WO2004060877A1 - ４−アミノ−５−メチルピラゾール誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Description

明 細 書

4 _アミノー 5—メチルビラゾール誘導体及びその製造方法 技術分野

本発明は、 医薬、 農薬等の合成中間体として有用な 4 _アミノー 5—メチルビ ラゾール誘導体、 及びその製造法に関する。 . 背景技術

4一ァシルアミノビラゾール誘導体は、 トマト疫病、 プドウべと病、 イネむれ 苗病等の病害に対して優れた防除効果を示す化合物である （特許文献 1 ：特開 2002-138082号公報参照）。

この 4ーァシルァミノピラゾール誘導体は、 既知の化合物から種々の中間体を経 て合成されるが、 ピラゾール環の 1位に置換基を有する 4一アミノー 5—メチル ピラゾール (以下、 「4—ァミノ _ 5—メチルピラゾール類」 という） もそのよ うな中間体の一つである。

4ーァミノ一 5 _メチルビラゾール類に関する報告例はあまり多くなく、 1位 の置換基がメチル基のもの （4一アミノー 1 ， 5 _ジメチルビラゾール、 J. Chem. Soc.， Perkin Trans. , vol. 24, 3721 (1999) ) やフエ-ル基のもの （4一 ァミ ノ一 5—メチノレ _ 1 —フエニノレビラゾーノレ、 J. Chem. Soc.， 3259 (1958) ) が報告されている程度である。 特許文献 1中にも 1位の置換基がイソプチル基の

4—アミノー 5ーメチルビラゾール類 ( 4ーメチルー 1—ィソブチル一 5—メチ ルー 1 H—ピラゾール） を使用する旨の記載があるが、 単一成分としてではなく、 3—メチル体との混合物として使用されている。

このように 4—アミノー 5—メチルビラゾール類に関する報告が少ない原因の 一つとして、 適当な合成法が確立されていないことが挙げられる。 4 _アミノー

5—メチルビラゾール類の合成法としては、 （1 ) リチォ化法、 （2 ) ァセト酢酸 エステル法、 ( 3 ) ァセチルァセトン法などが考えられる。 以下、 これらの方法 について述べる。

( 1 ) リチォ化法 訂正された用紙 （規則 91) リチォ化法は、 1 H—ピラゾールをアルキルィ匕して一般式 （1— 1 ) で表され る化合物を製造し （A工程）、 ついでこの化合物の 5位を選択的にリチォ化した 後、 メチル化剤を用いて 5位にメチル基を導入して一般式 （1—2 ) で表される 化合物を得 （B工程）、 この化合物の 4位を選択的にニトロ化した後還元 （Cェ 程） し、 目的とする一般式 （l a ) で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾー ル類を得るという方法である。 し力 し、 各工程のいずれについても、 反応収率や 操作性において効率のょレ、方法は知られていなかった。

(A工程、 B工程、 C工程）

N

Η

例えば、 Α工程において、 1 H—ピラゾールをアルキル化し、 一般式 （1— 1 ) で表される化合物を製造する方法として、 通常行われるような条件、 すなわ ちジメチルホルムアミド等の高極性溶媒中、 水素化ナトリウム等の強塩基とハロ' ゲン化アルキルを用いる方法では、 目的化合物はほとんど得られなかった。 また Synthetic Commun. , vol. 20， 2849 (1990) . には、 1 H—ビラゾールとョゥ化アル キルおよび水酸化力リウムとを臭化テトラプチルアンモニゥム触媒の存在下で反 応させる方法が記載されているが、 高価なヨウ化アルキルを必要とする上、 収率 は 4 0 %程度と満足の行くものではなかった。

次に B工程では、 一般式 （1— 2 ) で表される化合物を得る方法として、 Liebigs Ann. Chem. , vol. 625, 55 (1959) . に、 エーテノレ溶媒中、 ブチルリチウ ムを用いて一般式 （1— 1 ) で表される化合物の 5位をリチォ化した後、 硫酸ジ メチルで処理する方法が知られている。 しかし収率が低く、 原料の 1一アルキル ピラゾールが残り、 目的とする一般式 （1— 2 ) で表される 1 _アルキル一 5— メチルピラゾールを純粋に取り出す事が困難であった。

また C工程では、 一般式 （1— 2 ) で表される化合物をニトロ化する方法は酸 やニトロ化剤の等量、 反応温度が確立されておらず、 安定して収率よく目的物を 得る事が困難であった。

(2) ァセト酢酸エステル法

ァセト酢酸エステル法は、 一般式 （2— 2) で表される化合物と一般式 （2— 3) で表される化合物とを反応させ、 一般式 （2— 4) で表される化合物を得

(A工程）、 次いでこの化合物の官能基を変換した後、 ホフマン （Hofmann) 転位 反応、 シュミット （Schmidt) 転位反応、 クルティウス （Curti.us) 転位反応、 又 はロッセン （Lossen) 転位反応により、 一般式 （l b) で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール類を製造する方法 （B工程） である。

( A工程および B工程）

しかし、 例えば、 A工程の、 一般式 （2— 2) で表される化合物と一般式 (2-3) で表される化合物とを反応させピラゾール環を構築する反応では、 R ⁷がフエニル基やへテロアリール基等の場合には 5.—メチルピラゾール— 4—力 ルボン酸エステルが選択的に得られる場合のある事が知られているものの、 R⁷ がアルキル基、 アルケニル基又はアルキニル基の場合には反応の選択性が低く、 時には 3—メチルピラゾール一 4—カルボン酸ェステルがより優先的に生成する ことが知られていた。 またこれまで、 B工程のように、 5—メチルビラゾールー 4—カルボン酸誘導体をホフマン転位反応、 シュミット転位反応、 クルティウス 転位反応、 又は口ッセン転位反応により 4—アミノー 5—メチルビラゾール類を 合成した報告例はなかった。

(3) ァセチルァセトン法

ァセチルアセトン法は、 一般式 （3— 2) で表される化合物と一般式 （3— 3) で表される化合物とを反応させ、 一般式 （3— 1) で表される化合物を得 (A工程）、 次いで一般式 （3— 4).で表される化合物 （ヒドロキシィミノ体） へと変換した後、 ベックマン （Beckmann) 転位反応により一般式 （I c ) で表さ れる 4一アミノー 5—メチルビラゾール類を製造する方法 （B工程） である。

( A工程および B工程）

(3-2) (3-1) (3-4) ( Ic ) しかし、 例えば、 A工程の一般式 （3— 2 ) で表される化合物と一般式 （3— 3 ) で表される化合物とを反応させピラゾール環 構築する反応では、 が フェ -ル基やへテロアリール基等の場合には 4—ァセチル一 5—メチルピラゾー ルが選択的に得られる場合のある事が知られているものの、 R⁹がメチル基のよ うなアルキル基の場合には反応の選択性が低く、 時には 4一ァセチルー 3—メチ ルビラゾールがより優先的に生成することが知られていた。 また、 R⁹がァルケ ニル基又はアルキニル基の合成報告例はなかった。 さらにこれまで、 B工程のよ うな 4—ァセチル一 5—メチルピラゾール誘導体からベックマン転位反応により 4ーァミノ一 5—メチルビラゾール類を合成した報告例はなかった。 発明の開示

以上のように、 今まで知られている方法では、 収率よく 4ーァミノ一 5—メチ ルビラゾール類を合成することはできなかった。 本発明の目的は、 農薬等の合成 中間体として有用な 4ーァミノ一 5—メチルピラゾール類を、 工業的に有利な操 作法で収率よく、 合成する手段を提供することにある。

本発明者は、 上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、 リチォ化法、 了 セト酢酸エステル法、 ァセチルァセトン法の各方法において、 収率よく 4—アミ ノ一 5—メチルビラゾール類を合成できる条件等を見出すとともに、 その合成過 程おいて種々の新規な化合物を見出し、 これらの知見に基づき、 本発明を完成す るに至った。

即ち、 本発明は、 以下の （1 ) 〜 （1 6 ) の発明を含む。

( 1 ) 下記の一般式 （ I ) ：

（〖）

(式中、 R¹は群 a、 群 b、 又は群 cから選ばれる基を表し 《但し、 メチル基を 除く》、 群 aは直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C ₃— C ₆シク口 アルキル基を有してもよい d— C₆アルキル基からなる群であり、 群 bは置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素原子で結合している アルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい 直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケニルメチル基からなる群であり、 群 cは置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、 置 換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で結合してい るアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい 直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケニルメチル基からなる群であ る。）

で表される 4一アミノー 5—メチルビラゾール誘導体又はその塩。 ( 2 ) 1 H—ピラゾールとハロゲン化アルキルを、 水酸化ナトリウム水溶液と有 機溶媒の 2層系で相関移動触媒を用いて反応させ、 下記の一般式 （1一 1 ) ：

(1-D

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C ₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい d—Ceアルキル基を表す。）

で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式 （l a) :

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体の製造方法。

(3) 下記の一般式 （1— 1) ：

N! N ₍ (1-1)、

R²

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃—C₆シク口 アルキル基を有してもよい 一 C₆アルキル基を表す。）

で表される化合物をテトラヒドロフラン中、 アルキルリチウムを用いてピラゾー ルの 5位を選択的にリチォ化したのちメチル化剤と反応させ、 下記の一般式 (1-2) ：

N、 N (1-2)

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式 （l a)

(la)

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される 4一ァミノ一 5—メチルピラゾール誘導体の製造方法。

(4) 下記の一般式 （1— 2) ：

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい d— C₆アルキル基を表す。） .

で表される化合物を、 ニトロ化後、 還元することを特徴とする下記の一般式 （I a) ：

NH₂

N (la)

N

2

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される 4—アミノー 5—メチルビラゾール誘導体の製造方法。

(5) 下記の一般式 （1— 3)

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい —^アルキル基を表す。）

で表される化合物。 (6) 下記の一般式 （2

(式中、 R³は s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有し ていてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p³炭素原子で結合しているアル キニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又は シクロアルケ二ルメチル基を表し、 R⁴は水酸基、 低級アルコキシ基またはアミ ノ基を表す。）

で表される化合物。

(7) 下記の一般式 （2— 2) ：

(式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して低級アルキル基を表す。）

で表される化合物と下記の一般式 （2— 3) ：

r₇一 NHNH₂ (2-3)

(式中、 R⁷は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、 s p³炭素 原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分 枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 またはシクロアルケ二ルメチ ル基を表す。）

で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式 (2-4) ：

(式中 R⁵、 R⁷は前記と同意義を示す。）

で表される化合物の製造方法。

( 8 ) 下記の一般式 （2— 4 ) ：

(式中、 R⁵は低級アルキル基を表し、 R⁷は置換基を有していてもよい直鎖又は 分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合してい るアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケニルメチル基を表す。 )

で表される化合物。

( 9 ) 下記の一般式 （2— 1 ) _:

(式中、 R³は s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有し ていてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアル キエル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキエル基、 又は シクロアルケ二ルメチル基を表し、 R⁴は水酸基、 低級アルコキシ基またはアミ ノ基を表す。）

で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式 （ 2

(式中、 R⁴は前記と同義を表し、 R^£は置換基を有していてもよレ、直鎖又は分枝 鎖アルキル基を表す。）

で表される化合物の製造方法。

0 ) 下記の一般式 （2— 5 )

(式中、 R⁴は水酸基、 低級アルコキシ基またはアミノ基を表し、 R⁸は置換基を 有していてもよ！/ヽ直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。 )

で表される化合物。

( 1 1 ) 下記の一般式 （2— 4 ) ：

(式中、 R⁵は低級アルキル基を表し、 R⁷は置換基を有していてもよい直鎖又は 分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合してい るアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 またはシクロアルケ二ルメチル基を表す。） で表される化合物の官能基を変換した後、 ホフマン転位反応、 シュミット転位反 応、 クルティウス転位反応、 又はロッセン転位反応により、 下記の一般式 （I b) ：

(式中、 R⁷は前記と同意義を示す。）

で表される 4—アミノー 5—メチルビラゾール誘導体を得ることを特徴とする一 般式 （l b) で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体の製造方法。

(12) 下記の一般式 （ 3— 1 )

(式中、 は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p³炭素原子で結 合しているアルケュル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アル ケニル基、 s p³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有して いてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケ二ルメチル基を表 す。）

で表される化合物。 (13) 下記の一般式 （3— 2) ：

(式中、 R^1Qは低級アルコキシ基、 フエノキシ基、 またはジアルキルアミノ基を 表す。）

で表される化合物と下記の一般式 （3— 3) ：

NHNH₂ (3-3)

(式中、 R⁹は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p³炭素原子で結 合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アル ケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有して いてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 またはシクロアルケ二ルメチル基を表 す。）

で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式 (3-1) ：

(式中、 R^gは前記と同意義を示す。)

で表される化合物の製造方法。

(14) 下記の一般式 （3— 1' ) ：

(式中、 R は s p³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルケニル基、 s p³炭素原子で結合してい るアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルキニ ル基、 又はシクロアルケ二ルメチル基を表す。） で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式 （ 3

(式中、 は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖あるいは分枝鎖 アルキル基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表 す。）

で表される化合物の製造方法。

(1 5) 下記の一般式 （3— 4)

(式中、 R⁹は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p³炭素原子で結 合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アル ケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有して いてもよい直鎖又は分枝鎖アルキ-ル基、 又はシクロアルケ二ルメチル基を表 す。）

で表される化合物。 (1 6) 下記の一般式 （3— 4) ：

(式中、 R^gは置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で結 合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アル ケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有して いてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケ二ルメチル基を表 す。）

で表される化合物からベックマン転位反応により下記の一般式 （I c ) ：

(式中、 R⁹は前記と同意義を示す。）

で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体を得ることを特徴とする一 般式 （I c ) で表される 4—アミノー 5—メチルピラゾール誘導体の製造方法。 発明を実施するための最良の形態

以下、 本発明を詳細に説明する。

本発明は、 下記の一般式 （I ) ：

(式中、 R¹は群 a、 群 b、 又は群 cから選ばれる基を表し 《但し、 メチル基を 除く》、 群 aは直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい d—C₆アルキル基からなる群であり、 群 bは置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素原子で結合している アルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい 直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケニルメチル基からなる群であり、 群 cは置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、 置 換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で結合してい るァルケエル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖ァルケエル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい 直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケニルメチル基からなる群であ る。）

で表される 4ーァミノ— 5—メチルビラゾール誘導体又はその塩に関するもので める。

R¹が a群の 「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク 口アルキル基を有してもよい C「C ₆アルキル基」 を表すとき、 「直鎖又は分枝 鎖 一 C₆アルキル基」 とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル 基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t—プチル基、 ペンチル基、 イソ ペンチル基、 s—ペンチル基、 t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基等 を表し、 好適にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 s—ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基である。

R¹が a群の 「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク 口アルキル基を有してもよい C ^ Csアルキル基」 を表すとき、 「C₃—〇₆シクロ アルキル基」 とは、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 お よびシクロへキシル基を表し、 好適にはシクロブチル基、 シクロペンチル基であ る。

R¹が b群の 「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」 を表す 時、 それらは 一 C₆アルキル基である。 そのようなアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s—ブチル 基、 t一プチル基、 ペンチノレ基、 イソペンチル基、 s—ペンチル基、 t—ペンチ ル基、 ネオペンチル基、 へキシル基等を表し、 好適にはメチル基、 ェチル基、 プ 口ピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s—ブチル基、 ペンチル 基、 イソペンチル基、 s—ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基である。

R¹が b群の 「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」 を表す 時、 「置換基」 とは、 c₃— c₆シクロアルキル基、 またはフエ二ル基を表す。 c₃

— c₆シクロアルキル基とは、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペン チル基、 またはシクロへキシル基である。 好適な置換基としてはシクロペンチル 基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 およぴフヱニル基が挙げられ、 さらに 好適にはシクロブチル基またはフエニル基が挙げられる。

R¹が b群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「アルケニル基」 とは C₃— C₈アルケニル基である。 そのようなァルケエル基とは、 2 _プロぺニル基、 1—メチル一 2—プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺエル （メタリル） 基、 2—ェチル— 2—プロぺニル基、 2—ブテュル基、 1一メチル— 2—ブテュル基.

2—メチノレー 2—ブテ-ノレ基、 1—ェチノレ一 2—ブテ二ノレ基、 3—ブテ二ノレ基、

1—メチル— 3—ブテュル基、 2—メチル— 3—プテュル基、 1一ェチル—3— プテュル基、 2—ペンテュル基、 1—メチルー 2—ペンテュル基、 2—メチル一

2—ペンテニル基、 3—ペンテュル基、 1ーメチルー 3—ペンテュル基、 2—メ チルー 3—ペンテュル基、 4—ペンテュル基、 1—メチル—4一ペンテュル基、

2—メチ /レー 4—ペンテ二ノレ基、 5—へキセニノレ基、 6—ヘプテニスレ基、 7—ォ クテュル基であり、 好適には 2—プロぺニル、 2—ブテュル基、 2—メチル— 2—プロぺュル （メタリル） 基、 2—メチル— 2—ブテュル基、 2—ペンテュル 基、 3—ペンテュル基、 4一ペンテニル基であり、 更に好適には 2—プロぺニル, 2—ブテュル基、 2 _メチル— 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチルー

2—ブテュル基である。

R¹が b群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ二 ル基を表す。 R¹が b群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「アルキニル基」 とは C₃— C₈アルキニル基である。 そのようなアルキニル基とは、 2—プロピニル基、

1—メチル—2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 1—メチル _ 2—プチニル基、 1ーェチルー 2—ブチュル基、 3—プチ-ル基、 1—メチルー 3—ブチュル基、

2—メチルー 3—ブチュル基、 1—ェチルー 3—プチニル基、 2—ペンチュル基、 1—メチル一 2—ペンチュル基、 3—ペンチュル基、 1—メチル一 3—ペンチ- ル基、 2—メチル _ 3—ペンチュル基、 4一ペンチニル基、 1—メチル一 4—ぺ ンチュル基、 2—メチル一 4—ペンチュル基、 5 —へキシュル基、 6—へプチ二 ル基、 7—オタチュル基であり、 好適には 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、

3—ブチュル基、 2—ペンチュル基、 3—ペンチュル基、 4—ペンチュル基であ り、 更に好適には 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基である。

R¹が b群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ二 ル基を表す。

R¹が b群の 「シクロアルケエルメチル基」 を表す時、 「シクロアルケニル基」 とはシク口ペンテュル基またはシク口へキセニル基を表す。

R¹が c群の 「置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アル キル基」 を表す時、 それらは C₃— C₆アルキル基である。 そのようなアルキル基 とは、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 s—ペンチル基、 t—ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基等を表し、 好適にはプロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 S —プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 S —ペンチル基、 ネオ ペンチル基、 へキシル基である。

R¹が c群の 「置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アル キノレ基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ二ル基を表す。

R¹が c群の 「置換基を有していて よいシクロアルキルメチル基」 を表す時、 「シクロアルキルメチル基」 とは、 シクロプロピルメチル基、 シクロプチルメチ ル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基であり、 好適にはシク 口プロピルメチル基、 シク口ブチルメチル基、 .シク口ペンチルメチル基である。 R¹が c群の 「置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基」 を表す時、 「置換基」 とは低級アルキル基またはフエ二ル基を表す。 低級アルキルとしては 例えばメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 t—プチ ル基等が挙げられる。 好適な置換基としてはメチル基、 ェチル基、 またはフエ二 ル基が挙げられ、 さらに好適にはメチル基またはフエニル基が挙げられる。

R¹が c群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルケエル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「アルケニル基」 とは C₃— C₈アルケニル基である。 そのようなアルケニル基とは、 2—プロぺニル基、 1—メチル— 2—プロぺニル基、 2—メチル _ 2—プロぺニル （メタリル） 基、

2—ェチル— 2—プロぺニル基、 2—ブテュル基、 1—メチル— 2—ブテュル基, 2—メチノレー 2—ブテュル基、 1一ェチル一 2—ブテュル基、 3—ブテュル基、

1—メチル—3—ブテュル基、 2—メチルー 3—ブテュル基、 1—ェチル一 3— プテニル基、 2—ペンテュル基、 1—メチル一 2—ペンテニル基、 2—メチルー 2—ペンテュル基、 3—ペンテニル基、 1—メチルー 3—ペンテニル基、 2—メ チル一 3—ペンテュル基、 4—ペンテニル基、 1—メチル一4—ペンテ-ル基、 2—メチノレー 4—ペンテュル基、 5—へキセニル基、 6—ヘプテュル基、 7—ォ クテュル基であり、 好適には 2—プロぺニル、 2—ブテュル基、 2—メチルー

2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチル— 2—ブテニル基、 2—ペンテュル 基、 3—ペンテエル基、 4—ペンテュル基であり、 更に好適には 2—プロぺニル、

2—ブテュル基、 2—メチルー 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチルー 2—ブテュル基である。

R¹が c群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルケエル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ- ル基を表す。

R¹が c群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「アルキニル基」 とは C₃— C₈アルキニル基である。 そのようなアルキ-ル基とは、 2—プロビュル基、 1—メチル— 2一プロピニル基、 2—プチニル基、 1ーメチルー 2—プチニル基, 1—ェチル— 2—プチニル碁、 3—ブチュル基、 1—メチル一 3—ブチュル基、 2—メチル— 3—ブチュル基、 1—ェチル— 3—ブチュル基、 2—ペンチュル基、 1一メチル一 2—ペンチュル基、 3—ペンチュル基、 1—メチル一 3—ペンチュ ル基、 2—メチル _ 3—ペンチュル基、 4 _ペンチュル基、 1—メチルー 4—ぺ ンチュル基、 2—メチルー 4—ペンチニル基、 5—へキシニル基、 6—へプチ二 ル基、 7—オタチュル基であり、 好適には 2—プロビュル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基、 2—ペンチュル基、 3—ペンチニル基、 4一ペンチュル基であ り、 更に好適には 2—プロピニル基、 2—プチニル基、 3—ブチュル基である。

R¹が c群の 「s p ³炭素原子で結合しているアルキエル基であって置換基を有 していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ二 ル基を表す。

R¹が c群の 「シクロアルケニルメチル基」 を表す時、 シクロアルケニル基と はシク口ペンテ二ノレ基またはシク口へキセニル基を表す。

なお、 本発明において、 「4—アミノー 5—メチルビラゾール誘導体の塩」 と は、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 燐酸塩、 蟻酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 トリク ロロ酢酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩などを挙げることができる。

一般式 （I ) で表される 「4—アミノー 5—メチルビラゾール誘導体は、 以下 に示す （1 ) リチォ化法、 （2 ) ァセト酢酸エステル法、 （3 ) ァセチルアセトン 法によって製造することができる。 以下、 各方法について説明する。

( 1 ) リチォ化法

本発明のリチォ化法は、 後述する A工程と B工程を含む。 この方法では、 以下 の一般式 （1— 1 )、 ( 1 - 2 ) で表される化合物が合成中間体として生成し、 ま た、 最終生成物は、 一般式 （I a ) で表される化合物である。

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C ₆ アルキル基を有してもよい d— C₆アルキル基を表す。）

(式中、 R²は前記と同意義を示す。)

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

が 「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C ₆シクロアル キル基を有してもよい C i—Ceアルキル基」 を表すとき、 「直鎮又は分枝鎖の 一 C₆アルキル基」 とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t一ブチル基、 ペンチル基、 イソペン チル基、 s—ペンチル基、 t一ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基等を表 し、 好適にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 ィ ソブチル基、 s—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 s—ペンチル基、 ネ ォペンチル基、 へキシル基である。

R²が 「直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C ₆シクロアル キル基を有してもよい ^— アルキル基」 を表すとき、 「C₃— C ₆シクロアルキ ル基」 とは、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 およびシ クロへキシル基を表し、 好適にはシクロブチル基、 シクロペンチル基である。 本 明のリチォ化法の A工程は、 1 H—ピラゾールとハロゲン化アルキルを、 水酸化ナトリゥム水溶液と有機溶媒の 2層系で相関移動触媒を用いて反応させ、 一般式 （1— 1 ) で表される 1—アルキルピラゾールを製造する工程である。

(A工程） A工程

、N

H R²

(1-1) 本工程で用いられる相関移動触媒としては相関移動触媒能を有するものであれ ば限定はない。 そのような触媒としては例えば、 テトラメチルアンモニゥム塩類、 テトラエチルアンモニゥム塩類、 テトラプチルアンモユウム塩類、 ベンジルトリ メチルアンモ -ゥム塩類、 Aliquat (登録商標） 1ァ5 もしくは Aliquat (登録商 標） 336等の 4級アンモニゥム塩類、 テトラメチルホスホユウム塩類、 テトラブ チルホスホニゥム塩類、 もしくはメチルトリフエニルホスホニゥム塩類等のホス ホェゥム塩類、 またはクラウンエーテル類が挙げられ、 好適にはアンモユウム塩 類であり、 さらに好適には臭化テトラブチルアンモユウム、 硫酸テトラプチルァ ンモニゥム、 または Aliquat (登録商標） 336である。

本工程で用いる水酸化ナトリゥムの量は用いられる 1 H—ピラゾールに対し、 1等量以上なら特に限定はないが、 好適には 2〜4等量、 さらに好適には 2〜 3等量である。

本工程で用いる水酸化ナトリゥム水溶液の濃度は特に限定はないが、 好適には 1 0 %〜飽和溶液、 さらに好適には 3 0 %〜飽和溶液である。

本工程で用いるハロゲン化アルキルとは、 例えば、 塩化アルキル、 臭化アルキ ルである。

本工程で用いるハロゲン化アルキルの量は用いられる 1 H—ピラゾールに対し、 1等量以上なら特に限定はないが、 好適には 1〜 2等量、 さらに好適には 1〜 1 . 2等量である。

本工程で用いる有機溶媒は反応に不活性なものであれば特に限定はないが、 好 適にはへキサン、 オクタン、 デカン、 ィソオクタン、 シク口へキサン、 メチルシ クロへキサン、 ジメチノレシクロへキサン、 ベンゼン、 トノレエン、 キシレン、 メシ チレン等の炭化水素類であり、 さらに好適にはメチルシクロへキサン、 ジメチル シクロへキサン、 トルエンおよぴキシレンである。

反応温度は特に限定はないが、 通常室温〜還流温度、 好適には 6 0 °C〜還流温 度である。

本発明のリチォ化法の B工程は、 一般式 （1— 1 ) で表される 1一アルキルピ ラゾールをテトラヒ ドロフラン中、 アルキルリチウムを用いてピラゾールの 5位 を選択的にリチォ化したのちメチル化剤と反応させ、 一般式 （1— 2 ) で表され る 1—アルキル一 5—メチルビラゾールを製造する工程である。

(B工程）

(1-1) (1-2)

本工程で用いるアルキルリチウムとは、 例えば、 メチルリチウム、 ェチルリチ ゥム、 プロピルリチウム、 イソプロピノレリチウム、 ブチルリチウム、 s—ブチル リチウム、 t—ブチルリチウム等であり、 好適にはブチルリチウムである。

本工程で用いられるアルキルリチウムの量は通常、 用いられる一般式 （1— 2 ) で表される 1一アルキル一 5—メチルピラゾールに対し 1〜 1 . 5等量であ り、 好適には 1〜1 . 3等量、 さらに好適には 1〜1 . 2等量である。

本工程で用いられるメチル化剤としては、 通常用いられる求電子的メチル化剤 であれば特に限定はない。 そのようなメチル化剤としては例えば、 ョゥ化メチル、 臭化メチル、 硫酸ジメチル、 メチルトリフロロメタンスルホン酸、 および炭酸ジ メチル等が挙げられ、 好適にはョゥ化メチル、 硫酸ジメチルおよびメチルトリフ ロロメタンスルホン酸であり、 さらに好適にはョゥ化メチルである。

本工程で用いられるメチル化剤の量は通常、 用いられる一般式 （1— 1 ) で表 される 1一アルキルピラゾールに対し、 1等量以上ならば問題はないが、 好適に は 1〜1 . 5等量、 さらに好適には 1〜1 . 2等量である。

本工程の反応温度は通常— 1 0 0 °C〜― 1 0 °Cであり、 好適には— 7 0 °C〜― 1 0 °C, さらに好適には一 3 0 °Cから一 1 0 °Cである。

本発明のリチォ化法の C工程は、 一般式 （1— 2 ) で表される 1—アルキル— 5—メチルビラゾールの 4位を選択的にニトロ化し、 一般式 （1— 3 ) で表され る 1一アルキル一 4—ニトロ一 5—メチルビラゾールを得た後、 ニトロ基を還元 して一般式 （l a ) で表される 4ーァミノ一 1—アルキル一 5—メチルビラゾー ルを製造する工程であり、 ニトロ化の工程 （C 1工程） と還元の工程 （C 2ェ 程） からなる。

(C工程）

.

C 1工程は通常、 濃硫酸中二ト口化剤を用いて行われる。

本工程で用いられるニトロ化剤としては酸性条件下のニトロ化で通常用いられ るものであれば特に限定はない。 そのような-トロ化剤としては例えば濃硝酸、 硝酸ナトリゥム、 硝酸力リゥムおよび硝酸アンモユウム等が挙げられ、 好適には 濃硝酸である。

本工程で用いられるニトロ化剤の量は、 用いられる一般式 （1— 2 ) で表され る 1一アルキル一 5—メチルビラゾールに対し通常 1〜 3等量、 好適には 1〜 2等量、 さらに好適には 1〜1 . 6等量である。

本工程で用いられる濃硫酸の量は、 一般式 （1— 2 ) で表される 1—アルキル —5—メチルビラゾールに対し通常 6〜1 2等量、 好適には 6〜1 0等量、 さら に好適には 6 . 5〜 8等量である。

反応温度は 0 ° (：〜 1 5 0 °C以下であれば特に限定はないが、 好適には 1 0 °C〜 室温で反応をはじめ反応熱によって 3 0〜7 0 °Cを維持するようにニトロ化剤を 加える。

反応終了後は中和後、 目的化合物を抽出するが用いる中和剤としては通常、 無 機塩基を用いる。 そのような無機塩基として例えば、 水酸化ナトリウム、 水酸化 力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リ ゥム、 アンモニア水等が挙げられるが、 好適には水酸化ナトリウムまたはアンモ ユア水であり、 さらに好適にはアンモニア水である。

C 2工程は通常、 触媒水素添加によって行われる。 本工程で用いられる触媒としては触媒水素添加に通常用いられるものであれば 特に限定はない。 そのような触媒としては、 例えばパラジウム一炭素触媒、 白金 一炭素触媒、 ラネーニッケル、 ウィルキンソン錯体等が用いられ、 好適にはパラ ジゥム一炭素触媒またはラネーニッケル、 さらに好適にはパラジウム一炭素触媒 である。

本工程での水素圧力は 1気圧以上であれば特に限定はないが、 通常 1〜 2 0気 圧、 好適には:！〜 1 0気圧である。

本工程は通常溶媒中で行われる。 溶媒は本反応に不活性なものであれば特に限 定はないが、 そのような溶媒として水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール またはイソプロピルアルコール等のアルコール類、 もしくは酢酸メチル、 酢酸ェ チル、 酢酸プチル等のエステル類等が用いられ、 好適には水、 メタノールまたは 酢酸ェチルであり、 さらに好適にはメタノールである。

本工程の反応温度は特に限定はないが、 通常室温〜 1 5 0 °Cで行われ、 好適に は室温で反応をはじめ、 反応熱によって 4 0 ° (〜 1 3 0 °Cが維持されるように水 素圧力を調整する。

A工程、 B工程、 および C 程の各工程の反応終了後は、 後処理後生成物の物 性に応じて酸性、 中性、 または塩基性にした後、 単離操作を行う。 単離後、 生成 物はそのまま、 あるいは必要に応じ、 蒸留、 再結晶、 もしくはクロマトダラ フィ一等の通常の精製法で精製したのち次の工程を行ってもよい。

( 2 ) ァセト酢酸エステル法

本発明のァセト酢酸エステル法は、 後述する A工程と B工程とを含み、 また、 場合によっては更に C工程を含む。 この方法では、 以下の一般式 （2— 1 )、 ( 2— 2 )、 （2— 3 )、 （2— 4 )、 及び （2— 5 ) で表される化合物が合成中間 体として生成し、 また、 最終生成物は、 一般式 （l b ) で表される化合物である。

(式中、 R³は s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有し ていてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアル キニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又は シクロアルケ二ルメチル基を表す。 R⁴は水酸基、 低級アルコキシ基またはアミ ノ基を表す。）

(式中、 R ⁵および R ⁶はそれぞれ独立して低級ァルキル基を表す。）

一 NHNH₂

(式中、 R⁷は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素 原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分 枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 またはシクロアルケ二ルメチ ル基を表す。）

(式中 R⁵、 R⁷は前記と同意義を示す。)

(式中、 R⁸は置換基を有していてもよいアルキル基を表す。 )

(式中、 R⁷は前記と同意義を示す。）

R³が 「 s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「アルケニル基」 とは C₃— C₈アルケニル基である。 そのようなアルケニル基とは、 2—プロぺニル基、

1一メチル一 2 _プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル （メタリル） 基、

2—ェチル— 2—プロぺニル基、 2—ブテニル基、 1—メチル— 2—ブテュル基 2—メチル— 2—ブテュル基、 1—ェチルー 2—ブテュル基、 3—プテュル基、

1—メチル— 3—ブテュル基、 2—メチルー 3—ブテュル基、 1—ェチルー 3— ブテュル基、 2—ペンテュル基、 1—メチル— 2—ペンテュル基、 2—メチル—

2—ペンテュル基、 3—ペンテュル基、 1ーメチルー 3—ペンテュル基、 2—メ チル— 3—ペンテュル基、 4一ペンテュル基、 1—メチル— 4—ペンテニル基、 2—メチル一 4—ペンテュル基、 5—へキセニル基、 6—ヘプテュル基、 7—ォ クテュル基であり、 好適には 2—プロぺニル、 2—ブテュル基、 2—メチル— 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチルー 2—ブテュル基、 2—ペンテュル 基、 3—ペンテュル基、 4一^ ^ンテュル基であり、 更に好適には 2—プロぺニル. 2—ブテュル基、 2—メチル— 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチルー 2—ブテュル基である。

R³が 「s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフ 二ル基を 表す。 R³が 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「アルキニル基」 とは C₃— C₈アルキニル基である。 そのようなアルキニル基とは、 2—プロピニル基、

1ーメチルー 2—プロピニル基、 2—プチニル基、 1ーメチルー 2—プチュル基、 1—ェチル— 2—プチニル基、 3—ブチュル基、 1—メチル— 3—ブチュル基、

2—メチル— 3—プチニル墓、 1 _ェチル— 3—プチニル基、 2—ペンチ-ル基、 1—メチル一 2—ペンチュル基、 3—ペンチュル基、 1ーメチルー 3—ペンチ二 ル基、 2—メチル—3—ペンチュル基、 4—ペンチュル基、 1—メチルー 4ーぺ ンチュル基、 2—メチル一 4一ペンチエル基、 5—へキシュル基、 6—へプチ二 ル基、 7—オタチュル基であり、 好適には 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、

3—プチニル基、 2—ペンチュル基、 3—ペンチュル基、 4一ペンチュル基であ り、 更に好適には 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基である。

R³が 「 s p ³炭素原子で結合しているアルキ-ル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ二ル基を 表す。

R³が 「シクロアルケニルメチル基」 を表す時、 「シクロアルケ二ル基」 とはシ ク口ペンテュル基またはシク口へキセニル基を表す。

R⁴が 「低級アルコキシ基」 を表す時、 「低級アルコキシ基」 とは直鎖または分 枝の 一 C₄アルコキシ基である。 そのようなアルコキシ基として例えば、 メ ト キシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブト キシ基、 または tープトキシ基等が挙げられ、 好適にはメ トキシ基、 エトキシ基、 または t一ブトキシ基であり、 さらに好適にはメ トキシ基またはエトキシ基であ る。

R⁵および R⁶がそれぞれ独立して 「低級アルキル基」 を表す時、 それらは互い に同一もしくは異なっていてもよい。 そのような低級アルキル基として例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t—プチル基等 が挙げられ、 好適にはメチル基、 ェチル基、 または t—プチル基であり、 さらに 好適にはメチル基またはェチル基である。

が 「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」 を表す時、 そ れらは 一 C₆アルキル基である。 そのようなアルキル基とは、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s—プチル基、 t—プチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 s—ペンチル基、 t—ペンチル基 ネオペンチル基、 へキシル基等を表し、 好適にはメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 プチノレ基、 イソブチル基、 s—プチ/レ基、 ペンチノレ基、 ィ ソペンチル基、 s—ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基である。

R⁷が 「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」 を表す時、 「置 換基」 とは C₃— C₆シクロアルキル基、 またはフエ二ル基を表す。 C₃— C₆シク 口アルキル基とは、 シクロプロピル基、 シグロプチル基、 シクロペンチル基、 ま たはシクロへキシル基である。 好適な置換基としてはシクロペンチル基、 シクロ プチル基、 シクロペンチル基、 およびフエニル基が挙げられ、 さらに好適にはシ ク口ブチル基またはフエニル基が挙げられる。

R⁷が 「s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「アルケニル基」 とは C ₃— C₈アルケニル基である。 そのようなァルケ-ル基とは、 2—プロぺニル基、

1—メチル一 2—プロぺニル基、 2—メチル一 2—プロぺュル （メタリル） 基、 2—ェチル— 2—プロぺニル基、 2—ブテュル基、 1—メチルー 2—ブテュル基. 2—メチルー 2—ブテュル基、 1—ェチルー 2—ブテュル基、 3—ブテュル基、

1—メチルー 3—プテュル基、 2—メチルー 3—ブテュル基、 1一ェチル一 3— ブテニノレ基、 2—ペンテ二ノレ基、 1—メチノレ一 2—ペンテ二ノレ基、 2—メチノレー

2—ペンテ二ノレ基、 3—ペンテニル基、 1ーメチノレ一 3—ペンテ二ノレ基、 2—メ チルー 3—ペンテュル基、 4—ペンテニル基、 1一メチル—4—ペンテニル基、 2—メチルー 4—ペンテュル基、 5—へキセニル基、 6—ヘプテュル基、 7—ォ クテュル基であり、 好適には 2—プロぺニル、 2—プテュル基、 2—メチルー 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチルー 2—プテュル基、 2—ペンテュル 基、 3—ペンテ-ル基、 4—ペンテニル基であり、 更に好適には 2—プロべ-ル, 2—プテュル基、 2—メチルー 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチル一 2—ブテュル基である。

が 「 s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ二ル基を 表す。

R⁷が 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「アルキニル基」 とは C ₃— C ₈アルキニル基である。 そのようなアルキニル基とは、 2—プロピニル基、

1ーメチルー 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 1—メチル— 2—ブチュル基 1—ェチルー 2—プチニル基、 3—プチニル基、 1—メチル— 3—ブチェル基、

2—メチル _ 3—プチ-ル基、 1—ェチル— 3—プチ-ル基、 2—ペンチュル基 1—メチル _ 2—ペンチュル基、 3—ペンチニル基、 1—メチルー 3—ペンチ二 ル基、 2—メチル一 3—ペンチュル基、 4一ペンチュル基、 1一メチル一 4—ぺ ンチニル基、 2—メチルー 4—ペンチュル基、 5 —へキシュル基、 6—へプチ二 ル基、 7—ォクチュル基であり、 好適には 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基、 2—ペンチュル基、 3—ペンチエル基、 4—ペンチュル基であ り、 更に好適には 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 3—ブチュル基である。

R⁷が 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフヱニル基を 表す。

が 「置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基」 を表す時、 そ れらは 一 C₆アルキル基である。 そのようなアルキル基とは、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 s —ブチル基、 t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 s —ペンチル基、 t一ペンチル基. ネオペンチル基、 へキシル基等を表し、 好適にはメチル基、 ェチル基、 プロピル 基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 s —ブチル基、 ペンチル基、 ィ ソペンチル基、 s —ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基である。

が 「置換基を有していてもよいアルキル基」 を表す時、 「置換基」 とは C ₃ —C ₆シクロアルキル基、 またはフヱニル基を表す。 C₃— C ₆シクロアルキル基 とは、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチル基、 またはシクロへ キシル基である。 好適な置換基としてはシクロペンチル基、 シクロプチル基、 シ クロペンチル基、 およびフエニル基が挙げられ、 さらに好適にはシクロプチル基 またはフエニル基が挙げられる。

本発明の一般式 （2— 1 ) で表される化合物の具体例を表 1及び表 2に示す。 表 1

表 2

表中 Meはメチル基を、 Etはェチル基を、 はプロピル基を、 iPrはイソプロビル基を、 Buはブチル基を、 cycPenは 1-シクロペンテニル基を、 cycHexは 1-シクロへキセニル基を それぞれあらわす。

本発明のァセト酢酸エステル法の A工程は、 一般式 （2— 2) で表される化合 物と一般式 （2— 3) で表される化合物とを酸を共存させて反応させ、 一般式

(2-4) で表される化合物を位置選択的に製造する工程である。

(A工程） ,+ 讓 ²

(2-2) (2-3) (2-4) 本工程で用いる酸は通常のブレンステツド酸であれば特に限定はない。 そのよ うな酸としては例えば、 塩化水素、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝 '酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 蟻酸、 酢酸、 またはこれらの 混合物が用いられ、 好適には、 塩化水素、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 また は p—トルエンスルホン酸であり、 さらに好適には塩化水素、 塩酸、 または硫酸 である。

用いる酸の量は上記一般式 （2— 3 ) の化合物に対して 1等量以上であれば特 に限定はないが、 通常 1〜1 0等量、 好適には 1〜4等量、 さらに好適には 1〜 1 . 5等量である。

用いる酸は、 上記一般式 （2— 3 ) の化合物とは別に加えてもよいし、 一般式 ( 2 - 3 ) の化合物の塩として用いてもよい。

反応は通常溶媒中で行われる。 溶媒としては反応を阻害しないものであれば特 に限定はない。 そのような溶媒としては例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、 ジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテル類、 またはジクロロ メタン、 クロ口ホルムもしくは 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化溶媒等が 用いられ、 好適にはアルコール類であり、 さらに好適にはメタノールまたはエタ ノールである。

反応温度は特に限定はないが、 通常— 7 0 °C〜5 0 °C、 好適には— 2 0 °C〜室 温、 さらに好適には一 5 °C〜1 0でで行われる。

本発明のァセト酢酸エステル法の B工程は、 一般式 （2— 4 ) で表される化合 物の官能基を変換した後、 ホフマン転位反応、 シュミット転位反応、 クルティゥ ス転位反応、 又はロッセン転位反応により一般式 （l b ) で表される 4ーァミノ — 5—メチルビラゾール誘導体を製造する工程である。 (B工程)

(2-7)

B l工程は一般式 （2— 4) で表される化合物のアルコキシ基をァミノ基で置 換し、 一般式 （2— 6) (R₇は前記と同意義を示す。） で表される化合物を製造 する工程であり、 例えば Tetrahedron, vol.31, 2659(1975).、 Can. J. Chem. , vol.47, ,3671(1969).、 J. Chem. Soc. , C, 1969, 1729.および J. Am. Chem. Soc. , vol.82, 2725(1960). 等に記載された方法に準じて行う事ができる。

エステルのアルコキシ基をァミノ基で置換する反応は通常、 アンモニアガス、 アンモニア水または金属アミド等のアミノ化剤を用いて行われる。 金属アミドと しては通常手に入れられるものであれば特に制限はないがそのような金属ァミド として例えば、 ナトリゥムアミドまたは力リゥムアミド等が挙げられ、 好適には ナトリゥムアミドである。 用いるアミノ化剤の量は用いる一般式 （2— 4 ) の化合物の量に対し 1等量以 上であれば特に制限はないが、 通常 1〜1 0 0等量、 好適には 2〜5 0等量、 さ らに好適には 3〜4 0等量用いる。

反応は通常溶媒中で行われる。 溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限 はないが、 金属アミ ドを用いる場合はプロトン性溶媒を避ける。 アミノ化剤とし てアンモニアガスまたはアンモニア水を用いる場合そのような溶媒として例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコールもしくは プタノール等のアルコール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランもしくは ジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルイミダゾリジノンもしくはへキサメチルリン酸トリアミド等のアミ ド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げ られ、 好適にはアルコール類、 エーテル類、 アミ ド類またはスルホキシド類であ り、 さらに好適にはアルコール類、 アミ ド類である。 アミノ化剤として金属アミ ドを用いる場合そのような溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラ ンもしくはジォキサン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセト アミド、 N, N—ジメチルイミダゾリジノンもしくはへキサメチルリン酸トリァ ミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混 合物等が挙げられ、 好適にはエーテル類、 アミド類またはスルホキシド類であり、 さらに好適にはァミ ド類である。

反応温度に制限はないが、 通常 0 °C〜2 0 0 °C、 好適には室温〜 2 0 0 °C、 さ らに好適には室温〜 1 8 0 °Cで行われる。

B 2工程は一般式 （2— 4 ) で表される化合物を加水分解し、 一般式 （2— 7 ) (R⁷は前記と同意義を示す。） で表されるカルボン酸を得る工程である。

反応はエステルの加水分解反応として知られた方法で行われ通常、 酸または塩 基の存在下に行われる。

酸存在下に反応を行う場合用いる酸としては特に限定はない。 そのような酸と して例えば塩酸、 臭化水素酸または硫酸が用いられ、 好適には塩酸または硫酸で あり、 さらに好適には塩酸である。

塩基存在下に反応を行う場合用いる塩基と.しては特に限定はない。 そのような 塩基として例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸 水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウムまたは炭酸水素セシウム 等が挙げられ、 好適には水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムまたは炭酸セシウムであり、 さ らに好適には水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化セシウム、 炭酸ナトリ ゥム、 炭酸カリウムまたは炭酸セシウムである。

用いる酸または塩基の量は用いられる一般式 （2— 4 ) の化合物に対して 1等 量以上であれば特に限定はないが、 通常 2〜2 0等量、 好適には 2〜1 0等量、 さらに好適には 2〜 6等量である。

反応は通常溶媒中で行われる。 用いる溶媒としては反応を阻害しないものであ れば特に制限はない。 そのような溶媒としては例えば、 水、 メタノール、 エタ ノール、 プロパノール、 イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアル コール類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランもしくはジォキサン等のエー テル類、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルイミ ダゾリジノンもしくはへキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類、 ジメチルス ルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、 好適には水、 アルコール類、 エーテル類、 アミド類またはスルホキシド類であり、 さらに好適 には水またはアルコール類である。

反応温度には特に限定はないが、 通常— 2 0 °C〜 1 8 0 °C、 好適には—

2 0 °C〜1 0 0 °C、 さらに好適には一 1 0 °C〜8 0 °Cで行われる。

B 3工程は一般式 （2— 7 ) (R⁷は前記と同意義を示す。） で表されるカルボ ン酸から一般式 （2— 6 ) で表されるカルボン酸アミドを製造する工程であり、 例 え ば Tetrahedron, vol. 31, 2659 (1975) . 、 J. Org. Chem. , vol. 24, 1632 (1959) .、 Helv. Chim. Acta. , vol. 29, 1438 (1946) . または Tetrahedron

Lett. , vol. 41, 5229 (2000) . 等に記載の方法に準じて行う事ができる。

カルボン酸からカルボン酸アミドを製造する反応は通常アンモニアガスまたは アンモニア水等を反応させて行い、 場合によっては脱水剤を用いて行う。

用いるアンモニアガスまたはアンモニア水等の量は用いる一般式 （2— 7 ) の 化合物の量に対し 1等量以上であれば特に制限はないが、 通常 1 〜 1 0 0等量、 好適には 2〜 5 0等量、 さらに好適には 3〜 4 0等量用いる。

脱水剤を用いる場合脱水剤としては特に制限はないが、 例えばイオン交換樹脂 またはモレキュラーシーブ等が用いられる。

反応は通常溶媒中で行われる。 溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限 はない。 そのような溶媒として例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロピルアルコールもしくはブタノール等のアルコール類、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフランもしくはジォキサン等のエーテノレ'類、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルイミダゾリジノンもし くはへキサメチルリン酸トリアミド等のァミド類、 ジメチルスルホキシド等のス ルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、 好適にはアルコール類、 エー テル類、 アミド類またはスルホキシド類であり、 さらに好適にはアルコール類、 アミド類である。

反応温度に制限はないが、 通常 0 ° (〜 2 0 0 °C、 好適には室温〜 2 0 0 °C、 さ らに好適には室温〜 1 8 0 °Cで行われる。

B 4工程は一般式 （2— 7 ) で表されるカルボン酸から一般式 （2— 8 ) (X は塩素原子、 臭素原子、 メ トキシカルボエルォキシ基、 エトキシカルボ二ルォキ シ基またはフエノキシカルボニルォキシ基を表す。 ) で表される化合物を得るェ 程である。

Xが塩素原子または臭素原子の場合、 反応は酸塩化物または酸臭化物の合成法 として通常知られた方法によって、 塩化ォキサリル、 塩化チォニル、 ォキシ塩化 リン、 五塩化リン、 臭化ォキサリル、 臭化チォニル、 ォキシ臭化リンまたは五臭 化リン等の塩素化剤または臭素化剤を用いて行われる。

塩素化剤あるいは臭素化剤の量は用いる一般式 （2—7 ) で表される化合物に 対して 1等量以上であれば特に限定はないが、 通常 1 〜 1 0等量、 好適には 1 〜

5等量、 さらに好適には 1 〜 2等量である。

反応は場合によって塩基を添加すると速やかに進行する場合がある。 塩基とし ては特に限定はないが例えばアンモニア、 メチレアミン、 ジメチ^/アミン、 トリ メチルァミン、 ェチノレアミン、 ジェチルァミン、 トリェチルァミンもしくはジィ ソプロピルェチノレアミン等のァミン類、 ピロ一/レ、 ピラゾール、 ィミダゾール、

1， 2 , 3—トリァゾール、 1 , 2， 4—トリァゾール、 ピリジン、 ピリミジン ピラジンもしくはトリアジン等の含窒素複素環化合物、 またはトリメチルホス フィン、 トリェチノレホスフィンもしくはトリフエ二ノレホスフィン等のホスフィン 類等が用いられ、 好適にはトリメチルァミン、 トリェチルァミンまたはピリジン である。

反応は溶媒中または無溶媒で行われる。 溶媒を用いる場合は溶媒として反応を 阻害しないものであれば特に制限はない。 そのような溶媒として例えばペンタン へキサン、 オクタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トノレェンもしくはキシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランもしくはジォキサン等の エーテノレ類、 ジクロロメタン、 クロロホ ム、 1， 2—ジクロロエタンもしくは 1， 1， 2—トリクロロェタン等のハロゲン化溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルァセトアミ ド、 Ν, Ν -ジメチルイミダゾリジノンもしくはへキサメチル リン酸トリアミ ド等のァミ ド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類また はこれらの混合物が挙げられ、 好適には炭化水素類、 エーテル類またはハロゲン 化溶媒であり、 さらに好適にはエーテル類またはハロゲン化溶媒である。

反応温度には特に限定はないが、 通常一 2 0 °C〜1 8 0 °C、 好適には一 2 0 °C〜1 0 0 °C、 さらに好適には一 1 0 °C〜8 0 °Cで行われる。

Xがメ トキシカルボエルォキシ基、 エトキシカルボニルォキシ基またはフエノ キシカルボニルォキシ基の場合、 混合酸無水物の合成として通常知られた方法に 準じて塩基存在下、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸ェチルまたはクロ口炭酸フ c ニル等のク口口炭酸エステル類を用いて行われる。

用いるクロ口炭酸エステルの量は用いる一般式 （2— 7 ) の化合物の量に対し 通常 1〜2等量であり、 好適には 1〜1 . 5等量、 さらに好適には 1〜1 . 2等 量である。

用いる塩基としては通常トリアルキルァミンが用いられ、 好適にはトリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 トリプロピルアミンまたはジイソプロピルェチルァ ミンである。

用いる塩基の量は用いる一般式 （2— 7 ) の化合物の量に対し 1等量以上であ れば特に限定はないが、 好適には 1〜3等量であり、 さらに好適には 1〜 2等量 である。

反応は通常、 溶媒中で行われる。 溶媒としては反応を阻害しないものであれば 特に制限はない。 そのような溶媒として例えばペンタン、 へキサン、 オクタン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒドロフランもしくはジォキサン等のエーテル類、 ジクロロ メタン、 クロロホノレム、 1， 2—ジクロロエタンもしくは 1， 1 , 2—トリクロ ロェタン等のハロゲン化溶媒、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N, N—ジメチルイミダゾリジノンもしくはへキサメチルリン酸トリアミ ド等の アミ ド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類またはこれらの混合物が挙 げられ、 好適にはエーテル類またはハロゲン化溶媒であり、 さらに好適にはエー テル類である。

反応温度には特に限定はないが、 通常— 1 0 0 °C〜5 0 °C、 好適には— 7 0 °C〜室温、 さらに好適には— 4 0 °C〜室温で行われる。

B 5工程は一般式 （2— 8 ) で表される化合物から酸アミ ド体 （2— 6 ) を製 造する工程であり、 一般式 （2— 8 ) で表される化合物とアンモニアガスまたは アンモニア水を反応させて行われる。

用いるアンモニアガスまたはアンモニア水の量は用いる一般式 （2— 8 ) の化 合物の量に対し 1等量以上であれば特に制限はないが、 通常 2〜1 0等量、 好適 には 2〜 5等量、 さらに好適には 2〜 3等量用いる。

反応は通常無溶媒もしくは溶媒中で行われる。 溶媒中で行う場合、 溶媒は反応 を阻害しないものであれば特に制限はないが、 水、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 イソプロピルアルコールもしくはプタノール等のアルコール類、 ぺ ンタン、 へキサン、 オクタン、 シク口へキサン、 ベンゼン、 トノレェンもしくはキ シレン等の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフランもしくはジォキ サン等のエーテル類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N， N - ジメチルイミダゾリジノンもしくはへキサメチルリン酸トリアミ ド等のァミ ド類, ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、 好適にはエーテル類、 アミ ド類またはスルホキシド類であり、 さらに好適にはァ ルコール類、 アミド類である。 アミノ化剤として金属アミドを用いる場合そのよ うな溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランもしくはジォキサン 等のエーテノレ類、 ジクロロメタン、 クロ口ホ^/ム、 1， 2—ジクロロエタンもし くは 1 , 1， 2—トリクロロェタン等のハロゲン化溶媒、 ジメチルホルムアミド、 ジメチルァセトアミド、 N， N—ジメチルイミダゾリジノンもしくはへキサメチ ルリン酸トリアミド等のァミド類、 ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類ま たはこれらの混合物等が挙げられ、 好適には炭化水素類、 エーテル類、 またはハ ロゲン化溶媒であり、 さらに好適にはエーテル類である。

反応温度に制限はないが、 通常一 2 0 °C〜1 0 0 °C、 好適には— 2 0〜 5 0 °C、 さらに好適には一 2 0〜室温で行われる。

B 6工程は一般式 （2— 6 ) で表される酸アミ ド類から転位反応によって一般 式 （l b ) で表される 4—アミノビラゾールを製造する工程である。

この工程は一般にホフマン転位として知られた反応であり例えば、 日本化学会 編， 実験化学講座第 4版， 2 0卷， 3 0 4ページ （丸善， 東京） やここで引用さ れている方法等に準じて行われる。.

反応は通常、 塩基と次亜塩素酸、 亜塩素酸、 次亜臭素酸、 亜臭素酸等を用いて 行われる。

用いる塩基としては通常、 無機塩基であれば特に限定はない。 そのような塩基 として好適なものとしては例えば炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥム等が挙げられ、 さらに好適には水酸ィ匕ナトリゥムまたは水 酸化カリウムである。

用いる塩基の量は用いる一般式 （2— 6 ) の化合物に対して 1等量以上であれ ば特に限定はないが、 好適には 1〜5 0等量、 さらに好適には 3 ~ 2 0等量であ る。

用いる次亜塩素酸、 亜塩素酸、 次亜臭素酸、 亜臭素酸等は反応液にこれらその ものもしくはこれらの塩を用いてもよいし、 また前記塩基の水溶液中に塩素もし くは臭素を吹き込んで系中に生成するものをそのまま使用してもよい。

用いる次亜塩素酸、 亜塩素酸、 次亜臭素酸、 亜臭素酸等の量は用いる一般式 ( 2 - 6 ) の化合物に対して 1等量以上であれば特に限定はないが、 好適には 1〜2 0等量、 さらに好適には 1〜1 0等量である。

反応は ¾常、 溶媒中で行われる。 溶媒としては反応を阻害すものでなければ特 に限定はないが、 好適には水、 メタノール、 エタノールもしくはプロパノール等 の低級アルコール類、 またはこれらの混合物が用いられる。

反応温度には特に限定はないが、 通常一 2 0 °C〜 1 5 0 °C、 好適には—

2 0 °C〜8 0 °C、 さらに好適には一 1 0 ° (〜 6 0 °Cで行われる。

転位反応終了後は、 中間体であるイソシアナートまたは力ルバミン酸の形で安 定に存在している場合があるのでさらに加水分解処理を必要とする場合がある。 加水分解処理は通常、 塩基もしくは酸を用いて行われる。 用いる塩基としては 通常本反応で用いる塩基を使用する。 用いる塩基の量は 1.等量以上であれば特に 制限はないが、 通常 1〜5 0等量、 好適には 1〜2 0等量、 さらに好適には 1〜 1 0等量用いる。 加水分解温度には特に限定はないが、 通常 0 °C〜1 2 0 °C、 好 適には 0 ° (：〜 8 0 °C、 さらに好適には室温〜 8 0 °Cで行われる。

B 7工程は一般式 （2— 8 ) で表される化合物から酸アジド化合物もしくはヒ ドロキサム酸を経て転位反応によって一般式 （l b ) で表される 4一アミノー

5—メチルビラゾール誘導体を製造する工程である。

この工程は酸アジド化合物を経る場合、 一般にクルティウス転位として知られ た反応であり、 またヒドロキサム酸を経る場合、 一般にロッセン転位として知ら れた反応である。 これらの反応手順としては例えば、 日本化学会編， 実験化学講 座第 4版， 2 0巻， 3 0 5ページ （丸善， 東京）、 日本化学会編， 実験化学講座 第 4版， 2 0卷， 3 0 6ページ （丸善， 東京）、 もしくはここで引用されている 方法等に準じて行われる。

クルティウス転位の場合、 酸アジドを経るため、 一般式 （2— 8 ) で表される 化合物とァジ化金属類とを反応させ引き続き転位反応、 加水分解を行レ、目的とす る一般式 （l b ) で表される 4一アミノビラゾール類を得る。

用いるアジ化金属類としては特に限定はないが、 通常アジ化ナトリウムもしく はアジ化力リゥムを用いる。

用いるアジ化金属類の量は用いる一般式 （2— 8 ) で表される化合物に対して 通常 1等量以上であれば特に限定はないが、 好適には 1〜1 0等量、 さらに好適 には 1〜 5等量用いる。

反応は通常、 溶媒中で行われる。 用いられる溶媒としては反応を阻害するもの でなければ特に制限はない。 そのような溶媒としては例えば、 へキサン、 ォクタ ン、 ベンゼン、 トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、 ジクロロメタン、 ク ロロホ ム、 1， 2—ジクロロエタンもしくは 1， 1， 2—トリクロロェタン等 のハロゲン化溶媒、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノールもしくは t—ブ チルアルコール等のプロトン性溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 もしくはジォキサン等のエーテル類、 またはこれらの混合物等が用いられ、 好適 には炭化水素類またはプロトン性溶媒であり、 さらに好適にはベンゼン、 トルェ ン、 メタノール、 エタノール、 t一プチルアルコールである。

反応温度には特に限定はないが、 通常室温〜 1 8 0 °C、 好適には室温〜 1 5 0 °C、 さらに好適には室温〜 1 2 0 °Cで行われる。

ロッセン転位の場合、 ヒドロキサム酸を経るため、 一般式 （2— 8 ) で表され る化合物と通常ヒドロキシルァミンもしくはこの塩、 またはニトロメタンとを反 応させたのち転位反応によって一般式 （l b ) で表される 4一アミノー 5—ビラ ゾール誘導体を得る。

用いるヒドロキシノレアミンもしくはこの塩、 またはニトロメタンの量は用いる —般式 （2— 8 ) で表される化合物に対して通常 1等量以上であれば特に限定は ないが、 好適には 1〜 1 0等量、 さらに好適には 1〜 5等量用いる。

反応は通常、 溶媒中で行われる。 用いられる溶媒としては反応を阻害するもの でなければ特に制限はないが通常水中、 酸共存下に行われる。

共存させる酸としては通常無機酸が用いられ、 好適には硫酸またはリン酸であ る。

反応温度には特に限定はないが、 通常室温〜 2 0 0 °C、 好適には室温〜 1 8 0 °C、 さらに好適には室温〜 1 6 0 °Cで行われる。

B 8工程は一般式 （2— 7 ) で表されるカルボン酸から転位反応によって一般 式 （l b ) で表される 4—アミノビラゾール類を製造する工程であり、 通常シュ ミット転位反応として知られた反応である。 これらの反応手順としては例えば、 日本化学会編， 実験化学講座第 4版， 2 0巻， 3 0 4ページ （丸善， 東京） もし くはここで引用されている方法等に準じて行われる。

反応は通常一般式 （2— 7 ) で表される化合物と酸共存下、 アジ化水素酸を反 応させて行われる。

アジ化水素酸は通常、 アジ化水素酸そのもの、 または酸中にアジ化金属類を加 えて系内で生成させて用いる。 .

用いるアジ化水素酸の量は用いる一般式 （2 _ 7 ) で表される化合物に対して 通常 1等量以上であれば特に制限はないが、 好適には 1〜1 0等量、 さらに好適 には 1〜3等量用いる。

共存させる酸としては特に限定はない。 そのような酸として通常、 強酸が用い られ、 好適にはポリリン酸、 硫酸、 またはトリフロロ酢酸等であり、 さらに好適 にはポリリン酸または硫酸である。

反応は通常溶媒中で行われる。 用いる溶媒としては反応を阻害するものでなけ れば特に制限はないが、 そのような溶媒としては例えば、 へキサン、 オクタン、 ベンゼン、 トルエンもしくはキシレン等の炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口 ホルム、 1 , 2—ジクロロエタンもしくは 1， 1 , 2—トリクロロェタン等のハ ロゲン化溶媒、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノールもしくは t一プチル アルコール等のプロトン性溶媒、 またはこれらの混合物等が用いられ、 好適には 炭化水素類またはプロトン性溶媒であり、 さらに好適にはベンゼン、 トルエン、 水、 メタノール、 エタノールである。

反応温度には特に限定はないが、 通常室温〜 1 8 0 °C、 好適には室温〜 1 5 0 ° (：、 さらに好適には室温〜 1 2 0 °Cで行われる。

本発明のァセト酢酸エステル法の C工程は一般式 （2— 1 ) で表される化合物 から水素添加することにより一般式で （2— 5 ) で表される化合物を製造するェ 程であり、 反応は通常の触媒水素添加によって行われる。

(2-1) (2-5) 本工程で用いられる触媒としては触媒水素添加に通常用いられるものであれば 特に限定はない。 そのような触媒としては、 例えばパラジウム一炭素触媒、 白金 一炭素触媒、 ラネーニッケル、 ウィルキンソン錯体等が用いられ、 好適にはパラ ジゥム一炭素触媒またはラネーニッケル、 さらに好適にはパラジウム一炭素触媒 である。

本工程での水素圧力は 1気圧以上であれば特に限定はないが、 通常 1〜 1 0気 圧、 好適には 1〜 5気圧さらに好適には 1〜 3気圧である。

本工程は通常溶媒中で行われる。 溶媒は本反応に不活性なものであれば特に限 定はないが、 そのような溶媒として水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール またはィソプロピルアルコール等のアルコール類、 もしくは酢酸メチル、 酢酸ェ チル、 酢酸プチル等のエステル類等が用いられ、 好適には水、 メタノールまたは 酢酸ェチルであり、 さらに好適にはメタノールである。

本工程の反応温度は特に限定はないが、 通常室温〜 1 5 0 °Cで行われ、 好適に は室温である。

A工程、 Bェおよび C工程の各工程の反応終了後は、 後処理後生成物の物性に 応じて酸性、 中性、 または塩基性にした後、 単離操作を行う。 単離後、 生成物は そのまま、 あるいは必要に応じ、 蒸留、 再結晶、 もしくはクロマトグラフィー等 の通常の精製法で精製したのち次の工程を行つてもよい。

( 3 ) ァセチルァセトン法

本発明のァセチルアセトン法は、 後述する A工程と B工程 （B 1工程、 B 2— 1工程、 B 2— 2工程を含む） とを含む。 この方法では、 以下の一般式 （3— 1 )、 （3— 2 )、 ( 3 - 3 ) , 及び （3— 4 ) で表される化合物が合成中間体とし て生成し、 また、 最終生成物は、 一般式 （I c ) で表される化合物である

(式中、 R^gは置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で結 合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アル ケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有して いてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケ二ルメチル基を表 す。）

(式中、 R^1Gは低級アルコキシ基、 フエノキシ基、 またはジアルキルアミノ基を 表す。）

NHNH₂ (3-3)

R^a

(式中、 R^gは前記と同意義を示す。）

(式中、 R⁹は前記と同意義を示す。)

(式中、 R^gは前記と同意義を示す。）

R⁹が 「置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキル 基」 を表す時、 それらは C₃— C₆アルキル基である。 そのようなアルキル基とは、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソプチル基、 s—プチル基、 tーブ チル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 s—ペンチル基、 t一ペンチル基、 ネオ ペンチル基、 へキシル基等を表し、 好適にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ィソプロピル基、 ブチル基、 ィソプチル基、 S—プチル基、 ペンチル基、 ィソぺ ンチル基、 S—ペンチル基、 ネオペンチル基、 へキシル基である。

R⁹が 「置換基を有していてもよいアルキル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ 二ノレ基を表す。

R⁹が 「置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基」 を表す時、 「シク 口アルキルメチル基」 とは、 シクロプロピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基、 シクロへキシルメチル基であり、 好適にはシクロプロ ピルメチル基、 シクロブチルメチル基、 シクロペンチルメチル基である。

R^gが 「置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基」 を表す時、 「置換 基」 とは低級アルキル基またはフエ二ル基を表す。 低級アルキルとしては例えば メチル基、 ェチル基、. プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 t一プチル基等 が挙げられる。 好適な置換基としてはメチル基、 ェチル基、 またはフエニル基が 挙げられ、 さらに好適にはメチル基またはフエニル基が挙げられる。

R⁹が 「s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「ァルケ-ル基」 とは C₃— C₈アルケニル基である。 そのようなアルケニル基とは、 2—プロぺニル基、 1—メチル一 2—プロぺニル基、 2—メチルー 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—ェチル— 2—プロぺニル基、 2—プテュル基、 1—メチル— 2—プテニル基、

2—メチル— 2—ブテュル基、 1—ェチル— 2—ブテニル基、 3—ブテュル基、 1—メチル— 3—プテュル基、 2—メチル一 3—プテュル基、 1—ェチル一 3— ブテュル基、 2—ペンテ-ル基、 1一メチル— 2—ペンテュル基、 2—メチルー

2—ペンテュル基、 3—ペンテュル基、 1一メチル一 3—ペンテュル基、 2—メ チノレ一 3—ペンテ二ノレ基、 4—ペンテ二ノレ基、 1—メチノレ一 4—ペンテニノレ基、 2—メチル— 4一ペンテュル基、 5—へキセニル基、 6—ヘプテュル基、 7—ォ クテュル基であり、 好適には 2—プロぺニル、 2—ブテュル基、 2—メチルー 2—プロぺニノレ （メタリル） 基、 2—メチルー 2—ブテュル基、 2—ペンテ二ノレ 基、 3—ペンテュル基、 4—ペンテュル基であり、 更に好適には 2 _プロぺニル,

2—ブテュル基、 2—メチル一 2—プロぺニル （メタリル） 基、 2—メチル一 2—ブテエル基である。

R⁹が 「s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフ 二ル基を 表す。

R^gが 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「アルキニル基」 とは C ₃—

C ₈アルキニル基である。 そのようなアルキニル基とは、 2—プロピエル基、

1ーメチルー 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 1—メチル— 2—プチ-ル基. 1ーェチルー 2—ブチュル基、 3—ブチュル基、 1—メチルー 3—ブチ二ノレ基、

2—メチル— 3—ブチュル基、 1—ェチルー 3—ブチュル基、 2—ペンチュル基. 1ーメチノレ一 2—ペンチ二ノレ基、 3—ペンチ二ノレ基、 1一メチル一 3—ペンチ二 ノレ基、 2—メチル一 3—ペンチュル基、 4—ペンチュル基、 1—メチル一 4ーぺ ンチュル基、 2—メチル—4一ペンチュル基、 5 —へキシュル基、 6—ヘプチェ ル基、 7—ォクチュル基であり、 好適には 2—プロビュル基、 2—ブチュル基、

3—ブチュル基、 2—ペンチ二ノレ基、 3—ペンチエル基、 4一ペンチュル基であ り、 更に好適には 2—プロピニル基、 2—ブチュル基、 3—プチニル基である。

R⁹が 「s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有してい てもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基」 を表す時、 「置換基」 とはフエ二ル基を 表す。 '

R⁹が 「シクロアルケニルメチル基」 を表す時、 「シクロアルケニル基」 とはシ ク口ペンテュル基またはシク口へキセニル基を表す。

R^1Qが 「低級アルコキシ基」 を表す時、 「低級アルコキシ基」 とは直鎖または 分枝の〇「 C₄アルコキシ基である。 そのようなアルコキシ基として例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブ トキシ基、 または t一ブトキシ基等が挙げられ、 好適にはメ トキシ基、 エトキシ 基、 または t—ブトキシ基であり、 さらに好適にはメ トキシ基またはエトキシ基 である。

Rioが 「ジアルキルアミノ基」 を表す時、 「ジアルキルアミノ基」 とは例えば、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ジプロピルアミノ基、 ェチルーメチルァ ミノ基等が挙げられ、 好適にはジメチルァミノ基である。

本発明のァセチルアセトン法の A工程は、 一般式 （3— 2 ) で表される化合物 と一般式 （3— 3 ) で表される化合物を酸の共存下反応させ、 一般式 （3— 1 ) で表される化合物を位置選択的に製造する工程である。

(A工程)

本工程で用いる酸は通常のブレンステツド酸であれば特に限定はない。 そのよ うな酸としては例えば、 塩化水素、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝 酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、 蟻酸、 酢酸、 またはこれらの 混合物が用いられ、 好適には、 塩化水素、 塩酸、 硫酸、 メタンスルホン酸、 また は p—トルエンスルホン酸であり、 さらに好適には塩化水素、 塩酸、 または硫酸 である。

用いる酸の量は上記一般式 （3— 3 ) の化合物に対して 1等量以上であれば特 に限定はないが、 通常 1〜1 0等量、 好適には 1〜4等量、 さらに好適には 1〜 1 . 5等量である。

用いる酸は、 上記一般式 （3— 3 ) の化合物とは別に加えてもよいし、 一般式 の化合物の塩として用いてもよい。

反応は通常溶媒中で行われる。 溶媒としては反応を阻害しないものであれば特 に限定はない。 そのような溶媒としては例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ィソプロピルアルコールもしくはプタノール等のアルコール類、 ジェチルエーテルもしくはテトラヒドロフラン等のエーテノレ類、 またはジクロロ メタン、 クロ口ホルムもしくは 1, 2—ジクロロエタン等のハロゲン化溶媒等が 用いられ、 好適にはアルコール類であり、 さらに好適にはメタノールまたはエタ ノールである。

反応温度は特に限定はないが、 通常— 20°C〜50°C、 好適には— 5°C〜室温 で行われる。

本発明のァセチルアセトン法の B工程は、 A工程で得られた一般式 （3— 1) で表される化合物を一般式 (3-4) で表される化合物 (ヒドロキシィミノ体) へと変換した後、 ベックマン転位反応により、 一般式 （I c) で表される 4—ァ ミノ一 5 _メチルビラゾール誘導体を製造する工程である。

(B工程）

(3— (3-5) (lc)

B 1工程は一般式 （3— 1) で表される化合物のカルボニル基をヒドロキシィ ミノィヒし、 一般式 （3— 4) (式中、 R⁹は前と同じ意味を表す。） で表される化 合物を製造する工程であり、 例えば】. Am. Chem. Soc. , vol.66, 1293(1944).、 J. Org. Chem. , vol.3, 300(1938).、 Chem. Ber. , vol.23, 1452(1890). 等に記 載された方法に準じて行う事ができる。

カルボニル基をヒドロキシィミノ化する反応は通常、 ヒドロキシルァミンまた は塩基存在下ヒドロキシルァミン塩を用いて行われる。 ヒドロキシルァミン塩と しては通常手に入れられるものであれば特に制限はないがそのようなヒドロキシ ルァミン塩として例えば、 ヒドロキシルァミン塩酸塩またはヒドロキシルァミン 硫酸塩等が挙げられる。

塩基存在下に反応を行う場合用いる塩基としては特に限定はない。 そのような 塩基として例えば水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化 セシウム、 炭酸リチウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸 水素リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸水素セシウム、 酢 酸ナトリウムまたは酢酸カリウム等の無機塩基、 アンモニア、 トリメチルァミン トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジンまたはルチジン等の アミン類等が挙げられる。 好適には水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナ トリゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 炭酸水素力リゥム、 酢酸ナトリ ゥム、 酢酸カリウム、 酢酸ナトリウム、 トリェチルァミン、 ピリジンである。 用いるヒドロキシルァミン類および塩基の量は用いられる一般式 （3— 1 ) の 化合物に対して 1等量以上であれば特に限定はないが、 通常 1〜1 0等量、 好適 には 1〜 5等量である。

反応は通常溶媒中で行われる。 溶媒は反応を阻害しないものであれば特に制限 はないが、 そのような溶媒として例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 イソプロピルアルコールもしくはプタノール等のアルコール類、 ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド、 N, N—ジメチルイミダゾリジノンも しくはへキサメチルリン酸トリアミド等のアミド類、 ジメチルスルホキシド等の スルホキシド類等またはこれらの混合物が挙げられ、 好適には水、 アルコール類 またはこれらの混合物である。

反応温度に制限はないが、 通常 0 ° (：〜 2 0 0 °C、 好適には室温〜 8 0 °Cで行わ れる。

B 2工程は一般式 （3— 4 ) で表される化合物から転位反応によって一般式 ( 3— 5 ) (式中、 R⁹は前記と同意義を示す。） で表される N— ( 5—メチルビ ラゾールー 4—ィル） ァセトアミドを合成 （B 2— 1工程） し、 反応の後処理と 同時にァセトアミ ドを加水分解し、 一般式 （I c ) (式中、 R⁹は前記と同意義を 示す。） で表される 4ーァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体を得る （B 2— 2工程） 工程である。 この B 2— 1工程は一般にベックマン転位反応として知られた反応であり例え ば、 日本化学会編， 実験化学講座第 4版， 2 0卷， 3 0 8ページ （丸善， 東京） やここで引用されている方法等に準じて行われる。

反応は通常、 五塩化リン、 ォキシ塩化リン、 五酸化二リン、 ポリリン酸、 濃硫 酸、 トリフロ口酢酸等の強酸、 または塩化スルホニル—ピリジン等を用いて行わ れる。 好適には、 ポリリン酸、 濃硫酸等の強酸を用いるのが良い。

用いる強酸の量は用いる一般式 （3— 4 ) の化合物に対して 1等量以上であれ ば特に限定はないが、 好適には 1 ~ 2 0等量、 さらに好適には 1〜 1 0等量であ る。

反応は通常、 無溶媒で行われるが、 反応を阻害するものでなければ溶媒が利用 される場合もある。 このような溶媒としては例えば、 ジメチルホルムアミ ド、 ジ メチルァセトアミド、 N, N—ジ チルイミダゾリジノンもしくはへキサメチル リン酸トリアミド等のアミ ド類、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ ロェタン等のハロアルカン類が用いられる。

反応温度には特に限定はないが、 通常— 2 0 °C〜2 0 0 °C、 好適には 0 °C~

1 8 0 °Cで行われる。

B 2 - 2工程は、 加水分解工程であり、 反応混合物を水で希釈し過熱すること によって達成される。

希釈する水の量は特に限定はないが、 通常、 用いる酸の 1〜1 0倍量であり、 好適には 1〜 5倍量である。 加水分解温度には特に限定はないが、 通常室温〜

1 5 0。C、 好適には 8 0 °C〜1 2 0 °Cで行われる。 '

またこの加水分解工程は、 塩基条件下で行うこともできる。

用いる塩基としては水酸ィ匕ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の強塩基が用いられる。 用いる塩基の量は 1等量以上であれば特に制限はないが、 通常 1〜5 0等量、 好 適には:！〜 2 0等量用いる。

反応は通常、 水中で行われるが、 反応を阻害するものでなければ溶媒が利用さ れる場合もある。 このような溶媒としては例えば、 メタノール、 エタノール、 プ ロパノール、 ブタノール、 エチレングリコール等のアルコール類が用いられる。 加水分解温度には特に限定はないが、 通常室温〜 2 0 0 °C、 好適には 8 0 °C〜 1 8 0 °Cで行われる。

A工程おょぴ B工程の反応終了後は、 後処理後生成物の物性に応じて酸性、 中 1生、 または塩基性にした後、 単離操作を行う。 単離後、 生成物はそのまま、 ある いは必要に応じ、 蒸留、 再結晶、 もしくはクロマトグラフィー等の通常の精製法 で精製したのち次の工程を行ってもよい。

また、 本発明のァセチルアセトン法の B 1工程は， 下記一般式 （3— I ) で 表される化合物から水素添加することにより一般式 （3 _ 1〃） で表される化合 物を製造する工程を含み、 水素添カ卩の反応は通常の触媒水素添カ卩によって行われ、 適宜上記ァセト酢酸エステル法の C工程における水素添加の方法に準じて行うこ とができる。

すなわち、 本願発明は、 下記の一般式 （3— 1 ' ) ：

(式中、 R は s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合してい るアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルキニ ル基、 又はシクロアルケ二ルメチル基を表す。）

で表される化合物に水素添加して下記の一般式 （3— 1〃 ) ：

(式中、 R は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖あるいは分枝鎖 アルキル基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表 す。）

で表される化合物を製造し、 これをヒドロキシィミノ化して下記の一般式 （3— A ' ) ：

(式中、 R₉" は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖あるいは分枝鎖 アルキル基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表 す。）

で表される化合物を得て、 さらにベックマン転位反応により下記の一般式 （I c ' ) ：

(式中、 R は前記と同意義を示す。）

で表される 4ーァミノ— 5—メチルビラゾール誘導体を得ることを特徴とする一 般式 （I c' ) で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体を製造する 方法をも提供する。

以下に本発明の実施例おょぴ比較例を示し、 さらに詳しく説明する。 実施例

〔実施例 1〕 リチォ化法

(実施例 1— 1 )

1—イソプチルピラゾール （ A工程)

1 H—ピラゾール ( 1 0 0. 0 g, 1. 4 7mol) のメチルシクロへキサン (20 Oml) 溶液に臭化イソプチル （1 7 6ml, 1. 6 2mol)、 臭化テトラ n— プチルアンモニゥム （4. 8 g, 0. 0 1 5mol)、 および 4 0%水酸化ナトリウ ム水溶液 （1 9 2ml, 2. 9 4mol) を加え、 油浴温度 1 1 0°Cで、 激しく撹拌 しながら 5. 5時間還流した。 室温まで冷却した後、 有機相を分液し、 水、 つい で食塩水で洗浄した。 得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 メチルシクロへキサンを約 0. 5 %含む目的化合物 （ 1 8 3. 1 g , 1. 47mol) を得た。 収率 100 %。

MASS(EI) ； M/z ： 124 (M⁺), 109,81.

匪 R(200丽 z， CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.90 (6H， d, J = 6.9 Hz) , 2.21 (1H， brhep, J = 6.9 Hz) , 3.92 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 6.23 (1H, dd， J = 1.7 Hz, J = 2.1 Hz) , 7.35 (1H, d, J

= 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1,7 Hz).

(実施例 1— 2)

1ーシクロプチルメチルピラゾール （A工程）

1 H—ピラゾール （25. 0 g, 0. 3 7 mol) のメチルシクロへキサン

(50ml) 溶液に臭化シクロブチルメチル （45ml, 0. 40mol)、 臭化テトラ n—プチルアンモニゥム （1. 2 g， 0. 004mol)、 および 4 O⁰ /。水酸化ナト リウム水溶液 （48ml， 0. 734 mol) を加え、 油浴温度 1 10°Cで、 激しく 撹拌しながら 5. 5時間還流した。 室温まで冷却した後、 有機相を分液し、 水、 ついで食塩水で洗浄した。 得られた有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃 縮し、 メチルシクロへキサンを約 0. 6 %含む目的化合物 （5 2. 1 g ,

0. 36 Omol) を得た。 収率 98 %。

MASS (EI) ； M/z ： 136 (M⁺), 107, 81， 64.

NMR(200 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 1.69― 2.15 (6H, m，）， 2.82 (1H, hep, J = 7.4 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.4 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 2.0 Hz, J = 2.2 Hz),

7.3 (1H, d， J = 2.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz).

(実施例 1— 3)

1一ネオペンチルビラゾール （A工程）

1 H—ピラゾール (20. 0 g , 0. 294 mol) のメチルシクロへキサン

(40ml) 溶液に臭化ネオペンチル （45ml, 0. 324mol)、 臭化テトラ n— ブチルアンモニゥム （0. 95 g, 0. 003mol)、 および 40%水酸化ナトリ ゥム水溶液 （38ml， 0. 58 lmol) を加え、 油浴温度 130°Cで、 激しく撹 拌しながら 4時間還流撹拌した。 ここへさらに臭化テトラ n—プチルァンモユウ ム （8. 5 5 g， 0. 03mol) を加え 5時間、 還流撹拌後、 室温で 1 2時間放 置した。 （反応がほとんど進行していなかつたので） ここへ 1， 2， 4—トリメ チルシクロへキサン （40ml) を加え油浴温度 1 6 0°Cで 5時間還流撹拌後、 室 温で 1 2時間放置した。 さらに臭化ネオペンチル （8. lml, 0. 0 6mol) を 加え、 油浴? ύ度 1 60 °Cで 4日間還流撹拌した。 室温まで冷却した後、 水を加え、 メチルシクロへキサンで抽出した。 抽出層を水、 ついで食塩水で洗浄後、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 得られた油状物 （1 9. 44 g) を減圧蒸 留し （沸点： 42〜 1 1 0°C) 目的化合物、 1—プチルビラゾール、 1， 2， 4, 一トリメチ^^シクロへキサン、 およびメチ ンクロへキサンの約 4 : 3 : 3 : 1の混合物を得た。

MASS (EI) ； M/z ： 138 (M⁺).

NMR(200 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.96 (9H, s)， 3.92 (2H, s)， 6.24 (1H, dd， T = 1.7 Hz, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, d， J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 1.7 Hz). (比較例 1一 1 )

1 _イソブチノレビラゾーノレ (Synthetic Commun.， vol.20, 2849 (1990) .記載に 準じた方法）

1 H—ピラゾール （5. 1 g, 74, 9 lmmol)、 水酸化カリウム （9. l g， 1 6 2. 1 8 mmol)、 および臭化テトラプチルァンモニゥム （ 2. 0 g , 6. 2 Ommol) を乳鉢で十分に混合した後フラスコに移し、 超音波洗浄機を用い て 5 0分間超音波を照射した。 こ こへヨウ化イソブチル （ 8 . 8 ml, 7 6. 4 7 mmol) を加え 6 0時間攪拌した。 反応混合物に水を注ぎ、 メタノール 一クロ口ホルム （1 : 1 0) で抽出した。 抽出層を乾燥後、 濃縮し、 蒸留によつ て目的化合物 （3. 9 7 g, 30. 5 2 mmol) を得た。 収率 4 1 %。

(実施例 1— 4)

1—イソブチル一5—メチルビラゾール （B工程）

2 Lの 4口フラスコに、 機械式撹拌装置、 ジムロート、 温度計、 およびゴム 栓を付け、 窒素雰囲気下、 （実施例 1— 1) で合成した 1一イソプチルビラゾー ル （104. 0 g， 0. 838mol) を入れた。 さらに THF (500ml) を加 え溶液とした後、 一 50°Cに冷却した。 ここへ撹拌しながら 10規定- n—プチ ルリチウム （1 00ml， 1. 0 0 Omol) を （一 2 0 °Cを超えないように） 30分間かけて滴下した。 その後、 反応混合液を一 20〜一 1 5 °Cで 1. 5時間 撹拌した後、 ゴム栓を 20 Oml の等圧滴下ロートに付け替え、 ヨウ化メチル

(63ml, 1. 01 2mol) の THF (100ml) 溶液を （一 10°Cを超えない ように） 40分間かけて滴下した。 応混合液を—30〜一 1 5°Cで 1. 5時間撹 拌したのち、 水 （20 Oral) を （一 10°Cをこえないように） 20分間かけて滴 下した。 反応混合物を室温まで上昇させ、 約 500ml となるまで濃縮した。 こ こへ水 500ml を加え、 酢酸ェチル -へキサン （2 : 1) で抽出した。 抽出相 を水、 次いで食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮し目的化合物

(107. 8 g， 0. 78 Omol) を得た。 収率 93%。

NMR(270 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.91(6H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (1H, brhep, J = 6.9 Hz), 2.27(3H， s), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 5.98(1H, d, J = 1.1), 7.38 (1H, d, J = 1.1 Hz).

(比較例 1— 2)

1ーィソブチノレ一 5—メチノレピラゾール (Liebigs Ann. Chem. , Vol.625, 55 (1959) .記載に準じた方法）

1一イソブチノレビラゾーノレ （ 3 3 3. 7mg, 2. 7 1 9 mmol) のエーテノレ

(5 ml) 溶液に、 — 1 5°Cで撹拌しながら 1. 59規定- n—プチルリチウム (2. 6ml, 4. 134mmol) を滴下した。 反応混合液を同温度で 40分間撹拌 した後、 硫酸ジメチル （0. 4ml， 4. 227mmol) のエーテル （3ral) 溶液を 加えた。 応混合液を 1時間撹拌したのち、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出 相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮目的化合物と原料の 3. 6 : 1の混合物 (約 420mg) を得た。 換算収率 78%。

(実施例 1— 5)

1一イソブチル一5—メチル一4—ニトロピラゾール （C 1工程） 2 Lの 4口フラスコに、 機械式撹拌装置、 ジムロート、 温度計、 および 20 Oml の等圧滴下ロートを付け、 （実施例 1— 2) で合成した 1—イソプチル — 5—メチルビラゾール （107. 8 g, 0. 78 Omol) を入れた。 氷浴で 1 0 °Cに冷却したのち、 ここへ撹拌しながら 9 7 %—硫酸 （ 3 5 0 ml, 6. 369mol) を 40分間かけて滴下した。 反応温度は最大 50°Cまで上昇し た。 1 0 °Cまで冷却した後、 氷浴を外し、 6 0 %—硝酸 （ 8 5 ml, 1. 085mol) を （反応温度が 60°Cを超えないように） 2. 5時間かけて滴 下し、 さらに 3時間撹拌した。 食塩一氷浴で一 10 °Cまで冷却し、 25 %アンモ ユア水 （950ml) を （反応温度が 60°Cを超えないように） 1時間かけて滴下 した。 室温冷却した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機相を無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 濃縮し、 目的化合物 （136. 0 g, 0. 742mol) を得た。 1ーィ ソブチルピラゾールからの収率 89 %。

NMR(270 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.9 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (1H, brhep, J = 6.9 Hz), 2.27(3H, s), 3.88 (2H, d， J = 6.9 Hz), 8.09 (1H, s).

(実施例 1— 6 )

4ーァミノ一 1—ィソブチルー 5—メチルビラゾール （C 2工程）

1 Lのォートクレーブ容器に 1—ィソプチル一 5—メチル一 4一二トロビラ ゾール ( 146 g, 796. 9mmol) のメタノール (40 Oml) 溶液を入れ、 1 0 %含水パラジウム炭素 （パラジウム 4. 8 5 %) ( 8. 7 g ,

3. 9 7mmol) を加えた。 容器を密閉した後、 脱気、 水素置換 （ 8〜 15 kg/cm²) し、 30分間加熱、 撹拌した。 反応熱によって最終的に 130°Cま で上昇した。 40°Cまで冷却した後、 撹拌しながら脱気、 窒素置換を三回繰り返 した。 反応混合液をセライトろ過し、 メタノールで洗浄した。 ろ液 ·洗浄液を合 わせ濃縮し、 目的化合物 （1 17. 1 g, 764. 2 Ommol) を結晶として得た。 収率 96 %。

匪 R(200 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.89 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s)， 2.15 (1H, brquint, J = 7.0 Hz), 2.49 (2H, brs), 2.75 (1H, brquint, J = 7.6 Hz), 3.96 (2H, d， J = 7.6 Hz) , 7.12 (1H, s). (実施例 1一 7)

4一アミノー 1ーシクロプチルメチルー 5—メチルピラゾ一ル （B工程、 C 1工程おょぴ C 2工程）

(実施例 1— 2 ) で得た 1ーシクロプチルメチルピラゾール （20. 68 g，

1 5 1. 8 5mmol) のテトラヒ ドロフラン （ 1 2 Oml) 溶液に一 40°Cで 1. 57M ブチルリチウム （1 1 6. Oml, 1 82. 1 2 mmol) を滴下し、 一 5 0°C〜一 2 0°Cで 2時間攪拌した。 ここへヨウ化メチル （ 1 1. 5 ml, 184. 73 mmol) を、 一 30 °C〜一 10を維持するように 10分間かけて滴下 し、 さらに 30分間攪拌した。 反応混合液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を乾燥後、 濃縮し 1ーシクロブチルメチル一 5ーメチルビラゾール (23. 23. g) を得た。 この 1ーシクロプチルメチル一 5—メチルビラゾー ルに氷浴冷却しながら濃硫酸 （84ml， 1 528. 6 mmol) を 20分間かけて滴 下し、 次いで濃硝酸 （18ml， 229. 7 mmol) を 20分かけて滴下した。 氷浴 をはずし、 2時間攪拌した。 一 2 0 °Cに冷却し、 2 5 %アンモニア水

(224ml) を 30分間かけて滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を乾燥後 濃縮し、 1 一シク口ブチルメチル一 5—メチル一 4—ニ トロビラゾール (30. 52 g) を得た。 この 1—シクロブチルメチル一 5—メチル一4—ニト ロピラゾールを 1 Lのオートクレープ容器に移し、 メタノール （250ml) およ ぴ 1 0 %含水パラジウム炭素 （パラジウム 4. 8 5 %) ( 1 . 7 5 g ,

0. 798 mmol) を加えた。 脱気した後、 水素を 1 0気圧で置換し、 70°Cで 5時間攪拌した。 45°Cまで冷却した後、 脱気—窒素置換を 3回繰り返し、 反応 混合物をセライ トでろ過した。 ろ液を濃縮し、 目的化合物 （24. 8 3 g, 1 50. 27 mmol) を得た。 全収率 99 %。

MASS (EI) ； M/z:165(M+), 150， 137, 110, 97, 83， 70, 56.

丽（200 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 1.70 - 2.10 (6H, m,)， 2.15 (3H, s)， 2.49 (2H, brs), 2.75 (1H, brquint, J = 7.6 Hz) , 3.75 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.14 (1H, s). (実施例 1— 8 )

1一ネオペンチル一5—メチル一4一二トロピラゾール （B工程および C 1ェ 程）

(実施例 1— 3 ) で得た 1一ネオペンチルビラゾールの混合物 （ 3. 03 g ) のテトラヒ ドロフラン （3 Oml) 溶液に一 1 5 °Cで 1. 57M プチルリチウム

(1 7. Oml, 26. 69mmol) を滴下し、 同温度で 40分間攪拌した。 ここへ ヨウ化メチル （1. 70 ml, 27. 3 1 mmol) を 3分間かけて滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 反応混合液に水を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を乾 燥後、 濃縮した。 この濃縮液に氷浴冷却しながら濃硫酸 （ 9 ml, 1 63. 8 mmol) を 20分かけて滴下し、 次いで濃硝酸 （ 3 ral， 38. 3 mmol) を 2分間かけて滴下した。 氷浴をはずし、 2時間攪拌した。 さらに濃硫酸 9 ml, 1 63. 8 mmol) を 5分かけて滴下し、 次いで濃硝酸 （4ml， 51. lmmol) を 3分間かけて滴下し 1時間攪拌した。 氷浴で冷却し、 2 5%アンモニア水 (53ml) を 1 5分間かけて滴下し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を乾燥後濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出液；へキサン〜酢酸ェ チル：へキサン = 1 : 1 0) によって精製し、 目的化合物 （2. 83 5 g , 14. 37 mmol) を得た。 1 H—ピラゾールからの収率 65 %。

NMR(270 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 1.01(9H， s)， 2.65 (3H, s), 3.82 (2H, s)， 8.10 (1H, s).

(実施例 1— 9)

4—アミノー 1—ネオペンチル一 5—メチルビラゾール （C 2工程）

(実施例 1— 8 ) で得た 1—ネオペンチルー 5—メチルー 4— -トロピラゾー ルのメタノール （10ml) 溶液に脱気一窒素置換を 3回繰り返した後、 10%含 水パラ ジウ ム炭素 （ノ ラ ジウム 4 . 8 5 % ) ( 3 4 . 0 5 mg,

0. 1 522 mmol) を加えた。 脱気した後、 水素を 18気圧で置換し、 3時間攪 拌した。 脱気一窒素置換を 3回繰り返し、 反応混合物をセライトでろ過した。 ろ 液を濃縮し、 目的化合物 （1. 995 g， 1 1. 93 mmol) を得た。 収率 83%。 MASS(EI) ； M/z:l67(M⁺), 152， 110, 97, 83, 69, 56. 腿（200 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)：0.96(9Η, s)， 2.15 (3H, s), 2.63 (2H, brs), 3.74 (2H, s)， 7.15 (1H, s).

〔実施例 2〕 ァセト酢酸ェステル法

(実施例 2— 1)

1—ィソプチル一 5—メチル一 4一ピラゾリルカルボン酸ェチル （A工程） イソブチルヒドラジン （26ml， 249mmol) のエタノール (7 Oml) 溶液に 0°Cで攪拌しながら濃塩酸 （2 lml， 252腿 ol) を滴下した。 ここへ 2—エト キシメチレン一 3—ォキソブタン酸ェチノレ (47 g, 252ramol) のエタノーノレ (10 Oml) 溶液を 20分間かけて滴下し、 4時間攪拌した。 反応混合液を約 10 Oml となるまで濃縮し、 飽和重曹水および重曹を加え、 pHを 8に調節し た後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 目的化合物と 1ーィソブチル一 3—メチルー 4—ピラゾリルカルボン酸ェチルの 10 ： 1の混合物 （49 g) を得た。

NMR(270 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.91(6H, d， J = 6.4 Hz), 1.35(3H, t, J = 7.0 Hz), 2.2(1H, brm) , 2.53 (3H, s)， 3.85 (2H, d, J = 7.5 Hz), 4.28 (2H, q， J = 7.0 Hz) , 7.86 (1H, s).

(実施例 2— 2)

1—ィソブチル一 5一メチル一4—ビラゾリルカルボン酸メチル （A工程） イソブチルヒドラジン （1. 3ml， 12. Ommol) のメタノール （10ml) 溶 液に 0°Cで攪拌しながら濃塩酸 （1. Oml, 12. Ommol) を滴下した。 ここへ 2—メ トキシメチレン一 3 —ォキソブタン酸メ チル （ 1 . 8 4 g , 1 1. 6mmol) を滴下し、 2時間攪拌した。 反応混合液を約飽和重曹水および重 曹を加え、 pHを 13に調節した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 目的化合物と 1—イソプチルー 3—メチル— 4—ビラゾリルカルボン酸メチルの 17 ： 1の混合物 （2 g) を得た。

NMR(270 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.91 (6H, d， J = 6.4 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.2(1H, brm), 2.53 (3H, s)， 3.85 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 4.28 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.86 (1H, s). (実施例 2 - 3)

1ーァリル一 5—メチル一 4一ビラゾリルカルボン酸メチル （A工程） ァリルヒドラジン （2. lml, 27. 7mmol) のメタノール （15ml) 溶液に

0°Cで攪拌しながら濃塩酸 （2. 4 ml, 22. 8mmol) を滴下した。 ここへ 2— メ トキシメチレン一 3—ォキソブタン酸メチル （4. 6 g, 29. lmmol) を滴 下し、 1時間攪拌した。 反応混合液を約飽和重曹水および重曹を加え、 pHを 10に調節した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮し、 目的化合物とする 1—ァリル一 3—メチルー 4—ピラゾリルカル ボン酸メチル （5. 1 g) を得た。

NMR(200 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 2.52 (3H, s)， 3.82 (3H, s)， 4.72 (2H, ddd, J = 5.3 Hz, 1.7 Hz, 1.7 Hz), 5.0(1H， brd, J = 10.5 Hz), 5.23(1H, brd, J = 10.5 Hz), 5.86- 6.03 (1H, m), 7.87 (1H, s).

(実施例 2 - 4)

5—メチノレ一 1— (2—メチル一 2—プロべ-ノレ） 一4一ビラゾリノレ力ノレボン 酸メチル （A工程）

メタリルヒ ドラジンとビスメタリルヒ ドラジンの約 5 ： 3の混合物 （ 7 g ) の メタノール （ 1 5 ml) 溶液に 0 °Cで攪拌しながら濃塩酸 （ 3. 8 ml,

45. 6mmol) を滴下した。 ここへ 2—メ トキシメチレン一 3—ォキソブタン酸 メチル （4. 8 g, 30. 5mmol) を 3分間かけて滴下し、 1時間攪拌した。 反 応混合液を約飽和重曹水および重曹を加え、 pHを 13に調節した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残 渣をシリカゲノレカラムクロマトグラフィー （へキサン〜酢酸ェチノレ ：へキサン =

1 ： 5) によって精製し目的化合物とする 5—メチル一 1一 （2—メチル一2— プロぺニル） — 4—ビラゾリルカルボン酸メチル （ 2. 0 g) を得た。

蘭 R (200 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 2.51 (3H, s)， 3.82 (3H, s), 4.55 (1H, brs), 4.63 (2H, brs), 4.92 (1H, brs), 7.87 (1H, s). (実施例 2 - 5)

1—イソプチル一 5—メチルー 4—ビラゾリルカルボン酸アミ ド （B 2工程、 B 4工程、 および B 5工程）

1—イソプチル一 5—メチル一4—ビラゾリルカルボン酸メチル （6. 85 g_: 3 4. 9 mmol ) のメタノール （ 3 0ml) 溶液に室温で水酸化ナト リ ウム (1 1. 6 g, 290. 5醒 ol) 水 （35ml) 溶液を加え 2. 5時間攪拌した。 0°Cに冷却後、 濃塩酸を加え pHを 1にした。 酢酸ェチルで抽出後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮し淡黄色結晶として 1—ィソプチルー 5—メチルー 4—

6.

1

ピラゾリルカルボン酸を得た。

得られた結晶のジクロロメタン （ 2 0 ml) 溶液に 0 °Cで塩化チォニル (3. 2 ml, 43. 8 7 mmol) を滴下し、 その後 1. 5時間還流した。 室温まで 冷却した後濃縮し、 塩化 1ーィソブチル一 5—メチルー 4一ビラゾリルカルボ二 ルを油状物質として得た。

得られたオイルのテトラヒ ドロフラン （20ml) 溶液に 0°Cで 25%アンモニ ァ水 （8ml， 106 mmol) を滴下し、 20分間攪拌した。 反応混合液に水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン〜酢酸ェチル〜メタ ノール：酢酸ェチル = 1 ： 20) で精製して目的とする 1—イソプチルー 5—メ チル— 4—ビラゾリルカルボン酸ァミ ドを淡黄色紛体 （ 4. 6 5 g， 25. 66 mmol) として得た。

NMR(270 MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)：0.92 (6H, d, J = 7.0 Hz), 2.22 (1H, m)， 2.56 (3H, s)， 3.86 (2H, d， J = 7.5 Hz) , 5.5(2H， brs), 7.64 (1H, s).

(実施例 2— 6 )

4—アミノー 1一イソブチル一5—メチルビラゾール （B 6工程）

水酸化ナトリウム （1. 78 g， 44. 42 mmol) 水溶液 (1 Oml) に 0°Cで 約 21 %次亜塩素酸ナトリウム水溶液 （7. 2ml, 24 mmol) を滴下し、 10°C で 5分間攪拌した。 ここへ 1—イソプチルー 5—メチル一 4一ビラゾリルカルポ ン酸アミ ド （730. 2mg, 4. 03腿 ol) を加え、 58°Cで 2時間、 70°Cで 1時間攪拌した。 0°Cまで冷やした後、 濃塩酸を pH=l. 0となるまで加え室 温で 30分間攪拌した。 ここへ水酸化ナトリウムを加え、 pH=14としたのち 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥後、 濃縮し目的物 （505. 8mg) を得た。

NMR(200 MHz, CDC1₃) ； δ ( pm)： 0.89 (6H, d， J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s)，

2.15 (1H, brquint, J =7.0 Hz), 2.49 (2H, brs), 2.75 (1H, brquint, J = 7.6 Hz), 3.96(2H, d， J = 7.6 Hz), 7.12 (1H, s).

(実施例 2— 7)

1 _イソプチル一 5—メチルー 4—ビラゾリルカルボン酸ェチル （C工程）

5—メチルー 1— (2—メチルー 2 _プロぺニル） ー4—ビラゾリルカルボン 酸メチル （1 96. 9mg, 1. 014mmol) のメタノール溶液 （10ml) を脱気、 窒素置換を 3回おこなった。 ここへ 7. 5%含水パラジウム炭素触媒 （1 1 6mg， 0. 05mmol) を加え、 脱気後、 水素置換し 1時間攪拌した。 脱気、 窒素置換を 3回行った後、 セライ トを用いてろ過し、 ろ液を濃縮し、 目的化合物

(1 86. 2mg) を得た。

〔実施例 3〕 ァセチルァセトン法

(実施例 3— 1 )

1— ( 1一イソブチル一5—メチル一1H—ピラゾール一4一ィル） エタノン

(A工程）

イソブチルヒ ドラジン （ 18. 5 g， 210腕 ol) のエタノール （10 Oml) 溶液に 0°Cで濃塩酸 （1 7. 5 ml, 21 Ommol) を加え 10分間攪拌した。 ここ へ同温度で 3—エトキシメチレンペンタン一 2， 4—ジオン （3 1. 24 g, 20 Ommol) のエタノール （200ml) 溶液を 40分間かけて滴下し、 室温で

1. 5時間攪拌した。 反応終了後、 エタノールを減圧留去し、 得られた残渣に飽 和重曹水を注いで中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を食塩水で 1回洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を濃縮し、 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 : 4) で精製し、 目 的物と 1一 （1 f ソプチルー 3—メチル一 1H—ピラゾールー 4—ィル） エタ ノンの混合物 （35. 25 g, 196mmol； HPLC比 98. 9 : 1. 1) を得 た。 収率 98 %。

MASS (EI) m/z: 180 (M⁺) , 165， 137, 125, 109, 95.

NMR (200MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)：0.92 (6H, d, J = 7.0 Hz) , 2.23 (1H, hep, J =

7.0 Hz) , 2.43 (3H, s), 2.56 (3H, s)， 3.86 (2H, d, J = 7.0 Hz) , 7.84 (1H, s).

(実施例 3— 2)

1— (1—イソプチルー 5—メチル一 1 H—ピラゾールー 4一ィル） エタノン ォキシム （B 1工程）

1 - (1—イソプチル一5—メチル一 1H—ピラゾール一4一ィル） エタノン (10. 28 g, 57. Ommol) のメタノール （3 Oral) 溶液に、 室温でヒドロ キシルァミン塩酸塩 （4. 90 g, 68. 4mmol) およびピリジン （5. 5 ml, 68. 4mmol) を順次加え、 8時間攪拌した。 反応終了後、 メタノールを減圧留 去し、 酢酸ェチルで希釈した。 有機層を食塩水で 2回洗浄後、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 溶液を濃縮し、 得られた粗結晶をへキサンで洗浄し、 乾燥して、 目的物 （9. 92 g, 50. 8mmol) を得た。 収率 89%。

MASS (EI) m/z: 195 (M⁺) , 180， 152, 139, 122, 107.

NMR (200MHz, CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.91 (6H, d, J = 7.0 Hz) , 2.18 (1H, hep, J = 7.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.43 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 7.0 Hz) , 7.57 (1H, s)，

7.79 (1H, brs).

(実施例 3— 3)

1一イソプチル一 5—メチル一1H—ピラゾールー 4—ァミン （B 2工程） 1— (1—イソブチル一5—メチルー 1H—ピラゾールー 4—ィル） エタノン ォキシム （ 9. 9 2 g , 5 0. 8 mmol) に、 室温で濃硫酸 （ 2 7 ml, 507mmol) を加え、 160 °Cで 90分間攪拌した。 室温に空冷後、 この反応混 合物を蒸留水 （55ml) に注ぎ、 30分間加熱還流した。 反応終了後、 氷冷下、 25%アンモニア水 （70ml) を注いでアルカリ性とし、 酢酸ェチルで 2回抽 出した。 有機層を食塩水で 1回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を 濃縮し、 1—イソプチルー 5—メチル一 1 H—ビラゾールー 4—ァミン

(6. 55 g， 42. 7mmol) を得た。 収率 84%。

MASS (EI) m/z: 153 (M⁺) , 138， 110.

匪 R(200MHz， CDC1₃) ； δ (ppm)： 0.89 (6H, d， J = 7.0 Hz), 2.15 (3H, s)，

2.16 (1H, hep, J = 7.0 Hz), 2.65 (2H, brs), .3.75 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.15 (1H, s).

(実施例 3 _ 4 )

1 - {5—メチル _ 1一 （2—メチルー 2—プロぺニノレ） 一 1H—ピラゾーノレ

_4ーィル } エタノン （A工程）

メタリルヒ ドラジン （0. 91 g， 10. 6匪 ol) のメタノール （5ml) 溶液 に 0°Cで濃塩酸 （2. 7ml, 32. 4mmol) を加え 30分間攪拌した。 ここへ同 温度で 3—メ トキシメチレンペンタン一 2， 4ージオン （ 1. 4 3 g， 10. lmmol) のメタノール （5ml) 溶液を滴下し、 0°Cで 2時間攪拌した。 反 応終了後、 反応溶液に飽和重曹水を注いで中和して、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出層を食塩水で 1回洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を濃縮し、 目 的物と 1一 （3—メチル） 一 1— (2—メチル一2—プロぺニル） 一 1H—ビラ ゾールー 4一ィル） エタノンの混合物 （ 1. 74 g, 9. 8mmol ; HP LC比 98. 2 : 1. 8) を得た。 収率 97 %。

NMR (270MHz, CDC1₃)； δ (ppm)： 1.70 (3H, s)， 2.47(3H, s), 2.53 (3H, s), 4.51 (1H, brs), 4.55 (2H, brs), 4.94 (1H, brs), 7.85 (1H, s).

(実施例 3— 5 )

1— ( 1一イソプチノレ一 5—メチノレー 1 H—ピラゾーノレ一 4—ィノレ） エタノン

(B 1工程）

窒素雰囲気下で 10%含水パラジウム炭素触媒 （0. 09 g) に 1一 {5—メ チル一 1— (2—メチル一 2—プロべ-ル） 一 1 H—ピラゾール一 4—ィル } ェ タノン （1. 39 g， 7. 8 Ommol) のメタノール （1 5ml) 溶液を加え、 脱気 後、 水素置換し、 室温で 2時間攪拌した。 脱気、 窒素置換後、 セライトを用いて パラジウム触媒を濾別し、 濾液を濃縮して目的物 （1 . 3 9 g ) を得た。 収率 9 9 %。 発明の効果

本発明により、 医薬、 農薬等の合成中間体として有用な 4—ァミノ一 5—メチ ルピラゾール誘導体を効率よく合成することが可能になる。

Claims

請 求 の 範 囲

1 . 下記の一般式 （ I ) ：

(式中、 R¹は群 a、 群 b、 又は群 cから選ばれる基を表し 《但し、 メチル基を 除く》、 群 aは直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい d—Csアルキル基からなる群であり、 群 bは置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素原子で結合している アルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい 直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケニルメチル基からなる群であり、 群 cは置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキル基、 置 換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s； ³炭素原子で結合してい るアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有していてもよい 直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケエルメチル基からなる群であ る。）

で表される 4—アミノー 5—メチルビラゾール誘導体又はその塩。

2 . 1 H—ピラゾールとハロゲン化アルキルを、 水酸化ナトリウム水溶液と有機 溶媒の 2層系で相関移動触媒を用いて反応させ、 下記の一般式 （1一 1 ) ：

^N、N 0-1)

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい —Ceアルキル基を表す。）

で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式 （l a) :

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される 4ーァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体の製造方法。

3. 下記の一般式 （ 1 _ 1 ) ：

(1-1)

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい d—C₆アルキル基を表す。）

で表される化合物をテトラヒドロフラン中、 アルキルリチウムを用いてピラゾー ルの 5位を選択的にリチォ化したのちメチル化剤と反応させ、 下記の一般式 (1-2) ：

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される化合物を得る工程を含む下記の一般式 （l a) :

(la)

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体の製造方法。

4 . 下記の一般式 （1— 2 ) ：

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃— C₆シク口 アルキル基を有してもよい d—C₆アルキル基を表す。）

で表される化合物を、 ニトロ化後、 還元することを特徴とする下記の一般式 （I a ) ：

(式中、 R²は前記と同意義を示す。）

で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾ一ル誘導体の製造方法。

5 . 下記の一般式 （1—3 )

(式中、 R²は直鎖又は分枝鎖アルキル基であって置換基として C₃_ C₆ アルキル基を有してもよい d— C₆アルキル基を表す。）

で表される化合物。

6. 下記の一般式 （2— 1) ：

(式中、 R³は s p³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有し ていてもよい直鎖又は分枝鎖ァルケ-ル基、 s p³炭素原子で結合しているアル キニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又は シクロアルケ二ルメチル基を表し、 R⁴は水酸基、 低級アルコキシ基またはアミ ノ基を表す。）

で表される化合物。

7. 下記の一般式 （2— 2) ：

(式中、 R⁵および R⁶はそれぞれ独立して低級アルキル基を表す。）

で表される化合物と下記の一般式 （2— 3) ：

_R7 HNH₂ (2-3)

(式中、 R⁷は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基、 s p³炭素 原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分 枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキ-ル基であって置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 又はシクロアルケニルメチル 基を表す。）

で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式 (2-4) ：

(式中 R⁵、 R⁷は前記と同意義を示す。)

で表される化合物の製造方法。

8 . 下記の一般式 （2— 4 ) ：

(式中、 R⁵は低級アルキル基を表し、 R⁷は置換基を有していてもよい直鎖又は 分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合してい るアルキニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキエル基、 又はシクロアルケニルメチル基を表す。 )

で表される化合物。

9 . 下記の一般式 （ 2— 1 ) ：

(式中、 R³は s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有し ていてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアル キニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキ-ル基、 又は シクロアルケ二ルメチル基を表し、 R⁴は水酸基、 低級アルコキシ基またはアミ ノ基を表す。）

で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式 （2— 5 ) ：

(式中、 R⁴は前記と同義を表し、 R⁸は置換基を有していてもよい直鎖又は分枝 鎖アルキル基を表す。）

で表される化合物の製造方法。

1 0 . 下記の一般式 （2— 5 ) ：

(式中、 R⁴は水酸基、 低級アルコキシ基またはアミノ基を表し、 R⁸は置換基を 有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキル基を表す。）

で表される化合物。

1 1 . 下記の一般式 （2— 4 ) ：

(式中、 R⁵は低級アルキル基を表し、 R⁷は置換基を有していてもよい直鎖又は 分枝鎖アルキル基、 s p ³炭素原子で結合しているァルケ-ル基であって置換基 を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合してい るアルキニル基であつて置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 またはシクロアルケ二ルメチル基を表す。）

で表される化合物の官能基を変換した後、 ホフマン転位反応、 シュミット転位反 応、 クルティウス転位反応、 又はロッセン転位反応により、 下記の一般式 （I b ) ：

(式中、 R⁷は前記と同意義を示す。）

で表される 4ーァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体を得ることを特徴とする一 般式 （ I b ) で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体の製造方法。

1 2 . 下記の一般式 （ 3— 1 ) ：

(3-1〉

(式中、 R^gは置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で結 合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アル ケ-ル基、 s： ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有して いてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケ-ルメチル基を表 す。）

で表される化合物。

1 3 . 下記の一般式 （3— 2 ) ：

(式中、 R^1Qは低級アルコキシ基、 フエノキシ基、 またはジアルキルアミノ基を 表す。）

で表される化合物と下記の一般式 （3— 3 ) _:

^ HNH₂ (3-3) (式中、 R⁹は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖又は分枝鎖アルキ ル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で結 合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖又は分枝鎖アル ケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有して いてもよい直鎖又は分枝鎖アルキニル基、 又はシクロアルケ二ルメチル基を表 す。）

で表される化合物とを酸を共存させて反応させることを特徴とする下記の一般式 ( 3 - 1 ) ：

(式中、 R⁹は前記と同意義を示す。)

で表される化合物の製造方法。

1 4 . 下記の一般式 （3— 1 ' ) ：

(式中、 R は s p ³炭素原子で結合しているアルケニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合してレ、 るアルキュル基であって置換基を有していてもよい直鎖あるいは分枝鎖アルキニ ル基、 又はシクロアルケニルメチル基を表す。）

で表される化合物に水素添加することを特徴とする下記の一般式 （3— 1〃 ） ：

(式中、 R は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖あるいは分枝鎖 アルキル基、 または置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基を表 す。）

で表される化合物の製造方法。

1 5 . 下記の一般式 （3— 4 ) ：

(式中、 Rgは置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖または分枝鎖アル キル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で 結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖または分枝鎖 アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖または分枝鎖アルキニル基、 またはシクロアルケエルメチル 基を表す。）

で表される化合物。

1 6 . 下記の一般式 （3— 4 ) ：

(式中、 R₉は置換基を有していてもよい炭素鎖 3以上の直鎖または分枝鎖アル キル基、 置換基を有していてもよいシクロアルキルメチル基、 s p ³炭素原子で 結合しているアルケニル基であって置換基を有していてもよい直鎖または分枝鎖 アルケニル基、 s p ³炭素原子で結合しているアルキニル基であって置換基を有 していてもよい直鎖または分枝鎖アルキニル基、 またはシクロアルケニルメチル 基を表す。）

で表される化合物からベックマン転位反応により下記の一般式 （I c ) ：

(式中、 Rgは前記と同意義を示す。）

で表される 4—ァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体を得ることを特徴とする一 般式 （I c ) で表される 4ーァミノ一 5—メチルビラゾール誘導体の製造方法。