WO2004103979A1 - Ｎ－（２－アミノ－４，６－ジクロロピリミジン－５－イル）ホルムアミドの製造方法 - Google Patents

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reaction
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carbonate
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PCT/JP2004/007224
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Taketo Hayashi
Hiroharu Kumazawa
Takehiko Kawakami
Junichi Nishikawa
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing N- (2-amino-4,6-dichropyrimidin-5-yl) formamide, which is useful as an intermediate for the synthesis of antiviral agents.
  • a series of purine nucleoside derivatives represented by the compound [hereinafter also referred to as compound (VI)] are known to be useful as antiviral agents (Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids, 2000, Vol. 19 (1 & 2), p. 297-327).
  • compound (V) As useful synthetic intermediates of these purine nucleoside derivatives, a compound of the formula (V):
  • N- (2-amino-4,6-dichropyrimidine-15-yl) formamide represented by the following formula is known (see Patent Documents 1 and 2).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-50812 discloses a method represented by the formula (I) as shown in the following scheme. Reacts with the Vilsmeier reagent of formula (VII) To produce a compound represented by the formula (Ilia), hydrolyze a compound represented by the formula (Ilia) with hydrochloric acid, produce a compound represented by the formula (IVa), and then convert this compound with phosphoric acid.
  • a method for producing N- (2-amino-4,6-dichloropyrimidine-15-yl) formamide by hydrolysis is disclosed.
  • a compound represented by the formula (I) is chlorinated using a chlorinating agent in the presence of an amide represented by the formula (Ila).
  • a compound represented by the formula (IVb) is produced and reacted with an aliphatic carboxylic acid represented by the formula (VIII) such as propionic acid to give N- (2-amino 4,6-dichloropyrimidine).
  • 5-yl A method for producing formamide has been disclosed.
  • R 2 represents a 5- or 6-membered heterocycloalkyl group having a substituent on a hetero atom in some cases, or —NR 3 R 4 (R 3 and R 4 are the same or different and each represent ( ⁇ to ( ⁇ an alkyl group or a benzyl group)), and R 6 is a C i Cs alkyl group which is branched or branched. Or a C 3 -C 6 cycloalkyl group.]
  • This method also requires two steps from the compound represented by the formula (I), and the total yield is as low as 55%. Furthermore, the use of a large amount of the aliphatic carboxylic acid represented by the formula (VIII) increases the cost and is not an industrially advantageous method.
  • the present invention has been made to solve the above problems, and an object of the present invention is to provide a useful synthetic intermediate of an antiviral agent, N- (2-amino-1,4,6-dichrolic pyrimidine-15). —Yl) It is an object of the present invention to provide a method capable of producing formamide easily and with good yield in an industrially advantageous manner.
  • the present inventors have conducted intensive research to solve the above-mentioned problems. As a result, the present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
  • a compound represented by the following formula (hereinafter also referred to as compound (I)) or a salt thereof or a hydrate thereof is represented by the formula (II):
  • R 1 and R 2 are the same or different and are each optionally substituted lower alkyl group, optionally substituted lower cycloalkyl group, optionally substituted aryl group or substituted Or a nitrogen atom to which R 1 and R 2 bind. It may form an aliphatic hetero ring which may be substituted together with an element atom. (Hereinafter also referred to as compound (II)) and a chlorinating agent to give a compound of formula (III):
  • step (III)] [hereinafter also referred to as step (a)];
  • step (c) a step of reacting compound (IV) at a pH higher than 3.5 and at a pH of 5 or less (hereinafter, also referred to as step (c));
  • compound (V) [Hereinafter referred to as compound (V)] or a salt thereof.
  • step (b) The production method according to (1), wherein in step (b), the reaction mixture in step (a) is mixed with water to adjust the pH to 3 or less, and the reaction is carried out.
  • step (b) The production method according to (2), wherein in step (b), the pH is adjusted by further adding a base.
  • the base added in the step (b) is at least one selected from the group consisting of aqueous ammonia, ammonium carbonate, ammonium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and sodium hydroxide.
  • the production method according to the above (3) which is one base.
  • step (c) the base is added to the reaction mixture in the step (b) to adjust the pH to a value higher than 3.5 and a pH of 5 or less.
  • the base added in the step (c) is at least one selected from the group consisting of aqueous ammonia, ammonium carbonate, ammonium hydrogencarbonate, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, and a water-soluble room.
  • the production method according to the above (5) which is one base.
  • step (a) and the step (b) and / or the step (b) and the step (c) are performed by a component reaction. Manufacturing method as described.
  • the compound (I) (2,5-diamino-4,6-dihydroxypyrimidine) as a raw material can be produced to a compound (V) by a one-port reaction without taking out an intermediate product. It can be shortened and simple. Also, the yield will be dramatically improved.
  • Examples of the “lower alkyl group” of the “optionally substituted lower alkyl group” represented by R 1 and R 2 include linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, Ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, sec-pentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., and are preferable. Is, for example, methyl or ethyl.
  • a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl And cycloheptyl, cyclooctyl and the like, preferably cyclopentyl and cyclohexyl.
  • the “aryl group” of the “aryl group which may be substituted” for R 1 and R 2 includes, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like, and preferably phenyl and the like.
  • the alkyl moiety is a ⁇ lower alkyl group '' as defined above, and the aryl moiety is exemplified above.
  • An aralkyl group which is an "aryl group” is mentioned, for example, benzyl, 1-phenyl, 2-phenyl, 3-phenylpropyl, 1-naphthylmethyl and the like, preferably benzyl and the like.
  • the “aliphatic hetero atom” which may be formed together with the nitrogen atom to which R 1 and R 2 are bonded includes, for example, a hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom.
  • a 5- or 6-membered aliphatic heterocyclic ring containing 1 or 2 such as, for example, pyridine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and the like, preferably piperidine and the like.
  • Examples of the substituent which may be substituted by the above “lower alkyl group”, “lower cycloalkyl group”, “aryl group”, “aralkyl group” and “aliphatic hetero group” include, for example, a lower alkyl group (as described above). Examples are the same as those defined above, provided that they are not a substituent of a lower alkyl group.), A halogen atom (for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom), and the like are preferable. Represents a methyl, ethyl, chlorine atom or the like.
  • the number of the substituents is not particularly limited, is preferably 1 to 3, and may be the same or different.
  • R 1 and R 2 include methyl, ethyl, phenyl, benzyl, piperidine and the like, with methyl being particularly preferred.
  • Compound (I) and compound (V) may be in the form of a salt.
  • Such salts include, for example, mineral acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.), organic acids
  • (I) or a salt thereof may be a hydrate.
  • the production method of the present invention is shown in the following scheme.
  • a step (a) of reacting compound (I) with compound ( ⁇ ) and a chlorinating agent to produce compound ( ⁇ ); reacting compound (III) at pH 3 or less A method for producing a compound (V), comprising: a step (b) of producing the compound (IV); and a step (c) of reacting the compound (IV) at a pH higher than 3.5 and a pH of 5 or less.
  • the step (a) and the step (b) and / or the step (b) and the step (c) can be performed in a one-pot reaction, and the number of steps can be reduced, so that the method can be performed easily.
  • one-pot reaction A the reaction of several consecutive, without isolation of the intermediate, further c refer to reactions carried out in the same reaction vessel, stepwise in step (b) and step (c)
  • the compound (III) can be converted into compound (V) in good yield by adjusting the pH of the reaction.
  • the reason for this is as follows.
  • the reaction at a pH of 3 or less in the step (b) accelerates the deprotection of the substituent (IX) at the 2-position of the compound (III), and the compound (III) ) Is transferred to compound (IV), and then, in step (c), 11 is adjusted to a range of higher than 3.5 to 5 or less, whereby the 5-position substitution group (IX) of compound (IV) of compound (IV) is reacted. It is considered that the deprotection reaction proceeds and compound (V) can be produced in high yield.
  • Step (a) is, for example, a step of reacting compound (I) with compound (II) and a chlorinating agent in a solvent to produce compound (III).
  • step (a) the order of addition of the reagents is not particularly limited.
  • compound (II) is added to a mixture of compound (I) and a chlorinating agent previously charged in a solvent; Add a chlorinating agent to the mixture of compound (I) and compound (II) Alternatively, compound (II) may be reacted with a chlorinating agent in a solvent to prepare Vilsmeier reagent, and then added to compound (I) charged in the solvent.
  • the compound (II) used in the step (a) is not particularly limited as long as it is a formamide defined by the above R 1 and R 2.
  • N, N-dimethylformamide, N-methyl-N —Phenylformamide, N-formylpiperidine and the like, and N, N-dimethylformamide is preferred.
  • the amount of compound (II) used is preferably 2 mol to 10 mol, more preferably 2 mol to 5 mol, per 1 mol of compound (I). If the amount of the compound (II) is less than this range, the reaction efficiency tends to decrease, and if it is used beyond this range, no further effect is obtained and there is a tendency to be economically disadvantageous. Not so good.
  • the chlorinating agent used in step (a) is not particularly limited, and includes, for example, oxychloride phosphorus, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and the like. No.
  • the amount of the chlorinating agent to be used is preferably 2 mol to 10 mol, more preferably 4 mol to 5.5 mol, per 1 mol of compound (I). If the amount of the chlorinating agent is less than this range, the reaction efficiency tends to decrease, and if the chlorinating agent is used beyond this range, no further effect is obtained, and it tends to be economically disadvantageous. Absent.
  • the solvent used in step (a) may be any solvent that does not inhibit the reaction, and includes, for example, ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane; benzene Aromatic hydrocarbons such as hexane, toluene and xylene; aliphatic hydrocarbons such as heptane, hexane and octane; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, monochlorobenzene and dichlorobenzene. They can be used alone or in combination. When a mixed solvent is used, they may be mixed at an arbitrary ratio.
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane and 1,2-dimethoxetane
  • benzene Aromatic hydrocarbons such as hexane, toluene and xylene
  • the amount of the solvent to be used is generally 1 L-20 L, more preferably 5 L-10 L, per 1 kg of compound (I).
  • the reaction temperature in step (a) is usually in the range of 50 ° C; to 120 ° C; preferably 80 ° C: to 100 ° C.
  • the reaction time depends on the reagents used and the reaction temperature, but is usually completed in 5 to 15 hours.
  • the compound (III) produced in the step (a) can be isolated and purified by a conventional method. However, since the step is shortened, the compound (III) after the completion of the step (a) is usually used without isolation.
  • the reaction mixture containing is directly subjected to step (b), and is performed in a so-called one-pot reaction.
  • Step (b) is a step of producing compound (IV) by reacting compound (III) at pH 3 or less.
  • the method for adjusting the reaction solution to pH 3 or less in step (b) is not particularly limited.
  • the reaction of compound (III) with an acidic aqueous solution adjusted to pH 3 or less eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carboxylic acids, etc.
  • an acidic aqueous solution adjusted to pH 3 or less eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carboxylic acids, etc.
  • the reaction mixture of step (a) containing compound (III) is mixed with water to decompose the chlorinating agent, resulting in strong acidity of about pHO.
  • a base is added to the resulting mixture as needed to adjust the reaction solution to pH 3 or less.
  • step (a) If the reaction mixture in step (a) is mixed with water, water is added to the reaction mixture at 15 ° C to 40 ° C after the reaction in step (a), so that the chlorinating agent is not excessively decomposed. It is preferable to add dropwise or to drop the reaction mixture into water at 15 ° C to 40 ° C. In order to sufficiently decompose the chlorinating agent, it is preferable to stir at a temperature of 15 ° C. to 35 ° C. for about 0.5 to 2 hours after mixing.
  • the amount of water to be mixed is not particularly limited, but is preferably in the range of 200 mL to 40 OmL based on 1 mol of the chlorinating agent used in step (a).
  • step (b) it is preferable to adjust the pH during the reaction by adding an appropriate amount of a base in order to suppress the hydrolysis of the chloro group present in the pyrimidine ring of the compound (III).
  • a base include at least one of ammonia water, ammonium carbonate, ammonium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and the like. Ammonia carbonate or ammonia water is preferred because good yields are obtained.
  • the range of the pH during the reaction is usually pH 3 or less, preferably pH 2 or less. If the pH during the reaction in step (b) is higher than pH 3, deprotection of the substituent (IX) at the 2-position of the pyrimidine ring in compound (III) will be delayed, and the yield will decrease due to the increase of by-products It is not preferable because of the tendency.
  • the lower limit of the pH is not particularly limited, but is preferably pH 0.5 or more, and more preferably pH 1.0 or more. When the pH is lower than 0.5, side reactions such as hydrolysis of the chloro group present in the pyrimidine ring of the compound (III) are apt to proceed, which is not preferable.
  • the reaction temperature of the step (b) is usually in the range of 20 ° C to 100 ° C (preferably, 40 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time depends on the reaction temperature and the like. Hours to 3 hours.
  • the compound (IV) produced in the step (b) can be isolated and purified by a conventional method. However, in order to shorten the process, the compound (IV) after the completion of the step (b) is usually used without isolation.
  • the reaction mixture containing the mixture is directly subjected to step (c) to carry out a so-called one-port reaction.
  • Step (c) is, for example, a step of producing compound (V) by reacting compound (IV) at a pH higher than pH 3.5 and pH 5 or lower after step (b).
  • step (c) there is no particular limitation on the method for adjusting the pH during the reaction to be higher than pH 3.5 and lower than or equal to pH 5, for example, by adjusting the pH of the compound (IV) to be higher than pH 3.5 and adjusted to pH 5 or lower.
  • An example is a method of reacting with an aqueous solution (for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, carboxylic acid, etc.). Since the reaction can be performed in a one-pot reaction, an appropriate amount of the reaction mixture in the step (b) containing the compound (IV) is used.
  • a method of adjusting pH by adding a base is preferred.
  • step (c) the same bases as those exemplified in step (b) can be mentioned, and since a good yield can be obtained, ammonium carbonate can be used. Or ammonia water is preferred.
  • the base used in step (C) is
  • the same base as that used in (b) may be used, or a different base may be used.
  • the lower limit of the pH during the reaction in step (c) is preferably higher than pH 3.5, and more preferably pH 3.8 or higher.
  • the upper limit is preferably pH 5 or less, more preferably pH 4.2 or less.
  • the reaction temperature for step (c) is usually 50. C. to 100.degree. C., preferably 70.degree. C. to 90.degree.
  • the reaction time depends on the reaction temperature, etc., but is usually completed in 5 to 10 hours.
  • the compound (V) produced in the step (c) can be isolated and purified by a conventional method, and is not particularly limited, but is preferably performed by the following method.
  • a precipitate can be obtained by cooling and, if necessary, filtering out a precipitate that precipitates and washing with water or the like.
  • the precipitate is considered to be an acid addition salt of compound (V).
  • aqueous alkaline solution for example, aqueous ammonia, aqueous potassium carbonate, aqueous sodium carbonate, aqueous ammonium carbonate, etc.
  • aqueous alkaline solution for example, aqueous ammonia, aqueous potassium carbonate, aqueous sodium carbonate, aqueous ammonium carbonate, etc.
  • a base for example, potassium carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, or the like
  • the above-mentioned alkaline aqueous solution is added to the reaction solution to make the reaction solution basic, and then the compound (V) is obtained by filtration, washing with water and the like. ) May be isolated and purified.
  • Compound (I) which is a raw material of the production method of the present invention, is prepared by a known method, for example, A product produced according to the method described in Patent Document 2 can be used, and a commercially available product can also be used.
  • Compound (V) can be derived into compound (VI), which is useful as an antiviral agent, for example, according to the method described in Non-patent Document 1 described above.
  • Example 1 (b) The reaction mixture of Example 1 (a) was cooled to 15-20 ° C and water (100 ml) was added dropwise between 15-40 ° C. After the dropwise addition, the mixture was stirred for 0.5 to 1 hour at 20 to 25 ° C., and the mixture was allowed to stand for liquid separation. The pH of the aqueous layer was adjusted to about 1 with 28% aqueous ammonia (about 30 g), and the temperature was raised to 50 to 55 ° C, followed by a reaction for about 3 hours.
  • the reaction was carried out in the same manner as in Example 1. After completion of the reaction, the mixture was cooled to 5 to 15 ° C, and the reaction mass; pH was adjusted to about 8 to 9 with 28% aqueous ammonia (about 20 g). The temperature was raised to 40 to 45 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. The precipitate was filtered, washed with water (120 ml), and dried in a water bath at 70 ° C under reduced pressure to give the title compound (7.58 g, yield 70.7%).
  • the filtration residue was suspended in a 10% aqueous carbonated lime solution and stirred at 20 to 25 ° C for about 1.5 hours. After completion of the stirring, the mixture was filtered, washed with water (50 ml) and dried to obtain the title compound (2.51, yield 47.7%).
  • the production method of the present invention is a method for producing N- (2-amino-4,6-dichloropyrimidine-15-yl) formamide [compound (V)], which is an intermediate for synthesis of antiviral agent, more industrially than the conventional method. It is a method that can be advantageously produced.
  • This application is based on a patent application No. 2003-148358 filed in Japan, the contents of which are incorporated in full herein.

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Description

N—（2—アミノー 4, 6—ジクロロピリミジン一 5-ィル）ホルムアミドの製造 方法
技術分野
本発明は、 抗ウィルス剤の合成中間体として有用な、 N— (2—アミノー 4, 6—ジクロ口ピリミジン一 5—ィル〉ホルムアミドの製造方法に関する。
背景技術
式 (VI)
Figure imgf000003_0001
で表される化合物 〔以下、 化合物 （VI) ともいう〕 に代表される一連のプリンヌ クレオシド誘導体は、 抗ウィルス剤として有用であることが知られている (Nucleosides, Nucleotides & Nucleic Acids , 2000年， 第 19卷 （ 1& 2) , p. 297 -327参照） 。 これらプリンヌクレオシド誘導体の有用な合 成中間体として、 式 （V) ：
Figure imgf000003_0002
で表される N— （2—アミノー 4， 6—ジクロ口ピリミジン一 5—ィル） ホルム アミドが知られている （特許文献 1および 2参照） 。
N— (2-アミノー 4， 6—ジクロ口ピリミジン一 5—ィル）ホルムアミドの製 造方法として、 特表平 9— 508 12号公報では下図スキームに示すように、 式 （I) で表される化合物を式 （VII) で表されるビルスマイヤー試薬と反応さ せて式 （Ilia) で表される化合物を製造し、 式 （Ilia) で表される化合物を塩酸 で加水分解し、 式 （IVa) で表される化合物を製造した後、 これをリン酸で加水 分解して、 N-(2—アミノー 4, 6—ジクロロピリミジン一 5 -ィル）ホルムァ ミドを製造する方法が開示されている。
塩酸
Figure imgf000004_0001
(IVa) (V)
(式中、 1114ぉょび112 &は、 同一であるか、 または異なっていてもよく、 Ci— 8 アルキル、 c3—8シクロアルキル、 および置換されていてもよいァリールから選 択される）
しかしながら、 この方法では、 式 （I) で表される化合物から 3工程を要する ため工程数が長くなるという問題があり、 また、 収率も式 （I) で表される化合 物から 50%程度であり、 満足できるものではなかった。
また、 特開平 7— 300466号公報では下図スキームに示すように、 式 (I) で表される化合物を式 （Ila) で表されるアミドの存在下において塩素化 剤を用いて塩素化し、 式 （IVb) で表ざれる化合物を製造し、 これをプロピオン 酸などの式 （VIII) で表される脂肪族カルボン酸と反応させて、 N—（2—アミ ノー 4, 6—ジクロ口ピリミジン一 5—ィル）ホルムアミドを製造する方法が開 示されている。
Figure imgf000004_0002
(IVb) (V) 〔式中、 R2 は 5員または 6員環のへテロシクロアルキル基であって、 場合によ つてはへテロ原子上に置換基を有するものを表すか、 または— NR3R4 (R3お よび R4は同一または異なるものであって、 それぞれ (^〜(^アルキル基または ベンジル基である。 ） を表し、 R6は C i Csアルキル基であって分岐したもの または分岐していないものを表すか、 または C3〜C6シクロアルキル基を表 す。 〕
この方法においても、 式 （I) で表される化合物から 2工程を要し、 総収率も 55%と低い。 さらには式 （VIII) で表される脂肪族カルボン酸を多量に使用し ているためコスト高になり、 工業的に有利な方法とはいえなかった。
発明の開示
本発明は、 上記課題を解決するためになされたものであって、 その目的は、 抗 ウィルス剤の有用な合成中間体である N— （2—ァミノ一 4, 6—ジクロ口ピリ ミジン一 5—ィル） ホルムアミドを簡便かつ収率よく、 工業的に有利に製造でき る方法を提供することである。
本発明者らは、 上記課題を解決するため鋭意研究を行った。 その結果、 本発明 を完成するに至った。 すなわち、 本発明は以下のとおりである。
(1) (a) 式 （I) ：
Figure imgf000005_0001
で表される化合物 〔以下、 化合物 (I) ともいう〕若しくはその塩またはそれら の水和物を、 式 （II) ：
R^^CHO (II)
(式中、 R1および R2は、 同一または異なって、 置換されてもよい低級アルキル 基、 置換されてもよい低級シクロアルキル基、 置換されてもよいァリ一ル基また は置換されてもよいァラルキル基を示すか、 あるいは R1および R2が結合する窒 素原子と一緒になつて、 置換されてもよい脂肪族へテロ環を形成してもよい。 ） で表される化合物 〔以下、 化合物 (II) ともいう〕および塩素化剤と反応させて、 式 （III) ：
Figure imgf000006_0001
(式中、 各記号は前記と同義を示す。 ） で表される化合物 〔以下、 化合物
(III) ともいう〕 を製造する工程 〔以下、 工程 （a) ともいう〕 ；
(b)化合物 (III) を pH3以下で反応させて、 式 （IV) ：
Figure imgf000006_0002
(式中、 各記号は前記と同義を示す。 ） で表される化合物 〔以下、 化合物 (IV) ともいう〕 を製造する工程〔以下、 工程 （b) ともいう〕 ，·および、
(c)化合物 （IV) を pH3. 5より高く、 pH5以下で反応させる工程 〔以下、 工程 （c) ともいう〕 を含む、 式 （V) ：
Figure imgf000006_0003
で表される化合物〔以下、 化合物 (V) ともいう〕 またはその塩の製造方法。
(2)工程 （b) において、 工程 （a) の反応混合物と水を混合することにより pH3以下として、 反応させることを特徴とする、 上記 （1)記載の製造方法。
(3)工程 （b) において、 さらに塩基を添加することにより pHを調整するこ とを特徴とする、 上記 （2)記載の製造方法。 (4) 工程 (b) において添加される塩基が、 アンモニア水、 炭酸アンモニゥム、 炭酸水素アンモニゥム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムからなる群から選ばれる少なくとも一つ の塩基である、 上記 (3)記載の製造方法。
(5)工程 （c) において、 工程 （b) の反応混合物に塩基を添加することによ り pH3. 5より高く、 pH5以下に調整することを特徴とする、 上記 （1) 〜
(4) のいずれかに記載の製造方法。
(6)工程 (c) において添加される塩基が、 アンモニア水、 炭酸アンモニゥム、 炭酸水素アンモニゥム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リゥムからなる群から選ばれる少なくとも一つ の塩基である、 上記 （5)記載の製造方法。
(7)工程 （a) と工程 （b)、 および/または工程 （b) と工程 （c) を、 ヮ ンポヅト反応で行うことを特徴とする、 上記 （1) 〜 （6) のいずれかに記載の 製造方法。
本発明の製造方法は、 中間生成物を取り出すことなく、 原料の化合物 （I) (2, 5—ジァミノー 4， 6—ジヒドロキシピリミジン） からワンポヅト反応で 化合物 （V) まで製造できるため、 工程数を短縮することができ、 簡便である。 また、 収率も従来より飛躍的に向上する。
さらには、 リン酸や脂肪族カルボン酸等を用いる必要がないため、 経済的に有 利である。
発明の詳細な説明
以下、 本発明を詳細に説明する。
まず、 本明細書で使用している各記号の定義を行う。
R1および R2で示される 「置換されてもよい低級アルキル基」 の 「低級アルキ ル基」 としては、 炭素数 1〜8の直鎖状または分枝鎖状のアルキル、 例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 sec—ブチル、 t ert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 sec—ペンチル、 t ert—ぺ ンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル等が挙げられ、 好ましく はメチルまたはェチル等が挙げられる。
R 1および R 2で示される 「置換されてもよい低級シクロアルキル基」 の 「低級 シクロアルキル基」 としては、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル、 例えばシクロブ 口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シ クロォクチル等が挙げら.れ、 好ましくはシクロペンチル、 シクロへキシル等が挙 げられる。
R 1および R 2で示される 「置換されてもよいァリール基」 の 「ァリール基」 と しては、 例えばフヱニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル等が挙げられ、 好ましく はフエニル等が挙げられる。
R 1および R 2で示される 「置換されてもよいァラルキル基」 の 「ァラルキル 基」 としては、 アルキル部分が上記で定義された 「低級アルキル基」 であり、 ァ リール部分が上記で例示された 「ァリール基」 であるァラルキル基が挙げられ、 例えばベンジル、 1—フエネチル、 2—フエネチル、 3—フエニルプロピル、 1 一ナフチルメチル等が挙げられ、 好ましくはベンジル等が挙げられる。
R 1および R 2が結合する窒素原子と一緒になつて形成してもよい 「脂肪族へテ ロ璟」 としては、 例えば炭素原子以外に酸素原子、 硫黄原子および窒素原子から 選ばれるヘテロ原子を 1〜 2個含む 5または 6員の脂肪族へテ口環、 例えばピ口 リジン、 ピぺリジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺラジン等が挙げられ、 好ましくはピぺリジン等が挙げられる。
上記の 「低級アルキル基」 、 「低級シクロアルキル基」 、 「ァリール基」 、 「ァラルキル基」 および「脂肪族へテロ璟」 に置換してもよい置換基としては、 例えば低級アルキル基 （上記で定義されたものと同様のものが例示される。 但し、 低級アルキル基の置換基とはならない。 ） 、 ハロゲン原子 （例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子） 等が挙げられ、 好ましくはメチル、 ェチル、 塩素原子等が挙げられる。 該置換基の数は特に限定はなく、 1〜3個が好ましく、 同一または異なっていてもよい。
R 1および R 2の好ましい例としては、 メチル、 ェチル、 フエニル、 ベンジル、 ピぺリジン等が挙げられ、 特にメチルが好ましい。 化合物 (I)および化合物 （V) は、 塩の形態であってもよい。 そのような塩 としては、 例えば、 鉱酸類 （例えば、 塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等） 、 有機酸類
(例えば、 酢酸、 プロピオン酸、 メタンスルホン酸、 4一トルエンスルホン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 グルタル酸、 アジピン酸、 フ夕ル酸、 テレフ夕 ル酸、 リンゴ酸、 マレイン酸、 フマル酸等） との塩が挙げられる。 また、 化合物
(I) またはその塩は、 水和物であってもよい。
本発明の製造方法は、 以下のスキームに示される。
Figure imgf000009_0001
(V)
(IV)
(式中、 各記号は前記と同義を示す。 ）
すなわち本発明の製造方法は、 化合物 (I) を化合物 （Π) および塩素化剤と 反応させて、 化合物 （ΙΠ) を製造する工程 （a) ；化合物 （III) を pH3以下 で反応させて、 化合物 (IV) を製造する工程 （b) ；および、 化合物 (IV) を p H3. 5より高く、 pH5以下で反応させる工程 （c) を含む、 化合物 （V) の 製造方法である。
本発明の製造方法においては、 工程 （a) と工程 （b) および/または工程 (b) と工程 （c) をワンポット反応で行うことができ、 工程数の短縮が図れる ため、 簡便に行えるという利点がある。 ここでワンポット反応とは、 連続する複 数の化学反応を、 中間体を単離することなく、 同一の反応容器で行う反応をいう c さらには、 工程 （b)および工程 （c) において段階的に反応の pHを調整し て反応することによって、 化合物 （III) から化合物 （V) に、 収率よく導くこ とができるという利点がある。 その理由として、 本発明者等は以下のように考え ている。
本発明者等は鋭意研究した結果、 化合物 （III) のピリミジン環の 2位の式 (IX) ： -N = CHNR1R2 (IX) (式中、 R 1および R 2は前記と同義を示 す。 ） で表される置換基〔以下、 置換基 (IX) ともいう〕 のァミノ基への脱保護 反応と 5位の置換基 (IX) のホルミルアミノ基への脱保護反応の至適 pHに相違 があるという結論に達した。
すなわち、 化合物 (III) の脱保護反応において、 pH 3以下で反応を行うと、 2位の置換基 (IX) の脱保護は速やかに進行するが、 5位の置換基 (IX) の脱保 護はほとんど進行せず、 反応温度を高くするとピリミジン環のクロル基の加水分 解等が進行し、 化合物 (V) はほとんど得られない。
一方、 最初から pHが 3.5より高く 5以下の範囲で反応を行うと、 5位の置 換基 (IX) の脱保護は進行するようになるが、 2位の置換基 (IX) の脱保護が上 記の場合 （PH3以下） に比べ遅くなるため、 副生成物が多くなつて化合物 (V) の収率が悪くなる。
したがって、 本発明の方法では、 工程 （b) において pH 3以下で反応するこ とにより、 化合物 （III) の 2位の置換基 （IX) の脱保護が速やかに進行し、 化 合物 （III) は化合物 (IV) に移行し、 その後工程 （c) において、 11が3.5 より高く 5以下の範囲に調整して反応することにより、 化合物 （IV) の 5位の置 換基 （IX) の脱保護反応が進行し、 化合物 （V) を高収率で製造することができ ると考えられる。
以下、 工程 （a) 〜 （c) を詳細に説明する。
1. 工程 (a)
工程 （a) は、 例えば、 溶媒中、 化合物 （I) を化合物 （II) 及び塩素化剤と 反応させて、 化合物 (III) を製造する工程である。
工程 （a) において、 試薬の添加の順序は特に限定はなく、 例えば、 溶媒中に 予め仕込んだ化合物 （I) と塩素化剤との混合物に、 化合物 (II) を添加する； 溶媒中に予め仕込んだ化合物 (I) と化合物 (II) との混合物に、 塩素化剤を添 加する；または、 溶媒中で化合物 （Π) と塩素化剤を反応させ、 ビルスマイヤ一 試薬を調製後、 溶媒中に仕込んだ化合物 (I) に添加する等でもよい。
工程 （a) に使用される化合物 （II) としては、 上記 R1および R2で定義され 得るホルムアミド類であれば特に限定はなく、 例えば N, N—ジメチルホルムァ ミド、 N—メチル—N—フエニルホルムアミド、 N—ホルミルピぺリジン等が挙 げられ、 N， N—ジメチルホルムアミドが好ましい。
工程 （a) において、 化合物 （II) の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対して 2モル〜 10モルが好ましく、 2モル〜 5モルがより好ましい。 化合物 (II) の 使用量がこの範囲より少ないと、 反応効率が低下する傾向があり、 この範囲を越 えて使用しても、 更なる効果は得られず、 経済的に不利となる傾向があるため好 ましくない。
工程 （a) に使用される塩素化剤としては特に限定はなく、 例えば、 ォキシ塩 ィ匕リン、 塩化チォニル、 塩化スルフリル、 三塩化リン、 五塩化リン等が挙げられ、 好ましくはォキシ塩化リンが挙げられる。
工程 （a) において、 塩素化剤の使用量は、 化合物 （I) 1モルに対して 2モ ル〜 10モルが好ましく、 4モル〜 5. 5モルがより好ましい。 塩素化剤の使用 量がこの範囲より少ないと反応効率が低下する傾向があり、 この範囲を越えて使 用しても更なる効果は得られず、 経済的に不利となる傾向があるため好ましくな い。
工程 （a) に使用される溶媒としては、 当該反応を阻害しないものであればよ く、 例えばテトラヒドロフラン （THF)、 1, 4一ジォキサン、 1, 2—ジメ トキシェタン等のェ一テル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水 素類；ヘプ夕ン、 へキサン、 オクタン等の脂肪族炭化水素類等、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 モノクロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素 類を単独または混合して使用することができる。 混合溶媒とする場合には、 任意 の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、 化合物 (I) 1kgに対して通常 1 L〜20Lであり、 より好ましくは 5 L〜l 0 Lである。 工程 （a) の反応温度は、 通常 50°C；〜 120°C；、 好ましくは 80°C：〜 10 0°Cの範囲で行われる。 反応時間は、 用いられる試薬や反応温度にも依存するが、 通常 5時間〜 15時間で終了する。
工程 （a) で製造される化合物 （III) は常法により単離、 精製することがで きるが、 工程短縮のため、 通常単離することなく、 工程 （a) 終了後の化合物 (III) を含む反応混合物を直接、 工程 （b) に付して、 いわゆるワンポット反 応で行う。
2. 工程 (b)
工程 （b) は、 化合物 （III) を pH 3以下で反応させて、 化合物 （IV) を製 造する工程である。
工程 (b) において反応液を pH3以下にする方法は特に限定はなく、 例えば、 化合物 （III) を pH 3以下に調整した酸性水溶液 （例えば、 塩酸、 硫酸、 リン 酸、 カルボン酸類等） と反応させる方法等が挙げられるが、 ワンポット反応で行 えることから、 化合物 （III) を含む工程 （a) の反応混合物と水を混合して塩 素化剤が分解することにより pHO程度の強酸性となつた混合物に、 必要に応じ て塩基を添加し、 反応液を pH 3以下に調整する方法が好ましい。
工程 （a) の反応混合物と水を混合する場合には、 工程 （a) の反応終了後、 塩素化剤が激しく分解し過ぎないように、 水を反応混合物に 15°C〜40°Cで滴 下するか、 または、 反応混合物を水に 15 °C〜 40°Cで滴下するのが好ましい。 また、 塩素化剤を充分に分解するため、 混合後、 15°C〜35°Cの温度で、 0. 5時間〜 2時間程度攪拌するのが好ましい。
混合する水の量は特に限定はないが、 工程 （a) で使用した塩素化剤 1モルに 対し、 200mL〜40 OmLの範囲が好ましい。
工程 （b) においては、 化合物 （III) のピリミジン環に存在するクロル基の 加水分解を抑制するために、 適量の塩基を添加することにより反応中の pHを調 整するのが好ましい。 そのような塩基としては、 例えばアンモニア水、 炭酸アン モニゥム、 炭酸水素アンモニゥム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナ トリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等の少なくとも 1つが挙げられ、 良好な収率が得られることから、 炭酸アンモニゥムまたはアンモニァ水が好まし い。
工程 （b) において塩基を添加して反応中の pHを調整する場合は、 反応中の pHの範囲としては、 通常 pH3以下であり、 pH2以下が好ましい。 工程 (b) における反応中の pHが、 pH3より高い場合、 化合物 （III) における ピリミジン環の 2位の置換基 （IX) の脱保護が遅くなり、 副生成物が増えて収率 が低下する傾向があるため好ましくない。 pHの下限は特に限定されないが、 p H0.5以上が好ましく、 pHl. 0以上がより好ましい。 pHO.5より低い場 合、 化合物 (III) のピリミジン環に存在するクロル基が加水分解される等の副 反応が進行しやすくなるため好ましくない。
工程 （ b ) の反応温度は、 通常 20 °C〜 100 ° (、 好ましくは 40 °C〜 60 °C の範囲で行われる。 反応時間は、 反応温度等にも依存するが、 通常 0. 5時間〜 3時間である。
工程 （b) により製造される化合物 （IV) は常法により単離、 精製することが できるが、 工程短縮のため、 通常単離することなく、 工程 （b) 終了後の化合物 (IV) を含む反応混合物を直接、 工程 （c) に付して、 いわゆるワンポヅト反応 で行う。
3 · 工程 （ c )
工程 （c) は、 例えば、 工程 （b) の後、 化合物 （IV) を pH3. 5より高く、 pH5以下で反応させることにより、 化合物 (V) を製造する工程である。
工程 （c) において、 反応中の pHを pH3. 5より高く、 pH5以下とする 方法としては特に限定はなく、 例えば、 化合物 (IV) を pH3. 5より高く、 p H 5以下に調整した酸性水溶液 （例えば、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 カルボン酸類 等） と反応させる方法等が挙げられるが、 ワンポット反応で行えることから、 化 合物 （IV) を含む工程 （b) の反応混合物に適量の塩基を添加することにより p Hを調整する方法が好ましい。
工程 （c) において使用する塩基としては、 工程 （b) において例示された塩 基と同じものが挙げられ、 良好な収率が得られることから、 炭酸アンモニゥムま たはアンモニア水が好ましい。 なお、 工程 （C) において使用する塩基は、 工程
(b) において使用する塩基と同じ塩基を用いてもよいし、 異なる塩基を用いて もよい。
工程 （c) における反応中の pHの下限としては、 pH3. 5より高いのが好 ましく、 pH3. 8以上がより好ましい。 また、 上限としては、 pH5以下が好 ましく、 pH4.2以下がより好ましい。 工程 （c) における反応中の pHが、 pH3. 5以下であると 5位の置換基 （IX) の脱保護反応が進行しにくくなると 共に、 ピリミジン環に存在するクロル基が加水分解される等の副反応がおこりや すくなり収率が低下する傾向があるため好ましくない。 また p H 5を越える場合、 ピリミジン環に存在するクロル基と、 脱保護反応で副生する I^I^NH (式中、 各記号は前記と同義を示す） で表されるァミンとの置換反応等の副反応が進行し やすくなり収率が低下する傾向があるだめ好ましくない。
工程 （c) の反応温度は、 通常 50。C〜100°C、 好ましくは 70°C〜90°C の範囲で行われる。 反応時間は、 反応温度等にも依存するが、 通常 5時間〜 10 時間で終了する。
工程 （c) で製造される化合物 (V) は、 常法によって単離、 精製することが でき、 特に限定はないが、 以下の方法によって行うことが好ましい。
すなわち、 反応終了後、 必要により冷却することによって析出する沈殿をろ過 し、 水等で洗浄することにより、 沈殿物を得ることができる。 該沈殿物は、 化合 物 （V) の酸付加塩であると考えられる。
次いで、 該沈殿物をアルカリ性水溶液 （例えば、 アンモニア水、 炭酸カリウム 水溶液、 炭酸ナトリウム水溶液、 炭酸アンモニゥム水溶液等） に懸濁させ、 攪拌 後、 ろ過、 水等で洗浄することにより、 化合物 （V) を単離、 精製することがで ぎる。
また、 反応液に塩基 （例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸アンモニ ゥム等） または上記アルカリ性水溶液を加え、 反応液を塩基性とした後、 ろ過、 水等で洗浄することにより、 化合物 (V) を単離、 精製してもよい。
本発明の製造方法の原料である化合物 (I) は、 公知の方法、 例えば、 上記特 許文献 2記載の方法の方法に従って製造したものを用いることができ、 また市販 のものを用いることもできる。
化合物 (V) は、 例えば上記非特許文献 1記載の方法に従って、 抗ウィルス剤 として有用な化合物 (VI) に誘導することができる。
実施例
以下、 本発明について、 実施例を挙げてさらに具体的に説明する。 本発明はこ れらにより何ら限定されるものではない。
実施例 1 : N—（ 2—ァミノ一 4， 6—ジクロ口ピリミジン一 5 _ィル）ホルムァ ミ ドの製造
(a) 1 , 2ージクロ口ベンゼン (50ml) に 2, 5—ジァミノ一 4, 6—ジ ヒドロキシピリミジン塩酸塩 1水和物 （ 10. 0 g, 0. 05 Imo 1) とォキ シ塩化リン （39. 1 g, 0. 255 mo 1) を入れ攙袢した。 70°Cに昇温後、 N, N—ジメチルホルムアミド （1 1. 18 g, 0. 1 53mo l) を 70〜8 0°Cで滴下した。 滴下終了後、 温度を 90〜95°Cへ上げ、 約 6〜7時間反応を 行った。 反応終了後、 反応液の一部をサンプリングし、 LC/MSにより分析し たところ、 4, 6—ジクロ口一 2, 5—ビス { [ (ジメチルァミノ） メチレン] アミノ} ピリミジン 〔化合物 （III) ； R1, R2 = Me〕 が含まれていることを 確認した。
LC/MS (+c， E S I) 289, 29 1, 293 (M+1)
(b) 実施例 1 (a) の反応混合物を 1 5〜20°Cまで冷却し、 水 （ 1 00m 1) を 1 5〜40°Cの間で滴下した。 滴下後、 0. 5〜1時間、 20〜25°Cで 攪拌し、 静置分液を行った。 28%アンモニア水 （約 30 g) により水層の pH を約 1へと調整し、 50〜55°Cへ昇温後、 約 3時間反応した。 反応終了後、 反 応混合物の一部をサンプリングし、 LCZMSにより分析したところ、 2—アミ ノー 4, 6—ジクロロー 5— { [ (ジメチルァミノ） メチレン] アミノ} ピリミ ジン 〔化合物 (IV) ； R1, R2 = Me〕 が含まれていることを確認した。
LC/MS (+c, E S I) 234, 236, 283 (M+1)
(c) 実施例 1 (b) の反応混合物に 28%アンモニア水 （約 10 g) を添加す ることにより反応マス pHを約 4〜4. 5へと調整した。 調整後、 80〜85°C へと昇温し、 昇温後約 6〜 7時間反応を行った。 反応終了後、 5〜15°Cへと冷 却し 1時間攪袢した。 攪拌終了後、 濾過し、 濾過残渣を 28%アンモニア水 （約 17 g) と水 （約 40ml) に懸濁し、 20〜25°〇で約0. 5時間攪拌した。 攪拌終了後、 濾過し、 水 （100ml) で洗浄し、 乾燥する事により、 表題化合 物 （7. 42 g, 収率 70. 5%) を得た。
1H-NMR(40 OMH z , DMSO-d6)： δ 9. 78 および 9. 44 (s および d, J=l 1. 4 H z 5 計 1H), 8. 22および 7. 98 ( s および d, J =l 1. 4Hz, 計 1H)、 7. 66 および 7. 60 (双方 s， 計 2H).
実施例 2 ： N— (2—アミノー 4, 6—ジクロロピリミジン一 5—ィル）ホルムァ ミ ドの製造
2, 5—ジァミノ一4, 6—ジヒドロキシピリミジン塩酸塩 1水和物 （5. 0 g, 0. 0255mol) を用い、 実施例 1と同様な条件において反応を行った。 反応終了後冷却し、 濾過した。 濾過残渣を 10 %炭酸力リゥム水溶液へ懸濁し、 20〜25°〇で約0. 5時間攪拌した。 攪拌終了後、 濾過し、 水 （50ml) で 洗浄し乾燥する事により表題化合物 （3. 72g， 収率 70. 7%) を得た。
実施例 3 ： N— (2—アミノー 4, 6—ジクロロピリミジン一 5—ィル）ホルムァ ミドの製造
実施例 1と同様にして、 反応を行った。 反応終了後、 5〜15°Cへと冷却し、 28%アンモニア水 （約 20 g) により反応マス； pHを約 8~9へと調整した。 40〜45°Cへと昇温し、 1時間攪拌した。 沈殿物を濾過後、 水 （120ml) で洗浄し、 水浴 70°Cにて減圧乾燥することにより表題化合物 （7.58g， 収 率 70. 7%) を得た。
実施例 4 ： N— (2—ァミノ一 4, 6—ジクロ口ピリミジン一 5—ィル）ホルムァ ミ ドの製造
2， 5—ジァミノ— 4, 6—ジヒドロキシピリミジン塩酸塩 1水和物を 5.0 0g使用し、 実施例 1 (a)および （b) と同様に行った。 その後、 50%KO H水溶液により pHO. 97に調整した。 調整後、 50〜55°Cに昇温し約 2時 間反応した。 反応終了後、 冷却し反応マスを 50%KOH水溶液により pH4. 02に調整した。 調整後、 80〜85°Cで 23時間反応し、 反応終了後冷却し、 濾過した。 濾過残渣を 10 %炭酸力リゥム水溶液へ懸濁し、 20〜 25 °Cで約 1. 5時間攪袢した。 攪拌終了後、 濾過し、 水 （50ml) で洗浄し乾燥する事によ り表題化合物 （2. 51 ， 収率47. 7%) を得た。
産業上の利用可能性
本発明の製造方法は、 抗ウィルス剤の合成中間体である N— ( 2—アミノー 4 , 6—ジクロロピリミジン一 5—ィル）ホルムアミ ド 〔化合物 （V) 〕 を、 従来の 方法より工業的に有利に製造できる方法である。 本出願は、 日本で出願された特願 2003— 148358を基礎としており、 その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims

請求の範囲
(a) 式 (I)
Figure imgf000018_0001
で表される化合物若しくはその塩またはそれらの水和物を、 式 （Π) ： R!R^CHO (II)
(式中、 R1および R2は、 同一または異なって、 置換されてもよい低級アルキル 基、 置換されてもよい低級シクロアルキル基、 置換されてもよいァリール基また は置換されてもよいァラルキル基を示すか、 あるいは R 1および R 2が結合する窒 素原子と一緒になつて、 置換されてもよい脂肪族へテロ環を形成してもよい。 ） で表される化合物および塩素化剤と反応させて、 式 （III) ：
Figure imgf000018_0002
(式中、 各記号は前記と同義を示す。 ） で表される化合物を製造する工程； (b) 式 （III) で表される化合物を pH 3以下で反応させて、 式 （IV) ：
Figure imgf000018_0003
(式中、 各記号は前記と同義を示す。 ） で表される化合物を製造する工程；およ び、
(c) 式 （IV) で表される化合物を pH 3. 5より高く、 pH5以下で反応させ る工程を含む、 式 （V)
Figure imgf000019_0001
で表される化合物またはその塩の製造方法。
2. (b) に示される工程において、 （a) に示される工程の反応混合物と水 を混合することにより pH3以下として、 反応させることを特徴とする、 請求項
1記載の製造方法。
3. (b) に示される工程において、 さらに塩基を添加することにより pHを 調整することを特徴とする、 請求項 2記載の製造方法。
4. (b) に示される工程において添加される塩基が、 アンモニア水、 炭酸ァ ンモニゥム、 炭酸水素アンモニゥム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 ナトリゥム、 水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リウムからなる群から選ばれる少 なくとも一つの塩基である、 請求項 3記載の製造方法。
5. (c) に示される工程において、 （b) に示される工程の反応混合物に塩 基を添加することにより PH3. 5より高く、 pH 5以下に調整することを特徴 とする、 請求項 1〜4のいずれかに記載の製造方法。
6. (c) に示される工程において添加される塩基が、 アンモニア水、 炭酸ァ ンモニゥム、 炭酸水素アンモニゥム、 炭酸カリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸 ナトリウム、 水酸化ナトリゥムおよび水酸化力リウムからなる群から選ばれる少 なくとも一つの塩基である、 請求項 5記載の製造方法。
7. (a) に示される工程と （b) に示される工程、 およひ、/または （b) に 示される工程と （c) に示される工程を、 ワンポット反応で行うことを特徴とす る、 請求項 1〜 6のいずれかに記載の製造方法。
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