KR20060126965A - 활성 아민기 존재하에서 ｏ-카바모일 화합물을 제조하는방법 - Google Patents

활성 아민기 존재하에서 ｏ-카바모일 화합물을 제조하는방법 Download PDF

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Abstract

화학식(Ⅱ)로 나타내어지는 아미노알코올을 유기용매 매질에서 시아네이트 및 과량의 산과 반응시켜 화학식 (Ⅰ)로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올을 제조하는 방법이 제공되며, 화학식 (Ⅰ)에서 n은 0 내지 5의 정수이며; R1, R2, R3 및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 혹은 비치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 각각 선택되며, 아릴 부분은 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며; R5 및 R6은 수소, 알킬 혹은 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 각각 선택되며; 혹은 R1 과 R5는 이에 부착되는 탄소 및 질소와 함께 4 내지 10 멤버를 갖는 비융합 혹은 융합된 헤테로시클릭 고리를 형성한다. 화학식 (Ⅱ)에서 n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
O-카바모일 화합물 제조, O-카바모일 아미노알코올, 유기용매, 시아네이트, 산

Description

활성 아민기 존재하에서 Ｏ-카바모일 화합물을 제조하는 방법{Process of Preparing O-Carbamoyl Compounds in the Presence of Active Amine Group}
본 발명은 O-카바모일 아미노알코올을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
O-카바모일 아미노알코올은 새로운 종류의 약학적으로 유용한 화합물을 포함한다. 예를들어, O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 하이드로클로라이드 및 O-카바모일-(L)-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드가 중추신경계(Central Nervous System, CNS) 질병, 특히 항우울성 치료에 대하여 개발되었다.
히드록시기에 비하여 아민의 일반적인 보다 높은 반응성으로 인하여, 아미노알코올의 O-카르바모일화된 생성물이 합성되는 경우, 아민부분은 카바모일화 반응전에 프로텍션(protection)되어야 한다. 따라서, 장황한 순서의 (1) 프로텍션(protection), (2)카바모일화 반응 및 (3) 디프로텍션(deprotection)이 반응계획 1에 기술한 바와 같은 변형이 전형적으로 요구된다.
반응계획 1에 따른 반응의 예는 아미노알코올과 벤질 클로로포르메이트의 반응으로 프로텍션된 N-벤질옥시카르보닐 아미노알코올을 형성하는 것이다. 상기 프로텍션된 아미노알코올을 포스겐(phosgene)과 반응시키고 그 후, 아민과의 반응으로 카르바모일화하므로써 O-카바모일-N-프로텍션된 아미노알코올이 얻어진다. 상기 N-프로텍션된 화합물의 디프로텍션은 수소화(hydrogenation)하므로써 달성된다.
[반응계획 1]
Figure 112006031779322-PCT00001
상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 혹은 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 개별적으로 선택되며;
R"는 수소, 알킬 혹은 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다.
상기 방법은 본 발명에서 이롭게 단순화된다.
본 발명은 유기매질에서 시아네이트와 과량의 산을 이용하는 단일 단계에서 히드록시기의 화학선택적 카바모일화(chemoselective carbamoylation)에 의해 O-카바모일 아미노알코올을 제조하는 새로운 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 O-카바모일 아미노알코올의 단일단계 제조에서 소디움 시아네이트 및 메탄술폰산을 사용하는 것을 포함한다. 소-규모의 실험실에서의 제조 및 대-규모의 산업적 제조 모두에 대하여 개시된다. 상기 방법은 특히 O-카바모일-D-페닐알라니놀(O-carbamoyl-D-phenylalaninol), O-카바모일-(L)-옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 및 카르밤산 2-((4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-1-페닐에틸 에스테르의 제조에 특히 이롭다.
본 발명은 O-카바모일 아미노알코올을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 방법은 상기 반응계획 1에 나타낸 종래의 방법에 비하여 카바모일 잔기를 출발물질인 아미노알코올에 도입하는데 더욱 효과적이다. 이와 같은 본 발명은 반응계획 2로 도시될 수 있다.
[반응계획 2]
Figure 112006031779322-PCT00002
단, 상기 식에서,
X 및 Y는 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴 혹은 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 개별적으로 선택되며; 상기 아릴부분은 하기 정의한 바와 같이 (X')m으로 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며;
R' 및 R"는 수소, 알킬, 혹은 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 상기 아릴 부분은 하기 정의한 바와 같이 (X')m으로 치환되거나 혹은 비치환될 수 있다.
반응매질로서 유기 용매 시스템을 사용하는 본 발명에 기술한 방법은 우세한 생성물로서 O-카바모일화된 종류를 선택적으로 생성한다는 것은 매우 놀라운 것이다. 수성 산성 매질에서 아미노알코올과 시아네이트의 반응은 주 생성물로서 N-카바모일화된 생성물을 생성함을 주목하여야 한다.
본 발명은 화학식 1로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올의 제조에 특히 이로운 새로운 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112006031779322-PCT00003
단, 상기 식에서,
n은 0 내지 5의 정수이며;
R1, R2, R3 및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 혹은 비치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 개별적으로 선택되며, 여기서 아릴 부분은 (X')m으로 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며, m은 0 내지 4의 정수이며, X'는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
R5 및 R6은 수소, 알킬 혹은 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 개별적으로 선택되며; 상기 아릴부분은 (X')m으로 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며; m 및 X'은 상기 정의한 바와 같거나; 혹은
R1 과 R5는 이에 부착되는 탄소 및 질소와 함께 4 내지 10 멤버(members)를 갖는 비융합(unfused) 혹은 융합된(fused) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.
상기 방법은 유기 용매 매질에서 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올과 시아네이트 및 과량의 산의 반응을 포함한다.
Figure 112006031779322-PCT00004
단, 상기 식에서 R1 내지 R6 및 n은 상기 정의한 바와 같다.
일반 구조식 Ⅱ로 나타내어지는 출발물질 아미노알코올은 키랄(kiral) 혹은 아키랄(achiral)일 수 있다. 본 발명에 기술되어 있는 방법은 원하는 O-카바모일 아미노알코올의 라세메이트(racemate) 및 임의의 활성형태 모두를 제조하는데 사용될 수 있다.
특정한 반응조건은 각각의 출발물질인 아미노알코올에 따라 다를 수 있으나, 다음의 기재사항이 본 발명에 의한 제조방법에 대한 일반적인 조건이다.
본 발명에 의하면, 과량의 산이 원하는 반응전에 출발물질인 알코올에 존재하는 아민 부분의 양성자화(protonation)에 요구된다. 전형적으로, 산의 양은 화학식 Ⅱ로 표시되는 출발물질인 아미노알코올에 존재하는 아민기의 총수와 반응하기 위해 필요한 양에 대하여 약 1-10몰 당량 과량이다. 따라서, 1개의 아민기가 존재하면, 산 약 2 -11당량이 전형적으로 사용되나, 산의 추가적인 당량의 존재가 상기 반응을 방해하지 않는다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 산은 예를들어, 염산(hydrochloric aicd), 황산, 인산, 아세트산, 할로겐화 아세트산, 아릴술폰산, 알킬술폰산 및 할로겐화 알킬술폰산과 같은 유기 혹은 무기산일 수 있다. 염산, 할로겐화 아세트산, 아릴술폰산 및 알킬술폰산이 상기 합성에 바람직한 것이다. 특히 바람직한 산으로는 염산(hydrochloric acid), 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산을 포함한다.
본 발명은 원위치(in situ)에서 시안산을 생성하기 위해 시아네이트를 이용하다. 전형적으로, 상기 시아네이트는 본 발명에 출발물질인 아미노알코올의 약 1-10 몰 당량으로 사용된다. 본 발명에 유용한 시아네이트로는 이로써 한정하는 것은 아니지만, 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트 및 암모늄 시아네이트 같은 알칼리 금속 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트등과 같은 알카리토 시아네이트등을 포함한다. 또한, 시아네이트로 부터 시안산을 제조하기 보다는, 정제된 시안산이 상기 원하는 생성물을 생성하기 위해 또한 사용될 수 있다.
본 발명에 기술되어 있는 카바메이트 반응은 다양한 유기용매에서 행해질 수 있다. 디클로로메탄과 같은 할로겐화 알칸; 테트라하이드로퓨란과 같은 에테르 용매; 아세토니트릴과 같은 니트릴용매; 및 톨루엔과 같은 방향족 용매; 혹은 이들의 혼합물이 반응 용매로 사용될 수 있다. 바람직한 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택된다. 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄 및 아세토니트릴을 포함하는 할로겐화 알칸 및 니트릴용매가 특히 바람직한 용매이다.
화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올의 양 대 유기용매 매질의 양에 대한 중량 대 부피비는 약 1:3 내지 1:100이다. 예를들어, 아미노알코올 1g이 사용되는 경우, 용매 약 3 내지 100 ㎖가 반응에 사용될 수 있다.
상기 반응은 사용되는 용매에 따라 약 -80 ∼ 80 ℃ 온도범위에서 행하여진다. 전형적으로, 상기 반응은 약 - 10 ∼ 60℃ 온도범위에서 행하여진다. 상기 반응온도는 출발물질인 아미노알코올에 따라 주어진 범위에서 변화될 수 있다.
본 발명에 따른 전형적인 반응에서, 상기 출발물질인 아미노알코올은 반응 용기에 놓여진 후, 반응용매가 첨가된다. 시아네이트 및 사용되는 산의 순차적인 첨가순서는 어떠한 현저한 다른 결과를 나타내지 않는다. 바람직하게, 상기 반응물 첨가단계는 약 -10 ∼ 5℃ 범위의 온도에서 행해진다.
본 발명의 바람직한 구현에서, 화학식 Ⅲ 으로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올을 제조하는 새로운 방법이 제공된다.
Figure 112006031779322-PCT00005
단, 상기 식에서, X', m, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법은 화학식 Ⅳ 로 나타내어지는 아미노알코올을 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 시아네이트; 및
염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 과량의 산과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 유기용매 매질에서 반응시킴을 포함한다.
Figure 112006031779322-PCT00006
단, 상기 식에서, X', m, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 다른 바람직한 구현은 화학식 Ⅴ로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올을 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이다.
Figure 112006031779322-PCT00007
단, 상기 식에서, X', m 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법은 화학식 Ⅵ로 나타내어지는 아미노알코올을 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 시아네이트; 및
염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 과량의 산과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 유기용매 매질에서 반응시킴을 포함한다.
Figure 112006031779322-PCT00008
단, 상기 식에서, X', m 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현은 화학식 Ⅶ 로 나타내어지는 O-카바모일-D-페닐알라니놀을 제조하는 새로운 방법을 제공하며,
Figure 112006031779322-PCT00009
상기 방법은 화학식 Ⅷ로 나타내어지는 D-페닐알라니놀을 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 시아네이트; 및
염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 과량의 산과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 유기용매 매질에서 반응시킴을 포함한다.
Figure 112006031779322-PCT00010
본 발명의 또 다른 바람직한 구현은 화학식 Ⅸ 로 나타내어지는 O-카바모일-(L)-옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 제조하는 새로운 방법을 제공하며,
Figure 112006031779322-PCT00011
상기 방법은 화학식 Ⅹ로 나타내어지는 (L)-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 시아네이트; 및
염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 과량의 산과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 유기용매 매질에서 반응시킴을 포함한다.
Figure 112006031779322-PCT00012
나아가, 본 발명의 또 다른 구현은 화학식 ⅩⅠ로 나타내어지는 카르밤산 2-((4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-1-페닐에틸 에스테르를 제조하는 새로운 방법을 제공하는 것이며;
Figure 112006031779322-PCT00013
상기 방법은 화학식 ⅩⅡ 로 나타내어지는 2-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-1-페닐에탄올을 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 시아네이트; 및
염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 과량의 산과, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택된 유기용매 매질에서 반응시킴을 포함한다.
Figure 112006031779322-PCT00014
화학식 I 내지 Ⅵ에서 라디칼의 정의는 다음과 같다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄- 혹은 분지된-사슬 탄화수소 라디칼을 의미하며, 특히 달리 기술하지 않는한, 이로써 한정하는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실등을 포함한다.
용어 "할로겐"으로는 불소, 염소, 브롬, 및 요오드를 포함하며, 불소 및 염소가 바람직하다.
용어 "알콕시"로는 알킬 라디칼이 산소에 의해 분자의 나머지에 부착된 것을 말하며; 이로써 제한하는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시 및 프로폭시기를 포함한다.
용어 "알킬티오"는 알킬 라디칼이 황에 의해 분자의 나머지에 부착된 것을 말하며; 이로써 제한하는 것은 아니지만, 메틸티오, 에틸티오 및 프로필티오기를 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 3-6개의 탄소원자를 갖는 고리기(cyclic group)를 말하며, 바람직한 시클로알킬기는 시클로펜틸 및 시클로헥실이다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸등과 같은 방향족 탄화수소를 말하며, 이들은 비치환이거나, 혹은 메틸 혹은 에틸과 같은 알킬, 메톡시 혹은 에톡시와 같은 알콕시, 메틸티오, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸 같은 알킬티오로 치환될 수 있다.
용어 "아릴알킬"은 알킬 및 아릴에 대하여 정의한 바와 같다. 이와 같은 기(groups)로는 이로써 제한하는 것은 아니지만, 벤질을 포함한다.
하기 실시예는 본 발명의 특정한 구현을 예시하는 것으로, 이로써 본 발명의 특정한 구현을 제한하는 것은 아니다. 이 기술분야의 기술자는 본 발명은 첨부된 특허청구범위 내에 포함될 수 있는 모든 대체, 변형 및 등가물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
실시예 1. O-카바모일-(D)-페닐알라니놀의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 250㎖ 첨가 깔대기가 장착된 건조된 2ℓ 3-구 등 근바닥 플라스크에 디클로로메탄 838㎖을 장입한 후, D-페닐알라니놀(100g, 0.66 mole) 및 소디움 시아네이트(85g, 0.92 mole)을 장입하였다. 상기 혼합물을 얼음-수조에서 교반하였다. 상기 첨가 깔대기에 메탄술폰산(222.3g, 2.31 mol)을 채우고, 이는 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 반응혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가완료 후, 상기 반응혼합물을 농축하였다. 상기 얼음-수조를 제거하고 TLC 분석으로 D-페닐알라니놀이 검출되지 않을 때까지 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 얼음 80g을 첨가하고 상기 반응혼합물을 얼음 수조에서 냉각하고 20% 소디움 히드록사이드 수용액을 수성상의 pH가 pH 페이퍼로 측정하여 9-10이 될 때까지 온도가 5℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 상기 혼합물을 분별깔대기로 옮기고 유기상을 분리하였다. 상기 수성상을 500㎖ 분획량의 디클로로메탄으로 2회 추출하고 합한 유기상을 염수(brine)(350㎖)로 세척하고 밤새 소디움 술페이트(50g)상에서 건조하였다. 여과하여 소디움 술페이트를 제거한 후에, 유기상을 진공에서 농축하여 원하는 생성물인 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀을 오일로서 프리 베이스 형태(free base form)으로 115g(89%) 얻었다.
O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 하이드로클로라이드를 다음과 같이 제조하였다. 상기 조질의 반응 생성물 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 (115g)을 이소프로판올 120㎖에 용해시키고 기계적 교반기가 장착된 3-구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 상기 혼합물을 얼음-수조에서 차게하고 적하 깔대기에 이소프로판올(6.5M)중의 포화 HCl 100㎖를 채웠다. 상기 HCl용액은 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 상기 프리 베이스 용액(free base solution)에 서서히 첨가하였다. 첨가도중에, HCl에서 원하는 생성물의 침전이 관찰되었다. 첨가 완료 후, 상기 혼합물을 다시 1시간동안 교반하고 아세톤 660㎖를 첨가하였다. 상기 혼합물을 다시 1시간동안 교반하고 여과하여 백색 침전물이 수집되었다. 상기 생성물은 얼음으로-차게한 이소프로판올-아세톤(1/3, v/v)으로 완전히 세척하고 진공에서 건조시켰다. 상기 생성물인 O-카바모일-(D)-페닐알라니놀 하이드로클로라이드는 110g(71.5%)로 칭량되었으며, 백색 고형분이었다.
실시예 2. O-카바모일-(D)-3,4-디클로로페닐알라니놀의 제조
기계적 교반기, 온도계 및 250㎖ 첨가 깔대기가 장착된 건조된 2ℓ 3-구 등근바닥 플라스트에 디클로로메탄 75㎖을 장입한 후, (D)-3,4-디클로로페닐알라니놀(4.00g, 0.018 mole) 및 소디움 시아네이트(1.87g, 0.027 mole)을 장입하였다. 상기 혼합물을 얼음-수조에서 교반하였다. 상기 첨가 깔대기에 메탄술폰산(4.37g, 0.045 mol)을 채우고, 이는 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 반응혼합물에 서서히 첨가하였다. 첨가완료 후, 상기 반응혼합물을 농축하였다. 상기 얼음-수조를 제거하고 반응혼합물을 TLC 분석으로 (D)-3,4-디클로로페닐알라니놀이 검출되지 않을 때까지 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, 소디움 비카보네이트 포화수용액을 수성상의 pH가 9-10이 될 때까지 온도가 5℃ 미만으로 유지되는 속도로 첨가하였다. 상기 혼합물을 분별깔대기로 옳기고 유기상을 분리하였다. 상기 수성상을 25㎖ 분획량의 디클로로메탄으로 2번 추출하고 합한 유기상을 염수(brine)(30㎖)로 세척하고 밤새 소디움 술페이트(5g)상에서 건조하였다. 여과하 여 소디움 술페이트를 제거한 후에, 유기상을 진공에서 농축하여 원하는 생성물인 O-카바모일-(D)-3,4-디클로로페닐알라니놀을 오일로서 프리 베이스 형태로 4.38g(91%)을 얻었다.
O-카바모일-(D)-3,4-디클로로페닐알라니놀 하이드로클로라이드를 다음과 같이 제조하였다. 상기 조질의 반응 생성물 O-카바모일-(D)-3,4-디클로로페닐알라니놀 (3.27g)을 테트라하이드로퓨란 10㎖ 에 용해시키고 기계적 교반기가 장착된 3-구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 상기 혼합물을 얼음-수조에서 차게하고 적하 깔대기에 에틸 에테르(0.0137M)중의 1N HCl 13.7㎖를 채웠다. 상기 HCl용액은 온도가 5℃ 미만으로 유지되도록 상기 프리 베이스 용액에 서서히 첨가하였다. 첨가도중에, HCl에서 원하는 생성물의 침전이 관찰되었다. 여과하여 백색 침전물이 수집되었다. 상기 생성물은 에틸 에테르로 완전히 세척하고 진공에서 건조하였다. 상기 생성물인 O-카바모일-(D)-3,4-디클로로페닐알라니놀 하이드로클로라이드는 3.68g(99%)이었으며, 백색 고형분이었다.
실시예 3. O-카바모일-(L)-3-옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 제조
(L)-3-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(194g)을 디클로로메탄(1.5ℓ)에 서스펜션하였으며, 상기 혼합물을 얼음-수조에서 차게하였다. 상기 결과 혼합물에, 소디움 시아네이트(100.4g)을 첨가하고 그 후, 반응온도가 5 ℃ 미만 으로 유지되도록 메탄술폰산(277.4㎖)을 적가하였다. 첨가는 약 2 시간동안 행하였다. 상기 반응혼합물을 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 탈이온수 1.5 ℓ를 반응혼합물에 첨가하였다. 수성상을 분리하고 얼음-수조에서 차게하였다. 20% 소디움 히드록사이드 수용액을 첨가하여 수성상의 pH를 10-11로 조절하였다. 결과 혼합물을 약 1시간동안 얼음-수조에서 차게하고 생성물을 여과하고 100㎖ 분획량의 탈이온수로 2회 세척하였다. 상기 생성물을 진공하에서 건조하여 원하는 생성물 221.6g(90.4%)을 얻었다.
실시예 4. O-카바모일-(D)-페닐알라니놀의 대-규모 제조
D-페닐알라니놀 십팔 킬로그램(18.0 kg) 및 디클로로메탄 477.4kg을 질소로 블랭킷된(blanketed) 300-갈론 유리-라인된 반응기(Pfaudler, model R-01)에 장입하였다. 상기 용액을 4.8℃로 냉각하였다. 그 후, 소디움 시아네이트(10.8kg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에, 온도를 5℃미만으로 유지하면서 메탄술폰산(39.0kg)을 2시간 45분동안 서서히 장입하였다. 첨가완료 후, 상기 혼합물을 2시간 3분동안 22.4℃ 로 가온하고 주위온도에서 16시간 50분동안 교반하였으며, 이 때 HPLC로 분석하여 품질을 평가하였으며 D-페닐알라니놀의 양이 1.0% 미만이었다. 상기 반응기 내용물은 4.1℃로 냉각되었으며, 10% 소디움 히드록사이드 용액(물 108ℓ 에 소디움 히드록사이드 12.0kg을 용해시켜 제조) 100ℓ를 반응기 내용물을 5℃ 미만으로 유지하면서 pH가 pH 1.4 에서 pH 10.5로 상승되도록 첨가하였다. 상기 2층이 분리되었다. 상부 수성층은 디클로로메탄(각각 133.4kg)으로 2회 추출하고, 상기 3개의 유기층을 합하였다. 디클로로메탄을 포함하는 생성물을 1% 소디움 히드록사이드 용액(물 108ℓ에 소디움 히드록사이드 1.2kg을 용해시켜 제조) 100 ℓ로 세척하고 HPLC로 분석하였다. 나중에 용출(elute)된 불순물 수준은 0.3% 미만이었다. 상기 유기층을 10% 염수용액 (물 50ℓ에 소디움 클로라이드 5kg을 용해시켜 제조됨) 50ℓ, 그 후, 물(50ℓ)로 세척한 다음, 무수 소디움 술페이트 (19kg)을 첨가하여 건조시키고, 상기 혼합물을 18시간동안 방치하였다. 상기 소디움 술페이트를 45㎝ Nutch 깔대기(Baxter 여과지 등급 615-20)에서 진공여과하여 제거하였다. 상기 필터 케익을 디클로로메탄(25kg)으로 세척하고 여과액(filtrate)을 25-30℃의 회전증발기에서 약 100 ℓ로 농축하였다. 상기 물질을 유리 트레이로 옮기고 일정한 중량에 도달할 때까지 40℃의 진공오븐에서 건조시켰다.
실시예 5. O-카바모일-(L)-3-옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린의 대규모 제조
300-갈론 반응기에 아세토니트릴(236kg) 및 THIC-알코올(15kg)을 장입하였다. 상기 반응혼합물을 5 ℃ 미만으로 냉각하고, 메탄술폰산(39.9kg) 및 소디움 시아네이트(17.8kg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20 ℃ 가 되도록 가온하고 상기 온도에서 약 2시간동안 유지하였다. 상기 반응혼합물의 HPLC 분석을 행하였으며, 이는 반응이 완료되었음을 나타내었다.
상기 반응혼합물을 톨루엔(104kg)로 희석하고 5℃ 미만으로 1시간동안 냉각하였다. 상기 고형물을 여과하여 분리하고 상기 케익을 톨루엔 약 30ℓ로 세척하였 다. 상기 습윤 케익을 물 150ℓ 중의 진한 HCl 10.1kg을 포함하는 100-갈론 반응기에 다시 첨가하였다. 인-프로세스(in-process) HPLC 분석은 반응 혼합물이 불순물을 1%를 초과하여 포함하지 않음을 나타낸다. 상기 반응혼합물을 여과하여 입자상 물질을 제거하였다. 그 후, 상기 상부 톨루엔층을 제거하여 폐기하였다. 상기 수성층을 5℃ 미만으로 냉각하고 pH를 20% 수성 소디움 히드록사이드를 조심스럽게 첨가하여 10.5로 조절하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반한 다음 여과하여 고형분을 수집하였다. 상기 습윤 케익을 물 (50ℓ)로 슬러리 형태로 세척하고 다시 여과하였다. 상기 생성물을 40℃, 진공에서 건조하여 생성물 14.79kg을 얻었으며, 이는 HPLC 분석으로 순도 98.77%임을 알았다.
실시예 6. 카르밤산 2-((4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-1-페닐에틸 에스테르의 대규모 제조
100-갈론 반응기에 디클로로메탄(210.1kg) 및 2-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-1-페닐에탄올(15.9kg)을 장입하였다. 상기 혼합물을 100rpm으로 혼합하고 5℃± 5℃로 냉각하였다. 메탄술폰산(9.4kg)을 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 용액에 첨가하였다. 교반을 5℃± 5℃에서 1시간동안 계속하였다. 온도를 10℃ 아래로 유지하면서, 소디움 시아네이트를 5회 분량(총 6.4kg)으로 하여 매 5분마다 장입하였다. 상기 반응혼합물을 상기 온도에서 30분간 교반하고 그후, 25℃± 5℃에서 밤새 교반하였다. 가온시, 일 지점에서 반응혼합물의 온도를 잠시동 안 30.7℃로 승온시켰다. 다른 소디움 시아네이트 0.7kg 및 메탄술폰산 1.1kg을 상기 반응혼합물에 첨가하였으며, 25℃± 5℃에서 밤새 교반하였다. 인-프로세스(in-process) HPLC 시험은 반응이 완료되지 않음을 나타내었다(< 5%의 출발물질). 따라서, 부가적인 소디움 시아네이트(1.3kg) 및 메탄술폰산(2.6kg)을 상기 반응기에 첨가하고 8시간동안 계속하여 교반하였다. 이때, 반응혼합물은 출발 물질을 단지 3.2% 포함하는 것으로 확인되었다. 상기 고형분을 여과하여 수집하였다. 상기 필터 케익을 디클로로메탄을 분획양(23.0kg, 22.5kg)으로 하여 2회 세척하였다. 상기 습윤 케익을 질소 분위기하에서 반새 유지하였다. 상기 조질의 생성물을 탈이온수 140ℓ를 포함하는 100-갈론 반응기에 다시 장입하였다. 상기 혼합물을 90rpm으로 교반하고, 5℃± 5℃로 냉각하였다. 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서, 50% 소디움 히드록사이드 용액(7.6kg)을 상기 반응기에 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 상기 온도에서 교반하고 그 후, 고형분을 여과하여 분리하였다. 상기 필터 케익을 탈이온수 49ℓ로 세척하였다. 상기 고형분을 헵탄 52.5kg을 포함하는 반응기에 다시 장입하였다. 상기 혼합물을 15분간 교반하고 그후 여과하여 상기 고형분을 분리하였다. 상기 고형분을 헵탄(2.3kg)으로 세척한 후, 25℃, 진공(27㎜)에서 밤새 건조하였다.
건조된 물질(16.8kg)을 디클로로메탄 464.1kg을 포함하는 반응기에 다시 장입하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 가열하여 환류(40℃)시켰다. 상기 슬러리를 34℃ ± 5℃ 로 냉각하고 Cuno Filter를 통하여 깨끗한 반응기에 옮겼다. 상기 필터 를 2분획량(각각 22.3kg)의 따뜻한(31℃) 디클로로메탄으로 헹구었다. 상기 합하여진 여과액을 진공에서 약 240ℓ이 되도록 감소시켰다. 상기 슬러리를 2시간동안 3℃±5℃로 냉각하고 그 후, 여과하여 고형분을 수집하였다. 상기 필터 케익을 디클로로메탄 29.5kg으로 세척하였다. 상기 고형분을 진공 회전 콘 건조기(rotary cone drier)에서 28℃로 46.5 시간동안 건조시켰다. 이와 같이 얻어진 상기 생성물은 12.2kg으로 칭량되었으며, 이는 67.9% 수율을 나타낸다.
본 발명의 실시에 있어서 다양한 다른 구현 및 변형은 상기한 본 발명의 범위내에서 이 기술분야의 기술자에게 명백하며, 용이하게 제조될 수 있다. 따라서,첨부된 특허청구범위는 상기한 상세한 설명으로 제한되지 않으며, 이 기술분야의 기술자에 의해 동일한 것으로 여겨질 수 있는 모든 특징 및 구현을 포함하는 본 발명에 의한 특허성 있는 모든 새로운 특징을 포함하는 것으로 이해된다.

Claims (31)

  1. 유기 용매 매질에서 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올과 시아네이트 및 과량의 산을 반응시킴을 포함하는 하기 화학식 Ⅰ로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올의 제조방법.
    Figure 112006031779322-PCT00015
    (단, 상기 식에서
    n은 0 내지 5의 정수이며;
    R1, R2, R3 및 R4는 수소, 알킬, 시클로알킬, 치환된 혹은 비치환된 아릴 및 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 각각 선택되며, 여기서 아릴 부분은 비치환되거나 혹은 (X')m으로 치환될 수 있으며, m은 0 내지 4의 정수이며, X'는 수소, 알킬, 알콕시, 알킬티오, 할로겐, 히드록시, 니트로 및 트리플루오로메틸로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며;
    R5 및 R6은 수소, 알킬 및 아릴알킬로 구성되는 그룹으로 부터 각각 선택되며; 여기서 상기 아릴부분은 (X')m으로 치환되거나 혹은 비치환될 수 있으며; m 및 X'은 상기 정의한 바와 같거나; 혹은
    R1 과 R5는 이에 부착되는 탄소 및 질소와 함께 4 내지 10 멤버(members)를 갖는 비융합(unfused) 혹은 융합된(fused) 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있다.)
    Figure 112006031779322-PCT00016
    (단, 상기 식에서 n, R1, R2, R3, R4, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다.)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 시아네이트는 알칼리 시아네이트 혹은 알카리토 시아네이트임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 산은 염산, 황산, 인산, 아세트산, 할로겐화 아세트산, 아릴술폰산, 알킬술폰산 및 할로겐화 알킬술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 유기용매 매질은 할로겐화 알칸 용매, 에테르 용매, 니트릴 용매, 방향족 용매 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트이고, 상기 산은 메탄술폰산임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 유기 용매매질은 디클로로메탄 혹은 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 O-카바모일 아미노알코올은 화학식 Ⅲ으로 나타내어지며,
    Figure 112006031779322-PCT00017
    (단, X', m, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다)
    상기 방법은 유기 용매 매질에서 화학식 Ⅳ 로 나타내어지는 아미노알코올을 시아네이트 및 과량의 산과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006031779322-PCT00018
    (단, X', m, R5 및 R6은 상기 정의한 바와 같다)
  9. 제 1항에 있어서, 상기 O-카바모일 아미노알코올은 화학식 Ⅴ로 나타내어지며,
    Figure 112006031779322-PCT00019
    (단, X', m, 및 R6은 상기 정의한 바와 같다)
    상기 방법은 유기 용매 매질에서 화학식 Ⅵ으로 나타내어지는 아미노알코올을 시아네이트 및 과량의 산과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006031779322-PCT00020
    (단, X', m, 및 R6은 상기 정의한 바와 같다)
  10. 제 1항에 있어서, 상기 O-카바모일 아미노알코올은 화학식 Ⅶ 로 나타내어지며,
    Figure 112006031779322-PCT00021
    상기 방법은 유기 용매 매질에서 화학식 Ⅷ로 나타내어지는 D-페닐알라니놀을 시아네이트 및 과량의 산과 반응시킴을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006031779322-PCT00022
  11. 제 10항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 상기 산은 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 및 트리플루오로 메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 상기 유기용매 매질은 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트이며, 상기 산은 메 탄술폰산임을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 유기용매 매질은 디클로로메탄임을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 O-카바모일 아미노알코올은 하기 식 Ⅸ 로 나타내어지는 O-카바모일-(L)-옥시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린이며,
    Figure 112006031779322-PCT00023
    상기 방법은 유기 용매 매질에서, 화학식 Ⅹ으로 나타내어지는 (L)-히드록시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 시아네이트 및 과량의 산과 반응시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006031779322-PCT00024
  15. 제 14항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 상기 산은 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 상기 유기용매 매질은 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 14항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트이며, 상기 산은 메탄술폰산임을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16항에 있어서, 상기 유기용매 매질은 디클로로메탄임을 특징으로 하는 방법.
  18. 제 16항에 있어서, 상기 유기용매 매질은 아세토니트릴임을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 상기 O-카바모일 아미노알코올은 하기 식 ⅩⅠ 로 나타내어지는 카르밤산 2-((4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-1-페닐에틸 에스테르이며;
    Figure 112006031779322-PCT00025
    상기 방법은 유기 용매 매질에서, 화학식 ⅩⅡ로 나타내어지는 2-(4-플루오로벤조일)피페리딘-1-일)-1-페닐에탄올을 시아네이트 및 과량의 산과 반응시킴을 포함함을 특징으로 하는 방법.
    Figure 112006031779322-PCT00026
  20. 제 19항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트, 포타슘 시아네이트, 암모늄 시아네이트, 마그네슘 시아네이트 및 칼슘 시아네이트로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 상기 산은 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리클로로아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 및 트리플루오로메탄술폰산으로 구성되는 그룹으로 부터 선택되며; 상기 유기용매 매질은 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 1,1,1-트리클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물로 구성되는 그룹으로 부터 선택됨을 특징으로 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 시아네이트는 소디움 시아네이트이며, 상기 산은 메탄술폰산임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 유기용매 매질은 디클로로메탄임을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 1항에 있어서, 상기 산의 양은 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올의 아민기 총수에 대하여 약 1 내지 10몰 당량 과량임을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 1항에 있어서, 상기 시아네이트 대 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올의 몰비는 약 1 내지 10임을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 1항에 있어서, 화학식 Ⅱ 로 나타내어지는 아미노 알코올의 양 대 유기 용매 매질의 양은 중량비 대 부피비로서 약 1:3-1:100의 범위임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 1항에 있어서, 상기 반응은 약 -80 ℃∼80 ℃ 온도 범위에서 행하여짐을특징으로 하는 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 상기 반응은 약 -10 ℃∼60 ℃ 온도 범위에서 행하여짐을 특징으로 하는 방법.
  28. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올 및 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올은 라세미 형태임을 특징으로 방법.
  29. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올 및 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올은 광학적 활성 형태임을 특징으로 방법.
  30. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올 및 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올은 S-형태임을 특징으로 방법.
  31. 제 1항에 있어서, 상기 화학식 Ⅰ 로 나타내어지는 O-카바모일 아미노알코올 및 화학식 Ⅱ로 나타내어지는 아미노알코올은 R-형태임을 특징으로 방법.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10195464B2 (en) 2004-06-24 2019-02-05 Varian Medical Systems, Inc. Systems and methods for treating a lung of a patient using guided radiation therapy or surgery
US9586059B2 (en) * 2004-07-23 2017-03-07 Varian Medical Systems, Inc. User interface for guided radiation therapy
US8440715B2 (en) 2005-06-08 2013-05-14 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Treatment of sleep-wake disorders
WO2007035798A2 (en) 2005-09-19 2007-03-29 Calypso Medical Technologies, Inc. Apparatus and methods for implanting objects, such as bronchoscopically implanting markers in the lung of patients
AU2010270971B2 (en) 2009-06-22 2015-08-20 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating or preventing fatigue
US8232315B2 (en) * 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
EP2496228B1 (en) 2009-11-06 2014-01-15 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
CA2779442A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
CN103347454B (zh) 2010-10-01 2016-10-12 瓦里安医疗***公司 用于递送植入物，例如在肺中经支气管镜植入标记物的递送导管和方法
HUE060060T2 (hu) 2013-03-13 2023-01-28 Jazz Pharmaceuticals Ireland Ltd Kataplexia kezelése
US9226910B2 (en) 2013-07-18 2016-01-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Treatment for obesity
TWI698415B (zh) 2014-02-28 2020-07-11 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 胺基羰基胺基甲酸酯化合物
US10888542B2 (en) 2014-02-28 2021-01-12 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Aminocarbonylcarbamate compounds
WO2016061488A1 (en) 2014-10-17 2016-04-21 Concert Pharmaceuticals, Inc. Amine reuptake inhibitors
US10195151B2 (en) 2016-09-06 2019-02-05 Jazz Pharmaceuticals International Iii Limited Formulations of (R)-2-amino-3-phenylpropyl carbamate
KR102513800B1 (ko) 2016-09-06 2023-03-24 에스케이바이오팜 주식회사 (r)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트의 용매화물 폼
WO2018133703A1 (zh) * 2017-01-20 2018-07-26 苏州科睿思制药有限公司 R228060 盐酸盐的晶型及其制备方法和用途
US10959976B2 (en) 2017-06-02 2021-03-30 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Methods and compositions for treating excessive sleepiness
WO2020035769A1 (en) 2018-08-14 2020-02-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Life Sciences Limited Process for the preparation of solriamfetol and salt thereof
US10940133B1 (en) 2020-03-19 2021-03-09 Jazz Pharmaceuticals Ireland Limited Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function
KR102390194B1 (ko) 2020-08-03 2022-04-25 셀라이온바이오메드 주식회사 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 Kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE387635B (sv) * 1968-12-12 1976-09-13 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sett att framstella cykloserin
US4147716A (en) * 1978-06-05 1979-04-03 Basf Wyandotte Corporation Preparation of N-substituted carbamates
US4294832A (en) * 1979-04-28 1981-10-13 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof
US4557934A (en) * 1983-06-21 1985-12-10 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing 1-dodecyl-azacycloheptan-2-one
US5552550A (en) * 1994-07-22 1996-09-03 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Monomeric Naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof
JPH10505075A (ja) * 1994-09-09 1998-05-19 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト イミジン酸誘導体及びその有害生物防除剤としての使用
KR0173863B1 (ko) * 1995-04-10 1999-04-01 조규향 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
DE69618663T2 (de) * 1996-10-10 2002-08-14 Sk Corp O-carbamoyl-phenylalaninol-zusammensetzungen und ihre pharmazeutisch anwendbaren salzen
KR100567706B1 (ko) * 2001-01-31 2006-04-05 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 알코올의 카르바모일화 방법

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