-a2 CO 4

B-l-184 3-a2 CH₂ h4

_ B-l-185 3-a2 CO h5

B-l-186 3-a2 c¾ h5

B-l-187 3-a2 CO h6

B- 1-188. 3-a2 CH₂ h6

B-1-189 3-a2 CO h7

B-l-190 3-a2 CH₂ h7

B-l-191 3-a2 CO h8

B - 1-192 3-a2 c¾ h8

第 4表

\ ―。一²

第 4表 （つづき)

\ N-D-Z 化合物番号 A D z 物理恒数

[ J 融点 °C

B-1-233 4-a2 CO h5

B-1-234 4-a2 CH₂ h5

B-1-235 4-a2 CO h6

B-1-236 4-a2 CH₂ 6

B-1-237 4-a2 CO h7

B-1-238 4-a2 CH₂ h7

B-1-239 4-a2 CO h8

B-1-240 4-a2 CH₂ 8

B-1-241 3-a2 CO hi

B-1-242 3-a2 c¾ hi

B - 1-243 3-a2 CO h2

B-1-244 3-a2 c¾ h2

B-1-245 3-a2 CO h3

B-1-246 3-a2 CH₂ h3

B-1-247 3-a2 CO h4

B - 1-248 3-a2 CH₂ h4

B-1-249 3-a2 CO h5

- B - 1-250 3-a2 c¾ h5

B-1-251 3-a2 CO h6

B-1-252 3-a2 c¾ h6

B-1-253 3-a2 CO h7

B-1-254 3-a2 CH₂ h7

B - 1-255 3-a2 CO h8

B-1-256 3-a2 c¾ h8

化合物番号 A D Z 物理恒数

[ ] 融点 °C

B-l-257 4-al CO hi

B-l-258 4-al CH₂ hi

B - 1-259 4-al CO h2

B - 1-260 4-al CH₂ h2

B-l-261 4-al CO h3

B-l-262 4-al c¾ h3 [232] (decomp. )

B-1-263 4-al CO h4

B-l-264 4-al c¾ h4

B - 1-265 4-al CO h5

B-1-266 4-al c¾ h5

B-1-267 4-al CO h6

B-l-268 4-al c¾ h6

B-l-269 4-al CO h7

B-1-270 4-al CH₂ h7

B-1-271 4-al CO h8

B-1-272 4-al CH₂ h8

- B-1-273 3-al CO h i

B-1-274 3-al CH₂ h i

B-l-275 3-al CO h2

B-l-276 3-al CH₂ h2

B-1-277 3-al CO h3

B-1-278 3-al CH₂ h3

B-1-279 3-al CO h4

B-l-280 3-al c¾ h4

B-l-281 3-al CO h5

B - 1-282 3-al c¾ h5

B-1-283 3-al CO h6

B-1-284 3-al CH₂ h6

B-1-285 3-al CO 7

B-1-286 3-al c¾ h7

B-1-287 3-al CO h8

B-1-288 3-al c¾ h8

B-1-289 4-a2 CO hi

B-1-290 4-a2 c¾ hi

B-l-291 4-a2 CO h2

B-1-292 4-a2 c¾ h2

B-l-293 4-a2 CO h3

B-1-294 4-a2 CH₂ h3

B-l-295 4-a2 CO h4

B-1-296 4-a2 CH₂ h4 第 5表 （つづき)

化合物番号 A D z 物理恒数

[ ] 融点

B-1-297 4-a2 CO h5

B-1-298 4-a2 c¾ h5

B - 1-299 4-a2 CO h6

B-1-300 4-a2 c¾ h6

B - 1-301 4-a2 CO h7

B-1-302 4-a2 CH₂ h7

B-1-303 4-a2 CO h8

B-1-304 4-a2 CH₂ h8

B - 1-305 3-a2 CO hi

B - 1-306 3-a2 c¾ hi

B-1-307 3-a2 CO h2

B-1-308 3-a2 CH₂ h2

B - 1-309 3-a2 CO h3

B-1-310 3-a2 CH₂ h3

B-1-311 3-a2 CO h4

B-1-312 3-a2 c¾ h4

. B-1-313 3-a2 CO h5

B-1-314 3-a2 CH₂ h5

B-1-315 3-a2 CO h6

B-1-316 3-a2 c¾ h6

B-1-317 3-a2 CO 7

B-1-318 3-a2 c¾ h7

B-1-319 3-a2 CO h8

B-1-320 3-a2 c¾ h8

第 6表

第 6表 （つづき)

化合物番号 A B Z 物理恒数

[ ] 融点

B - 1-361 4-a2 CO h5

B-1-362 4-a2 CH₂ h5

B-1-363 4-a2 CO h6

B-1-364 4-a2 CH₂ h6

B-1-365 4-a2 CO h7

B-1-366 4-a2 CH₂ h7

B-1-367 4-a2 CO h8

B-1-368 4-a2 CH₂ h8

B - 1-369 3-a2 CO hi

B-1-370 3-a2 CH₂ hi

B-1-371 3-a2 CO h2

B-1-372 3-a2 CH₂ h2

B - 1-373 3-a2 CO h3

B - 1-374 3-a2 CH₂ 3

B - 1-375 3-a2 CO h4

B-1-376 3-a2 CH₂ h4

- B-1-377 3-a2 CO h5

B-1-378 3-a2 c¾ h5

B - 1-379 3-a2 CO h6

B - 1-380 3-a2 c¾ h6

B - 1-381 3-a2 CO 7

B-1-382 3-a2 CH₂ h7

B-1-383 3-a2 CO h8

B-1-384 3-a2 CH₂ h8

第 7表

化合物番号 A D z 物理恒数

[ ] 融点。 C

B-1-385 4-al CO hi LZ45J (decomp. )

B-1-386 4-al CH₂ hi ¾²⁰· ⁶1. 5646

B-1-387 4-al CO 2

B-1-388 4-al CH₂ h2

B-1-389 4-al CO h3

B-1-390 4-al c¾ h3

B-l-391 4-al CO h4

B-1-392 4-al CH₂ h4

B-1-393 4-al CO 5

B-1-394 4-al CH₂ h5

B - 1-395 4-al CO h6

B-l-396 4-al CH₂ h6

B-l-397 4-al CO h7

B - 1-398 4-al CH₂ h7

B-1-399 4-al CO 1ιδ

B-1-400 4-al CH₂ 8

B-l-401 3-al CO hi

B-1-402 3-al CH₂ hi

B - 1-403 3-al CO 2

- B-1-404 3-al CH₂ h2

B-1-405 3-al CO h3

B-l-406 3-al CH₂ h3

B-1-407 3-al CO h4

B-l-408 3-al c¾ h4

B-l-409 3-al CO h5

B-l-410 3-al CH₂ h5

B-l-411 3-al CO h6

B - 1-412 3-al c¾ h6

B-l-413 3-al CO h7

B-1-414 3-al C¾ h7

B-l-415 3-al CO li8

B-l-416 3-al CH₂ h8

B-l-417 4-a2 CO hi

B-1-418 4-a2 CH₂ hi

B-1-419 4-a2 CO h2

B-l-420 4-a2 h2

B-l-421 4-a2 h3

B-1-422 4-a2 h3

B - 1-423 4-a2 h4

B-1-424 4-a2 c¾ h4 第 7表 （つづき)

化合物番号 A D I 物理恒数

[ J 融点で

B-1-425 4-a2 CO h5

B-1-426 4-a2 CH₂ h5

B-1-427 4-a2 CO h6

B-1-428 4-a2 CH₂ h6

B-1-429 4-a2 CO li7

B-1-430 A- & 2 c¾ h7

B-1-431 4-a2 CO h8

B-1-432 4-a2 CH₂ h8

B-1-433 3-a2 CO hi

B-1-434 3-a2 CH₂ h i

B-1-435 3-a2 CO h2

B-1-436 3-a2 c¾ h2

B-1-437 3-a2 CO h3

B - 1-438 3-a2 CH₂ h3

B-1-439 3-a2 CO h4

B-1-440 3-a2 CH₂ h4

B-1-441 3-a2 CO h5

' B-1-442 3-a2 CH₂ h5

B-1-443 3-a2 CO h6

B- 1-444 3-a2 CH₂ h6

B - 1-445 3-a2 CO h7

B - 1-446 3-a2 c¾ h7

B-1-447 3-a2 CO h8

B-1-448 3-a2 CH₂ h8

第 8表

化合物番号 A ΰ z 物理恒数

[ ] 融点

B-1-449 4-al じ ϋ hi

B-1-450 4-al CH₂ hi ²。·⁷1. 5376

B - 1-451 4-al CO h2

B-1-452 4-al c¾ h2

B-1-453 4-al CO h3

B-1-454 4-al CH₂ h3

B-1-455 4-al CO 4

B-1-456 4-al CH₂ h4

B-1-457 4-al CO h5

B-1-458 4-al CH₂ h5

B-1-459 4-al CO h6

B-1-460 4-al c¾ h6 η„²⁰·⁷1. 5307

B-1-461 4-al CO h7

B-1-462 4-al CH₂ h7

B-1-463 4-al CO h8

B-1-464 4-al C¾ h8

B-1-465 3-al CO hi

B-1-466 3-al CH₂ hi

B-1-467 3-al CO h2

- B-1-468 3-al CH₂ h2

B-1-469 3-al CO h3

B-1-470 3-al CH₂ 3

B-1-471 3-al CO h4

B-1-472 3-al CH₂ h4

B-1-473 3-al CO h5

B- 1-474 3-al CH₂ h5

B - 1-475 3-al CO h6

B-1-476 3-al CH₂ h6

B-1-477 3-al CO h7

B - 1-478 3-al CH₂ h7

B-1-479 3-al CO h8

B-1-480 3-al CH₂ h8

B-1-481 4-a2 CO hi

B-1-482 4-a2 C¾ hi

B-1-483 4-a2 CO h2

B-1-484 4-a2 c¾ h2

B-1-485 4-a2 CO h3

B-1-486 4-a2 CH₂ h3

B-1-487 4-a2 CO 4

B - 1-488 4-a2 c¾ h4 第 8表 （つづき)

第 9表

第 9表 （つづき)

化合物番号 A D Z 物理恒数

[ ] 融点で

B-1-553 4 a2 CO li5

B-1-554 4-a2 CH₂ h5

B-1-555 4-a2 CO h6

B-1-556 4-a2 CH₂ h6

B-1-557 4-a2 CO h7

B-1-558 4-a2 c¾ h7

B-1-559 4-a2 CO h8

B-1-560 4-a2 CH₂ h8

B-1-561 3-a2 CO hi

B-1-562 3-a2 CH₂ hi

B-1-563 3-a2 CO h2

B-1-564 3-a2 CH₂ h2

B-1-565 3-a2 CO h3

B-1-566 3-a2 CH₂ h3

B-1-567 3-a2 CO 4

B-1-568 3-a2 CH₂ h4

B-1-569 3-a2 CO - h5

- B-1-570 3-a2 c¾ h5

B-1-571 3-a2 CO h6

B-1-572 3-a2 CH₂ h6

B-1-573 3-a2 CO h7

B-1-574 3-a2 CH₂ h7

B-1-575 3-a2 CO h8

B-1-576 3-a2 CH₂ h8

第 1 0表

第 1 0表 （つづき)

第 1 1表

表 （つづき）

S铖 第 1 1表 （つづき)

第 1 2表

第 1 2表 （つづき)

第 1 2表 （つづき)

第 1 3表

第 1 3表 （つづき)

第 1 3表 （つづき)

第 1 3表 （つづき)

4表

第 1 4表 （つづき)

第 1 4表 （つづき)

第 1 4表 （つづき)

第 1 4表 （つづき）

第 1 5表

化合物番号 Rib D z • 物理恒数

[ ] 融点。 C n_n屈折率

B-2-5-1 H H H H H H CH₂ hi [103-108]

B-2-5-2 H H H H H H CH₂ hi [176-180] 2HC1塩

B-2-5-3 H H H H H H CH₂ h2 [80 - 82] '

B-2-5-4 H H H H H H CH₂ h3 [132-135]

B-2-5-5 H H H H H H CH₂ h4

B-2-5-6 H H H H H H CH₂ h5 [110-115]

B-2-5-7 H H H H H H CH₂ h6 & NMR

B-2-5-8 H H H H H H CH₂ h7

B-2-5-9 H H H H H H c¾ h8

B- 2-5-10 H H H H H H CHgCHg hi

B - 2-5-11 H H H H H H c c h2

B-2-5-12 H H H H H H CH2CH2 h3

B-2-5-13 H H H H H H CH2CH2 h4

B - 2+14 H H H H H H c¾c¾ h5

B-2-5-15 H H H H H H c c¾ h6

B- 2-5-16 H H H H H H CH2CH2 h7

B- 2-5-17 H H H H H H c¾c¾ h8

B- 2-5- 18 H H H H H H CH2CH2CH2 hi n_D ² 1. 5758

B-2-5-19 H H H H H H (¾C¾C¾ h2

B-2-5-20 H H H H H H c c c h3

B-2-5-21 H H H H H H C¾C (¾ h4

B-2-5-22 H H H H H H c¾c¾c¾ h5

B-2-5-23 H H H H H H c c¾c¾ h6

B-2-5-24 H H H H H H c c c h7

B-2-5-25 H H H H H H c¾c c h8

B-2-5-26 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 hi

B-2-5-27 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 h2

B - 2+28 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 h3

B-2-5-29 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 h4

B-2-5-30 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 h5

B-2-5-31 H H H H H H CH2CH2CH CH2CH CH2 h6

B-2-5-32 H H H H H H CH2CH2CH2CH2CH2CH2 h7

B-2-5-33 H H H H H H c¾c c¾c¾c ¾ h8 第 1 5表 （つづき)

化合物番号 ¾ ₅ Rib D Z . 物理恒数

[ ] 融点で n_n屈折率

B-2-5-34 c¾ H H H H H CH₂ hi [113-117]

B - 2+35 c¾ H H H H H CH₂ h2

B-2-5-36 c¾ H H H H H CH₂ h3

B - 2+37 CH₃ H H H H H CH₂ 4

B-2-5-38 c¾ H H H H H CH₂ h5

B-2-5-39 c¾ H H H H H CH₂ h6

B - 2+40 CH₃ H H H H H CH₂ 7

B-2-5-41 c¾ H H H H H CH₂ h8

B-2-5-42 c¾c¾ H H H H H CH₂ hi - [95-99]

B - 2 - 5 - 43 c¾c¾ H H H H H c¾ h2

B - 2+44 c¾c¾ H H H H H CH₂ h3

B - 2+45 c¾c¾ H H H H H c¾ h4

B-2-5-46 CH₂CH₃ H H H H H CH₂ h5

B-2-5-47 C C¾ H H H H H CH₂ h6

B-2-5-48 CH2CH3 H H H H H c¾ h7

B-2-5-49 CH₂CH₃ H H H H H CH₂ h8

B-2-5-50 C¾(¾C¾ H H H H H c¾ hi

B - 2 - 5 - 51 c¾c¾c¾ H H H H H CH₂ h2

B- 2-5-52 c¾c c¾ H H H H H c¾ h3

B-2-5-53 CH2CH2CH3 H H H H H c¾ h4

B-2-5-54 ' c¾c¾c H H H H H CH₂ h5

B-2-5-55 c¾c¾c¾ H H H H H CH₂ h6

B-2-5-56 c¾c c H H H H H CH₂ h7

B-2-5-57 c c¾c¾ H H H H H CH₂ h8

B-2-5-58 CH (CH₃) ₂ H H H H H CH₂ hi [89-92]

B-2-5-59 CH (CH₃) ₂ H H H H H CH₂ h2

B-2-5-60 CH (CH₃) ₂ H H H H H CH₂ h3

B- 2 - 5 - 61 CH (CH₃) ₂ H H H H H CH₂ h4

B-2-5-62 CH (CH₃) ₂ H H H H H c¾ h5

B-2-5-63 CH (CH₃) ₂ H H H H H CH₂ h6

B-2-5-64 CH (CH₃) ₂ H H H H H c¾ 7

B-2-5-65 CH (C¾) , H H H H H CH, h8 第 1 5表 （つづき)

化合物番号 Rib D z · 物理恒数

[ ] 融点で n_n屈折率

B-2-5-66 Cn₂C₆H₅ H H H H H CH₂ hi

B-2-5-67 Cn₂C₆n₅ H H H H H CH₂ h2 '

B-2-5-68 CH₂C₆L₅ H H H H H CH₂ h3

B - 2-5-69 Cn₂C₆h₅ H H H H H CH₂ h4

B-2-5-70 Cn₂C₆H₅ H H H H H CH₂ 5

B - 2+71 Cn₂C₆n₅ H H H H H c¾ h6

B-2-5-72 Cn₂C₆n₅ H H H H H CH₂ h7

B-2-5-73 CH₂C₆ H H H H H c¾ h8

B-2-5-74 H c¾ H H H H CH₂ hi . ¹ [1 15- 1 19]

B-2-5-75 H CH₃ H H H H CH₂ h2

B-2-5-76 H c¾ H H H H CH₂ h3

B-2-5-77 H c¾ H H H H c¾ h4

B - 2+78 H H H H H CH₂ h5

B - 2-5-79 H c¾ H H H H CH_Z h6

B - 2-5-80 H c¾ H H H H CH₂ h7

B - 2- 5-81 H CH₃ H H H H CH₂ h8

B-2-5-82 H H CH₃ H H H c¾ hi [73-76]

B - 2 - 5 - 83 H H c¾ H H H CH₂ 2

B-2-5-84 H H c¾ H H H c¾ h3

B - 2-5 - 85 H H CH₃ H H H CH₂ h4

B - 2+86 H H CH₃ H H H CH₂ h5

B - 2+87 H H CH₃ H H H c¾ h6

B - 2-5 - 88 H H CH₃ H H H c¾ h7

B - 2+89 H H CH₃ H H H CH₂ h8

B - 2-5-90 H H H CH₃ H H CH₂ hi [49-54]

B - 2+91 H H H CH₃ H H CH₂ h2

B - 2+92 H H H c¾ H H CH₂ h3

B-2-5-93 H H H CH₃ H H CH₂ h4

B-2-5-94 H H H CH₃ H H CH₂ h5

B-2-5-95 H H H c¾ H H c¾ h6

B-2-5-96 H H H CH₃ H H c¾ h7

B-2-5-97 H H H CH₃ H H CH₂ h8

B-2-5-98 H H - o- H H CH₂ hi [126-130] 第 1 5表 （つづき)

第 1 5表 （つづき)

第 1 6表

第 1 6表 （つづき)

第 1 6表 （つづき)

第 1 7表

第 1 7表 （つづき）

第 1 7表 （つづき)

第 1 7表 （つづき)

第 1 8表

第 1 8表 （つづき)

第 1 8表 （つづき)

第 1 8表 （つづき)

第 1 9表

第 2 0表

第 2 1表

第 2 1表 （つづき)

第 2 2表

(つづき)

拏 s第

.6ZllO/1-OOZdf/X3d ε6∑ ιο細 Z ΟΛ\ 第 2 5表

第 2 5表 （つづき)

第 2 6表

第 2 6表 （つづき)

第 2 7表

第 2 7表 （つづき)

化合物番号 A R ₃ D Z .物理恒数 • [ ] 融点で

B - 3-34 6 (l-imidazolyl) Me CO hi

B-3-35 6 - (l-imidazolyl) Me CO h2

B-3-36 6- (1-imidazoiyl) Me CO h3

B-3-37 ― CH₂Ph CH₂ hi

B-3-38 - CH₂Ph CH₂ h2

B-3-39 - CH₂Ph CH₂ h3

B-3-40 6-OMe CH₂Ph CH₂ hi

B-3-41 6-OMe CH₂Ph CH₂ h2

B-3-42 6-OMe CH₂Ph CH₂ h3

B-3-43 6 - (l-imidazolyl) CH₂Ph CH₂ hi

B - 3-44 6- (l-imidazolyl) CH₂Ph CH₂ h2

B-3-45 6- (l-imidazolyl) CH₂Ph CH₂ h3

- B-3-46 一 CH₂Ph CO hi

B - 3-47 - CH₂Ph CO h2

B-3-48 - CH₂Ph CO h3

B-3-49 6-OMe CH₂Ph CO hi

B-3-50 6-OMe CH₂Ph CO h2

B - 3-51 6-OMe CH₂Ph CO h3

B-3-52 6 - (l-imidazolyl) CH₂Ph CO hi

B-3-53 6- (l-imidazolyl) CH₂Ph CO h2

B-3-54 6- (l-imidazolyl) CH_?Ph CO h3

第 2 8表

化合物番号 . A R ₃ D z 物理恒数

' [ ] 融点

B-3-55 - H CH₂ hi &麗 R

B-3-56 - H CH₂ h2

B-3-57 - H CH₂ h3

B-3-58 8-OMe H CH₂ hi [ 176-180]

B-3-59 8-OMe H c¾ h2

B-3-60 8-OMe H CH₂ h3

B-3-61 8 - (l-imidazolyl) H CH₂ hi [206-210]

B-3-62 8- (l-imidazolyl) H CH₂ 2

B-3-63 8 - (l-imidazolyl) H CH₂ h3

B-3-64 - H CO hi [253-257]

B-3-65 一 H CO h2

B-3-66 - H CO h3

B-3-67 8~0Me H CO hi

' B-3-68 8-OMe H CO h2

B-3-69 8-OMe H CO h3

B - 3 - 70 8- (l-imidazolyl) H CO hi

B - 3 - 71 8〜 U - imidazolyl) H CO h2

B-3-72 8 - (l-imidazolyl) H CO h3

B-3-73 - Me CH₂ hi [ 179-183]

B - 3-74 - Me CH₂ h2

B-3-75 - Me CH₂ h3

B-3-76 8-OMe Me CH₂ hi

B-3-77 8-OMe Me CH₂ h2

B-3-78 8-OMe Me CH₂ h3

B-3-79 8- (l-imidazolyl) Me CH₂ hi

B-3-80 8- (l-imidazolyl) Me CH₂ h2

B-3-81 8 - (l-imidazolyl) Me CH₂ h3

B-3-82 - Me CO hi

B-3-83 - Me CO h2

B-3-84 - Me CO h3

B-3-85 8-OMe Me CO hi

B-3-86 8-OMe Me CO h2

Me cn 3 第 2 8表 （つづき)

化合物番号 A R ₃ D z 物理恒数

[ ] 融点で

B-3-88 8- (l-imidazolyl) Me CO hi

B - 3 - 89 8- (l-imidazolyl) Me CO h2

B-3-90 8 - (l-imidazolyl) Me CO h3

B-3-91 一 CH₂Ph CH₂ hi

B-3-92 - CH₂Ph CH₂ h2

B - 3-93 一 CH₂Ph CH₂ h3

B - 3 - 94 8-0Me CH₂Ph CH₂ hi

B-3-95 8-0Me CH₂Ph CH₂ h2

B-3-96 8-0Me CH₂Ph CH₂ ii3

B-3-97 8 - (l-imidazolyl) CH₂Ph CH₂ hi

B-3-98 8- (l-imidazolyl) CH₂Ph CH₂ h2

B-3-99 8- (l-imidazolyl) CH₂Ph CH₂ h3

B-3-100 - CH₂Ph CO hi

B-3-101 - C¾Ph CO h2

- B - 3-102 - CH₂Ph CO h3

B-3-103 8-OMe CH₂Ph CO hi

B-3-104 8-0Me C¾Ph CO h2

B-3-105 8-0Me CH₂Ph CO h3

B - 3-106 8 - (l-imidazolyl) CH₂Ph CO hi

B-3-107 8 - (l-imidazolyl) CH₂Ph CO h2

B-3-108 8- (l-imidazolyl) CH,Ph CO h3

第 2 9表

第 2 9表 （つづき)

化合物番号 A R D 物理恒数

[ ] 融点で

B-3-142 8- U-imidazoIyl)

B-3-143 8- (l-imidazolyl)

B-3-144 8 - (l-imidazolyl)

B-3- 145 Ph

B-3- 146 Ph

B-3- 147 Ph 3HHHHOIT1T1JQ OOOQOOQOOO

B-3- 148 8-OMe Ph

B-3- 149 8-0Me Ph

B-3- 150 8-OMe Ph

B-3- 151 8- (l-imidazolyl) Ph

B-3- 152 8- (l-imidazolyl) Ph

B-3- 153 8- (l-imidazolyl) Ph

B-3- 154 Ph

B-3- 155 Ph

B-3- 156 Ph

B-3- 157 8-OMe Ph

B-3- 158 8-OMe Ph

B-3- 159 8-OMe Ph

B-3- 160 8- (l-imidazolyl) Ph

B-3- 161 8 - (l-imidazolyl) Ph

B-3- 162 8- (l-imidazolyl) Ph

i H— NM Rデータ （重クロ口溶媒、 内部標準 TM S )

単位は (5、なお括弧内の数値はプロトン比を表し、記号は s 卜、 d ダブレット、 t ： トリプレット、 d ：カルテット、 m 卜、 b r ブロード、 b r s ：ブロードシングレットを表す。 化合物 B— 1— 1 1

1. 7 (s， 3H) , 2. 0 (s， 6Η)， 2. 1 (s, 3H)， 2. 3 (s, 3H) , 2. 9 (d, 1H) , 3. 0-3. 4 (m, 4H)， 3. 7 (m, 1Η)， 3. 9 (m, 2H) , 4. 0 (d， 1H) , 4. 3 (m, 1H) , 6. 9 (d, 2H) , 7. 2 (d, 2H) , 7. 25 (s, 1H)， 7. 3 (s, 1H)， 7. 8 (s, 1H) 化合物 B— 1 - 1 3

1. 6 (s, 3H) , 1. 8 (m, 2H) , 1. 9 (s, 3H) , 2. 0 (s, 3H) , 2. 1 (s, 3H) , 2. 3 (s, 3H) 2. 5 (m, 2H)， 2. 7 (m, 1H) , 3. 0-4. 2 (m， 8H) , 6. 9 (d, 2H) , 7. 2 (d, 2Η) : ' . 25 (s, 1H) 7. 3 (s， 1H) , 7. 7 (s, 1H) 化合物 B— 1—2 8

1. 4 (s, 3H) , 1. 92 (s, 3H) , 1. 97 (s, 3H) , 2. 0 (s, 3H) , 2. 3 (s, 3H) , 2. 6 (m, 4H) , 2. 7 (m, 3H) , 3. 0 (d, 1H) , 3. 1 (m, 4H)， 6. 7 (m, 3H) , 7. 2 (m, 3H) , 7. 7 (s, 1H) 化合物 B— 1—3 7

1. 7 (s, 3H)， 2. 1 (s, 3H) 2. 15 (s, 6H) , 2. 9 (d, 1H) , 3. 0-3. 4 (m, 4H) , 3. 7 (m, 1H) 3. 9 (m, 2H) , 3. 9 (d, 1H) , 4. 2 (m, 1H) , 6. 5 (d, 1H) , 6. 9 (d, 2H) , 7. 55 (d, 1H) 7. 6 (d, 2H) 化合物 B— 1 3 9

1. 6 (s, 3H) 1. 7 (m, 2H) 2. 0 (s, 3H) , 2. 1 (s, 3H) , 2. 15 (s, 3H) , 2. 5-2. 6 (m, 2H) ,

2. 7-2. 8 (m, 1H) , 3. 0-4. 2 (m, 8H) , 6. 5 (d, 1H) , 6. 8 (d, 2H) , 7. 1 (d, 1H) , 7. 6 (d, 2H) 化合物 B - 1 4 8 O

(HI 'S) 8 'i

' (HI I -I ' (HI 's) l Ί ' (HI 's) I * ' (HC ¾) Ζ '9-S '9 ' (Ηΐ g ' (HZ ε ·ε

' 'in) i ' ' (He 's) i ' (He 's) ι 'i ' m 's) o ' (HI 6 ·ι ' (HI 8 Ί ' (He 's) s Ί

(ΗΪ 's) I 'L

' (H^ l '(ΗΖ'Ρ)9·9 ' (HI '^) 8 'ΟίΖΌΐΈ ' (Ηϊ 'Ρ) 0 ' (HI 'Ρ) 8 Ί ' (HC 's) ε '( 's)I 'Z '(HS's)SO'Z '(HS's)O'Z '(Η0Ι 'ιπ)8·ΐ- Ί ' (HS 's 'ΐ

(Ηϊ 's) Ζ ' ' (Η^ Ζ ' '(HZ'P '9 ' (Ηϊ 'Ίφ ί 1 '(ΗΙ 'Ι) ' (HZ 'Ρ) 2 Έ

' (ΗΖ '}) ι '(Ηε 's)gi ' (Η9 'S) Ϊ τ ' (HI ο ' (HI 8 -ΐ '(He 's) ri

— Τ— S— SI

, (Ηΐ 's) 06 ' '(ΗΖ 'Ρ)Ζ5 ·ί (Hz 'ρ ·ζ '(HI 's) οε '

(m 's '; '(Hz'jq)srs ' (ΗΪ 'Ρ) Ο Έ '(HI 'P)18"Z ' (HZ 's) 9 Ί

(Η^ 'ω) 8 - '(HS's)IS'Z '(HS's O'Z '(Η9 ^;s) 0 ·ι ' (M 's) S Ί

Z £ £-1 -ai#^ 01

(Ηΐ 's)06 ·Ζ '(HZ 'Ρ)Ζ5 ·ί ' (HZ 'P) ·ί ' (Hi 's) OS ·ί (HI 's) I 'L ' (Ηΐ ' ) Ζ ' ' (HZ SZ ' (ΗΖ ' ) 0 ·ε '(Ηΐ 'Ρ)Οΐ ·ε '(Ηΐ 'Ρ) 08 ·ι (ΗΓ«ι)8 - S 'Z ' (HZ 'S) 09 Ί '(H9's) Z ' (Ηε 's) εθ ·Ζ ' (H8 's) ^ 'ΐ

9 s ε - τ -a/ ^

' (Ηΐ 'S) ί ' m 'ω) I 'L

' (HI 's) ΐ ·ί ' (ΗΖ 'ιπ) 9 ·9 ' (Ηΐ 'δ) 9 ·9 ' (Η ¾) 5 'S ' (RZ 6 'Ι ' (ΗΖ 'ω) L 'Ι ' (Η^ S Ί ' (Η9 's) ΐ 1 ' (HS 's) 6 'ϊ ' (HC 8 'ΐ ' (Ηΐ 'ω) 9 Ί ' (Η8 's) I 1

L6ZllO/POOZdr/13d C6ZZT0/S00Z OAV 1. 5 (s, 3H)， 1. 9 (s， 3H)， 2. 0 (s, 3H) , 2. 1 (s, 3H) , 2. 3 (s， 3H) , 3. 3 (s, 2H) , 4. 0 (br, 1H) , 6. 4 (d, 1H) , 6. 7 (d, 2H) , 7. 5 (d, 2H) , 7. 55 (d, 1H) 化合物 B— 2 - 8 - 1

1. 5 (s, 3H) , 2. 0 (s, 3H) , 2. 05 (s, 3H) , 2. 1 (s, 3H) , 2. 8 (d, 1H) , 3. 2 (d, 1H) 3. 3 (s, 2H) , 4. 3 (br, 2H) , 6. 6 (d, 2H) , 7. 3 (d, 2H) , 7. 7 (s, 2H) 化合物 B— 2— 8— 4 1

1. 0 (t, 3h) , 1. 4 (s, 3H) , 2. 0 (s， 3H)， 2. 05 (s, 3H) , 2. 1 (s, 3H) , ' 2. 8 (d, 1H) 3. 0 (d, 1H) , 3. 5 (m, 4H) , 6. 7 (d, 2H) , 7. 3 (d, 2H)， 7. 7 (s, 2H) 化合物 B— 2— 1 3— 1

1. 6 (s, 3H)， 2. 0 (s, 3H) , 2. 0 (s, 3H)， 2. 1 (s, 3H) , 2. 5 (br, 2H)； ' 0 (d, 1H) , 3. 2 (d, 1H) , 3. 3 (s, 2H)， 7. 2 (s, 1H)， 7： 3 (d， 2H) , 7. 3 (s, 1H) , 7. 4 (d， 2H) , 7. 8 (s, 1H) 化 物 B— 3 - 5 5

1. 5 (s, 3H) , 2. 02 (s, 3H) , 2. 04 (s, 3H) , 2. 07 (s, 3H) , 2. 14 (s, 3H) , 2. 7-2. 9 (m, 7H) , 3. 0-3. 2 (m, 3H) , 3. 8 (d, 1H) , 3. 9 (d, 1H) , 7. 0 (m, 2H) , 7. 27 (m, 1H) , 7. 3 (d, 1H) , 7. 7 (bs, 1H) 化合物 B— 3— 1 4 5

1. 4 (s, 3H) , 1. 8 (m, 2H) , 2. 06 (s, 3H) , 2. 09 (s, 3H) , 2. 10 (s, 3H) , 2. 3-2. 4 (m, 4H) , 2. 5-2. 8 (m, 2H) , 3. 0 (m, 3H)， 3. 5 (m, 1H) , 4. 0 (d, 1H) , 4. 3 (dd, 1H) , 6. 3 (d, 1H) , 6. 6 (m, 1H) , 6. 9-7. 0 (m, 2H) , 7. 2-7. 3 (m, 5H)

[製剤の調製]

本発明化合物を含有する製剤を以下の方法により調製した。 経口剤 （有効成分 1 Omg錠）

本発明化合物 10mg

乳糖 81. 4mg

コンス夕一チ 2 Omg

ヒドロキシプロピルセルロース 4mg

カルボキシメチルセル口一スカルシゥム 4mg

ステアリン酸マグネシウム 0. 6mg 合計 2 Omg 上記のような組成となるように、 本発明化合物 50 g、 乳糖 407 g及びコン スターチ 100 gを、 流動造粒コーティング装置 （大川原製作所 （株） 製） を使 用して、 均一に混合した。 これに、 10 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 200 gを噴霧して造粒した。 乾燥後、 20メッシュの篩を通し、 'これに、 カル ポキシメチルセルロースカルシウム 20 g、 ステアリン酸マグネシウム 3 gを加 え、 ロータリー打錠機 （畑鉄工所 （株） 製） で 7mmX 8. 4 Rの臼杵を使用し て、 一錠当たり 12 Omgの錠剤を得た。 実施例 18：

[In vitro抗酸化脂質作用]

本発明化合物の In vitro抗酸化脂質作用を、 Ma 1 v yらの方法 (Malvy, c. , et al, ) バイオケミカル 'アンド ·バイオフィジカル · リサーチ ·コミュニケ一シ ヨンズ (Biochemical and Biophysical Research Co匪 nications、 1980 年、 第 95 巻、 p. 734-737) に準じて、 ラット脳ホモジネートでの過酸化脂質活性の測 定により評価した。 即ち、 ラット脳を摘出し、 氷冷下、 脳に 5倍量のリン酸緩衝 一生理食塩水溶液 （ρΗ7· 4) (以下 PBSと略記する。） を加え、 テフロンホ モジナイザーでホモジナイズし、 10， 000 gで 20分間遠心分離し、 上清の 脳ホモジネートを調製した。 調製した脳ホモジネートに 5 0 0 Mシスティン及 び 5 M硫酸第一鉄及び 1 0 OmM KC 1を加え、 3 7 °Cで 3 0分間インキュ ペートし、 過酸化脂質の分解で生じたマロンジアルデヒドをチォパルビツール酸 法で測定した。 測定値から本発明化合物の 50%阻害濃度 （以下 I C₅。と略記す る。） を求めた。 結果を第 30表に示す。 本発明化合物は In vitro抗酸化脂質作 用を有していることが分かった。 第 30表

実施例 19 ：

[組織移行性]

本発明化合物の組織移行性は、 ex vivo抗過酸化脂質作用を測定することによ り評価した。 生理食塩水溶液或いは 1%ポリエチレン硬化ヒマシ油 （日光ケミカ ルズ社製： N I KKOL HCO-60)生理食塩水溶液に溶解又は懸濁した試験 化合物を、一群 3匹の S D系雄性ラット（ 6週齢）（日光 S L C株式会社より入手） に 100mg/k gの割合で腹腔内投与した。 投与 30分後に頸動脈を切断して 放血死させ、 脳、 心臓、 腎臓を摘出した。 実施例 18に記載した方法で、 各組織 ホモジネートの過酸化脂質活性を測定した。 本発明化合物の各組織における阻害 率は対照群 （生理食塩水投与群） と試験化合物投与群の過酸化脂質生成量から求 めた。 結果を第 3 1表に示す。 結果から、 本発明化合物は組織移行性が高いこと が明かである。 第 3 1表

実施例 2 0 ：

[In vivo抗酸化作用]

本発明化合物の In vivo抗酸化作用をジャーナル ·ォブ ·メディシナル ·ケミ スリー （J. Med. Chem.、 1997年、 第 40巻、 ρ· 559- 573) 記載の方法に準じて 、 塩化第一鉄のマウス脊髄くも膜下腔内投与による異常行動や死亡率の抑制効果 から評価した。 S 1 c ： I C R系雄性マウス （5週） （日光 S L C株式会社より入 手）、一群 3〜 7匹を用い、 5 O mM塩化第一鉄の生理食塩水溶液をマウスの第 5 一第 6腰椎間より脊柱管に 5 /x l 投与した。 症状観察は、 塩化第一鉄投与 2 0分 から 6 0分行い、 第 3 2表に示す症状から 6 0分後のスコアを求めた。 試験化合 物は生理食塩水溶液又は 1%ポリエチレン硬化ヒマシ油（日光ケミカルズ社製 N I KKOL HCO-60)生理食塩水溶液に溶解又は懸濁し、塩化第一鉄投与 3 0分前に腹腔内或いは経口投与した。 本発明化合物の 50%阻害用量 （以下 ID ₅₀と略記する） は対照群 （生理食塩水投与群） のスコアと試験化合物投与群のス コアから求めた。 結果を第 33表に示す。 結果から、 本発明化合物は in vivo抗 酸化作用を有することが分かった。

スコア 症状

0 正常

1 下腹部又は後躯端を頻繁に嚙む

以下の変化が少なくとも 1つ認められる

① 回転しつつ後躯を頻繁に嚙む

2 ② 外部刺激に対する過敏反応及び攻撃反

応

③ 振戦

3 間代性痙攣

- 4 強直性痙攣又は後躯麻痺

5 死亡

第 3 o

対照として国際公開第 00Z006550号に記載された下記式に示す化合物 (R— 1)、 (R-2) を用いた。

実施例 21 ：

[網膜移行性]

本発明化合物の網膜移行性を評価した。一群 3匹の SD系雄性ラ、ット（6週齢） に、 0. 1N塩酸溶液或いは 1 %ポリエチレン硬化ヒマシ油 （N I KKOL H CO— 60) 溶液に溶解或いは懸濁した試験化合物を経口投与し、 30分後に両 眼を摘出し、 氷冷下で網膜を分離した。 網膜を氷冷下、 0. 1M 卜リス—塩酸緩 衝液 （ρΗ7· 4) 中、 ポリトロン微量ホモジナイザー 10Ε: 日音医理 科器機社製） で、 5%ホモジネート液を調製し、 37°Cで、 1時間自動酸化させ、 生成した過酸化脂質量をチォバルビツール酸法（真杉ら、 ビタミン 51、' 21-29, 1977) で定量した。 各投与量における阻害率から 30%阻害する投与量 （ID₃₀) を求め た。 その結果を第 34表に示す。 結果から、 本発明化合物は ex vivo網膜過酸化 脂質生成抑制作用を有し、 網膜移行性が高いことが分かった。

第 34表

実施例 22 ：

[66 kD aタンパク質の増加抑制作用]

本発明化合物の紫外線照射ラット網膜中の 66 kD aタンパク質の増加抑制作 用を評価した。 W i s t a r系雄性ラット （7〜9週齢） に、 試験化合物を 0. 1N塩酸溶液或いは 1 %ポリエチレン硬化ヒマシ油 （N I KKOL HCO- 6 0) 溶液に溶解或いは懸濁して経口投与し、 30分後に右眼に UVスポット光源 を用いて、 UV— A (12mW/cm²) 'を 30分間照射した。 また、 左眼は照 射せずにコントロールとした。 UV— A照射中及び前後 2時間以内は、 室内光を 遮断した環境でラットを飼育した。 照射 48時間後に網膜を分離し、 実施例 21 記載したと同様の方法で、 5%ホモジネート液を調製した。 網膜タンパク質の変 化は、 L amml iの方法（Nature, 277, 680- 685, 1970) に準じ、 SDS—ポリア クリルアミド電気泳動を行った。 即ち、 濃縮ゲルは 4. 5%ゲル （pH6. 8) を、 分離ゲルは、 10% (pH8. 8) を用いて泳動用緩衝液 （25mMトリス、 192mMグリシン 0. 1%SDS)、 2 OmM定電流 （ l im i t 300 V) で 泳動した。 泳動後、 ゲル 15¾TCA、 次いでエタノール：酢酸：水 （25 : 8 : 65) で固定し、 0. 25%クマシブリリアントブルー R— 250を含むエタノー ル：酢酸：水 （9 : 2 : 9) で染色した。 その後、 エタノール：酢酸：水 （25 ： 8 : 65) で脱色し、 泳動後の 66 kD aタンパク質をデンシトグラフにより解 析した。 試料中のタンパク質量は、 Lowr y法で求めた。 結果 ¾第 35表に示 す。 結果から、 本発明化合物は 66 kD aタンパク質の増加を顕著に抑制するこ とが分かった。

第 35表

実施例 23 ：

[ 5—リポキシゲナーゼ（ 5— L O)及び 15—リポキシゲナーゼ（ 15— L O) 阻害作用]

5—L〇阻害活性は Carterら (Carter G. W, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther.： 256, 929-37、 1991) の方法を一部改変して測定した。 即ち、 ハンクス溶液中で ヒト末梢血単核細胞と DM S〇 （最終濃度は 1 %) に溶解した試験化合物をプレ ィンキュベーション （37で、 15分） した後、 さらに 30 A23187 を加えインキュベーション （37 、 30分） した。 その結果生成するロイコ卜 リエン8₄をェンザィムィムノアッセィによって定量し、 その値から試験化合物 の 5— LOに対する 50%生成抑制濃度 （/χΜ) を算出した。 結果を第 36表に 示す。 15— LO阻害活性は Auerbachら（AuerbachB. J, et al, Anal. Biochem.： 201, 375-80, 1992) の方法を一部改変して測定した。 即ち、 ゥサギ網状赤血球より得 た 15— LOと DMSO (最終濃度は 1%) に溶解した試験化合 をリン酸緩衝 液 （pH7. 4) 中でプレインキュベーション （4°C、 15分） した後、 256 Mリノレイン酸を加えさらにインキュベーション （4° (：、 10分） した。 その 結果生成する 15— HE TEを分光測光法 （OD₆₆。_nm) によって定量し、 その 値から試験化合物の 15— LOに対する 50%生成抑制濃度（ Ivl)を算出した。 結果を第 36表に示す。 対照薬として下記式に示す化合物 （R— 3)、 （R— 4) edaravone) を用レた。

結果から、 本発明化合物は 5—リポキシゲナーゼ （5— L〇） 及び 15—リポキ シゲナーゼ （15— LO) 阻害作用を有することが分かった。

第 3 6O C表

en

実施例 2 4 ：

[急性経口毒性]

雄性マウスに本発明化合物の一回用量を経口投与した後、 7日間観察し死亡率 を求めた。 結果を第 3 7表に示す。 対照薬として （R— 3 ) を用^た。 結果から 本発明化合物は急性経口毒性が低いことが分かつた。

第 3 7表

化合物番号 マウス急性経口毒性 （LD _{5 Q} mg/kg)

B— 1— 1 8 〉1000

>2議

〉300

R— 3 く 300

Claims

請求の範囲

1. 式 （1)

B-D-Z (1)

[式中 Bは下記式 （B— 1)、 （B— 2) 又は （B— 3) を表し.

Aは、 下記式 （A— 1)、 （A— 2)、 （A— 3) 又は （A—4) で表されるイミ ダゾリル基又はピラゾリル基を表し、 Bが （B— 3) のときは水素原子又は を衾してもよく、

(式中、 R₄及び R₅は、 それぞれ独立して G 1で置換されていてもよい (^^ァ ルキル基、 G 1で置換されていてもよい（ 卜 ₆アルコキシ基、 G 1で置換されて いてもよい (^— 6アルキルスルホニル基、 ハロゲン原子を表し、 R₆は、 水素原子、 G 1で置換されていてもよい ₆アルキル基、 G 1で置換されていてもよい - ₆アルキルカルポニル基、 G 1で置換されていてもよいベンゾィル基又はテトラ ヒドロピラニル基を表し、

G 1はシァノ基、 ホルミル基、 水酸基、— アルコキシ基、 ァミノ基、 モノ メチルァミノ基、 ジメチルァミノ基又は八口ゲン原子を表し、

sは、 0又は 1〜3のいずれかの整数を表し、

tは、 0、 1又は 2の整数を表し、

s又は tが 2以上のとき、 R ₄同士又は R ₅同士はそれぞれ同一でも相異なって いてもよい。）

1^は、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 水酸基、 G 2で麄換されていて もよい — ₆アルキル基、 G 2で置換されていてもよい C i ₆アルコキシ基、 G 2で置換されていてもよい アルキルチオ基、 G 2で置換されていてもよい

C！― ₆アルキルカルポニル基、 （一つ又は二つの C i _ ₆アルキル基で置換されて いてもよい） アミノ基、 G 2で置換されていてもよいベンゾィル塞、 又は G 2で 置換されていてもよいベンジル基を表し、

R ₂は、 G 2で置換されていてもよい アルキル基を表し、

'R ₃は、 水素原子、 G 2で置換されていてもよい〇 ₆アルキル基、 G 2で置換 されていてもよい アルキルカルポニル基、 G 2で置換されていてもよいべ ンゾィル基、 又は G 2で置換されていてもよいベンジル基を表し、

G 2はシァノ基、 ホルミル基、 水酸基、 アルコキシ基、 （ ₆アルコキ シカルポニル基、 ニトロ基、 アミノ基、 モノメチルァミノ基、 ジメチルァミノ基 又はハロゲン原子を表し、

mは 0又は 1〜4のいずれかの整数を表し、 mが 2以上のとき、 1^同士は、 同一又は相異なっていても良く、

nは 0又は 1〜1 0のいずれかの整数を表し、 nが 2以上のとき、 R₂同士は、 同一又は相異なっていても良く、

oは 1又は 2の整数を表し、

pは 0又は 1〜 4のいずれかの整数を表し、 pが 2以上のとき、 同士は、 同一又は相異なっていても良く、

q、 及び rはそれぞれ独立して 1又は 2の整数を表し、 式 （B— 1) 中、 点線は単結合又は二重結合を表し、 同時に二重結合となるこ とはなく、

Yは、 価数を満たす置換基又は多重結合を有してもよい炭素原子又は窒素原子 を表し、

Yが炭素原子を表すとき、 Eは、 酸素原子、 硫黄原子又は下記式 （l a) を表 し、

,、8

(式中、 R₆₍₁は、 水素原子、 アルキルカルポニル基、 （ニトロ基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 ₆アルコキシ基、 又は C^-eアルキル基で置換されていても よい） ベンゾィル基を表し、 R₇及び R₈は、 それぞれ独立して、 水素原子、 シァ ノ基、 水酸基、 ハロゲン原子、 C — ₆アルキル基、 Ci— ₆アルコキ 基、 C₂_₆ アルケニル基、 C ₂— ₆アルキニル基、 C₂— ₆アルケニルォキシ基、 C₂_₆アルキニ ルォキシ基、 — 6ァシルォキシ基、 G 2で置換していてもよい C₃_₆シクロア ルキル基、 又は G 2で置換していてもよいフエ二ル基を表し、

j及び kは、 独立して、 0又は 1の整数を表し、 Bが （B— 2) のときは j及 び kは 0を表し、

1は 0、 又は 1 ~ 16のいずれかの整数を表し、

1が 2以上のとき、 R ₇同士及び R ₈同士はそれぞれ同一でも相異なつていても よい。）

Yが窒素原子を表すとき、 Eは、 前記式 （l a) を表し、

Dは、 酸素原子、 硫黄原子又は前記式 （1 a) を表し、

Xは酸素原子、 式： S〇u (式中、 uは 0、 1又は 2の整数を表す。） 又は式： N-R₉ (式中、 R₉は、 水素原子、 G 2で置換されていてもよい（^_₆アルキル 基又は G 2で置換されていてもよいベンジル基を表す。） を表し、

Zは、 G 3で置換されたクロマン一 2—ィル基、 G 3で置換されたクロマン— 4—ィル基、 G3で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン一 2—ィル基、 G 3で置換された 2， 3—ジヒドロべンゾフラン— 3—ィル基、 G 3で置換された チォクロマン— 2—ィル基、 G 3で置換された 2， 3—ジヒドロベンゾチォフエ ンー 2—ィル基、 G3で置換されたチォクロマン一 4ーィル基、 G3で置換され た 2， 3—ジヒドロベンゾチォフェン一 3—ィル基、 又は G 3で置,換された 1， 3一べンゾキサチオール一 2—ィル基を表し、

G 3は、 式： NHR₁₀

{式中、 R₁₍₎は、 水素原子、 ^— ₆アルキルカルポニル基、 （ニトロ.基、 ハロゲン 原子、 水酸基、 ₆アルコキシ基、 又は — 6アルキル基で置換されていても よい） ベンゾィル基を表す。 }、

又は式： OR„

{式中、 は、 水素原子、 アルキルカルボニル基、 （水酸基、. ₆アル コキシ基、 ハロゲン原子、 （^_₆アルキル基で置換されていてもよい） ベンゾィ ル基を表す。 } を表す。]

で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

2. Zが、 下記式 （Z— 1)、'（Z— 2)、 （Z— 3)、 （Z— 4) 又は （Z— 5)

[式中、 *は、 不斉炭素原子を表し、 は、 酸素原子又は硫黄原子を表し、 ₁₂〜R₃₂は、 それぞれ独立して、 水素原子又は (^— 6アルキル基を表し、 G3 前記と同じ意味を表す。] で表される基を示すことを特徴とする請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許 容される塩。

3 . 請求項 1又は 2に記載された化合物又はその薬学的に許容される塩の 1種又 は 2種以上を有効成分として含有することを特徴とする抗酸化薬。

4 . 請求項 3記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする腎疾患の治療薬。

5 . 請求項 3記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳血管疾患の'治療薬。 -

6 . 請求項 3記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする循環器疾患の治療薬。

7 . 請求項 3記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする脳梗塞の治瘵薬。

8 . 請求項 3記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする網膜の酸化障害の治療薬。

9 . 網膜の酸化障害が加齢性黄斑変性症あるいは糖尿病性網膜症であることを特 徵とする請求項 8記載の治療薬。

1 0 .請求項 3記載の抗酸化薬を含むことを特徴とするリポキシゲナーゼ阻害薬。

1 1 . 請求項 3記載の抗酸化薬を含むことを特徴とする 2 0 —ヒドロキシエイコ サテトラェン酸 （2 0— H E T E) シンターゼ阻害薬。