KR20090119828A - 4,4´-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법 - Google Patents

4,4´-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법

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KR20090119828A
KR20090119828A KR1020097013026A KR20097013026A KR20090119828A KR 20090119828 A KR20090119828 A KR 20090119828A KR 1020097013026 A KR1020097013026 A KR 1020097013026A KR 20097013026 A KR20097013026 A KR 20097013026A KR 20090119828 A KR20090119828 A KR 20090119828A
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시아투스 엑스크비레레 파마포르슝스 게엠베하
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Abstract

본 발명은 암모니아 및 포름아미드의 존재하에 하기 화학식 II의 테트라아세트산 알킬 에스테르를 고리화시킴으로써 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 신규 방법, 및 상기 방법에 사용된 화학식 II의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009037810901-PCT00018
<화학식 II>
Figure 112009037810901-PCT00019
4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온), 덱스라족산, 테트라아세트산 알킬 에스테르

Description

4,4´-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법{Novel Method For Producing 4,4'-(1-Methyl-1,2-Ethanediyl)-Bis-(2,6-Piperazinedione)}
본 발명은 4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 품질 및 수율이 개선된 4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 신규 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 방법에 사용된 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)은 하기 화학식 I을 갖는다.
Figure 112009037810901-PCT00001
화학식 I의 화합물은 덱스라족산(Dexrazoxan)으로도 불리는 (S)-(+)-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온) 및 레보라족산(Levorazoxan)으로도 불리는 (R)-(-)-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)으로서 두가지 거울상이성질체 형태로, 또한 라족산(Razoxan)으로도 불리는 (S,R)-4,4'-(1- 메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)의 라세미체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명과 관련하여, "화학식 I의 화합물" 또는 "4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온)"은 각각 S-거울상이성질체, R-거울상이성질체 및 라세미체를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 입체화학과 상관없이 항종양 효과를 갖는다. 과거에는 화학식 I의 화합물의 S-거울상이성질체인 덱스라족산이 종양 및 다른 형태의 암에 효과적인 것으로 공지되어 있고, 다른 항암제와 조합되어 상승효과제로서 유용하여, 특별한 관심의 대상이었다. 특히, 육종, 림프육종 및 백혈병과 관련하여, 덱스라족산이 활성을 나타내고, 아드리아마이신과 함께 사용될 때 특히 효과적인 것으로 밝혀졌다.
선행 기술에서, 화학식 I의 화합물의 여러 제조 방법이 오랫 동안 공지되어 왔다. 예를 들어, 크레이톤(Creighton)의 미국 특허 3,941,790호 및 4,275,063호에는 화학식 I의 화합물 또한 포함되는 비스디케토피페라진의 세가지 제조 방법이 기재되어 있다. 첫번째 방법에서는, (S)-1,2-디아미노프로판을 클로로아세트산과 반응시켜, (S)-1,2-디아미노프로판-테트라아세트산을 형성한다. 그 후, 테트라아세트산을 승온에서 질소하에 포름아미드와 반응시켜, 상응하는 화학식 I의 화합물을 형성한다. 두번째 방법에서는, 테트라아세트산을 상기 기재한 바와 같이 제조하고, 암모니아와 반응시킴으로써 상응하는 테트라아세트산 아미드로 전환시킨 후, 가열에 의해 폴리인산 또는 페놀로 고리화시킨다. 테트라아세트산이 가열하는 동안 탈카르복실화되는 경향이 있기 때문에, 이 방법이 특히 유익하다. 세번째 방법 에서는, 포름아미드 중에서 테트라니트릴을 나트륨 아미드와 반응시킨 후, 생성된 생성물을 메탄올 중 염화수소로 처리한다. 크레이톤에 따르면, 이 대안적인 방법은 저온 기술이어서 유익하다. 이들 모든 방법은 입체선택적 방법이어서, 테트라아세트산, 테트라아미드 또는 테트라니트릴 형태의 사용된 중간체 화합물들은 이미 화학식 I의 화합물에 대해 목적하는 입체화학 형태로 사용되어야 한다.
상기 언급한 방법에서 사용된 중간체 화합물, 예컨대 테트라아세트산은 다른 방법으로 제조될 수 있다. 상기 언급한 방법 외에도, 예를 들어 제이. 알. 게이지 아게(J.R. Geigy AG)의 영국 특허 978,724호에는 테트라아세트산을 형성하는 방법이 기재되어 있는데, 이 방법에서는 다아민을 포름알데히드 및 시안화수소와 반응시켜 테트라니트릴을 형성하고, 이를 에스테르 가수분해한다. 버스워쓰(Bersworth) 등의 미국 특허 2,461,519호에는 알칼리성 pH에서 1,2-디아미노프로판을 포름알데히드 및 시안화나트륨과 반응시켜 1,2-디아미노프로판-테트라아세트산을 제조하는 방법을 교시하고 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 있어서의 주요 문제점은, 일반적으로 비용이 많이 들며 상업적 규모로 달성하기 어려운 중간체 화합물의 정제이다. 예를 들어 수많은 방법에서는, 테트라아세트산과 같은 중간체가 화학식 I의 화합물의 고리화 이전에 분리되어야 하는 부산물로서 다량의 알칼리 금속염과 함께 수득된다.
특히, 상기 언급한 제조 방법의 문제점은 테트라아미드, 테트라니트릴 및 화학식 I의 화합물과 마찬가지로 사용된 테트라아세트산은 이들 자체가 친수성이 매 우 낮은 물질들이며, 제조 방법에 필요한 강염기와 염을 형성한다는 사실에 기초한다. 결과적으로, 미반응 전구체 화합물 및 생성된 부산물을 분리해야하는 문제점이 항상 생긴다.
공지된 제조 방법에서 전구체 화합물의 정제에 의해 그로부터 발생하는 문제점은 피.엘. 맥도날드(P.L. MacDonald)의 국제 특허 공보 93/08172호에 상세히 기재되어 있다. 따라서, 이들 문제점을 해결하기 위해, 고리화 이전에 중간체 테트라아세트산 화합물을 정제할 필요없이 고수율로 수득할 수 있는 화학식 I의 화합물, 정확하게는 덱스라족산의 제조 방법이 제안되었다. 그러나, 이 방법에 의해서는 덱스라족산이 다량의 염 부산물과 함께 수득되어, 염 무함유 덱스라족산의 제조가 어려웠다.
테트라아세트산, 테트라아미드 또는 테트라니트릴이 중간체 생성물로 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 그의 유사체 화합물의 제조 방법 이외에도, 화학식 I의 화합물의 유사체인 시스- 및 트랜스-시클로프로필-비스-2,6-(피페라진디온)의 제조 방법 또한 상기 문헌에 기재되어 있으며, 이 방법에서는 전구체 화합물로서 상응하는 테트라아세트산 메틸 에스테르를 사용한다. 디.티. 위티악(D.T. Witiak) 등의 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 20, Nr. 5, pp 630-635 (1977)] 및 [Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 21, No. 12, pp 1194-1197 (1978)]에는 트랜스-화합물을 제조하기 위해 메탄올 중 과량의 암모니아 및 나트륨 메톡시드를 이용하여 히드로클로라이드 형태의 상응하는 테트라아세트산 메틸 에스테르를 고리화하는 것이 기재되어 있다. 목적하는 트랜스-화합물의 수율은 불량하여, 정제하기 전에 27％밖에 안되었다. 상기 저자에 따르면, 이 방법을 상응하는 시스-화합물의 제조에 적용하는 것은 성공적이지 못하였다. 시스-화합물 제조의 경우, 테트라아세트산 메틸 에스테르를 DME 중 수소화나트륨 및 포름아미드를 이용하여 고리화시킨다. 트랜스-화합물의 수율은 36.5％이었다.
위티악 등은 상기 언급한 화합물의 제조를 위해서만 테트라아세트산 메틸 에스테르를 제안하였다. 유사체 화합물의 제조를 위해 전구체 화합물로서 테트라아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것에 대한 증거는 전혀 없다. 오히려, 목적 화합물의 시스- 및 트랜스-이성질체 제조에 있어서의 문제점으로서, 전구체 화합물로서 상기 화합물을 용이하게 사용할 수 없음을 제시하였다.
본 발명의 목적은 높은 수율로, 또한 상업적 규모로 화학식 I의 화합물의 제조를 가능하게 하며, 공지된 기술의 방법들의 문제점을 극복하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은, 포름아미드 중 암모니아를 이용하여 1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 알킬 에스테르 (이후 "테트라아세트산 알킬 에스테르"로 지칭함, 본원에서 "알킬"은 (C1-C3)-알킬을 나타내고, "C3-알킬"인 n-프로필, 이소프로필 및 시클로프로필을 포함함)를 고리화시키는 단계를 포함하는 본 발명의 방법에 의해 달성된다.
본 발명에 따른 방법은, 화학식 I의 화합물의 개선된 제조 방법을 제공하기 위해 사용되는 테트라아세트산의 알킬 에스테르의 놀라운 특성, 예컨대 공지된 중간체 화합물에 비해 감소된 극성 및 친수성의 발견을 기초로 한다. 또한, 이들 에스테르의 높은 반응성으로 인해, 화학식 I의 화합물의 폐환은 필요한 반응 단계 및 수단의 수, 따라서 필요한 반응 조건과 관련하여 보다 간단한 조건하에 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 추가의 이점은 두가지 일반적인 화학물질인 암모니아 및 포름아미드의 사용인데, 본 발명에 따른 방법에서 포름아미드는 용매로서도 사용된다. 고리화 동안에 생성되는 메탄올은 간단한 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 및 그의 바람직한 실시양태과 관련하여 보다 상세한 내용에 대해서는 하기 실시예를 통해서도 숙지될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 방법에 사용되는 하기 화학식 II를 갖는 테트라아세트산 알킬 에스테르에 관한 것이다.
Figure 112009037810901-PCT00002
상기 식에서, R은 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, R은 (C1-C3)-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
화학식 I의 화합물을 위한 유용한 전구체 화합물인 화학식 II의 화합물은, 문헌 [E.H. Herman et al. in Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology, Vol. 48, No. 1, pp 39-55 (1985)]에 기재된 테트라아세트산 메틸 에스테르를 제외하고는 신규 화합물이다. 테트라아세트산 알킬 에스테르는 하기 실시예에도 기재된 바와 같이 공지된 기술의 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 테트라아세트산 알킬 에스테르를 제조하는 본 발명의 실시양태와 관련하여 바람직한 방법은 하기 화학식 III의 디아민 또는 그의 적합한 염을 클로로아세트산과 반응시킨 후, 알킬 알코올로 처리하여 하기 화학식 II의 테트라아세트산 알킬 에스테르를 형성하는 것을 포함한다.
Figure 112009037810901-PCT00003
<화학식 II>
Figure 112009037810901-PCT00004
상기 식에서, R은 알킬, 바람직하게는 (C1-C3)-알킬, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이다.
이렇게 수득한 테트라아세트산 알킬 에스테르는 암모니아 및 포름아미드의 존재하에 추가의 고리화 단계를 수행하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 I의 화합물로 고리화시키기 전에, 필요에 따라 화학식 II의 테트라아세트산 알킬 에스테르를 예를 들어 수불혼화성 용매 및 물 사이에서 분배시켜 형성된 알칼리 금속염을 분리시킴으로써 정제할 수 있다. 특히, 수불혼화성 용매로서 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트를 사용한다.
그러나, 화학식 II의 테트라아세트산 알킬 에스테르를 사전에 정제하지 않고 화학식 I의 화합물로 고리화시킬 수 있다. 이러한 변형 방법은 화학식 I의 화합물의 제조에 있어 특히 바람직한 실시양태이다.
본 발명에 따른 방법의 특별한 실시양태에서, 공지된 방법에 비해 높은 수율의 화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 충분한 정제 또한 달성될 수 있다. 또한, 전구체 화합물로서 사용되는 테트라아세트산 알킬 에스테르를 추가로 정제 및 단리할 필요가 없다.
본 발명에 따른 방법에서, 바람직한 실시양태로서, 제조 과정에서 가수분해에 의해 화학식 I의 화합물이 분해될 가능성이 최소화된다. 이온성 물질 (예컨대, 알칼리 금속염)은 화학식 II의 테트라아세트산 알킬 에스테르를 수불혼화성 용매 (예컨대, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트) 및 물 사이에서 분배시킴으로써 완전히 용이하게 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 및 그의 바람직한 실시양태는 입체선택적 방법이다. 즉, 전구체 화합물은 화학식 I의 화합물에 대해 목적하는 형태로 사용되어야 한다.
본 발명의 추가의 측면은 하기 실시예로부터 숙지될 수 있는데, 하기 실시예는 본 발명의 목적을 설명하는 것이며, 본 발명을 제한하지 않는다. 당업자는 하기 실시예에 기재된 상세한 방법이 본 발명의 범위내에서 변형될 수 있음을 이해해야 한다. 예를 들어, S-거울상이성질체인 덱스라족산에 대한 실시예 5의 방법에 따라, R-거울상이성질체인 레보라족산, 및 라세미체 또한 제조할 수 있다. 달리 언급하지 않거나 문맥상 파악될 수 있다면, 백분율은 중량을 기준으로 한다.
실시예 1
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산의 제조
(S)-(-)-1,2-디아미노프로판 디히드로클로라이드 150.0 g (1.02 Mol)을 실온에서 탈이온수 780.0 g에 넣고, 클로로아세트산 578.4 g (6.12 Mol)을 첨가하고, 32 중량％의 수산화나트륨 1785.0 g (14.28 Mol)을 냉각하에 (15℃) 45분 동안 상기 용액에 분배시켰다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 반응을 40℃에서 시작하여 발열되게 유지하고, 온도를 40℃ 내지 45℃에서 냉각하에 유지하였다. 발열 반응이 소실된 후, 40℃ 내지 45℃에서 90시간 동안 교반하였다. 무색의 투명한 알칼리성 용액을 70℃의 배치 온도에서 진공하에 대략 2.5배 농축시켰다. 유성의 결정 슬러리를 메탄올 1.2 ℓ와 혼합하고, 20℃로 냉각시키고, 염을 여과해 내고, 여액 중 잔류물을 메탄올 300 ㎖로 2회 세척하였다. 합한 메탄올성 용액을 70℃의 배치 온도에서 진공하에 완전히 증발시켰다.
고점도의 증류 잔류물을 70℃에서 탈이온수 300 ㎖와 혼합하고, 0℃로 냉각시켰다. 냉각하에, 95％ 황산 343.8 g을 첨가하여 pH 값을 1.5로 조정하고, 반응 후 점성의 결정 슬러리를 탈이온수 900 ㎖와 혼합하였다.
결정 슬러리를 아세톤 2 ℓ와 함께 0℃에서 밤새 교반하였다. 결정을 여과해 내고, 물/아세톤의 1:2 혼합물 250 ㎖로 2회 및 순수 아세톤 500 ㎖로 2회 세척하였다.
합한 유기 용액을 70℃의 배치 온도에서 진공하에 완전히 증발시키고, 남은 점성 잔류물을 빙초산 총 600 ㎖와 혼합하고, 실온에서 아세톤 5 ℓ를 첨가하여 생 성물을 침전시켰다. 현탁액을 5℃로 냉각하고, 생성물을 여과해 내고, 빙초산/아세톤 (1:10) 550 ㎖ 및 아세톤 500 ㎖ (2회)로 세척하고, 진공하에 20℃에서 건조시켰다.
수율: 272.1 g
실시예 2
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 메틸 에스테르의 제조
단리된 (S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산을 이용하여 에스테르화를 다음과 같이 수행하였다:
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 37.5 g과 함께 메탄올 756 ㎖ 및 95％ 황산 22.5 g을 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 탄산수소나트륨 총 41.5 g으로 중화시키고, 진공하에 증류 건조하였다. 남은 잔류물을 탈이온수 300 ㎖ 및 tert-부틸메틸에테르 300 ㎖ 사이에 분배시키고, 수성 상을 tert-부틸메틸에테르 150 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과해 내고, 용매를 진공하에 증발 건조시켰다 (조생성물 수율: 20.7 g).
조생성물을 tert-부틸메틸에테르/석유 에테르 60/95의 1:2 혼합물 300 ㎖에 용해시키고, 0.06 내지 0.2 mm의 실리카겔 45 g과 함께 30분 동안 교반하고, 여과해 내었다. 잔류물을 상기 언급한 용매 혼합물 50 ㎖로 2회 세척하고, 여액을 진공하에 증발 건조하였다.
수율: 무색 오일 (메틸 에스테르) 6.9 g
Figure 112009037810901-PCT00005
실시예 3a
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 에틸 에스테르의 제조
단리된 (S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산을 이용하여 에스테르화를 다음과 같이 수행하였다:
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 25.0 g과 함께 에탄올 725 ㎖ 및 95％ 황산 15.0 g을 환류하에 120시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 탄산수소나트륨 총 27.5 g으로 중화시키고, 진공하에 증발 건조하였다. 남은 잔류물을 탈이온수 200 ㎖ 및 tert-부틸메틸에테르 200 ㎖ 사이에 분배시키고, 수성 상을 tert-부틸메틸에테르 100 ㎖로 2회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과해 내고, 용매를 진공하에 증발 건조시켰다 (조생성물 수율: 19.7 g).
조생성물을 석유 에테르 60/95 300 ㎖에 용해시키고, 0.06 내지 0.2 mm의 실리카겔 40 g과 함께 30분 동안 교반하고, 여과해 내었다. 잔류물을 상기 용매 50 ㎖로 2회 세척하고, 여액을 진공하에 증발 건조하였다.
수율: 무색 오일 (에틸 에스테르) 7.1 g
Figure 112009037810901-PCT00006
실시예 3b (바람직한 실시양태)
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 에틸 에스테르의 제조
물 321 ㎖ 중 (S)-(-)-디아미노프로판 디히드로클로라이드 50 g 및 클로로아세트산 192.8 g을 물 343 ㎖ 중 수산화나트륨 190.4 g으로 처리하고, 45℃에서 132시간 동안 처리하였다. 물을 증발시키고, 생성된 점성 현탁액을 에탄올 100 ㎖과 혼합하고, 다시 완전히 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 900 ㎖에 녹이고, 진한 황산 90 ㎖로 처리하고, 46시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하 고, 탄산나트륨 240 g을 첨가함으로써 상기 산을 중화시켰다. 침전물을 여과해 내고, 에탄올 150 ㎖로 다시 세척하고, 여액을 증발시키고, 유성 잔류물을 톨루엔 250 ㎖에 현탁시켰다. 2N 염산으로 충분히 추출한 후, 수성 상을 고체 탄산나트륨 (대략 75 g)으로 중화시키고, 톨루엔 약 375 ㎖로 추출하였다. 용매를 완전히 증발시켜 약간 황색인 오일로서 에틸 에스테르 134 g을 수득하였다. 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하나의 분석 샘플을 수득하였다.
Figure 112009037810901-PCT00007
실시예 4a
(S)-(-)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 이소프로필 에스테르의 제조
단리된 (S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산을 이용하여 에스테르화를 다음과 같이 수행하였다:
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 25.0 g과 함께 이소 프로판올 950 ㎖ 및 95％ 황산 15.0 g을 환류하에 162시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 탄산수소나트륨 총 27.5 g으로 중화시키고, 진공하에 증발 건조하였다. 남은 잔류물을 탈이온수 200 ㎖ 및 tert-부틸메틸에테르 200 ㎖ 사이에 분배시키고, 수성 상을 tert-부틸메틸에테르 100 ㎖로 1회 추출하였다. 합한 유기 상들을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과해 내고, 용매를 진공하에 증발 건조시켰다 (조생성물 수율: 21.2 g).
조생성물을 석유 에테르 40/65 300 ㎖에 용해시키고, 0.06 내지 0.2 mm의 실리카겔 40 g과 함께 30분 동안 교반하고, 여과해 내었다. 잔류물을 상기 용매 50 ㎖로 2회 세척하고, 여액을 진공하에 증발 건조하였다.
수율: 약간 황색의 오일 (이소프로필 에스테르) 10.8 g
Figure 112009037810901-PCT00008
실시예 4b (바람직한 실시양태)
(S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 이소프로필 에스테르의 제조
물 321 ㎖ 중 (S)-(-)-디아미노프로판 디히드로클로라이드 50 g 및 클로로아세트산 192.8 g을 물 343 ㎖ 중 수산화나트륨 190.4 g으로 처리하고, 45℃에서 114시간 동안 처리하였다. 물을 증발시키고, 생성된 점성 현탁액을 2-프로판올 1500 ㎖ 중 진한 황산 90 ㎖의 혼합물과 함께 41시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 탄산수소나트륨 240 g을 첨가함으로써 상기 산을 중화시켰다. 침전물을 여과해 내고, 2-프로판올 150 ㎖로 다시 세척하고, 여액을 증발시키고, 유성 잔류물을 톨루엔 250 ㎖에 현탁시켰다. 2N 염산으로 충분히 추출한 후, 수성 상을 고체 탄산나트륨 (대략 75 g)으로 중화시키고, 톨루엔 약 375 ㎖로 추출하였다. 용매를 완전히 증발시켜 약간 황색인 오일로서 이소프로필 에스테르 41 g 수득하였다. 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 하나의 분석 샘플을 수득하였다.
Figure 112009037810901-PCT00009
실시예 5
(S)-(+)-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온) (덱스라족산) (I)의 제조
5.1. (S)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 테트라메틸 에스테르의 제조
물 65 ℓ 중 (S)-(-)-디아미노프로판 디히드로클로라이드 10 kg 및 클로로아세트산 38.5 kg을 물 69 ℓ 중 수산화나트륨 38 kg으로 처리하고, 45℃에서 70 내지 100시간 동안 처리하였다. 물을 증발시키고, 생성된 점성 현탁액을 메탄올 80 ℓ로 분해시키고, 여과하고, 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여액을 완전히 증발시키고, 잔류물을 메탄올 180 ℓ에 녹이고, 진한 황산 18 ℓ로 처리하고, 6시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 탄산수소나트륨 20 내지 25 kg을 첨가하여 상기 산을 중화시켰다. 침전물을 여과해 내고, 여액을 증발시키 고, 유성 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ㎖에 용해시켰다. 2N 염산으로 충분히 추출한 후, 수상 상을 고체 탄산나트륨을 이용하여 중화시키고, 에틸 아세테이트 약 100 ℓ로 추출하였다. 용매를 완전히 증발시켜, 목적하는 메틸 에스테르 약 13.5 kg 내지 17.3 kg을 수득하였고, 이는 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있다.
5.2. (S)-(+)-4,4'-(1-메틸-1,2-에탄디일)-비스-(2,6-피페라진디온) (덱스라족산) (I)의 제조
수성 암모니아 4.7 kg을 포름아미드 34 ℓ 중 상기 언급한 실시예의 (S)-(+)-1,2-디아미노프로판-N,N,N',N'-테트라아세트산 메틸 에스테르 10 kg의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 최대 5 bar의 압력하에 약 12시간 동안 40℃ 내지 50℃에서 유지하였다. 그 후, 반응 혼합물을 150℃로 천천히 가열하고, 수득한 메탄올을 가열하는 동안 증류해 내고, 반응 혼합물을 140℃ 내지 150℃에서 10 내지 12시간 동안 유지하였다. 그 후, 용매를 증류해 내고, 유성 잔류물을 메탄올로부터 결정화하여, 덱스라족산 2.9 내지 3.7 kg을 수득하였고, 이는 1,4-디옥산으로부터 재결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다.

Claims (10)

  1. 포름아미드 중 암모니아를 이용하여 하기 화학식 II의 테트라에스테르를 고리화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112009037810901-PCT00010
    <화학식 II>
    Figure 112009037810901-PCT00011
    상기 식에서, R은 알킬을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 (C1-C3)-알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112009037810901-PCT00012
    상기 식에서, R은 메틸을 제외한 알킬을 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, R이 (C2-C3)-알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. (a) (S)-1,2-디아미노프로판 또는 그의 적합한 염을 클로로아세트산과 반응시키는 단계, 및
    (b) 메탄올을 제외한 알킬 알코올 중의 (a)에서 수득한 반응 생성물을 강산, 바람직하게는 광물산으로 처리하는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 II의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009037810901-PCT00013
    상기 식에서, R은 메틸을 제외한 알킬을 나타낸다.
  6. 하기 화학식 I의 화합물의 제조에 있어서 하기 화학식 II의 화합물의 용도.
    <화학식 II>
    Figure 112009037810901-PCT00014
    <화학식 I>
    Figure 112009037810901-PCT00015
    상기 식에서, R은 각각 알킬, 바람직하게는 (C1-C3)-알킬을 나타낸다.
  7. (a) (S)-1,2-디아미노프로판 또는 그의 적합한 염을 클로로아세트산과 반응시키는 단계,
    (b) 알킬 알코올 중의 (a)에서 수득한 반응 생성물을 강산, 바람직하게는 광물산으로 처리하는 단계,
    (c) 필요한 경우, 수득한 하기 화학식 II의 화합물을 정제하는 단계, 및
    (d) 포름아미드 중 암모니아를 이용하여 화학식 II의 화합물을 고리화시키는 단계
    를 포함하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112009037810901-PCT00016
    <화학식 I>
    Figure 112009037810901-PCT00017
    상기 식에서, R은 각각 알킬을 나타낸다.
  8. 제7항에 있어서, R이 (C1-C3)-알킬을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 단계 (c)에서 화학식 II의 화합물을 유기 용매, 수불혼화성 용매 및 물 사이에서 분배시킴으로써 무기염으로부터 정제하는 것을 특 징으로 하는 방법.
  10. 제7항 또는 제8항에 있어서, 화학식 II의 화합물을 사전에 단리 또는 정제하지 않고 단계 (d)에 사용하는 것을 특징으로 하는 방법.
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