WO2004082718A1 - 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 - Google Patents

難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物 Download PDF

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WO2004082718A1
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group
anticancer agent
block copolymer
micelle preparation
general formula
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PCT/JP2004/003647
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Kazuhisa Shimizu
Toshitaka Murata
Katsuhiko Sagawa
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Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Nanocarrier Kabushiki Kaisha
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a micelle preparation formed from a novel block copolymer and a poorly water-soluble anticancer agent, an anticancer agent containing the same as an active ingredient, and the block copolymer.
  • solubilization of poorly water-soluble anticancer agents is an important technique for producing pharmaceutical preparations for intravenous administration, particularly for oral or parenteral preparations.
  • One method of solubilizing poorly water-soluble anticancer agents is to add a surfactant.
  • a surfactant for example, polyoxyethylene castor oil derivative (Cremohol) is used to solubilize PYX. Is the way.
  • a method for solubilizing a poorly water-soluble anticancer agent a method in which a block copolymer that forms micelles is used as a drug carrier is disclosed in, for example, Patent Document 1, Patent Document 2, and Patent Document 3
  • Patent Document 4 describes a non-crystalline resin using a poly (ethylene oxide) monopoly (? Benzyl spartate monocosanolate) acid copolymer. It describes the taxel-filled micelles.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6_10 7 5 6 5
  • Patent Document 2 Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-2 0 6 8 1 5
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 11-3 3 5 2 6 7
  • Patent Document 4 Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-0 1-2 2 6 2 94 Issue to be Solved by the Invention
  • the surfactant solubilization method has harmful side effects such as hypersensitivity reaction caused by it, and the stability of the preparation is low, so the solution is stored or left for a long time. Then, there is a problem that the drug precipitates.
  • poorly water-soluble anticancer agents such as When a pharmaceutical preparation using a mouth copolymer as a drug carrier is administered intravenously, it maintains a higher drug blood concentration than single administration, and enhances its pharmacological effects and reduces drug side effects. Mitigation has not been achieved.
  • the present inventors have found a micelle preparation comprising a novel block copolymer and a poorly water-soluble anticancer agent, thereby completing the present invention.
  • R1 (OCH 2 CH 2) n -0-R2- (NHCOCH) m x -. (NHCO-R3-CH) x - NHR4
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 to C 5) alkyl group
  • R 2 represents a (C 1 to C 5) alkylene group
  • R 3 represents a methyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a (C 1 to C 4) acyl group
  • R 5 represents a hydroxyl group or an aryl group that may have a substituent ( C 2 to C 8) represents an alkoxyl group or a substituted (C 1 to C 4) alkylamino group, or an amino group having an amino acid or peptide derivative as a residue.
  • N is 5-1 0 0
  • 111 is 2-3 0
  • x is an integer from 1 to 3 0 0, where the proportion of hydroxyl group in R 5 is 0 to 9 9%
  • X is m No greater than m
  • R 1 is a methyl group
  • R 2 is a trimethylene group
  • R 3 is a methylene group
  • R 4 is a acetyl group
  • R 5 is an unsubstituted phenyl.
  • An anticancer agent comprising the micelle preparation according to any one of 1) to 5) as an active ingredient;
  • R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 to C 5) alkyl group
  • R 2 represents a (C 1 to C 5) alkylene group
  • R 3 represents a methylene group or an ethylene group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a (C 1 to C 4) acyl group
  • R 5 represents an aryl group (C 2 to C 8) which may have a hydroxyl group or a substituent.
  • Block copolymer represented by: 8) In general formula (1), R 1 is a methyl group, R 2 is a trimethylene group, R 3 is a methylene group, R 4 is a acetyl group, R 5 is an unsubstituted phenyl (C 3 ⁇ C 6) Alkoxyl group, n is 2 0 — 5 0 0, m is 1 0 — 1 0 0, X is 1 — 1 0 0, but X is not greater than m The above-mentioned 7) block copolymer.
  • the micelle preparation of the present invention has the above general formula (1) [wherein R 1 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 5) alkyl group, and R 2 represents (C 1 -C 5) alkylene].
  • R 3 represents a methylene group or an ethylene group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) acyl group
  • R 5 represents a hydroxyl group or a substituent.
  • n represents an integer of 5 — 1 0 0
  • m represents an integer of 2 — 3 0
  • X represents an integer of 1 — 3 0 0, provided that the hydroxyl group in R 5
  • the ratio is 0 to 99%, and X is not greater than m] It is formed from the block copolymer represented by these, and a poorly water-soluble anticancer agent.
  • examples of R 1 include a hydrogen atom or a (C 1 -C 5) alkyl group, and (C 1 -C 5) Alkyl groups are preferred.
  • Specific examples of (C 1 -C 5) alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, II-butyl, s-butyl, and t-butyl.
  • Group, n-pentyl group and the like are mentioned, and methyl group is particularly preferable.
  • (C 1 to C 5) alkylene group of R 2 include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, and a tetramethylene group. Ethylene groups and trimethylene groups are preferred.
  • R 3 includes a methylene group or an ethylene group, and a methylene group is preferred.
  • R 4 may be a hydrogen atom or a (C 1 -C 4) acyl group, preferably a (C 1 -C 4) acyl group, specifically a formyl group, an acetyl group, a propionyl group. Group, pentyl group and the like, and acetyl group is particularly preferable.
  • R 5 is an aryl (C 2 -C 8) alkoxyl group which may have a hydroxyl group or a substituent, or a (C 1 -C 4) alkylamino group having a substituent, Alternatively, it is an amino group having an amino acid or peptide derivative as a residue, and may be the same or different in one molecule.
  • the proportion of R 5 being a hydroxyl group is 0% to 99%, preferably 0% to 90%, particularly preferably 15% to 85%, and most preferably 35% ⁇ 80%.
  • the aryl (C 2 -C 8) alkoxyl group is a linear or branched (C 2 -C 8) alkoxyl group to which an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group or a naphthyl group is bonded.
  • phenethyloxy group phenylpropoxy group, phenylpropyloxy group, phenylpentyloxy group, phenylhexyloxy group, phenylheptyloxy group, phenyloctyloxy group, naphthylethyl
  • phenethyloxy group phenylpropoxy group, phenylpropyloxy group, phenylpentyloxy group, phenylhexyloxy group, phenylheptyloxy group, phenyloctyloxy group, naphthylethyl
  • naphthylethyl examples thereof include a toxi group, a naphthylpropoxy group, a naphthyloxy group, and a naphthylpentyloxy group.
  • the aryl (C 2 to C 8) which may have a substituent may be substituted with a methoxy group, an ethoxy group, an iso-propoxy group, an n-butoxy group.
  • Lower alkyloxy groups such as xoxy group, t-butoxy group, halogens such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom Atoms, nitro groups, cyan groups and the like can be mentioned.
  • Substituents in which the number of substitutions of the substituent is 1 to the maximum number that can be substituted, and all substitutable positions are included in the present invention, but unsubstituted is preferred.
  • An optionally substituted aryl (C2-C8) alkoxyl group is preferably an unsubstituted phenyl (C3-C6) alkoxyl group, for example, unsubstituted.
  • examples thereof include a phenylpropoxy group, an unsubstituted phenylbutoxy group, an unsubstituted phenylpentyloxy group, and an unsubstituted phenylhexyloxy group.
  • Particularly preferred is an unsubstituted phenylbutoxy group.
  • R 5 in the block copolymer represented by the general formula (1) used in the micelle preparation of the present invention examples include aryl (C1-C4) alkylamino groups which may have a substituent.
  • the aryl (C 1 -C 4) alkylamino group includes a linear or branched (C 1 -C 4) alkyl group to which an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group or a naphthyl group is bonded.
  • benzylamino group phenethylamino group, phenylpropylamino group, phenylbutylamino group, naphthylmethylamino group, naphthylethylamino group, naphthyl group.
  • Butyramino Groups and the like include benzylamino group, phenethylamino group, phenylpropylamino group, phenylbutylamino group, naphthylmethylamino group, naphthylethylamino group, naphthyl group. Butyramino Groups and the like.
  • Optional aryl (C1-C4) substituents on the alkylamino group include a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, and an n-butoxy group. , T-butoxy group and the like lower alkoxyl groups, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and other halogen atoms, nitro group, and cyano group. Substituents having 1 to the maximum number of substitutable substituents and all substitutable substituents are included in the present invention. However, an unsubstituted aryl (C 1 to C 4) alkylamino is included in the present invention. Group is preferred.
  • aryl (C1-C4) alkylamino group which may have a substituent include an unsubstituted pendylamino group and an unsubstituted phenylethylamino group. That's right.
  • R 5 represented by the general formula (1) may be an amino group having an amino acid or peptide derivative as a residue.
  • Such amino groups are ⁇ - or /? Primary amino acids or primary amino acids that constitute derivatives of peptides in which two or more amino acids are linked by an amine bond. It is a minor group.
  • Examples of amino acid or peptide derivatives include esterified main chain carboxylic acids, esterified side chain carboxylic acids, etherified side chain hydroxyl groups, and the like. Specifically, for example, Asanolic acid dibenzyl ester, ⁇ -alanyl-serine benzyl ether benzyl ester (? -Valanyl-0-pentyl-1-L-serine benzyl ester) and the like.
  • n is 5 to 100, preferably 2 0 to 500, particularly preferably.
  • An integer of 8 0 — 4 0 0, m is 2 — 3 0 0, preferably 1 0 — 1 0 0, particularly preferably 1 5 — an integer of 0, X is 1 — 3 0 0, preferably 1 — 1 0 0, particularly preferably 1-60, but X is not greater than m.
  • R 5 described in Patent Document 3 and Patent Document 4 may have a substituent.
  • Examples include a method of partially hydrolyzing a compound having a reel (C2-C8) alkoxyl group or a substituted (C1-C4) alkylamino group with an acid or alkali. .
  • a compound having a group other than a hydroxyl group at R 5 is a compound of the general formula (1) in which all of R 5 are hydroxyl groups.
  • an aryl (C 2 to C 8) alcohol which may have a substituent, and a substituent (C 1 ⁇ C4) It can also be obtained by dehydration condensation reaction with alkylamines or amino acids or peptide derivatives.
  • the aryl (C2-C8) alcohol which may have a substituent is the aryl (C2-C8) alkoxyl group which may have the above-mentioned substituent.
  • the (C 1 -C 4) alkylamine having a substituent is an amine corresponding to the (C 1 -C 4) alkylamino group having the above substituent.
  • the optionally substituted aryl (C 2 to C 8) alcohol, the substituted (C;! To C 4) alkylamine, amino acid and peptide derivatives are:
  • a commercially available compound may be used, or a compound prepared by known organic synthesis or a compound prepared by combining known organic reactions may be used.
  • the method for producing a compound in which all of R 5 are hydroxyl groups is not particularly limited, but for example, the method described in Patent Document 2 can be used.
  • Examples of the dehydrating condensing agent used in the above dehydrating condensation reaction include force rubodiimide type dehydrating condensing agent.
  • 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide is used.
  • ED C 1-ethyl-3 ((3-dimethylamino pill)
  • EDC ⁇ HC 1 carbodiimide hydrochloride
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DIPCI diisopropylcarbodiimide
  • the dehydrating condensing agent may have a substituent (C 2 to C 8) 0.1 to 20 moles compared to an alcohol or a substituted (C 1 to C 4) alkylamine. It is preferable to use 1 to 5 times the mole.
  • hydroxysuccinimide (H 0 S u) 1-hydroxy benzotriazol (HOB t)
  • N-hydroxyloxy 5-norbornene 1,2-dicarboxylic acid Imido ⁇ ⁇ ⁇
  • diisopropylethylamine etc.
  • C2-C8 Alcohol or substituent It may be present in an amount of 0.1 to 20 times, preferably 0.1 to 10 times the mol of the (C 1 to C 4) alkylamine.
  • R 5 is a hydroxyl group 0.1 to 5 equivalents are used per 1 equivalent of the carboxyl group of the compound of general formula (1). Is good.
  • the dehydration condensation reaction is preferably performed in a solvent.
  • the solvent include N, N-dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), dioxane, and tetrahydrofuran.
  • Various materials such as water, water and mixed solvents thereof can be used and are not particularly limited.
  • the amount of solvent used is not particularly limited, but it is usually 1 to 500 times by weight with respect to the raw material copolymer.
  • the dehydration condensation reaction is preferably performed at ⁇ 10 to 60 ° C., and the reaction may be performed for 2 to 48 hours.
  • salts also included in the present invention include alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, organic ammonium salts, and the like. Examples thereof include a lithium salt, a calcium salt, an ammonium salt, and a triethylammonium salt.
  • the poorly water-soluble anticancer agent in the micelle preparation of the present invention itself does not substantially dissolve in an equal amount of water under the ambient environment such as room temperature or normal pressure, or the same amount of water.
  • Preferred for solvent systems with chloroform thus, it means an anticancer drug that can be distributed to the closed-form phase.
  • anticancer agents include anthracycline anticancer agents such as adriamycin, taxane anticancer agents such as nocritaxel and docetaxel, and vin-strength lipids such as vincristine.
  • Anticancer agents, mesotrexates, derivatives thereof, and the like can be mentioned, and in particular, xanthan anticancer agents, and in particular, paclitaxel.
  • the block copolymer and the sparingly water-soluble anticancer agent contained in the micelle preparation of the present invention have a weight ratio of 100:;! To 1: 1, and preferably 100. : 1 to 1.5: 1 and 20: 1 to 2: 1 is particularly preferable. However, if the micelle preparation is water-soluble, as much of the drug may be contained as possible.
  • the micelle preparation of the present invention is prepared, for example, by the following method.
  • Method b solvent evaporation method Mix a water-immiscible organic solvent solution of a poorly water-soluble anticancer agent in the block copolymer dispersion aqueous solution, and evaporate the organic solvent with stirring.
  • the resulting solution is dialyzed in a buffer solution and / or water using a dialysis membrane.
  • the poorly water-soluble anticancer agent and the block copolymer are dissolved in a water-immiscible organic solvent, and the resulting solution is mixed with water and stirred to form an oil-in-water (0 / W) emulsion. Strip the organic solvent.
  • Patent Document 3 or Patent Document 4 describes the b method and the d method that volatilize the organic solvent.
  • the water-immiscible organic solvent is substantially freely mixed with water used for forming polymer micelles in Patent Document 3, for example. It means a solvent with a concept opposite to dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMS 0), acetonitrile, etc. Examples thereof include chloroform, methyl chloride, toluene, xylene, and n-hexane, or a mixed solvent thereof.
  • DMF dimethylformamide
  • DMS 0 dimethylsulfoxide
  • acetonitrile etc.
  • Examples thereof include chloroform, methyl chloride, toluene, xylene, and n-hexane, or a mixed solvent thereof.
  • Water-immiscible organic solvent and aqueous medium ie water (including pure water or ion-exchanged water) or isotonicity including saccharides, stabilizers, salt or buffer, etc. Or mix with buffered aqueous solution. At this time, it may contain a small amount of a water-miscible organic solvent or other inorganic salt (for example, sodium sulfate) as long as it does not adversely affect the formation of 0 / W type emulsion. .
  • a water-miscible organic solvent or other inorganic salt for example, sodium sulfate
  • the water-immiscible organic solvent and the aqueous medium have a volume ratio of 1: 1.
  • the mixing means means commonly used for preparing various emulsions, mechanical stirrers, shakers, ultrasonic irradiators and the like can be used.
  • the operating temperature at this time is not limited, but it is preferable to set the temperature within the range of about 15 ° C to about 40 ° C in consideration of the temperature stability of the drug, the boiling point of the solvent, and the like.
  • micellar preparation aqueous solution can be used as is or the micelle preparation can be used. If there is a possibility that they are agglomerated, the insoluble matter and the precipitate may be filtered after sonication.
  • the filtration membrane There is no limitation on the filtration membrane to be used, but a membrane having a pore size of 0.1 to 1 ⁇ m is preferable.
  • the micelle preparation of the present invention is stable in an aqueous medium, and the micelle preparation of the present invention increases the drug concentration of a poorly water-soluble anticancer agent in water as compared with the case where no additive is used. be able to. Furthermore, in order to increase the concentration of the drug-containing micelle preparation, it is possible to perform concentration by evacuation or ultrafiltration, freeze drying, or the like.
  • the drug concentration per total weight of the drug and the procopolymer is 0.1 to 50% by weight, preferably 1 to 40% by weight, particularly preferably. Therefore, the drug amount is about 0.01 mg or more, preferably about 1 mg or more, particularly preferably 1 ml of the aqueous solution of the micelle preparation. Can be about 2 mg or more.
  • the micelle preparation of the present invention becomes a core-shell type micelle having a polyethylene glycol structure portion outside in an aqueous medium, and a poorly water-soluble anticancer agent is added to the hydrophobic portion inside the micelle. It may be included.
  • the particle size is measured using a commercially available light scattering particle size analyzer (for example, Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS — 7 0 0 ODH type) and the average particle size is 10 to 20 O nm, preferably 20 to 10 O nm.
  • An anticancer agent containing the above anticancer agent-containing micelle preparation as an active ingredient is also included in the present invention.
  • the dosage is determined by the patient's age, body weight, symptoms, and therapeutic purpose, but the therapeutically effective amount is approximately 50-500 mg. / B ody Z day.
  • the pharmaceutical preparation to be administered is not particularly limited as long as the micelle preparation of the present invention is dissolved in a pharmaceutically acceptable solvent, and includes a pharmacologically acceptable additive. Also good.
  • the micelle preparation of the present invention also includes lyophilized products.
  • the present invention also includes a block copolymer used in the above micelle preparation.
  • Example 1 a block copolymer used in the above micelle preparation.
  • Enool is E t 0 H
  • diisopropylene is IPE
  • 4-dimethylaminopyridine is DMAP
  • N-hydroxysuccinimide is H 0 Su
  • HPLC high Performance liquid chromatogram The first is abbreviated as HPLC.
  • PEG produced by the method described in Patent Document 2 average molecular weight 1 2 00 0 0)-p A sp (average polymerization number 3 5) —
  • a c (— R 1 in general formula (1) is a methyl group
  • R 2 is a trimethylene group
  • R 3 is a methylene group
  • R 4 is a acetyl group
  • R 5 is a hydroxyl group
  • n is about 2 7 2
  • m is about 35
  • X is about 26, (Hereinafter abbreviated as PEG—p A sp —A c)
  • This block copolymer 6 (25.2 mg) was dissolved in 2 mL of acetonitrile and then 2 mL of 0.5 N aqueous sodium hydroxide solution was added. Stir at room temperature for 20 minutes. After neutralization with 0.5 mL of acetic acid, the volume was adjusted to 5 mL, and the released 4-phenyl 1-propanol was quantified by HPLC. As a result of analysis, the ester-bonded 4-phenyl-1-hydroxy ester was 44% of poly-norragnoic acid.
  • Example 1 PEG — p A sp — A c 200 mg was used, and 4 1-phenyl 1 of Example 1 was converted to 6-phenyl 1 1-hexanol (80.1j). As a result, 2 3 3 mg of block copolymer 10 was obtained in the same manner as in Example 1. As a result of the analysis after the hydrolysis operation in the same manner as in Example 1, the ester-bonded 6-phenyl-1-hexanol was 48% with respect to polyaspartic acid.
  • the amount of benzylamine remaining in the reaction solution was quantified with HPLC and calculated based on the result. As a result, the amount of benzylamine bonded with an amine was 61% with respect to the boron aspartic acid.
  • Example 6 The pentylamine of Example 6 was converted to L-aspartic acid dibenzyl ester toluenesulfonate (7 1 5 mg) and diisopropylethylamine (2 5 7 ⁇ L) to produce PEG— p A sp — A c 3 Using 0.09 g, 3.35 g of block copolymer 15 was obtained in the same manner as in Example 6. By hydrolyzing under the same conditions as in Example 1, the released benzyl alcohol was quantified and analyzed, and L-aspartic acid dibenzyl ester bonded to block copolymer 15 was It was 23% with respect to polyaspartic acid.
  • the benzilamine of Example 6 can be prepared by a general dipeptidic synthesis method./?-alanyl mono-O-benzyl mono-L-serine benzyl ester hydrochloride (3 2 1 mg) and diiso Using PEG-pAsp-Ac (1.51 g) as propyrethylamine (1 4 2 i L), the copolymer 1 6 was prepared in the same manner as in Example 6. 4 9 g was obtained.
  • the concentration of pachissen xel was 2.8 mg noml.
  • the average particle size was 86.6 nm by a dynamic light scattering photometer (Otsuka Electronics Co., Ltd., DLS — 700 ODH type).
  • a Parky micelle micelle preparation was produced. The results are shown in Table 1.
  • the obtained block copolymer (10 g) was dissolved in acetonitrile (100 mL), 0.5N aqueous sodium hydroxide solution (22.72 mL) was added, and room temperature was increased. The hydrolysis reaction was carried out for 10 minutes. Stop the reaction by adding 3.79 ml of 6 N hydrochloric acid, transfer to a dialysis membrane (S pectra / P or 7 MWC 03, 500), and dialyze with 3.3 L of ion exchange water for 9 hours or more. (Ion exchange water was changed at least three times). After dialysis, filter with No. 5 B filter paper (Kiriyama Mfg. Co., Ltd., 4 m), freeze-dry, and approximately 50% hydrolyzed poly (ethylene). About 9 g of block copolymer was obtained (polyoxide) (polybenzyl spartate toco succinate).
  • the average particle size was 10 7 nm.
  • Macrogol 400 00 was added and dissolved to a concentration of 2 O mg / mL, and after sterilization filtration, freeze-dried to obtain a micelle preparation of a comparative example.
  • Test Example 1 Invivo anti-tumor effect against Colo 2 2 6 Mouse colon cancer Co 1 on 2 6 cells were implanted subcutaneously on the dorsal side of female CDF 1 mice, and when tumor volume reached around 100 mm 3
  • the micelle preparation 10 of the present invention the micelle preparation according to the comparative example, or the paclitaxel was administered from the mouse tail vein for 5 consecutive days, The effect on advanced cancer was examined.
  • Each drug was used as it was or diluted with saline in use.
  • the drug concentration was set to the Pachi-ri xelel conversion concentration.
  • the antitumor effect of the drug was determined by the percentage (T / C%) of the average tumor volume of the administration group to the average tumor volume of the non-administration group on the first day after administration. The results are shown in Table 2.
  • miceelle preparation 1 0 3 0 1 3.4 Comparison micelle preparation 3 0 4 2 • 2
  • Test Example 2 Transition of concentration of paclitaxel in rat plasma Micellar preparation 10 of Example 9 was diluted with physiological saline, and an aqueous solution of 2.5 mg / mL of paclitaxel equivalent concentration was obtained. did. After dissolving Pakuryu-Xel alone in ethanol, add the same amount of Cremohol (Sigma) as that of Yen-no-ru so that the concentration of Paclitaxel will be 25 mg / mL. And diluted with physiological saline just before administration to 2.5 mg / mL.
  • micellar preparation 10 equivalent to paclitaxel 5 mg / kg or single agent of paclitaxel from the male SD rat tail vein
  • blood was collected from the jugular vein on occasion.
  • the plasma obtained by centrifugation was diluted with an appropriate amount of water and extracted three times with tert-butyl methyl ether.
  • the ether layer was recovered, dried, dissolved in 50 L of acetonitrile, and quantified by HPLC. The results are shown in Table 3.
  • the micelle preparation of the present invention was maintained at a high plasma concentration as compared with the case where the paclitaxel single agent was administered.
  • the Pakuryu xelel single agent In the area under the blood concentration one-hour curve (A ⁇ C), the Pakuryu xelel single agent: The micelle preparation of the present invention had a ratio of 1: about 1550.
  • Test Example 3 Mice Toxicity Test for Stretch Reflex (Peripheral Neuropathy) Female mice with CDF 1 mice were administered micelle preparations 10 or ParkinuXel alone for 5 consecutive days from the mouse tail vein. We observed the stretch reflex of the mouse hind limb, which is an indicator of peripheral neuropathy.
  • the micelle preparation of the present invention makes it possible to incorporate a drug having a required drug amount, in particular, paclitaxel, into a micelle without binding to a polymer.
  • a drug having a required drug amount in particular, paclitaxel
  • it should maintain a higher blood concentration than that of the drug alone have an effect that exceeds the efficacy of the drug alone, and reduce the toxicity observed with the drug alone.
  • micelle preparation An anticancer agent containing the product as an active ingredient is also provided.
  • a block copolymer suitable for forming a micelle preparation having the above effects is also provided.
  • the block copolymer By using the block copolymer, it has also become possible to increase the solubility of the poorly water-soluble anticancer agent in water.
  • the aqueous solution of the micelle preparation of the present invention when allowed to stand at room temperature, the release of the drug from the micelle preparation does not occur if the micelles are associated for at least several hours. According to the invention, it has also become possible to provide a micelle preparation containing a poorly water-soluble anticancer agent that is stably maintained in an aqueous medium.

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Description

明 細 書 難水溶性抗癌剤と新規ブロ ック共重合体を含むミ セル調製物 技術分野
本発明は、 新規なブロ ッ ク共重合体と難水溶性抗癌剤から形 成される ミ セル調製物、 それを有効成分とする抗癌剤、 及ぴ該 プロ ッ ク共重合体に関する。 背景技術
多 く の重要な薬物、 特に抗癌剤は水に殆ど溶解しない疎水性 化合物が多い。 こ の様な薬物を用いて所望の治療効果を得る為 には、 通常、 薬物を可溶化 して患者に投与する必要がある。 従 つて、 難水溶性抗癌剤の可溶化は、 経口用 または非経口用の製 剤化に当た り 、 特に静脈投与用製剤を製造するのに重要な技術 である。
難水溶性抗癌剤を可溶化させる方法の一つに、 界面活性剤を 添加する方法がある。 例えば、 パク リ 夕キセルを可溶化するた めにポ リオキシエチ レン ヒマシ油誘導体 （ク レモホール） を用 いる方法である。 また、 難水溶性抗癌剤を可溶化させる方法と して、 ミセルを形成する プロ ッ ク共重合体を薬物担体と して用 いる方法が、 例えば特許文献 1 、 特許文献 2及び特許文献 3 等 に記載されてお り、 特許文献 4 にはポ リ (エチレ ンォキシ ド） 一ポ リ （ ? 一べン ジルァス パルテ一 ト 一コ 一ァスノ ラギン酸） プロ ヅ ク共重合体を用いたノ Sク リ タキセル封入ミセ ルについて 記載されている。
文献リ ス ト
• 特許文献 1 ： 特開平 6 _ 1 0 7 5 6 5号公報
• 特許文献 2 ： 特開平 6 — 2 0 6 8 1 5号公報
• 特許文献 3 ： 特開平 1 1 — 3 3 5 2 6 7号公報
• 特許文献 4 ： 特開平 2 0 0 1 — 2 2 6 2 9 4号公報 発明が解決しょう とする課題
しか しなが ら、 界面活性剤による可溶化法にはそれに起因す る過敏反応等の有害な副作用が見られ、 また製剤の安定性が低 いため溶液を貯蔵するか若 し く は長時間放置する と薬物が沈殿 して しま う という 問題もある。
また、 難水溶性抗癌剤、 例えば夕 キサン系抗癌剤についてブ 口 ッ ク共重合体を薬物担体と して用いた医薬製剤を静脈内投与 した際に、 単独投与よ り も高い薬物血中濃度を維持し、 且つそ の薬理効果を増強し薬物の副作用を軽減する こ とは達成されて いなかった。
従って、 難水溶性抗癌剤の水に対する溶解性を高め、 高い薬 物血中濃度を維持し、 薬理効果を増強 し副作用を軽減する医薬 製剤が望まれていた。 課題を解決するための手段
本発明者等は上記課題を解決するため鋭意検討した結果、 新 規なプロ ッ ク共璽合体と難水溶性抗癌剤か らなる ミ セル調製物 を見出 し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、
1 ) 下記一般式 ( 1 )
R1.(OCH2CH2)n-0-R2-(NHCOCH)m.x-(NHCO-R3-CH)x- NHR4
R3-COR5 COR5
[式中、 R 1 は水素原子または （ C 1 〜 C 5 ) アルキル基を表 し、 R 2 は （ C 1 〜 C 5 ) アルキレ ン基を表し、 R 3はメチレ ン基またはエチレ ン基を表し、 R 4は水素原子または （ C l〜 C 4 ) ァシル基を表 し、 R 5は水酸基若し く は置換基を有 して いても よいァ リ ール （ C 2〜 C 8 ) アルコ キシル基または置換 基を有する （ C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基、 あるいはァ ミ ノ 酸若 し く はぺプチ ド誘導体を残基とするア ミ ノ基を表し、 nは 5 - 1 0 0 0、 111は 2 — 3 0 0、 xは 1一 3 0 0の整数を示す、 ただ し R 5 における水酸基の割合が 0〜 9 9 %であ り、 Xは m よ り 大き く ないもの とする ]
で表される ブロ ッ ク共璽合体と、 難水溶性抗癌剤とから形成さ れる ミ セル調製物 ；
2 ) —般式 （ 1 ) の R 5 における水酸基の割合が 0 %〜 9 0 % である上記 1 ) に記載の ミ セル調製物 ；
3 ) 一般式 （ 1 ) の R 1 がメ チル基、 R 2 が ト リ メ チレ ン基、 R 3 がメチ レ ン基、 R 4 がァセチル基、 R 5 が無置換フ エニル
( C 3 〜 C 6 ) アルコキシル基であ り 、 nが 2 0 — 5 0 0、 m が 1 0 — 1 0 0、 Xが 1 — 1 0 0の整数を示すが、 Xは mよ り 大き く ないものである上記 1 ) 記載の ミセル調製物 ；
4 ) 難水溶性抗癌剤がタ キサン系抗癌剤である上記 1 ) 〜 3 ) のいずれか 1項に記載の ミ セル調製物 ； 5 ) タ キサン系抗癌剤がパク リ 夕 キセルである上記 4 ) 記載の ミセル調製物 ；
6 ) 上記 1 ) 〜 5 ) のいずれか 1 項に記載の ミ セル調製物を有 効成分とする抗癌剤 ；
7 ) 下記一般式 （ 1 )
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-(NHCOCH)m.x-(NHCO-R3-CH)x- NHR4
R3-COR5 COR5 )
[式中、 R 1 は水素原子または ( C 1 〜 C 5 ) アルキル基を表 し、 R 2 は （ C 1 〜 C 5 ) アルキレ ン基を表 し、 R 3 はメ チ レ ン基またはエチレ ン基を表し、 R 4は水素原子または （ C l 〜 C 4 ) ァシル基を表し、 R 5 は水酸基若し く は置換基を有 して いても よいァ リ ール ( C 2 〜 C 8 ) アルコ キシル基または置換 基を有する ( C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基、 あるいはァ ミ ノ 酸若 し く はペプチ ド誘導体を残基とするア ミ ノ基を表し、 nは 5 — 1 0 0 0、 mは 2 — 3 0 0、 xは 1 一 3 0 0 の整数を示す、 ただ し R 5 における水酸基の割合が 0 〜 9 9 %であ り、 Xは m よ り 大き く ないものとする ]
で表される プロ ッ ク共重合体 ； 8 ) —般式 （ 1 ) の R 1 がメ チル基、 R 2 が ト リ メ チレ ン基、 R 3 がメチ レ ン基、 R 4 がァセチル基、 R 5 が無置換フ エニル ( C 3 〜 C 6 ) アルコキシル基であ り 、 nが 2 0 — 5 0 0、 m が 1 0 — 1 0 0、 Xが 1 — 1 0 0 の整数を示すが、 Xは mよ り 大き く ないものである上記 7 ) 記載のプロ ッ ク共重合体 ； に関する。 発明の実施の形態
本発明の ミ セル調製物は、 上記一般式 （ 1 ) [式中、 R 1 は 水素原子または ( C 1 〜 C 5 ) アルキル基を表 し、 R 2 は ( C 1 〜 C 5 ) アルキレ ン基を表し、 R 3 はメ チ レ ン基またはェチ レ ン基を表 し、 R 4 は水素原子または （ C 1 〜 C 4 ) ァシル基 を表し、 R 5 は水酸基若 し く は置換基を有 していてもよいァ リ —ル ( C 2 〜 C 8 ) アルコキシル基または置換基を有する ( C 1 〜 C 4 ) アルキルアミ ノ基、 あるいはア ミ ノ酸若 し く はぺプ チ ド誘導体を残基とするア ミ ノ基を表 し、 nは 5 — 1 0 0 0 、 mは 2 — 3 0 0 、 Xは 1 — 3 0 0 の整数を示す、 ただ し R 5 に おける水酸基の割合が 0 〜 9 9 %であ り、 Xは mよ り大き く な いものとする ] で表される ブロ ッ ク共重合体と、 難水溶性抗癌剤とから形成さ れる。
本発明の ミ セル調製物に使用される ブロ ッ ク共重合体におい て R 1 と しては、 水素原子または （ C 1 〜 C 5 ) アルキル基が 挙げられるが、 （ C 1 〜 C 5 ) アルキル基が好ま しい。 （ C 1 〜 C 5 ) アルキル基と しては、 具体的にはメ チル基、 ェチル基、 n—プロ ピル基、 i 一プロ ピル基、 II一ブチル基、 s —ブチル 基、 t —ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げられる が、 特にメ チル基が好ま しい。
R 2 の ( C 1 〜 C 5 ) アルキレ ン基と しては、 具体的にはメ チ レ ン基、 エチ レ ン基、 ト リ メ チレ ン基、 テ ト ラ メ チレ ン基等 が挙げられ、 エチレ ン基、 ト リ メチ レ ン基が好ま しい。
R 3 と してはメ チ レ ン基またはエチ レ ン基が挙げられ、 メ チ レ ン基が好ま しい。
R 4 と しては水素原子または ( C 1 〜 C 4 ) ァシル基が挙げ られ、 （ C 1 〜 C 4 ) ァシル基が好ま し く 、 具体的にはホル ミ ル基、 ァセチル基、 プロ ピオニル基、 プチロイ ル基等が挙げら れ、 ァセチル基が特に好ま しい。
本発明の ミセル調製物に使用される プロ ッ ク共重合体におい て R 5 とは、 水酸基若し く は置換基を有 していても よいァ リ一 ル （ C 2 〜 C 8 ) アルコキシル基または置換基を有する （ C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基、 あるいはアミ ノ 酸若し く はぺプチ ド誘導体を残基とするア ミ ノ基であ り 、 1 分子中同一でも異な つていても よい。 R 5 が水酸基である割合は 0 %〜 9 9 %、 好 ま し く は 0 %〜 9 0 %、 特に好ま し く は 1 5 %〜 8 5 %、 も つ とも好ま し く は 3 5 %〜 8 0 %である。
ァ リ ール ( C 2 〜 C 8 ) アルコキシル基と しては、 フ エニル 基、 ナフチル基等の芳香族炭化水素基が結合した直鎖あるいは 分岐鎖の （ C 2 〜 C 8 ) アルコキシル基が挙げられ、 具体的に は、 例えばフ エネチルォキシ基、 フ エニルプロポキシ基、 フ エ ニルプ トキシ基、 フ エ二ルペンチルォキシ基、 フ エニルへキシ ルォキシ基、 フ ェニルヘプチルォキシ基、 フ エニルォクチルォ キシ基、 ナフチルエ トキシ基、 ナフチルプロポキシ基、 ナフチ ルプ ト キシ基、 ナフチルペンチルォキシ基等が挙げられる。
置換基を有 していても よいァ リ ール （ C 2 〜 C 8 ) アルコキ シル基における置換基と しては、 メ ト キシ基、 エ ト キシ基、 ィ ソ プロボキシ基、 n—ブ ト キシ基、 t —ブ トキシ基等の低級ァ ルコ キシル基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲン 原子、 ニ ト ロ基、 シァノ 基等が挙げられる。 該置換基の置換数 が 1〜置換可能な最大数までの、 また置換可能な全ての位置の 置換体が本発明に含まれるが、 無置換が好ま しい。
置換基を有 していても よいァ リール （ C 2〜 C 8 ) アルコキ シル基と して好ま し く は、 無置換フ エニル （ C 3〜 C 6 ) アル コキシル基が挙げられ、 例えば無置換フ ェニルプロポキシ基、 無置換フ ェ ニルブ ト キシ基、 無置換フ ェニルペンチルォキシ基、 無置換フ ヱ ニルへキシルォキシ基等であ り 、 特に好ま し く は無 置換フ エニルブ ト キシ基である。
本発明の ミ セル調製物に使用される一般式 （ 1 ) で表される プロ ヅ ク共重合体における R 5 において、 置換基を有する （ C 1〜 C 4 ) アルキルアミ ノ基と しては、 置換基を有 していても よいァ リール ( C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基等が挙げられる。 ァ リ ール （ C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基と しては、 フ エニル 基、 ナフチル基等の芳香族炭化水素基が結合した直鎖あるいは 分岐鎖の （ C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基が挙げられ、 具体的 には、 例えばベンジルァ ミ ノ基、 フ エネチルァ ミ ノ基、 フ エ二 ルブロ ピルア ミ ノ基、 フ エニルブチルァミ ノ基、 ナフチルメ チ ルァミ ノ基、 ナフチルェチルァ ミ ノ基、 ナフチルブチルァ ミ ノ 基等が挙げられる。
置換基を有 していても よいァ リール （ C 1 〜 C 4 ) アルキル ア ミ ノ基における置換基と しては、 メ トキシ基、 エ トキシ基、 イ ソ プロポキシ基、 n — ブ ト キシ基、 t —ブ トキシ基等の低級 アルコ キシル基、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等のハロゲ ン原子、 ニ ト ロ基、 シァノ基等が挙げられる。 該置換基の置換 数が 1 〜置換可能な最大数までの、 また置換可能な全ての位置 の置換体が本発明に含まれるが、 無置換のァ リ ール （ C 1 〜 C 4 ) アルキルアミ ノ基が好ま しい。
置換基を有 していても よいァ リ ール （ C 1 〜 C 4 ) アルキル アミ ノ基と して具体的には、 無置換ペンジルァ ミ ノ基、 無置換 フ ヱネチルア ミ ノ 基等が特に好ま しい。
一般式 （ 1 ) で表される R 5 は、 ア ミ ノ 酸またはペプチ ド誘 導体を残基とするア ミ ノ基であっても よい。 かかるア ミ ノ基は、 α —または /? 一ア ミ ノ酸若 し く は 2個以上のア ミ ノ 酸がア ミ ド 結合によ り 結合したぺプチ ドの誘導体を構成する 1 級ア ミ ノ基 である。 ア ミ ノ酸またはペプチ ドの誘導体と しては、 例えば主 鎖カルボン酸のエステル化体、 側鎖カルボン酸のエステル化体、 側鎖水酸基のエーテル化体等が含まれる。 具体的には例えば、 ァスノ ラギン酸ジベンジルエステル、 ^—ァラニルーセ リ ンべ ンジルエーテルベンジルエステル （ ? —ァラニルー 0—ペンジ ル一 L ーセ リ ン ベンジルエステル） 等が挙げられる。
本発明の ミ セル調製物に使用される一般式 （ 1 ) で表される プロ ヅ ク共重合体において、 nは 5 — 1 0 0 0、 好ま し く は 2 0 — 5 0 0 、 特に好ま し く は 8 0 — 4 0 0 の整数、 mは 2 — 3 0 0、 好ま し く は 1 0 — 1 0 0、 特に好ま し く は 1 5 — 6 0 の 整数、 Xは 1 — 3 0 0、 好ま し く は 1 — 1 0 0、 特に好ま し く は 1 - 6 0 の整数を示すが、 Xは mよ り大き く ないものである。
一般式 （ 1 ) で表される ブロ ッ ク共重合体の製造法は特に限 定されないが、 例えば特許文献 3及び特許文献 4 に記載の、 R 5 が置換基を有 していて も よいァ リ ール （ C 2 ~ C 8 ) アルコ キシル基または置換基を有する ( C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ 基であ る化合物を酸またはアルカ リ によ り 部分加水分解する方 法が挙げられる。
また、 一般式 （ 1 ) で表されるブロ ッ ク共重合体のう ち、 R 5 において水酸基以外の基を有する化合物は、 R 5 の全てが水 酸基である一般式 （ 1 ) の化合物と、 置換基を有 していても よ ぃァ リ ール （ C 2 〜 C 8 ) アルコール、 置換基を有する （ C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ン若し く はアミ ノ酸またはペプチ ド誘導 体との脱水縮合反応によっても得られる。 置換基を有していて も よぃァ リ ール （ C 2〜 C 8 ) アルコールとは、 上記の置換基 を有 していても よいァ リ ール （ C 2〜 C 8 ) アルコ キシル基に 対応するアルコールであ る。 置換基を有する （ C 1 〜 C 4 ) ァ ルキルァミ ン とは、 上記の置換基を有する （ C 1 〜 C 4 ) アル キルアミ ノ基に対応するァミ ンである。
置換基を有 していても よいァ リ ール （ C 2〜 C 8 ) アルコ一 ル、 置換基を有する （ C ；！〜 C 4 ) アルキルアミ ン並びにア ミ ノ酸及びべプチ ド誘導体は、 市販されている化合物を用いても よ く 、 また公知の有機合成によ り 調製される化合物、 公知の有 機反応を準用 し組み合わせて調製される化合物を用いる こ とも で き る。
R 5 の全てが水酸基である化合物の製造方法は特に限定され ないが、 例えば特許文献 2 に記載された方法を使用する こ とが で きる。
上記脱水縮合反応に使用する脱水縮合剤と しては、 例えば力 ルボジイ ミ ド系脱水縮合剤が挙げられ、 具体的には 1一ェチル - 3 - ( 3 —ジメチルァ ミ ノ プロ ピル） カルポジイ ミ ド （ E D C ) 、 1 ーェチルー 3 — （ 3 —ジメチルア ミ ノ ブ口 ピル） カル ポジイ ミ ド塩酸塩 （ E D C · H C 1) 、 ジシクロへキシルカルボ ジイ ミ ド （ D C C ) 、 ジイ ソ プロ ピルカルボジイ ミ ド （ D I P C I ) が挙げられる。
脱水縮合剤は、 置換基を有 しても よい （ C 2〜 C 8 ) アルコ —ルまたは置換基を有する （ C 1〜 C 4 ) アルキルァミ ンに対 して 0 . 1 — 2 0倍モル用いるのが好ま し く 、 特に 1 — 5倍モ ル用いるのが好ま しい。 またこ の際、 ヒ ド ロキシサクシンィ ミ ド ( H 0 S u ) 、 1 ー ヒ ド ロキシペンゾ ト リ アゾ一ル ( H O B t ) 、 N— ヒ ド ロキシ一 5 —ノ ルボルネン一 2 , 3 —ジカルボ ン酸イ ミ ド （ Η Ο Β Ν ) 、 4 ージメチルァ ミ ノ ピ リ ジン ( D M A P ) 、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン等を、 置換基を有 しても よい ( C 2 〜 C 8 ) アルコールまたは置換基を有する ( C 1 〜 C 4 ) アルキルァ ミ ンに対して 0 . 0 1 - 2 0倍モル、 好ま し く は 0 . 1 — 1 0倍モル共存させても よい。
置換基を有 しても よい （ C 2〜 C 8 ) アルコールまたは置換 基を有する （ C 1 〜 C 4 ) アルキルァ ミ ンの使用量は特に限定 されないが、 通常 R 5の全てが水酸基であ る一般式 （ 1 ) の化 合物のカルボキシル基 1 当量に対し、 0 . 1 — 5 当量用いるの がよい。
脱水縮合反応は溶媒中で行う のが好ま し く 、 溶媒と しては、 例えば、 N , N —ジメチルホルムア ミ ド （ D M F ) 、 ジメ チル スルホキシ ド （ D M S O ) 、 ジォキサン、 テ トラ ヒ ド ロ フラ ン、 水及びそれらの混合溶媒等種々のものが使用でき、 特に限定さ れない。 溶媒の使用量は特に限定されないが、 通常原料共重合 体に対 して 1 — 5 0 0重量倍用いる。
脱水縮合反応は、 - 1 0 〜 6 0 °Cで行う のが好ま し く 、 反応 は 2 〜 4 8 時間行えばよい。
更に、 本発明の ミ セル調製物に使用される一般式 （ 1 ) で表 される プロ ッ ク共重合体が力ルポキシル基を有する場合、 その 一部または全部がイ オン解離して生 じる塩も本発明に含まれる 該塩と してはアルカ リ金属塩、 アルカ リ土類金属塩、 アンモニ ゥム塩、 有機アンモニゥム塩等が挙げられ、 例えば具体的には ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 カルシウム塩、 アンモニゥム塩、 ト リ エチルアンモニゥム塩等が挙げられる。
本発明の ミ セル調製物における難水溶性抗癌剤とは、 それ自 体では室温、 常圧等の周囲環境下で等量の水に実質的に溶解し ないか、 あ るいは同量の水と ク ロ 口ホルム との溶媒系では優先 してク ロ 口 ホルム相に分配される よう な抗癌剤を意味する。 こ のよう な抗癌剤と して、 例えばァ ド リ アマイ シン等のアンスラ サイ ク リ ン系抗癌剤、 ノ ク リ タキセル、 ドセタキセル等のタキ サン系抗癌剤、 ビンク リ スチン等のビン力アル力ロイ ド系抗癌 剤、 メ ソ ト レキセ一 ト、 それらの誘導体等を挙げる こ とがで き るが、 特に夕キサン系抗癌剤、 中でもパク リ 夕キセルが挙げら れる。
本発明の ミ セル調製物に含まれる プロ ッ ク共重合体と難水溶 性抗癌剤とは、 重 a比で 1 0 0 0 ： ；! 〜 1 ： 1 であ り、 好ま し く は 1 0 0 ： 1 〜 1 . 5 ： 1 であ り 、 2 0 ： 1 〜 2 ： 1 が特に 好ま しい。 しか しながら、 該ミ セル調製物が水溶性であれば、 可能な限り 該薬物を多 く含有させても よい。
本発明の ミ セル調製物は、 例えば以下の方法によ って調製さ れる。
a法 ； 撹拌による薬物の封入法
難水溶性抗癌剤を、 必要によ り水混和性の有機溶媒に溶解し て、 プロ ッ ク共重合体分散水溶液と撹拌混合する。 なお、 撹拌 混合時に加熱しても よい。
b法 ； 溶媒揮散法 難水溶性抗癌剤の水非混和性の有機溶媒溶液をブロ ッ ク共重 合体分散水溶液中に混和 し、 撹拌しながら有機溶媒を揮散させる。, C法 ； 透析法
水混和性の有機溶媒に難水溶性抗癌剤及びプロ ッ ク共重合体 を溶解 した後、 得られる溶液を、 透析膜を用いて緩衝液及び/ または水中にて透析する。
d法 ； その他
水非混和性の有機溶媒に難水溶性抗癌剤及びプロ ック共重合 体を溶解し、 得られる溶液を水と混合し、 撹拌 して水中油 （ 0 / W ) 型ェマルジヨ ンを形成し、 次いで有機溶媒を揮散させる。
例えば、 c法の ミ セルの調製方法は特許文献 1 等に具体的記 載がある。
有機溶媒を揮散させる b法及び d法については、 例えば特許 文献 3 または特許文献 4 に記載がある。
b法及び d法について よ り 具体的に説明する と、 水非混和性 の有機溶媒とは、 例えば特許文献 3 におけるポ リ マーミセルの 形成に使用されてい る水と実質的に自 由に混和 しう るジメチル ホルムアミ ド （ D M F ) 、 ジメ チルスルホキシ ド （ D M S 0 ) 、 ァセ ト ニ ト リル等に対立する概念の溶媒を意味 し、 特に限定さ れる も のでないが、 クロ 口ホルム、 塩化メ チレ ン、 トルエン、 キシ レ ン、 及び n—へキサン等またはそれらの混合溶媒を挙げ る こ とができる。
水非混和性の有機溶媒と、 水性媒体、 即ち、 水 （純水も し く はイ オン交換水を含む） または糖類や安定化剤、 食塩若 し く は 緩衝剤等を含む等張化も し く は緩衝化された水溶液、 とを混合 する。 この際、 0 / W型のエマルシヨ ンを形成するのに悪影響 を及ぼさない限 り、 水混和性の有機溶媒や他の無機塩 （例えば 硫酸ナ ト リ ウム等） を少 a含んでいても よい。
通常、 水非混和性有機溶媒と水性媒体とは、 容量比で 1 ： 1
0 0、 好ま し く は 1 ： 2 0 となる よ う に混合する。 この混合手 段と しては、 各種乳化物を作成するのに常用されている手段、 機械的撹拌機、 振盪機、 超音波照射器等が使用で き る。 この際 の操作温度は限定される ものでないが、 薬物の温度安定性、 溶 媒の沸点等を考慮 して、 約一 5 °C〜約 4 0 °Cの範囲に設定する のが好ま しい。
続いて、 開放系で上記混合操作を継続するか、 あるいは撹拌 しながら減圧下で有機溶媒を蒸発除去 （または揮散除去） する。 ミ セル調製物水溶液はそのま ま、 あ るいはミ セル調製物が会 合ない しは凝集している可能性のある場合には超音波処理した 後、 不溶物や析出物をろ過処理 しても よい。 使用するろ過膜に 制限はないが、 好ま し く は孔径が 0 . 1 〜 1 ^ mの膜である。
本発明の ミ セル調製物は水性媒体中で安定であ り 、 また、 本 発明の ミセル調製物によ り 難水溶性抗癌剤の水における薬物濃 度を、 添加剤を使用 しない場合と比べて高める こ とがで きる。 更にこの薬物含有ミ セル調製物の濃度を高めるために、 減圧や 限外ろ過による濃縮あるいは凍結乾燥等を施すことも可能である。
また、 ミ セル調製物において薬物と プロ ヅ ク共重合体の総重 量当た り の薬物濃度は 0 . 1 〜 5 0重量％、 好ま し く は 1 〜 4 0 重量％、 特に好ま し く は 5 〜 3 5 重量％であ り 、 従って、 ミ セル調製物の水溶液 1 m L当た り 、 薬物量を約 0 . 0 1 m g以 上、 好ま し く は約 l m g以上、 特に好ま し く は約 2 m g以上と する こ とがで きる。
本発明の ミ セル調製物は、 水性媒体中でポ リ エチ レ ングリ コ ール構造部分を外側にするコアシェル型ミ セルとな り、 その ミ セルの内側の疎水性部分に難水溶性抗癌剤を包含するものであ つても よい。 コ アシヱル型ミセルである場合、 粒径は市販の光 散乱粒度測定装置 （例えば、 大塚電子 （株） 、 D L S — 7 0 0 O D H型） で測定可能であ り 、 平均粒径と して 1 0〜 2 0 O n mであ り、 2 0〜 1 0 O n mが好ま しい。
上記抗癌剤含有 ミ セル調製物を有効成分とする抗癌剤も また、 本発明に含まれる。 ミセル調製物を医薬製剤と して投与する場 合、 その投与量は患者の年齢、 体重、 症状、'治療目的等によ り 決定されるが、 治療有効量は凡そ 5 0〜 5 0 O m g /B o d y Z d a yである。 投与-する医薬製剤と しては、 本発明の ミ セル 調製物を医薬的に許容される溶媒に溶解したものであれば特に 限定されず、 薬理学的に許容される添加剤を含んでいても よい。 また、 本発明のミ セル調製物には凍結乾燥した物も含まれる。
また、 本発明には上記ミセル調製物に使用される プロ ッ ク共 重合体も含まれる。 実施例
以下、 具体的な製造例を示し、 本発明を説明するが、 本発明 は以下の例によって限定される ものではない。
本実施例中、 ェ夕 ノ一ルは E t 0 H、 ジイ ソ プロ ピルェ一テ ルは I P E、 4 —ジメチルァミ ノ ピ リ ジンは D M A P、 N— ヒ ド ロキシサクシンイ ミ ドは H 0 S u、 高性能液体ク ロマ ト グラ フ ィ 一は H P L C と略す。
実施例 1 プロ ック共重合体 6 の製造
特許文献 2 に記載された方法にて製造した P E G (平均分子 量 1 2 0 0 0 ) - p A s p (平均重合数 3 5 ) — A c (—般式 ( 1 ) の R 1 がメチル基、 R 2 が ト リ メチ レ ン基、 R 3 がメ チ レ ン基、 R 4 がァセチル基、 R 5 が水酸基、 nが約 2 7 2 、 m が約 3 5、 Xが約 2 6、 以下 P E G— p A s p — A c と略す）
3 . 5 6 gに D M F 7 0 m L を力 Πえ、 3 5 °C中溶解 し、 D M A P 7 4 5 m g及び 4 一フ エニル一 1 — ブ夕 ノ ール （ 1 . 1 7 m L ) 、 D I P C I ( 1 . 1 9 m L ) を添力 Π し、 2 6 時間反応さ せた。 この反応液を I P E ： E t 0 H ( 4 ： 1 ) 7 0 0 m L に 滴下 し、 沈殿物をろ過回収後、 減圧乾燥する こ とで粗結晶 3 . 9 1 g を得た。 この粗結晶を 5 0 %ァセ ト ニ ト リ ル水溶液に溶 解後、 陽イ オン交換樹脂ダウエ ッ クス 5 0 w 8 (三菱化学社製）
4 0 m Lに通液し、 更に 5 0 %含水ァセ トニ ト リルで洗浄した。 溶出液を減圧濃縮後、 凍結乾燥して、 ブロ ッ ク共重合体 6 を 3 . 8 5 g得た。
このブロ ッ ク共重合体 6 ( 2 5 . 2 m g ) をァセ トニ ト リ ル 2 m L に溶解後、 0 . 5 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 m L を加 え、 室温で 2 0分撹拌する。 酢酸 0 . 5 m Lで中和後、 液量を 5 m Lに調製 し、 遊離した 4—フ エ二ルー 1 ープ夕 ノールを H P L Cにて定量 した。 分析の結果、 エステル結合した 4 一フ エ ニル一 1 — ブ夕 ノ 一ルはポ リ アス ノ ラギン酸に対して 4 4 %で あった。
実施例 2 ブロ ッ ク共重合体 7の製造
P E G - p A s p - A c 3 . 5 9 gを用い、 4 — フ エニル一 1 — ブ夕 ノ ールを実施例 1 の 0 . 3倍量 （ 0 . 3 6 m L ) と し て、 実施例 1 と同様の操作でブロ ッ ク共重合体 7 を 3 . 5 6 g 得た。
実施例 1 と同様の加水分解操作後の分析の結果、 エステル結 合した 4 — フ エ二ルー 1 — プタ ノ 一ルはポ リ アスパ ラ ギ ン酸に 対して 2 2 %であ った。
実施例 3 プロ ッ ク共重合体 8の製造
特許文献 2 に記載された方法に準 じて製造した P E G (平均 分子量 5 0 0 0 ) - p A s p (平均重合数 3 0 ) — A c (—般 式 （ 1 ) の R 1 がメ チル基、 R 2 が ト リ メ チレ ン基、 R 3 がメ チレ ン基、 R 4がァセチル基、 R 5 が水酸基、 nが約 1 1 0、 mが約 3 0、 が約 2 2、 以下 P E G * _ p A s p * _ A c と記 載する） 3 . 0 2 g を用い、 実施例 1 と同様の操作で 4 —フ エ 二ルー 1 —プ夕 ノ ール （ 1 . 4 5 m L ) と縮合反応 し、 プロ ヅ ク共重合体 8 を 3 . 0 5 g得た。
実施例 1 と同様の加水分解操作後の分析の結果、 エステル結 合した 4 一フ エニル一 1 —ブ夕 ノ ールはポ リ アス ク ラギン酸に 対して 5 0 %であった。
実施例 4 プロ ッ ク共重合体 9 の製造
P E G *— p A s p * — A c 3 . 0 4 g を用い、 4 —フ エニル — 1 一プ夕 ノ 一ルを実施例 3 の 0 . 3 倍: 12 ( 0 . 4 4 m L ) と して、 実施例 1 と同様の操作でプロ ヅ ク共重合体 9 を 2 . 7 4 g得た。
実施例 1 と同様の加水分解操作後の分析の結果、 エステル結 合した 4 — フ エニル一 1 —ブ夕 ノ ールはポ リ アスパラギン酸に 対して 2 5 %であ った。
実施例 5 ブロ ッ ク共重合体 1 0 の製造
P E G — p A s p — A c 2 0 0 m g を用い、 実施例 1 の 4 — フ エニル一 1 —プ夕 ノ ールを 6 —フ エニル一 1 —へキサノ ール ( 8 0 . 1 j ) と して、 実施例 1 と同様の操作でブロ ッ ク共 重合体 1 0 を 2 3 3 m g得た。 実施例 1 と同様の加水分解操作後の分析の結果、 エステル結 合した 6 — フ エニル一 1 —へキサノ 一ルはポ リ アスパラギン酸 に対して 4 8 %であった。
実施例 6 ブロ ッ ク共重合体 1 3 の製造
P E G - p A s p - A c 2 0 O m g を D M F 4 m L に溶解し、 H 0 S u 4 9 . 8 m g、 及びペンジルァミ ン 2 3 . 6 ^ L、 D I P C I 7 4 . 6 Lを力！]え、 3 5 °Cにて 4時間反応させた。 この反応液に蒸留水 1 0 0 L を添力 Π し 1 5 分撹拌後、 I P E ： E t O H ( 9 ： 1 ) 6 0 m Lに滴下し、 沈殿物をろ過回収 後、 減圧乾燥することでプロ ック共重合体 1 3 を 1 8 9 m g得た。
反応液中に残存 したベンジルアミ ンを H P L Cにて定量 し、 それを基に計算した結果、 ア ミ ド結合 したベンジルアミ ンはボ リ アスパラギン酸に対して 6 1 %であった。
実施例 7 プロ ッ ク共重合体 1 5 の製造
実施例 6 のペンジルア ミ ンを L —ァスパラギン酸ジベンジル エステル トルエンスルホン酸塩 （ 7 1 5 m g ) とジイ ソ プロ ピルェチルァミ ン （ 2 5 7 〃 L ) と して、 P E G— p A s p — A c 3 . 0 9 gを用い、 実施例 6 と同様の操作でブロ ッ ク共重 合体 1 5 を 3 . 3 5 g得た。 実施例 1 と同様の条件で加水分解する こ とによ り 、 遊離した ベンジルアルコールを定量 して解析 し、 ブロ ッ ク共重合体 1 5 にア ミ ド結合した L—ァスパラギン酸ジベンジルエステルはポ リ アスパラギン酸に対して 2 3 %であった。
実施例 8 ブロ ッ ク共重合体 1 6 の製造
実施例 6 のべンジルア ミ ンを一般的なジぺプチ ド合成法で調 製可能な /? ーァラニル一 0—ベンジル一 L—セ リ ン ベンジル エステル塩酸塩 （ 3 2 1 m g ) と、 ジイ ソ プロ ピルェチルアミ ン （ 1 4 2 i L ) と して、 P E G— p A s p — A c ( 1 . 5 1 g ) を用い、 実施例 6 と同様の操作でプロ ッ ク共重合体 1 6 を 1 . 4 9 g得た。
実施例 7 と同様の方法で解析 し、 プロ ッ ク共重合体 1 6 にァ ミ ド結合した /? —ァラニル一 0—ペンジル一 L—セ リ ン ベン ジルエステルはボ リ アスパラギン酸に対して 2 6 %であった。 実施例 9 パク リ タキセルミ セル調製物 1 0の製造
ス ク リ ユー管瓶に実施例 1 のブロ ッ ク.共重合体 6 ( 4 — フ ヱ 二ルー 1 —ブ夕 ノ 一ルを縮合させたプロ ヅ ク共重合体） を 3 0 O m g秤量 し、 4 0 m g /m Lマル ト一ス水溶液 3 O m Lを加 え撹袢 し分散液と した後、 撹拌 しながら 4 °Cまで冷却した。 更 に 3 0 m g /m Lノ ク リ 夕 キセルのジ ク ロ ロ メ 夕 ン溶液 3 m L を加え、 密栓せず冷蔵庫内で 1 6 時間撹袢 し、 超音波処理 （ 1 3 0 W、 l s e c P u l s、 1 0分間） を した。 更にマク ロ ゴ —ル 4 0 0 0 を 2 O m g /m L となる よう に加え溶解後、 除菌 濾過し、 ミ セル調製物 1 0 を得た。 パク リ 夕 キセル濃度は 2 . 8 m gノ m Lであった。 ダイ ナ ミ ヅ ク光散乱光度計 （大塚電子 （株） 、 D L S — 7 0 0 O D H型） による平均粒子径は 8 6 . 6 n mであ った。 同様に実施例に記載したブ口 ッ ク共重合体を用いて、 パク リ 夕 キセルミ セル調製物を製造した。 結果を表 1 と して示す。
表 1 ミセル調製物
薬物濃度 粒径 ミ セル調製物 ブロ ッ ク共重合体
( m g / m L ) ( n m )
1 0 6 2 . 8 8 6 . 6
1 1 7 3 . 1 9 7 . 8
1 2 8 2 . 8 5 3 . 3
1 3 9 3 . 0 8 5 . 3
1 8 1 5 2 . 0 8 5 . 1
1 9 1 5 4 . 5 2 0 . 1
2 0 1 6 2 . 0 2 8 . 8 比較例
特許文献 1 に従い片末端メ トキシ片末端アミ ノ ポ リエチレ ン グリ コール誘導体 1 0 g と市販の /?一べンジル L —ァスパル テー ト N—カルボン酸無水物を D M F Z D M S O ( 5 0 %/ 5 0 % ) 混合溶媒 8 0 m Lに溶解し、 4 0 °Cで 2 4時間アルミ フ オイ ルで遮光 し反応させた。 その後、 反応溶液を n—へキサ ン /酢酸ェチル （ 5 0 % / 5 0 % ) 混合溶媒 6 6 O m Lに滴下 し、 ポ リ マーを再沈殿させた。 再沈殿の操作を 3 回行い、 減圧 下 2 4時間乾燥し、 ポ リ （エチ レ ンォキシ ド ； 平均分子量 1 2 0 0 0 ) —ポ リ （ ^ —ペンジルァスパルテー ト ； 平均重合数約 5 0 ) ブロ ッ ク共重合体約 1 9 g を得た。
得られたプロ ッ ク共重合体 1 0 gをァセ トニ ト リ ル 1 0 0 m Lに溶解し、 0 . 5 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 2 . 7 2 m L を加え、 室温で 1 0分閭加水分解反応を行った。 6 N塩酸 3 . 7 9 m Lを加えて反応を止め、 透析膜 ( S p e c t r a / P o r 7 M W C 0 3 ， 5 0 0 ) に移 し、 イ オン交換水 3 . 3 L で 9時間以上透析を行った （イ オン交換水は 3 回以上交換） 。 透析終了後、 N o . 5 Bの濾紙 （桐山製作所、 4 m ) で濾過 し、 凍結乾燥を行い、 凡そ 5 0 %加水分解されたポ リ （ェチレ ンォキシ ド） 一ポ リ （ ? —ベンジルァスパルテ一 ト ーコ 一ァス パラギン酸） ブロ ッ ク共重合体約 9 gを得た。
スク リ ュー管瓶に得られたプロ ヅク共重合体 3 0 0 m g秤量 し、 4 O m g /m Lマル ト一ス水溶液 3 O m Lを加え撹拌し分 散液と して、 更に撹拌しながら 4 °Cまで冷却 した。 2 0 m g Z m Lパク リ 夕 キセルのジク ロロメ 夕 ン溶液 3 m Lを添力 Πし、 密 栓せず冷蔵庫内で 1 6時間撹拌し、 超音波処理 （ 1 3 0 W、 1 s e c P u l s、 1 0分間） を した。
一部サン プルを と り、 ダイ ナ ミ ッ ク光散乱光度計 （大塚電子 (株） 、 D L S — 7 0 0 0 D H型） を使用 し粒度測定を した。 平均粒子径は 1 0 7 n mであった。
続いて、 マ ク ロ ゴール 4 0 0 0 を 2 O m g /m Lの濃度とな る よう に添加溶解 し、 除菌濾過後凍結乾燥し、 比較例の ミ セル 調製物を得た。
試験例 1 C o l o n 2 6に対する i n v i v o抗腫瘍効果 雌性 C D F 1 マウスの背側部皮下にマウス結腸癌 C o 1 o n 2 6細胞を移植し、腫瘍の体積が 1 0 0 mm 3前後に達した時点 から本発明の ミセル調製物 1 0、 比較例による ミ セル調製物、 またはパク リ 夕キセルを 5 日間連続でマウス尾静脈よ り投与し、 進行癌に対する効果を検討した。 各薬剤はそのま ま、 または生 理食塩水で用時希釈して用いた。 薬剤濃度はパク リ 夕キセル換 算濃度と した。 薬剤の抗腫瘍効果は、 投与後 1 1 日 目の未投与 群の平均腫瘍体積に対する投与群の平均腫瘍体積の百分率 （ T / C % ) で判定した。 結果を表 2 に示す。
マ ウス結腸癌 C o 1 o n 2 6 に対する抗腫瘍効果
サ 里
投与薬剤 Tメ ' C ( % )
( m g / k g )
ミ セル調製物 1 0 3 0 1 3 . 4 比較例の ミ セル調製物 3 0 4 2 • 2
ノ ク リ タキセリレ 3 0 3 7 . 5 パク リ 夕キセル 3 0 4 0 ， 0
表 2 から明らかなよう に、 パク リ 夕 キセル単剤は、 3 0 m g / k g投与群で投与後 1 1 日 目の薬剤未投与群に対する腫瘍縮 小率が 3 7 . 5 %または 4 0 . 0 %を示し、 ペンジルエステル 型の比較例の ミ セル調製物は 4 2 . 2 %であ り、 この試験系で はパク リ 夕 キセル単剤とほぼ同 じ効果であ つたが、 本発明の ミ セル調製物 1 0 では、 1 3.. 4 %まで腫瘍が縮小 し優位に高い 抗腫瘍効果を有する こ とを示した。
試験例 2 ラ ッ ト血漿中のパク リ 夕キセル濃度の推移 実施例 9 の ミ セル調製物 1 0 を生理食塩水で希釈し、 2 . 5 m g / m Lのパク リ タキセル換算濃度の水溶液と した。 パク リ 夕キセル単剤はェ夕 ノールで溶解後、 ェ夕 ノ ールと等量のク レ モホール (シグマ社製） を加え、 パク リ タ キセル濃度が 2 5 m g /m Lになる よ う に調製し、 投与直前に生理食塩水で希釈し 2 . 5 m g /m L と した。 パク リ タキセル 5 m g / k g相当の ミ セル調製物 1 0 またはパク リ 夕キセル単剤を雄性 S D ラ ヅ ト 尾静脈よ り 投与後、 頸静脈から絰時的に採血した。 遠心分離し て得た血漿を適量の水で希釈し、 t 一 ブチルメ チルエーテルで 3 回抽出 した。 エーテル層を回収し、 乾固後、 ァセ トニ ト リ ル 5 0 Lに溶解し H P L Cによ り ノ ク リ 夕 キセルを定量 した。 結果を表 3 に示す。
表 3 ラ ッ ト血漿中パク リ 夕キセル濃度（〃 g /mL)
採血時間 （分） ミセル調製物 1 0 パク リ夕キセル
1 0 6 6 . 0 1 1 . 0 5
3 0 5 3 . 6 8 0 . 5 1
6 0 3 8 . 2 7 0 . 2 6
1 2 0 3 0 . 0 2 0 . 1 0
3 6 0 7 . 0 7 0 . 0 3 5
AUC(0-360)(min- ^g/mL) 1 0 2 3 6 7 0 ， 4 2
表 3 から 明ら かなよう に、 本発明の ミセル調製物はパク リ 夕 キセル単剤を投与 した場合と比較して、 高い血漿中濃度の維持 が認められた。 血中濃度一時間曲線下面積 （ A ϋ C ) における、 パク リ 夕キセル単剤 ： 本発明の ミセル調製物は、 1 ： 約 1 5 0 であ っ た。 試験例 3 マウスの伸展反射に対する毒性試験 （末梢神経障害） 雌性 C D F 1 マウスに対 して ミ セル調製物 1 0 またはパク リ 夕キセル単剤を 5 日間連続してマウス尾静脈よ り投与し、 パク リ 夕キセルの末梢神経障害の指標となるマ ウス後肢の伸展反射 を観察した。 各薬剤は試験例 1 と同様の方法で調製 し、 そのま ま、 または生理食塩水で用時希釈して用いた。 投与量はパク リ タキセル換算濃度と した。 結果を表 4 に示す。 表 4 マウスの伸展反射に対する毒性 （末梢神経毒性）
投与鼋
投与薬剤 ， 伸展反射消失マウス
( m g / k g )
ミ セル調製物 1 0 3 0 0 / 3 パク リ 夕 キセ レ 3 0 3 / 3
表 4 から 明らかなよう に、 パク リ 夕 キセル単剤では、 3 0 m g / k g投与群で全匹に伸展反射の消失が認め られた。 一方、 ミ セル調製物 1 0 は 3 0 m g / k g投与群において伸展反射の 消失が認め られなかった。 本発明の ミ セル調製物はパク リ 夕キ セル単剤と比較し、 パク リ 夕キセルの副作用である末梢神経毒 性を軽減した。
発明の効果 本発明の ミ セル調製物によ り 、 必要とする薬剤量の薬物、 特 にパク リ 夕 キセルを、 高分子に結合させる こ とな く ミセルに取 り 込ませる こ とが可能とな り、 投与 した際に該薬物単剤よ り も 高い血中濃度を維持 し、 該薬物単剤が示す薬効以上の効果を持 たせ、 また該薬物単剤では認められる毒性を軽減する こ とによ り 、 有用な医薬製剤の提供が可能となった。 また、 ミセル調製 物を有効成分とする抗癌剤も提供する。
上記の効果を有する ミ セル調製物の形成に適する プロ ッ ク共 重合体も提供する。 該ブロ ッ ク共重合体を用いる こ とによ り、 難水溶性抗癌剤の水への溶解性を高めることもまた可能となった。
また、 本発明の ミ セル調製物の水溶液を室温にて静置 した場 合、 少な く とも数時間はミセルの会合ゃミ セル調製物か らの薬 物の放出が生じない こ とから、 本発明によ り水性媒体中で安定 に保持される難水溶性抗癌剤含有ミ セル調製物を提供する こ と も可能となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記一般式 （ 1 )
R1 -(OCH2CH2)n-0-R2-(NHCO
Figure imgf000035_0001
[式中、 R 1 は水紫原子または ( C 1 〜 C 5 ) アルキル基を表 し、 R 2 は （ C 1 〜 C 5 ) アルキレ ン基を表し、 R 3 はメ チレ ン基またはエチレ ン基を表し、 R 4は水素原子または ( C 1
C 4 ) ァシル基を表し、 R 5 は水酸基若し く は置換基を有 して いても よいァ リール ( C 2 〜 C 8 ) アルコ キシル基または置換 基を有する （ C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基、 あるいはァ ミ ノ 酸若 し く はべプチ ド誘導体を残基とするア ミ ノ基を表し、 nは
5 — 1 0 0 0、 mは 2 — 3 0 0、 xは 1 — 3 0 0 の整数を示す、 ただ し R 5 における水酸基の割合が 0 〜 9 9 %であ り 、 Xは m よ り 大き く ないものとする ]
で表される プロ ッ ク共重合体と、 難水溶性抗癌剤とから形成さ れる ミ セル調製物。
2 . 一般式 （ 1 ) の R 5 における水酸基の割合が 0 %〜 9 0 % である請求項 1 に記載の ミ セル調製物。
3 . 一般式 （ 1 ) の R 1 がメチル基、 R 2 が ト リ メチレ ン基、 R 3 がメチレ ン基、 R 4がァセチル基、 R 5 が無置換フ エニル
( C 3〜 C 6 ) アルコキシル基であ り 、 nが 2 0 — 5 0 0、 m が 1 0 — 1 0 0、 Xが 1 — 1 0 0の整数を示すが、 Xは mよ り 大き く ないものである請求項 1記載の ミセル調製物。
4 . 難水溶性抗癌剤がタ キサン系抗癌剤である請求項 1〜 3 のいずれか 1項に記載の ミ セル調製物。
5 . 夕キサン系抗癌剤がパク リ 夕キセルである請求項 4記載 の ミ セル調製物。
6 . 請求項 1 〜 5 のいずれか 1項に記載の ミ セル調製物を有 効成分とする抗癌剤。
7 . 下記一般式 （ 1 )
R1 -(OCH2CH2)n"0-R2-(NHCOCH)m.x-(NHCO-R3-CH)x- NHR4
R3-COR5 COR5 (
[式中、 R 1 は水素原子または （ C 1 〜 C 5 ) アルキル基を表 し、 R 2は （ C 1〜 C 5 ) アルキレ ン基を表し、 R 3はメ チ レ ン基またはエチ レ ン基を表し、 R 4は水素原子または （ C l 〜 C 4 ) ァシル基を表し、 R 5 は水酸基若し く は置換基を有 して いても よいァ リール （ C 2 ~ C 8 ) アルコキシル基または置換 基を有する （ C 1 〜 C 4 ) アルキルア ミ ノ基、 あるいはァ ミ ノ 酸若 し く はべプチ ド誘導体を残基とするア ミ ノ基を表し、 nは 5 - 1 0 0 0、 mは 2 — 3 0 0、 xは 1 — 3 0 0 の整数を示す、 ただ し R 5 における水酸基の割合が 0〜 9 9 %であ り、 Xは m よ り 大き く ないものとする ]
で表される プロ ッ ク共重合体。
8 . —般式 ( 1 ) の R 1 がメ チル基、 R 2 が ト リ メ チ レ ン基、
R 3 がメチレ ン基、 R 4 がァセチル基、 R 5 が無置換フ エニル ( C 3 〜 C 6 ) アルコキシル基であ り 、 nが 2 0 — 5 0 0、 m が 1 0 _ 1 0 0、 X が 1一 1 0 0 の整数を示すが、 Xは mよ り 大き く ないものである請求項 7記載のプロ ッ ク共重合体。
で表される ブロ ッ ク共重合体と、 難水溶性抗癌剤とから形成さ れる ミ セル調製物を提供する。
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