JPH07300466A - N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドおよびその製造方法 - Google Patents
N−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドおよびその製造方法Info
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- JPH07300466A JPH07300466A JP7101499A JP10149995A JPH07300466A JP H07300466 A JPH07300466 A JP H07300466A JP 7101499 A JP7101499 A JP 7101499A JP 10149995 A JP10149995 A JP 10149995A JP H07300466 A JPH07300466 A JP H07300466A
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Abstract
なピリミジン誘導体N−(2−アミノ−4,6−ジクロ
ロピリミジン−5−イル)フォルムアミドの提供。 【構成】 式Iで あらわされるN−(2−アミノ−4,6−ジクロロピリ
ミジン−5−イル)フォルムアミド、ならびにその製造
方法。
Description
クロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドに関し、
またその製造方法に関する。 この混合物は、抗ウイル
ス性ヌクレオチド誘導体(PCT出願WO91/013
10)の製造において、重要な中間体である。
−ジクロロピリミジンは、抗ウイルス性ヌクレオチド誘
導体の製造において中間体として役立ち、すでに公開さ
れている。〔EP−A0552758〕 しかしなが
ら、これらの化合物には、対応するヌクレオチド誘導体
に変換することが難しいという不利益がある。
オチド誘導体をよい収率で得るために使用することがで
きるピリミジン誘導体を提供すること、およびこのピリ
ミジン誘導体の経済的な製造方法を提供することにあ
る。
ロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドによって、
またそれを製造する請求項2の本発明の方法によって達
成される。
ロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドは、これま
で文献に記述されたことのない化合物である。
その塩を表す。〕のアミノマロン酸エステルを、塩基の
存在においてグアニジンまたはその塩と環化し、式
シピリミジン、またはその塩を生成する。
ノマロン酸エステルは、対応するマロン酸エステル誘導
体を既知の方法でアミド化することによって得ることが
できる。
リ金属アルコラートを、たとえばナトリウムもしくはカ
リウムのメトキシドまたはナトリウムもしくはカリウム
のエトキシドなどを、塩基として使用するのが好都合で
ある。 その場で生成したメタノール中のナトリウムメ
トキシドまたはエタノール中のナトリウムエトキシドを
使用することが好ましい。
ルの塩およびグアニジンの塩は、それらの塩化水素酸塩
または臭化水素酸塩の塩である。
間の温度で行なうのが好都合であって、還流温度で行な
うことが好ましい。
当なところで、式III の中間体を、通常の製造方法を用
いて単離することができる。 式Iの最終生成物の合成
は、式IIIの中間体を単離することなく行なうことが好
ましい。
その塩を、一般式
塩素化し、下の一般式の4,6−ジクロロピリミジンを
生成することによって行なう。
基R2は、つぎのどちらでもよい: *5員または6員のヘテロシクロアルキル基であって、
場合によってはヘテロ原子上に置換基を有するもの、た
とえばピペリジニル、モルフォリニル、チオモルフォリ
ニル、ピロリジニルまたはN−メチルピペラジニル、好
ましくはピペリジニルまたはピロリジニル、または、 *NR3R4 R3およびR4は同一または異なるものであって、それぞ
れC1〜C6アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ
ル、好ましくはメチルまたはベンジル基である。
ド、N,N−ジエチルフォルムアミド、N,N−ジイソ
プロピルフォルムアミド、N−フォルミルピペリジン、
N−フォルミルモルフォリン、N−フォルミルチオモル
フォリン、N,N−メチルフォルミルピペラジンまたは
N,N−ジベンジルフォルムアミドを、好ましくはN,
N−ジメチルフォルムアミド、N−フォルミルピペリジ
ンまたはN,N−ジベンジルフォルムアミドを、式IVの
アミドとして使用することができる。
は、塩化水素酸塩もしくは臭化水素酸塩またはそのアル
カリ金属塩、たとえばナトリウムまたはカリウムの塩で
ある。
れているもの、たとえばオキシ塩化リン、チオニルクロ
ライド、スルフリルクロライド、三塩化リン、五塩化リ
ン、フォスゲンまたはジフォスゲンである。 オキシ塩
化リンを塩素化剤として使用することが好ましい。
1:0.55から1:10で使用するのが好都合であ
り、好ましいモル比は、1:0.55から1:1であ
る。
度までの温度で実施するのが好都合である。
用することができる。 しかしながら、塩素化を、追加
的に不活性溶媒の中で実施することもできる。 使用す
ることができる不活性溶媒の例は、トルエン、キシレ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンま
たはクロロベンゼン、好ましくはトルエンまたはジクロ
ロエタンである。
て、対応する一般式V(R5=−NH2)の4,6−ジク
ロロピリミジンを、当業者によく知られた方法で単離す
ることができる。 これらの4,6−ジクロロピリミジ
ン類は文献に記述されておらず、それゆえ、N−(2−
アミノ−4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)フォ
ルムアミドを製造する新規な中間体として、本発明の一
部をなす。 4,6−ジクロロ−N’−(ジメチルアミ
ノメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミンおよび4,
6−ジクロロ−N’(ピペリジン−1−イルメチレン)
ピリミジン−2,5−ジアミンは、4,6−ジクロロピ
リミジン(V,R5=−NH2)の好ましい代表例であ
る。
(V)の前駆体は、選択された反応条件または取得条件
に応じて単離してもよい。 これらの前駆体は同様に一
般式Vで定義される。 R5はそのとき−NH−CH=
Oまたは−N=CH−R2を表し、式中R2は前記した意
味をもつ。 これらの前駆体は同様に文献から知られて
おらず、それゆえ、N−(2−アミノ−4,6−ジクロ
ロピリミジン−5−イル)フォルムアミドを製造する新
規な中間体として、本発明の一部をなす。 4,6−ジ
クロロ−N,N’−ビス(ジメチルアミノメチレン)ピ
リミジン−2,5−ジアミン、4,6−ジクロロ−N,
N’−ビス(ピペリジン−1−イルメチレン)ピリミジン
−2,5−ジアミンまたはN−[4,6−ジクロロ−5
−(ジメチルアミノメチレンアミノ)ピリミジン−2−
イル]フォルムアミドは、好適な代表例である。
−ジクロロピリミジンを、一般式 R6−COOH VI 〔式中、R6はC1〜C6アルキル基であって、分岐した
ものまたは分岐していないものを表すか、またはC3〜
C6シクロアルキル基である。〕のカルボン酸の水性の
溶液と反応させ、一般式Iの最終生成物を得る。
ヘキサン酸、イソ酪酸、吉草酸、シクロプロパンカルボ
ン酸、シクロペンタンカルボン酸またはシクロヘキサン
カルボン酸が、上記のカルボン酸として使用できる。
酢酸、プロピオン酸もしくは吉草酸を使用するのが好都
合である。
用するのが好都合であり、好ましくは25〜50vol.%
である。
性またはアルコール性の溶液中で使用した場合、結果と
して、式VII の2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピ
リミジンが直接生成し、これを対応するヌクレオチド誘
導体に変換できることも発見された。 従って、式
リミジンを製造する工程もまた、本発明の一部をなす。
ブタノール、ペンタノールまたはヘキサノールの水性の
溶液を、水性またはアルコール性の溶液として使用する
ことができる。
度で実施するのが好都合であり、好ましくは70〜90
℃である。
て、式IまたはVII の最終生成物を、当業者にとって常
用の取得法を用いて単離することができる。 既知のN
−5−保護−2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリ
ミジン(EP−A0552758)とは対照的に、式I
の新規な最終生成物および、やはり既知である式IIIの
最終生成物を、困難なく、高い収率で、対応するヌクレ
オチド誘導体に変換することができる。
ジン−5−イル)フォルムアミドの製造 (1.1)4,6−ジクロロ−N’−(ジメチルアミノ
メチレン)ピリミジン−2,5−ジアミンの製造 ワンポット工程:メタノール50ml中のアミノマロン酸
エステル塩酸塩25g(117ミリモル)の懸濁液を10
℃まで冷却し、ナトリウムメトキシド(メタノール中3
0%)21.07gを加えた。 この懸濁液を、ナトリ
ウムメトキシド(メタノール中30%溶液)63.2g
(351ミリモル)およびメタノール50ml中のグアニ
ジン塩酸塩12.55g(128.7ミリモル)の混合
液に滴下して加えた。 反応混合物を還流温度まで加熱
し、この温度で16時間撹拌した。 その後、HClガ
ス13.5g(370ミリモル)を、温い懸濁液に通し
た。 それからメタノールを蒸留により除去した。 蒸
留除去の間、合計200mlのトルエンを、ゆっくりと滴
下して加えた。 メタノールがすべて蒸留除去された
後、POCl371.6g(468ミリモル)を滴下し
て加え、続いてジメチルフォルムアミド34.2g(4
68ミリモル)を滴状にして80℃で加えた。 その混
合物を80℃で17.5時間撹拌し続けてから、室温ま
で冷却した。 これに、150mlの水に溶解したK2C
O364.7gを、ゆっくりと添加した。 その混合物
をもう一度50℃に5時間加熱した。 その後、NaO
H30%溶液を用いてpHを7に調整し、冷却し、生成
物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥した後、純粋
な生成物23.2g(85%)を淡い茶色の固体として
得た。
δ:2.9−3.0(2s,6H);6.9(s,2
H);7.6(s,1H).13 C−NMR(DMSO,100MHz):33.5;
39.3;130.3;153.5;157.0;15
7.1. m.p.:195℃(分解)。
クロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドの製造 a)プロピオン酸の50%水溶液15g中に上記(1.
1)で得た生成物2.35g(10ミリモル)を溶かし
た溶液を、70℃で7時間撹拌した。 その混合物を冷
却し、生成物を濾過した。 水で洗い、真空下に乾燥し
た後、白い固体1.66gを得た。 この固体をK2C
O3の2M溶液50ml中に懸濁させ、懸濁液を室温で2
時間撹拌した。 その後に、濾過を行ない、生成物を水
で洗って真空下に乾燥した。 純粋な生成物1.33g
(64%)を、ほとんど白色の固体として得た。
9.6−10.1(b,1H);8.3および8.0
(2s,1H);7.7および7.6(2s,2H)。
として、プロピオン酸の代わりに吉草酸を使用し、生成
物を対応する方法で取得した。 収率は70%であっ
た。
メチルアミノメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミン
の製造 (2.1)4,6−ジクロロ−N,N’−ビス(ジメチ
ルアミノメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミンの製
造 トルエン45ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩
酸塩4.46g(25ミリモル)およびオキシ塩化リン
15.33g(100ミリモル)の懸濁液を、90℃に
加熱した。 ジメチルフォルムアミド7.31g(10
0ミリモル)を、45分間以内に滴状に添加した。 混
合物を温度90℃において20時間撹拌した。 反応混
合物を冷却するにまかせ、K2CO3の10%溶液100
gをゆっくりと添加した。 固体のK2CO319.5g
を添加し、pHを7に上げた。 その生成物を、酢酸エ
チルを用いて3回にわたり抽出した。 一体にした有機
相をMgSO4 上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮した。
淡い茶色の固体6.44gを得た。 収率:89%1 H−NMR(DMSO,400MHz)δ:2.9−
3.1(4s,12H);7.6(s,1H);8.5
(s,1H).13 C−NMR(DMSO,100MHz):33.5;
39.4;40.4;134.2;153.0;15
6.7;158.0;159.1. m.p.:121.5〜123℃ CHN:C10H14Cl2N6として 計算:C 41.54,H 4.88,N 29.06 実例:C 41.4, H 4.58,N 28.6。
(ジメチルアミノメチレンアミノ)ピリミジン−2−イ
ル]フォルムアミドの製造 上記の(2.1)で得た生成物3g(10ミリモル)の
50%酢酸水溶液10ml中の懸濁液を、室温で4.5時
間撹拌した。 その生成物を濾過し、2回、水10mlず
つを用いて洗浄した。 真空下に乾燥した後、純粋な生
成物2.18g(83%)を白い固体として得た。
δ:2.9−3.1(2s,6H);7.7(s,1
H);9.2(d,1H);11.2(d,1H).13 C−NMR(DMSO,100MHz):33.6;
39.6;136.9;149.6;153.4;15
6.9;162.5. m.p.:172.5〜174℃ CHN:C8H9Cl2N5として 計算:C 36.66,H 3.46,N 26.72 実測:C 36.7, H 3.07,N 25.9。
メチルアミノメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミン
の製造 上記の(2.2)で得た生成物1.85g(7.1ミリ
モル)の10%塩酸25ml中の溶液を40℃に加熱し、
この温度で1.5時間撹拌した。 反応混合物を冷却
し、2M−K2CO3を用いてpHを8.7に調整した。
沈殿した生成物を、濾過し、水で洗浄した。 真空下
に乾燥した後、純粋な生成物1.52g(91%)を白
い固体として得た。
メチルアミノメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミン
の製造 ワンポット工程:トルエン90ml中のジアミノジヒドロ
キシピリミジン塩酸塩4.46g(25ミリモル)およ
びオキシ塩化リン15.33g(100ミリモル)の懸濁
液を、80℃に加熱した。 ジメチルフォルムアミド
7.31g(100ミリモル)を60分間以内に滴状に添
加した。 混合物を温度80℃において16時間撹拌し
た。室温まで冷却するにまかせ、それから水100mlを
添加した。 Na2CO3を合計8.4g用いて、pHを
7に調整した。 反応混合物を40℃に加熱し、この温
度で4時間撹拌した。 室温まで冷却するにまかせ、3
0%NaOH溶液を用いて中和し、生成物を濾過した。
水で洗浄し、真空下に乾燥した後、生成物5.5g
(95%)をベージュ色の固体として得た。 これは、
収率89%に相当する。
ペリジン−1−イルメチレン)ピリミジン−2,5−ジ
アミンの製造 (3.1)4,6−ジクロロ−N,N’−ビス(ピペリ
ジン−1−イルメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミ
ンの製造 トルエン70ml中のジアミノジヒドロキシピリミジン塩
酸塩3.57g(20ミリモル)およびオキシ塩化リン
12.27g(80ミリモル)の懸濁液を、80℃に加
熱した。 1−フォルミルピペリジン9.05g(80
ミリモル)を60分間以内に滴状に添加した。 反応混
合物を80℃において22時間撹拌した。冷却するにま
かせ、K2CO3の1M溶液100mlを添加した。 Na
OHを用いて、pHを7に調整した。 生成物を、酢酸
エチルを用いて3回にわたり抽出した。 一体にした有
機相をMgSO4上で乾燥させ、回転蒸発器で濃縮し
た。油状物10.87gを、多量のN−ホルミルピペリ
ジンを含有したままで得た。その生成物をヘキサン中に
懸濁し、続いて濾過することにより精製した。 収率:
90%以上1 H−NMR(DMSO,300MHz)δ:8.5
(s,1H);7.7(s,1H);3.4−3.8
(m,8H);1.5−1.9(m,12H)。
ペリジン−1−イルメチレン)ピリミジン−2,5−ジ
アミンの製造 上記(3.1)で得た生成物9.9g(18.2ミリモ
ル)の10%HCl73g中の溶液を、はじめに室温で
4.5時間撹拌し、続いて、47℃で2時間撹拌した。
冷却し、30%NaOHを用いてpHを7に調整し
た。 生成物を濾過し、水で洗浄し,真空下に乾燥し
た。 生成物4.68g(88%)を淡い茶色の固体と
して得た。
δ:7.55(s,1H);7.4(s,2H):3.
2−3.7(m,4H):1.5−1.8(m,6
H)。
クロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドの製造と
それに続く2−アミノ−9−ブチル−6−クロロプリン
への転化 (4.1)N−(2−アミノ−4−ブチルアミノ−6−
クロロピリミジン−5−イル)フォルムアミドの製造 テトラヒドロフラン10ml中のN−(2−アミノ−4,
6−ジクロロピリミジン−5−イル)フォルムアミド
0.43g(2ミリモル)およびn−ブチルアミン0.
31g(4.2ミリモル)の溶液を、室温で17時間撹拌
した。 反応混合物に水を添加し、生成物を酢酸エチル
を用いて抽出した。 有機相をMgSO4上で乾燥した
後、回転蒸留器で濃縮することによって白い固体0.4
9gを得、これをトルエン中で再結晶することによって
精製した。 純粋な生成物0.46gを得た。 これは
定量的収率に相当する。
および8.6(sおよびd,1H);8.1および7.
8(sおよびd,1H);7.0および6.75(2
t,1H);6.5および6.4(2s,2H);3.
3−3.4(m,2H);1.4−1.6(m,2
H);1.2−1.4(m,2H);0.9(t,3
H)。
クロロプリンの製造 上記(4.1)で得た生成物0.51g(2ミリモル)の
ジエトキシメチル10ml中の懸濁液を、還流温度で3.
5時間加熱した。 それを完全に蒸発濃縮し、HClの
0.5M溶液30mlを残渣に添加した。 室温で3時間
後、黄色の溶液をNaOHを用いてpH8に調整し、そ
の結果生じた懸濁液を、酢酸エチルを用いて3回抽出し
た。 一体にした有機相を乾燥し、回転蒸留器で蒸発濃
縮した。所望の生成物0.46g(97%)を、純度95
%で得た(1H−NMRによる)。
δ:8.2(s,1H);6.9(s,2H);4.0
5(t,2H);1.6−1.9(m,2H);1.1
−1.4(m,2H);0.9(t,3H)。
ル)−2−アミノ−4,6−ジクロロピリミジンの2−
アミノ−9−ブチル−6−クロロ−7,9−ジヒドロプ
リン−8−オンへの転化(比較例) 比較例として、5−(N−エトキシカルボニル)−2−
アミノ−4,6−ジクロロピリミジンを、N−5−保護
−2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン(E
P−A0552758)の誘導体として、実施例4と類
似した条件のもとで反応させた。
2−アミノ−9−ブチル−6−クロロプリンよりは、む
しろ2−アミノ−9−ブチル−6−クロロ−7,9−ジ
ヒドロプリン−8−オンを得た。
クロロピリミジンの製造 吉草酸5g中の実施例(1.1)で得た生成物2.35
g(10ミリモル)、メタノール10mlおよび水15ml
の混合物を、80℃で4.5時間撹拌した。沈殿した固
体をそれに続いて濾過し、濾液をNaOHの濃縮液で中
和した。 酢酸エチルを用いて抽出し、一体にした有機
相をMgSO4 上で乾燥した。 回転蒸留器による濃縮
の結果、生成混合物1.40gが残り、その65%(1H
−NMRによって決定)が所望する生成物(収率51
%)であった。 この生成物は、それ以上の精製はしな
かった。
クロロピリミジンの製造とそれに続く2−アミノ−9−
ブチル−6−クロロプリンへの転化 (6.1)2,5−ジアミノ−4−ブチルアミノ−6−
クロロピリミジン 2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジン2.5
g(14ミリモル)、n−ブチルアミン1.37g(1
8.7ミリモル)およびトリエチルアミン6mlのブタノ
ール60ml中の懸濁液を、100℃で9時間撹拌した。
反応混合物を冷却し、回転蒸留器で濃縮して乾燥させ
た。 残渣に水を添加し、生成物を酢酸エチルを用いて
抽出した。 有機相をNa2SO4上で乾燥し、回転蒸留
器で蒸発濃縮した後、残渣をイソプロピルエーテル10
ml中に懸濁し、生成物を濾過し、乾燥した。 橙赤色の
固体2.24g(75%)を得た。
z);δ 5.4(broard s,1H);4.6(s,2
H);3.4(t,2H);2.7(s,2H);1.
6(m,2H);1.4(m,2H);0.95(t,
3H)。
クロロプリン 上記(6.1)で得た生成物1.0g(4.63ミリモル)
のジメチルフォルムアミド10mlおよびオルト蟻酸エチ
ル10ml中の溶液を0℃まで冷却し、濃HCl0.5ml
を添加した。 それに伴なって、温度は10℃に上昇し
た。 混合物を室温で22時間撹拌した。 完全に蒸発
させ、HClの0.5M溶液40mlを残渣に添加した。
室温に2時間放置した後、黄色の溶液を、NaOHを
用いてpH8に調整し、その結果生じた懸濁液を酢酸エ
チルを用いて3回に抽出した。一体にした有機相を乾燥
し、回転蒸留器で濃縮した。 所望の生成物1.1g
(定量的)を純度95%で得た(1H−NMRによ
る)。
似であった。
Claims (13)
- 【請求項1】 式 【化1】 であらわされるN−(2−アミノ−4,6−ジクロロピ
リミジン−5−イル)フォルムアミド。 - 【請求項2】 式 【化2】 であらわされるN−(2−アミノ−4,6−ジクロロピ
リミジン−5−イル)フォルムアミドを製造する方法に
おいて、第一段階で、一般式 【化3】 〔式中、R1 はC1〜C6アルキル基またはその塩を表
す。〕のアミノマロン酸エステルを、塩基の存在におい
て、グアニジンまたはその塩と環化し、式 【化4】 の2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン
またはその塩を生成し、第二段階で、後者を一般式 【化5】 〔式中、R2は5員または6員環のヘテロシクロアルキ
ル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を
有するものを表すか、または−NR3R4(R3およびR4
は同一または異なるものであって、それぞれC1〜C6ア
ルキル基またはベンジル基である。)を表す。〕のアミ
ドの存在において塩素化剤を用いて塩素化し、一般式 【化6】 〔式中、R2は前記した意味をもち、R5は−NH2を表
す。〕の4,6−ジクロロピリミジンを生成し、第三段
階で、後者を一般式 R6−COOH VI 〔式中、R6はC1〜C6アルキル基であって分岐したも
のまたは分岐していないものを表すか、またはC3〜C6
シクロアルキル基を表す。〕のカルボン酸の水性の溶液
と反応させ、一般式Iの最終生成物を得ることを特徴と
する方法。 - 【請求項3】 一般式IIIの中間体を単離することなく
反応を実施することを特徴とする請求項2の方法。 - 【請求項4】 第一段階で、アルカリ金属アルコラート
を塩基として用いることを特徴とする請求項2または3
の方法。 - 【請求項5】 第二段階で、オキシ塩化リンを塩素化剤
として用いることを特徴とする請求項2〜4のいずれか
の方法。 - 【請求項6】 第二段階で、アミドとしてジメチルフォ
ルムアミド、N−フォルミルピペリジンまたはN,N−
ジベンジルフォルムアミドを用いることを特徴とする請
求項2〜5のいずれかの方法。 - 【請求項7】 第二段階の塩素化を50℃から還流温度
までの温度で実施することを特徴とする請求項2〜6の
いずれかの方法。 - 【請求項8】 第三段階で、酢酸、プロピオン酸または
吉草酸を脂肪族カルボン酸として用いることを特徴とす
る請求項2〜7のいずれかの方法。 - 【請求項9】 第三段階で、反応を50℃から100℃
までの温度で実施することを特徴とする請求項2〜8の
いずれかの方法。 - 【請求項10】 一般式 【化7】 〔式中、R2は前記した意味をもち、R5は−NH2、−
NH−CH=Oまたは−N=CH−R2であって、R2は
前記した意味をもつ。〕の4,6−ジクロロピリミジ
ン。 - 【請求項11】 4,6−ジクロロ−N’−(ジメチル
アミノメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミン。 - 【請求項12】 4,6−ジクロロ−N’−(ピペリジ
ン−1−イルメチレン)ピリミジン−2,5−ジアミ
ン。 - 【請求項13】 式 【化8】 の2,5−ジアミノ−4,6−ジクロロピリミジンを製
造する方法において、第一段階で、一般式 【化9】 〔式中、R1 はC1〜C6アルキル基またはその塩を表
す。〕のアミノマロン酸エステルを、塩基の存在におい
てグアニジンまたはその塩と環化し、式 【化10】 の2,5−ジアミノ−4,6−ジヒドロキシピリミジン
またはその塩を生成し、ついで第二段階で、後者を一般
式 【化11】 〔式中、R2は5員または6員環のヘテロシクロアルキ
ル基であって、場合によってはヘテロ原子上に置換基を
有するものを表すか、または−NR3R4(R3およびR4
は同一または異なるものであって、それぞれ、C1〜C6
アルキル基またはベンジル基である。)を表す。〕のア
ミドの存在において塩素化剤を用いて塩素化し、一般式 【化12】 〔式中、R2は前記した意味をもち、R5は−NH2を表
す。〕の4,6−ジクロロピリミジンを生成し、第三段
階で、後者を一般式 R6−COOH VI 〔式中、R6はC1〜C6アルキル基であって分岐したも
のまたは分岐していないものを表すか、またはC3〜C6
−シクロアルキル基である。〕のカルボン酸と、水性
の、またはアルコール性の溶液中において反応させ、一
般式VIIの最終生成物を得ることを特徴とする方法。
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