NO330794B1 - Fremgangsmate for fremstilling av aminobenzopyranforbindelse - Google Patents
Fremgangsmate for fremstilling av aminobenzopyranforbindelse Download PDFInfo
- Publication number
- NO330794B1 NO330794B1 NO20051556A NO20051556A NO330794B1 NO 330794 B1 NO330794 B1 NO 330794B1 NO 20051556 A NO20051556 A NO 20051556A NO 20051556 A NO20051556 A NO 20051556A NO 330794 B1 NO330794 B1 NO 330794B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- dimethyl
- benzopyran
- product
- hydrazine
- Prior art date
Links
- -1 Aminobenzopyran Compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 21
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 19
- SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dimethylchromene Natural products C1=CC=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 SAXKWTPDZMBKSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 8
- MJVCBDKNZRGZDF-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-6-nitrochromene Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 MJVCBDKNZRGZDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- RRJNLKVSQVLBFJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylchromen-6-amine Chemical compound C1=C(N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 RRJNLKVSQVLBFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 10
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZGKVRYOUJKEBAL-UHFFFAOYSA-N 2h-chromen-2-amine Chemical class C1=CC=C2C=CC(N)OC2=C1 ZGKVRYOUJKEBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000003440 anti-fibrillation Effects 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ACUOAQKUXNEDQR-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-7-nitrochromene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 ACUOAQKUXNEDQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000397 acetylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- LEDMRZGFZIAGGB-UHFFFAOYSA-L strontium carbonate Chemical compound [Sr+2].[O-]C([O-])=O LEDMRZGFZIAGGB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000018 strontium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte for fremstilling av en aminobenzopyranforbindelse
Description
Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte i hvilken en 2,2-dimetyl 2H-1-benzopyranforbindelse med en nitrogruppe på benzenringen derav anvendes og den tilsvarende aminobenzopyranforbindelsen fremstilles derfra. Aminobenzopyranforbindelser er nyttige som intermediater for å syntetisere f.eks. antifibrillatoriske midler (jf. JP-A-2001-151767) eller hypotensive midler (jf. J. Med. Chem., 1983, Vol. 26, No. 11, 1582-1589).
Bakqrunnsteknikk
Som en fremgangsmåte for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse er det kjent en fremgangsmåte for å redusere den tilsvarende nitrobenzopyranforbindelsen med jern (jf. for eksempel GB 1,121,307). Fremgangsmåten gir derimot en stor mengde jernavfall og er ytterligere i stand til å skade reaktorene. I tillegg har fremgangsmåten ulemper i prosedyrene (filtrering, overføring, omrøring eller vasking), og derfor er det mange problemer med anvendelse for produksjon av farmasøytiske midler eller farmasøytiske intermediater der et høyt nivå av kvalitetskontroll er nødvendig. Selv om hydrazinreduksjon anvendende FeCI3-6H20 og aktivt karbon som en katalysator (J. Org. Chem., Vol. 50, No. 25, 5092 (1985) og en reduksjon med tinn (Sn)-saltsyre (Org. Syn. Coll., Vol. 1, 455 (1941) er foreslått, har disse fremgangsmåtene problemer i aspekter av reaksjonsselektivitet eller toksisitet.
Dersom bare reduksjon av nitrogruppen er nødvendig, er fremgangsmåter slik som katalytisk reduksjon eller lignende kjent, i hvilke 2,2-dimetyl 2H-1-benzopyranforbindelsen er et substrat som inneholder olefinbindinger, og det er nødvendig å oppnå en høy selektivitet med bindingene. Likeledes er en høy selektivitet med olefinbindingene nødvendig i hydrazinreduksjon ved å anvende FeCI3-6H20 og aktivt karbon som en katalysator.
Foreliggende oppfinnere, som resultater av aktiv undersøkelse, fant en fremgangsmåte for å fremstille aminobenzopyranforbindelser, som har en høy selektivitet med olefinbindinger, gir de tiltenkte forbindelser i et høyt utbytte, som ytterligere krever en enkel opparbeidelsesprosedyre, resulterer i lite avfall og har ingen påvirkning på reaktorer, og de fullendte følgelig foreliggende oppfinnelse.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Det vil si at foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse med formel (2)
karakterisert vedå redusere en nitrogruppe på 2,2-dimetyl 2H-1-benzopyranforbindelsen med formel (1) med hydrazin i nærvær av en metallkatalysator, hvori metallet i metallkatalysatoren er platina eller palladium. Spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse fremgangsmåten for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse som fremsatt, hvori 6-amino-2,2-dimetyl 2H-1-benzopyran med formel (4) som aminobenzopyranforbindelse med formel (2) fremstilles ved å redusere en nitrogruppe på 2,2-dimetyl-6-nitro 2H-l-benzopyranet med formel (3)
som 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyranforbindelse med formel (1) med hydrazin i nærværet av en metallkatalysator, hvori metallet i metallkatalysatoren er platina eller palladium.
En foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåten for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse som fremsatt, hvori metallet i metallkatalysatoren er platina.
En annen foretrukken utførelse av foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåten for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse som fremsatt, hvori hydrazinet anvendes i en mengde fra 2 til 5 molarekvivalenter til 1 molarekvivalent av 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyranforbindelse.
Beste utførelse av oppfinnelsen
Som metallkatalysator kan et antall katalysatorsystemer anvendes ved å kombinere metaller anvendt, bærere, additiver og lignende.
Metallene som anvendes er platina og palladium, og mer foretrukket platina.
Bærerne inkluderer silikagel, alumina, kromoksid, kiselgur, diatoméjord, C (aktivt karbon), BaS04, CaC03, SrC03, pimpstein og flere stålull, etc.
Additivene inkluderer Ba(OH)2og CaC03, etc.
Konkrete katalysatorer inkluderer platinakatalysatorer slik som Pt02, Pt02-C, PtS2, PtS2-C, Pt-C, Pt-S karbonpulver og Pt-diatoméjord, etc, palladiumkatalysatorer slik som PdO, palladium sort, Pd-C, Pd-BaS04, Pd-CaC03, Pd-SrC03, Pd-silikagel, Pd-CaC03-Pd(OAc)2(Lindlarkatalysator) og Pd-BaS04-kinolin, etc. De ovennevnte katalysatorer velges passende ifølge reaktivitet og kan anvendes alene eller i en blanding.
Foretrukne katalysatorer er Pt-C, Pt-S karbonpulver og Pd-C, og mer foretrukket Pt-C.
Anvendte mengder av metall katalysatoren varierer avhengig av typen av katalysatoren, og er vanligvis 1 til 100 vekt% basert på 2,2-dimetyl 2H-1-benzopyranforbindelse (1) som råmateriale, og fortrinnsvis 3 til 20 vekt% fra et synspunkt av produksjonskostnad.
For eksempel i tilfelle der 2 % Pt-C (50 % vannholdig produkt) anvendes, er det foretrukket fra et synspunkt av produksjonskostnad at katalysatoren anvendes i en mengde av 3 og 20 vekt% (0,03 til 0,2 vekt% i mengden av Pt). I tillegg er det for eksempel, i tilfelle der 5 % Pd-C (50 % vannholdig produkt) anvendes, foretrukket fra et synspunkt av produksjonskostnad at katalysatoren anvendes i en mengde av 3 og 20 vekt% (0,075 til 0,5 vekt% i mengden av Pd).
I tilfeller der metallkatalysatoren er et vannholdig produkt betyr den anvendte mengden av katalysatoren en mengde av vannholdig produkt (dvs. en mengde av vått produkt).
Hydrazin anvendt i foreliggende oppfinnelse er et vannholdig produkt (for eksempel hydrazinmonohydrat, 80 % produkt, etc.) fra et synspunkt av kjemisk sikkerhet. Vanninnholdet er ikke spesifikt begrenset, og det er foretrukket fra synspunkter av produksjonseffektivitet og hindring av råmaterialutfelling at hydrazinmonohydrat anvendes i en konsentrasjon på 40 til 98%.
Anvendte mengder av hydrazin er vanligvis 0,2 til 20 molarekvivalenter til 1 molarekvivalent av 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyranforbindelse (1), og fortrinnsvis 2 til 5 molarekvivalenter fra synspunkter av sikkerhet i håndtering og produksjonskostnad.
Løsemidlene anvendt i reaksjonen er fortrinnsvis alkoholiske løsemidler slik som metanol, etanol, isopropylalkohol eller lignende, etere som er relativt blandbare med vann, slik som dioksan eller tetrahydrofuran. Løsemidlene er derimot ikke spesifikt begrenset dertil. I tillegg kan blandede løsemidler derav anvendes, og et blandet løsemiddel av metanol og etanol er foretrukket.
Anvendte mengder av løsemiddelet er fortrinnsvis 1 til 100 ganger vekten, mer foretrukket 2 til 20 ganger vekten av 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyranforbindelse (1) som råmateriale.
Reaksjonstemperaturen er ikke spesifisert generelt ettersom den avhenger av typen eller anvendt mengde av katalysatoren. For eksempel i tilfelle der Pd-C anvendes som metallkatalysator, er temperaturen vanligvis -20 til 80°C, og fortrinnsvis 10 til 40°C fra synspunkter av reaksjonshastighet og selektivitet. I tillegg er for eksempel i tilfelle der Pt-C anvendes som metallkatalysator, temperaturen vanligvis 0 til 120°C, og fortrinnsvis 30 til 80°C fra synspunkter av reaksjonshastighet og selektivitet.
I tillegg er ikke reaksjonstid spesifisert generelt ettersom den avhenger av mengden av katalysator, den anvendte mengden av hydrazin, reaksjonstemperatur eller lignende. Generelt varierer reaksjonstid fra 0,25 til 24 timer.
Videre kan aminobenzopyranforbindelsen av reaksjonsproduktet oppnås ved å filtrere reaksjonsløsningen, destillere av løsemiddelet, og deretter ekstrahere med toluen-vannsystem, og destillere ut løsemiddelet av den organiske fasen igjen.
I tillegg kan produktet renses ved kolonnekromatografi, og ytterligere kan et produkt oppnådd ved å acetylere aminogruppen derpå bli isolert ved krystallisering.
Videre kan metallkatalysatoren anvendt i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gjenvinnes i en enkel prosess slik som ved filtrering eller lignende. Ettersom den gjenvunne metallkatalysatoren kan reduseres, er fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse en innbringende én i et industrielt aspekt.
Heretter er foreliggende oppfinnelse konkret beskrevet ifølge eksemplene.
Videre ble HPLC-relative a real prosenter målt under de følgende analytiske betingelser: Kolonne: L-Column ODS (tilvirket ved Chemicals Evaluation Research Institute, Japan);
Utviklende løsemiddel: MeCN: 0,01 M AcONH4vandig løsning = 45:55 (volum/volum);
UV bølgelengde: 254 nm;
Strømningshastighet: 1 ml/min.;
Kolonnetemperatur: 40°C;
Analysetid: 60 minutter.
Eksempel 1 (Produksjon av 6-amino 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyran (4))
Ti gram (10 g, 48,7 mmol) av 2,2-dimetyl 6-nitro 2H-l-benzopyran (3) ble oppløst i 60,0 g etanol under oppvarming. Etter avkjøling til 35°C ble 0,6 g 2 % Pt-C (50 % vannholdig produkt) tilsatt dertil, og 5,85 g (117,0 mmol) hydrazinmonohydrat (98 % produkt) ble tilsatt dråpevis (dråpevis tilsetning ble fortsatt i 30 minutter) under kontroll av indre temperatur til 40°C eller mindre. Etter fullføring av dråpevis tilsetning ble reaksjonen utført ved en temperatur på 40 til 45°C i 6 timer. Den resulterende løsningen ble avkjølt til romtemperatur, og deretter ble 10,0 g vann tilsatt dertil og den resulterende løsning ble filtrert gjennom celitt. Celitten ble vasket med 20,0 g av 80 % vannholdig etanol, og vaskingen sammen med filtratet ble utsatt for løsemiddeldestillasjon. Residuet ble ekstrahert med 40,0 g toluen og 20,0 g vann. Etter separasjon til faser ble den vandige fasen igjen ekstrahert med 20,0 g toluen. Toluenfasene ble kombinert, vasket med 20,0 g vann og deretter utsatt for løsemiddeldestillasjon for å oppnå et råprodukt av tiltenkt produkt (4).
Videre ble et råprodukt av 6-amino 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyran separat syntetisert ifølge den samme prosedyren renset med silikagel-kromatografi (eluent: etylacetat/
n-heksan = 1/1 (volum/volum)) og de følgende fysiske egenskaper ble oppnådd ved anvendelse av det resulterende produkt:
Utseende: gul olje
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,40 (6H, s), 3,36 (2H, br s), 5,61 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,24 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,38 (1H, d, J=2,8 Hz), 6,48 (1H, dd, J=2,8 Hz, 8,3 Hz), 6,62 (1H, d, J=8,5Hz)
MS (m/z); 175 (M+), 160 (M-NH).
Referanseeksempel 1 (Produksjon av 6-acetoamino 2,2-dimetyl 6-2H-1-benzopyran)
Hele mengden av råproduktet oppnådd i Eksempel 1 ble
oppløst i 30 g toluen, og 5,10 g (49,7 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis dertil over 6 minutter
(indre temperatur: 20 til 26°C). Én time senere ble den resulterende blandingen
utsatt for varmeekstraksjon med 30,0 g toluen og 37,0 g 8 % (vekt/vekt) natriumkarbonatvandig løsning. Den organiske fasen ble utsatt for varmvasking med 22,0 g vann, og etter destillering av løsemiddelet under et redusert trykk, ga krystallisering 10,27 g av det tiltenkte produktet (utbytte: 97,0 %, totalt utbytte i to trinn av Eksempel 1 og Referanseeksempel 1).
Utseende: hvite krystaller
Smeltepunkt: 127,5 til 127,7°C
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,40 (6H, s), 2,09 (3H, s), 5,60 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,22 (1H, d, J=9,9 Hz), 6,68 (1H, d, J=8,7Hz), 7,08 (1H, dd, J=2,4Hz, 8,4 Hz), 7,23 (1H, d, J=2,7Hz), 7,93 (1H, br).
Eksempel 2 (Produksjon av 7-amino 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyran)
Ved å anvende 1,00 g (48,7 mmol) av 2,2-dimetyl 7-nitro 2H-l-benzopyran ble et råprodukt av det tiltenkte produktet oppnådd i en lignende fremgangsmåte som det i Eksempel 1.
Referanseeksempel 2 (Produksjon av 7-acetoamino 2,2-dimetyl 6-2H-1-benzopyran)
Etter utførelse av en lignende fremgangsmåte som det i Referanseeksempel 1, ble en rensing utført med silikagel-kromatografi (eluent: etylacetat/n-heksan = 1/1 (volum/
volum)) for å oppnå 1,03 g av det tiltenkte produktet (utbytte: 97,3 %, totalutbytte i to trinn av Eksempel 2 og Referanseeksempel 2.
Utseende: blekgul olje
<1>H-NMR (CDCI3) 5: 1,41 (6H, s), 2,13 (3H, s), 5,53 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,26 (1H, d, J=9,6 Hz), 6,88 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,lHz), 7,01 (1H, s), 7,54 (1H, br).
Eksempler 3 til 20
I tilfelle der forbindelsen med formel (3) (0,5 g) ble anvendt som råmateriale og der typen og anvendt mengde av metallkatalysator, typen og anvendt mengde av hydrazin, typen og anvendt mengde av løsemiddel, reaksjonstemperatur, reaksjonstid eller lignende ble variert, ble andelen av råmateriale (3), produkt (4) og biprodukter (5) målt og vist i HPLC-relative arealprosenter.
Videre ble typen av metallkatalysator, typen av hydrazin og typen av løsemiddel vist i de følgende forkortelser.
Videre ble de anvendte mengder av metallkatalysator vist i vekt% basert på det av råmateriale (i tilfelle av vannholdig produkt, mengde i en tilstand inneholdende vann), de anvendte mengder av hydrazin ble vist i molarekvivalent basert på det av råmaterialet, og den anvendte mengden av løsemiddel ble vist i vekt ganger det av råmaterialet.
Typen av metallkatalysator
A: 5 % Pd-C (50 % vannholdig produkt)
B: 2 % Pt-C (50 % vannholdig produkt)
C: 3 % Pt-S karbonpulver (65 % vannholdig produkt) (produsert av N.E. Chemcat Corporation)
Typen av hydrazin
D: hydrazinmonohydrat (80 % produkt)
E: hydrazinmonohydrat (98 % produkt)
Typen av løsemiddel
F: etanol
G: etanol/l,4-dioksan = 3/1 (volum/volum)
H: etanol/vann = 5/1 (volum/volum)
I: isopropanol
J: etanol/l,4-dioksan = 1/1 (volum/volum)
K: etanol/l,4-dioksan = 1/3 (volum/volum)
Videre ble i Eksempel 4, etter å ha blitt utsatt for reaksjon ved 4°C i 3 timer, ytterligere reaksjon utført ved 23°C i 3 timer, og andelen av de ovennevnte forbindelser ble målt og vist i HPLC-relative arealprosenter.
Videre hadde biprodukt (5) strukturen vist under:
Resultatene er vist i Tabell 1.
Sammenligningseksempel 1 (Eksempel på reduksjon ved anvendelse av jern)
2,2-dimetyl 6-nitro 2H-l-benzopyran (3), 40,1 g (185 mmol) ble blandet med 120 g etanol, 28,0 g vann og 36,1 g redusert jern, den resulterende blanding ble oppvarmet til 60°C, og en blandet løsning av 4,0 g av 35% (vekt/vekt) saltsyre, 16,0 g etanol og 4,0 g vann ble tilsatt dråpevis dertil over 50 minutter. Etter omrøring ved den samme temperaturen i 2 timer ble 10,0 g 15% (vekt/vekt) natriumhydroksidvandig løsning tilsatt dråpevis dertil, den resulterende blanding ble filtrert gjennom celitt, og deretter ble løsemiddelet destillert av. Til 112 g av det resulterende residuet ble 160 g toluen og 68,0 g av 10% (vekt/vekt) natrium-hydroksid vandig løsning tilsatt, den resulterende blanding ble ristet, latt stå og separert til faser. Den vandige fasen ble ekstrahert med 68 g toluen igjen. De organiske fasene ble kombinert og vasket med 68 g 5% (vekt/vekt) natriumkloridløsning, og løsemiddelet ble destillert av for å oppnå en løsning av det tiltenkte produktet, 6-amino 2,2-dimetyl 6-2H-l-benzopyran (4) (68,0 g).
Til løsningen ble 120 g toluen tilsatt, og 20,4 g (20,0 mmol) eddiksyreanhydrid ble tilsatt dråpevis ved en indre temperatur på 20 til 30°C. Etter omrøring i 1 time ble 120 g toluen og 8% (vekt/vekt) natriumkarbonatvandig løsning tilsatt dråpevis, og den resulterende blanding ble utsatt for varmekstraksjon ved 40°C. Videre ble vann (88 g) tilsatt dertil, og den resulterende blanding ble utsatt for varmvasking og konsentrert inntil mengden av residuet var senket til 160 g. Residuet ble utsatt for krystallisering under isavkjøling i 3 timer, deretter filtrert og tørket ved 60°C under et redusert trykk for å oppnå 6-acetoamino 2,2-dimetyl 6-2H-l-benzopyran ACB. Resulterende mengde: 35,2 g, Utbytte: 83,2 %, Renhet: 92,4 %.
Sammenligningseksempler 2 til 7 (Undersøkelse av andre hydrogenkilder enn hydrazin)
I tilfelle der forbindelsen (3) (0,5 g) ble anvendt som
råmateriale og hydrazin ble erstattet med annen hydrogenkilde, ble andelen av råmateriale (3), produkt (4) og biprodukt (5) målt og vist i HPLC-relative arealprosenter.
Videre er forkortelsene og enhetene i Tabell 2 de samme som i Tabell 1.
I tillegg er typen av hydrogenkilde vist i de følgende forkortelser.
Typen av hydrogenkilde:
L: hydrogengass (vanlig trykk: H2ballong)
M: ammoniumformiat
Resultatene er vist i Tabell 2.
Sammenliqninqseksempel 8
Reduksjon med hydrazin ble forsøkt ved å anvende FeCI3-6H20 i en mengde fra 1,4 vekt% som katalysator i nærværet av aktivt karbon.
Reaksjonstemperatur: 60°C, hydrazinmonohydrat: (80 % produkt) 2 molarekvivalenter, løsemiddel: EtOH (12 ganger vekten)
HPLC-relative arealprosenter: (3) 44,8 %, (4) 51,2 %,
(5) 3,7 %.
Det er forstått fra de ovennevnte resultatene at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse effektivt hindrer dannelsen av biprodukter og derved tilveiebringer aminobenzopyranforbindelse i et meget høyt utbytte. Det vil si at det er forstått at fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse gir en høy reaksjonsselektivitet på nitrogruppen av 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyranforbindelsen.
Industriell anvendbarhet
Foreliggende oppfinnelse etablerer en fremgangsmåte for å fremstille aminobenzopyran hvorved forbindelsen kan oppnås i et høyt utbytte og som krever en enkel etterbehandling, som resulterer i lite avfall og har ingen påvirkning på reaktorene. Derfor kan for eksempel foreliggende oppfinnelse anvendes for produksjonen av antifibrillatoriske midler eller hypotensive midler for hvilke aminobenzopyranforbindelsen anvendes som intermediat.
Claims (4)
1. Fremgangmåte for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse med formel (2)
karakterisert vedå redusere en nitrogruppe på 2,2-dimetyl 2H-1-benzopyranforbindelsen med formel (1)
med hydrazin i nærværet av en metallkatalysator, hvori metallet i metallkatalysatoren er platina eller palladium.
2. Fremgangsmåte for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse ifølge krav 1, hvori 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyranforbindelsen med formel (1) er 2,2-dimetyl-6-nitro
2H-l-benzopyran med formel (3)
aminobenzopyranforbindelsen med formel (2) er 6-amino-2,2-dimetyl 2H-1-benzopyran med formel (4)
3. Fremgangsmåte for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse ifølge krav 1, hvori metallet i metallkatalysatoren er platina.
4. Fremgangsmåte for å fremstille en aminobenzopyranforbindelse ifølge krav 1, 2 eller 3, hvori hydrazinet anvendes i en mengde fra 2 til 5 molarekvivalenter til 1 molarekvivalent av 2,2-dimetyl 2H-l-benzopyranforbindelse.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002250112 | 2002-08-29 | ||
| PCT/JP2003/009987 WO2004020428A1 (ja) | 2002-08-29 | 2003-08-06 | アミノベンゾピラン化合物の製造方法 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20051556L NO20051556L (no) | 2005-03-23 |
| NO20051556D0 NO20051556D0 (no) | 2005-03-23 |
| NO330794B1 true NO330794B1 (no) | 2011-07-18 |
Family
ID=31972610
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20051556A NO330794B1 (no) | 2002-08-29 | 2005-03-23 | Fremgangsmate for fremstilling av aminobenzopyranforbindelse |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7683189B2 (no) |
| EP (1) | EP1535918B1 (no) |
| JP (1) | JP4569755B2 (no) |
| KR (1) | KR101078357B1 (no) |
| CN (1) | CN100363358C (no) |
| AT (1) | ATE486861T1 (no) |
| AU (1) | AU2003252414B2 (no) |
| CA (1) | CA2496847C (no) |
| DE (1) | DE60334808D1 (no) |
| DK (1) | DK1535918T3 (no) |
| ES (1) | ES2353383T3 (no) |
| HK (1) | HK1078874A1 (no) |
| IL (1) | IL166886A (no) |
| NO (1) | NO330794B1 (no) |
| NZ (1) | NZ538745A (no) |
| PT (1) | PT1535918E (no) |
| RU (1) | RU2314302C2 (no) |
| SI (1) | SI1535918T1 (no) |
| TW (1) | TW200407318A (no) |
| UA (1) | UA86000C2 (no) |
| WO (1) | WO2004020428A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200501510B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160168161A1 (en) | 2013-07-25 | 2016-06-16 | Nissan Chemical Industies, Ltd. | Method for producing heterocyclic compound |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1121307A (en) | 1964-08-07 | 1968-07-24 | Wellcome Found | New chromans and chromenes |
| CH624395A5 (no) | 1976-01-08 | 1981-07-31 | Ciba Geigy Ag | |
| US5164509A (en) * | 1990-11-26 | 1992-11-17 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzodiazolo analogs |
| JPH0578289A (ja) * | 1991-09-18 | 1993-03-30 | Mitsui Toatsu Chem Inc | ２，７−ビス（４−アミノフエノキシ）ナフタレンおよびその製造方法 |
| JP2896268B2 (ja) * | 1992-05-22 | 1999-05-31 | 三菱電機株式会社 | 半導体基板の表面処理装置及びその制御方法 |
| KR100766676B1 (ko) | 1999-09-17 | 2007-10-15 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 벤조피란 유도체 |
| JP2001151767A (ja) | 1999-09-17 | 2001-06-05 | Nissan Chem Ind Ltd | ベンゾピラン誘導体 |
| DE10023484A1 (de) * | 2000-05-09 | 2001-11-22 | Schering Ag | Anthranylamide und deren Verwendung als Arzneimittel |
-
2003
- 2003-08-06 WO PCT/JP2003/009987 patent/WO2004020428A1/ja active Application Filing
- 2003-08-06 PT PT03791193T patent/PT1535918E/pt unknown
- 2003-08-06 US US10/524,686 patent/US7683189B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 JP JP2004532686A patent/JP4569755B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 SI SI200331910T patent/SI1535918T1/sl unknown
- 2003-08-06 ZA ZA200501510A patent/ZA200501510B/xx unknown
- 2003-08-06 UA UAA200502758A patent/UA86000C2/ru unknown
- 2003-08-06 CA CA2496847A patent/CA2496847C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 KR KR1020057003161A patent/KR101078357B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 ES ES03791193T patent/ES2353383T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 NZ NZ538745A patent/NZ538745A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 RU RU2005108665/04A patent/RU2314302C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-08-06 AT AT03791193T patent/ATE486861T1/de active
- 2003-08-06 AU AU2003252414A patent/AU2003252414B2/en not_active Ceased
- 2003-08-06 DE DE60334808T patent/DE60334808D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 CN CNB038200821A patent/CN100363358C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-08-06 EP EP03791193A patent/EP1535918B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-08-06 DK DK03791193.0T patent/DK1535918T3/da active
- 2003-08-11 TW TW092122022A patent/TW200407318A/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-02-14 IL IL166886A patent/IL166886A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-23 NO NO20051556A patent/NO330794B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-12-01 HK HK05110983.3A patent/HK1078874A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1535918A1 (en) | 2005-06-01 |
| CA2496847C (en) | 2011-06-07 |
| JPWO2004020428A1 (ja) | 2005-12-15 |
| RU2005108665A (ru) | 2005-08-10 |
| CA2496847A1 (en) | 2004-03-11 |
| ATE486861T1 (de) | 2010-11-15 |
| TWI335324B (no) | 2011-01-01 |
| DE60334808D1 (de) | 2010-12-16 |
| US20050192444A1 (en) | 2005-09-01 |
| EP1535918B1 (en) | 2010-11-03 |
| PT1535918E (pt) | 2010-12-28 |
| NZ538745A (en) | 2007-06-29 |
| NO20051556L (no) | 2005-03-23 |
| TW200407318A (en) | 2004-05-16 |
| CN100363358C (zh) | 2008-01-23 |
| HK1078874A1 (en) | 2006-03-24 |
| KR20050036980A (ko) | 2005-04-20 |
| US7683189B2 (en) | 2010-03-23 |
| EP1535918A4 (en) | 2007-04-18 |
| SI1535918T1 (sl) | 2011-01-31 |
| CN1678603A (zh) | 2005-10-05 |
| ZA200501510B (en) | 2006-10-25 |
| AU2003252414B2 (en) | 2009-08-27 |
| UA86000C2 (ru) | 2009-03-25 |
| DK1535918T3 (da) | 2011-01-10 |
| ES2353383T3 (es) | 2011-03-01 |
| WO2004020428A1 (ja) | 2004-03-11 |
| KR101078357B1 (ko) | 2011-10-31 |
| IL166886A (en) | 2008-08-07 |
| AU2003252414A1 (en) | 2004-03-19 |
| NO20051556D0 (no) | 2005-03-23 |
| RU2314302C2 (ru) | 2008-01-10 |
| JP4569755B2 (ja) | 2010-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100564370C (zh) | 异黄酮衍生物的制备 | |
| CN105566319B (zh) | 一种(s,s)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法 | |
| CN105985258B (zh) | 一种苯甲酰胺化合物的制备方法及其中间体 | |
| EP0577945B1 (en) | Herbicide intermediate o-nitrophenyl cyclopropyl ketone and a method for the preparation thereof | |
| NO330794B1 (no) | Fremgangsmate for fremstilling av aminobenzopyranforbindelse | |
| JP4303792B2 (ja) | キノロン誘導体の製造方法 | |
| CN110372653A (zh) | 一种硒化苯并呋喃化合物及其合成方法 | |
| JP5533654B2 (ja) | ３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸アミン塩類の製造方法 | |
| WO2005103025A1 (en) | Isoflavene synthetic method and catalyst | |
| JPH05255301A (ja) | ６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラアルキル−２−（４−アミノフェノキシメチル）クロマンの製造方法 | |
| CN113248380B (zh) | 一种乙酸α-细辛醇酯与α-细辛醇的合成方法 | |
| CN112592323B (zh) | 奥达特罗及其盐的制备方法 | |
| CN108409561A (zh) | 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐及中间体的制备方法 | |
| US5284961A (en) | Process for the preparation of 6-hydroxy-2,5,7,8-tetraalkyl-2-(4-aminophenoxymethyl) chromans | |
| IL157342A (en) | Process for the formation of quinoline derivative carboxyaldehyde and its intermediates | |
| CN118406007A (zh) | 一种3-(喹啉-6-基)丙酸的合成方法 | |
| CN117820194A (zh) | 一种吲哚-7-甲酸甲酯的制备方法 | |
| JP2004099454A (ja) | Ｎ−置換イミダゾールカルボン酸類の製造方法 | |
| CN1453264A (zh) | 制备顺式－n－甲基－4－(3,4－二氯苯基)－1,2,3,4－四氢－1－萘胺及其衍生物的新方法 | |
| JPH06157494A (ja) | α−アシルアミノケトン誘導体、その製造方法及びその 利用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |