WO2004024663A1 - Method for the organometallic production of organic intermediate products by halogen-metal exchange reactions - Google Patents

Method for the organometallic production of organic intermediate products by halogen-metal exchange reactions Download PDF

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WO2004024663A1
WO2004024663A1 PCT/EP2003/009251 EP0309251W WO2004024663A1 WO 2004024663 A1 WO2004024663 A1 WO 2004024663A1 EP 0309251 W EP0309251 W EP 0309251W WO 2004024663 A1 WO2004024663 A1 WO 2004024663A1
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halogen
alkyl
chlorine
aryl
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PCT/EP2003/009251
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Andreas Meudt
Bernd Lehnemann
Michael Erbes
Klaus Forstinger
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Clariant Gmbh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
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    • C07C29/38—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones
    • C07C29/40—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring increasing the number of carbon atoms by reactions with formation of hydroxy groups, which may occur via intermediates being derivatives of hydroxy, e.g. O-metal by reaction with aldehydes or ketones with compounds containing carbon-to-metal bonds
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    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
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    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of organic compounds by producing aryllithium compounds and their reaction with suitable electrophiles, an intermediate aryllithium compound being generated first by reacting halogen aromatics with lithium metal (step 1 in equation I), which is then carried out in a halogen metal Exchange reaction is carried out with sufficiently reactive aromatic halogen compounds to form the desired lithium aromatics (step 2 in equation I), which are then reacted with an appropriate electrophile (step 3 in equation 1).
  • Step 1 creating the base lithium
  • halogen-metal exchange in which mostly bromoaromatics are reacted with n-butyllithium or phenyllithium at low temperatures.
  • the less reactive phenyllithium is particularly used on electron poor substrates, e.g. polyhalogenated benzenes or benzotrifluoride, and / or if a particularly high selectivity is required.
  • Li organyls can also be prepared by reacting aromatic bromates with lithium metal
  • lithium amides e.g. LDA or LiNSi
  • SCHLOSSER Superbases RLi / KOtBu
  • benzene deprotonation
  • phenyl halide metal-halogen exchange
  • Tolyllithium could be replaced. This would eliminate the problem of the gaseous butane (deprotonation) or halobutane (halogen-metal exchange with one equivalent of BuLi) that arises when using butyllithium, which has to be laboriously collected or flared in order to meet the strict pollution control regulations.
  • the present invention achieves all of these objects and relates to a process for the preparation of aryllithium compounds and their conversion with suitable electrophiles to give compounds of the formula (V) by reacting halogen aromatics (I) with lithium metal to form an aromatic lithium compound (II) (step 1 in equation 1 ), which reacts as a lithiation reagent with aromatic halogen compounds (III) with a halogen-metal exchange reaction to give the corresponding lithium aromatics (IV) (step 2 in equation 1), which in a further step with an appropriate electrophile to form the desired product (V ) can be reacted (step 3 in equation I), Step 1: creating the base lithium
  • Ar is phenyl, pyridyl or naphthyl, which are optionally substituted by a radical from the following group: ⁇ methyl, primary, secondary or tertiary alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio, fluoro, Bromo ⁇
  • Preferred compounds of the formula (III) which can be reacted by the process according to the invention are, for example, benzenes, pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, furans, thiophenes, pyrroles, any N-substituted pyrroles or naphthalenes.
  • Examples include bromobenzene, 2-, 3- and 4-bromobenzotrifluoride, 2-, 3- and 4-chlorobenzotrifluoride, furan, 2-methylfuran, furfural acetals, thiophene, 2-methylthiophene, N-trimethylsilylpyrrole, 2,4-dichlorobromobenzene, Pentafluorobromobenzene, pentachlorobromobenzene and 4-bromo- or 4-iodobenzonitrile.
  • the radicals R- ⁇ - 5 represent substituents from the group ⁇ hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine or chlorine, eg CF 3 , substituted cyclic or acyclic alkyl groups, alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, alkylthio, arylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, alkylarylphosphino, dialkyl-, aryl-, aryl-, aryl-, alkyl-, aryl-, alkyl-, aryl-, alkyl- or monoarylaminocarbonyl, C0 2 -, alkyl or aryl
  • the lithium organyls prepared in this way can be reacted with any electrophilic compounds by methods of the prior art.
  • carbon electrophiles for example, C, C-
  • halogen aromatics All available fluorine, chlorine, bromine or iodine aromatics can be used as halogen aromatics (I), since lithium metal in ethereal solvents reacts easily with all halogen aromatics and in almost all cases with quantitative yields.
  • Chlorine or Aromatic bromines are used because iodine compounds are often expensive, fluorine compounds lead to the formation of LiF, which can lead to material problems in later aqueous work-ups as HF. In special cases, however, such halides can also be used advantageously.
  • the halogen aromatics can be used in pure isomers or as technical isomer mixtures, which is often even more cost-effective.
  • Aryl halides are preferably used which, after the halogen-metal exchange, are converted to aromatics or aryl halides which can be easily removed in the workup.
  • Isomerically pure chlorine or bromotoluenes the reaction products of which can be easily removed by distillation or azeotropic distillation, are particularly preferred.
  • Higher-boiling halogen aromatics can also be used for volatile products.
  • Suitable ethereal solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dibutyl or methyl ether or anisole; THF is preferably used.
  • the preferred reaction temperatures are between -120 and + 25 ° C, temperatures between -80 and 0 ° C are particularly preferred.
  • the aryl halide is first metered into the lithium metal in the ether, the lithium aromatic (II) initially forming. Subsequently, the halogen aromatic (III) to be metallized added and after the halogen-metal exchange of the electrophilic reactants.
  • the lithium can be used as a dispersion, powder, chips, sand, granules, pieces, bars or in some other form, the size of the lithium particles not being quality-relevant but merely influencing the reaction times. Smaller particle sizes are therefore preferred, for example granules, powders or dispersions.
  • the amount of lithium added is 1.95 to 2.5 mol, preferably 1.98 to 2.15 mol, per mole of halogen to be reacted.
  • Aromatics which can be used for halogen-metal exchange are initially all aromatic bromine and iodine compounds. It applies to chlorine compounds that those with activating, ie strongly electron-withdrawing substituents such as CF 3 radicals, can be lithiated in partially good yields.
  • the lithium aromatics (IV) generated according to the invention can be reacted with eiectrophilic compounds by the methods familiar to the person skilled in the art, carbon, boron and silicon electrophiles in particular being of interest to the pharmaceutical and agrochemical industry with regard to the required intermediates.
  • Alkali and alkaline earth salts of carboxylic acids (ArCHO for formates, ArCOCH 3 for
  • Aromatic nitriles (ArCOAr ' )
  • Alkylating agent Ar-alkyl
  • Trialkoxyboranes BF 3 * OR 2 , BF 3 * THF, BCI 3 or BBr 3 , particularly preferably trialkoxyboranes.
  • SiW 4 Compounds of the formula SiW 4 are used as silicon electrophiles, in which W independently of one another is the same or different (CrC 6 alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (-C 6 alkyl) 2 or S (CrC 5 -AlkyI), tetraalkoxysilanes, tetrachlorosilanes or substituted alkyl- or aryl-halosilanes or substituted alkyl- or aryl-alkoxysilanes are preferred.
  • the workups are generally aqueous, with either water or aqueous mineral acids being metered in or the reaction mixture being metered into water or aqueous mineral acids.
  • the pH of the product to be isolated is set here, ie usually a slightly acidic, in the case of heterocycles also slightly alkaline pH.
  • the reaction products are obtained, for example, by extraction and evaporation of the organic phases, alternatively the organic solvents can also be distilled off from the hydrolysis mixture and the product which then precipitates can be obtained by filtration.
  • the purities of the products from the processes according to the invention are generally high, but a further purification step, for example by recrystallization with the addition of small amounts of activated carbon, may be required for special applications (pharmaceutical precursors).
  • the yields of the reaction products are 60 to 99%, typical yields are in particular 85 to 95%.
  • the process according to the invention opens up a very economical method for carrying out the transformation of aromatic halogen into any residues in a very economical way.
  • the reaction mixture is added to 120 g of water, the pH is adjusted to 6.3 with 37% HCl and the low boilers are distilled off at 45 ° C. under a slight vacuum.
  • the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 70 ml of toluene each time. After vacuum fractionation, 27.9 g of 4-trifluoromethylacetophenone are obtained from the combined organic phases as a colorless liquid (0.148 mol, 87.2%), GC purity> 98% a / a.
  • the solution is allowed to warm to room temperature with stirring, hydrolyzed with 100 g of water, the pH of the aqueous phase is adjusted to conc. Hydrochloric acid to 4.5-5 and separates the phases.
  • the aqueous phase is extracted with 50 ml of toluene. Vacuum fractionation gives 10.4 g (0.707 mol, 70.7%) of 3-cyanobenzoic acid from the combined organic phases. GC purity> 98% a / a.
  • a solution of 0.105 mol of 4-tolyllithium in THF is prepared in accordance with the procedure given in Example 2.
  • 24.7 g (0.100 ml) of bromopentafluorobenzene are added dropwise over 15 minutes and the mixture is stirred for a further 45 minutes at -55 ° C.
  • 11.6 g (0.200 mol) of propionaldehyde are added over 20 min and the mixture is allowed to warm to room temperature.
  • the reaction mixture is hydrolyzed by carefully adding 100 ml of 2N hydrochloric acid and the phases are separated.
  • aqueous phase is extracted again with 50 ml of toluene and the combined organic phases are distilled in vacuo after addition of 0.1 g of light magnesium oxide to avoid elimination. 19.2 g (0.085 mol, 84.9%) of 1-pentafluorophenylpropanoI are obtained, HPLC purity> 97% a / a.
  • a solution of 0.105 mol of 4-tolyllithium in THF is prepared in accordance with the instructions given in Example 2.
  • 17.5 g (0.100 mol) of 4-fluorobromobenzene are added dropwise at -70 ° C. over 15 minutes and the mixture is stirred at this temperature for 45 minutes.
  • 4.5 g (0.050 mol) of dimethyl carbonate are quickly added dropwise and the reaction mixture is warmed to room temperature over 6 h.
  • the crude product is distilled in vacuo.

Abstract

The invention relates to a method for producing aryllithium compounds and to their reaction with suitable electrophiles to obtain compounds of formula (V), by reacting halogen aromatics (I) with lithium metal to obtain an aromatic lithium compound (II), which, as a lithiation agent, reacts with aromatic halogen compounds (III) in a halogen-metal exchange reaction to form the corresponding lithium aromatics (IV). Said aromatics can be reacted in an additional step with a corresponding electrophile to form the desired product (V). Said method is illustrated by equation (I), in which Ar represents phenyl, pyridyl or naphthyl, which are optionally substituted with a radical from the group consisting of methyl, primary, secondary or tertiary alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio, fluoro, bromo; Hal1 = fluorine, chlorine, bromine or iodine, Hal2 = chlorine, bromine or iodine; the groups X1-5 independently of one another represent either carbon, or the group XiRi (i = 1-5) represents nitrogen, or two respective adjacent groups XiRi, linked by a formal double bond, together represent O (furane), S (thiophene), NRH or NRi (pyrroles). The groups R1-5 represent substituents from the group containing hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl groups with 2 to 12 C atoms, in which optionally one or more hydrogen atoms are replaced by fluorine or chlorine, e.g. CF3, substituted cyclic or acyclic alkyl groups, alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, alkylthio, arylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, alkylarylphosphino, dialkyl-, arylalkyl- or diarylaminocarbonyl, monoalkyl- or monoarylaminocarbonyl, CO2-, alkyl- or aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, fluorine or chlorine, nitro, cyano, aryl- or alkylsulphone, aryl- or alkylsulphonyl, or two respective groups R1-5 together can represent an aromatic, heteroaromatic or aliphatic fused ring.

Description

Beschreibungdescription
Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-AustauschreaktionenProcess for organometallic production of organic intermediates via halogen-metal exchange reactions
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von organischen Verbindungen durch Erzeugung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen, wobei zunächst durch Umsetzung von Halogenaromaten mit Lithiummetall eine intermediäre Aryllithiumverbindung generiert wird (Schritt 1 in Gleichung I), die anschließend in einer Halogen-Metall- Austauschreaktion mit hinreichend reaktiven aromatischen Halogenverbindungen unter Bildung der gewünschten Lithiumaromaten umgesetzt wird (Schritt 2 in Gleichung I), wobei diese abschließend mit einem entsprechenden Elektrophil zur Reaktion gebracht werden (Schritt 3 in Gleichung 1).The invention relates to a process for the preparation of organic compounds by producing aryllithium compounds and their reaction with suitable electrophiles, an intermediate aryllithium compound being generated first by reacting halogen aromatics with lithium metal (step 1 in equation I), which is then carried out in a halogen metal Exchange reaction is carried out with sufficiently reactive aromatic halogen compounds to form the desired lithium aromatics (step 2 in equation I), which are then reacted with an appropriate electrophile (step 3 in equation 1).
Schritt 1 : Erzeugung der Base LithiumStep 1: creating the base lithium
Ar - Hai1 Ar— LiAr - Hai 1 Ar - Li
Schritt 2: Halogen-Metall-AustauschStep 2: halogen-metal exchange
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Schritt 3: Reaktion mit einem ElektrophilStep 3: reaction with an electrophile
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(GLEICHUNG I) Der Aufschwung der metallorganischen Chemie, insbesondere derjenigen des Elementes Lithium, in der Herstellung von Verbindungen für die pharmazeutische und agrochemische Industrie sowie für zahlreiche weitere Anwendungen, ist in den vergangenen Jahren beinahe exponentiell verlaufen, wenn man die Anzahl der Anwendungen bzw. die Menge entsprechend hergestellter Produkte gegen eine Zeitachse aufträgt. Wesentliche Gründe hierfür sind die immer komplexer werdenden Strukturen der benötigten Feinchemikalien für die Bereiche Pharma und Agro einerseits sowie das fast unbegrenzte Synthesepotential der Lithiumorganyle für den Aufbau komplexer organischer Strukturen andererseits.(EQUATION I) The boom in organometallic chemistry, especially that of the element lithium, in the production of compounds for the pharmaceutical and agrochemical industry and for numerous other applications has been almost exponential in recent years if the number of applications or the amount produced accordingly Apply products against a timeline. The main reasons for this are the increasingly complex structures of the required fine chemicals for the pharmaceutical and agro sectors on the one hand and the almost unlimited synthetic potential of lithium organyls for the construction of complex organic structures on the other.
Beinahe jede lithiumorganische Verbindung lässt sich über das moderne Arsenal der metallorganischen Chemie leicht erzeugen und mit fast jedem Elektrophil zum jeweils gewünschten Produkt umsetzen. Dabei werden die meisten Lithiumorganyle auf einem der folgenden Wege generiert:Almost every organolithium compound can be easily generated via the modern arsenal of organometallic chemistry and implemented with almost any electrophile to the desired product. Most of the lithium organyls are generated in one of the following ways:
(1 ) Zweifellos der wichtigste Weg ist der Halogen-Metall-Austausch, bei dem meist Bromaromaten mit n-Butyllithium oder Phenyllithium bei tiefen Temperaturen umgesetzt werden. Das weniger reaktive Phenyllithium findet insbesondere Anwendung bei elektronenarmen Substraten, z.B. mehrfachhalogenierten Benzolen oder Benzotrifluorid, und/oder wenn eine besonders hohe Selektivität erforderlich ist.(1) The most important way is undoubtedly the halogen-metal exchange, in which mostly bromoaromatics are reacted with n-butyllithium or phenyllithium at low temperatures. The less reactive phenyllithium is particularly used on electron poor substrates, e.g. polyhalogenated benzenes or benzotrifluoride, and / or if a particularly high selectivity is required.
(2) Durch Umsetzung von Bromaromaten mit Lithiummetall lassen sich ebenfalls sehr viele Li-Organyle herstellen(2) A large number of Li organyls can also be prepared by reacting aromatic bromates with lithium metal
(3) Sehr bedeutsam ist des weiteren die Deprotonierung von ausreichend aciden organischen Verbindungen mit Lithiumalkyl- oder Arylverbindungen(3) The deprotonation of sufficiently acidic organic compounds with lithium alkyl or aryl compounds is also very important
(z.B. PhLi), Lithiumamiden (z.B. LDA oder LiNSi) oder den SCHLOSSER- Superbasen (RLi/KOtBu)(e.g. PhLi), lithium amides (e.g. LDA or LiNSi) or the SCHLOSSER Superbases (RLi / KOtBu)
Daraus folgt schon, dass für den größten Teil dieser Chemie der Einsatz von käuflichen Organolithium-Verbindungen erforderlich ist, wobei hier meistens n-Butyllithium oder das weniger reaktive und daher oft selektivere Phenyllithium eingesetzt werden. Die Synthese von Phenyllithium und verwandten Lithiumaromaten ist technisch aufwendig und erfordert sehr viel Know-how, wodurch Phenyllithium und ähnliche Moleküle nur - an industriellen Maßstäben gemessen - sehr teuer angeboten werden. Dies ist der wichtigste, aber bei weitem nicht der einzige Nachteil dieses ansonsten sehr vorteilhaft und breit einsetzbaren Reagenzes.It follows from this that the use of commercially available organolithium compounds is required for the majority of this chemistry, n-butyllithium or the less reactive and therefore often more selective phenyllithium being used here in most cases. The synthesis of phenyllithium and related lithium aromatics is technically complex and requires a great deal of know-how, which means that phenyllithium and similar molecules are only offered at very high prices, measured on an industrial scale. This is the most important, but by no means the only disadvantage of this otherwise very advantageous and widely applicable reagent.
Aufgrund der extremen Empfindlichkeit und in konzentrierten Lösungen pyrophorer Natur solcher Lithiumaromaten müssen bei den in der industriellen Großproduktion angestrebten Größenordnungen (Jahresproduktionsmengen zwischen 5 und 500 Tonnen) sehr aufwendige logistische Systeme für Transport, Einspeisung in die Dosiervorlage und Dosierung aufgebaut werden.Due to the extreme sensitivity and pyrophoric nature of such lithium aromatics in concentrated solutions, very complex logistical systems for transport, feeding into the dosing template and dosing have to be set up for the sizes desired in large industrial production (annual production quantities between 5 and 500 tons).
Des weiteren entstehen bei den Umsetzungen von Phenyllithium entweder das beim Menschen cancerogene Benzol (Deprotonierungen) oder Phenylhalogenide (Halogen-Metallaustausch), die im allgemeinen als umweltgefährlich eingestuft sind und bei der Aufarbeitung teilweise nur durch aufwendige Zusatzoperationen von den Produkten abgetrennt werden können. Die Entstehung von Benzol ließe sich zwar durch den Einsatz von Alternativen wie Tolyllithium verhindern, die jedoch gar nicht oder nur in kleinen Mengen auf dem Markt erhältlich sind. Die Verfügbarkeit solcher Alternativen hätte den weiteren Vorteil, dass n-Butyllithium, die meistverwendete Alkyllithiumverbindung, in vielen Fällen z.B. durchFurthermore, when phenyllithium is converted, either benzene (deprotonation) or phenyl halide (metal-halogen exchange), which is carcinogenic in humans, are generally classified as dangerous for the environment and can sometimes only be separated from the products during the work-up by expensive additional operations. Although the development of benzene could be prevented by using alternatives such as tolyllithium, these are not available on the market or only in small quantities. The availability of such alternatives would have the further advantage that n-butyllithium, the most commonly used alkyl lithium compound, in many cases e.g. by
Tolyllithium ersetzt werden könnte. Dadurch entfiele die Problematik des bei der Verwendung von Butyllithium entstehenden gasförmigen Butans (Deprotonierungen) bzw. Halogenbutans (Halogen-Metall-Austausch mit einem Äquivalent BuLi), welche aufwendig aufgefangen oder abgefackelt werden müssen, um den strengen Immissionsschutzvorschriften zu genügen.Tolyllithium could be replaced. This would eliminate the problem of the gaseous butane (deprotonation) or halobutane (halogen-metal exchange with one equivalent of BuLi) that arises when using butyllithium, which has to be laboriously collected or flared in order to meet the strict pollution control regulations.
Ein weiterer Nachteil ist das Anfallen komplexer Lösungsmittelgemische nach der Aufarbeitung. Aufgrund der hohen Reaktivität von Aryllithium-Verbindungen gegenüber Ethern, die fast immer Lösungsmittel für die Folgeumsetzungen sind, können Aryllithium-Verbindungen meist nicht in diesen Lösungsmitteln angeboten werden. Die Hersteller bieten zwar Aryllithium-Verbindungen unterschiedlicher Konzentrationen in verschiedensten Kohlenwasserstoffen oder Kohlenwasserstoff- Ether-Gemischen an, allerdings laufen beispielsweise Halogen-Metall-Austausche in reinen Kohlenwasserstoffen nicht ab, so dass man zwangsläufig in Gemischen aus Ethern und Kohlenwasserstoffen arbeiten muss. Der dabei aus Stabilitätsgründen meist verwendete Diethylether ist hochentzündlich und bildet sehr leicht hochexplosive Peroxide mit Luftsauerstoff, weshalb sich eine großtechnische Anwendung im allgemeinen verbietet. Außerdem erhält man nach Hydrolyse wasserhaltige Gemische aus Ethern und Kohlenwasserstoffen, deren Auftrennung aufwendig und in vielen Fällen gar nicht ökonomisch durchführbar ist. Für eine industrielle Großproduktion ist allerdings die Rückführung der verwendeten Lösungsmittel unabdingbare Voraussetzung.Another disadvantage is that complex solvent mixtures occur after working up. Due to the high reactivity of aryllithium compounds towards ethers, which are almost always solvents for the subsequent reactions, aryllithium compounds can usually not be offered in these solvents. Although the manufacturers offer aryllithium compounds of different concentrations in a wide variety of hydrocarbons or hydrocarbon-ether mixtures, halogen-metal exchanges are in progress, for example in pure hydrocarbons, so that one necessarily has to work in mixtures of ethers and hydrocarbons. Diethyl ether, which is mostly used for reasons of stability, is highly flammable and very easily forms highly explosive peroxides with atmospheric oxygen, which is why general industrial use is generally forbidden. In addition, water-containing mixtures of ethers and hydrocarbons are obtained after hydrolysis, the separation of which is complex and in many cases not economically feasible. For large-scale industrial production, however, the recycling of the solvents used is an essential requirement.
Aus den genannten Gründen wäre es daher sehr wünschenswert, ein Verfahren zu haben, bei dem das einzusetzende aromatische Lithiierungsreagenz ausgehend von den billigen Rohstoffen Halogenaromat und Lithiummetall in einem Ether erzeugt und anschließend mit dem umzusetzenden Halogenaromaten umgesetzt wird, da durch diese Vorgehensweise alle oben genannten Nachteile der „klassischen" Erzeugung von aromatischen Lithiumverbindungen umgangen werden könnten.For the reasons mentioned, it would therefore be very desirable to have a process in which the aromatic lithiation reagent to be used is generated from the cheap raw materials halogen aromatic and lithium metal in an ether and is then reacted with the halogen aromatic to be reacted, since all of the disadvantages mentioned above are achieved by this procedure the "classic" production of aromatic lithium compounds could be avoided.
Die vorliegende Erfindung löst alle diese Aufgaben und betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (I) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II) (Schritt 1 in Gleichung 1), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert (Schritt 2 in Gleichung 1), wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können (Schritt 3 in Gleichung I), Schritt 1 : Erzeugung der Base LithiumThe present invention achieves all of these objects and relates to a process for the preparation of aryllithium compounds and their conversion with suitable electrophiles to give compounds of the formula (V) by reacting halogen aromatics (I) with lithium metal to form an aromatic lithium compound (II) (step 1 in equation 1 ), which reacts as a lithiation reagent with aromatic halogen compounds (III) with a halogen-metal exchange reaction to give the corresponding lithium aromatics (IV) (step 2 in equation 1), which in a further step with an appropriate electrophile to form the desired product (V ) can be reacted (step 3 in equation I), Step 1: creating the base lithium
Schritt 2: Halogen-Metall-AustauschStep 2: halogen-metal exchange
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Schritt 3: Reaktion mit einem ElektrophilStep 3: reaction with an electrophile
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(GLEICHUNG I)(EQUATION I)
worin Ar Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo},where Ar is phenyl, pyridyl or naphthyl, which are optionally substituted by a radical from the following group: {methyl, primary, secondary or tertiary alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio, fluoro, Bromo}
Hai1 = Fluor, Chlor, Brom oder lod bedeutet,Shark 1 = fluorine, chlorine, bromine or iodine,
Hai2 für Chlor, Brom oder lod steht,Shark 2 represents chlorine, bromine or iodine,
Xι-5 unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest XjRi (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XjRi gemeinsam O (Furane), S (Thiophene), NRH oder NRj (Pyrrole) bedeuten können. Bevorzugte Verbindungen der Formel (III), die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden können, sind z.B. Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, beliebig N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline. In Frage kommen beispielsweise Brombenzol, 2-, 3- und 4-Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan, 2- Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4-Dichlorbrombenzol, Pentafluorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Brom- bzw. 4-lodbenzonitril.Xι-5 independently of one another are either carbon, or the radical XjRi (i = 1-5) is nitrogen, or two adjacent XjRi bonded via a formal double bond together O (furans), S (thiophenes), NRH or NRj (pyrroles ) can mean. Preferred compounds of the formula (III) which can be reacted by the process according to the invention are, for example, benzenes, pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, furans, thiophenes, pyrroles, any N-substituted pyrroles or naphthalenes. Examples include bromobenzene, 2-, 3- and 4-bromobenzotrifluoride, 2-, 3- and 4-chlorobenzotrifluoride, furan, 2-methylfuran, furfural acetals, thiophene, 2-methylthiophene, N-trimethylsilylpyrrole, 2,4-dichlorobromobenzene, Pentafluorobromobenzene, pentachlorobromobenzene and 4-bromo- or 4-iodobenzonitrile.
Die Reste R-ι-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substitutiertes Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, C02-, Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste R-ι-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.The radicals R-ι- 5 represent substituents from the group {hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine or chlorine, eg CF 3 , substituted cyclic or acyclic alkyl groups, alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, alkylthio, arylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, alkylarylphosphino, dialkyl-, aryl-, aryl-, aryl-, alkyl-, aryl-, aryl-, alkyl-, aryl-, alkyl- or monoarylaminocarbonyl, C0 2 -, alkyl or aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, fluorine or chlorine, nitro, cyano, aryl or alkyl sulfone, aryl or alkyl sulfonyl}, or two adjacent radicals R-ι-5 together can be aromatic , heteroaromatic or aliphatic fused ring.
Die so hergestellten Lithiumorganyle können mit beliebigen elektrophilen Verbindungen nach Verfahren des Standes der Technik umgesetzt werden. Durch Umsetzung mit Kohlenstoff-Elektrophilen können beispielsweise C,C-The lithium organyls prepared in this way can be reacted with any electrophilic compounds by methods of the prior art. By reaction with carbon electrophiles, for example, C, C-
Verknüpfungen vorgenommen werden, durch Umsetzung mit Borverbindungen können Boronsäuren hergestellt werden, und durch Umsetzung mit Halogen- oder Alkoxysilanen wird ein sehr effizienter Weg zu Organosilanen erschlossen.Links are made, reaction with boron compounds can produce boronic acids, and reaction with halogen or alkoxysilanes opens up a very efficient route to organosilanes.
Als Halogenaromaten (I) können alle verfügbaren oder herstellbaren Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodaromaten eingesetzt werden, da Lithiummetall in etherischen Lösungsmitteln mit allen Halogenaromaten leicht und in fast allen Fällen mit quantitativen Ausbeuten reagiert. Bevorzugt werden hierbei Chlor- oder Bromaromaten eingesetzt, da lodverbindungen oft teuer sind, Fluorverbindungen zur Bildung von LiF führen, das bei späteren wässrigen Aufarbeitungen als HF zu Werkstoffproblemen führen kann. In Spezialfällen können aber auch solche Halogenide vorteilhaft einsetzbar sein. Die Halogenaromaten können isomerenrein oder als technische Isomerengemische eingesetzt werden, was oftmals noch kostengünstiger ist.All available fluorine, chlorine, bromine or iodine aromatics can be used as halogen aromatics (I), since lithium metal in ethereal solvents reacts easily with all halogen aromatics and in almost all cases with quantitative yields. Chlorine or Aromatic bromines are used because iodine compounds are often expensive, fluorine compounds lead to the formation of LiF, which can lead to material problems in later aqueous work-ups as HF. In special cases, however, such halides can also be used advantageously. The halogen aromatics can be used in pure isomers or as technical isomer mixtures, which is often even more cost-effective.
Es werden bevorzugt solche Arylhalogenide eingesetzt, die nach dem Halogen- Metall-Austausch zu solchen Aromaten bzw. Arylhalogeniden umgesetzt werden, die sich in der Aufarbeitung leicht entfernen lassen. Besonders bevorzugt werden wahlweise isomerenreine oder als Isomerengemische vorliegende Chlor- oder Bromtoluole, deren Reaktionsprodukte sich leicht destillativ oder azeotrop- destillativ entfernen lassen. Bei leichtflüchtigen Produkten können auch höhersiedende Halogenaromaten eingesetzt werden.Aryl halides are preferably used which, after the halogen-metal exchange, are converted to aromatics or aryl halides which can be easily removed in the workup. Isomerically pure chlorine or bromotoluenes, the reaction products of which can be easily removed by distillation or azeotropic distillation, are particularly preferred. Higher-boiling halogen aromatics can also be used for volatile products.
Geeignete etherische Lösungsmittel sind beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether, Di-n-butylether, Diisopropylether, Diethylenglykoldibutyl- oder -methylether oder Anisol, bevorzugt wird THF eingesetzt.Suitable ethereal solvents are, for example, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, di-n-butyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dibutyl or methyl ether or anisole; THF is preferably used.
Aufgrund der hohen Reaktivität von Aryllithiumverbindungen, insbesondere auch gegenüber den als Lösungsmittel eingesetzten Ethern, liegen die bevorzugten Reaktionstemperaturen zwischen -120 und +25°C, besonders bevorzugt sind Temperaturen zwischen -80 und 0°C.Because of the high reactivity of aryllithium compounds, in particular also towards the ethers used as solvents, the preferred reaction temperatures are between -120 and + 25 ° C, temperatures between -80 and 0 ° C are particularly preferred.
Es kann in den meisten Fällen bei recht hohen Konzentrationen an lithiumorganischen Verbindungen gearbeitet werden. Bevorzugt sind Konzentrationen der aromatischen Zwischenprodukte (IV) von 5 bis 30 Gew.-%, insbesondere 12 bis 25 Gew.-%.In most cases, it is possible to work with very high concentrations of organolithium compounds. Concentrations of the aromatic intermediates (IV) of 5 to 30% by weight, in particular 12 to 25% by weight, are preferred.
In den beiden bevorzugten Ausführungsformen wird zunächst das Arylhalogenid zum Lithiummetall im Ether zudosiert, wobei sich zunächst der Lithiumaromat (II) bildet. Anschließend wird zunächst der zu metallierende Halogenaromat (III) zugesetzt und nach erfolgtem Halogen-Metall-Tausch der elektrophile Reaktionspartner.In the two preferred embodiments, the aryl halide is first metered into the lithium metal in the ether, the lithium aromatic (II) initially forming. Subsequently, the halogen aromatic (III) to be metallized added and after the halogen-metal exchange of the electrophilic reactants.
Das Lithium kann im vorliegenden Verfahren als Dispersion, Pulver, Späne, Sand, Granalien, Stücke, Barren oder in anderer Form eingesetzt werden, wobei die Größe der Lithiumpartikel nicht qualitätsrelevant ist, sondern lediglich die Reaktionszeiten beeinflusst. Daher sind kleinere Partikelgrößen bevorzugt, beispielsweise Granalien, Pulver oder Dispersionen. Die zugesetzte Lithiummenge beträgt je Mol umzusetzenden Halogens 1 ,95 bis 2,5 mol, bevorzugt 1 ,98 bis 2,15 Mol.In the present process, the lithium can be used as a dispersion, powder, chips, sand, granules, pieces, bars or in some other form, the size of the lithium particles not being quality-relevant but merely influencing the reaction times. Smaller particle sizes are therefore preferred, for example granules, powders or dispersions. The amount of lithium added is 1.95 to 2.5 mol, preferably 1.98 to 2.15 mol, per mole of halogen to be reacted.
In allen Fällen können auf der Stufe der Herstellung von ArLi durch Zusatz organischer Redoxsysteme, beispielsweise Biphenyl, 4,4'-Di-tert.-butylbiphenyl, Naphthalin oder Anthracen, deutliche Steigerungen der Reaktionsgeschwindigkeiten beobachtet werden. Der Zusatz solcher Systeme erwies sich vor allem dann als vorteilhaft, wenn die Lithiierungszeiten ohne diese Katalyse > 12 h waren. Die Konzentrationen an zugesetztem organischen Katalysator betragen sinnvollerweise zwischen 0,01 und 1 mol-%, bevorzugt zwischen 0,02 und 0,1 mol-%.In all cases, significant increases in the reaction rates can be observed at the stage of the production of ArLi by adding organic redox systems, for example biphenyl, 4,4'-di-tert-butylbiphenyl, naphthalene or anthracene. The addition of such systems proved to be particularly advantageous when the lithiation times were> 12 h without this catalysis. The concentrations of organic catalyst added are expediently between 0.01 and 1 mol%, preferably between 0.02 and 0.1 mol%.
Für den Halogen-Metall-Austausch einsetzbare Aromaten sind zunächst alle aromatischen Brom- und lodverbindungen. Für Chlorverbindungen gilt, dass solche mit aktivierenden, d.h. stark elektronenziehenden Substituenten wie beispielsweise CF3-Resten, in teilweise guten Ausbeuten lithiiert werden können.Aromatics which can be used for halogen-metal exchange are initially all aromatic bromine and iodine compounds. It applies to chlorine compounds that those with activating, ie strongly electron-withdrawing substituents such as CF 3 radicals, can be lithiated in partially good yields.
Die erfindungsgemäß generierten Lithiumaromaten (IV) können nach den dem Fachmann geläufigen Methoden mit eiektrophilen Verbindungen umgesetzt werden, wobei insbesondere Kohlenstoff-, Bor- und Silicium-Elektrophile im Hinblick auf die benötigten Zwischenprodukte für die pharmazeutische und agrochemische Industrie von Interesse sind.The lithium aromatics (IV) generated according to the invention can be reacted with eiectrophilic compounds by the methods familiar to the person skilled in the art, carbon, boron and silicon electrophiles in particular being of interest to the pharmaceutical and agrochemical industry with regard to the required intermediates.
Die Kohlenstoff-Elektrophile stammen insbesondere aus einer der folgenden Kategorien (in Klammern jeweils die Produkte): Oxiran, substituierte Oxirane (ArCH2CH2OH, ArCR2CR2OH) mit R = R1 (gleich oder verschieden)The carbon electrophiles come in particular from one of the following categories (the products in brackets): Oxirane, substituted oxiranes (ArCH 2 CH 2 OH, ArCR 2 CR 2 OH) with R = R 1 (same or different)
Azomethine (ArCR1 2-NR'H)Azomethine (ArCR 1 2 -NR ' H)
Nitroenolate (Oxime) Immoniumsalze (Aromatische Amine)Nitroenolate (Oxime) Immonium Salts (Aromatic Amines)
Halogenaromat, Aryltriflate, andere Arylsulfonate (Biaryle)Halogenaromat, Aryltriflate, other Arylsulfonate (Biaryle)
Kohlendioxid (ArCOOH)Carbon dioxide (ArCOOH)
Kohlenmonoxid (Ar-CO-CO-Ar)Carbon monoxide (Ar-CO-CO-Ar)
Aldehyde, Ketone (ArCHR1-OH, ArCR1 2-OH; α,ß-ungesättigte Aldehyde/Ketone (ArCH(OH)-Vinyl, CR1(OH)-Vinyl)Aldehydes, ketones (ArCHR 1 -OH, ArCR 1 2 -OH; α, β-unsaturated aldehydes / ketones (ArCH (OH) vinyl, CR 1 (OH) vinyl)
Ketene (ARC(=0)CH3 bei Keten, ArC(=0)-R1 bei substituierten Ketenen)Ketenes (ARC (= 0) CH 3 for ketene, ArC (= 0) -R 1 for substituted ketenes)
Aryl- oder Alkylcyanate (Benzonitrile)Aryl or alkyl cyanates (benzonitriles)
Alkali- und Erdalkalisalze von Carbonsäuren (ArCHO bei-Formiaten, ArCOCH3 beiAlkali and alkaline earth salts of carboxylic acids (ArCHO for formates, ArCOCH 3 for
Acetaten, ArR1CO bei R1COOMet) Aliphatische Nitrile (ArCOCH3 bei Acetonitril, ArR1CO bei R1CN)Acetates, ArR 1 CO for R 1 COOMet) Aliphatic nitriles (ArCOCH 3 for acetonitrile, ArR 1 CO for R 1 CN)
Aromatische Nitrile (ArCOAr')Aromatic nitriles (ArCOAr ' )
Amide (ArCHO bei HCONR2, ArC(=O)R bei RCONR' 2)Amides (ArCHO for HCONR 2 , ArC (= O) R for RCONR ' 2 )
Ester (Ar2C(OH)R1) oderEster (Ar 2 C (OH) R 1 ) or
Alkylierungsmittel (Ar-Alkyl).Alkylating agent (Ar-alkyl).
Als Bor-Elektrophile werden Verbindungen der Formel BW3 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (C-i-Cβ-Alkoxy), Fluor,Compounds of the formula BW 3 are used as boron electrophiles, in which W independently of one another represents identical or different (C 1 -C 6 -alkoxy), fluorine,
Chlor, Brom, lod, N(C1-C6-Alkyl)2 oder S(Cι-C5-Alkyl) steht, bevorzugt sind dabeiChlorine, bromine, iodine, N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or S (-C 5 alkyl) is preferred, are preferred
Trialkoxyborane, BF3*OR2, BF3*THF, BCI3 oder BBr3, besonders bevorzugt Trialkoxyborane.Trialkoxyboranes, BF 3 * OR 2 , BF 3 * THF, BCI 3 or BBr 3 , particularly preferably trialkoxyboranes.
Als Silicium-Elektrophile werden Verbindungen der Formel SiW4 eingesetzt, worin W unabhängig voneinander für gleiche oder verschiedene (CrC6-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(Cι-C6-Alkyl)2 oder S(CrC5-AlkyI) steht, bevorzugt sind dabei Tetraalkoxysilane, Tetrachlorsilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl- Halogensilane oder substituierte Alkyl- bzw. Aryl-Alkoxysilane. Die Aufarbeitungen geschehen im allgemeinen wässrig, wobei entweder Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren zudosiert werden oder die Reaktionsmischung auf Wasser bzw. wässrige Mineralsäuren dosiert wird. Zur Erzielung bester Ausbeuten wird hier jeweils der pH-Wert des zu isolierenden Produkts eingestellt, also für gewöhnlich ein leicht saurer, im Falle von Heterocyclen auch leicht alkalischer pH- Wert. Die Reaktionsprodukte werden beispielsweise durch Extraktion und Eindampfen der organischen Phasen gewonnen, alternativ können auch aus der Hydrolysemischung die organischen Lösungsmittel abdestilliert und das dann ausfallende Produkt durch Filtration gewonnen werden.Compounds of the formula SiW 4 are used as silicon electrophiles, in which W independently of one another is the same or different (CrC 6 alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (-C 6 alkyl) 2 or S (CrC 5 -AlkyI), tetraalkoxysilanes, tetrachlorosilanes or substituted alkyl- or aryl-halosilanes or substituted alkyl- or aryl-alkoxysilanes are preferred. The workups are generally aqueous, with either water or aqueous mineral acids being metered in or the reaction mixture being metered into water or aqueous mineral acids. In order to achieve the best yields, the pH of the product to be isolated is set here, ie usually a slightly acidic, in the case of heterocycles also slightly alkaline pH. The reaction products are obtained, for example, by extraction and evaporation of the organic phases, alternatively the organic solvents can also be distilled off from the hydrolysis mixture and the product which then precipitates can be obtained by filtration.
Die Reinheiten der Produkte aus den erfindungsgemäßen Verfahren sind im allgemeinen hoch, für Spezialanwendungen (Pharmavorprodukte) kann allerdings noch ein weiterer Aufreinigungsschritt, beispielsweise durch Umkristallisation unter Zusatz geringer Mengen Aktivkohle, erforderlich werden. Die Ausbeuten an den Reaktionsprodukten betragen 60 bis 99 %, typische Ausbeuten sind insbesondere 85 bis 95 %.The purities of the products from the processes according to the invention are generally high, but a further purification step, for example by recrystallization with the addition of small amounts of activated carbon, may be required for special applications (pharmaceutical precursors). The yields of the reaction products are 60 to 99%, typical yields are in particular 85 to 95%.
Das erfindungsgemäße Verfahren eröffnet eine sehr ökonomische Methode, um die Transformation von aromatischem Halogen in beliebige Reste auf einem sehr wirtschaftlichen Weg zu bewerkstelligen.The process according to the invention opens up a very economical method for carrying out the transformation of aromatic halogen into any residues in a very economical way.
Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden, ohne die Erfindung darauf zu beschränken. The process according to the invention is to be illustrated by the following examples, without restricting the invention thereto.
Beispiel 1example 1
Herstellung von 4-Trifluormethylacetophenon aus 4-BrombenzotrifluoridPreparation of 4-trifluoromethyl acetophenone from 4-bromobenzotrifluoride
22.2 g 4-Chlortoluol (0,175 mol) werden zu einer Suspension von 2,33 g Lithiumgranalien (0,34 mol) in 175 g THF bei -35°C zugetropft, wobei als22.2 g of 4-chlorotoluene (0.175 mol) are added dropwise to a suspension of 2.33 g of lithium granules (0.34 mol) in 175 g of THF at -35 ° C., where as
Dosierzeit 1 Stunde gewählt wurde. Zur Beschleunigung der Reaktion werden 50 mg Biphenyl hinzugefügt. Nach einem per GC bestimmten Umsatz des 4-Chlortoluols von > 97 % (insgesamt 5 h) wird das Reaktionsgemisch auf -70°C gekühlt und bei dieser Temperatur 38,3 g 4-Brombenzotrifluorid (0,170 mol) in 15 Minuten zugetropft. Nach zweistündigem Nachrühren bei -50°C wird die Reaktionsmischung auf 25,5 g Essigsäureanhydrid (0,25 mol) in 50 g THF bei -30°C dosiert (30 Minuten). Nach 30-minütigem Nachrühren wird die Reaktionsmischung auf 120 g Wasser gegeben, der pH mit 37 % HCI auf 6,3 eingestellt und die Niedrigsieder bei 45°C im leichten Vakuum abdestilliert. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit jeweils 70 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man nach Vakuumfraktionierung 27,9 g 4-Trifluormethylacetophenon als farblose Flüssigkeit (0,148 mol, 87,2 %), GC-Reinheit > 98 % a/a.Dosing time 1 hour was selected. 50 mg of biphenyl are added to accelerate the reaction. After a conversion of 4-chlorotoluene determined by GC of> 97% (total 5 h), the reaction mixture is cooled to -70 ° C. and 38.3 g of 4-bromobenzotrifluoride (0.170 mol) are added dropwise at this temperature in 15 minutes. After stirring for two hours at -50 ° C, the reaction mixture is metered onto 25.5 g of acetic anhydride (0.25 mol) in 50 g of THF at -30 ° C (30 minutes). After stirring for 30 minutes, the reaction mixture is added to 120 g of water, the pH is adjusted to 6.3 with 37% HCl and the low boilers are distilled off at 45 ° C. under a slight vacuum. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 70 ml of toluene each time. After vacuum fractionation, 27.9 g of 4-trifluoromethylacetophenone are obtained from the combined organic phases as a colorless liquid (0.148 mol, 87.2%), GC purity> 98% a / a.
Beispiel 2Example 2
Herstellung von 3-Cyanobenzoesäure aus 3-BrombenzonitrilPreparation of 3-cyanobenzoic acid from 3-bromobenzonitrile
13.3 g (0,105 mol) 4-Chlortoluol werden innerhalb von 30 min bei -35°C zu einer Suspension von 1 ,45 g (0,210 mol) Lithium-Pulver in 140 ml THF getropft. Bei dieser Temperatur wird gerührt, bis der Umsatz des Chlortoluols It. GC >97 % ist. Dann wird die Lösung auf -78°C abgekühlt und über 15 min mit 18,2 g (0,100 mol) 3-Brombenzonitril versetzt und noch 15 min nachgerührt. Danach werden 50 g (2,200 mol) zerstoßenes Trockeneis in die Lösung eingetragen und die Kühlung entfernt. Man lässt die Lösung unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen, hydrolysiert mit 100 g Wasser, stellt den pH-Wert der wässrigen Phase mit konz. Salzsäure auf 4,5-5 ein und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird mit 50 ml Toluol extrahiert. Aus den vereinigten organischen Phasen erhält man durch Vakuumfraktionierung 10,4 g (0,707 mol, 70,7 %) 3-Cyanobenzoesäure, GC-Reinheit > 98 % a/a.13.3 g (0.105 mol) of 4-chlorotoluene are added dropwise within 30 min at -35 ° C. to a suspension of 1.45 g (0.210 mol) of lithium powder in 140 ml of THF. At this temperature, the mixture is stirred until the conversion of the chlorotoluene according to GC is> 97%. The solution is then cooled to -78 ° C. and 18.2 g (0.100 mol) of 3-bromobenzonitrile are added over 15 minutes and the mixture is stirred for a further 15 minutes. 50 g (2,200 mol) of crushed dry ice are then introduced into the solution and the cooling is removed. The solution is allowed to warm to room temperature with stirring, hydrolyzed with 100 g of water, the pH of the aqueous phase is adjusted to conc. Hydrochloric acid to 4.5-5 and separates the phases. The aqueous phase is extracted with 50 ml of toluene. Vacuum fractionation gives 10.4 g (0.707 mol, 70.7%) of 3-cyanobenzoic acid from the combined organic phases. GC purity> 98% a / a.
Beispiel 3Example 3
Herstellung von 1-Pentafluorphenylpropanol aus BrompentafluorbenzolProduction of 1-pentafluorophenylpropanol from bromopentafluorobenzene
Eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF wird entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift hergestellt. Bei -70°C werden 24,7 g (0,100 ml) Brompentafluorbenzol über 15 min zugetropft und noch 45 min bei -55°C nachgerührt. Dann gibt man über 20 min 11 ,6 g (0,200 mol) Propionaldehyd zu und lässt auf Raumtemperatur erwärmen. Man hydrolysiert das Reaktionsgemisch durch vorsichtige Zugabe von 100 ml 2 N Salzsäure und trennt die Phasen. Die wässrige Phase wird wiederum mit 50 ml Toluol extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nach Zusatz von 0,1 g leichtem Magnesiumoxid zur Vermeidung von Eliminierung im Vakuum destilliert. Man erhält 19,2 g (0,085 mol, 84,9 %) 1-PentafluorphenylpropanoI, HPLC-Reinheit > 97 % a/a.A solution of 0.105 mol of 4-tolyllithium in THF is prepared in accordance with the procedure given in Example 2. At -70 ° C, 24.7 g (0.100 ml) of bromopentafluorobenzene are added dropwise over 15 minutes and the mixture is stirred for a further 45 minutes at -55 ° C. Then 11.6 g (0.200 mol) of propionaldehyde are added over 20 min and the mixture is allowed to warm to room temperature. The reaction mixture is hydrolyzed by carefully adding 100 ml of 2N hydrochloric acid and the phases are separated. The aqueous phase is extracted again with 50 ml of toluene and the combined organic phases are distilled in vacuo after addition of 0.1 g of light magnesium oxide to avoid elimination. 19.2 g (0.085 mol, 84.9%) of 1-pentafluorophenylpropanoI are obtained, HPLC purity> 97% a / a.
Beispiel 4Example 4
Herstellung von 4,4'-Difluorbenzophenon aus 4-FluorbrombenzolPreparation of 4,4'-difluorobenzophenone from 4-fluorobromobenzene
Entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wird eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF hergestellt. Bei -70°C werden 17,5 g (0,100 mol) 4-Fluorbrombenzol über 15 min zugetropft und 45 min bei dieser Temperatur gerührt. Dann werden zügig 4,5 g (0,050 mol) Dimethylcarbonat zugetropft und das Reaktionsgemisch über 6 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nach der üblichen sauer-wässrigen Aufarbeitung wird das Rohprodukt im Vakuum destilliert. Man erhält 7,5 g (0,034 mol, 69 %) 4,4'-Difluorbenzophenon, HPLC-Reinheit > 97 % a/a.A solution of 0.105 mol of 4-tolyllithium in THF is prepared in accordance with the instructions given in Example 2. 17.5 g (0.100 mol) of 4-fluorobromobenzene are added dropwise at -70 ° C. over 15 minutes and the mixture is stirred at this temperature for 45 minutes. Then 4.5 g (0.050 mol) of dimethyl carbonate are quickly added dropwise and the reaction mixture is warmed to room temperature over 6 h. After the usual acidic-aqueous workup, the crude product is distilled in vacuo. 7.5 g (0.034 mol, 69%) of 4,4'-difluorobenzophenone, HPLC purity> 97% a / a.
Beispiel 5 Herstellung von 3,5-Bis(trifluormethyl)benzaldehyd aus 3,5-Bis(trifluormethyl)- brombenzolExample 5 Preparation of 3,5-bis (trifluoromethyl) benzaldehyde from 3,5-bis (trifluoromethyl) bromobenzene
Entsprechend der in Beispiel 2 angegebenen Vorschrift wird eine Lösung von 0,105 mol 4-Tolyllithium in THF hergestellt. Bei -70°C werden 29,3 g (0,100 mol) Bis(trifluormethyl)brombenzol innerhalb von 30 min zugetropft und 2 h bei -70°C nachgerührt. Dann werden 10 g (0,137 mol) Dimethylformamid zudosiert und die Reaktionsmischung über Nacht auftauend gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in der bereits beschriebenen Weise sauer hydrolysiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige noch zweimal mit je 50 ml Toluol extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und das Rohprodukt bei Normaldruck destilliert. Man erhält 21,0 g (0,087 mol, 87 %) Bis(trifluormethyl)benzaldehyd, HPLC-Reinheit > 97 %. According to the instructions given in Example 2, a solution of 0.105 mol of 4-tolyllithium in THF. At -70 ° C, 29.3 g (0.100 mol) of bis (trifluoromethyl) bromobenzene are added dropwise within 30 min and the mixture is stirred at -70 ° C for 2 h. Then 10 g (0.137 mol) of dimethylformamide are metered in and the reaction mixture is stirred to thaw overnight. The reaction mixture is hydrolyzed in the manner already described, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice with 50 ml of toluene each time. The combined organic phases are concentrated and the crude product is distilled at normal pressure. 21.0 g (0.087 mol, 87%) of bis (trifluoromethyl) benzaldehyde, HPLC purity> 97% are obtained.

Claims

Patentansprüche: claims:
1. Verfahren zur Herstellung von Aryllithiumverbindungen und deren Umsetzung mit geeigneten Elektrophilen zu Verbindungen der Formel (V) durch Umsetzung von Halogenaromaten (I) mit Lithiummetall zu einer aromatischen Lithiumverbindung (II), die als Lithiierungsreagenz mit aromatischen Halogenverbindungen (III) unter Halogen-Metall-Austauschreaktion zu den entsprechenden Lithiumaromaten (IV) reagiert, wobei diese in einem weiteren Schritt mit einem entsprechenden Elektrophil unter Bildung des gewünschten Produkts (V) zur Reaktion gebracht werden können,1. Process for the preparation of aryllithium compounds and their reaction with suitable electrophiles to give compounds of the formula (V) by reacting halogen aromatics (I) with lithium metal to form an aromatic lithium compound (II), which acts as a lithiation reagent with aromatic halogen compounds (III) under halogen metal Exchange reaction to give the corresponding lithium aromatics (IV), which can be reacted in a further step with an appropriate electrophile to form the desired product (V),
Schritt 1 : Erzeugung der BaseStep 1: creating the base
Lithium Ar - Hai1 *- Ar — LiLithium Ar - Shark 1 * - Ar - Li
Schritt 2: Halogen-Metall-AustauschStep 2: halogen-metal exchange
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0001
Schritt 3: Reaktion mit einem ElektrophilStep 3: reaction with an electrophile
Figure imgf000016_0002
Figure imgf000016_0002
(GLEICHUNG I)(EQUATION I)
worin Ar Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl bedeutet, die gegebenenfalls mit einem Rest aus der folgenden Gruppe substituiert sind: {Methyl, primäres, sekundäres oder tertiäres Alkyl, Cycloalkyl, Phenyl, substituiertes Phenyl, Aryl, Heteroaryl, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylthio, Fluoro, Bromo},wherein Ar is phenyl, pyridyl or naphthyl, which are optionally substituted by a radical from the following group: {methyl, primary, secondary or tertiary alkyl, cycloalkyl, phenyl, substituted phenyl, aryl, heteroaryl, alkoxy, dialkylamino, alkylthio, fluoro, bromo},
Hai1 = Fluor, Chlor, Brom oder lod,Shark 1 = fluorine, chlorine, bromine or iodine,
Hal2 = Chlor, Brom oder lod,Hal 2 = chlorine, bromine or iodine,
die Reste Xι-5 unabhängig voneinander entweder Kohlenstoff bedeuten, oder der Rest XiRj (i = 1-5) für Stickstoff steht, oder jeweils zwei benachbarte über eine formale Doppelbindung verbundene XjRj gemeinsam O (Furane), S (Thiophene), NRH oder NRj (Pyrrole) bedeuten können.the radicals Xι -5 independently of one another are either carbon, or the radical XiRj (i = 1-5) is nitrogen, or two adjacent XjRjs connected via a formal double bond together are O (furans), S (thiophenes), NRH or NRj (Pyrroles) can mean.
Die Reste Rι-5 stehen für Substituenten aus der Gruppe {Wasserstoff, Methyl, primäre, sekundäre oder tertiäre, cyclische oder acyclische Alkylreste mit 2 bis 12 C-Atomen, bei denen gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch Fluor oder Chlor ersetzt sind, z.B. CF3, substituierte cyclische oder acyclische Alkylgruppen, Alkoxy, Dialkylamino, Alkylamino, Arylamino, Diarylamino, Phenyl, substituiertes Phenyl, Heteroaryl, substitutiertes Heteroaryl, Alkylthio, Arylthio, Diarylphosphino, Dialkylphosphino, Alkylarylphosphino, Dialkyl-, Arylalkyl- oder Diarylaminocarbonyl, Monoalkyl- oder Monoarylaminocarbonyl, CO2", Alkyl- oder Aryloxycarbonyl, Hydroxyalkyl, Alkoxyalkyl, Fluor oder Chlor, Nitro, Cyano, Aryl- oder Alkylsulfon, Aryl- oder Alkylsulfonyl}, oder es können jeweils zwei benachbarte Reste Rι-5 zusammen einem aromatischen, heteroaromatischen oder aliphatischen ankondensierten Ring entsprechen.The radicals Rι -5 are substituents from the group {hydrogen, methyl, primary, secondary or tertiary, cyclic or acyclic alkyl radicals having 2 to 12 carbon atoms, in which one or more hydrogen atoms are optionally replaced by fluorine or chlorine, for example CF 3 , substituted cyclic or acyclic alkyl groups, alkoxy, dialkylamino, alkylamino, arylamino, diarylamino, phenyl, substituted phenyl, heteroaryl, substituted heteroaryl, alkylthio, arylthio, diarylphosphino, dialkylphosphino, alkylarylphosphino, dialkyl or monoalkyl- arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl-, arylaminoalkyl- , CO2 " , alkyl or aryloxycarbonyl, hydroxyalkyl, alkoxyalkyl, fluorine or chlorine, nitro, cyano, aryl or alkyl sulfone, aryl or alkyl sulfonyl}, or two adjacent radicals R 5 -5 together may be condensed together to form an aromatic, heteroaromatic or aliphatic Match ring.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III), aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Benzole, Pyridine, Pyrimidine, Pyrazine, Pyridazine, Furane, Thiophene, Pyrrole, N-substituierte Pyrrole oder Naphthaline.2. The method according to claim 1, characterized in that the compounds of formula (III) are selected from the following group: benzenes, pyridines, pyrimidines, pyrazines, pyridazines, furans, thiophenes, pyrroles, N-substituted pyrroles or naphthalenes.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindungen der Formel (III), aus der folgenden Gruppe ausgewählt sind: Brombenzol, 2-, 3- und 4-Brombenzotrifluorid, 2-, 3- und 4-Chlorbenzotrifluorid, Furan, 2- Methylfuran, Furfuralacetale, Thiophen, 2-Methylthiophen, N-Trimethylsilylpyrrol, 2,4-Dichlorbrombenzol, Pentafluorbrombenzol, Pentachlorbrombenzol und 4-Brom- oder 4-lodbenzonitril.3. The method according to claim 2, characterized in that the compounds of formula (III) are selected from the following group: Bromobenzene, 2-, 3- and 4-bromobenzotrifluoride, 2-, 3- and 4-chlorobenzotrifluoride, furan, 2-methylfuran, furfural acetals, thiophene, 2-methylthiophene, N-trimethylsilylpyrrole, 2,4-dichlorobromobenzene, pentafluorobromobenzene, pentachlorobromene 4-bromo- or 4-iodobenzonitrile.
4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als Elektrophil eine Verbindung aus folgender Gruppe eingesetzt wird: Oxiran, substituiertes Oxiran, Azomethin, Aryl- oder , Alkylcyanat, Nitroenolat, Immoniumsalz, Halogenaromaten, Aryltriflate, andere Arylsulfonate, Kohlendioxid, Kohlenmonoxid, Aldehyde, Ketone, α,ß-ungesättigte Aldehyde oder Ketone, Ketene, Alkali- oder Erdalkalisalze von Carbonsäuren, Aliphatische Nitrile, Aromatische Nitrile, Amide, Ester oder Alkylierungsmittel oder Borelektrophile der Formel BW3, worin W für gleiche oder verschiedene (CrCβ- Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(C C6-Alkyl)2 oder S(CrC5-A!kyl) steht oder Silicium-Elektrophile der Formel SiW , worin W für gleiche oder verschiedene (CrC6-Alkoxy), Fluor, Chlor, Brom, lod, N(C1-C6-Alkyl)2 oder S(Cι-C5-Alkyl) steht.4. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that a compound from the following group is used as the electrophile: oxirane, substituted oxirane, azomethine, aryl or , alkyl cyanate, nitroenolate, immonium salt, halogen aromatics, aryl triflates, other aryl sulfonates, carbon dioxide, Carbon monoxide, aldehydes, ketones, α, β-unsaturated aldehydes or ketones, ketenes, alkali or alkaline earth metal salts of carboxylic acids, aliphatic nitriles, aromatic nitriles, amides, esters or alkylating agents or boron electrophiles of the formula BW 3 , in which W is the same or different (CrCβ - Alkoxy), fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (CC 6 -alkyl) 2 or S (CrC 5 -A! Kyl) or silicon electrophiles of the formula SiW, where W is the same or different (CrC 6 -alkoxy ), Fluorine, chlorine, bromine, iodine, N (C 1 -C 6 alkyl) 2 or S (-C 5 alkyl).
5. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in einem organischen etherischen Lösungsmittel durchgeführt wird.5. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the reaction is carried out in an organic ethereal solvent.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur im Bereich von -120 bis +25°C liegt.6. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the reaction temperature is in the range from -120 to + 25 ° C.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentrationen der aliphatischen oder aromatischen Zwischenprodukte der Formel (IV) im Bereich von 5 bis 30 Gew.-% liegt.7. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the concentrations of the aliphatic or aromatic intermediates of formula (IV) is in the range of 5 to 30 wt .-%.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die zugesetzte Lithiummenge je Mol umgesetztes Halogen 1 ,95 bis 2,5 mol beträgt. 8. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the amount of lithium added per mole of converted halogen is 1.95 to 2.5 mol.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorherigen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass dem Reaktionsgemisch bei der Herstellung von ArLi organische Redoxsysteme zugesetzt werden, vorzugsweise in Mengen von 0,01 bis 1 mol-%. 9. The method according to at least one of the preceding claims, characterized in that the reaction mixture in the production of ArLi organic redox systems are added, preferably in amounts of 0.01 to 1 mol%.
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