WO2004020428A1 - アミノベンゾピラン化合物の製造方法 - Google Patents

アミノベンゾピラン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2004020428A1
WO2004020428A1 PCT/JP2003/009987 JP0309987W WO2004020428A1 WO 2004020428 A1 WO2004020428 A1 WO 2004020428A1 JP 0309987 W JP0309987 W JP 0309987W WO 2004020428 A1 WO2004020428 A1 WO 2004020428A1
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dimethyl
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Takanori Shimizu
Hiroo Matsumoto
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Nissan Chemical Industries, Ltd.
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
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    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a corresponding aminobenzopyran compound from a 2,2-dimethyl 2H-1-benzopyran compound having a two-mouth group on a benzene ring.
  • Aminobenzopyran compounds can be used as intermediates in the synthesis of, for example, anti-atrial fibrillation drugs (see JP-A-2001-151767) and antihypertensive drugs (see J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, No. 11, 1582-1589). It is a useful compound. Background art
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have high selectivity for the olefin binding, can isolate the target substance in a high yield, and have a simple post-treatment with a small amount of waste.
  • the present inventors have found a method for producing an aminobenzopyran compound that does not affect the reactor, and have completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a 2,2-dimethyl 2H-1-benzopyran compound represented by the formula (1)
  • the present invention also relates to a method for producing the aforementioned aminobenzopyran compound for producing 6-amino2,2-dimethyl2-1-benzopyran represented by
  • a preferred embodiment of the present invention also relates to the method for producing the above-mentioned aminobenzopyran compound, wherein the metal of the metal catalyst is platinum or palladium, more preferably platinum.
  • Another preferred embodiment of the present invention is a method for producing the above-mentioned aminobenzopyran compound, wherein the hydrazine is used in an amount of 2 to 5 molar equivalents relative to 1 molar equivalent of the 2,2-dimethyl 2H-1-benzovirane compound.
  • metal catalyst to be used many catalyst systems can be used by combining the metal used, the support, the additives, and the like.
  • platinum, palladium, copper, ruthenium, nickel, oxides of these metals and alloys of these metals can be used, but preferred metals used are platinum and palladium. More preferably, platinum is fisted.
  • the carrier silica gel, alumina, chromium oxide, Keisou earth, activated clay, C (active carbon), BaS0 4, CaC0 3, SrCO 3, pumice and various steel cutting piece, and the like.
  • the additives can include Ba (OH) 2 and CaCO 3 or the like.
  • Pt0 2, Pt0 2 -C as a catalyst, PtS 2, PtS 2 -C, Pt-C, PtS carbon powder powder and Pt- Keisou platinum catalyst such as soil, PdO, palladium black, Pd-C , Pd-BaSO 4, Pd- CaC0 3, Pd-srC0 3, Pd- silica gel, Pd-CaC0 3 -Pb (OAc ) 2 ( Rindora catalyst) and Pd-BaSO 4 - palladium catalyst such as quinoline, Cu-Ba- CrO ⁇ Pi Cu-CrO or the like of a copper catalyst, ruthenium catalysts such as Ru0 2 and Ru-C, Raney Ni (Wl ⁇ W8), Ni- Keisou earth and Ni- but pumice nickel catalysts such as are mentioned, the catalyst Is appropriately selected according to the likelihood of the reaction, and may be used alone or as a mixture.
  • Preferred catalysts include Pt-C, Pt-S carbon powder and Pd-C, more preferably Pt-C.
  • the amount of the metal catalyst used depends on the type of the catalyst, but is generally in the range of 1 to 100% by mass based on the starting material, 2,2-dimethyl 2H-1-benzopyran compound (1). However, the range is preferably 3 to 20% by mass in terms of manufacturing cost.
  • the amount of the metal catalyst used indicates the amount of water (ie, the amount of wet product).
  • a water-containing product eg, hydrazine monohydrate, 80% product, etc.
  • a hydrazine monohydrate concentration of 40 to 98% is preferable from the viewpoint of production efficiency and prevention of crystal deposition of the raw material.
  • the amount of hydrazine used is usually in the range of 0.2 to 20 molar equivalents per 1 molar equivalent of the raw material 2,2-dimethyl 2H-1-benzopyran compound (1). From the viewpoint of cost, the range of 2 to 5 molar equivalents is preferable.
  • the solvent used in the reaction is preferably an alcohol-based solvent such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol, or an ether such as dioxane or tetrahydrofuran that is relatively miscible with water, but is not particularly limited.
  • a mixed solvent thereof can also be used, and preferably, methanol and ethanol are used.
  • the amount of the solvent to be used is preferably 1 to 100 times by mass, more preferably 2 to 20 times by mass, based on the raw material 2,2-dimethyl 2H-1-benzopyran compound (1).
  • the range is preferably 10 to 40 ° C.
  • the range is usually 0 to: 120 ° C.
  • the range of 30 to 80 ° C is preferable.
  • the reaction time also varies depending on the amount of catalyst, the amount of hydrazine used, the reaction temperature, etc.-Although it cannot be determined generally, it is usually in the range of 0.25 to 24 hours.
  • the product, the aminobenzopyran compound, was filtered from the reaction mixture and the solvent was distilled off. After that, extraction can be performed with toluene-aqueous system, and the organic layer can be obtained by distilling off the solvent again. In addition to purification by column chromatography or the like, the amino group can be isolated by crystallization after acetylation.
  • the metal catalyst used in the production method of the present invention can be recovered by a simple operation such as filtration, and the recovered metal catalyst can be reused, which is an industrially advantageous production method. It is.
  • UV wavelength 254nm
  • Celite was washed with 20.0 g of 80% aqueous ethanol, and the washing was combined with the filtrate and the solvent was distilled off. The residue was extracted by adding 40.0 g of toluene and 20.0 g of water. Extracted again with 20.0 g of toluene. The toluene layers were combined, washed with 20.0 g of water, and then the solvent was distilled off to obtain a crude product of the desired product (4).
  • Example 2 The whole amount of the crude product obtained in Example 1 was dissolved in 30 parts of toluene, and 5.10 g (49.7 mmol) of acetic anhydride was added dropwise over 6 minutes (the internal temperature was 20 to 26 ° C). One hour later, 30.0 g of toluene and 37.0 g of an 8% (w / w) aqueous sodium carbonate solution were added thereto, followed by hot extraction. The organic layer was washed with 22.0 g of water while hot, and the solvent was distilled off under reduced pressure.After crystallization, 10.27 g of the desired product was obtained (yield: 97.0% .Total yield in the two steps of Example 1 and Reference Example 1) Rate).
  • Example 2 (Production of 7-amino 2,2-dimethyl 2H-1-benzopyran) Using l.OOg (48.7 mmol) of 2,2-dimethyl 7-nitro 2H-1-benzopyran, a crude product was obtained in the same manner as in Example 1.
  • the types of metal catalyst, hydrazine, and solvent are indicated by the following symbols.
  • the amount of metal catalyst used is shown in mass% based on the raw material (water-containing products contain water), the amount of hydrazine used is shown in molar equivalent to the raw material, and the amount of solvent used is the mass times the raw material. Indicated by.
  • Example 4 after reacting at 4 ° C. for 3 hours, and then reacting at 23 ° C. for 3 hours, the respective ratios were shown by HPLC relative area percentage.
  • the ratio of the raw material (3), the product (4) and the by-product (5) was determined by HPLC relative area. Expressed as a percentage.
  • Table 2 shows the results. Table 2 Comparative Example Catalyst hydrogen source temperature time ratio 0/0) _
  • an aminobenzopyran compound can be obtained in a high yield, and by a simple post-treatment, the amount of waste is small, and the production of the compound which does not affect the reactor is achieved.
  • a fabrication method is established. Therefore, the present invention can be used for using an aminobenzopyran compound as a synthetic intermediate, for example, for producing an anti-atrial fibrillation drug or an antihypertensive drug.

Description

明 細 書 ァミノベンゾピラン化合物の製造方法 技術分野
本発明はベンゼン環に二ト口基を有する 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合 物から、 対応するァミノべンゾピラン化合物を製造する方法に関する。 ァミノべ ンゾピラン化合物は例えば抗心房細動薬 （特開 2001-151767参照） や降圧薬 (J. Med. Chem., 1983, Vol.26, No.11,1582-1589参照） の合成中間体として有用な化 合物である。 背景技術
ァミノベンゾピラン化合物の製造法としては対応するニトロベンゾピラン化合 物を鉄で還元する方法 （例えば英国特許明細書第 1,121,307号参照） が知られて いる。 しかし、 この製造法では大量の廃鉄が生じる上、 反応器の損傷が危惧され た。 さらに操作 （ろ過、 転送、 攪拌、 洗浄） 上の欠点を有するため、 高度な品質 管理が要求される医薬品や医薬品中間体製造に用いるには課題が多い。 その他、 FeCl3-6H20と活性炭を触媒とするヒドラジン還元 . Org. Chem" Vol. 50， No. 25, 5092 (1985).) ゃスズ (Sn)—塩酸での還元 Org Syn Coll Vol 1 455 (1941).) も考えられるが、 反応の選択性あるレヽは毒性面で問題がある。
単にニトロ基を還元するだけであれば接触還元などいくつかの方法が知られて いるが、 基質となる 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物には構造中にォレフ ィン結合が含まれており、該結合との高い選択性を獲得することが必要とされる。 同様に、 FeCl3— 6¾0と活性炭を触媒とするヒドラジン還元もまたォレフィン結 合との高い選択性が必要とされる。
本発明者らは、 鋭意検討した結果、 ォレフィン結合との高い選択性を有し、 目 的物を高い収率で単離することができ、かつ、簡便な後処理で、廃棄物が少なく、 反応器にも影響を与えないァミノべンゾピラン化合物の製造方法を見出し、 本発 明を完成させた。 発明の開示
即ち、 本発明は、 式 （1)
Figure imgf000004_0001
で示される 2,2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物のニトロ基を、 金属触媒の存 在下、 ヒ ドラジンで還元することを特徴とする、 式 （2)
Figure imgf000004_0002
で示されるァミノべンゾピラン化合物の製造方法に関するものである。
とりわけ本発明は、 式 （1) で示される 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合 物として式 （3)
Figure imgf000004_0003
で示される 2,2-ジメチル 6-ニトロ 2H-1-ベンゾピランの-トロ基を、 金属触媒の 存在下、 ヒ ドラジンで還元することにより、 式 (2) で示されるァミノべンゾピ ラン化合物として式 （4)
Figure imgf000004_0004
で示される 6 -ァミノ 2,2-ジメチル 2 - 1-ベンゾピランを製造するところの前述 のァミノベンゾピラン化合物の製造方法にも関する。
本発明の好ましい態様は、 前記金属触媒の金属が白金又はパラジウム、 より好 ましくは白金である前述のァミノべンゾピラン化合物の製造方法にも関する。 本発明の別の好ましい態様は、 前記ヒ ドラジンは、 2,2-ジメチル 2H-1-ベンゾ ビラン化合物 1モル当量に対して 2〜 5モル当量の量で用いられる前述のァミノ ベンゾピラン化合物の製造方法に関する。 発明を実施するための最良の形態
使用する金属触媒としては、 使用金属、 担体、 添加物等を組み合わせることに より、 多くの触媒系を使用することができる。
使用金属としては、 白金、 パラジウム、 銅、 ルテニウム、 ニッケル、 これらの 金属の酸化物及びこれらの金属の合金を使用することができるが、 好ましレ、使用 金属としては、 白金及びパラジウムが挙げられ、 より好ましくは、 白金が拳げら れる。
担体としては、 シリカゲル、 アルミナ、 酸化クロム、 ケイソゥ土、 活性白土、 C (活性炭）、 BaS04、 CaC03、 SrCO3、 軽石及び各種鋼削片等が挙げられる。 添加物としては、 Ba(OH)2及び CaCO3等を挙げることができる。
具体的な触媒としては Pt02、 Pt02-C、 PtS2、 PtS2-C、 Pt-C, Pt-Sカーボン粉 末及び Pt-ケィソゥ土等の白金触媒、 PdO、パラジウムブラック、 Pd-C、 Pd-BaSO4、 Pd-CaC03、 Pd-SrC03, Pd-シリカゲル、 Pd-CaC03-Pb(OAc)2 (リンドラ触媒） 及び Pd-BaSO4-キノリン等のパラジウム触媒、 Cu-Ba-CrO及ぴ Cu-CrO等の銅 触媒、 Ru02及び Ru-C等のルテニウム触媒、 ラネー Ni(Wl〜W8)、 Ni-ケイソゥ 土及び Ni-軽石等のニッケル触媒等が挙げられるが、 上記触媒は反応の起こりや すさに従って適宜選択され、 単一又は混合して用いてもよい。
好ましい触媒としては、 Pt-C、 Pt-Sカーボン粉末及び Pd-Cが挙げられ、 より 好ましくは、 Pt-Cが挙げられる。
金属触媒の使用量は触媒の種類によって異なるが、 原料である 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物 （1 ) に対して通常、 1から 1 0 0質量％の範囲が挙 げられるが、 製造コスト面から 3から 20質量％の範囲が好ましい。
上記の場合、 例えば 2% Pt-C (50%含水品） を使用する場合は、 製造コスト面 から考えて 3〜20質量％ (Pt量で 0.03〜0.2質量。/。） の範囲が好ましく、 又、 例 えば 5% Pd-C (50%含水品） を使用する場合は、製造コスト面から考えて 3〜20 質量％ (Pd量で 0.075〜0.5質量％) の範囲が好ましい。
尚、 上記の金属触媒の使用量は、 触媒が含水物である場合には、 水を含んだ量 (即ち湿品の量） を表す。
本発明で使用するヒドラジンは化学的な安全性の観点から含水品 （例えばヒド ラジン一水和物、 80%品等） を使用する。 水分量は特に制限はないが、 製造効率 や原料の結晶析出防止などの観点から 40〜98%のヒ ドラジン一水和物濃度が好 ましい。
ヒ ドラジンの使用量は、 原料である 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物 ( 1 ) 1 モル当量に対して通常、 0.2〜20 モル当量の範囲であるが、 取扱いの安 全性や製造コストの観点から 2〜5モル当量の範囲が好ましい。
反応に使用される溶媒はメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールな どのアルコール系の溶媒やジォキサン、 テトラヒドロフランのような比較的水と 混和しやすいエーテル類が好ましいが特に限定されるものではない。 あるいはそ れらの混合溶媒も使用でき、 好ましくは、 メタノール及ぴエタノールが挙げられ る。
溶媒の使用量は原料の 2,2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物 （ 1 ) に対して 好ましくは 1〜： 100質量倍、 更に好ましくは 2〜20質量倍である。
反応温度は、 触媒の種類や使用量により左右されるため、 一概には決定できな いが、 例えば金属触媒として Pd-Cを使用する場合、 通常、 一 20〜80°Cの範囲で あり、 反応速度や選択性の観点から、 10〜40°Cの範囲が好ましく、 又、 例えば金 属触媒として Pt-Cを使用する場合、 通常、 0〜： 120°Cの範囲であり、 反応速度や 選択性の観点から、 30〜80°Cの範囲が好ましい。
反応時間も触媒量、 ヒドラジン使用量、 反応温度等によって変化するためー概 には決定できないが、 通常、 0.25〜24時間の範囲である。
尚、 生成物であるァミノべンゾピラン化合物は、 反応液をろ過し、 溶媒を留去 した後にトルエン一水系で抽出、 有機層を再度溶媒留去して得ることができる。 又、 カラムクロマトグラフィー等で精製できる他、 そのアミノ基をァセチル化 後に晶析して単離することもできる。
尚、 本発明の製造法において使用した金属触媒は、 濾過等の簡便な操作で回収 が可能であり、 又、 回収された金属触媒は再使用が可能なため、 工業的にも有利 な製造法である。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明の範囲はこれらに限 定されるものではない。
尚、 H P L C相対面積百分率は以下の分析条件にて測定した。
カラム： L-Column ODS (財団法人 化学物質評価研究機構 製）
展開溶媒： MeCN： 0.01M AcONH4水溶液 =45： 55 (v/v)
UV波長： 254nm
流速： lml/mm.
カラム温度： 40°C
分析時間： 60分間
実施例 1 (6 -ァミノ 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン （ 4 ) の製造）
Figure imgf000007_0001
10 g (48.7 mmol) の 2,2-ジメチル 6-ニトロ 2H-1-ベンゾピラン （3 ) を 60.0 g のエタノールに加熱溶解した。 35°Cまで冷却した上で 0.6 gの 2%Pt-C (50%含水 品） を添カロし、 内温を 40°C以下に制御しながら、 5.85 g (117.0 mmol) のヒドラ ジン一水和物（98%品）を滴下した（滴下時間は 30分間）。滴下終了後、 40〜45°C で 6時間反応させ、室温付近に戻した後に lO.O gの水を加えてセライトろ過した。 セライトは 20.0 gの 80%含水エタノールで洗浄し、洗液はろ液と合わせて溶媒留 去した。 残渣に 40.0 gのトルエンと 20.0 gの水を加えて抽出し、分液後、 水層は 20.0 gのトルエンで再度抽出した。 トルエン層を合わせ、 20.0 gの水で洗浄した 後に溶媒留去することにより目的物 （4 ) の粗物を得た。
尚、 同様の方法で別途合成した 6 -ァミノ 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピランの 粗物をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶離液：酢酸ェチル /n-へキサン = 1 / 1 (v/v) ) により精製したものを用いて以下の物性データを得た。
外観、 黄色油状物
¾-NMR (CDC13) δ： 1.40 (6Η, s),3.36(2H, br s), 5.61(1H， d, J=9.6Hz), 6.24(1H, d, J=9.6Hz),
6.38(1H, d， J=2.8Hz), 6.48(1H, dd, J=2.8Hz, 8.3Hz), 6.62(1H, d, J=8.5Hz) MS(m/z); 175(M+), 160(M-NH)
参考例 1 (6-ァセトァミノ 2,2-ジメチル 6-2H-1-ベンゾピランの製造）
Figure imgf000008_0001
( 4 )
実施例 1で得られた粗物の全量を 30 のトルエンに溶解し、 5.10 g (49.7 mmol) の無水酢酸を 6分間かけて滴下した （内温は 20〜26°C)。 1時間後、 30.0 gのトルエンと 37.0 gの 8%(w/w)炭酸ナトリゥム水溶液を加えて熱時抽出した。 有機層は 22.0 gの水によって熱時に洗浄し、減圧下で溶媒を留去後に晶析するこ とにより目的物 10.27 g (収率 97.0% 実施例 1と参考例 1の 2工程での総収率） を得た。
外観： 白色結晶
mp： 127.5〜 .7°C、
Ή-NMR (CDC13) δ 1.40 (6Η, s), 2.09 (3H, s)， 5.60 (1H, d, J=9.9Hz), 6.22 (1H, d, J=9.9Hz)， 6.68 (1H, d, J=8.7Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.4Hz), 7.23 (1H, d, J=2.7Hz), 7.93 (1H, br).
実施例 2 (7 -ァミノ 2， 2-ジメチル 2H-1-ベンゾピランの製造)
Figure imgf000009_0001
l.OOg (48.7 mmol) の 2,2-ジメチル 7-ニトロ 2H-1-ベンゾピランを用い、 実施 例 1と同様の方法により目的物の粗物を得た。
参考例 2 (7-ァセトァミノ 2,2-ジメチル 6-2H-1-ベンゾピランの製造)
Figure imgf000009_0002
参考例 1と同様の操作を行った後、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー (溶 離液：酢酸ェチル /n-へキサン = 1 / 1 (v/v) ) で精製することにより、 目的物 1.03 g (収率 97.3% 実施例 2と参考例 2の 2工程での総収率） を得た。
外観：淡黄色油状物 '
Ή-NMR (CDC13) δ 1.41 (6Η, s)， 2.13 (3H， s)， 5.53 (IH, d, J=9.6Hz), 6.26 (IH, d, J=9.6Hz), 6.88 (IH, d, J=7.8Hz), 6.99 (IH, d, J=8.1Hz), 7.01 (IH, s)， 7.54 (IH, br).
実施例 3〜 2 0
式 （3 ) で表される化合物 （0.5 g) を原料とし、 金属触媒の種類及び使用量、 ヒドラジンの種類及び使用量、 溶媒の種類及び使用量、 反応温度、 反応時間等を 変化させた場合の原料 ( 3 )、 生成物 ( 4 ) 及び副生成物 ( 5 ) の比率を HPLC 相対面積百分率で示した。
尚、 金属触媒の種類、 ヒドラジンの種類、 溶媒の種類は以下の記号で示した。 又、金属触媒の使用量は、原料に対する質量％で示し （含水品は水を含んだ量)、 ヒドラジンの使用量は、 原料に対するモル当量で示し、 溶媒の使用量は、 原料に 対する質量倍で示した。
金属触媒の種類
A： 5% Pd-C (50%含水品） B ： 2% Pt-C (50%含水品)
C ： 3% Pt-S カーボン粉末 （65%含水品） （ェヌィーケムキヤット社製） ヒドラジンの種類
D ヒ ドラジン一水和物 (80%品）
E ヒ ドラジン一水和物 （98%品）
溶媒の種類
F エタノーノレ
G ェタノール /1，4-ジォキサン = 3 / (v/v)
H エタノール Z水 = 5 Z l (v/v)
I ィソプロパノーノレ
J エタノール /1，4-ジォキサン = 1 / , 1 (v/v)
K ェタノール /1，4-ジォキサン = 1 / , 3 (v/v)
又、 実施例 4は、 4 °Cで 3時間反応させた後、 2 3 °Cで 3時間反応さ たとき のそれぞれの比率を HPLC相対面積百分率で示した。
尚、 副生成物 （5 ) の構造を以下に示した。
Figure imgf000010_0001
結果を表 1に示した。
表 1 実施例 触媒 ヒドラシ ン 溶媒 温度 時間 比率
且
No. 種類 量 種類 里 種類 里 (。C) (hr) (3) (4) (5)
3 A 10 D 2.0 F 12 20-23 12 2.1 94.7 3.0
4 A 10 D 2.0 F 12 4 3 87.3 3.7 0.2
23 3 2.5 94.6 2.3
5 A 10 D 2.0 G 12 20 12 4.9 92.5 1.7
6 B 10 D 2.4 F 12 50-55 20 6.7 92.8 0.1
7 B 10 D 2.9 F 12 50-55 3 ― 98.9 0.6
8 B 7.5 D 2.4 F 9 50-55 3 一 99.3 0.2
9 B 5 D 2.4 F 6 50-55 6 一 99.1 0.2
10 B 4 D 2.4 F 4 50-55 3 一 99.0 0.4
11 B 6 D 2.4 H 6 50-55 6 1.5 96.9 0.3
12 B 6 D 2.4 I 6 50-55 6 ― 99.2 0.6
13 B 6 D 2.4 G 6 50-55 6 0.3 99.1 0.1
14 B 6 D 2.4 J 6 50-55 6 99.1 0.5
15 B 6 D 2.4 K 6 50-55 6 99.4 0.2
16 B 6 D 2.4 F 6 40-45 6 99.4 0.1
17 B 6 D 2.4 G 6 40-45 6 99.4 0.1
18 B 6 D 2.4 G 6 35-40 9 99.3 0.1
19 B 6 E 2.4 G 6 40-45 6 99.5 0.2
20 C 10 D 3.8 F 12 50-55 9 99.0 0.5 比較例 1 (鉄還元の例）
40. lg (185 mml) の 2,2-ジメチル 6-ニトロ 2H-1-ベンゾピラン （3 )、 120g のエタノール、 28.0 gの水 及び 36.1 gの還元鉄を混合し、 60°Cに加熱した中に 4.0 の 35%(w/w)塩酸、 16.0 gのェタノ一ル及ぴ 4.0 gの水の混液を 50分かけて 滴下した。 同温にて 2時間攪拌した後に、 10.0 gの 15%(w/w)水酸化ナトリウム 水溶液を滴下し、セライトろ過次いで溶媒留去を行った。得られた 112 gの残渣 に 160 のトルエン及び 68.0 gの 10°/。(w/w)水酸化ナトリゥム水溶液を加え、振 とう後、 静置、 分液を行ない、 水層は 68 gのトルエンで再抽出した。 有機層を合 わせて 68 gの 5%(w/w)食塩水で洗浄後、 溶媒留去を行ない、 目的物である 6-ァ ミノ 2，2-ジメチル 6-2H-1-ベンゾピラン （4 ) の溶液を得た （68.0g)。
この溶液に 120gのトルエンを加え、 20.4 g (20.0 mmol) の無水酢酸を內温 20 〜30。Cにて滴下した。 1時間攪拌後、 120 gのトルエン及ぴ 8%(w/w)炭酸ナトリ ゥム水溶液を滴下し、 40°Cにて熱時抽出を行った。 さらに水（88g)を加え熱時洗 浄を行った後、 残量が 160 gになるまで濃縮した。 これを氷冷下 3時間晶析させ た後にろ過し、 50°Cで減圧下乾燥して 6-ァセトァミノ 2，2-ジメチル 6-2H-1-ベン ゾピラン ACB を得た。 収量： 35.2g、 収率： 83.2°/。、 純度： 92.4%
比較例 2〜7 (ヒドラジン以外の水素源の検討）
( 3 ) で表される化合物 （0.5 g) を原料とし、 ヒドラジンを他の水素源に変え た場合の原料 （3 )、 生成物 （4 ) 及び副生成物 （5 ) の比率を HPLC相対面積 百分率で示した。
尚、 表中の記号及び単位の表記は表 1と同様である。
又、 水素源の種類は以下の記号で示した。
水素源の種類
L：水素ガス （常圧： H2風船）
M：蟻酸アンモニゥム
結果を表 2に示した。 表 2 比較例 触媒 水素源 温度 時間 比率 0 /0)_
No. 種類 種類 種類 (°C) (hr) (3) (4) (5)
2 A 10 L F 12 15-20 12 91.9
3 A 10 M 4.0 F 12 15-20 12 98.7
4 A 10 M 1.2 F 12 15-20 12 83.9 12.7 3.2
5 C 10 L F 15 15-20 4 8.1 63.6 20.4
6 C 10 L F 15 15-20 8 0.42 29.5 61.3
7 c 10 L F 15 15-20 30 91.9 比較例 8
触媒に FeCl「6H20を 1.4質量％使用し、活性炭存在下にヒ ドラジン還元を試 みた。
反応温度 60°C、 ヒ ドラジン一水和物 （80%品） 2モノレ当量、 溶媒 EtOH (12質量 倍）
HPLC相対面積百分率 ： （3 ) 44.8%, ( 4 ) 51.2%、 （5 ) 3.7% 以上の結果から、 ァミノべンゾピラン化合物の製造において、 本発明の方法を 用いることにより、 副生成物の生成が効果的に抑制され、 それによつて、 ァミノ ベンゾピラン化合物が非常に高い収率で得られることが分かる。 つまり、 本発明 の方法は、 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物の-トロ基に対して高い反応 選択性を与えることが分かる。 産業上の利用可能性
本発明により、 ァミノべンゾピラン化合物を高い収率で得ることが出来、 かつ 簡便な後処理により、 廃棄物が少なく、 反応器にも影響を与えない該化合物の製 造方法が確立される。 したがって、 本発明は、 ァミノべンゾピラン化合物を合成 中間体として使用する、 例えば抗心房細動薬や降圧薬の製造に利用出来る。

Claims

請 求 の 範 囲 式 (1)
Figure imgf000015_0001
で示される 2,2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物のニトロ基を、 金属触媒の存 在下、 ヒ ドラジンで還元することを特徴とする、 式 （2)
Figure imgf000015_0002
で示されるァミノベンゾピラン化合物の製造方法。
2. 式 （1) で示される 2,2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物が式 （3)
Figure imgf000015_0003
で示される 2,2-ジメチル 6-ニトロ 2H-1-ベンゾピランであり、 式 （2) で示され るァミノべンゾピラン化合物が式 (4)
Figure imgf000015_0004
で示される 6-ァミノ 2，2-ジメチル 2 1-ベンゾピランである請求項 1記載のァ ミノベンゾピラン化合物の製造方法。
3 . 前記金属触媒の金属が白金又はパラジウムである請求項 1又は請求項 2記載 のァミノべンゾピラン化合物の製造方法。
4 . 前記金属触媒の金属が白金である請求項 3記載のァミノベンゾピラン化合物 の製造方法。
5 . 前記ヒ ドラジンは、 2，2-ジメチル 2H-1-ベンゾピラン化合物 1モル当量に対 して 2〜 5モル当量の量で用いられる請求項 1、 請求項 2、 請求項 3又は請求項 4記載のァミノべンゾピラン化合物の製造方法。
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