WO2004049800A1 - Magnetische mikrobizide - Google Patents

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WO2004049800A1
WO2004049800A1 PCT/EP2003/012916 EP0312916W WO2004049800A1 WO 2004049800 A1 WO2004049800 A1 WO 2004049800A1 EP 0312916 W EP0312916 W EP 0312916W WO 2004049800 A1 WO2004049800 A1 WO 2004049800A1
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microbicidal
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Mirko Weide
Stefan Stumpe
Marcel Roth
Olaf Lammerschop
Norbert Stelter
Michael Heinzel
Roland Breves
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Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien
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Definitions

  • the present invention relates to magnetic microbicides and their use in sewage treatment plants and fermenters, for laundry disinfection and for the antimicrobial treatment of sales products, coolants and cooling lubricants and in neutral cleaners.
  • Microbicides are characterized by the fact that, depending on their concentration, the exposure temperature and time, they kill microorganisms by damaging the cell membranes or blocking vital metabolic processes, or by killing or destroying them as well as Inhibiting or controlling the growth or multiplication of bacteria, fungi (including yeast and mold) and algae in dormant, immature development stages and / or in the mature state and inactivating viruses.
  • microbicides extends to a large number of different plants, substances and products which can be exposed to the attack of microorganisms or which have to meet hygienic requirements. For this reason, a large number of technologies and active ingredients have been developed to control the algae, bacteria and fungus population. Microbicides are e.g. used as a preservative or disinfectant against microorganisms.
  • oxidizing biocides are the biocides with a strong oxidizing effect, the so-called oxidizing biocides:
  • Chlorine releasing compounds e.g. B. gaseous chlorine, inorganic and organic chlorine-releasing compounds (chlorine bleach, chlorine lime, chloramines, chloroisocyanates) form hypochlorous acid, HOCL, the actual active substance in aqueous solution. This preferably oxidizes amino groups in cell molecules to chloramines. Because of the pH dependence of the redox potential, effective and economical application is limited to pH values below 8. Reactions with chlorine are not very selective, so that a number of undesirable by-products can arise, especially chlorinated hydrocarbons. Nevertheless, chlorine-releasing biocides have a wide range of applications, mainly because of the low cost, which extends to drinking water disinfection, treatment of water in swimming pools and industrial water in various areas.
  • Chlorine dioxide cannot be stored, but must be generated before the dosing point. Chlorine dioxide is also approved as a disinfectant for drinking water.
  • Disinfection with ozone is essentially limited to the treatment of drinking water and swimming pool water. Nor can ozone be stored, but must be generated electrochemically at the dosing point. Excess traces of excess must also be removed from drinking water treatment, such as with chlorine dioxide, because of the strong toxicity.
  • a second important group are the non-oxidizing biocides:
  • aldehydic agents include aldehydic agents, quaternary ammonium compounds, isothiazolone compounds and other microbicidal agents.
  • the activity of aldehydes as a biocide is based on its reactivity with amino groups.
  • formaldehyde formalin
  • multifunctional aldehydes i.e. those with several aldehyde groups in one molecule, are more effective as a biocide.
  • aldehydes In addition to glyoxal and glutaraldehyde, higher molecular weight aldehyde compounds have become increasingly important, not least because of their good degradability. Aldehydes have a broad spectrum of activity including virus activity and sporicidal activity in formaldehyde and glutaraldehyde. However, aldehydes can fix residues of blood and protein by chemical reaction on objects to be disinfected, making them difficult to clean after disinfection.
  • the class of quaternary ammonium compounds has been used for a long time, especially in industrial cycles.
  • the so-called quats attack the cell membrane of microorganisms and have a good cleaning effect due to their surfactant properties. Rapid and complete degradation in biological clarification stages has been proven. The strong foaming effect is disadvantageous.
  • isothiazolone derivatives For product preservation and as a biocide in industrial water, isothiazolone derivatives have gained a considerable market share in recent years. The reason lies in the generally low application concentrations required. The exact mechanism of action is not known. Isothiazolone derivatives are slowly biodegraded in sufficient dilution, however, due to the considerable toxicity, caution is always required for higher water organisms when disposing of wastewater.
  • Phenol derivatives for example, have good bactericidal activity but are not sporicidal. Compared to almost everyone else Disinfectant agents have the advantage of being relatively little influenced by dirt. They are therefore particularly suitable for disinfecting stools. Typical representatives are 2-biphenylol and p-chloro-m-cresol (4-chloro-3-methylphenol). However, phenols are in decline due to their smell, their low effectiveness against the poliovirus, their poor degradability, their high lipid solubility, strong penetration through the skin and toxic and mutagenic risks in almost all areas of application for microbicides and disinfectants. Alcohols are characterized by their rapid effectiveness, but only at relatively high concentrations of approx. 40-80%.
  • microbicides act undirected, i.e. they develop their effect both at the site of action (e.g. against harmful microorganisms in a cooling circuit) and subsequently against potentially useful microorganisms e.g. in a sewage treatment plant, which among other things justify the environmental concerns about many microbicides.
  • microbicides also act not only against microbial cells such as bacteria and fungi, but also against animal and human cells. This results, among other things, in the toxicological potential of many microbicides.
  • the object of the present invention is therefore to provide microbicides which avoid the disadvantages of the prior art.
  • a magnetic microbicide which a) comprises at least one microbicidal component and b) comprises at least one magnetic component, component a) and component b) being covalently linked to one another.
  • a magnetic field suitable for the separation of magnetic biocides according to the invention can, for example, have a strength in the range from 1 to 150 kA / m (at 30% by weight magnetic biocide in dispersion), preferably about 50 kA / m (at 30% by weight magnetic biocide in dispersion ). They can be separated so that they no longer burden the environment and humans, or direct them to the place of action that would otherwise not have been reached. Many of the limitations that were previously subject to the use of biocides are lifted as a result or are at least only valid to a limited extent:
  • the active ingredients can be controlled to their locations of action, e.g. in deaths or spray shadows, where they would not otherwise have reached in a normal cycle, especially in CIP systems (CIP: Cleaning in Place),
  • microbicidal components a) which are suitable according to the invention are described, for example, in the following publications, to which reference is hereby made in full:
  • microbicidal components a) are selected from phenols, including their halogen derivatives, heterocyclic compounds, such as. B. isothiazolinones, benzothiazoles, imidazoles, benzimidazoles and derivatives of these compounds and other algicidal or fungicidal active ingredients, such as. B. guanidine, phthalimide or urea derivatives, as described in DE-C1-39 04 099, to which reference is hereby made in full.
  • Phenols suitable as microbicidal components a) are in particular those of the general formula (I):
  • n, m and p are the same or different and can be 1, 2 or 3
  • R and R ' can be the same or different and can be hydrogen, alkyl, alkoxy, hydroxyalkyl, aryl, aralkyl or alkaryl
  • Xylenols and o-phenylphenols are preferably used.
  • a phenol derivative which can be used with particular preference in accordance with the invention is 4-hydroxybenzaldehyde.
  • Other suitable phenolic compounds are, in particular, p-hydroxybenzoic acid esters, and further phenolates, as described in DE-A-100 27 588.
  • Preferred phenates are mono- or polysubstituted phenates with aliphatic and / or aromatic substituents.
  • Examples of such derivatives which can be used according to the invention are o-phenylphenolate, halogenated phenolates, salts of cresols, salts of halogenated cresols and salts of resorcinols or mixtures thereof.
  • Examples of salts of the cresols are salts of halogenated cresols, in particular salts of chlorinated cresols, salts of o-, m- and p-cresol, salts of isopropyl-o-cresol, salts of 4-isopropyl-m-cresol.
  • An example of a salt of the resorcinols that can be used is a salt of 4-n-hexylresorcinol.
  • the group of heterocyclic compounds which can be used according to the invention as microbicidal component a) includes, for. B. the following active ingredients: 2- (thiocyanomethylthio) benzothiazole, 2- (4-thiazolyl) -1-H-benzimidazole, 1-butyl- (carbamoyl) -2-benzimidazole-carbamic acid methyl ester, N- (n-propyl) -N - (2,4,6-trichlorophenoxyethyl) -N'-imidazolylurea, 2-n-octyl-4-isothiazolin-3-one, 2-methyl-4-isothiazolin-3-one, 5-chloro-2-methyl- 4-isothiazolin-3-one, 2-cyclohexyl-4-isothiazolin-3-one, 2-dodecyl-4-isothiazolin-3-one and 2-benzyl-4-isothiazolin-3-one.
  • Y is a (C1-C18) alkyl or (C3-C12) cycloalkyl group associated with one or more hydroxy, halogen, cyano, alkylamino, dialkylamino, aryl, amino, carboxy, carbalkoxy -, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylt-hio, haloalkoxy, cycloalkylamino, carbamoxy or isothiazolonyl groups, an unsubstituted or halogen-substituted (C2-C6) alkenyl or - alkynyl group, a ( C7-C10) aralkyl group which may be substituted with one or more halogen atoms or one or more (C1-C4) alkyl or (C1-C4) alkoxy groups, or is an aryl group which is substituted with one or more halogen atoms , Nitro, (C1-C4) alkyl, (
  • Examples of the further algicidal or fungicidal active ingredients mentioned above as the third group are: N-trichloromethylthio-phthalimide, N-dichlorofluoromethyl-thio-N'.N'-dimethyl-N-phenylsulfuric acid diamide, dodecylguanidine acetate, N- (n-propyl) -N - (2,4,6-trichlorophenoxyethyl) -N , -imidazolylurea and 3- (3,4-
  • R1 and R2 are the same or different and are hydrogen, linear or branched alkyl or alkenyl radicals having 1 to 6 carbon atoms or cyclic alkyl radicals having 5 to 7 carbon atoms or R1 and R2 taken together - (CH2) n-, where n is 4 to 6 , R3, R4, R5 and R6, which may be the same or different, denote hydrogen, alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms, aryl radicals or CCI 3 or R3 and R5 or R4 and R6 taken together - (CH2) n, where n is 3 to 5, and R7 is hydrogen, linear or branched alkyl radicals having 1 to 12 carbon atoms or cyclic alkyl radicals having 4 to 8 carbon atoms, aryl radicals, substituted aryl radicals, arylalkyl radicals or arylsulfonyl radicals.
  • linear or branched alkyl radicals or alkenyl radicals with 1 to 6 carbon atoms for which R1 and R2 stand, are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert .-Butyl, pentyl, the hexyl radical and their branched isomers such as the vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl and Hexenyl radicals and the corresponding isomers of the alkenyls mentioned with 4, 5 and 6 carbon atoms.
  • cyclic alkyl radicals having 5 to 7 carbon atoms which are represented by R1 and R2 are the cyclopentane, cyclohexane and the cycloheptane radical.
  • R1 and R2 are the cyclopentane, cyclohexane and the cycloheptane radical.
  • alkyl radicals with 1 to 4 carbon atoms which R3, R4, R5 and R6 represent, are the methyl, ethyl, propyl, isopropyl and n-butyl radical, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl , with methyl being preferred.
  • aryl radicals which R3, R4, R5 and R6 represent are the phenyl and the naphthyl radical.
  • cyclic alkyl radicals with 4 to 8 carbon atoms for which R7 stands, are the cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl radical.
  • aryl and substituted aryl for which R1 stands, are the phenyl, naphthyl, tolyl, chlorophenyl, bromophenyl, fluorophenyl, dichlorophenyl and the trichlorophenyl radical.
  • aralkyl and arylsulfonyl which R7 represents are the benzyl and p-toluenesulfonyl radicals.
  • R7 is a lower alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms and an aryl radical or aryl radical substituted by chlorine or bromine are preferred.
  • Examples of particularly preferred compounds are those in which R7 is a propyl, butyl or phenyl radical.
  • the N-substituted 2- (3-iodo-2-propynyloxy) ethanol carbamates of the general formula (III) are prepared by methods known per se (Houben-Weyl, Methods of Org. Chemistry, Vol. 8, 5. 141 - 144 (1952)) by reacting equimolar amounts of the alcohols with suitable, e.g. B. synthesized commercially available isocyanates, as described for example in DE-A-32 16894.
  • biocides described in DE-A-42 17 884 of the applicant can be used as microbicidal components a), in particular antimicrobial aminopyridinium compounds of the formula (IV) which have an amino function in the para position of the pyridinium salt:
  • R2 C2-C14, aryl, aralkyl, alkenyl
  • R3 H.
  • antimicrobial compounds examples include 1,10-di- (4-octylaminopyridinium) decane dihydrochloride, 4- (octylamino) benzylpyridinium chloride or 4- (octylamino) dodecylpyridinium bromide.
  • quaternary ammonium compounds [cationic surfactants (invert soaps) and amphoteric surfactants] can be used as microbicidal components a), as shown in DE-A-100 12 543, to which reference is hereby made in full. These belong to the class of surfactants. You stand out quite good skin and material compatibility as well as odor neutrality. This subheading includes: B. benzalkonium chloride, cetrimonium bromide, cetylpyridinium chloride (hexadecylpyridinium chloride) and others. Quaternary ammonium compounds are organic ammonium compounds with quaternary nitrogen atoms.
  • the alkylation of tertiary amines with a long alkyl radical and two methyl groups is particularly easy, and the quaternization of tertiary amines with two long radicals and one methyl group can also be carried out using methyl chloride under mild conditions.
  • Amines which have three long alkyl radicals or hydroxy-substituted alkyl radicals are not very reactive and are preferably quaternized with dimethyl sulfate.
  • biocidal polymers can be used as the microbicidal component a) according to the invention, as described in DE-A-196 08 555.
  • Suitable polymers are, for example, copolymers of diallyldimethylammonium chloride and sodium acrylate, which are bactericidal Have effectiveness, copolymers of ethylene and
  • Dialkylaminoalkylacrylamiden with biocidal activity with biocidal activity, antimicrobial polymers that contain vinylphosphonium and vinylsulfonium groups and biocidal copolymers of N-vinylpyrrolidone and vinylamines.
  • Suitable biocidal polymers are also polymers that
  • R1, R2 H or C1 to C6 alkyl, vinyl formate, vinyl acetate, vinyl propionate, vinyl alcohol, C1 to C6 alkyl vinyl ether, monoethylenically unsaturated C3 to C8 carboxylic acids, their esters, Nilrile, amides and anhydrides, N Vinyl urea, N-imidazoles and N-vinylimidazolines and • 0 to 5 mol% units of monomers with at least two ethylenically unsaturated double bonds, copolymerized.
  • microbicidal components a) according to the invention are, for example, biocidal halopropargyl compounds, in particular cyclodextrin inclusion complexes of such halopropargyl compounds, which are described in DE-T2-697 09 659.
  • the magnetic component b) is preferably an optionally coated magnetic particle.
  • Magnetic particles that can be used according to the invention are particles of magnetic materials, eg. B. magnetite, maghemite and iron, to which component a) is covalently coupled.
  • polymer particles with included magnetic particles, on the polymer surface of which component a) is covalently bound include cross-linked magnetic polystyrene beads, polyvinyl alcohol beads or PMMA beads with polymerized functional ones Introduce groups on which component a) is immobilized.
  • the particle size preferred according to the invention is 10 to 100 nm in diameter.
  • Magnetic colloids which mainly consist of magnetite (Fe 3 ⁇ 4 ), iron oxide (Fe 2 0 3 ) or iron oxyhydroxide (FeOOH) and have a particle size of 5-100 nm and among other things as a contrast agent in NMR diagnostics, as information storage media, and seal - or use damping agents are generally known.
  • iron (III) and iron (II) salt solutions with varying molar ratios (2: 1, 0.5: 1 to 4: 1) are added by adding bases or by applying heat to correspondingly colloidal magnetic dispersions ("magnetic colloids" ) transferred.
  • surfactants In order to prevent agglomeration of the magnetic colloids, particularly as a result of the Van der Waals forces, surface-active substances are added to them, which are generally referred to as “surfactants”, “emulsifiers”, “stabilizers”, “complexing agents”, “surfactants” or “di- spersants "are known, which practically prevents the colloid from settling in aqueous dispersion.
  • Such stabilized colloidal dispersions are also known under the name “ferrofluids”. They are also offered commercially today (Ferrofluidics Corp., USA, Advanced Magnetics, USA, Taibo Co., Japan, Liquids Research Ltd, Wales, BASF, Germany, Schering AG, Germany).
  • the stabilizers used are either cationic or anionic in nature or non-ionic. Suitable compounds for this are e.g. For example: alkylaryl polyether sulfates, lauryl sulfonate, alkylaryl polyether sulfonates, phosphate esters, alcohol ether sulfates, citrates, oleic acid, alkylnaphthalene sulfonates, polystyrene sulfonic acid or petrolium sulfonates as anionic substances, dodecyltrimethylammonium chloride as cationic surfactants, as well as noncylphenol oxypolyglycolidoloxy,
  • Another class of substances that have proven themselves as colloid stabilizers are: polysaccharides and synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, polyoxyethylene or proteins.
  • the particle sizes of the magnetic colloids represented with the aid of the aforementioned preparation methods depend on the concentration of the base, the type of base, the temperature and the salt ratio and the ion concentration.
  • the magnetic colloids can be coated with various functional polymer substrates (matrix) which are capable of covalently binding component a). Matrices that are suitable for such purposes are e.g. B.
  • poly- and oligosaccharides such as hyaluronates, alginates, dextran, agarose, dextrin, starch, heparin, hydroxyethyl cellulose, further synthetic polymers such as polyvinyl alcohol, polyacrylic acid and derivatives thereof, polyurethanes, polyoxyethylene, polylactide, polyglycolate, polyhydroxyacrylate, polycyanoacrylate and copolymers of these substances.
  • Proteins such as z. B. gelatin, casein, collagen, albumin, fibrinogen or polyamic acids in question.
  • the generally known processes such as suspension crosslinking, emulsion polymerization, suspension polymerization or precipitation processes (solvent evaporation process) from the organic phase are used for this purpose.
  • the differentiation between emulsion and suspension in the following refers to the different particle sizes: emulsion for particle sizes ⁇ 1 ⁇ m and suspension for those> 1 ⁇ m.
  • an aqueous polymer solution in which the magnetic colloid is dispersed is converted into a water-immiscible one Phase (organic phase) suspended and then crosslinked with a suitable bifunctional or trifunctional crosslinker.
  • Water-soluble polymers e.g. B. serum albumin, proteoglycans, glycoproteins, polyvinyl alcohol, cellulose, agarose, dextran, alginates, hyaluronates, starch, polyhydroxyethyl methacrylate.
  • Suitable organic phases are oils such as paraffin oils, vegetable oils, silicone oils, cottonseed oil or organic solvents such as chloroform, butanol, heptanol, toluene, benzene, ethyl acetate, hexane, heptane, octane and mixtures thereof.
  • stabilizers which preferably belong to the group of polyoxyethylene adducts, Polyoxyethylene sorbitol esters, polyethylene propylene oxide block copolymers,
  • the volume ratios of organic phase to polymer / magnetic colloid phase vary between 10: 1 and 60: 1, those of the polymer phase to colloid phase generally between 1: 0.5 and 1: 4, preferably between 1: 1 and 1: 3, the polymer / magnetic colloid ratio being determined by the respective amount of the solid content in the colloid. This is generally between 1 and 10% by weight.
  • the proportion of solids in the polymer is advantageously 10 to 60% by weight.
  • Suitable crosslinkers for the polymer matrix are di- and trifunctional substances which can react with the functional groups of the matrix (e.g. hydroxyl, carboxyl, amino groups).
  • Suitable crosslinkers are, for example, N.N'-methylenebisacrylamide, polyethylene glycol diacrylates and polyethylene glycol dimethacrylates, which are each derived from polyethylene glycols with a molecular weight of 120 to 8500, preferably 400 to 2000, trimethylolpropane triacrylate, Trimethylolpropane trimethacrylate, ethylene glycol diacrylate, propylene glycol diacrylate, butanediol diacrylate, hexanediol diacrylate, hexanediol dimethacrylate, diacrylates and dimethacrylates of block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, doubly or triply with acrylic acid or methacrylic acid esterified polyhydric alcohols such as glycerol or pentaerythritol, triallylamine, tetraallylethylenediamine, divinylbenzene, diallyl phthalate, Polyethylenglykoldivin
  • water-soluble crosslinking agents are used, e.g. B. 1, 1, 1, -Tris- (hydroxymethyl) propane triacrylate, 3- (acryloyloxy) -2-hydroxypropyl methacrylate, methacrylic acid allyl ester, acrylic acid vinyl ester N, N'-methylene-bisacrylamide,
  • crosslinkers Compounds which contain at least one polymerizable ethylenically unsaturated group and at least one further functional group are also suitable as crosslinkers.
  • the functional group of these crosslinkers must be able to react with the functional groups of the matrix.
  • Suitable functional groups (of the crosslinking agent) are e.g. B. hydroxyl, amino, epoxy, isocyanate, ester, amide and aziridino groups.
  • crosslinkers are those compounds which carry at least two of the aforementioned functional groups and which can react with the functional groups of the matrix.
  • crosslinkers are ethylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, polyglycerol, propylene glycol, diethanolamine, Triethanolamine, polypropylene glycol, block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, sorbitan fatty acid esters, ethoxylated sorbitan fatty acid esters, trimethylolpropane, pentaerythritol, polyvinyl alcohol, sorbitol, polyglycidyl ethers such as ethylene glycol diglycidyl ether, polyethylene glycol diglycidyl ether,
  • Pentaerythritol polyglycidyl ether propylene glycol diglycidyl ether and
  • Polypropylene glycol diglycidyl ether polyaziridine compounds such as 2,2-bishydroxymethylbutanoltris [3- (l-aziridinyl) propionate], 1,6-hexamethylene-diethyleneurea, diphenylmethane-bis ⁇ '- N.N'-diethyleneurea,
  • Halogenepoxy compounds such as epichlorohydrin and a-methylfluorohydrin, polyisocyanates such as 2,4-tolylene diisocyanate and hexamethylene diisocyanate, alkylene carbonates such as 1, 3-dioxolan-2-one and 4-methyl-1,3-dioxolan-2-one, polyquaternary amines such as condensation products of dimethylamine with epichlorohydrin, homopolymers and copolymers of diallyldimethylammonium chloride and homopolymers and copolymers of dimethylaminoethyl (meth) acrylate, which are optionally quaternized with, for example, methyl chloride.
  • polyisocyanates such as 2,4-tolylene diisocyanate and hexamethylene diisocyanate
  • alkylene carbonates such as 1, 3-dioxolan-2-one and 4-methyl-1,3-dioxolan-2-one
  • crosslinkers are polyvalent metal ions, which are able to form ionic crosslinks.
  • examples of such crosslinkers are magnesium, calcium, barium and aluminum ions. These crosslinkers are added, for example, as hydroxides, carbonates or hydrogen carbonates to the aqueous polymerizable solution.
  • crosslinkers are multifunctional bases, which are also able to form ionic crosslinks, for example polyamines or their quaternized salts.
  • polyamines are ethylenediamine, diethylene triamine, triethylene tetramine, tetraethylene pentamine, pentaethylene hexamine and polyethyleneimines, and polyvinylamines each with molecular weights of up to 4,000,000.
  • crosslinkers can be used individually or in mixtures.
  • the amount of crosslinker which is primarily determined by the fineness of the magnetic colloid, is usually 0.5-10 mol%, based on the polymer content. Consistently higher levels of crosslinking are required to prevent diffusion out of the matrix in the case of very fine colloids.
  • suspension polymerization also offers the possibility of encapsulating the magnetic colloids in a defined manner. For this purpose, a water-soluble vinyl monomer is suspended in an organic phase which is not miscible with the monomer and then radically polymerized with the addition of suitable stabilizers.
  • 2-hydroxyethyl methacrylate in particular has proven to be advantageous for the encapsulation, since the polymer is highly functional due to its chemical structure.
  • stabilizers in the form of synthetic polymer systems such as. B. polymethyl methacrylate, methacryloyl end group-containing polymethyl methacrylate, polystyrene, polystyrene derivatives or polybutadiene derivatives have been found to be particularly advantageous.
  • the quantitative ratios of polymer to magnetic colloid are analogous to those in the aforementioned crosslinking process.
  • Another method for encapsulating the magnetic colloids is derived from the known processes for producing polymer particles with the aid of emulsion polymerization, as has been described for styrene, methyl methacrylate and glycidyl methacrylate (cf. Woods et al., J. Paint Techn., 40 , 541-548, 1968, Smigol et al, Angew. Makromol. Chem., 195, 151-164, 1992, Okubo and Shiozaki, 35 Polymer Int., 30, 469 ⁇ 74), 1993).
  • anionic surfactants such as polyacrylic acid or dodecylbenzyl sulfonate
  • nonionic surfactants such as alkylphenylpolyethylene glycols or polyethylene glycol trimethylnonyl ether
  • anionic and nonionic surfactants optionally being carried out in the presence of sodium chloride.
  • Suitable surface-active substances are those which have an HLB value (hydrophilic-lipophilic balance, see Griffin, J. SOG. Cosmetic Chemists, 5, 249-255, 1954) of 1-12.
  • polyethylene propylene oxide block copolymers examples of these are: polyethylene propylene oxide block copolymers,
  • Alkylphenoxypolyethoxyethanols polyoxyethylene alcohols
  • reaction batches have proven to be suitable: monomer concentration 0.7-5.2 mol / liter, initiator concentration 1-10 mmol / liter, stabilizer concentration 0.1-80 mmol / liter; the sodium chloride concentration can optionally be up to 20 mmol / liter.
  • These approaches provide magnetic particles with particle sizes between 0.4 and 8 ⁇ m.
  • the solvent evaporation process which is a special method within the precipitation technology, one generally starts from a two-phase system, which consists of a water-immiscible organic polymer phase and an aqueous dispersing agent.
  • the lipophilic polymer phase in which the magnetic colloid is first dispersed, is suspended in the aqueous phase under defined stirring conditions.
  • the polymer precipitates in the form of isolated particles while the solvent evaporates.
  • the particle size can be varied in the range of 1-250 ⁇ m with the aid of the stirring speed and by adding surface-active substances to both the organic and the dispersion phase.
  • the organic polymer phase can also be introduced into the hydrophilic phase using a spray device.
  • Spray systems and methods of this type are state of the art (cf. Iwata and McGinity, J. Microencapsulation, 9, 201-214, 1992; Thoma and Schlütermann, Pharmazie, 47, 115-119, 1991).
  • Polymers which are suitable for such a production process are basically those polymers which are soluble in organic solvents but not in an aqueous medium. Examples include: polystyrene, poly (lactide-glycolide), polymethacrylate, polyamides, polyesters, polyvinyl ethers, polyvinyl acetals, polyvinyl ketones, polyvinyl halides, polyvinyl esters or polycarbonates. Suitable solvents for these polymers are e.g.
  • the volume ratio of the aqueous phase to the organic polymer phase is approximately 10-30: 1.
  • a lipophilic phase preferably oils or chlorinated hydrocarbons
  • an organic, water-miscible non-solvent e.g. acetone, methanol, ethanol
  • Suitable polymer systems which are suitable for this purpose are 1-10% aqueous solutions of, for example, polyvinyl alcohol, polyacrylic acid, polysaccharides, polysaccharide derivatives, polyhydroxyethyl methacrylate or proteins.
  • microbicidal component a) to the optionally polymer-coated magnetic colloids is carried out according to known methods which can be selected and varied by the person skilled in the art depending on the desired coupling partners.
  • silanes For covalent attachment of active substances to metal oxide particles, preference is given to using silanes with one to three reactive end groups and at least one further functionality which is generally bound via a hydrocarbon spacer.
  • Examples include: aminopropyltrimethoxysilane, acetoxypropyltrimethoxysilane, N, N, N-trimethylaminopropyltrimethoxysilane, N- (3-acryloxy-2-hydroxypropyl) -3-aminopropyltriethoxysilane, (3-acryloxypropyl) dimethylmethoxysilane, (3-acrylacrylate) methyldichlorosilane, (3-acryloxypropyl) tri-methoxysilane, 3- (N-allylamino) propyltrimethoxysilane, 4- (m-aminophenoxy) propyltrimethoxysilane, aminophenyltrimethoxysilane, aminoalkyltrimethoxysilane, haloalkyltrimethoxoxysilyl, 3-siloxysilane
  • the fine magnetic particles precipitated in alkaline are coated with a silane or a mixture of different silanes in aqueous or in aqueous / organic media such as water / ethanol, water / ethylene glycol, water / glycerol or water / THF. That way Functionalized particle surface is used for the immobilization of active substances or of active substances bound to spacers.
  • the covalent bond between the active ingredient and the particle, which prevents the active ingredient from bleeding out, is ensured by the reaction of functional groups on the particle surface with the active ingredient. All known organic reactions are available that form a covalent and hydrolysis-resistant bond. Examples include substitution, addition, oxidation, reduction, rearrangement and condensation reactions as well as radical reactions.
  • An example of a covalent attachment of a phenol to a magnetic particle surface is the reaction of magnetite particles coated with 3-chloropropyltrimethoxysilane, which are reacted with 4-aminophenol.
  • polymerization reactions can be carried out with appropriately functionalized particles, the surface of the magnetic particle forming the starting point for the polymerization in order to bind active ingredients or multiple reactive polymer binding sites.
  • the surfaces of magnetic particles can advantageously be functionalized in such a way that they are capable of covalently attaching microbicidal components a) or of spacers with at least two functional groups which can react covalently both with the particle surface and with microbicidal components generate such a magnetic component b) and then covalently bind a microbicidal component a) to the magnetic component b) in a second step.
  • Compounds suitable for functionalizing the surfaces of magnetic particles are selected, for example, from polymers, polyethylene glycol, polypropylene glycol, polyvinyl alcohol, copolymers of maleic anhydride, polyamines, polyacrylates and their copolymers, polystyrene and their copolymers, fatty alcohols and unsaturated fatty acids.
  • Multi-stage reactions are also feasible which first enable coupling of a spacer, functional polymer and / or multiple binding partner, with subsequent connection / activation of active substance molecules to the same.
  • the coupling media in addition to the abovementioned agents are those which have proven themselves in the preparation of affinity resins, such as, for. B. cyanogen bromide, carbodiimides, hexamethylene diisocyanate, tosyl chloride, tresyl chloride, 2-fluoro-1-methyl-pyridinium-toluene-4-sulfonate, epichlohydrin, N-hydroxysuccinimide, chlorocarbonate, isonitrile, hydrazide, glutaraldehyde, 1, 1'-carbonyldiimidazole , 1,4-butanediol di-glycidyl ether.
  • affinity resins such as, for. B. cyanogen bromide, carbodiimides, hexamethylene diisocyanate, tosyl chloride, tresyl chloride, 2-fluoro-1-methyl-pyridinium-toluene-4-sulfonate, epich
  • microbicides via so-called spacer molecules, heterobifunctional, reactive compounds which form a chemical bond both with the functional groups of the matrix (carboxyl, hydroxyl, sulfhydryl, amino groups) and with the microbicide can.
  • the magnetic microbicides according to the invention can additionally be added free, ie microbicidal compounds which are not coupled to magnetic components and which, for. B. as a preservative in one End product should remain. Due to the fact that the magnetic biocide can be used in very high doses or with very effective (toxic) microbicidal components a), since it can essentially be completely recovered, in practice the need to add free microbicide only rarely exist, or the concentrations of free microbicide to be added will be very low due to the thorough disinfection of the product.
  • the magnetic microbicides according to the invention are suitable for inhibiting microbial growth wherever this growth is undesirable, e.g. B. in aqueous systems in a number of industrial applications such as papermaking.
  • a number of important industries are severely affected by the activity of these bacteria, algae and fungi on the raw materials used, on various aspects of their manufacturing activities or on the end products produced. These industries include the paint, wood, textile, cosmetic, leather, tobacco, fur, rope, paper, pulp, plastic, fuel, oil, rubber and machine industries.
  • Important applications of the magnetic microbicides according to the invention include: inhibiting the growth of bacteria and fungi in aqueous paints, adhesives, latex emulsions and potting compounds; Wood preservatives; Bohrölkonservierung; Control of slime-producing bacteria and fungi in pulp and paper mills and cooling water; as a spray or dip treatment for textiles and leather to prevent mold growth; as a component in anti-rotting inks to prevent the attachment of rotting organisms; Protection of paint films, in particular exterior paints, from attack by fungi which occurs when the paint film is weathered; Protection of processing equipment from slime deposits in the production of cane and beet sugar; Prevention of the accumulation and deposition of microorganisms in exhaust air scrubber systems and in industrial fresh water supply systems; combating contamination and deposition of microorganisms in oil drilling fluids and muds as well as in secondary petroleum treatment processes; Inhibition of bacteria and Fungal growth in paper coating processes that could affect the quality of the paper coating; combating
  • clay and pigment sludge Another important area in which the control of bacterial and fungal growth is crucial is the clay and pigment sludge.
  • These slurries consist of different clays, e.g. B. kaolin, and pigments, e.g. B. calcium carbonate and titanium dioxide. They are usually manufactured in a location that is different from that of their final use, e.g. B. is removed in the paper coating and paint production and then stored for later transport to the end use location.
  • the high quality standards for the paper and paint end products in which the sludge is used require that the clay or pigment sludge be very has a low microorganism content so that it can be used for paper coating or paint production.
  • cooling systems such as those with circulation cooling towers. These systems expose a large amount of water to the atmosphere for a considerable length of time under conditions that do not include adequate ventilation and exposure to sunlight to control microbial growth, particularly bacterial and fungal growth.
  • Many cooling towers also use a filling of beads made of synthetic polymer or other materials in order to enlarge the heat exchange surface. This design exacerbates the problem of microbial growth because it provides the ideal physical environment for the growth of troublesome microbes.
  • These microorganisms thrive unchecked and produce colonies sufficient to block the heat exchange surfaces with a biofilm and to block the components of the water transport device used to operate the cooling system.
  • the magnetic microbicides according to the invention provide an excellent control against microbial growth in these systems.
  • the magnetic microbicides according to the invention are particularly suitable for combating the harmful effects of microorganisms in water or aqueous media.
  • Systems that use circulating water or circulating aqueous media are infected with microorganisms and their effectiveness is significantly impaired if microorganism deposits accumulate in the system.
  • the deposits called slime cover the walls of containers and other vessels, any machinery and processing equipment used, and create blockages in pipes and valves.
  • the formation of slime promotes the corrosion of metal surfaces and facilitates the rotting of wooden towers.
  • the slimes also create discoloration and other defects in all manufactured products and force costly business interruptions.
  • the control of microorganisms in aqueous media is particularly important when there are dispersed particles or Fine substances are, e.g. B. dispersed cellulose fibers and dispersed fillers and pigments in paper manufacture and dispersed pigments in paint manufacture.
  • microbicides according to the invention can be used in pure form or as microbicidal constituents of mixtures, for example as constituents of sterilizing, disinfecting, impregnating or preserving agents.
  • the mixtures intended for practical use still contain a total of 0 to about 99, preferably 90 to 10% by weight of further commonly used constituents which are selected depending on the intended form of use and the intended use.
  • water-miscible organic solvents are suitable as solvents, for example ethanol, isopropanol and ethylene glycol, propylene glycol, ethylethylene glycol, propylpropylene glycol 20 and water-immiscible solvents such as white spirit, benzene, toluene, ethyl acetate or dimethylene chloride.
  • the mixtures according to the invention can also contain surfactants, in particular nonionic surfactants.
  • suitable surfactants are C8-C18-alkyl glucosides with about 1 to 10 glucose units in the molecule, addition products of 4 to 40, preferably 4 to 20, moles of ethylene oxide onto one mole of fatty alcohol, alkylcyclohexanol, alkylphenol, fatty acid, fatty acid amide or alkanesulfonamide.
  • Addition products of 5 to 16 moles of ethylene oxide with coconut or tallow fatty alcohols, with oleyl alcohol, a mixture of oleyl alcohol and cetyl alcohol and with mono-, di- or trialkylphenols and with monoalkylcyclohexanols with 6 to 14 carbon atoms in the alkyl radicals are of particular interest.
  • Mixed addition products of ethylene oxide and propylene oxide onto the compounds mentioned with an active hydrogen atom are also suitable.
  • the alkoxylation products mentioned can also be end-capped, for example by ether or acetal groups.
  • alkali salts are suitable Gluconic acid, especially sodium gluconate, the alkali salts of nitrilotriacetic acid, ethylenediaminetetraacetic acid, hydroxyethane diphosphonic acid, phosphonobutane tricarboxylic acid, lactic acid, citric acid or tartaric acid.
  • Water-soluble salts of higher molecular weight polycarboxylic acids such as polymers of maleic acid, itaconic acid, fumaric acid and citraconic acid, are also suitable as builders.
  • Copolymers of these acids with one another or with other polymerizable monomers such as ethylene, propylene, acrylic acid, vinyl acetate, isobutylene, acrylamide and styrene, can also be used.
  • Cleaning enhancers such as fatty acid mono- and diethanolamides, for example coconut fatty acid monoethanolamide and coconut fatty acid diethanolamide, and addition products of up to 4 moles of ethylene oxide or propylene oxide with fatty alcohols with 8 to 12 carbon atoms and free fatty alcohols with 8 to 12 carbon atoms as well as cleaning enhancers based on cellulose can also be incorporated into the mixtures according to the invention ,
  • the mixtures according to the invention additionally contain other antimicrobially active substances.
  • Insecticides such as, for. B. pyrethroids (permethrin, cypermethrin, decamethrin and fenvalerate) and / or lindane, endosulfan, dieldrin.
  • solid products preferably in powder or granule form, which contain the antimicrobial mixtures according to the invention can also be provided for the production of ready-to-use preservatives.
  • the magnetic microbicides can be separated from the antimicrobial mixtures by simply applying a magnetic field, even in the solid phase.
  • the antimicrobially active mixtures according to the invention can be used as disinfectants and preservatives in many areas, for example in households and in trade such as. B. hospitals, schools, bathing establishments, public transport, commercial enterprises and industrial plants.
  • mixtures according to the invention can be used in the preservation of technical products still to be processed, such as glazes, emulsion paints and emulsion paints, adhesives and glues, drilling and cutting oils or products from the paper, cardboard or leather processing industries, and for the preservation of industrial and industrial water ,
  • the application can take place, for example, by spraying, brushing, brushing, knife coating, dipping or pressure or vacuum impregnation.
  • the permanent immobilization of biocides on magnetic particles could be achieved through covalent attachment.
  • Different coupling reagents were used for this, which on the one hand ensure firm adhesion to iron oxide hydroxide surfaces and on the other hand have a functional group (“anchor") that enable a covalent and hydrolysis-stable connection of the biocide on the particle surface.
  • Aminomethoxysilanes were used to implement the concept. After coating the surface of freshly precipitated magnetite particles, the biocide was coupled via the free primary amino group (4-hydroxybenzaldehyde via the aldehyde group), so that a biocidal phenolic group was immobilized.
  • the imino groups formed were reduced to a secondary amine.
  • the covalent binding largely prevents detachment and thus the occurrence of unbound biocides in the supernatant.
  • Iron (III) chloride is dissolved in 240 ml of deionized water. Iron (II) chloride is concentrated in a separate beaker in 80 ml deionized water and 4 ml. Hydrochloric acid dissolved. The combined iron salt solutions are carefully added to 750 ml of 25% ammonia with vigorous stirring. The precipitate is sedimented (not longer than 30 min) on a magnet and the ammoniacal solution is decanted off. The precipitate is washed three times with deionized water, the wash water being decanted off again.
  • the iron oxide particles are then taken up in 450 ml of deionized water, and the suspension is adjusted to about pH 4 with 2 M hydrochloric acid, stirred for 15 min, decanted, washed twice with deionized water, decanted again, and 900 ml of deionized water are added and stir vigorously.
  • the dispersion is allowed to sit on a magnet (not longer than 30 min) and the clear supernatant solution is decanted off. The particles are then washed three times with water and once with ethanol (do not allow to sediment for longer than 30 min).
  • a small sample of the magnetite paste is dried in vacuo at 60 ° C. and its C, H, N content is determined. The remaining paste is processed wet.
  • the moist modified magnetite paste and 1000 ml of toluene are added to an apparatus consisting of a 2 l flask with water separator, reflux condenser and KPG stirrer. While stirring, the suspension is first carefully heated to 80 ° C and further up to 112 ° C. The alcohol first distills off, so that the first 100 ml can be distilled off directly until the temperature has risen above 100 ° C. After the alcohol has been separated off, 4-hydroxybenzaldehyde and p-toluenesulfonic acid are added, possibly adding toluene. Then boil on the water separator for this time (thorough mixing required) until no more water separates (at least 4 h). The reaction solution is decanted off and the particles are washed intensively 6 times with 300 ml of ethanol.
  • the hydroxybenzimino magnetite is dispersed in a 500 ml round-bottomed flask in 150 ml of ethanol using a KPG stirrer. With stirring, the dispersion is cooled to 0 ° C. in an ice bath. Then sodium borohydride is added. After 1 hour the ice bath is removed and stirring is continued overnight. The excess sodium borohydride is then destroyed with 0.5M hydrochloric acid. After 15 minutes, the dispersion is sedimented and decanted.
  • the precipitate is washed five times intensively with 200 ml of 0.01 M sodium hydroxide solution and then washed neutral with water.
  • the moist precipitate is then made up to 200 ml with water, the mixture is stirred for 1 hour, sedimented, a water sample is taken which is examined for 4-hydroxybenzaldehyde (VTA) and the precipitate is dried at 50 ° C. in vacuo.
  • VTA 4-hydroxybenzaldehyde
  • the antimicrobial effectiveness of the powders produced was investigated using rows of inhibitors based on the DGHM method (see Appendix 3).
  • the inhibitory series test the bacteriostatic effectiveness of a test substance against defined test germs is examined.
  • the active substances to be tested or formulated products are prepared in certain concentrations together with test germs in nutrient solutions and the active substance concentration is determined which still suppresses the germ growth.
  • Staphylococcus aureus was used as the test germ [ATCC: American Type Culture Collection].
  • the bacterial test germ to be used was grown according to its specific growth requirements under defined culture conditions, ie in the present case Caso medium was used.
  • the germs were cultured at 37 ° C. for 24 h, then transferred to fresh medium and cultured again for 24 h. 5 ml of medium were placed in sterile flasks submitted, and mixed well with the coupled active ingredient, so that, unless otherwise stated, 0.5% coupled active ingredient was included per batch.
  • the pH of the mixture was then checked and adjusted to that of the culture medium used with 1 M sterile HCl. After adding 50 ⁇ l of germ suspension per batch, the test batches were then incubated under the culture conditions suitable for the test germs: the above-mentioned bacteria for 24 h at 37 ° C.
  • Test substance aminosilane magnetite with 4-hydroxybenzaldehyde; LAO BG
  • Test substance control (magnetite particles with "anchor” without the coupled biocidal group); LAO-BG-7846-059
  • Tab. 1 Inhibition series based on the DGHM method; Test substance: aminosilane magnetite with 4-hydroxybenzaldehyde; LAO-BG-7846-066 and control (magnetite particles with "anchor" without the coupled biocidal group; LAO-BG-7846-059)
  • Test substance aminosilane magnetite with
  • LAO-BG-7846-066 4-hydroxybenzaldehyde; LAO-BG-7846-066 and control (magnetite particles with aminosilane "without” the coupled biocidal group; LAO-BG-7846-059) against S. aureus
  • the active ingredient as described, was used against the test germ Staphylococcus aureus in an inhibitory series test based on the DGHM method and the inhibition of growth (in log steps) was determined.
  • phenolic biocide possibly freely present in the supernatant was determined analytically using HPLC (see Tab. 2).
  • the active ingredient as described, was used against the test germ Staphylococcus aureus in an inhibitory series test based on the DGHM method (V1).
  • the magnetic active substance was recovered by separation using a permanent magnet, washed (see item III) and used again in an inhibitor series test based on the DGHM method (V2).
  • V1 test substance: aminosilane magnetite with 4-hydroxybenzaldehyde; LAO
  • V2 Test substance: aminosilane magnetite with 4-hydroxybenzaldehyde; LAO
  • V2 Repetition of the inhibition series test with recovered particles from V1
  • a magnetic filter is a 30 cm long glass tube with a diameter of 1.5 cm, which is filled with a magnetizable material that is permeable to liquid substances.
  • a magnetizable material that is permeable to liquid substances.
  • 8 g of steel wool (PerfectA; steel wool for industry, trade, household; no .: 2, medium) is used for this.
  • the steel wool is introduced into the glass tube to a length of 25 cm and then magnetized by applying a magnetic field with a permanent magnet (neodymium iron boron, from IBS Magnet, Berlin, model NeoDelta magnet ND 7550).
  • the filter is ideal for magnetic particles with a size of 20 - 10,000 nm. Particles larger than 10 ⁇ m can only be held due to their size, so that the advantage of magnetic separation alone is eliminated.
  • the separation looks as follows: a suspension is placed on the magnetic filter and the liquid is conveyed through the magnetic filter independently or with the aid of negative pressure or positive pressure.
  • the particles separated in the filter can be rinsed off the steel wool after removing the permanent magnet. Particles larger than 10 ⁇ m are washed down heavily or not at all by the steel wool, so that a further fractionation of the particles can take place with this method.
  • Magnetic filters that do not use steel wool are used to separate magnetic particles larger than 10 ⁇ m.
  • the magnetic particles are directly enriched on a permanent magnet and the particles are then mechanically removed from the magnet.
  • the method is such that permanent magnets (filter rods) are held in a flowing suspension or by means of permanent magnets (filter plates), which have a large magnetic range, separate the particles from the vessel wall of a flowing suspension.
  • the antimicrobial effectiveness of the powders produced was investigated by means of series of inhibitions based on the DGHM method and by a quantitative suspension test based on the DGHM regulation.
  • Staphylococcus aureus was used as the test germ [ATCC: American Type Culture Collection] as well as Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442), Staphylococcus aureus (ATCC 6538) and an isolate from a cooling lubricant (P. aeruginosa) for the quantitative suspension test ,
  • Fig. 2 shows a quantitative suspension test based on the DGHM method in cooling water (A) and cooling lubricant (B).
  • Test substance aminosilane magnetite with N-trimethoxysilylpropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride; LAO-BG-7847-058 and control (magnetite particles with "anchor" without the coupled biocidal group; LAO-BG-7907-146) and only cells.
  • Test substance 1% aminosilane magnetite with N-trimethoxysilylpropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride; LAO-BG-7847-058
  • Test substance 1% control (magnetite particles with "anchor” without the coupled biocidal group); LAO-BG-7907-146
  • Test substance control (Pseudomonas aeruginosa cells) 1 h 0.1 log steps
  • Tab. 5a Quantitative suspension test based on the DGHM method in DGHM water; Test substance: aminosilane magnetite with N-trimethoxysilylpropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride; LAO-BG-7847-058 and control (magnetite particles with "anchor" without the coupled biocidal group; LAO-BG-7907-146)
  • Test substance 1% aminosilane magnetite with N-trimethoxysilylpropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride; LAO-BG-7847-058
  • Test substance 1% control (magnetite particles with "anchor” without the coupled biocidal group); LAO-BG-7907-146
  • Test substance control (Pseudomonas aeruginosa cells)
  • the active ingredient as described, was used against the test germ Staphylococcus aureus in an inhibitory series test based on the DGHM method and the inhibition of growth (in log steps) was determined.
  • phenolic biocide possibly freely present in the supernatant was determined analytically by HPLC (see Tab. 6).
  • Aminosilane magnetite with N-trimethoxysilylpropyl-N, N, N-trimethylammonium chloride on magnetic particles LAO-BG-7847-058; LAO-BG-7846-066 and control
  • V2 Repeat with germ-free and particle-free supernatants from V1
  • Iron (III) chloride is dissolved in 240 ml of deionized water. Iron (II) chloride is concentrated in a separate beaker in 80 ml deionized water and 4 ml. Hydrochloric acid dissolved. The combined iron salt solutions are carefully added to 750 ml of 25% ammonia with vigorous stirring. The precipitate is sedimented on a magnet for a maximum of 30 minutes and the ammoniacal solution is decanted off. The precipitate is washed three times with deionized water, the wash water being decanted off again.
  • the iron oxide particles are then taken up in 450 ml of deionized water, and the suspension is adjusted to about pH 4 with 2 M hydrochloric acid, stirred for 15 min, decanted, washed twice with deionized water, decanted again, and 900 ml of deionized water are added and stir vigorously.
  • the dispersion is left to sit on a magnet for a maximum of 30 minutes and the clear supernatant solution is decanted off. The particles are then washed three times with water and once with ethanol.
  • a small sample of the magnetite paste is dried in vacuo at 60 ° C. and its C, H, N content is determined. The remaining paste is processed wet.
  • glucoprotamine and triethylamine are added, possibly adding toluene.
  • the mixture is heated under reflux and vigorous stirring for 4 hours.
  • the supernatant solution is then filtered off and the precipitate is washed intensively with ethanol, 0.01 M HCl, water. It is then washed with water until neutral (pH -5-7).
  • the moist precipitate is then made up to 200 ml with water, stirred for 1 hour, sedimented, a water sample is taken which is examined for glucoprotamine and the precipitate is dried at 50 ° C. in vacuo.
  • the antimicrobial effectiveness of the powders produced was investigated by means of series of inhibitions based on the DGHM method and by a quantitative suspension test based on the DGHM regulation.
  • Staphylococcus aureus ATCC 6538
  • Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442
  • Staphylococcus aureus ATCC 6538
  • Test substance 1% chlorosilane magnetite with glucoprotamine; LAO-SA-7907-138
  • Test substance 1% control (magnetite particles with "anchor” without the coupled biocidal group); LAO-BG-7907-146

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft magnetische Mikrobizide enthaltend mindestens eine mikrobizide Komponente (vorzugsweise ausgewählt unter Phenole, insbesondere 4-Hydroxybenzaldehyd) und mindestens eine magnetische Komponente wobei die mikrobiziden und magnetischen Komponenten kovalent miteinander verknüpft sind. Die magnetischen Mikrobizide werden verwendet in Kläranlagen und Fermenten, zur Wäschedesinfektion und zur antimikrobiellen Behandlung von Verkaufsprodukten, Kühlmitteln und Kühlschmiermitteln sowie in Neutralreinigern.

Description

Beschreibung:
Magnetische Mikrobizide
Die vorliegende Erfindung betrifft magnetische Mikrobizide sowie deren Verwendung in Kläranlagen und Fermentern, zur Wäschedesinfektion und zur antimikrobiellen Behandlung von Verkaufsprodukten, Kühlmitteln und Kühlschmiermitteln sowie in Neutralreinigern.
Mikrobizide (Algizide, Fungizide, Bakterizide, Viruzide) zeichnen sich dadurch aus, dass sie Mikroorganismen, abhängig von ihrer Konzentration, der Einwirk- Temperatur und -Zeit, durch Schädigung der Zellmembranen oder Blockierung lebensnotwendiger Stoffwechselvorgänge abtöten, bzw. die Abtötung oder Zerstörung sowie die Hemmung oder Bekämpfung des Wachstums oder der Vermehrung von Bakterien, Pilzen (einschließlich Hefen und Schimmelpilzen) und Algen in ruhenden, unreifen Entwicklungsstufen und/oder im reifen Zustand bewirken sowie Viren inaktivieren.
Die Verwendung von Mikrobiziden erstreckt sich auf eine Vielzahl von unterschiedlichen Anlagen, Stoffen und Produkten, die dem Angriff von Mikroorganismen ausgesetzt sein können oder hygienischen Anforderungen genügen müssen. Aus diesem Grund sind eine Vielzahl von Technologien und Wirkstoffen zur Kontrolle der Algen-, Bakterien- und Pilzpopulation entwickelt worden. Mikrobizide werden z.B. als Konservierungs- oder Desinfektionsmittel gegen Mikroorganismen eingesetzt.
Die unterschiedliche Wirkungsweise verschiedener Mikrobiozide ermöglicht eine Einteilung in verschiedene Gruppen, die gemeinsam behandelt werden können. Eine wichtige Gruppe bilden dabei die Biozide mit starker Oxidationswirkung, die sogenannten oxidierenden Biozide:
Hierzu gehören Chlor- und Brom-abspaltende Verbindungen, Chlordioxid, Ozon, Permanganat und Peroxide. Diesen Wirkstoffen ist gemeinsam, daß sie Enzyme und Informationsträger der Mikroorganismen oxidativ verändern oder zerstören. Ein Maß für deren Wirksamkeit ist das Redoxpotential.
Chlorabspaltende Verbindungen, z. B. gasförmiges Chlor, anorganische und organische Chlor-abspaltende Verbindungen (Chlorbleichlauge, Chlorkalk, Chloramine, Chlorisocyannate) bilden in wäßriger Lösung Hypochlorige Säure, HOCL, den eigentlichen Wirkstoff. Dieser oxidiert bevorzugt Aminogruppen in Zellmolekülen zu Chloraminen. Wegen der pH-Abhängigkeit des Redoxpotentials ist eine effektive und wirtschaftliche Anwendung auf pH-Werte unter 8 beschränkt. Reaktionen mit Chlor sind wenig selektiv, so daß eine Reihe unerwünschter Nebenprodukte entstehen können, insbesondere Chlorkohlenwasserstoffe. Dennoch haben Chlor-abspaltende Biozide, vor allem wegen der niedrigen Kosten, einen breiten Anwendungsbereich, der sich über Trinkwasserentkeimung, Behandlung von Wasser in Schwimmbädern und Betriebswässer in verschiedenen Bereichen erstreckt.
Der Vorteil der oxidativen Entkeimung mit Chlordioxid liegt darin begründet, daß keine Chlorkohlenwasserstoffe entstehen und eine bessere Wirksamkeit bei pH- Werten über 8 gegeben ist. Nachteilig sind die vergleichsweise höheren Kosten. Chlordioxid kann nicht bevorratet werden, sondern muß vor der Dosierstelle erzeugt werden. Chlordioxid ist ebenfalls als Entkeimungsmittel für Trinkwasser zugelassen.
Die Entkeimung mit Ozon ist im wesentlichen auf die Behandlung von Trinkwasser und Schwimmbadwasser beschränkt. Ozon kann ebenfalls nicht bevorratet werden, sondern muß elektrochemisch an der Dosierstelle erzeugt werden. Wegen der starken Giftwirkung sind bei der Trinkwasserbehandlung, wie mit Chlordioxid, auch spurenweise vorhandene Überschüsse zu beseitigen.
Eine zweite wichtige Gruppe bilden die nicht-oxidierenden Biozide:
Zu diesen zählen aldehydische Wirkstoffe, quaternäre Ammoniumverbindungen, Isothiazolon-Verbindungen sowie weitere mikrobizide Wirkstoffe. Die Aktivität von Aldehyden als Biozid beruht auf der Reaktionsfähigkeit mit Aminogruppen. Die konservierende Wirkung von Formaldehyd (Formalin) ist seit langem bekannt, jedoch hat dessen Verwendung als Biozid und Desinfektionsmittel wegen des potentiell carcinogenen Charakters an Bedeutung verloren. Obendrein sind sog. mehrfunktionelle Aldehyde, das sind solche mit mehreren Aldehydgruppen in einem Molekül, als Biozid wirksamer. Neben Glyoxal und Glutaraldehyd haben in neuerer Zeit höhermolekulare Aldehydverbindungen, nicht zuletzt wegen ihrer guten Abbaubarkeit, an Bedeutung gewonnen. Aldehyde besitzen ein breites Wirkungsspektrum einschließlich Virus-Wirksamkeit und sporizider Wirkung bei Formaldehyd und Glutaraldehyd. Aldehyde können allerdings Reste von Blut und Eiweiß durch chemische Reaktion an zu desinfizierenden Gegenständen fixieren, so daß diese nach einer Desinfektion schwer zu reinigen sind.
Die Stoffklasse der quaternären Ammoniumverbindungen findet seit langem, vor allem in industriellen Kreisläufen, Verwendung. Die sog. Quats greifen die Zellmembran von Mikroorganismen an und haben wegen ihrer Tensideigenschaften eine gute Reinigungswirkung. Ein rascher und vollständiger Abbau in biologischen Klärstufen ist erwiesen. Nachteilig ist die starke Schaumwirkung.
Zu Produktkonservierung und als Biozid in Betriebswässern haben Isothiazolonderivate während der letzten Jahre einen beträchtlichen Marktanteil errungen. Der Grund liegt in den allgemein niedrigen erforderlichen Einsatzkonzentrationen. Der genaue Wirkungsmechanismus ist nicht bekannt. Isothiazolonderivate werden in ausreichender Verdünnung langsam biologisch abgebaut, jedoch ist wegen der beträchtlichen Toxizität auch für höhere Wasser- Organismen bei der Abwasserabgabe stets Vorsicht geboten.
Eine große Zahl von weiteren Mikrobiziden wurde für unterschiedliche Anwendungsbereiche entwickelt. Phenol-Derivate zum Beispiel besitzen eine gute bakterizide Wirkung, sind aber nicht sporizid. Gegenüber fast allen anderen Desinfektionsmittelwirkstoffen haben sie den Vorzug, durch Schmutz verhältnismäßig wenig beeinflußt zu werden. Sie eignen sich daher besonders zur Stuhldesinfektion. Typische Vertreter sind 2-Biphenylol und p-Chlor-m-kresol (4- Chlor-3-methylphenol). Phenole sind aber vor allem wegen ihres Geruches, ihrer geringen Wirksamkeit gegen den Poliovirus, ihrer zum Teil schlechten Abbaubarkeit, ihrer hohen Lipidlöslichkeit verbunden mit einer starken Penetration durch die Haut sowie toxischer und mutagener Risiken in nahezu allen Anwendungsbereichen für Mikrobizide und Desinfektionsmittel auf dem Rückzug. Alkohole zeichnen sich durch schnelle Wirksamkeit aus, allerdings erst bei relativ hohen Konzentrationen von ca. 40-80%.
Von den genannten Stoffen sind einige wegen ihrer toxikologischen oder ökologischen Bedenklichkeit wieder weitgehend vom Markt verschwunden (Acrolein, Formaldehyd, Chlorphenole, Schwermetallverbindungen). Andere jedoch werden weiterhin eingesetzt, z. B. bromorganische und schwefelorganische Verbindungen.
Der Einsatz üblicher Mikrobizide ist jedoch mit nicht unerheblichen Problemen verbunden, die bislang nicht zufriedenstellend gelöst werden konnten.
Gängige Mikrobizide wirken ungerichtet, d.h. sie entfalten ihre Wirkung sowohl am Wirkort (z.B. gegen schädliche Mikroorganismen in einen Kühlkreislauf) als auch anschließend gegen möglicherweise nützliche Mikroorganismen z.B. in einer Kläranlage, woraus sich u.a. die ökologischen Bedenken gegen viele Mikrobizide begründen.
Ein weiteres Problem liegt in der anzustrebenden lokalen Wirksamkeit: so muß z.B. im Kühlwasser eine ausreichende biozide Wirksamkeit gewährleistet sein, ohne daß die Mikroflora in Kläranlagen oder Vorflutern geschädigt wird. Viele Wirkstoffe, die in der Vergangenheit eingesetzt wurden, finden wegen dieser Problematik heute keine Verwendung mehr. Mikrobizide wirken, konzentrationsabhängig, auch nicht nur gegen mikrobielle Zellen, wie z.B. Bakterien und Pilze, sondern auch gegen tierische und menschliche Zellen. Hieraus resultiert u.a. das toxikologische Potential vieler Mikrobizide.
In Kreislaufsystemen kann außerdem gegenüber jedem der vorgenannten Wirkstoffe nach einiger Zeit eine gewisse Immunität eintreten. Hierfür gibt es im wesentlichen zwei Gründe.
1. Selektion: In wasserführenden Systemen können viele Arten von Mikroorganismen auftreten, die auf bestimmte biozide Wirkstoffe unterschiedlich empfindlich reagieren. Die Beseitigung einiger Arten kann für andere mit höherer Widerstandsfähigkeit die Erweiterung ihres Lebensraumes bewirken, so daß langfristig nur eine Veränderung der Artenzusammensetzung erreicht wird.
2. Adaptation: Mikroorganismen haben, begünstigt durch ihren kurzen Generationswechsel, eine bemerkenswerte Eigenschaft, sich veränderten Lebensbedingungen anzupassen. So reagieren z.B. manche Bakterienarten auf Zellgifte mit erhöhter Glycogenproduktion und bauen auf diese Weise eine Schutzhülle auf.
Eine derartige Ausbildung weniger empfindlicher Arten und Stämme führt allmählich zu einer Einschränkung der Wirksamkeit von Bioziden.
Durch eine Optimierung der Dosierintervalle und gelegentlichen Wechsel der Wirkstoffe können derartige Nachteile jedoch nur unvollkommen vermieden werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, Mikrobizide bereitzustellen, die die Nachteile des Standes der Technik vermeiden.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die Bereitstellung eines magnetischen Mikrobizids, das a) mindestens eine mikrobizide Komponente und b) mindestens eine magnetische Komponente umfaßt, wobei Komponente a) und Komponente b) kovalent miteinander verknüpft sind.
Das erfindungsgemäße magnetische Mikrobizid weist gegenüber herkömmlichen Bioziden etliche Vorteile auf:
Durch die Kopplung biozider Wirkstoffe an magnetische Komponenten wird man in die Lage versetzt, Biozide durch einfache Applikation eines Magnetfeldes zu steuern. Ein zur Abtrennung erfindungsgemäßer magnetischer Biozide geeignetes Magnetfeld kann beispielsweise eine Stärke im Bereich von 1 bis 150 kA/m (bei 30 Gew-% magnetischem Biozid in Dispersion) aufweisen, vorzugsweise etwa 50 kA/m (bei 30 Gew-% magnetischem Biozid in Dispersion). Man kann sie abtrennen, so dass sie die Umwelt und den Menschen nicht mehr belasten, oder sie gezielt zum Wirkort lenken, der sonst nicht erreicht worden wäre. Viele Limitationen, denen man beim Biozideinsatz bislang unterlag, werden hierdurch aufgehoben oder sind mindestens nur noch eingeschränkt gültig:
• alte, längst aus ökologischen und toxikologischen Gründen verbotene oder nur noch eingeschränkt verwendbare biozide Wirkstoffe können (an eine magnetische Komponente gekoppelt) wieder eingesetzt werden,
vorhandene biozide Wirkstoffe können aus den gleichen Gründen in höherer Konzentration eingesetzt werden,
die Wirkstoffe können zu ihren Wirkorten hin gesteuert werden, z.B. in Todenden oder Sprühschatten, wo sie in einem normalen Kreislauf, insb. in CIP-Anlagen (CIP: Cleaning in Place), sonst nicht hingelangt wären,
• Produkte od. z.B. auch Abwässer können berechtigterweise als ,Biozid-frei' deklariert werden mit entsprechenden ökologischen, toxikologischen und den daraus abgeleiteten Marketing-relevanten und somit ökonomischen Vorteilen, • das eingesetzte (magnetische = steuerbare) Biozid kann ggf. wiederverwendet werden,
• aufgrund der beschriebenen ökologischen und toxikologischen Vorteile wird die Zulassung eines erfindungsgemäßen Mikrobizides gemäß der Biozidrichtlinie bzw. des Chemikaliengesetzes gegenüber herkömmlichen Bioziden erleichtert, woraus sich ein erleichterter Marktzugang ergibt.
Grundsätzlich sind als mikrobizide Komponente a) alle mikrobizid wirkenden Verbindungen einsetzbar, die an eine magnetischen Komponente b) kovalent gekoppelt werden können. Erfindungsgemäß geeignete mikrobizide Komponenten a) sind beispielsweise in folgenden Publikationen beschrieben, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird:
K. H. Wallhäuser, "Praxis der Sterilisation, Desinfektion, Konservierung", δ.überarbeitete Aufl., 1995 (ISBN 3134163055), Georg Thieme Verlag, Stuttgart, insbesondere Tabelle 1.60 (S. 103-105), Tabelle, 5.11 (S. 406), Tabelle 5.12 (S. 407), Tabelle 5.13, Tabelle 5.14, Tabelle 5.15 (S. 412-414), Tabelle 6.5, Tabelle 6.6 (S. 426), Tabellen 6.7 und 6.8, Seite 434, Abbildungen 6.4, 6.5, 6.6 und 6.8, Tabelle 6.13 (S. 436) sowie Kapitel 7 ("Antimikrobielle Wirkstoffe", S. 465 ff.),
S. S. Block, "Disinfection, Sterilization, and Preservation", 5th edition, 2000 (ISBN 0-683-30740-1), Lippincott Williams & Wilkens, Philadelphia, insbesondere Tabellen 7.2, 8.1 , 8.2, 9.5, 9.6, 9.7, 9.11, 9.12, 9.13, 9.14, 10.3, 12.2-12.6, 13.1- 13.4, 14.1 , 14.2, 14.6, 14.7, 14.8, 14.17, 14.19-14.25, 15.1 , 16.2, 17.2, 17.3, 18.1, 18.2, 19.1 und 20.2 sowie Abbildungen 13.1 und 20.1-20.4,
Liste der nach den "Richtlinien für die Prüfung chemischer Desinfektionsmittel" geprüften und von der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie als wirksam befundenen Desinfektionsverfahren, mhp-Verlag GmbH, Wiesbaden,
Liste der vom Bundesgesundheitsamt geprüften und anerkannten Desinfektionsmittel und -verfahren, C.Heymanns Verlag Köln, Besonders geeignete mikrobizide Komponenten a) sind ausgewählt unter Phenolen, einschließlich ihrer Halogenderivate, heterocyclischen Verbindungen, wie z. B. Isothiazolinonen, Benzothiazolen, Imidazolen, Benzimidazolen sowie Derivaten dieser Verbindungen sowie weiteren algiziden oder fungiziden Wirkstoffen, wie z. B. Guanidin, Phthalimid oder Harnstoff-Derivaten, wie in der DE-C1-39 04 099 beschrieben, auf die hiermit vollumfänglich Bezug genommen wird.
Als mikrobizide Komponenten a) geeignete Phenole sind insbesondere solche der allgemeinen Formel (I):
Figure imgf000009_0001
wobei n, m und p gleich oder unterschiedlich sind und 1 , 2 oder 3 betragen können, R und R' gleich oder unterschiedlich sein können und Wasserstoff, Alkyl-, Alkoxy-, Hydroxyalkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Alkaryl-bedeuten können. Vorzugsweise sind Xylenole und o-Phenylphenole einzusetzen. Ein erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt einsetzbares Phenolderivat ist 4- Hydroxybenzaldehyd. Als weitere phenolische Verbindungen kommen insbesondere p-Hydroxybenzoesäureester in Betracht, des weiteren Phenolate, wie in der DE-A-100 27 588 beschrieben. Bevorzugte Phenolate sind einfach oder mehrfach substituierte Phenolate mit aliphatischen und/oder aromatischen Substituenten. Beispiele für derartige Derivate, die erfindungsgemäß einsetzbar sind, sind o-Phenylphenolat, halogenierte Phenolate, Salze von Kresolen, Salze von halogenierten Kresolen und Salze von Resorcinen oder deren Mischungen. Beispiele für Salze der Kresole sind Salze von halogenierten Kresolen, insbesondere Salze von chlorierten Kresolen, Salze von o-, m- und p-Kresol, Salze von Isopropyl-o-kresol, Salze von 4-lsopropyl-m-kresol. Ein Beispiel für ein verwendbares Salz der Resorcine ist ein Salz des 4-n-Hexylresorcin. Zur Gruppe der erfindungsgemäß als mikrobizide Komponente a) einsetzbaren heterocyclischen Verbindungen zählen z. B. folgende Wirkstoffe: 2-(Thiocyanomethylthio)-benzthiazol, 2-(4-Thiazolyl)-1 -H-benzimidazol, 1 -Butyl- (carbamoyl)-2-benzimidazol-carbaminsäuremethylester, N-(n-Propyl)-N-(2,4,6- trichlorphenoxyethyl)-N'-imidazolylharnstoff, 2-n-Octyl-4-isothiazolin-3-on, 2- Methyl-4-isothiazolin-3-on, 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazolin-3-on, 2-Cyclohexyl-4- isothiazolin-3-on, 2-Dodecyl-4-isothiazolin-3-on sowie 2-Benzyl-4-isothiazolin-3- on. Bevorzugte heterocyclische Verbindungen schließen solche ein, die aus der EP-B-0 443 821 bekannt sind. Insbesondere sind dies solche, die durch die Formel (II)
Figure imgf000010_0001
wiedergegeben werden, in der
Y eine (C1-C18)-Alkyl- oder (C3-C12)-Cycloalkylgruppe ist, die mit einer oder mehreren Hydroxy-, Halogen-, Cyano-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aryl-, Amäno-, Carboxy-, Carbalkoxy-, Alkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Arylt-hio-, Halogenalkoxy-, Cycloalkylamino-, Carbamoxy- oder Isothiazolonylgruppen substituiert sein kann, eine unsubstituierte oder mit Halogen substituierte (C2-C6)-Alkenyl- oder - Alkinylgruppe, eine (C7-C10)-Aralkyl-gruppe, die mit einem oder mehreren Halogenatomen oder einer oder mehreren (C1-C4)-Alkyl- oder (C1-C4)- Alkoxygruppen substituiert sein kann, oder eine Arylgruppe ist, die mit einer oder mehreren Halogenatomen, Nitro-, (C1-C4)-Alkyl-, (C1-C4)-Alkyl-acrylamino-, Carb(C1-C4)-alkoxy- oder Sulfamylgruppen substituiert sein kann, und R und R1 jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, eine (C1-C4)-Alkylgruppe, eine (C1-C4)-Cycloalkylgruppe sind oder miteinander unter Ausbildung einer Benzoisothiazolonylgruppe verbunden sind, wobei halogenfreie Isothiazolone und insbesondere N-Oktyl-Isothiazolon bevorzugt sind. Beispiele für die oben als dritte Gruppe genannten weiteren algiziden oder fungiziden Wirkstoffe sind: N-Trichlormethylthio-phthalimid, N-Dichlorfluormethyl- thio-N'.N'-dimethyl-N-phenylschwefelsäurediamid, Dodecylguanidinacetat, N-(n- Propyl)-N-(2,4,6-trichlorphenoxyethyl)-N,-imidazolylharnstoff und 3-(3,4-
Dichlorphenyl)-1 ,1 -dimethylharnstoff.
Weitere als als mikrobizide Komponenten a) einsetzbare Verbindungen sind die in der DE-A-42 17 881 der Anmelderin beschriebenen Biozide, insbesondere antimikrobiell wirksame Jodpropinyloxy-ethanol-carbamatverbindungen, beispielsweise die 2-(3-lod-2-propinyloxy)-ethanol-carbamate der allgemeinen Formel (III):
R1 R3 R5
I I I
I - C = C - C - 0 - C - C - 0C0NH - R7
I I I
R2 ≠ ≠
(lll)
in der R1 und R2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, lineare oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder cyclische Alkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen oder R1 und R2 zusammengenommen - (CH2)n- bedeuten, wobei n 4 bis 6 ist, R3, R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Arylreste oder CCI3 bedeuten oder R3 und R5 oder R4 und R6 zusammengenommen - (CH2)n bedeuten, wobei n 3 bis 5 ist, und R7 Wasserstoff, lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder cyclische Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, Arylreste, substituierte Arylreste, Arylalkylreste oder Arylsulfonylreste bedeutet.
Beispiele für lineare oder verzweigte Alkylreste oder Alkenylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, für die R1 und R2 stehen, sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, der Hexylrest und deren verzweigte Isomere wie der Vinyl-, Allyl-, Propenyl-, Butenyl-, Pentenyl- und Hexenyl-reste sowie die entsprechenden Isomeren der genannten Alkenyle mit 4, 5 und 6 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für cyclische Alkylreste mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, für die R1 und R2 stehen, sind der Cyclopentan-, Cyclohexan- und der Cycloheptanrest. Bevorzugt werden Verbindungen der Formel (III), in denen beide Substituenten R1 und R2 gleichzeitig Wasserstoff oder gleichzeitig Methylreste sind sowie solche, in denen bei R1 und R2 ein Substituent Wasserstoff ist, während der andere einen Methylrest darstellt.
Beispiele für Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, für die R3, R4, R5 und R6 stehen, sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und der n-Butylrest, Isobutyl, sec.-Butyl und tert.-Butyl, wobei Methyl bevorzugt wird.
Beispiele für Arylreste, für die R3, R4, R5 und R6 stehen, sind der Phenyl- und der Naphthylrest.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (III), in denen von den Resten R1 bis R6 mindestens 4 Reste Wasserstoff bedeuten. Beispiele für lineare und verzweigte Alkylreste mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, für die R7 steht, sind der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sec.- Butyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- und der Dodecylrest sowie die verzweigten Isomeren der Alkyle mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Beispiele für cyclische Alkylreste mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, für die R7 steht, sind der Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und der Cyclooctylrest.
Beispiele für Aryl und substituiertes Aryl, für die R1 steht, sind der Phenyl-, Naphthyl-, Tolyl-, Chlorphenyl-, Bromphenyl-, Fluorphenyl-, Dichlorphenyl- und der Trichlorphenylrest.
Beispiele für Aralkyl und Arylsulfonyl, für die R7 steht, sind der Benzyl- und der p- Toluolsulfonylrest.
Bevorzugt werden Verbindungen, in denen R7 ein niederer Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, sowie ein Arylrest oder mit Chlor oder Brom substituierter Arylrest ist.
Beispiele für besonders bevorzugte Verbindungen sind solche, in denen R7 ein Propyl-, Butyl- oder Phenylrest ist. Die N-substituierten 2-(3-lod-2-propinyloxy)-ethanol-carbamate der allgemeinen Formel (III) werden nach an sich bekannten Verfahren (Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, Bd. 8, 5. 141 -144 (1952)) durch Umsetzung äquimolarer Mengen der Alkohole mit geeigneten, z. B. im Handel erhältlichen Isocyanaten synthetisiert, wie beispielsweise in der DE-A-32 16894 beschrieben ist.
Darüberhinaus sind als als mikrobizide Komponenten a) die in der DE-A-42 17 884 der Anmelderin beschriebenen Biozide einsetzbar, insbesondere antimikrobiell wirksame Aminopyridinium-Verbindungen der Formel (IV), die in para-Stellung des Pyridinium-Salzes eine Aminofunktion besitzen:
: 2 - 14
Figure imgf000013_0001
(IV)
Hierbei gilt: R2 = C2-C14, Aryl, Aralkyl, Alkenyl R3 = H.
Beispiele für derartige antimikrobiell wirksame Verbindungen sind 1,10-Di-(4- octylaminopyridinium)-decan-Dihydrochlorid, 4-(Octylamino)-benzylpyridiniumchlo- rid oder 4-(Octylamino)-dodecylpyridiniumbromid.
Außerdem sind als mikrobizide Komponenten a) quaternäre Ammonium- Verbindungen [Kationentenside (Invertseifen) und Amphotenside] einsetzbar, wie in der DE-A-100 12 543 dargestellt, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird. Diese gehören zur Klasse der Tenside. Sie zeichnen sich durch recht gute Haut- und Materialverträglichkeit sowie Geruchsneutralität aus. Hierher gehören z. B. Benzalkoniumchlorid, Cetrimonium-bromid, Cetylpyridiniumchlorid (Hexadecylpyridiniumchlorid) und andere. Quaternäre Ammoniumverbindungen sind organische Ammoniumverbindungen mit quaternären Stickstoffatomen. Quaternäre Ammoniumverbindungen werden durch Umsetzung tertiärer Amine mit Alkylierungsmitteln, wie z. B. Methylchlorid, Benzylchlorid, Dimethylsulfat, Dodecylbromid, aber auch Ethylenoxid hergestellt, In Abhängigkeit von dem eingesetzten tertiären Amin unterscheidet man drei Gruppen, welche sich durch die folgenden Strukturformeln Va), Vb) und Vc) auszeichnen, in denen R1 = CH3, R2 = C8-18 und X = Halogen bedeuten:
Figure imgf000014_0001
Va) Vb) Vc)
Hierbei bedeutet: a) Lineare Alkylammoniumverbindungen b) Imidazoliniumverbindungen c) Pyridinium-Verbindungen.
Die Alkylierung tertiärer Amine mit einem langen Alkylrest und zwei Methylgruppen gelingt besonders leicht, auch die Quaternierung tertiärer Amine mit zwei langen Resten und einer Methylgruppe kann mit Hilfe von Methylchlorid unter milden Bedingungen durchgeführt werden. Amine, die über drei lange Alkylreste oder hydroxysubstituierte Alkylreste verfügen, sind wenig reaktiv und werden bevorzugt mit Dimethylsulfat quaterniert.
Darüberhinaus können als erfindungsgemäße mikrobizide Komponente a) biozide Polymerisate eingesetzt werden, wie in der DE-A-196 08 555 beschrieben. Geignete Polymerisate sind beispielsweise Copolymerisate aus Diallyldimethylammoniumchlorid und Natriumacrylat, die eine bakterizide Wirksamkeit aufweisen, Copolymere aus Ethylen und
Dialkylaminoalkylacrylamiden mit biozider Wirksamkeit, antimikrobiell wirksame Polymerisate, die Vinylphosphonium- und Vinylsulfonium-Gruppen enthalten sowie biozid wirksame Copolymerisate aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylaminen. Geeignete biozide Polymerisate sind ferner Polymerisaten, die
• 0,1 bis 100 mol-% Vinylamin- oder Ethylenimin-Einheiten und
• 0 bis 99,9 mol-% Einheiten mindestens eines Monomers aus der Gruppe, bestehend aus N-Vinylcarbonsäureamiden der Formel (VI)
Rl
CH2= CH — N
CO R2
(VI)
in der R1 , R2 = H oder C1- bis C6-Alkyl bedeuten, Vinylformiat, Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylalkohol, C1- bis C6-Alkylvinylether, monoethylenisch ungesättigten C3- bis C8-Carbonsäuren, deren Ester, Nilrile, Amide und Anhydride, N-Vinylharnstoff, N-Imidazolen und N-Vinylimidazolinen und • 0 bis 5 mol-% Einheiten von Monomeren mit mindestens zwei ethylenisch ungesättigten Doppelbindungen, einpolymerisiert enthalten.
Weitere erfindungsgemäße mikrobizide Komponenten a) sind beispielsweise biozide Halopropargyl-Verbindungen, insbesondere Cyclodextrin-Einschluss- komplexe derartiger Halopropargyl-Verbindungen, die in der DE-T2-697 09 659 beschrieben werden.
Die magnetische Komponente b) ist vorzugsweise ein gegebenenfalls beschichteter magnetischer Partikel. Erfindungsgemäß einsetzbare magnetische Partikel sind Partikel aus magnetischen Materialien, z. B. Magnetit, Maghemit und Eisen, an die die Komponente a) kovalent gekoppelt wird. Als magnetische Komponente b) sind auch Polymerpartikel mit inkludierten magnetischen Partikeln geeignet, an deren Polymeroberfläche die Komponente a) kovalent gebunden wird. Hierunter kann man sich z.B. vernetzte magnetische Polystyrolbeads, Polyvinylalkoholbeads oder PMMA-Beads mit einpolymerisierten funktionellen Gruppen vorstellen, auf denen die Komponente a) immobilisiert wird. Die erfindungsgemäß bevorzugte Partikelgröße beträgt 10 bis 100 nm im Durchmesser.
Magnetische Partikel und deren Herstellung werden beispielsweise in der DE-A- 198 00 294, der DE-A-195 28 029 sowie in der zum Anmeldetag der vorliegenden Anmeldung noch unveröffentlichten DE-102 35 302.6 der Anmelderin beschrieben, auf die hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.
Magnetische Kolloide, die vorwiegend aus Magnetit (Fe3θ4), Eisenoxid (Fe203) oder Eisenoxyhydroxid (FeOOH) bestehen und eine Partikelgröße von 5-100 nm aufweisen und u. a. als Kontrastmittel in der NMR-Diagnostik, als Informationsspeichermedien, Abdicht- oder Dämpfmittel Verwendung finden, sind allgemein bekannt. In der Regel werden dabei Eisen(lll) und Eisen(ll)- Salzlösungen mit variierenden molaren Verhältnissen (2:1, 0,5:1 bis 4:1) durch Zugabe von Basen oder durch Hitzezufuhr in entsprechend kolloidale Magnetdispersionen ("Magnetkolloide") überführt. Um ein besonders durch die Van der Waals Kräfte bedingtes Agglomerieren der Magnetkolloide zu verhindern, werden diesen oberflächenaktive Stoffe zugesetzt, die allgemein unter der Bezeichnung "Tenside", "Emulgatoren", "Stabilisatoren", "Komplexbildner", "surfactants" oder "di-spersants" bekannt sind, die ein Absetzen des Kolloids in wäßriger Dispersion praktisch verhindert. Solche stabilisierten kolloidalen Dispersionen sind auch unter der Bezeichnung "Ferrofluide" bekannt. Sie werden heute auch kommerziell angeboten (Ferrofluidics Corp., USA, Advanced Magnetics, USA, Taibo Co., Japan, Liquids Research Ltd, Wales, BASF, Deutschland, Schering AG, Deutschland). Die verwendeten Stabilisatoren sind entweder kationischer oder anionischer Natur oder nicht-ionisch. Geeignete Verbindungen hierfür sind z. B.: Alkylarylpolyäthersulfate, Laurylsulfonat, Alkylarylpolyäthersulfonate, Phosphatester, Alkoholäthersulfate, Zitrate, Ölsäure, Alkylnaphthalensulfonate, Polystyrolsulfonsäure oder Petroliumsulfonate als anionische Substanzen, Dodecyltrimethylammoniumchlorid als kationische Tenside sowie Nonylphen-oxypolyglycidol, Kerosin,
Alkylaryloxypolyäthoxyäthanole, Nonylphenol oder Polyäthylenglykole als nichtionische Substanzen. Eine weitere Stoffklasse, die sich als Kolloidstabilisatoren bewährt haben, sind: Polysaccharide und synthetische Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyoxyäthylene oder Proteine. Die Teilchengrößen der mit Hilfe der vorgenannten Präparationsweisen dargestellten Magnetkolloide hängen von der Konzentration der Base, der Art der Base, der Temperatur sowie dem Salzverhältnis und der lonenkonzentration ab. Die Magnetkolloide können zur Gewinnung einer erfindungsgemäß gleichfalls geeigneten Ausführungsform der Komponente b) mit verschiedenen funktionellen Polymersubstraten (Matrix) beschichtet werden, die imstande sind, die Komponente a) kovalent zu binden. Matrizes, die für solche Zwecke tauglich sind, sind z. B. Poly- und Oligosaccharide, Polysaccharid-Abkömmlinge, wie Hyaluronate, Alginate, Dextran, Agarose, Dextrin, Stärke, Heparin, Hydroxyäthylzellulose, weiterhin synthetische Polymere wie Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und Derivate davon, Polyurethane, Polyoxyäthylene, Polylactid, Polyglycolid, Polycyanoacrylate, Polyhydroxyäthylmethacrylat sowie Copolymere dieser Substanzen. Ferner kommen Proteine wie z. B. Gelatine, Casein, Collagen, Albumin, Fibrinogen oder Polyaminsäuren in Frage.
Zur Einkapselung der magnetischen Kolloide mit den Polymeren sind grundsätzlich solche Verfahren anwendbar, die die Magnetkolloide vollständig einzukapseln vermögen und entsprechend isolierte nano- oder mikropartikuläre Magnetpartikel ergeben.
Vorteilhafterweise kommen hierfür die allgemein bekannten Verfahren wie Suspensionsvernetzung ("suspension-crosslinking"), Emulsionspolymerisation, Suspensionspolymerisation oder Präzipitationsverfahren ("Solvent-Evaporations- Prozeß") aus organischer Phase zu Anwendung. Die Differenzierung zwischen Emulsion und Suspension bezieht sich im folgenden durchweg auf die verschiedenen Partikelgrößen: Emulsion für Partikelgrößen <1 um und Suspension für solche >1 um.
Beim Suspensionsvernetzungsverfahren wird eine wäßrige Polymerlösung, in der das magnetische Kolloid dispergiert ist, in einer mit Wasser nicht mischbaren Phase (organische Phase) suspendiert und anschließend mit einem geeigneten bi- oder trifunktionellen Vernetzter vernetzt. Wasserlösliche Polymere.die für dieses Verfahren vorzugsweise in Frage kommen, sind z. B. Serumalbumin, Proteoglycane, Glykoproteine, Polyvinylalkohol, Zellulose, Agarose, Dextran, Alginate, Hyaluronate, Stärke, Polyhydroxyäthylmethacrylat. Als organische Phase eignen sich Öle wie Paraffinöle, Pflanzenöle, Siliconöle, Baumwollsaatöl oder organische Lösungsmittel wie Chloroform, Butanol, Heptanol, Toluol, Benzol, Essigester, Hexan, Heptan, Octan sowie Mischungen derselben.
Um die Tröpfchengröße bei dem Suspensionsprozeß in Richtung der für die analytischen Zwecke bevorzugten kleinen Partikelgrößen von 0,5-5 μm zu verschieben, werden der Dispergierphase in der Regel 0,3-15 Gew.-% Stabilisatoren, die bevorzugt der Gruppe der Polyoxyäthylenaddukte, Polyoxyäthylensorbitolester, Polyäthylenpropylenoxid-Blockcopolymeren,
Alkylphenoxypolyät-hoxyäthanole, Fettalkoholglycoläther-Phosphorsäureester, Sorbitan-Fettsäureester, Polyoxyäthylenalkohole, Polyoxy- äthylensorbitanfettsäureester, oder Polyoxyäthylensäuren angehören, zugegeben. Die Volumenverhältnisse von organischer Phase zur Polymer/Magnetkolloid- Phase variieren dabei zwischen 10:1 und 60:1 , die der Polymer-Phase zur Kolloid- Phase in der Regel zwischen 1:0,5 und 1:4, vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:3, wobei das Polymer-/Magnetkolloid-Verhähltnis durch die jeweilige Menge des Festkörperanteiles im Kolloid bestimmt wird. Dieser liegt in der Regel zwischen 1 und 10 Gew.-% Der Magnetfestkörperanteil im Polymeren beträgt vorteilhafterweise 10 bis 60 Gew.-%.
Geeignete Vernetzer für die Polymermatrix sind di- und trifunktionelle Substanzen, die mit den funktionellen Gruppen der Matrix (z. B. Hydroxyl-, Carboxyl-, Aminogruppen) reagieren können.
Geeignete Vernetzer sind beispielsweise N.N'-Methylenbisacrylamid, Polyethylenglykoldiacrylate und Polyethylenglykoldimethacrylate, die sich jeweils von Polyethylenglykolen eines Molekulargewichts von 120 bis 8500, vorzugsweise 400 bis 2000, ableiten, Trimethylolpropantriacrylat, Trimethylolpropantrimethacrylat, Ethylenglykoldiacrylat, Propylenglykoldiacrylat, Butandioldiacrylat, Hexandioldiacrylat, Hexandioldimethacrylat, Diacrylate und Dimethacrylate von Blockcopolymerisaten aus Ethylenoxid und Propylenoxid, zweifach bzw. dreifach mit Acrylsäure oder Methacrylsäure veresterte mehrwertige Alkohole, wie Glycerin oder Pentaerythrit, Triallylamin, Tetraallylethylendiamin, Divinylbenzol, Diallylphthalat, Polyethylenglykoldivinylether von
Polyethylenglykolen eines Molekulargewichts von 126 bis 4000, Trimethylolpropandiallylether, Butandioldivinylether, Pentaerythrittriallylether und/oder Divinylethylenharnstoff.
Vorzugsweise setzt man wasserlösliche Vernetzer ein, z. B. 1 ,1 ,1,-Tris-(hydroxy- methyl)propantriacrylat, 3-(acryloyloxy)-2-hydroxypropylmethacrylat, Methacryl- säureallylester, Acrylsäuevinylester N,N'-Methylen-bisacrylamid,
Polyethylenglykoldiacrylate und Polyethylenglykoldimethacrylate, die sich von Additionsprodukten von 2 bis 400 Mol Ethylenoxid an 1 Mol eines Diols oder Polyols ableiten, Vinylether von Additionsprodukten von 2 bis 400 Mol Ethylenoxid an 1 Mol eines Diols oder Polyols, Ethylenglykoldiacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat oder Triacrylate und Trimethacrylate von Additionsprodukten von 6 bis 20 Mol Ethylenoxid an ein Mol Glycerin, Pentaerythrittriallylether und/oder Divinylharnstoff.
Als Vernetzer sind außerdem Verbindungen geeignet, die mindestens eine polymerisierbare ethylenisch ungesättigte Gruppe und mindestens eine weitere funktioneile Gruppe enthalten. Die funktionelle Gruppe dieser Vernetzer muß in der Lage sein, mit den funktionellen Gruppen der Matrix zu reagieren. Geeignete funktioneile Gruppen (des Vernetzers) sind z. B. Hydroxyl-, Amino-, Epoxi-, Isocyanat-, Ester-, Amid- und Aziridinogruppen.
Als Vernetzer kommen außerdem solche Verbindungen in Betracht, die mindestens zwei der vorgenannten funktionellen Gruppen tragen, die mit den funktionellen Gruppen der Matrix reagieren können. Beispiele für solche Vernetzer sind Ethylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, Polyglycerin, Propylenglykol Diethanolamin, Triethanolamin, Polypropylenglykol, Blockcopolymerisate aus Ethylenoxid und Propylenoxid, Sorbitanfettsäureester, ethoxylierte Sorbitanfettsäureester, Trimethylolpropan, Pentaerythrit, Polyvinylalkohol, Sorbit, Polyglycidylether wie Ethylenglykoldiglycidylether, Polyethylenglykoldiglycidylether,
Glycerindiglycidylether, Glycerinpolyglycidylether, Diglycerinpolyglycidylether, Polyglycerinpolyglycidylether, Sorbitpolyglycidylether,
Pentaerythritpolyglycidylether, Propylenglykoldiglycidylether und
Polypropylenglykoldiglycidylether, Polyaziridinverbindungen wie 2,2- Bishydroxymethylbutanoltris[3-(l-aziridinyl)propionat], 1 ,6-Hexamethylen- diethylenharnstoff, Diphenylmethan-bis^^'-N.N'-diethylenharnstoff,
Halogenepoxyverbindungen wie Epichlorhydrin und a-Methylfluorhydrin, Polyisocyanate wie 2,4-Toluylendiisocyanat und Hexamethylendiisocyanat, Alkylencarbonate wie 1 ,3-Dioxolan-2-on und 4-Methyl-1,3-dioxolan-2-on, polyquaternäre Amine wie Kondensationsprodukte von Dimethylamin mit Epichlorhydrin, Homo- und Copolymere von Diallyldimethylammoniumchlorid sowie Homo- und Copolymerisate von Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, die gegebenenfalls mit beispielsweise Methylchlorid quaterniert sind.
Weitere geeignete Vernetzer sind polyvalente Metallionen, die in der Lage sind, ionische Vernetzungen auszubilden. Beispiele für solche Vernetzer sind Magnesium-, Calcium-, Barium- und Aluminiumionen. Diese Vernetzer werden beispielsweise als Hydroxide, Carbonate oder Hydrogencarbonate der wäßrigen polymerisierbaren Lösung zugesetzt.
Weitere geeignete Vernetzer sind multifunktionelle Basen, die ebenfalls in der Lage sind, ionische Vernetzungen auszubilden, beispielsweise Polyamine oder deren quaternierte Salze. Beispiele für Polyamine sind Ethylendiamin, Diethy- lentriamin, Triethylentetramin, Tetraethylenpentamin, Pentaethylenhexamin und Polyethylenimine sowie Polyvinylamine mit Molmassen von jeweils bis zu 4000000.
Die vorgenannten Vernetzer können einzeln oder in Mischungen verwendet werden. Die Menge des Vernetzers, die in erster Linie durch die Feinheit des Magnetkolloids festgelegt wird, beträgt in der Regel 0,5-10 Mol.-%, bezogen auf den Polymeranteil. Durchweg höhere Vernetzungsgrade sind erforderlich, um im Falle sehr feiner Kolloide ein Herausdiffundieren aus der Matrix zu verhindern. Analog zum Vernetzungsverfahren in Suspension bietet auch die Suspensionspolymerisation die Möglichkeit, die Magnetkolloide in definierter Weise einzukapseln. Dazu wird ein wasserlösliches Vinylmonomer in einer mit dem Monomeren nicht mischbaren organischen Phase suspendiert und anschließend unter Zugabe geeigneter Stabilisatoren radikalisch polymerisiert.
Verfahren dieser Art sind aus der Literatur bekannt (vgl. Paine et al, Macromolecules, 23, 3104, 1990, Tuncel et al., J. Appl. Polym. Sei., 50, 303, 5 1993, Takahashi et al., J Polymer Sei., Part A: Polymer Chem., 34, 175-182, 1996).
Als Monomere kommen wasserlösliche Monomere wie z. B. Vinylpyrrolidon, Acrylamid, 2-Hydroxyäthylmethacrylat, Hydroxyäthylacrylat, Acrylsäure, Methacrylsäure sowie Mischungen derselben in Frage. Die Dispergierphasen entsprechen durchweg den bei der Suspensionsvernetzung angegebenen organischen, nicht mit Wasser mischbaren Phasen. Als Suspensionsstabilisatoren kommen in der Regel dieselben Stabilisatoren zur Anwendung wie beim vorgenannten Vernetzungsverfahren.
Innerhalb dieser Verfahrenstechnik hat sich für die Einkapselung vor allem 2- Hydroxyäthylmethacrylat als vorteilhaft erwiesen, da das Polymere aufgrund seiner chemischen Struktur hochfunktionell ist. Für die Einkapselung mit diesem Polymeren haben sich Stabilisatoren in Form von synthetischen Polymersystemen wie z. B. Polymethylmethacrylat, Methacryloyl-Endgruppen enthaltendes Polymethylmethacrylat, Polystyrol, Polystyrolderivate oder Polybutadienderivate als besonders vorteilhaft erwiesen. Die Mengenverhältnisse von Polymer zu Magnetkolloid sind analog zu denen im vorgenannten Vernetzungsverfahren.
Eine weitere Methode zur Einkapselung der Magnetkolloide leitet sich aus den bekannten Verfahren zur Herstellung von Polymerpartikeln mit Hilfe der Emulsionspolymerisation ab, wie sie für Styrol, Methylmethacrylat und Glyci- dylmethacrylat beschrieben wurde (vgl. Woods et al., J. Paint Techn., 40, 541-548, 1968, Smigol et al, Angew. Makromol. Chem., 195, 151-164, 1992, Okubo und Shiozaki, 35 Polymer Int., 30, 469Λ74), 1993).
Diese wird vorteilhafterweise entweder durch Zugabe anionischer Tenside wie Polyacrylsäure oder Dodecylbenzylsulfonat, nichtionischer Tenside wie Alkylphenylpolyäthylenglykole oder Polyäthylenglykoltrimethylnonyläther, kombinierte Zugabe anionischer und nicht-ionischer Tenside oder aber unter emulga-torfreien Bedingungen durchgeführt, wobei letztere Verfahrensweise wahlweise in Gegenwart von Natriumchlorid erfolgen kann.
Unter Zugrundelegung dieser Verfahrenstechnik konnte gezeigt werden, daß durch Zugabe von lipophilen oder semi-lipophilen Tensiden stabilisierte Magnetkolloide zur Emulsionspolymerisationsansatz diese in die sich bildenden Polymerpartikel eingekapselt werden. Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind solche, die einen HLB-Wert (Hydrophilic-Lipophilic-Balance, siehe Griffin, J. SOG. Cosmetic Chemists, 5, 249-255, 1954) von 1-12 aufweisen.
Beispiele hierfür sind: Polyäthylenpropy-Ienoxid-Blockcopolymere,
Alkylphenoxypolyäthoxyäthanole, Polyoxyäthylenalkohole,
Polyoxyäthylensorbitanfettsäurester, Sorbitanfettsäureester.
Folgende Reaktionsansätze haben sich als geeignet erwiesen: Monomerkonzentration 0,7-5,2 Mol/Liter, Initiatorkonzentration 1-10 mMol/Liter, Stabilisatorkonzentration 0,1-80 mMol/Liter; die Natriumchlorid-Konzentration kann wahlweise bis zu 20 mMol/Liter betragen. Diese Ansätze liefern Magnetpartikel mit Partikelgrößen zwischen 0,4 und 8 um.
Zur Herstellung der Magnetpartikel nach dem Solvent-Evaporations-Prozeß, der eine spezielle Methode innerhalb der Präzipitationstechnologie darstellt, geht man in der Regel von einem Zweiphasensystem aus, das aus einer mit Wasser nicht mischbaren organischen Polymerphase und einem wäßrigen Dispersionsmittel besteht. Dabei wird die lipophile Polymerphase, in der zunächst das Magnetkolloid dispergiert wird, unter definierten Rührbedingungen in der wäßrigen Phase suspendiert.
Durch den Kontakt mit der wäßrigen Phase fällt das Polymere unter Verdampfen des Lösungsmittels in Form isolierter Partikel aus. Erfahrungsmäßig können mit Hilfe der Rührgeschwindigkeit sowie durch Zugabe von oberflächenaktiven Substanzen sowohl zur organischen als auch zur Dispersionsphase die Partikelgrößen im Bereich von 1-250 um variiert werden.
Alternativ läßt sich die organische Polymerphase auch mit Hilfe einer Sprühvorrichtung in die hydrophile Phase eintragen. Sprühsysteme und Verfahren dieser Art sind Stand der Technik (vgl. Iwata und McGinity, J. Microencapsulation, 9, 201-214,1992; Thoma und Schlütermann, Pharmazie, 47, 115-119, 1991).
Polymere, die sich für ein solches Herstellungsverfahren eignen, sind grundsätzlich solche Polymere, die in organischen Lösungsmitteln, nicht aber in wäßrigem Milieu löslich sind. Beispiele hierfür sind: Polystyrol, Poly(lactidco- glycolid), Polymethacrylat, Polyamide, Polyester, Polyvinyläther, Polyvinylacetale, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylester oder Polycarbonate. Geeignete Lösungsmittel für diese Polymeren sind z. B.: Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Trifluoressigsäure, Trifluoräthanol, Phosphorsäu-retrisdimethyl- amid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ester, Pyridin, halogenierte Kohlenwasserstoffe sowie aromatische, halogenierte und nicht halogenierte Verbindungen.
Die Volumenverhältnisse der wäßrigen Phase zu der organischen Polymerphase, die in der Regel 1-10 Gew.-% Polymer enthält, beträgt in etwa 10-30:1. Die umgekehrte Verfahrensweise, ein im wäßrigen Medium lösliches Polymer durch Dispergieren in einer lipophilen Phase (vorzugsweise Öle oder chlorierte Kohlenwasserstoffe) und anschließende Zugabe eines organischen, mit Wasser mischbaren Nicht-Lösemittels (z. B. Aceton, Methanol, Äthanol) auszufällen, führt in Analogie zur vorgenannten Verfahrensweise auch zu definierten Kolloid- Einkapselungen.
Geeignete Polymersysteme, die hierfür in Frage kommen, sind 1-10%ige wäßrige Lösungen aus beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure, Polysacchariden, Polysaccharidderivaten, Polyhydroxyäthylmethacrylat oder Proteinen.
Die Kopplung der mikrobiziden Komponente a) an die gegebenenfalls polymerbeschichteten Magnetkolloide erfolgt nach bekannten Verfahren, die durch den Fachmann in Abhängigkeit von den gewünschten Kopplungspartnern gewählt und variiert werden können.
Für eine kovalente Anbindung von Wirkstoffen an Metalloxidpartikel werden bevorzugt Silane mit einer bis drei reaktiven Endgruppen und mindestens einer in der Regel über einen Kohlenwasserstoffspacer gebundenen weiteren Funktionalität eingesetzt.
Beispielhaft hierfür seien zu nennen: Aminopropyltrimethoxysilan, Acetoxypropyltrimethoxysilan, N,N,N-Trimethylaminopropyl-trimethoxysilan, N-(3- Acryloxy-2-hydroxypropyl)-3-Aminopropyltriethoxysilan, (3-Acryloxypropyl)di- methylmethoxysilan, (3-Acryloxypropyl)methyldichlorsilan, (3-Acryloxypropyl)tri- methoxysilan, 3-(N-Allylamino)propyltrimethoxysilan, 4-(m-Aminophenoxy)pro- pyltrimethoxysilan, Aminophenyltrimethoxysilan, Aminoalkyltrimethoxysilan, Halogenalkyltrimethoxysilan, Glycidoxypropyltrimethoxysilan, 3-lsocyanato- propyldimethylchlorsilan, 3-lsocyanatopropyltriethoxysilan,
Hydroxymethyltriethoxysilan.
Die im alkalischen gefällten feinen magnetischen Partikel werden im wässrigen oder in wässrig/organischen Medien wie z.B. Wasser/Ethanol, Wasser/Ethylenglykol, Wasser/Glycerin oder Wasser/THF mit einem Silan oder einem Gemisch aus unterschiedlichen Silanen beschichtet. Die auf diese Weise funktionalisierte Partikeloberfläche wird zur Immobilisierung von Wirkstoffen bzw. von an Spacern gebundenen Wirkstoffen eingesetzt. Die kovalente Bindung zwischen Wirkstoff und Partikel, die ein ausbluten des Wirkstoffes verhindert, wird durch Reaktion funktioneller Gruppen auf der Partikeloberfläche mit dem Wirkstoff gewährleistet. Es stehen alle bekannten organischen Reaktionen zur Verfügung, die eine kovalente und hydrolysebeständige Bindung ausbilden. Beispielhaft seien Substitutions-, Additions-, Oxidations-, Reduktions, Umlagerungs- und Kondensationsreaktionen sowie radikalische Umsetzungen zu nennen. Beispielhaft für eine kovalente Anbindung eines Phenols an eine magnetische Partikeloberfläche sei hierfür die Reaktion von mit 3-Chlorpropyltrimethoxysilan beschichteten Magnetitpartikeln genannt, die mit 4-Aminophenol umgesetzt werden.
Des weiteren können Polymerisationsreaktionen mit entsprechend funktionalisierten Partikeln durchgeführt werden, wobei die Oberfläche des magnetischen Partikels den Ausgangspunkt der Polymerisation bildet, um Wirkstoffe oder multiple reaktive Polymeranbindungstellen zu binden.
Vorteilhafterweise kann man in einem ersten Schritt die Oberflächen magnetischer Partikel so funktionalisieren, daß sie zur kovalenten Anbindung von mikrobiziden Komponenten a) oder von Abstandshaltern mit mindestens zwei funktionellen Gruppen, die sowohl mit der Partikeloberfläche als auch mit mikrobiziden Komponenten kovalent reagieren können, befähigt sind und so eine magnetische Komponente b) erzeugen und dann in einem zweiten Schritt eine mikrobizide Komponente a) kovalent an die magnetische Komponente b) binden. Zur Funktionalisierung der Oberflächen magnetischer Partikel geeignete Verbindungen sind beispielsweise ausgewählt unter Polymeren, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polyvinylalkohol, Copolymeren aus Maleinsäureanhydrid, Polyaminen, Polyacrylaten und deren Copolymeren, Polystyrol und deren Copolymeren, Fettalkoholen und ungesättigten Fettsäuren.
Besonders vorteilhaft ist hierbei die Kopplung einer Vielzahl von Wirkstoffen hintereinander, die zu einer Potentierung der Wirkstoffeffizienz führt. Besonders bevorzugt sind lebende Polymerisationen auf der Partikeloberfläche, die eine Realisierung von definierten Polymerlängen und auch Blockcopolymeren ermöglichen. Eine Verknüpfung von hydrophilen und hydrophoben Kettenblöcken ist so möglich, die ein direktes Anhaften der hydrophoben Blöcke auf der Partikeloberfläche vermeiden.
Auch Mehrstufenreaktionen sind realisierbar, die zuerst ein Ankoppeln eines Spacers, funktionellen Polymers und/oder multiplen Bindungspartners ermöglichen, mit einer anschließenden Anbindung/Aktivierung von Wirkstoffmolekülen an denselben.
Zur Immobilisierung von mikrobiziden Komponenten a) an polymere Träger kommen als Kopplungsmedien zusätzlich zu den oben genannten solche Agenzien in Frage, die sich bei der Präparation von Affinitätsharzen bewährt haben wie z. B. Bromcyan, Carbodiimide, Hexa-methylendiisocyanat, Tosylchlorid, Tresylchlorid, 2-Fluor-1-methyl-pyridinium-toluol-4-sulfonat, Epichlohydrin, N- Hydroxysuccinimid, Chlorcarbonat, Isonitril, Hydrazid, Glutaraldehyd, 1 ,1'- Carbonyldiimidazol, 1 ,4-Butandiol-di-glycidyläther.
Geeignet sind darüber hinaus die Kopplungen der Mikrobizide über sogenannte Spacer-Moleküle, hetero-bifunktionelle, reaktive Verbindungen, die sowohl mit den funktionellen Gruppen der Matrix (Carboxyl-, Hydroxyl-, Sulfhydryl-, Aminogruppen) als auch mit dem Mikrobizid eine chemische Bindung eingehen können. Beispiele hierfür sind: Succinimidyl-4-(N-maleiimidomethyl)-cyclohexan-1- carboxylat, 4-Succinimidyloxycarbonyl- /-(2-pyridyldithio)toluol, Succinimidyl-4-(p- maleimidophenyl)butyrat, N- -Maleimidobutyryloxysuccinimidester, 3-(2-Pyridyl- dithio)propionylhydrazid, Sulfosuccinimidyl-2-(p-azidosalicylamido)äthyl-1,3'- dithiopropionat (vgl. Ullmanns Encyclopädie der Technischen Chemie, 4. Auf., Bd. 10, und G.T. Hermanson, "Bioconjugate Techniques", Academic Press, San Diego, 1996). Solche Spacer-Moleküle ermöglichen insbesondere Kopplungen von Proteinen an Partikeloberflächen.
Gewünschtenfalls können den erfindungsgemäßen magnetischen Mikrobiziden zusätzlich freie, d. h. nicht an magnetische Komponenten gekoppelte mikrobizide Verbindungen zugesetzt werden, die z. B. als Konservierungsmittel in einem Endprodukt verbleiben sollen. Aufgrund des Umstandes, daß das magnetische Biozid in sehr hohen Dosierungen bzw. mit sehr wirksamen (toxischen) mikrobiziden Komponenten a) zum Einsatz kommen kann, da es ja im wesentlichen vollständig wiedergewonnen werden kann, wird in der Praxis die Notwendigkeit, freies Mikrobizid zuzugeben nur selten gegeben sein, bzw. die Konzentrationen an zuzusetzendem freien Mikrobizid werden wegen der gründlichen Entkeimung des Produktes sehr gering sein.
Die erfindungsgemäßen magnetischen Mikrobizide sind zur Hemmung von Mikrobenwachstum überall dort geeignet, wo dieses Wachstum unerwünscht ist, z. B. in wässrigen Systemen bei einer Reihe industrieller Anwendungen, wie der Papierherstellung.
Eine Reihe wichtiger Industrien wird durch die Aktivität dieser Bakterien, Algen und Pilze an den eingesetzten Rohmaterialien, an verschiedenen Aspekten ihrer Herstellungstätigkeiten oder an den hergestellten Endprodukten stark beeinträchtigt. Zu diesen Industrien gehören die Farben-, Holz-, Textil-, Kosmetik-, Leder-, Tabak-, Pelz-, Seil-, Papier-, Zellstoff-, Kunststoff-, Treibstoff-, Öl-, Kautschuk- und Maschinenindustrie.
Zu wichtigen Anwendungen der erfindungsgemäßen magnetischen Mikrobizide gehören: Hemmung des Wachstums von Bakterien und Pilzen in wässrigen Farben, Klebstoffen, Latexemulsionen und Vergussmassen; Holzkonservierung; Bohrölkonservierung; Bekämpfung schleimproduzierender Bakterien und Pilze in Zellstoff-und Papiermühlen und Kühlwasser; als Sprüh- oder Tauchbehandlung für Textilien und Leder zur Verhinderung von Schimmelpilzwachstum; als Komponente in Antifäulnisfarben zur Verhinderung der Anhaftung von Fäulnisorganismen; Schutz von Anstrichfilmen, insbesondere Außenfarben, vor dem Angriff durch Pilze, der bei der Verwitterung des Anstrichfilms auftritt; Schutz von Verarbeitungsausrüstung vor Schleimablagerungen bei der Herstellung von Rohr- und Rübenzucker; Verhinderung der Anreicherung und Ablagerung von Mikroorganismen in Abluftwäscher-Systemen und in industriellen Frischwasserversorgungssystemen; Bekämpfung der Kontamination mit und Ablagerung von Mikroorganismen in Ölbohrflüssigkeiten und -schlämmen sowie in sekundären Erdölaufbereitungsverfahren; Hemmung von Bakterien- und Pilzwachstum bei Papierbeschichtungsverfahren, das die Qualität der Papierbeschichtung beeinträchtigen könnte; Bekämpfung von Bakterien- und Pilzwachstum und -ablagerungen bei der Herstellung verschiedener Spezialpappen, z. B. Vollpappe und Spanplatten; Verhinderung der Zellsaftverfärbung von frisch geschlagenem Holz unterschiedlicher Art; Bekämpfung von Bakterien- und Pilzwachstum in Ton-und Pigmentschlämmen unterschiedlicher Art, die zur späteren Verwendung beispielsweise bei der Papierbeschichtung und der Farbenherstellung hergestellt werden und bei der Lagerung und beim Transport dem Abbau durch Mikroorganismen unterliegen; als Desinfektionsmittel für harte Oberflächen zur Verhinderung des Wachstums von Bakterien und Pilzen auf Wänden, Böden usw. sowie in Schwimmbecken zur Verhinderung von Algenwachstum.
Besonders wichtig ist die Bekämpfung von Bakterien und Pilzen in Wassersystemen von Zellstoff- und Papiermühlen, die wässrige Dispersionen der Fasern zur Papierherstellung enthalten. Die unkontrollierte Anreicherung von Schleim durch die Anhäufung von Bakterien und Pilzen führt zu qualitativ minderwertiger Produktion, verringerter Produktion aufgrund von Pausen und höherer Reinigungshäufigkeit, gesteigertem Verbrauch von Rohmaterialien sowie höheren Wartungskosten. Das Problem der Schleimablagerungen wird in der Papierindustrie durch die weitverbreitete Verwendung geschlossener Weißwassersysteme verschlimmert.
Ein weiterer wichtiger Bereich, in dem die Bekämpfung von Bakterien- und Pilzwachstum entscheidend ist, sind die Ton- und Pigmentschlämme. Diese Schlämme bestehen aus verschiedenen Tonen, z. B. Kaolin, und Pigmenten, z. B. Calciumcarbonat und Titandioxid. Sie werden gewöhnlich an einem Ort hergestellt, der von dem der endgültigen Verwendung, z. B. in der Papierbeschichtung und der Farbenherstellung, entfernt ist und dann zum späteren Transport an den Endverbrauchsort gelagert. Die hohen Qualitätsstandards für die Papier- und Farbenendprodukte, in denen der Schlamm verwendet wird, erfordern, dass der Ton- oder Pigmentschlamm einen sehr geringen Mikroorganismengehalt besitzt, damit er zur Papierbeschichtung oder Farbenherstellung eingesetzt werden kann.
Ein weiteres wichtiges Gebiet zur Bekämpfung von Mikrobenwachstum sind Kühlsysteme, wie diejenigen mit Umlaufkühltürmen. Diese Systeme setzen eine große Menge Wasser beträchtlich lange der Atmosphäre aus unter Bedingungen, die keine ausreichende Belüftung und kein ausreichendes Aussetzen gegenüber Sonnenlicht beinhalten, dass Mikrobenwachstum, insbesondere Bakterien- und Pilzwachstum bekämpft würde. Viele Kühltürme setzen ausserdem eine Füllung aus Kügelchen aus synthetischen Polymer- oder anderen Materialien ein, um die Wärmeaustauschoberfläche zu vergrößern. Diese Bauweise verschlimmert das Problem des Mikrobenwachstums, da sie die ideale physikalische Umgebung für die Vermehrung lästiger Mikroben bereitstellt. Unbekämpft gedeihen diese Mikroorganismen und erzeugen Kolonien, die ausreichen, dass die Wärmeaustauschoberflächen mit einem Biofilm blockiert und die Komponenten der Wassertransportvorrichtung, die zum Betrieb des Kühlsystems verwendet wird, verstopft werden. Die erfindungsgemäßen magnetischen Mikrobizide stellen eine ausgezeichnete Bekämpfung von Mikrobenwachstum in diesen Systemen bereit.
Die erfindungsgemäßen magnetischen Mikrobizide sind besonders geeignet zur Bekämpfung der schädlichen Wirkungen von Mikroorganismen in Wasser oder wässrigen Medien. Systeme, die umlaufendes Wasser oder umlaufende wässrige Medien verwenden, werden mit Mikroorganismen infiziert und erheblich in ihrer Wirksamkeit beeinträchtigt, wenn sich Mikroorganismenablagerungen im System anreichern. Die als Schleime bezeichneten Ablagerungen überziehen die Wände von Behältern und anderen Gefäßen, jegliche verwendete Maschinen und Verarbeitungsausrüstung und erzeugen Verstopfungen in Rohren und Ventilen. Die Schleimentstehung fördert die Korrosion von Metalloberflächen und erleichtert die Verrottung von Holztürmen. Die Schleime erzeugen auch Verfärbungen und andere Mängel in allen hergestellten Produkten und erzwingen kosten intensive Betriebsunterbrechungen. Die Bekämpfung von Mikroorganismen in wässrigen Medien ist besonders wichtig, wenn sich in diesen dispergierte Teilchen oder Feinstoffe befinden, z. B. dispergierte Zellulosefasern und dispergierte Füllstoffe und Pigmente bei der Papierherstellung sowie dispergierte Pigmente bei der Farbenherstellung.
Die erfindungsgemäßen Mikrobizide können in reiner Form oder als mikrobizide Bestandteile von Gemischen eingesetzt werden, beispielsweise als Bestandteile von Sterilisations-, Desinfektions- Imprägnier- oder Konservierungsmitteln.
In der Mehrzahl der Fälle enthalten die für die praktische Anwendung bestimmten Gemische insgesamt noch 0 bis etwa 99, vorzugsweise 90 bis 10 Gew.-% weitere üblicherweise verwendete Bestandteile, die je nach der vorgesehenen Anwendungsform und dem Anwendungszweck ausgewählt werden. Für flüssige Zubereitungen beispielsweise kommen als Lösungsmittel mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel in Betracht, beispielsweise Ethanol, Isopropanol und Ethylenglykol, Propylenglykol, Ethylethylenglykol, Propylpropylenglykol 20 sowie mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel wie beispielsweise Testbenzin, Benzol, Toluol, Essigsäureethy-Iester oder Dimethylenchlorid.
Wenn neben der antimikrobiellen Wirkung eine zusätzliche Reinigungswirkung erwünscht ist, können die erfindungsgemäßen Gemische auch noch Tenside, insbesondere nichtionische Tenside enthalten. Beispiele für geeignete Tenside sind C8-C18-Alkylglucoside mit etwa 1 bis 10 Glucoseeinheiten im Molekül, Anlagerungs-Produkte von 4 bis 40, vorzugsweise 4 bis 20 Mol Ethylenoxid an ein Mol Fettalkohol, Alkylcyclohexanol, Alkylphenol, Fettsäure, Fettsäureamid oder Alkansulfonamid. Von besonderem Interesse sind Anlagerungsprodukte von 5 bis 16 Mol Ethylenoxid an Kokos- oder Taigfettalkohole, an Oleylalkohol, ein Gemisch aus Oleylalkohol und Cetylalkohol sowie an Mono-, Di- oder Trialkylphenole und an Monoalkylcyclohexanole mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen in den Alkylresten. Auch gemischte Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und Propylenoxid an die genannten Verbindungen mit einem aktiven Wasserstoffatom kommen in Betracht. Die genannten Alkoxylierungsprodukte können auch endgruppenverschlossen sein, beispielsweise durch Ether-oder Acetalgruppen.
In den erfindungsgemäßen Gemischen können ferner Gerüstsubstanzen vorhanden sein; als solche eignen sich beispielsweise Alkalisalze der Glukonsäure, insbesondere Natriumglukonat, die Alkalisalze der Nitrilotriessigsäure, Ethylendiamintetraessigsäure, Hydroxyethandiphosphonsäure, Phosphonobutantricarbonsäure, Milchsäure, Zitronensäure oder Weinsäure. Weiterhin kommen als Gerüstsubstanzen die wasserlöslichen Salze höhermolekularer Polycarbonsäuren in Betracht, etwa Polymerisate der Maleinsäure, Itakonsäure, Fumarsäure und Zitraconsäure. Auch Mischpolymerisate dieser Säuren untereinander oder mit anderen polymerisierbaren Monomeren, wie B. Ethylen, Propylen, Acrylsäure, Vinylacetat, Isobutylen, Acrylamid und Styrol sind brauchbar. In die erfindungsgemäßen Gemische können auch Reinigungsverstärker wie Fettsäuremono- und - diethanolamide, beispielsweise Kokosfettsäuremonoethanolamid und Kokosfettsäurediethanolamid, und Anlagerungsprodukte von bis zu 4 Mol Ethylenoxid oder Propylenoxid an Fettalkohole mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie freie Fettalkohole mit 8 bis 12 Kohlenstoffatomen sowie Reinigungsverstärker auf Cellulosebasis eingearbeitet werden.
Darüber hinaus kann es für weitere Anwendungsbereiche vorteilhaft sein, wenn die erfindungsgemäßen Gemische zusätzlich weitere antimikrobiell wirksame Substanzen enthalten. In die erfindungsgemäßen Mischungen können auch Insekticide wie z. B. Pyrethroide (Permethrin, Cypermethrin, Decamethrin und Fenvalerate) und/oder Lindan, Endosulfan, Dieldrin eingearbeitet werden.
Die Mengen der möglichen zur Konfektionierung der erfindungsgemäßen Mittel benutzten Bestandteile richten sich im allgemeinen nach Handels- und Preisvorgaben und sind im Prinzip nicht von erfinderischer Bedeutung.
Für die Herstellung gebrauchsfertiger Konservierungsmittel können neben flüssigen Konzentraten auch feste Produkte, vorzugsweise in Pulver- oder Granulatform bereitgestellt werden, die die erfindungsgemäßen antimikrobiell wirksamen Gemische enthalten. Die magnetischen Mikrobizide lassen sich durch einfache Applikation eines Magnetfeldes auch in fester Phase von den antimikrobiell wirksamen Gemischen abtrennen.
Die erfindungsgemäßen antimikrobiell wirksamen Gemische können als Desinfektions- und Konservierungsmittel auf vielen Gebieten zum Einsatz gelangen, beispielsweise in Haushalten und im Gewerbe wie z. B. Krankenhäusern, Schulen, Badeanstalten, öffentlichen Verkehrsmitteln, gewerblichen Betrieben und Industrieanlagen.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Gemische bei der Konservierung noch zu verarbeitender technischer Produkte wie Lasuren, Dispersions- und Emulsionsfarben, Klebstoffen und Kleistern, Bohr- und Schneidölen oder Produkten der papier-, pappe- oder lederverarbeitenden Industrie sowie zur Konservierung von Industrie- und Brauchwasser Anwendung finden.
Die Applikation kann etwa durch Sprühen, Pinseln, Streichen, Rakeln, Tauchen oder Druck- oder Vakuumimprägnierung erfolgen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie jedoch darauf einzuschränken:
Beispiel 1
Die permanente Immobilisierung von Bioziden auf magnetischen Partikeln konnte durch kovalente Anbindung realisiert werden. Hierfür wurden unterschiedliche Kopplungsreagenzien eingesetzt, die zum einen eine feste Haftung auf Eisenoxidhydroxidoberflächen gewährleisten und zum anderen über eine funktionelle Gruppe ("Anker") verfügen, die eine kovalente und hydrolysestabile Anbindung des Biozids auf der Partikeloberfläche ermöglichen. Zur Realisierung des Konzeptes wurden Aminomethoxysilane eingesetzt. Nach einer Oberflächenbeschichtung von frisch gefällten Magnetitpartikeln erfolgte über die freie primäre Aminogruppe eine Ankopplung des Biozids (4-Hydroxybenzaldehyd über die Aldehydgruppe), so dass eine biozid wirkende phenolische Gruppe immobilisiert wurde.
Zur Stabilisierung des gebundenen Biozids wurden die gebildeten Iminogruppen zu einem sekundären Amin reduziert. Durch die kovalente Bindung wird ein Ablösen und somit ein Vorkommen von ungebundenen Bioziden im Überstand weitgehend verhindert.
Die antimikrobielle Wirksamkeit der hergestellten Pulver wurde durch Hemmreihen in Anlehnung an die DGHM-Methode (verändert) untersucht. (J. Gebel, H.-P. Werner, A. Kirsch-Altena, K. Bansemir: Standardmethoden der DGHM zur Prüfung chemischer Desinfektionsverfahren, Stand 1. September 2001, mhp Verlag GmbH, Wiesbaden (ISBN 3-88681-042-9): Bestimmung der bakteriostatischen und fungistatischen Wirkung sowie geeigneter Neutralisationsmittel)
I) Herstellung eines Aminosilan-modifizierten Ferrofluids
Eisen(lll)-chlorid wird in 240 ml deionisiertem Wasser gelöst. Eisen(ll)-chlorid wird in einem separaten Becherglas in 80 ml deionisiertem Wasser und 4 ml konz. Salzsäure gelöst. Die vereinigten Eisensalzlösungen werden unter starkem Rühren vorsichtig in 750 ml 25%igen Ammoniak gegeben. Der Niederschlag wird (nicht länger als 30 min) auf einem Magneten sedimentiert und die ammoniakalische Lösung abdekantiert. Der Niederschlag wird dreimal mit deionisiertem Wasser gewaschen wobei das Waschwasser wieder abdekantiert wird. Danach nimmt man die Eisenoxidpartikel in 450 ml deionisiertem Wasser auf, und stellt die Suspension mit 2 m Salzsäure auf ca. pH 4 ein, rührt für 15 min, dekantiert, wäscht zweimal mit VE-Wasser, dekantiert erneut, fügt 900 ml deionisiertes Wasser hinzu und rührt kräftig durch.
II) Modifizierung mit Aminosilan
Zu der Suspension wird solange konz. Ammoniak gegeben bis sich ein alkalisches Milieu (ca. pH=9) einstellt. Die Dispersion wird unter starkem Rühren mit 1800 ml Ethanol und dem Silan versetzt, unter Rückfluß für 4 Stunden gerührt und über Nacht bei RT gerührt.
Die Dispersion lässt man (nicht länger als 30 min) über einem Magneten absitzen und dekantiert die klare überstehende Lösung ab. Die Partikel werden anschließend dreimal mit Wasser und einmal mit Ethanol gewaschen (nicht länger als 30 min sedimentieren lassen).
Eine kleine Probe der Magnetitpaste wird im Vakuum bei 60°C getrocknet und deren C,H,N-Gehalt bestimmt. Die restliche Paste wird feucht weiterverarbeitet.
II) Umsetzung von Aminosilan-modifizierten Magnetitpartikeln mit 4-Hydroxy- benzaldehyd
In einer Apparatur bestehend aus einem 2 I-Kolben mit Wasserabscheider, Rückflußkühler und KPG-Rührer gibt man die feuchte modifizierte Magnetitpaste und 1000 ml Toluol. Unter Rühren wird die Suspension vorsichtig zuerst auf 80 °C und weiter bis auf 112 °C erhitzt. Es destilliert zuerst der Alkohol ab, so dass die ersten 100ml direkt abdestilliert werden können bis die Temperatur über 100°C gestiegen ist. Nachdem der Alkohol abgetrennt ist, fügt man 4- Hydroxybenzaldehyd und p-Toluolsulfonsäure hinzu, evtl. Toluol nachfüllen. Dann wird so lange am Wasserabscheider gekocht (starke Durchmischung erforderlich) bis sich kein Wasser mehr abscheidet (mind. 4 h). Die Reaktionslösung wird abdekantiert und die Partikel 6 mal mit 300 ml Ethanol intensiv gewaschen.
III) Reduzierung der Iminobindung
Das Hydroxybenzimino-Magnetit wird in einen 500 ml Rundkolben in 150 ml Ethanol mit Hilfe eines KPG-Rührers dispergiert. Unter Rühren wird die Dispersion in einem Eisbad auf 0°C abgekühlt. Dann fügt man Natriumborhydrid hinzu. Nach 1 Stunde wird das Eisbad entfernt und über Nacht weiter gerührt. Danach wird der Überschuss an Natriumborhydrid mit 0,5M Salzsäure zerstört. Nach 15 min wird die Dispersion sedimentier und abdekantiert.
Der Niederschlag wird fünfmal intensiv mit jeweils 200ml 0,01 M Natronlauge gewaschen und anschließend mit Wasser neutral gewaschen. Anschließend füllt man den feuchten Niederschlag auf 200ml mit Wasser auf, läßt für 1h rühren, sedimentiert, nimmt eine Wasserprobe, die auf 4-Hydroxybenzaldehyd untersucht wird (VTA) und trocknet den Niederschlag bei 50°C im Vakuum.
IV) Testung der antimikrobiellen Aktivität
Die antimikrobielle Wirksamkeit der hergestellten Pulver wurde durch Hemmreihen in Anlehnung an die DGHM-Methode (s. Anlage 3) untersucht. Im Hemmreihentest wird die bakteriostatische Wirksamkeit einer Prüfsubstanz gegenüber definierten Testkeimen untersucht. Die zu prüfenden Wirkstoffe oder formulierten Produkte werden in bestimmten Konzentrationen zusammen mit Testkeimen in Nährlösungen angesetzt und diejenige Wirkstoffkonzentration ermittelt, die das Keimwachstum noch unterdrückt.
Als Testkeim wurde Staphylococcus aureus (ATCC 6538) verwendet [ATCC: American Type Culture Collection]. Der einzusetzende bakterielle Testkeim wurde gemäß seiner spezifischen Wachstumsansprüche unter definierten Kulturbedingungen angezüchtet, d.h. im vorliegenden Fall wurde Caso-Medium verwendet. Die Keime wurden 24 h bei 37°C kultiviert, danach in frisches Medium überführt und nochmals 24 h kultiviert. Je 5 ml Medium wurden in sterilen Kolben vorgelegt, und mit dem gekoppelten Wirkstoff gut vermischt, so dass, soweit nicht anders angegeben, 0,5 % gekoppelter Wirkstoff je Ansatz enthalten war. Anschließend wurde der pH-Wert des Ansatzes überprüft und mit 1 M steriler HCI auf den des verwendeten Kulturmediums eingestellt. Nach Zugabe von 50 μl Keimsuspension je Ansatz wurden die Testansätze anschließend unter den für die Testkeime geeigneten Kulturbedingungen bebrütet: o.g. Bakterien für 24 h bei 37°C.
Da durch die Ferrofluide die Ansätze einer starken Trübung unterliegen, konnte keine direkte Ablesung gemäß DGHM-Vorschrift erfolgen. Daher wurden die magnetischen Partikel nach 24 h Inkubation bei 30 bzw. 37°C mit einem starken Magneten vom Medium abgetrennt und die Keimzahl des Überstandes durch Ausplattierung bestimmt.
Ergebnisse:
I) Testung der antimikrobiellen Aktivität
Eine antimikrobielle Wirksamkeit des oberfächenfixierten Biozids (Aminosilan- Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066) konnte gegen den bakteriellen Testkeim Staphylococcus aureus gezeigt werden (Tab. 1/ Abb. 1 ). Es konnte mit diesem gekoppelten Biozid auch eine Konzentrations-abhängige Wirksamkeit gegen den Testkeim gezeigt werden. Als Kontrolle diente der Magnetit-Partikel mit Aminosilan-'Αnker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe.
Methode: Hemmreihen in Anlehnung an die DGHM-Methode Testkeim: Staphylococcus aureus Testzeit: 24 h
Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-
7846-066
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Testsubstanz: Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe); LAO-BG-7846-059
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Tab 1 : Hemmreihe in Anlehnung an DGHM-Methode; Testsubstanz: Aminosilan- Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066 und Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe; LAO-BG- 7846-059)
Fig. 1 zeigt eine Hemmreihe in Anlehnung an DGHM-Methode; Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit
4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066 und Kontrolle (Magnetit-Partikel mit Aminosilan-'Αnker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe; LAO-BG-7846-059) gegen S.aureus
II) Nachweis der mikrobiologischen Aktivität des oberfächenfixierten Biozids
Durch weitere Arbeiten wurde gezeigt, dass das beschriebene oberflächenfixierte Biozid (Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066) für die unter Pkt. I beschriebene mikrobiologische Aktivität verantwortlich ist und nicht freies, ungekoppeltes Biozid im Überstand.
Dazu wurde der Wirkstoff, wie beschrieben, gegen den Testkeim Staphylococcus aureus in einem Hemmreihentest in Anlehnung an die DGHM-Methode eingesetzt und die Hemmung des Wachstums (in log-Stufen) ermittelt. Um auszuschließen, dass freies, ungekoppeltes Biozid für die mikrobiologische Aktivität verantwortlich ist, wurde vor und nach dem Hemmreihentest (Werte "0" und "24" in Tab. 2) möglicherweise frei im Überstand vorhandenes phenolisches Biozid analytisch mittels HPLC bestimmt (siehe Tab. 2).
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Tab. 2: Hemmreihe in Anlehnung an DGHM-Methode; Testsubstanz: Aminosilan- Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066 ; Bestimmung freien Biozids mittels HPLC
Der in Tab. 2 dargestellte Versuch zeigt, dass lediglich sehr geringe Restmengen freien Phenols (180 ppm) vor dem Versuch vorhanden waren. Nach 24 h, als der Hemmfaktor des Wachstums ermittelt wurde, war kein Phenol (< 10 ppm) mehr analytisch mittels HPLC nachweisbar. Diese Einsatzkonzentrationen liegen beide um mehr als einen Faktor 10 unterhalb der minimalen Hemmkonzentration von (freiem) Phenol gegen Staphylococcus aureus (≥ 2000 ppm bei einer Einwirkzeit von 24 h; vergl. Wallhäußer). Um dennoch auszuschließen, dass eine geringe Restmenge freien Phenols für die Aktivität des beschriebenen oberfächenfixierten Biozids (Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066) gegen den Testkeim Staphylococcus aureus verantwortlich ist, wurde ein weiterer Hemmtest mit dem gekoppelten Biozid durchgeführt. Nach 24 h wurde das gekoppelte Biozid durch einen Magneten vom Überstand getrennt und verbliebene Testkeime im Überstand durch Zentrifugation und Pasteurisation (30 min, 60°C) entfernt bzw. abgetötet. Dieser keimfreie Überstand aus Versuch 1 (V1 ) wurde erneut mit dem Testkeim beimpft und ein zweiter Hemmtest (V2) durchgeführt (siehe Tab. 3).
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Tab. 3: V1 : Hemmreihe in Anlehnung an DGHM-Methode; Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit
4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066 und Kontrolle (Magnetit-Partikel mit Aminosilan-'Αnker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe; LAO-BG-7846- 059); V2: Wiederholung mit Keim- und Partikel-freien Überständen aus V1
Die in Tab. 2 und 3 dargestellten Versuche demonstrieren, dass die hier beschriebene mikrobiologische Wirksamkeit eindeutig auf das beschriebene oberflächenfixierten Biozid (Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO- BG-7846-066) zurückzuführen ist. III) Nachweis der .Recyclingfähigkeit' des Wirkstoffes durch Testung der antimikrobiellen Aktivität
In weiteren Arbeiten wurde gezeigt, dass das beschriebene oberflächenfixierte Biozid (Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066) "recyclingfähig" ist.
Dazu wurde der Wirkstoff, wie beschrieben, gegen den Testkeim Staphylococcus aureus in einem Hemmreihentest in Anlehnung an die DGHM-Methode eingesetzt (V1). Der magnetische Wirkstoff wurde zurückgewonnen durch Abtrennung mittels eines Permanentmagneten, gewaschen (vergl. Durchführung Pkt. III) und in erneut in einem Hemmreihentest in Anlehnung an die DGHM-Methode verwendet (V2).
Methode: Hemmreihen in Anlehnung an die DGHM-Methode Testkeim: Staphylococcus aureus Testzeit: je 24 h
V1: Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-
BG-7846-066
(Keimzahl Staphylococcus aureus Kontrolle ohne Wirkstoff: 1 x 109 KBE/ml)
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V2: Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-
BG-7846-066 aus V1
(Keimzahl Staphylococcus aureus Kontrolle ohne Wirkstoff: 1 x 109 KBE/ml)
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KBE = Kolonie-bildende Einheiten
Tab. 4: V1: Hemmreihe in Anlehnung an DGHM-Methode; Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit 4-Hydroxybenzaldehyd; LAO-BG-7846-066
V2: Wiederholung des Hemmreihenversuchs mit zurückgewonnenen Partikeln aus V1
Beispiel 2
Abtrennung magnetischer Partikel mittels magnetischer Filter (im Labormaßstab)
Unter einem magnetischen Filter ist ein 30 cm langes Glasrohr mit einem Durchmesser von 1 ,5 cm zu verstehen, welches mit einem für flüssige Substanzen durchlässigem magnetisierbaren Material gefüllt ist. Im besonderen wird hierfür 8 g Stahlwolle (PerfectA; Stahlwolle für Industrie, Handwerk, Haushalt; Nr.: 2, mittel) verwendet. Die Stahlwolle wird auf 25 cm Länge in das Glasrohr eingebracht und anschließend durch Anlegen eines Magnetfeldes mit einem Permanentmagneten (Neodymium-Eisen-Bor, Fa. IBS Magnet, Berlin, Modell NeoDelta-Magnet ND 7550) magnetisiert.
Mit einem solchen Filter können magnetische Partikel mit einem magnetischen Kern von größer 20 nm abgetrennt werden. Ideal ist der Filter für magnetische Partikel mit einer Größe von 20 - 10.000 nm. Teilchen größer 10 μm können allein aufgrund ihrer Größe festgehalten werden, so dass der Vorteil einer alleinigen magnetischen Separation entfällt.
Experimentell sieht die Abtrennung folgendermaßen aus, dass eine Suspension auf den magnetischen Filter gegeben wird und die Flüssigkeit selbständig bzw. mit Hilfe eines Unterdrucks oder Überdrucks durch den magnetischen Filter befördert wird. Die im Filter abgeschiedenen Partikel können nach Entfernen des Permanentmagneten von der Stahlwolle gespült werden. Partikel größer 10 μm werden schwerer bis gar nicht von der Stahlwolle heruntergespült, so dass mit diesem Verfahren eine weitere Fraktionierung der Partikel stattfinden kann.
Zur Abtrennung von magnetischen Partikel größer 10 μm werden magnetische Filter eingesetzt, die auf die Verwendung von Stahlwolle verzichten. Hierbei werden die magnetischen Partikel direkt auf einem Permanentmagneten angereichert und anschließend die Partikel mechanisch von dem Magneten entfernt. Experimentell sieht das Verfahren so aus, dass Permanentmagnete (Filterstäbe) in eine strömende Suspension gehalten werden oder mittels Permanentmagneten (Filterplatten), die eine große magnetische Reichweite besitzen am Gefäßwand einer strömenden Suspension die Partikel abscheiden.
Beispiel 3: Herstellung eines Glycidylpropylsilan modifizierten Ferrofluides
II) Testung der antimikrobiellen Aktivität
Die antimikrobielle Wirksamkeit der hergestellten Pulver wurde durch Hemmreihen in Anlehnung an die DGHM-Methode untersucht sowie durch einen quantitativen Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Vorschrift.
Als Testkeime wurde für die Hemmreihen Staphylococcus aureus (ATCC 6538) verwendet [ATCC: American Type Culture Collection] sowie Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442), Staphylococcus aureus (ATCC 6538) und ein Isolat aus einem Kühlschmiermittel (P. aeruginosa) für den quantitativen Suspensionstest.
Ergebnisse:
I) Testung der antimikrobiellen Aktivität
Eine antimikrobielle Wirksamkeit des oberfächenfixierten Biozids (Aminosilan- Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid; LAO-JF- 7847-058) ) konnte gegen den bakteriellen Testkeim Staphylococcus aureus gezeigt werden, allerdings war diese Wachstumshemmung mit 2,5 log-Stufen bei 1 %iger Konzentration geringer als bei LAO-BG-7846-066. Daher wurde mit dieser Verbindung ein quantitativer Suspensionstest zur Ermittlung der mikrobiziden Wirksamkeit von magnetisch-gekoppelten Bioziden gegen P. aeruginosa und S. aureus durchgeführt. Hierbei zeigten sich sowohl in Wasser als auch in einem Kühlschmiermittel Reduktionen des relevanten Störkeimes P. aeruginosa von über 3 log-Stufen (entspricht über 99,9 % des Keimgehaltes) (Abb.2; Tab 5a und 5b), während gegen S. aureus nur geringe Reduktionen auftraten.
Fig. 2 zeigt einen quantitativen Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM- Methode in Kühlwasser (A) und Kühlschmiermittel (B). Testsubstanz: Aminosilan- Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid; LAO-BG- 7847-058 und Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe; LAO-BG-7907-146) sowie nur Zellen.
Methode: Quantitativer Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Methode Testkeim: Pseudomonas aeruginosa Testzeit: 1h und 6h
Testsubstanz: 1 % Aminosilan-Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl-N,N,N- trimethylammoniumchlorid; LAO-BG-7847-058
1h 3,1 log-Stufen
6h 4,3 log-Stufen
Testsubstanz: 1 % Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe);LAO-BG-7907-146
1h 0,7 log-Stufen
6h 2 log-Stufen
Testsubstanz: Kontrolle (Zellen Pseudomonas aeruginosa) 1 h 0,1 log-Stufen
6h 0,3 log-Stufen
Tab 5a: Quantitativer Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Methode in DGHM-Wasser; Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl- N,N,N-trimethylammoniumchlorid; LAO-BG-7847-058 und Kontrolle (Magnetit- Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe; LAO-BG-7907-146)
Methode: Quantitativer Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Methode Testkeim: Pseudomonas aeruginosa Testzeit: 1 h und 6h
Testsubstanz: 1% Aminosilan-Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl-N,N,N- trimethylammoniumchlorid; LAO-BG-7847-058
1 h 4,4 log-Stufen
6h 4,4 log-Stufen
Testsubstanz: 1% Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe);LAO-BG-7907-146
1h 0,34 log-Stufen
6h 2,3 log-Stufen
Testsubstanz: Kontrolle (Zellen Pseudomonas aeruginosa)
1h 0,05 log-Stufen
6h 0,1 log-Stufen
Tab 5b: Quantitativer Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Methode in Kühlschmiermittel; Testsubstanz: Aminosilan-Magnetit mit N- Trimethoxysilylpropyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid; LAO-BG-7847-058 und Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe; LAO- BG-7907-146)
III) Nachweis der mikrobiologischen Aktivität des oberfächenfixierten Biozids
Durch weitere Arbeiten wurde gezeigt, dass das beschriebene oberflächenfixierte Biozid (Aminosilan-Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl-N,N,N- trimethylammoniumchlorid; LAO-BG-7847-058) für die unter Punkt I beschriebene mikrobiologische Aktivität verantwortlich ist und nicht freies, ungekoppeltes Biozid im Überstand.
Dazu wurde der Wirkstoff, wie beschrieben, gegen den Testkeim Staphylococcus aureus in einem Hemmreihentest in Anlehnung an die DGHM-Methode eingesetzt und die Hemmung des Wachstums (in log-Stufen) ermittelt. Um auszuschließen, dass freies, ungekoppeltes Biozid für die mikrobiologische Aktivität verantwortlich ist, wurde vor und nach dem Hemmreihentest (Werte "0" und "24" in Tab. 6) möglicherweise frei im Überstand vorhandenes phenolisches Biozid analytisch mittels HPLC bestimmt (siehe Tab. 6).
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Tab. 6: Hemmreihe in Anlehnung an DGHM-Methode; Testsubstanz: Aminosilan- Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid; LAO- BG-7847-058; Bestimmung freien Biozids mittels HPLC
Der in Tab. 6 dargestellte Versuch zeigt, dass keine Restmengen vor dem Versuch vorhanden waren. Nach 24 h, als der Hemmfaktor des Wachstums ermittelt wurde, war kein QAV (< 10 ppm) mehr analytisch mittels HPLC nachweisbar.
Um dennoch auszuschließen, dass in der HPLC die Substanz nicht detektiert wurde aufgrund von Zerfall in aktive antimikrobielle Fragmente, wurde ein weiterer Hemmtest mit dem gekoppelten Biozid durchgeführt. Nach 24 h wurde das gekoppelte Biozid durch einen Magneten vom Überstand getrennt und verbliebene Testkeime im Überstand durch Zentrifugation und Pasteurisation (30 min, 60°C) entfernt bzw. abgetötet. Dieser keimfreie Überstand aus Versuch 1 (V1) wurde erneut mit dem Testkeim beimpft und ein zweiter Hemmtest (V2) durchgeführt (siehe Tab. 7).
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Tab. 7: V1 : Hemmreihe in Anlehnung an DGHM-Methode; Testsubstanz:
Aminosilan-Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl-N,N,N-trimethylammoniumchlorid an Magnetpartikel (LAO-BG-7847-058); LAO-BG-7846-066 und Kontrolle
(Magnetit-Partikel mit Aminosilan-'Αnker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe;
LAO-BG-7846-059);
V2: Wiederholung mit Keim- und Partikel-freien Überständen aus V1
Die in Tab. 6 und 7 dargestellten Versuche demonstrieren, dass die hier beschriebene mikrobiologische Wirksamkeit eindeutig auf das beschriebene oberflächenfixierten Biozid (Aminosilan-Magnetit mit N-Trimethoxysilylpropyl- N,N,N-trimethylammoniumchlorid; LAO-BG-7847-058) zurückzuführen ist. Beispiel 4: Herstellung von mit Glucoprotamin modifizierten magnetischen Partikeln
I) Fällung von Magnetit
Eisen(lll)-chlorid wird in 240 ml deionisiertem Wasser gelöst. Eisen(ll)-chlorid wird in einem separaten Becherglas in 80 ml deionisiertem Wasser und 4 ml konz. Salzsäure gelöst. Die vereinigten Eisensalzlösungen werden unter starkem Rühren vorsichtig in 750 ml 25%igen Ammoniak gegeben. Der Niederschlag wird für maximal 30 Minuten auf einem Magneten sedimentiert und die ammoniakalische Lösung abdekantiert. Der Niederschlag wird dreimal mit deionisiertem Wasser gewaschen wobei das Waschwasser wieder abdekantiert wird. Danach nimmt man die Eisenoxidpartikel in 450 ml deionisiertem Wasser auf, und stellt die Suspension mit 2 m Salzsäure auf ca. pH 4 ein, rührt für 15 min, dekantiert, wäscht zweimal mit VE-Wasser, dekantiert erneut, fügt 900 ml deionisiertes Wasser hinzu und rührt kräftig durch.
II) Modifizierung mit Chlorsilan
Zu der Suspension wird solange konz. Ammoniak gegeben bis sich ein alkalisches Milieu (ca. pH=9) einstellt. Die Dispersion wird unter starkem Rühren mit 1800 ml Ethanol und dem Silan versetzt, unter Rückfluß für 4 Stunden gerührt und über Nacht bei RT gerührt.
Die Dispersion lässt man für maximal 30 Minuten über einem Magneten absitzen und dekantiert die klare überstehende Lösung ab. Die Partikel werden anschließend dreimal mit Wasser und einmal mit Ethanol gewaschen.
Eine kleine Probe der Magnetitpaste wird im Vakuum bei 60°C getrocknet und deren C,H,N-Gehalt bestimmt. Die restliche Paste wird feucht weiterverarbeitet.
IM) Umsetzung von Chlorsilan-modifizierten Magnetitpartikeln mit Glucoprotamin In einer Apparatur bestehend aus einem 2 I-Kolben mit Wasserabscheider, Rückflußkühler und KPG-Rührer gibt man die feuchte modifizierte Magnetitpaste und 1000 ml Toluol. Unter Rühren wird die Suspension vorsichtig zuerst auf 80 °C und weiter bis auf 112 °C erhitzt. Es destilliert zuerst der Alkohol ab, so dass die ersten 100ml direkt abdestilliert werden können bis die Temperatur über 100°C gestiegen ist.
Löslichkeitstest von Glucoprotamin in Toluol. Sollte keine Löslichkeit vorliegen auf Acetonitril 200ml ausweichen.
Nachdem der Alkohol abgetrennt ist, fügt man Glucoprotamin und Triethylamin hinzu, evtl. Toluol nachfüllen. Die Mischung wird 4h unter Rückfluß und starkem Rühren erhitzt. Danach wird die überstehende Lösung abfiltriert und der Niederschlag intensiv mit Ethanol, 0,01 M HCI, Wasser gewaschen. Anschließend wird mit Wasser neutral (pH -5-7) gewaschen. Anschließend füllt man den feuchten Niederschlag auf 200ml mit Wasser auf, läßt für 1h rühren, sedimentiert, nimmt eine Wasserprobe, die auf Glucoprotamin untersucht wird und trocknet den Niederschlag bei 50°C im Vakuum.
IV) Testung der antimikrobiellen Aktivität
Die antimikrobielle Wirksamkeit der hergestellten Pulver wurde durch Hemmreihen in Anlehnung an die DGHM-Methode untersucht sowie durch einen quantitativen Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Vorschrift.
Als Testkeime wurde für die Hemmreihen Staphylococcus aureus (ATCC 6538) verwendet sowie Pseudomonas aeruginosa (ATCC 15442) und Staphylococcus aureus (ATCC 6538)) für den quantitativen Suspensionstest.
Ergebnisse:
I) Testung der antimikrobiellen Aktivität
Eine antimikrobielle Wirksamkeit des oberfächenfixierten Biozids (Chlorsilan- Magnetit mit Glucoprotamin; LAO-SA-7907-138 ) konnte gegen den bakteriellen Testkeim Staphylococcus aureus gezeigt werden, allerdings war diese Wachstumshemmung bei 1%iger Konzentration eher gering. Daher wurde mit dieser Verbindung ein quantitativer Suspensionstest zur Ermittlung der mikrobiziden Wirksamkeit von magnetisch-gekoppelten Bioziden gegen P. aeruginosa und S. aureus durchgeführt. Hierbei zeigte sich in Wasser Reduktionen des relevanten Störkeimes P. aeruginosa von über 3 log-Stufen. (Tab. 8).
Methode: Quantitativer Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Methode Testkeim: Pseudomonas aeruginosa Testzeit: 1 h und 6h
Testsubstanz: 1 % Chlorsilan-Magnetit mit Glucoprotamin; LAO-SA-7907-138
1 h 3,6 log-Stufen
6h 5 log-Stufen
Testsubstanz: 1% Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe);LAO-BG-7907-146
1h 1 ,4 log-Stufen
6h 2 log-Stufen
Tab 8: Quantitativer Suspensionstest in Anlehnung an die DGHM-Methode in DGHM-Wasser; Testsubstanz: Chlorsilan-Magnetit mit Glucoprotamin; LAO-SA- 7907-138 ) und Kontrolle (Magnetit-Partikel mit "Anker" ohne die gekoppelte biozide Gruppe; LAO-BG-7907-146)
Durch Untersuchung von Zellüberständen wurde gezeigt, dass das beschriebene oberflächenfixierte Biozid (Chlorsilan-Magnetit mit Glucoprotamin; LAO-SA-7907- 138 ) für die beschriebene mikrobiologische Aktivität verantwortlich ist und nicht freies, ungekoppeltes Biozid im Überstand.

Claims

Patentansprüche:
1. Magnetisches Mikrobizid, umfassend a) mindestens eine mikrobizide Komponente und b) mindestens eine magnetische Komponente, wobei
Komponente a) und Komponente b) kovalent miteinander verknüpft sind.
2. Magnetisches Mikrobizid nach Anspruch 1, wobei die Komponente a) ausgewählt ist unter Phenolen, einschließlich ihrer Halogenderivate, heterocyclischen Verbindungen, wie z. B. Isothiazolinonen, Benzothiazolen, Imidazolen, Benzimidazolen sowie Derivaten dieser Verbindungen, Guanidin, Phthalimid, Harnstoff-Derivaten, Jodpropinyloxy-ethanol- carbamatverbindungen, Aminopyridinium-Verbindungen, quaternären Ammoniumverbindungen, bioziden Polymerisaten und Cyclodextrin- Einschlusskomplexen biozider Halopropargyl-Verbindungen.
3. Magnetisches Mikrobizid nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei die Komponente a) ausgewählt ist unter Phenolen.
4. Magnetisches Mikrobizid nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Komponente a) 4-Hydroxybenzaldehyd ist.
5. Magnetisches Mikrobizid nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Komponente b) ausgewählt ist unter Partikeln aus magnetischen Materialien, insbesondere. Magnetit, Maghemit und Eisen sowie unter Polymerpartikeln mit inkludierten magnetischen Partikeln, insbesondere unter vernetzten magnetischen Polystyrolbeads, Polyacrylamidbeads, Polyacrylatbeads, Polyvinylalkoholbeads oder PMMA-Beads.
6. Verfahren zur Herstellung eines in den vorhergehenden Ansprüchen beschriebenen magnetischen Mikrobizides, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine mikrobizide Komponente a) und mindestens eine magnetische Komponente b) kovalent miteinander verknüpft.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man für die kovalente Verknüpfung von Komponenten a) an Komponenten b), insbesondere an Metalloxidpartikel, Silane einsetzt, vorzugsweise Silane mit ein, zwei oder drei reaktiven Endgruppen und mindestens einer in der Regel über einen Kohlenwasserstoffspacer gebundenen weiteren Funktionalität.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Silane einsetzt, die ausgewählt sind unter Aminopropyltrimethoxysilan, Acetoxypropyltrimethoxysilan, N,N,N-Trimethylaminopropyl-trimethoxysilan, N- (3-Acryloxy-2-hydroxypropyl)-3-Aminopropyltriethoxysilan, (3-Acryloxypropyl)di- methylmethoxysilan, (3-Acryloxypropyl)methyldichlorsilan, (3-Acryloxypropyl)tri- methoxysilan, 3-(N-Allylamino)propyltrimethoxysilan, 4-(m-Aminophenoxy)pro- pyltrimethoxysilan, Aminophenyltrimethoxysilan, Aminoalkyltrimethoxysilan, Halogenalkyltrimethoxysilan, Glycidoxypropyltrimethoxysilan, 3- Isocyanatopropyldimethylchlorsilan, 3-lsocyanatopropyltriethoxysilan und Hydroxymethyltriethoxysilan.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt die Oberflächen magnetischer Partikel so funktionalisiert, daß sie zur kovalenten Anbindung von mikrobiziden Komponenten a) oder von Abstandshaltern mit mindestens zwei funktionellen Gruppen, die sowohl mit der Partikeloberfläche als auch mit mikrobiziden Komponenten kovalent reagieren können, befähigt sind und so eine magnetische Komponente b) erzeugt und man in einem zweiten Schritt eine mikrobizide Komponente a) kovalent an die magnetische Komponente b) bindet.
10.Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Funktionalisierung der Oberflächen magnetischer Partikel mit Hilfe von Verbindungen vornimmt, die ausgewählt sind unter Polymeren, Polyethylenglykol, Polypropylenglykol, Polyvinylalkohol, Copolymeren aus Maleinsäureanhydrid, Polyaminen, Polyacrylaten und deren Copolymeren, Polystyrol und deren Copolymeren, Fettalkoholen und ungesättigten Fettsäuren.
11. Mikrobizides Mittel, insbesondere Sterilisations-, Desinfektions- Imprägnieroder Konservierungsmittel, enthaltend magnetische Mikrobizide, wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert.
12. Verwendung magnetischer Mikrobizide, wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, zur Abtötung oder Zerstörung von Bakterien, Pilzen oder Algen und/oder zur Hemmung oder Bekämpfung des Wachstums oder der Vermehrung von Bakterien, Pilzen oder Algen und der Inaktivierung von Viren auf dem Gebiet der Farben-, Holz-, Textil-, Kosmetik-, Leder-, Tabak-, Pelz-, Seil-, Papier-, Zellstoff-, Kunststoff-, Treibstoff-, Öl-, Kautschuk- und Maschinenindustrie, in Wasch- und Reinigungsmitteln sowie zur Entkeimung von Kühl- und Kühlschmiermitteln.
13. Verwendung magnetischer Mikrobizide nach Anspruch 12 in CIP-Anlagen.
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