ES2351338T3 - Preparación micelar que contiene un agente antineoplástico poco soluble en agua y nuevo copolímero en bloque. - Google Patents
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Abstract
Una preparación micelar formada a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación (en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C 1-5; R2 representa un grupo alquileno C 1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea del 0 al 99% y x no sea mayor que m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua.
Description
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a una preparación micelar formada a partir de un nuevo copolímero en bloque 5 y un agente antineoplásico poco soluble en agua, un agente antineoplásico que contiene el mismo como principio activo, y el copolímero en bloque.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA
Muchos fármacos importantes, particularmente agentes 10 antineoplásicos, son compuestos hidrófobos que son poco solubles en agua. Con objeto de conseguir los efectos terapéuticos deseados usando dichos fármacos, habitualmente es necesario que el fármaco sea solubilizado para su administración a pacientes. Por lo tanto, la 15 suavización de un agente antineoplásico poco soluble en agua representa una técnica importante para elaborar una formulación del mismo para su uso oral o parenteral, particularmente para producir una formulación para su uso en administración intravenosa. 20
Un procedimiento para solubilizar un agente antineoplásico poco soluble en agua es la adición de un tensioactivo. A modo de ejemplo, se usa un derivado de polioxietileno-aceite de ricino (Cremophor) para solubilizar el paclitaxel. Otros procedimientos para 25 solubilizar un agente antineoplásico poco soluble en agua incluyen el uso de un copolímero en bloque formador de micelas como un portador del agente, descrito, por ejemplo, en las Patentes Japonesas (KOKAI) nos JPO6107565A, JPO6206815A y JP11335267A, y similares, y la 30 formación de una micela incluida que contiene paclitaxel usando un copolímero en bloque de poli(óxido de etileno)-poli(β-aspartato de bencilo-co-ácido aspártico), descrito en la Patente Japonesa (KOKAI) nº JP2001226294A (correspondiente al documento EP1127570). 35
Sin embargo, el procedimiento de solubilización usando un tensioactivo muestra efectos secundarios perjudiciales tales como una reacción de hipersensibilidad debida al tensioactivo, y también tiene el problema de que, debido a la baja estabilidad de la preparación, se 5 produce la precipitación del agente cuando se almacena la disolución o se deja reposar durante un largo periodo de tiempo.
Además, la administración intravenosa de una preparación farmacéutica usando un copolímero en bloque 10 como portador de un agente antineoplásico poco soluble en agua, por ejemplo, un agente antineoplásico de taxano, no ha conseguido que mantenga una mayor concentración del agente con respecto a la administración del agente solo, y dé lugar a una mejora en los efectos farmacológicos del 15 agente y a unos efectos secundarios reducidos del mismo.
Documento EP0583955, la Patente y Resúmenes de Patente JP11335267, la Patente y Resúmenes de Patente JP08310970, la Patente y Resúmenes de Patente JP06206832, Nakatomi Ichiro y col.: Chemical Abstracts. 2000. 132, 2. 20 El documento XP002168038 desvela todas las preparaciones poliméricas micelares para la incorporación de un agente cancerostático hidrófobo. En todos los casos se usan polímeros en bloque, que está formados por polioxietileno, poli(ácido aspártico) o derivados de los mismos y 25 posiblemente un agente adicional. La estructura final propuesta de los polímeros muestra diferencias estructurales en comparación con el polímero en bloque desarrollado en la presente solicitud (por ejemplo, parte O-R2 y parte NHR4 al final de la tercera unidad 30 repetitiva, y R5).
Por lo tanto, ha habido una necesidad de una preparación farmacéutica que mejore la solubilidad en agua de un agente antineoplásico poco soluble en agua, que conserve una concentración aumentada del agente y que 35 rinda una mejora en los efectos farmacológicos del agente y unos efectos secundarios reducidos de mismo.
DESVELACIÓN DE LA INVENCIÓN
Como resultado de estudios intensivos para resolver los problemas anteriormente descritos, los presentes 5 inventores han descubierto una preparación micelar que comprende un nuevo copolímero en bloque y un agente antineoplásico poco soluble en agua, culminando así la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a: 10
1) una preparación micelar formada a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación
(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo 15 alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un 20 grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea del 0 al 99% y x no sea mayor que 25 m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua;
2) la preparación micelar descrita en el anterior 1) en la que la proporción del grupo hidroxilo en los R5 de la fórmula general (1) es del 0% al 90%;
3) la preparación micelar descrita en el anterior 30 1) en la que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero de 1 hasta 100; siempre que x no sea mayor que m; 5
4) la preparación micelar descrita en uno cualquiera de los apartados 1) a 3) en la que el agente antineoplásico poco soluble en agua es un agente antineoplásico de taxano;
5) la preparación micelar descrita en el anterior 10 4) en la que el agente antineoplásico de taxano es paclitaxel;
6) un agente antineoplásico que contiene, como principio activo, la preparación micelar descrita en uno cualquiera de los apartados 1) a 5); 15
7) un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación
(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 20 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido 25 o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea de 0 al 99% y x no sea mayor que m) ; y 30
8) el copolímero en bloque descrito en el apartado 7) en el que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero 5 de 1 hasta 100; siempre que x no sea mayor que m.
MEJOR MODO DE LLEVAR A CABO LA INVENCIÓN
La preparación micelar de la presente invención se forma a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) anterior (en la que R1 representa 10 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un 15 grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 20 sea de 0 al 99% y x no sea mayor que m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua.
En el copolímero en bloque usado para la preparación micelar de la invención, R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5, preferiblemente un grupo alquilo C1-5. 25 Algunos ejemplos específicos del grupo alquilo C1-5 incluyen grupos metilo, etilo n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y similares; es particularmente preferible un grupo metilo.
Algunos ejemplos específicos del grupo alquileno C1-5 30 en R2 incluyen grupos metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno y similares; son preferibles los grupos etileno y trimetileno.
R3 es un grupo metileno o etileno, preferiblemente un grupo metileno. 35
R4 es un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4, preferiblemente grupos acilo C1-4 incluyendo grupos formilo, acetilo, propionilo, butiloilo o similares; es particularmente preferible un grupo acetilo.
En el copolímero en bloque usado para la preparación 5 micelar de la invención, R5 es un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido, y los R5 pueden ser iguales o diferentes en una molécula. La 10 proporción de los R5 es del 0% al 99%, preferiblemente del 0% al 90%, más preferiblemente del 15% al 85%, muy preferiblemente del 35% al 80%.
El grupo alcoxilo C2-8 arilo puede ser grupos alcoxilo C2-8 de cadena lineal o ramificada al cual está unido un 15 grupo hidrocarburo aromático tal como fenilo o naftilo, incluyendo, por ejemplo, un grupo fenetiloxi, fenilpropoxi, fenilbutoxi, fenilpentiloxi, fenilhexiloxi, fenilheptiloxi, feniloctiloxi, naftiletoxi, naftilpropoxi, naftilbutoxi o naftilopentiloxi. 20
El sustituyente del grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido puede ser grupos alcoxilo inferiores tales como metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi o t-butoxi, átomos de halógeno tales como flúor, cloro o bromo, grupo nitro, grupo ciano o similares. El número de 25 sustituyentes en el grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido puede ser desde uno hasta el número máximo de sustitución, y todos los grupos alcoxilo C2-8 arilo sustituidos en los que están sustituidas todas las posiciones están englobados en la invención; sin embargo, 30 el grupo alcoxilo C2-8 arilo es preferiblemente no sustituido.
El grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido puede ser preferiblemente grupos alcoxilo C3-6 fenilo no sustituido, incluyendo un grupo fenilpropoxi no 35 sustituido, fenilbutoxi no sustituido, fenilpentiloxi no sustituido o fenilhexiloxi no sustituido; es particularmente preferible un grupo fenilbutoxi no sustituido.
En el R5 del copolímero en bloque representado por la 5 fórmula general (1) usado para la preparación micelar de la invención, el grupo alquilamino C1-4 sustituido puede ser, por ejemplo, un grupo alquilamino C1-4 arilo opcionalmente sustituido o similares. El grupo alquilamino C1-4 arilo puede ser grupos alquilamino C1-4 de cadena 10 lineal o ramificada a los cuales está unido un grupo hidrocarburo aromático tal como un grupo fenilo o naftilo, incluyendo, por ejemplo, un grupo bencilamino, fenetilamino, fenilpropilamino, fenilbutilamino, naftilmetilamino, naftiletilamino o naftilbutilamino. 15
En el grupo alquilamino C1-4 arilo opcionalmente sustituido, el sustituyente puede ser un grupo alcoxilo inferior tal como un grupo metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi o t-butoxi, un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, cloro o bromo, un grupo nitro, un grupo ciano o 20 similares. El grupo alquilamino C1-4 arilo sustituido en el que el número de sustituyentes es desde uno hasta el máximo de sustitución y todos los grupos alquilamino C1-4 arilo sustituidos en los que están sustituidas todas las posiciones posibles, están englobados en la invención; sin 25 embargo, el grupo alquilamino C1-4 arilo es preferiblemente no sustituido.
Algunos ejemplos particularmente preferidos del grupo alquilamino C1-4 arilo opcionalmente sustituido son grupos bencilamino no sustituido, fenetilamino no sustituido y 30 similares.
R5 en la fórmula general (1) puede ser un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido. Dicho grupo amino es un grupo amino primario comprendido en un derivado de un aminoácido α o β o un 35 péptido en el que dos o más aminoácidos están unidos a través de un enlace amida. El derivado de un aminoácido o un péptido puede ser, por ejemplo, aquel con la cadena principal de ácido carboxílico esterificada, la cadena lateral de ácido carboxílico esterificada o la cadena 5 lateral del grupo hidroxilo esterificada. Algunos ejemplos específicos de éstos incluyen aspartato de dibencilo, bencil éter bencil éster de β-alanil-serina (bencil éster de β-alanil-O-bencil-L-serina), y similares.
En el copolímero en bloque representado por la 10 fórmula general (1) usado para la preparación micelar de la invención, n es un número entero de 5 hasta 1.000, preferiblemente de 20 hasta 500, particularmente de 80 hasta 400; m es un número entero de 2 hasta 300, preferiblemente de 10 hasta 100, particularmente de 15 15 hasta 60; x es un número entero de 1 hasta 300, preferiblemente de 1 hasta 100, particularmente de 1 hasta 60; siempre que x no sea mayor que m.
Un proceso para preparar el copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) no está 20 particularmente restringido, pero puede implicar, por ejemplo, someter un compuesto en el que R5 es un alcoxilo (C2 a C8) arilo opcionalmente sustituido o un grupo alquilamino (Cl a C4) sustituido, a una hidrólisis parcial usando un ácido o un álcali, según se describe en las 25 Patentes Japonesas (KOKAI) Nos JP335267A y JP2001226294A.
De los copolímeros en bloque representados por la fórmula general (1), también puede obtenerse un compuesto con un grupo distinto al grupo hidroxilo en R5 mediante la reacción de condensación deshidratación de un compuesto de 30 fórmula general (1) en el que los R5 son todos grupos hidroxilo con un alcohol C2-8 arilo opcionalmente sustituido, una alquilamina C1-4 sustituida o un derivado de un aminoácido o un péptido. El alcohol C2-8 arilo opcionalmente sustituido es un alcohol correspondiente al 35 anteriormente descrito grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido. La alquilamina C1-4 sustituida es una amina correspondiente al anteriormente descrito grupo alquilamino C1-4 sustituido.
Como el alcohol C2-8 arilo opcionalmente sustituido, 5 la alquilamina C1-4 sustituida y el derivado de un aminoácido o un péptido, pueden usarse compuestos disponibles comercialmente o compuestos preparados mediante un procedimiento conocido en síntesis orgánica, o compuestos preparados mediante la aplicación y la 10 combinación de reacciones orgánicas conocidas.
Un procedimiento para preparar el compuesto en el que los R5 son todos grupos hidroxilo no está particularmente restringido, pero puede usarse un procedimiento descrito en, por ejemplo, la Patente Japonesa (KOKAI) Nº 15 JP06206815A.
El agente de deshidratación condensación usado en la reacción de deshidratación condensación descrita anteriormente puede ser, por ejemplo, un agente de deshidratación condensación basado en carbodiimida, 20 incluyendo
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDC-HCl), diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisopropilcarbodiimida (DIPCI). 25
El agente de condensación deshidratación se usa preferiblemente en una cantidad de 0,1 hasta 20 veces moles, particularmente de 1 hasta 5 veces moles del alcohol C2-8 opcionalmente sustituido, o la alquilamina C1-4 sustituida. Aquí también pueden coexistir 30 hidroxisuccinimida (HOSu), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt), imida del ácido N-hidroxi-5-norborneno-2,3-dicarboxílico (HOBN), 4-dimetilaminopiridina (DMAP), diisopropiletilamina, o similares en una cantidad de 0,01 hasta 20 veces moles, preferiblemente de 0,1 hasta 10 35 veces moles del alcohol C2-8 arilo opcionalmente sustituido, o la alquilamina C1-4 sustituida.
La cantidad del alcohol C2-8 opcionalmente sustituido, o de la alquilamina C1-4 sustituida usada no está particularmente restringida, pero preferiblemente es de 5 0,1 hasta 5 equivalentes por un equivalente del grupo carboxilo del compuesto de fórmula general (1) en el que todos los R5 son hidroxilo.
La reacción de condensación deshidratación se realiza preferiblemente en un disolvente; como disolvente pueden 10 usarse varios disolventes tales como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), dioxano, tetrahidrofurano, agua o una mezcla de los mismos, y no está particularmente restringida. La cantidad de disolvente usada no está particularmente restringida, pero 15 habitualmente es de 1 a 500 veces en base al peso de un material en bruto de copolímero.
La reacción de condensación deshidratación se lleva a cabo preferiblemente a -10 hasta 60°C y podría realizarse durante entre 2 y 48 horas. 20
Donde el copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) usado para la preparación micelar de la invención tenga grupos carboxilo, una sal generada por la disociación iónica de parte o todos los mismos también está englobada en la invención. La sal puede ser una sal 25 de un metal alcalino, una sal de un metal alcalinotérreo, una sal de amonio o una sal de amonio orgánico, y por ejemplo, incluyendo específicamente una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de amonio o una sal de trietilamonio. 30
El agente antineoplásico poco soluble en agua en la preparación micelar de la invención se refiere a dicho agente antineoplásico como sustancialmente no disuelto, per se, en la cantidad equivalente de agua en un entorno ambiental tal como la temperatura ambiente o la presión 35 ordinaria, o como preferentemente distribuido en una fase de cloroformo en un sistema disolvente de cantidades iguales de agua y cloroformo. Dichos agentes antineoplásicos pueden incluir agentes antineoplásicos de antraciclina tales como adriamicina, agentes 5 antineoplásicos de taxano tales como paclitaxel y docetaxel, agentes antineoplásicos de alcaloides de la vinca tales como vincristina, metotrexato y derivados de los mismos; particularmente se incluye un agente antineoplásico de taxano, preferiblemente paclitaxel. 10
La proporción ponderal entre el copolímero en bloque en la preparación micelar de la invención y el agente antineoplásico poco soluble en agua es desde 1.000:1 hasta 1:1, preferiblemente desde 100:1 hasta 1,5:1, particularmente desde 20:1 hasta 2:1. Sin embargo, cuando 15 la preparación micelar es soluble en agua, el agente puede estar contenido en una cantidad tan grande como sea posible.
La preparación micelar de la invención se prepara, por ejemplo, mediante los siguientes procedimientos. 20
Procedimiento a; inclusión del agente mediante agitación
El agente antineoplásico poco soluble en agua, opcionalmente disuelto en un disolvente orgánico miscible con el agua, se agita y se mezcla con una dispersión 25 acuosa de copolímero en bloque. A este respecto, el calentamiento puede llevarse a cabo durante la agitación y la mezcla.
Procedimiento b; volatilización del disolvente
El agente antineoplásico poco soluble en agua en un 30 disolvente orgánico inmiscible con el agua se mezcla con una dispersión acuosa del copolímero en bloque, y el disolvente orgánico se volatiliza con agitación.
Procedimiento c; diálisis
El agente antineoplásico poco soluble en agua y el 35 copolímero en bloque se disuelven en un disolvente orgánico miscible con el agua, y la disolución resultante se dializa frente a una disolución tampón y/o agua usando una membrana de diálisis.
Procedimiento d; otro procedimiento 5
El agente antineoplásico poco soluble en agua y el copolímero en bloque se disuelven en un disolvente orgánico inmiscible con el agua. La disolución resultante se mezcla con agua y se agita para formar una emulsión de aceite en agua (0/W), seguido por la volatilización del 10 disolvente orgánico.
Por ejemplo, un procedimiento para preparar micelas en el Procedimiento c se describe específicamente, por ejemplo, en la Patente Japonesa (KOKAI) Nº JP06107565A.
Los Procedimientos b y d que implican la 15 volatilización de un disolvente orgánico se describen, por ejemplo, en las Patentes Japonesas (KOKAI) Nos JP11335267A y 2001226294A.
Describiendo más específicamente los Procedimientos b y d, el disolvente orgánico inmiscible con el agua se 20 refiere a un disolvente con una concepción opuesta a dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), acetonitrilo y similares, que puede ser mezclado sustancialmente libremente con agua, usado para la formación de micelas poliméricas, por ejemplo, en la 25 Patente Japonesa (KOKAI) Nº JP11335267A, y no está particularmente restringido, pero puede ser cloroformo, cloruro de metileno, tolueno, n-hexano o una mezcla de los mismos.
El disolvente orgánico inmiscible con el agua se 30 mezcla con un medio acuoso, es decir, agua (incluyendo agua purificada o agua con intercambio iónico) o una disolución acuosa isotonizada o tamponada que contiene sacárido, estabilizante, cloruro sódico, agente tamponante o similares. Aquí, un disolvente orgánico miscible con el 35 agua u otra sal inorgánica (por ejemplo, sulfato sódico) puede estar contenido en una cantidad pequeña, hasta el punto de que la formación de la emulsión 0/W no se vea afectada negativamente.
El disolvente orgánico inmiscible con el agua y el 5 medio acuoso se mezclan típicamente de una forma tal que la proporción en volumen se ajusta a 1:100, preferiblemente a 1:20. Como medio de mezcla puede usarse un medio usado habitualmente para preparar diversas emulsiones, por ejemplo, un agitador mecánico, una máquina 10 de agitación, un radiador ultrasónico o similares. En este caso, la temperatura de operación no está restringida, pero preferiblemente se establece en el intervalo de aproximadamente -5°C hasta aproximadamente 40°C teniendo en consideración la estabilidad térmica del agente, el 15 punto de ebullición del disolvente y similares.
Subsiguientemente, la anteriormente descrita operación de mezcla se continúa en un sistema abierto, o el disolvente orgánico se evapora (o volatiliza) para la eliminación a presión reducida con agitación. 20
La disolución acuosa de la preparación micelar puede ser sometida a un tratamiento de filtración de la materia insoluble o precipitar directamente, o tras la aplicación de ultrasonidos, cuando la preparación micelar es probable que esté asociada o agregada. La película de filtración 25 usada no está restringida, pero preferiblemente es una película con un tamaño de poro de 0,1 a 1 µm.
La preparación micelar de la invención es estable en medio acuoso, y puede proporcionar una mayor concentración en agua del agente antineoplásico poco soluble en agua en 30 comparación con el caso de no usar el aditivo. Además, con objeto de incrementar la concentración de esta preparación micelar que contiene el agente, puede realizarse un enriquecimiento a presión reducida o ultrafiltración, liofilización, o similares. 35
En la preparación micelar, la concentración del agente es del 0,1 al 50% en peso, preferiblemente del 1 al 40% en peso, particularmente del 5 al 35% en peso basado en el peso total del agente y el copolímero en bloque; por lo tanto, la cantidad del agente puede ser de 5 aproximadamente 0,01 mg o más, preferiblemente aproximadamente de 1 mg o más, particularmente aproximadamente de 2 mg o más para 1 mL de una disolución acuosa de la preparación micelar.
La preparación micelar de la invención puede estar en 10 forma de una micela de tipo núcleo-cáscara, en la que la parte estructural de polietilenglicol se establece hacia el exterior en medio acuoso, e incluye el agente antineoplásico poco soluble en agua en la porción hidrófoba dentro de la micela. En el caso de la micela de 15 tipo núcleo-cáscara, el tamaño de partícula puede medirse usando un dispositivo medidor de tamaño de partícula por dispersión de la luz disponible comercialmente (por ejemplo, Otsuka Electronics, Co., Ltd., Modelo DLS-7000DH); el tamaño de partícula medio es de 10 a 200 nm, 20 preferiblemente de 20 a 100 nm.
Un agente antineoplásico que usa, como principio activo, la preparación micelar que contiene el agente antineoplásico anterior, también está englobado en la invención. Cuando la preparación micelar se administra 25 como una preparación farmacéutica, la dosificación de la misma se determina dependiendo de la edad, el peso y la patología de un paciente, el propósito terapéutico y similares; sin embargo, la cantidad terapéuticamente eficaz de la misma es aproximadamente desde 50 hasta 500 30 mg/cuerpo/día. La preparación farmacéutica administrada no está particularmente restringida en la medida en que tenga la preparación micelar disuelta en un disolvente farmacéuticamente aceptable, y puede contener aditivos farmacológicamente aceptables. Las preparaciones micelares 35 de la invención también incluyen aquellas liofilizadas.
Además, la presente invención engloba el copolímero en bloque usado en la preparación micelar descrita anteriormente.
EJEMPLOS 5
La presente invención se describe adicionalmente con referencia a ejemplos de preparación específicos. Sin embargo, la invención no pretende estar limitada por estos ejemplos.
En estos ejemplos, etanol se abrevia como EtOH; éter 10 isopropílico como IPE; 4-dimetilaminopiridina como DMAP; N-hidroxisuccinimida como HOSu; y cromatografía líquida de alta resolución como HPLC.
Ejemplo 1: preparación del copolímero en bloque 6
A 3,56 g de PEG (peso molecular medio: 12.000) - pAsp 15 (grado medio de polimerización: 35) - Ac (un compuesto de fórmula general (1) donde R1 representa un grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, R5 representa un grupo hidroxilo; n es aproximadamente 272, m es 20 aproximadamente 35, y x es aproximadamente 26; abreviado en lo sucesivo como PEG-pAsp-Ac) preparado según se describe en la Patente Japonesa (KOKAI) Nº JP06206815A, se añadieron 70 mL de DMF para disolver a 35°C, al que se añadieron entonces DMAP (745 mg), 4-fenil-1-butanol (1,17 25 mL), y DIPCI (1,19 mL), seguido de reacción durante 26 horas. El líquido de reacción se añadió gota a gota a 700 mL of IPE:EtOH (4:1) antes de filtrar y recuperar el precipitado, seguido de secado a presión reducida para proporcionar 3,19 g de un cristal en bruto. Este cristal 30 en bruto se disolvió en una disolución acuosa de acetonitrilo al 50%, que a continuación se hizo pasar a través de 40 mL de una resina de intercambio catiónico DOWEX 50w8 (fabricada por The Dow Chemical Company), seguido de un lavado con acetonitrilo con un 50% de agua. 35 El eluído se concentró a vacío y después se liofilizó para proporcionar 3,85 g de copolímero en bloque 6.
El copolímero en bloque 6 (25,2 mg) se disolvió en 2 mL de acetonitrilo, al cual se añadieron 2 mL de una disolución acuosa de hidróxido sódico 0,5 N, seguido de 5 agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Después de una neutralización con 0,5 mL de ácido acético, el volumen de fluido se ajustó a 5 mL, seguido por la cuantificación del 4-fenil-1-butanol libre usando HPLC. Como resultado del análisis, el 4-fenil-1-butanol unido 10 estéricamente era un 44% con respecto al ácido poliaspártico.
Ejemplo 2: preparación del copolímero en bloque 7
Mediante una operación similar a la del Ejemplo 1, se obtuvieron 3,56 g del copolímero en bloque 7 usando 3,59 g 15 de PEG-pAsp-Ac y 0,3 veces la cantidad de 4-fenil-1-butanol (0,36 mL) como la del Ejemplo 1.
Como resultado del análisis siguiendo una operación de hidrólisis similar a la del Ejemplo 1, el 4-fenil-1-butanol unido estéricamente era un 22% con respecto al 20 ácido poliaspártico.
Ejemplo 3: preparación del copolímero en bloque 8
Se usaron 3,02 g de PEG (peso molecular medio: 5.000) - pAsp (grado medio de polimerización: 30) - Ac (un compuesto de fórmula general (1) donde R1 representa un 25 grupo metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo, R5 representa un grupo hidroxilo; n es aproximadamente 110, m es aproximadamente 30, y x es aproximadamente 22; abreviado en lo sucesivo como PEG*-30 pAsp*-Ac) preparado según se describe en la Patente Japonesa (KOKAI) Nº JP06206815A, para realizar una reacción de condensación con 4-fenil-1-butanol (1,45 mL) mediante una operación similar a la del Ejemplo 1, para proporcionar 3,05 g de copolímero en bloque 8. 35
Como resultado del análisis siguiendo una operación de hidrólisis similar a la del Ejemplo 1, el 4-fenil-1-butanol unido estéricamente era un 50% con respecto al ácido poliaspártico.
Ejemplo 4: preparación del copolímero en bloque 9 5
Mediante una operación similar a la del Ejemplo 1, se obtuvieron 2,74 g de copolímero en bloque 9 usando 3,04 g of PEG*-pAsp*-Ac y 0,3 veces la cantidad de 4-fenil-1-butanol (0,44 mL) como la del Ejemplo 3.
Como resultado del análisis siguiendo una operación 10 de hidrólisis similar a la del Ejemplo 1, el 4-fenil-1-butanol unido estéricamente era un 25% con respecto al ácido poliaspártico.
Ejemplo 5: preparación del copolímero en bloque 10
Mediante una operación similar a la del Ejemplo 1, se 15 obtuvieron 233 mg de copolímero en bloque 10 usando 200 mg de PEG-pAsp-Ac, y 6-fenil-1-hexanol (80,1 µL) el lugar del 4-fenil-1-butanol usado en el Ejemplo 1.
Como resultado del análisis siguiendo una operación de hidrólisis similar a la del Ejemplo 1, el 6-fenil-1-20 hexanol unido estéricamente era un 48% con respecto al ácido poliaspártico.
Ejemplo 6: preparación del copolímero en bloque 13
En 4 mL de DMF se disolvieron 200 mg de PEG-pAsp-Ac, a los cuales se añadieron entonces 49,8 mg de HOSu, 23,6 25 µL de bencilamina y 74,6 µL de DIPCI, seguido de reacción a 35°C durante 4 horas. Al líquido de reacción se añadieron 100 µL de agua destilada antes de agitar durante 15 minutos, al cual se añadieron entonces 60 mL de IPE:EtOH (9:1) gota a gota antes de filtrar y recuperar el 30 precipitado, seguido de secado a presión reducida, para proporcionar 189 mg de copolímero en bloque 13.
La bencilamina remanente en el líquido de reacción se cuantificó; como resultado del cálculo basado en esto, la bencilamina unida amídicamente era un 61% con respecto al 35 ácido poliaspártico.
Ejemplo 7: preparación del copolímero en bloque 15
Mediante una operación similar a la del Ejemplo 6, se obtuvieron 3,35 g de copolímero en bloque 15 usando L-aspartato toluensulfonato de dibencilo (715 mg) y 5 diisopropiletilamina (257 µL) en lugar de la bencilamina usada en el Ejemplo 6, y 3,09 g de PEG-pAsp-Ac.
Mediante una hidrólisis en condiciones similares a las del Ejemplo 1, se cuantificó el alcohol bencílico libre para su análisis; el L-aspartato de dibencilo unido 10 amídicamente al copolímero en bloque 15 era un 23% con respecto al ácido poliaspártico.
Ejemplo 8: preparación del copolímero en bloque 16
Mediante una operación similar a la del Ejemplo 6, se obtuvieron 1,49 g de copolímero en bloque 16 usando 15 clorhidrato de benciléster de P-alanil-O-bencil-L-serina (321 mg) preparable mediante un procedimiento de síntesis de dipéptidos convencional, y diisopropiletilamina (142 µL) en lugar de la bencilamina usada en el Ejemplo 6, y PEG-pAsp-Ac (1,51 g). 20
Como resultado del análisis usando un procedimiento similar al del Ejemplo 7, el benciléster de β-alanil-O-bencil-L-serina unido amídicamente al copolímero en bloque 16 era un 26% con respecto al ácido poliaspártico.
Ejemplo 9: preparando una preparación micelar de 25 paclitaxel
Se pesaron 300 mg de copolímero en bloque 6 del Ejemplo 1 (un copolímero en bloque con 4-fenil-1-butanol condensado) en un frasco con cuello en espiral, al cual se añadieron 30 mL de una disolución acuosa de maltosa de 40 30 mg/mL antes de agitar para formar una dispersión, seguido de enfriamiento a 4°C con agitación. Además se añadieron 3 mL de una disolución de paclitaxel en diclorometano (30 mg/mL) antes de agitar sin precintar herméticamente en un refrigerador durante 16 horas, seguido de aplicación de 35 ultrasonidos (130 W, 1 secPulse, durante 10 minutos). Se añadió Macrogol 4.000 a una concentración de 20 mg/mL para disolución, seguido de filtración en condiciones estériles para proporcionar la preparación micelar 10.
La concentración de paclitaxel era de 2,8 mg/mL. El 5 tamaño de partícula medio era de 86,6 nm según se determina mediante un fotómetro de dispersión dinámica de la luz (Otsuka Electronics, Co., Ltd., Modelo DLS-7000DH).
Similarmente, los copolímeros en bloque descritos en los Ejemplos se usaron para producir preparaciones 10 micelares de paclitaxel. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1: preparaciones micelares
- Preparación micelar
- Copolímero en bloque Concentración del agente (mg/mL) Tamaño de partícula (nm)
- 10
- 6 2,8 86,6
- 11
- 7 3,1 97,8
- 12
- 8 2,8 53,3
- 13
- 9 3,0 85,3
- 18
- 15 2,0 85,1
- 19
- 15 4,5 20,1
- 20
- 16 2,0 28,8
Ejemplo comparativo
Según la Patente Japonesa (KOKAI) Nº JP06107565A, se 15 disolvieron 10 g de un derivado de polietilenglicol con un grupo metoxi en un extremo y un grupo amino en otro extremo y el comercialmente disponible anhídrido β-bencil L-aspartato N-carboxílico en 80 mL de la mezcla disolvente DMF/DMSO (50%/50%) para reacción a 40°C durante 24 horas 20 con protección frente a la luz usando una lámina de aluminio. Subsiguientemente, la disolución de reacción se agregó gota a gota a 660 mL de la mezcla disolvente n-hexano/acetato de etilo (50%/50%) para precipitar el polímero. Se realizaron tres series de la operación de 25 reprecipitación, seguido de secado a presión reducida durante 24 horas para proporcionar aproximadamente 19 g de copolímero en bloque de poli(óxido de etileno; peso molecular medio: 12.000)-poli(aspartato de β-bencilo; grado medio de polimerización: 50). 5
En 100 mL de acetonitrilo se disolvieron 10 g del copolímero en bloque resultante, a los cuales se añadieron entonces 22,72 mL de una disolución acuosa de hidróxido sódico 0,5 N para la reacción de hidrólisis a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se terminó 10 añadiendo 3,79 mL de ácido clorhídrico 6 N, seguido de la transferencia del líquido de reacción a una membrana de diálisis (Spectra/Por7, MWCO 3.500) para realizar una diálisis frente a 3,3 L de agua con intercambio iónico durante 9 horas o más (el agua con intercambio iónico se 15 reemplazó tres veces o más). Tras finalizar la diálisis, se llevó a cabo la filtración usando un papel de filtro Nº 5B (Kiriyama Glass Works Co., 4 µm), seguido de una liofilización, para proporcionar aproximadamente 9 g de copolímero en bloque de poli(óxido de etileno)- 20 poli(aspartato de β-bencilo-co-ácido aspártico), aproximadamente un 50% del cual estaba hidrolizado.
Se pesaron 300 mg del copolímero en bloque resultante en un frasco con cuello en espiral, al cual se añadieron 30 mL de una disolución acuosa de maltosa de 40 mg/mL 25 antes de agitar para formar una dispersión, seguido de enfriamiento a 4°C con agitación adicional. Se añadieron 3 mL de una disolución de diclorometano de paclitaxel (20 mg/mL) antes de agitar sin precintar herméticamente en un refrigerador durante 16 horas, seguido de aplicación de 30 ultrasonidos (130 W, 1 secPulse, durante 10 minutos).
Se tomó parte de la muestra y se sometió a una determinación del tamaño de partícula usando un fotómetro de dispersión dinámica de la luz (Otsuka Electronics, Co., Ltd., Modelo DLS-7000DH). El tamaño medio de partícula era 35 de 107 nm.
Subsiguientemente se añadió Macrogol 4.000 a una concentración de 20 mg/mL para disolución antes de filtrar en condiciones estériles, seguido de liofilización para proporcionar una preparación micelar para el Ejemplo 5 Comparativo.
Ejemplo de Prueba 1: efecto antitumoral in vivo frente a Colon 26
Se inocularon subcutáneamente ratones hembras CDF1 en su lomo con las células de cáncer de colon de ratón Colon 10 26, y a partir del punto temporal en el que el volumen del tumor alcanzó alrededor de 100 mm3, se administró la preparación micelar según la invención, la composición micelar del Ejemplo Comparativo o paclitaxel a través de las venas de la cola del ratón durante 5 días consecutivos 15 para examinar los efectos frente al cáncer avanzado. Cada agente se usó directamente o tras su dilución con disolución salina antes de su uso. La concentración de cada agente se expresó en términos de paclitaxel. El efecto antitumoral del agente se juzgó en base al 20 porcentaje del volumen tumoral medio en el grupo tratado frente al volumen tumoral medio en el grupo no tratado (T/C%) 11 días después del tratamiento con el agente. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 2.
Tabla 2: 25
Efectos anti tumorales frente al cáncer de colon de ratón Colon 26
- Agente administrado
- Dosis (mg/kg) T/C (%)
- Preparación micelar 10
- 30 13,4
- Preparación micelar del Ejemplo Comparativo
- 30 42,2
- Paclitaxel
- 30 37,5
- Paclitaxel
- 30 40,0
Según se muestra en la Tabla 2, el paclitaxel solo mostró unas tasas de reducción del tumor del 37,5% o el 40,0% en el grupo tratado con 30 mg/kg en comparación con el grupo no tratado, 11 días después del tratamiento; la 5 preparación micelar de tipo éster de bencilo del Ejemplo Comparativo mostró la tasa de 42,2%, demostrando prácticamente el mismo efecto que el paclitaxel solo; sin embargo, la preparación micelar 10 según la invención mostró la tasa tan baja de 13,4%, demostrando un efecto 10 antitumoral significativamente mayor.
Ejemplo de Prueba 2: transición de concentraciones de paclitaxel en el plasma de rata
Se diluyó la preparación micelar 10 del Ejemplo 9 con disolución salina normal para elaborar una disolución 15 acuosa con una concentración de 2,5 mg/mL en términos de paclitaxel. El paclitaxel solo se disolvió en etanol, al que se añadió Cremophor (Sigma) en la misma cantidad que el etanol, para preparar de tal forma que la concentración de paclitaxel se ajustara a 25 mg/mL, seguido de una 20 dilución a 2,5 mg/mL con disolución salina normal e inmediatamente antes de la administración. La preparación micelar 10 o el paclitaxel solo se administraron en una cantidad equivalente a paclitaxel de 5 mg/kg a ratas macho SD a través de sus venas de la cola, seguido de una toma 25 de muestras sanguíneas a partir de sus venas cervicales con tiempo. El plasma obtenido mediante centrifugación se diluyó con una cantidad apropiada de agua y se sometió a tres series de extracciones con t-butilmetil éter. La capa de éter se recuperó, se secó y después se disolvió en 50 µL de acetonitrilo, seguido por la cuantificación del paclitaxel usando HPLC. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3: 5
Concentraciones de paclitaxel (µg/mL) en el plasma de rata
- Tiempo de extracción sanguínea (min)
- Preparación micelar 10 Paclitaxel
- 10
- 66,01 1,05
- 30
- 53,68 0,51
- 60
- 38,27 0,26
- 120
- 30,02 0,10
- 360
- 7,07 0,035
- ABC (0-360) (min·µg/mL)
- 10236 70,42
Según se indica en la Tabla 3, la administración de la preparación micelar de la invención dio lugar al mantenimiento de mayores concentraciones plasmáticas de 10 paclitaxel que las de paclitaxel solo. En el área bajo la curva (ABC) de concentración sanguínea-tiempo, paclitaxel solo:preparación micelar de la invención era de 1:aproximadamente 150.
Ejemplo de Prueba 3: ensayo de toxicidad frente al 15 reflejo de extensión del ratón (deterioro de los nervios periféricos)
Se administró la preparación micelar 10 o paclitaxel solo a ratones hembras CDF1 a través de sus venas de la cola durante 5 días consecutivos para observar el reflejo 20 de extensión de sus miembros traseros, proporcionando una indicación del deterioro de los nervios periféricos debido al paclitaxel. Cada agente se preparó según se describe en el Ejemplo de Prueba 1, y se usó directamente o después de su dilución con disolución salina antes de su uso. Las 25 dosis usadas se expresaban en términos de paclitaxel. Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4: toxicidad frente al reflejo de extensión del ratón (toxicidad de los nervios periféricos)
- Agente administrado
- Dosis (mg/kg) Ratones que mostraban desaparición del reflejo de extensión
- Preparación micelar 10
- 30 0/3
- Paclitaxel
- 30 3/3
Según se indica en la Tabla 4, el paclitaxel solo inducía la desaparición de reflejo de extensión en todos los ratones del grupo de tratamiento de 30 mg/kg. Por el 5 contrario, la preparación micelar 10 no produjo la desaparición de reflejo de extensión en el grupo de tratamiento de 30 mg/kg. La preparación micelar de la invención redujo la toxicidad en los nervios periféricos como efecto secundario del paclitaxel, en comparación con 10 el paclitaxel solo.
VENTAJA DE LA INVENCIÓN
La preparación micelar de la invención permite que una cantidad necesaria de agente, particularmente paclitaxel, quede atrapada en micelas sin unirse a una 15 macromolécula, y cuando se administre, dé lugar al mantenimiento de concentraciones sanguíneas incrementadas de paclitaxel en comparación con las de paclitaxel solo. Como resultado, la preparación puede tener una actividad medicinal mejorada en comparación con el paclitaxel solo, 20 y también puede reducir la toxicidad observada con el paclitaxel solo, permitiendo proporcionar una preparación farmacéutica útil. Además, también se proporciona una preparación micelar que contiene como principio activo un agente antineoplásico. 25
Adicionalmente, también se proporciona un copolímero en bloque adecuado para formar la preparación micelar con el efecto descrito anteriormente. El uso del copolímero en bloque ha permitido elevar la solubilidad de un agente antineoplásico poco soluble en agua. 30
Además, una disolución acuosa de la preparación micelar de la invención no produce, cuando se deja reposar a temperatura ambiente, la asociación de las micelas ni la liberación del agente desde la preparación micelar durante al menos varias horas, permitiendo la provisión, mediante 5 la invención, de una preparación micelar que contiene un agente antineoplásico poco soluble en agua, retenido de forma estable en medio acuoso.
Claims (8)
- REIVINDICACIONES1. Una preparación micelar formada a partir de un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación 5(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un 10 grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero 15 de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo hidroxilo en el R5 sea del 0 al 99% y x no sea mayor que m) y un agente antineoplásico poco soluble en agua.
- 2. La preparación micelar según la reivindicación 1, en 20 la que la proporción de grupo hidroxilo en los R5 de la fórmula general (1) es del 0% al 90%.
- 3. La preparación micelar según la reivindicación 1, en la que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo 25 metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero de 1 hasta 100; 30 siempre que x no sea mayor que m.
- 4. La preparación micelar según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente antineoplásico poco soluble en agua es un agente antineoplásico de taxano.5
- 5. La preparación micelar según la reivindicación 4, en la que el agente antineoplásico de taxano es paclitaxel.
- 6. Un agente antineoplásico que contiene, como principio activo, la preparación micelar según una 10 cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
- 7. Un copolímero en bloque representado por la fórmula general (1) a continuación15(en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-5; R2 representa un grupo alquileno C1-5; R3 representa un grupo metileno o etileno; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo C1-4; R5 representa un grupo hidroxilo, un grupo alcoxilo C2-8 arilo opcionalmente 20 sustituido, un grupo alquilamino C1-4 sustituido, o un grupo amino con un residuo de un derivado de un aminoácido o un péptido; n es un número entero de 5 hasta 1.000, m es un número entero de 2 hasta 300, y x es un número entero de 1 hasta 300; siempre que la proporción de un grupo 25 hidroxilo en el R5 sea de 0 al 99% y x no sea mayor que m).
- 8. El copolímero en bloque según la reivindicación 7 en el que, en la fórmula general (1), R1 representa un grupo 30 metilo, R2 representa un grupo trimetileno, R3 representa un grupo metileno, R4 representa un grupo acetilo y R5 representa un grupo alcoxilo C3-6 fenilo no substituido; n es un número entero de 20 hasta 500, m es un número entero de 10 hasta 100, y x es un número entero de 1 hasta 100; siempre que x no sea mayor que m.
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