WO2004007471A1 - Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体 - Google Patents

Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2004007471A1
WO2004007471A1 PCT/JP2003/008860 JP0308860W WO2004007471A1 WO 2004007471 A1 WO2004007471 A1 WO 2004007471A1 JP 0308860 W JP0308860 W JP 0308860W WO 2004007471 A1 WO2004007471 A1 WO 2004007471A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
dimethylpiperazine
substituted
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2003/008860
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuaki Taniguchi
Masakazu Imamura
Masahiko Hayakawa
Kenichi Kawaguchi
Takenori Kimura
Isao Kinoyama
Hiroyuki Kaizawa
Minoru Okada
Takashi Furutani
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2004521198A priority Critical patent/JP4449746B2/ja
Priority to DK03764179.2T priority patent/DK1557411T3/da
Priority to EP03764179A priority patent/EP1557411B1/en
Priority to CA2492138A priority patent/CA2492138C/en
Priority to US10/521,119 priority patent/US7297698B2/en
Priority to SI200332218T priority patent/SI1557411T1/sl
Priority to AU2003248052A priority patent/AU2003248052A1/en
Priority to ES03764179T priority patent/ES2393333T3/es
Publication of WO2004007471A1 publication Critical patent/WO2004007471A1/ja
Priority to US11/861,327 priority patent/US7666873B2/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Definitions

  • the present invention relates to novel N-phenyl- (2R, 5S) dimethylpiperazine derivatives and their salts, medicaments, and intermediates, which are useful as medicaments, particularly as antiandrogens.
  • Androgens a type of steroid hormone, are secreted from the testes and the adrenal cortex, causing androgenic effects.
  • the androgen is taken into target cells and acts on the androgen receptor, and the androgen-bound receptor forms a dimer.
  • the dimer binds to the androgen-response element on DNA, promotes the synthesis of m-RNA, and induces various functions in vivo by inducing proteins that control androgen action ( Prostate Suppl., 6, 1996, 45-51, Trends in Endocrinology and Metabolism, 1998, 9 (8), 317-324).
  • Non-Patent Document 1 acyluanilide derivatives such as flutamide (Patent Document 1) and bicalutamide (Patent Documents 2 and 3) are known, but they do not have sufficient anti-androgenic activity. Therefore, in the treatment of prostate cancer, combination therapy with LH-RH agonist is generally used (Non-Patent Document 1).
  • the compound of the present invention has the following general formula in the claims of Patent Document 4.
  • N-phenyl-1- (2R, 5S) represented by the following general formula (I)
  • Dimethyl piperazine derivatives that is, a compound not specifically disclosed in Patent Document 4
  • a novel N-phenyl- (2R, 5S) dimethylpiperazine derivative which is a compound 3-substituted on a phenyl group
  • the present invention has an excellent effect of reducing the size of the prostate gland without exhibiting a weight-reducing effect, thereby completing the present invention.
  • the compound of the present invention has no specific disclosure in the above-mentioned literatures based on Examples and the like.
  • the compound of the present invention exhibits good pharmacokinetics, and thus has an excellent prostate reduction effect that cannot be expected from in vitro activity. What was shown was unexpected.
  • An object of the present invention is to provide a novel N-phenyl (2R, 5S) dimethylpiperazine derivative and a salt thereof, which are useful as a medicine, especially as an antiandrogen.
  • the present invention relates to an N-phenyl (2R, 5S) dimethylpyrazine derivative or a salt thereof shown in the following (1) to (4).
  • R 1 Cl, F, Br, -CN, -CH 3 , -CF 3 , or -0-lower alkyl
  • R 2 H, F, or -OCH 3
  • R 3 H or lower alkyl
  • Cy a group represented by the following groups a) to e)
  • R 1 is Cl, F, Br, CN, --CH3, or - O-lower alkyl, and wherein R 3 is H
  • (5) to (8) relate to pharmaceutical uses and treatment methods of N-phenyl (2R, 5S) dimethylpiperazine derivatives.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the N-phenyl (2R, 5S) dimethylpiperazine derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1).
  • a therapeutic agent for prostate cancer comprising a therapeutically effective amount of the N-phenyl (2R, 5S) dimethylpiperazine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) as an active ingredient.
  • the present invention relates to an intermediate useful for producing the N-phenyl (2R, 5S) dimethylpiperazine derivative of the present invention.
  • (9) A compound represented by the following general formula (Ufa) or a salt thereof.
  • R 3 H or lower alkyl
  • X is F Br -CN, or - when the CF 3
  • R lower alkyl, halogeno lower alkyl, phenyl optionally substituted with nitro, or succinimide optionally substituted with OH
  • lower alkyl is a C M alkyl, preferably methyl, Echiru, propyl Le, isopropyl, C Bok 4 alkyl, such as tert- butyl, more preferably C Bok 3 ⁇ alkyl.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • halogeno lower alkyl is a group in which an arbitrary hydrogen atom of the above-mentioned lower alkyl is substituted by the above-mentioned halogen, and preferably includes trifluoromethyl, 22, 2-trifluoroethyl and the like.
  • Cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms, and specifically includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Preferably, it is a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Aryl means an aromatic hydrocarbon ring having 6 to 10 carbon atoms, specifically, benzene and naphthalene.
  • Cy is preferably a pyridin-3-yl group in which the 6-position of the pyridine ring is substituted with -CN, -CF3, or halogen.
  • the following method is preferred.
  • R 1 CK F, Br, -CN, -CH 3 , -CF 3 , or -O-lower alkyl
  • R 2 H, F, or —OCH 3
  • R 3 H or lower alkyl
  • Cy a group represented by the following groups a) to e)
  • Benzopyrazine (optionally substituted with lower alkyl or cycloalkyl), quinoxaline (optionally substituted with -0-lower alkyl or morpholiel) I (may be substituted by lower alkyl or morpholinyl)
  • the above production method comprises the steps of: preparing an optically active starting compound represented by the general formula (II);
  • the compound (I) of the present invention which has few side effects and an excellent effect of reducing prostate and has excellent oral activity, can be obtained.
  • Examples of the reactive derivative of the compound (III) include methyl carbamic acid, alkyl esters such as ethyl ester, isobutyl ester and tert-butyl ester, trifluoromethyl ester, and 2,2,2-trifluoroethyl ester.
  • Phenyl esters such as halogeno lower alkyl esters, phenyl esters, p-nitrophenyl esters, 2,4-dinitrophenyl esters, and N-hydroxyamines such as 1-hydroxysuccinimide and 1-hydroxybenzotriazole.
  • Active esters of carbamic acid derived from alcohols with good elimination properties such as carbamic acid chloride, carbamic acid halides such as carbamic acid bromide, carbamic acid azide, symmetric acid anhydrides, alkyl carbonate halides, etc.
  • Halocarboxylic acid al Mixed acid anhydrides obtained by reacting with organic esters such as triesters and bivaloyl halides, and mixed acids based on phosphoric acids obtained by combining organic phosphorus compounds such as triphenylphosphine with activators such as N-promosuccinimide.
  • Mixed acid anhydrides such as anhydrides and isocyanates can be mentioned.
  • the compound (I) of the present invention has geometric isomers based on amide bonds. Depending on the type of substituent Depending on the case, it may have one or more asymmetric centers such as carbon, nitrogen, sulfur, etc. and axial asymmetry. Based on this, optical isomers such as (R) -form, (S) -form, racemic , Diastereomers, etc. exist. Further, depending on the type of the substituent, the compound has a double bond, and there are geometrical isomers such as a (Z) -form, an (E) -form, and a cis-form and a trans-form based on a ring such as cyclohexane. . The present invention includes all separated or mixed forms of these isomers.
  • the compound of the present invention forms a salt.
  • an acid addition salt with an inorganic acid or an organic acid, or a salt with an inorganic or organic base, and a pharmaceutically acceptable salt is preferred.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid, or formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid
  • Addition salts with organic acids such as lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid or toluenesulfonic acid, or acidic amino acids such as aspartic acid or glutamic acid, sodium, potassium, Inorganic bases such as magnesium, magnesium / aluminum, aluminum, and lithium; organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine
  • the quaternary ammonium salt is specifically a lower alkyl halide, a lower alkyl triflate, a lower alkyl tosylate or a benzyl octylide, and is preferably a methyl oxide or a benzyl chloride.
  • the compound of the present invention may form a solvate such as a hydrate and an ethanol solvate, and some compounds may have a polymorph, and all of them are included.
  • the compound of the present invention also includes a pharmacologically acceptable prodrug.
  • a pharmacologically acceptable prodrug of the compound of the present invention include the group described in Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) and the group described in Hirokawa Shoten, 1990 Development of Vol. 7 Molecular Design 16 16 to 198 p. Specifically, it is a group which can be converted to the primary amine or secondary amine of the present invention, ⁇ H, CO OH, or the like by hydrolysis, solvolysis or under physiological conditions.
  • prodrug of the group examples include mono-OC (O) mono-substituted lower alkyl mono-C (O) OR (R represents H or lower alkyl, the same applies hereinafter), -OC ( ⁇ ) mono-substituted Lower alkenylene which may be substituted C (O) ⁇ R, -OC ( ⁇ ) aryl which may be monosubstituted, — OC ( ⁇ ) lower alkylalkyl ⁇ _lower alkyl-1-C ( ⁇ ) OR, -OC (O) one C ( ⁇ ) R,-OC (O) Optionally substituted lower alkyl, 100 SO 2 —optionally substituted lower alkyl-1 C (0) OR, 110-fluoridyl, 5-methyl-1,3-dioxolene-2-one-4 Illuminomethyloxy and the like.
  • the compound (I) of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof are useful for prostate cancer, prostatic hyperplasia, masculosis, hirsutism, baldness, in which androgen is an aggravating factor based on excellent anti-androgen activity and oral activity.
  • androgen is an aggravating factor based on excellent anti-androgen activity and oral activity.
  • diseases such as sickness, acne and seborrhea.
  • a substituted amine represented by the general formula (II) or a salt thereof is reacted with a compound represented by the general formula (III) or a reactive derivative thereof.
  • This is a method for producing the compound (I) of the present invention.
  • a condensation reaction with an isocyanate, an alkyl ester of carbamic acid, a halogeno lower alkyl ester, a phenyl ester and an active ester obtained from 1-hydroxysuccinimide is advantageous.
  • isocyanate in the system by reacting DPPA in the presence of (II) with a carboxylic acid which can be converted by a transfer reaction to (II) to obtain (I) at once.
  • This method is advantageous when the isocyanate derived from the corresponding carboxylic acid is unstable.
  • the reaction varies depending on the reactive derivative used, the condensing agent, and the like, but usually, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ether, and tetrahydrofuran (Reactions of ethers such as THF), esters such as ethyl acetate, acetonitrile, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetoamide, N-methylpyrrolidone and dimethylimidazolidinone (DMI)
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ether tetrahydrofuran
  • Reactions of ethers such as THF
  • esters such as ethy
  • an excess of substituted amine (II) may be used, 4.00] 1-7-ene (DBU), 1,5-diazabisik mouth [4.3.0] Non-5-ene 8, 1, 4-diazabisik mouth [2.2.2] octane ( DABC0), 1,4-dimethylpiperazine, sodium hydride (NaH), lithium diisopropylamide (LDA), potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate May be advantageous in smoothly proceeding. It is also possible to accelerate the reaction by adding a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide or a crown ether with 18-crown-6, 15-crown-15. Pyridine or the like can also be used as a solvent.
  • a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide or a crown ether with 18-crown-6, 15-crown-15.
  • Pyridine or the like can also be used as a solvent.
  • the oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, etc. present in the molecule be bonded to a protecting group.
  • a protecting group include Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesizer. Protecting groups described in isj 2nd edition can be mentioned, and these can be appropriately used depending on reaction conditions.
  • a substituted amine represented by the general formula ⁇ ) or a salt thereof is reacted with carbonic acid or a reactive derivative equivalent to carbonic acid, and then a compound represented by the general formula (IV) is reacted to form a protective group. If present, this is a method for producing the compound (I) of the present invention by removing the protecting group.
  • phosgene As reactive derivatives equivalent to carbonic acid, phosgene, phosgene dimer, triphosgene, CDI, N, N-disuccinimidyl carbonyl (DSC), phenyl chlorocarbonate or known equivalents can be used.
  • the conditions shown in the first production method can be used.
  • the compound of the present invention synthesized according to the above-mentioned production method can be converted to another compound of the present invention by conversion of a functional group or the like using a known reaction.
  • Raw material manufacturing method 1
  • L represents a functional group which can be substituted by reacting with a halogen such as fluorine, chlorine, bromine, iodine, or an amine such as trifluoromethanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy, and P is benzyl
  • Compound ( ⁇ ) used in this production method is prepared by reacting compound (V) with 2,6-transdimethylpiperazine or its ⁇ -substituted derivative (VI), and removing the protecting group by an appropriate reaction. Obtainable.
  • optically active (II) can be synthesized by using optically active (VI).
  • the optically active (VI) derivatives of ⁇ aryl, benzyl and tert-butoxycarpoel are known.
  • (VI) is a racemate or 2,5-transdimethylpiperazine
  • optically active (II) can be obtained by performing a condensation reaction in an optically active environment.
  • the optically active (II) can be obtained by optically resolving the generated racemate.
  • known optically active columns such as optical resolution columns CHIRALCEL 0H-H and CHIRALPAK AD-H of DAICEL can be used.
  • optical resolution using an optically active acid is also possible, and the optically active carboxylic acids used in this case include tartaric acid, diparatoluoyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, camphorsulfonic acid, and mandelic acid.
  • Organic acids can be used.
  • Such an optical resolution method is described in “Organic Synthetic Chemistry Handbook”, edited by Japan Society for Synthetic Organic Chemistry, Maruzen, Tokyo, 1990, p.760.
  • (VI) was used in excess, or N-methylmorpholine, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, pyridine, DMAP, picoline, lutidine, 8-Pistrimethylaminonaphthalene, organic bases such as DBU, DBN, DABC0, LDA or inorganic bases such as NaH, potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, etc.
  • organic bases such as DBU, DBN, DABC0, LDA
  • inorganic bases such as NaH, potassium carbonate, sodium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, etc.
  • the reaction is advantageous in that the reaction proceeds smoothly.
  • phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium amide and crown ethers such as 18-crown-6, 15-crown-15.
  • Pyridine and the like can be used as a solvent.
  • organometallic catalyst as a catalyst. For example, Yang, Bryant H .; Buchwald, Stephen L.. Journal of Organometallic ic Chemistry (1999), 576 (1-2), 125 The conditions described in -146 can be used.
  • the reaction varies depending on the substrate and conditions used, but is usually halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, and ethers such as ether and tetrahydrofuran.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene
  • ethers such as ether and tetrahydrofuran.
  • Inerts such as acetic acid, ethyl acetate, etc., ethanolic solvents, alcoholic solvents such as methanol, acetonitrile, DMF, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, DMI, dimethylsulfoxide, etc.
  • organic solvents depending on the reactive derivative, under cooling, under cooling to
  • Isocyanate (IX) which is one of the reactive derivatives of (III) used in the first production method, is known from the corresponding carboxylic acid derivatives such as carboxylic acids ( ⁇ ), amides and acid hydrazides. It is preferable to synthesize by utilizing a transfer reaction or the like.
  • the compound (in) or its reactive derivative is obtained by reacting the corresponding amine derivative ⁇ ) with phosgene or a phosgene equivalent, and then protecting the nitrogen atom such as various alcohols, phenol derivatives or 1-hydroxysuccinimide.
  • Act on ⁇ -hydroxyamine Can be synthesized.
  • Known reaction methods such as reacting with various halocarbonate esters such as methylchlorocarbonate and dichloromethane carbonate, or allowing the above-mentioned isocyanate (IX) to act with various alcohols or phenol derivatives, etc. Obtained by the reaction of On the other hand, it is also preferable to synthesize the compound by reacting DSC with the amine derivative (X).
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as a salt, a hydrate, a solvate, or a crystalline polymorph of the compound as it is.
  • the salt of the compound (I) of the present invention can also be produced by subjecting the salt to a conventional salt formation reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • Various isomers can be stereoselectively synthesized by using appropriate starting compounds, reactants or reaction conditions, or can be separated by utilizing the difference in physical properties between the isomers.
  • the optical isomers can be stereochemically selected by selecting appropriate raw materials or by optical resolution of a racemic form (for example, a method of optically resolving a diastereomer with a general optically active base). To pure isomers.
  • a preparation containing one or more of the compound of the present invention or a salt thereof as an active ingredient is prepared using a carrier, an excipient, and other additives that are usually used for formulation.
  • Administration may be in the form of tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc. orally, or injections such as intravenous or intramuscular injection, suppositories, transdermal, etc. Good.
  • the dose is determined as appropriate depending on the individual case, taking into account symptoms, age of the subject of administration, gender, etc.In general, for oral administration, for adults 0.01 to 50 mg per day, for parenteral administration, for adults It is about 0.001 to 5 mg per day, and is administered once or in 2 to 4 divided doses.
  • the one or more active substances include at least one inert diluent, such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, It is mixed with metasilicic acid and magnesium aluminate.
  • the composition may contain an additive other than an inert diluent, for example, a lubricant such as magnesium stearate, a disintegrant such as calcium dalcocholate, and a stabilizer such as lactose.
  • Such a solubilizing agent may be contained.
  • the tablets or pills may be coated with a film of a gastric or enteric substance such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, or hydroxypropylmethylcellulose phthalate, if necessary.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as Contains purified water and ethanol.
  • the composition may contain, in addition to the inert diluent, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Patent Document 4 (2R, 5S) obtained by the method described in Reference Example 12-2
  • a solution of 25 ml of DMI and 25 ml of acetonitrile containing (11R) -benzyl-1,2,5-dimethylpiperazine lO.Og. 8.17 g of benzonitrile and 31.9 g of cesium carbonate were added, and the mixture was stirred at 120 ° C for 2 days. After adding ethyl acetate to the reaction solution, the mixture was washed with water, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • (2R, 5S) 1-14-1 (4-cyano-3-fluorophenyl) -1,2-dimethylpiperazine-11-tert-butyl ruptonate 15.Og was dissolved in 150 ml of dichloromethane, and 30 ml of trifluoroacetic acid was added. The mixture was stirred overnight at room temperature. After distilling off the reaction solution, 1 M hydrochloric acid was added, and the mixture was washed with a black hole form. The aqueous phase was made basic with 5M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. After the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 12. Og of the title compound.
  • Reference Examples 6-1, 6-2, and 6-4 were also synthesized by the same method as Reference Example 2, and their physical property values corresponded to the physical property values described here.
  • 2-fluoroisonicotinic acid 875 mg was suspended in 20 ml of ethyl acetate, 0.76 ml of oxalyl chloride and 01 ml of DMFO were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After the solvent was distilled off, ethyl acetate was added again to distill off the solvent. The obtained 2-fluoroisonicotinic acid chloride was dissolved in 20 ml of ethyl acetate, and sodium azide l.Olg was added under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours.
  • the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and water, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. Toluene was added and the solvent was distilled off again to obtain 2-fluoroisonicotinic acid azide.
  • the obtained acid azide was heated to reflux in 30 ml of toluene for 30 minutes, converted into 2-fluoro-4-isocyanatopyridine, and then cooled on ice.
  • IX pieces of CH0 cells are seeded on a 100-cm diameter cell culture dish, and after 12 to 18 hours, co-precipitated with calcium phosphate, human and oral gene receptor expression plasmid, MMTV-LTR luciferase reporter plasmid (neomycin resistance gene And included a transfection. After 15 hours, the medium was removed, the cells were diluted in several steps, replated, and GENETICIN® (neomycin) was added to the medium to a final concentration of 500 / z g / ml.
  • the cells selected by neomycin were detached, and cells that constantly expressed the human androgen receptor expression gene and the MMTV-luciferase reporter gene were isolated and obtained by limiting dilution (CH0 / MMTV stable transformants). ).
  • SV40 reporter gene stable transformant was obtained in the same manner as described above. (CHO / SV40 stable transformant). a) Evaluation of transcriptional activation effect on human androgen receptor (agonist effect) CH0 / MMTV stable transformant cells and CH0 / SV40 stable transformant cells were each placed on a 96-well cell culture luminoplate at 2 ⁇ 10 4. The compound of the present invention was added 6 to 8 hours after sowing. Approximately 18 hours after the addition of the compound, the cells were lysed by adding 20 l of a solution containing 1% triton-X and 10% glycerol, 100 l of luciferase substrate solution containing 0.47 luciferin was added, and the luminescence was measured using a luminometer. These were obtained by activation of MMTV-LTR transcription by human androgen receptor and non-specific activation of SV40 promoter transcription. Luciferase activity.
  • X (MMTV luciferase-se 'activity) / (SV40 luciferase-se' activity) when the compound of the present invention is added.
  • An agonist of the compound of the present invention [Example 3-12]. there were.
  • the cells are lysed by adding a solution 201 containing 1% Triton-X and 10 glycerol, and a luciferase substrate solution 1001 containing 0.47 mM luciferin is added. These were determined as the luciferase activities obtained by activating MMTV-LTR transcription by the human androgen receptor and activating nonspecific SV40 promoter transcription.
  • X ′ (MMTV Luciferase activity) when the compound of the present invention and 0.3 nM DHT were added simultaneously.
  • IC 5 was determined from the concentration of the compound of the present invention at which the inhibition rate calculated by the above method was 50%. I asked.
  • rat prostate cytoplasmic fraction One day after orchiectomy, the ventral prostate was removed from a 20-60 week old male Wistar rat. After homogenization, the mixture was centrifuged at 800 X gX for 20 minutes, and the supernatant was further centrifuged at 223,000 X gX for 60 minutes, and the supernatant was collected to obtain a cytoplasmic fraction.
  • the cytoplasmic fraction obtained in (1) was adjusted to a protein concentration of 2 mg / ml as a rat androgen receptor solution.
  • To the rat androgen receptor solution 400 1 was added 3 H-mibolerone, triamcinoamine acetate, and dimethyl sulfoxide (DMS0) to a final concentration of 1 ⁇ , 1 M, and 4%, respectively, to make the final volume 500 1.
  • the compound of the present invention was suspended in a 0.5% methylcellulose solution and orally administered once daily for 15 days to male Wistar rats aged 9 to 10 weeks. Six hours after the final administration, the wet weight of the ventral prostate was measured, and the prostate reducing effect of the compound of the present invention was examined.
  • the prostate reducing action of the compound of the present invention was determined by administering the compound of the present invention to a test group, The group to which only the loin was administered was used as a control group to calculate by the following formula.
  • Reduction rate (%) 1 0 0 (B-A) /
  • Control compound 2 Example 1-8-7 described in Patent Document 4
  • the control compound is structurally similar, has clinically sufficient activity, and has no clinically applicable effects such as weight loss. The above two possible compounds were selected.
  • Patent Document 4 the compounds having the strongest binding activity, that is, Examples 13-1 and 21 showed a strong prostate reduction effect, but due to problems such as weight loss and agonist action, antiandrogen This was because there was a problem in developing it as a drug and it was not suitable as a control compound.
  • the anti-androgenic activity of the compound of the present invention is about 1/2 to about 2 times that of the compound of the present invention in comparison with the control compound, whereas the Was unexpectedly potent, 2 to 10 times.
  • the compound of the present invention is a compound having excellent oral activity. Furthermore, since it has excellent oral activity, it has an effect even when administered in a smaller amount than conventional compounds, so that it can be made into a small preparation and the ingestibility can be improved.
  • the compound of the present invention is excellent in water solubility, there is no need to devise a formulation such as solubilization.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for diseases such as prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenesis, hirsutism, baldness, acne, seborrhea and the like, in which androgen is an aggravating factor.
  • diseases such as prostate cancer, prostatic hypertrophy, androgenesis, hirsutism, baldness, acne, seborrhea and the like, in which androgen is an aggravating factor.
  • the compound of the present invention is a strong anti-androgen agent having little effect on blood sex hormones and no weight-loss agonist activity, and is also a compound which is more excellent in oral activity than conventional compounds.
  • the compound of the present invention is useful as an agent for treating or preventing prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, virilization, hirsutism, baldness, acne, seborrhea and the like.
  • the compound represented by the general formula (Ufa) is useful as an intermediate for producing the compound (I) of the present invention.

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、従来の化合物よりも充分な前立腺縮小効果を示し、かつ経***性が優れた抗アンドロゲン剤として有用な新規Ｎ−フェニル−（２Ｒ，５Ｓ）ジメチルピペラジン誘導体に関する。本願化合物は、前立腺癌、前立腺肥大症等の予防又は治療に有用である。また、本発明は、本発明化合物の製造に有用な新規な中間体を提供する。

Description

N—フエ二ルー （2 R, 5 S ) ジメチルピペラジン誘導体 技術分野
本発明は、 医薬、 殊に抗アンドロゲン薬として有用な、 新規 N—フエ二ル- ( 2 R, 5 S ) ジメチルピペラジン誘導体及びその塩、 医薬、 及び中間体に関する。 背景技術
ステロイドホルモンの一種であるアンドロゲンは精巣や副腎皮質から分泌され、男性 ホルモン作用を引き起こす。アンドロゲンは標的細胞内に取り込まれて、アンドロゲン 受容体に作用し、アンドロゲンが結合した該受容体は 2量体を形成する。次いでこの 2 量体が D N A上のアンドロゲン一レスポンス—エレメントに結合して m—R N Aの合 成を促進し、アンドロゲン作用を司るタンパクを誘導する事により、生体内で種々の作 用を発現させる（Prostate Suppl., 6, 1996, 45-51 , Trends in Endocrinology and Metabolism, 1998, 9(8), 317-324)。
アンドロゲンが増悪因子となる疾患には、 前立腺癌、 前立腺肥大症、 男性化症、 多毛 症、 禿頭症、 ざ瘡、 脂漏等が挙げられる。 よって、. これらアンドロゲンが関与する疾患 の治療には、 抗アンドロゲン剤が使用されている。
現在臨床で用いられている抗アンドロゲン剤としては、基質類似のステロイド骨格を 有する化合物と、非ステロイド骨格を有する化合物が知られている。前者としてクロル マジノンアセテート等が知られているが、 これらの化合物は、構造類似の他のステロイ ドとの作用分離が十分でないため、血中ホルモンレベルの変動をきたし、 リビドーの低 下等重大な副作用を生じる事が知られている （Jpn, 丄 Clin, Oncol., 1993， 23(3), 178-185) 。
一方非ステロイド骨格を有する化合物として、 フルタミド (特許文献 1 )、 ビカルタミ ド (特許文献 2及び 3 )等のァシルァニリド誘導体が公知であるが、 これらは抗アンド口 ゲン作用が十分でない。そのため前立腺ガンの治療においては L H— RHァゴニストと の併用療法が一般的である (非特許文献 1 )。
本発明化合物は、 特許文献 4の請求の範囲の下記一般式
Figure imgf000003_0001
(式中の記号は、 特許文献 4を参照。 ）
に含まれる化合物であり、その薬理作用も同じであるが、具体的に開示も示唆もされて いない化合物である。上記文献の最も活性の強い化合物は、ァゴニスト作用や体重減少 などの主効果以外の面で問題があり、また、 これらの副作用を有さず且つ強い活性を有 する化合物は、 経***性が低いなど、 これらの点を更に改善する薬剤が望まれていた。
【特許文献 1】
特開昭 49一 81332号公報
【特許文献 2】
GB 8221421
【特許文献 3】
国際公開第 95/19770号パンフレツト
【特許文献 4】
国際公開第 00/17163号パンフレツト
【非特許文献 1】
日本臨床 1998， 56(8)， 2124-2128 発明の開示
本発明者らは、特許文献 4に開示された化合物の問題点を解決するべく鋭意研究を行 つたところ、 意外にも後記一般式 ( I ) で示される N—フエニル一 （2 R， 5 S ) ジメ チルピペラジン誘導体、即ち、特許文献 4に具体的開示のない化合物、及びフエニル基 上に 3置換された化合物である新規 N—フエニル— （2 R , 5 S ) ジメチルピペラジン 誘導体が、経口で、体重減少作用を示さず優れた前立腺縮小効果を有する事を見出し本 発明を完成させるに至った。
本発明化合物は、上記文献には実施例その他による具体的な開示が無く、 また、本発 明化合物は、 良好な体内動態を示すことにより、 in vitro活性からは予想できない優れ た前立腺縮小効果を示すことは、 予想外であった。 本発明の目的は、医薬、殊に抗アンドロゲン薬として有用な、新規 N—フエ二ルー（2 R, 5 S) ジメチルピペラジン誘導体及びその塩の提供に関する。
具体的には下記 （1) 乃至 （4) に示す N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピぺ ラジン誘導体又はその塩に関する。
(1) 下記一般式 （I) で示される N—フエニル— （2R, 5 S) ジメチルビペラジン 誘導体又はその塩。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す
R 1： Cl、 F、 Br、 -CN、 -CH3、 -CF3、 又は- 0-低級アルキル
R2： H、 F、 又は- OCH3
R3 : H、 又は低級アルキル
Cy:以下の a) 乃至 e) 群に示される基
a) - (-CN、 -COCH3、 若しくは- OCF3で 1置換された） ベンゼン
b) - (-SCF3、 -OCH3、 -N〇2、 1-CN-シクロプロピル- 1-ィルから選択される基で 1置 換されたフエニル、 又は、 一方が- CN、 他方が- OCF3、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 若し くは- CIから選択される基により 2置換された） ベンゼン
c) 一 （-CN、 -CF3、 ハロゲン、 -OCH2CF3、 シクロプロピルで置換された） ピリジ ン
d) - (低級アルキル若しくはシクロプロピルで 1置換された） ピリミジン、
e) 一 （低級アルキルで置換されてもよい） イミダゾピリジン、
一 （低級アルキル若しくはシクロアルキルで置換されてもよい） ベンゾピラジン、 - (-0-低級アルキル若しくは一モルホリンで置換されてもよい） キノキサリン - (低級アルキル若しくは一モルホリンで置換されてもよい） キノリン、 一 （低級アルキルで置換されてもよい） ベンゾチアゾ一ル、
—イソキノリン、
一 （低級アルキルで置換されてもよい） ベンゾチアジアゾ一ル、
― (ォキソで置換されてもよい） インド 但し、 R1が- CF3、 且つ R2が Hのときは、 Cyは c) 群以外の基を示す。
(2) R1が Cl、 F、 Br、 CN、 -CH3、 又は- O-低級アルキル、 及び R3が Hである前記
(1) 記載の N—フエ二ルー （2R， 5S) ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
(3) Cyが c) 群から選択される基である前記 （2) 記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
(4) (2R， 5 S) 一 4— (3—クロ口一 4—シァノフエニル） 一 N— (2—シクロ プロピルピリミジン一 5—ィル） —2， 5—ジメチルビペラジン一 1—力ルポキサミ ド； （2R, 5 S) —4一 （3—クロロー 4一シァノフエニル） 一N— （6—シァノ一 3—ピリジル） 一 2, 5—ジメチルピペラジン一 1一力ルポキサミド； （2R， 5 S) 一 4一 (4—シァノー 3—メトキシフエ二ル) -2, 5—ジメチル一 N— （6—トリフ ルォロメチルー 3—ピリジル） ピぺラジン— 1—カルボキサミド； （2R， 5 S) -4 - (3 _ブロモ _ 4一シァノフエニル) 一 2， 5—ジメチルー N— (6—トリフルォロ メチルー 3—ピリジル） ピぺラジン一 1 _カルポキサミド； （2R, 5 S) — 4一 （4 一シァノ _ 3—トリフルォロメチルフエニル)一 N—（2—シクロプロピルピリミジン 一 5—ィル）一2， 5—ジメチルピペラジン一 1—力ルポキサミドから選択される化合 物又はその塩。
また、 (5) 乃至 (8) は N—フエ二ルー (2R, 5 S) ジメチルピペラジン誘導体 の医薬用途及び治療方法に関する。
(5)前記 （1) 記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジン誘導体又は その製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
(6)治療有効量の前記 （1) 記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジ ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌治療剤。
(7) 治療有効量の前記 （1) 記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジ ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌治療剤 の製造のための使用。
(8)患者に治療有効量の前記（1) 記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピ ペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする前立腺 癌の治療方法。
更に本発明の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジン誘導体の製造に有用 な中間体に関する。 ( 9 ) 下記一般式 （Uf a ) で示される化合物またはその塩。
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
R 3： H、 又は低級アルキル
1 ) Xが F Br -CN、 又は- CF3のとき
R :低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、 ニトロで置換されてもよいフエニル、 又 は OHで置換されてもよいスクシンイミド
但し、 Rが t e r t一ブチルのときは、 Xは、 -CNを示す。
2 ) Xが CIのとき
R：ハロゲノ低級アルキル、 ニトロで置換されたフエニル、又は〇Hで置換されてもよ ίド） 発明を実施するための最良の形態
本発明について更に説明すると、 次の通りである。
一般式 ( I ) で示される化合物について更に説明すると、 次の通りである。
本明細書の一般式の定義において、特に断らない限り 「低級」なる用語は炭素数が 1 乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル」 とは、 C Mアルキルであり、 好ましくはメチル、 ェチル、 プロピ ル、 イソプロピル、 t e r t—ブチルなどの C卜 4アルキル、 さらに好ましくは C卜3ァ ルキルである。
「ハロゲン」 としてはたとえば、 フッ素、 塩素、 臭素又はヨウ素原子などがあげられ る。
「ハロゲノ低級アルキル」 とは、前述の低級アルキルの任意の水素原子が上記ハロゲ ンに置換した基であり、 好ましくは、 トリフルォロメチル、 2 2 , 2—トリフルォロ ェチルなどが挙げられる。
「シクロアルキル」 とは、 炭素数 3乃至 8のシクロアルキルを意味し、具体的にはシ クロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシルなどが挙げられる。好 ましくは炭素数 3乃至 6のシクロアルキルである。 「ァリール」 とは、 炭素数 6乃至 10の芳香族炭化水素環を意味し、具体的にはベン ゼン、 ナフタレンである。
Cyとしては、 ピリジン環の 6位が- CN、 -CF3、 又はハロゲンで置換されたピリジ ン— 3—ィル基が好ましい。 本発明化合物の製法としては、 以下の製法が好ましい。
即ち、 下記一般式 (I I) で示される化合物と、
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
R 1： CK F、 Br、 -CN、 -CH3、 -CF3、 又は- O-低級アルキル
R2： H、 F、 又は- OCH3) 下記一般式 (ΠΙ) で示される化合物または、 その反応性誘導体
0
(III)
H0人
R3
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
R3： H、 又は低級アルキル
Cy:以下の a) 乃至 e) 群に示される基
a) — （CN、 -COCH3、 若しくは- OCF3で 1置換された） ベンゼン
b) 一 （-SCF3、 -OCH3、 -N02、 1-CN-シクロプロピル- 1-ィルから選択される基で 1置 換されたフエニル、 又は、 一方が- CN、 他方が- OCF3、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 若し くは CIから選択される基により 2置換された） ベンゼン
c) - (-CN、 -CF3、 ハロゲン、 -OCH2CF3、 シクロプロピルで置換された） ピリジン d) 一 （低級アルキル若しくはシクロプロピルで 1置換された） ピリミジン、 e) - (低級アルキルで置換されてもよい） イミダゾピリジン、
一 （低級アルキル若しくはシクロアルキルで置換されてもよい） ベンゾピラジン、 一 （-0-低級アルキル若しくはモルホリエルで置換されてもよい） キノキサリン 一 （低級アルキル若しくはモルホリニルで置換されてもよい）
- (低級アルキルで置換されてもよい） ベンゾチアゾ一ル、
一イソキノリン、
― (低級アルキルで置換されてもよい） ベンゾチアジアゾ一ル、
一 （ォキソで置換されてもよい） インド
を反応させることからなる一般式 ( I )
(I)
Figure imgf000008_0001
(式中の記号は前記の通りである。 ） で示される N—フエ二ルー （2 R， 5 S ) ジメチ ルピペラジン誘導体又はその塩を製造する方法。
上記製造法は、 光学活性な出発物質である一般式 （I I)で示される化合物と、 一般式
(I I I)で示される化合物を反応させることにより、光学活性な本発明化合物（I)を効率 よく得る方法である。
本製造法によれば、副作用が少なく、優れた前立腺縮小効果を有する経***性に優れ た本発明化合物 （I)を得ることが出来る。
化合物（I I I)の反応性誘導体としては、 カルバミド酸のメチルエステル、 ェチルエス テル、イソブチルエステル、 ter t -ブチルエステルなどのアルキルエステル、 トリフル ォロメチルエステル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチルエステルなどのハロゲノ低級ァ ルキルエステル、 フエニルエステル、 p—ニトロフエニルエステル、 2， 4—ジニトロ フエニルエステルなどのフエニルエステルや 1—ヒドロキシスクシンイミド、 1ーヒド ロキシベンゾトリアゾールなどの N—ヒドロキシアミン系の化合物等脱離性の良いァ ルコールから誘導されるカルバミド酸の活性エステル、カルパミド酸クロリド、力ルバ ミド酸ブロミドの如きカルバミド酸ハライド、 カルパミド酸アジド、 対称型酸無水物、 アルキル炭酸ハラィドなどのハロカルボン酸アルキルエステルやビバロイルハライド などと反応させて得られる有機酸系混合酸無水物や、トリフエニルホスフィンなどの有 機燐化合物と N—プロモスクシンイミド等の活性化剤の組み合わせで得られる燐酸系 の混合酸無水物などの混合酸無水物、 イソシアナ一トが挙げられる。
本発明化合物（I ) は， アミド結合に基づく幾何異性体が存在する。置換基の種類に よっては、 1個乃至複数個の炭素、窒素、硫黄等の不斉中心や軸不斉を有する場合もあ り、 これに基づく（R)体、 （S )体等の光学異性体、 ラセミ体、 ジァステレオマー等が存 在する。また、置換基の種類によっては、二重結合を有するので、 （Z )体、 （E)体等や、 さらにシクロへキサン等の環に基づくシス体、 トランス体等の幾何異性体が存在する。 本発明は、 これらの異性体の分離されたものあるいは混合物を全て包含する。
本発明化合物は塩を形成する。具体的には、無機酸若しくは有機酸との酸付加塩、 あ るいは無機若しくは有機塩基との塩であり、製薬学的に許容しうる塩が好ましレ^ これ らの塩としては、 具体的には塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸若しくは燐 酸等の鉱酸、 またはギ酸、 酢酸、 プロピオン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマ ル酸、 マレイン酸、 乳酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 メタンスルホン酸、 エタンス ルホン酸、ベンゼンスルホン酸若しくは、 トルエンスルホン酸等の有機酸、又はァスパ ラギン酸若しくはグルタミン酸などの酸性アミノ酸との付加塩、ナトリゥム、カリゥム、 マグネシウム、 力Π /シゥム、 アルミニウム、 リチウムなど無機塩基、 メチルァミン、 ェ チルァミン、 エタノールァミンなどの有機塩基、 リジン、 オル二チンなどの塩基性アミ ノ酸との塩等を挙げることが出来る。更に 4級アンモニゥム塩であることもできる。 4 級アンモニゥム塩は、 具体的には低級アルキルハライド、 低級アルキルトリフラ一ト、 低級アルキルトシラートまたはベンジル八ライド等であり、好ましくはメチルョージド またはべンジルクロリド等である。
更に、 本発明化合物は水和物、 エタノール和物等の溶媒和物を形成することがあり、 化合物によっては結晶多形を有する場合もあり、 これらを全て包含する。
更に本発明化合物には、薬理学的に許容されるプロドラッグも含まれる。本発明化合 物の薬理学的に許容されるプロドラッグを形成する基としては、 Prog. Med. 5 : 2157-2161 (1985)に記載されている基や、 広川書店 1 9 9 0年刊 「医薬品の開発」 第 7卷 分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されている基が挙げられる。 具体的には、 加水分解、加溶媒分解により又は生理学的条件の下で本発明の 1級ァミン、又は 2級ァ ミン、 〇H、 C O OH等に変換できる基であり、例としては〇H基のプロドラッグとし ては、 例えば一 O C (O) 一置換されてもよい低級アルキル一 C (O) O R (Rは H又 は低級アルキルを示す、 以下同様） 、 - O C (〇） 一置換されてもよい低級アルケニレ ンー C (O) 〇R、 - O C (〇） 一置換されてもよいァリ一ル、 — O C (〇） 一低級ァ ルキルー〇_低級アルキル一 C (〇） O R, - O C (O) 一 C (〇） R、 - O C (O) 一置換されてもよい低級アルキル、 一〇 S O 2—置換されてもよい低級アルキル一 C (0) O R、 一〇一フ夕リジル、 5—メチル一 1， 3—ジォキソレン一 2—オン一 4一 ィルーメチルォキシ等が挙げられる。 本発明の化合物 （I ) およびその医薬品として許容される塩は、 優れた抗アンドロゲ ン作用と経***性に基づきアンドロゲンが増悪因子となる前立腺癌、 前立腺肥 大症、 男性化症、 多毛症、 禿頭症、 ざ瘡、 脂漏等の疾患の治療剤として有用で める。 ，
(製造法)
第一製法
Figure imgf000010_0001
またはその反応性誘導体
(式中の記号は、 前記のとおりである。 以下同様。 ）
本製造法は、 一般式（I I)で示される置換アミン又はその塩と、 一般式（I I I)で示され る化合物又はその反応性誘導体とを反応させ、保護基を有するときは保護基を除去する 事により本発明化合物（I)を製造する方法である。 特に本発明においてはイソシアナ一ト、 カルバミド酸のアルキルエステル、 ハロゲノ 低級アルキルエステル、 フエニルエステルおよび 1 -ヒドロキシスクシンイミドから得 られる活性エステルとの縮合反応が有利である。
また、 (I I I)に転移反応で変換可能なカルボン酸と（I I)共存下に DPPAを作用させるこ とにより系内でィソシアナ一トを発生させ一挙に（I)を得ることも可能である。 本法は 対応するカルボン酸より誘導されるイソシアナ一トが不安定な際等に有利である。
一方、 カルボン酸を遊離酸で反応させるとき、 又は活性エステルを単離せずに反応さ せる時など、 ジシクロへキシルカルポジイミド、 力ルポエルジイミダゾール（CDI)、 ジ フエニルホスホリルアジド（DPPA)、 ジェチルホスホリルシアニドゃ 1 -ェチル- 3 - ( 3 - ド塩酸塩等の縮合剤を使用するのが好適である。 反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても異なるが、通常ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キ シレン等の芳香族炭化水素類、 エーテル、 テトラヒドロフラン（THF)等のエーテル類、 酢酸ェチルエステル等のエステル類、ァセトニトリル、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、 N，N-ジメチルァセトアミド、 N-メチルピロリドンやジメチルイミダゾリジノン (DMI)等 の反応に不活性な有機溶媒中、反応性誘導体によっては冷却下、冷却下乃至室温下、 又 は室温乃至加熱下に行われる。
反応に際して、 置換アミン（I I)を過剰に用いたり、 N-メチルモルホリン、 トリメチル ァミン、 トリェチルァミン、 N，N-ジメチルァニリン、 ピリジン、 DMAP、 ピコリン、 ルチ ジン、 コリジン、 1， 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデク一 7—ェン （DBU) 、 1 , 5- ジァザビシク口 [4. 3. 0]ノンー5—ェン 8 、 1， 4—ジァザビシク口 [2. 2. 2]オクタン (DABC0) , 1 , 4ージメチルピペラジン、水素化ナトリウム（NaH)、 リチウムジイソプロピ ルアミド（LDA)、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム などの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。 またテトラプチルアンモニゥムブロミドの様な相間移動触媒、 18-クラウン- 6、 1 5— クラウン一 5なとのクラウンェ一テル類の添加により反応を加速することも可能であ る。 またピリジンなどは溶媒とすることもできる。
この際分子内に存在する酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子等は保護基と結合しているこ とが望ましい場合があり、このような保護基としては Greene及び Wuts著、 Protect ive Groups in Organic Synthes isj第 2版に記載の保護基等を挙げることができ、 これらを 反応条件に応じて適宜使い分けることができる。
なお、種々のカルボン酸を公知の転位反応により相当するイソシアナートへ変換した 後に、ァミン誘導体（Π)を作用させて（I )を得る製法では、例えば大量合成時において は、 上記転位反応の際に急激な発熱反応により危険を伴なう場合がある。 したがって、 ィソシアナ一トの代わりに種々のカルバミド酸エステル（I 11)を使用することにより、 より安全でかつ効率的に（I)を得ることが出来る。
Figure imgf000012_0001
(I) R3 = H
Figure imgf000012_0002
(式中の記号は、 前記のとおりである。 ）
本製造法は、 一般式 αι)で示される置換アミン又はその塩を、 炭酸または炭酸と等価 な反応性誘導体と反応させた後、一般式 (IV)で示される化合物を作用させ、保護基を有 するときは保護基を除去する事により本発明化合物（I)を製造する方法である。
炭酸と等価な反応性誘導体として、ホスゲン、ホスゲンダイマ一、トリホスゲン、 CDI、 N， N-ジサクシニミジルカ一ボナ一ト（DSC)、 フエニルクロロ力一ボナートまたは公知の 等価体が使用可能である。
なお、 反応に際し、 第一製法で示した条件が使用可能である。
上記の製法に従って合成した本発明化合物は、公知の反応を用いた官能基等の変換に より、 他の本発明化合物に変換可能である。 原料製法 1
Figure imgf000012_0003
(上記の式において Lはフッ素、塩素、臭素、 ヨウ素等ハロゲン、 又はトリフルォロ メ夕ンスルホニルォキシ、ベンゼンスルホニルォキシ等のアミンと反応して置換可能な 官能基を表す。 また Pはベンジル、 ァリル、 ベンジルォキシカルポニル、 tert-ブトキ シカルポニル等の窒素原子の保護基又は水素原子を表す。 ） 本製造法で使用する化合物（Π)は、化合物 (V)を 2， 6-トランスジメチルピペラジンま たはその Ν-置換誘導体 (VI)と反応させ、 適切な反応により保護基 ）を除去して得るこ とができる。この際光学活性な (VI)を用いることにより光学活性な（I I)が合成可能であ る。光学活性な (VI)として、 Ρがァリル、 ベンジル、 tert-ブトキシカルポエルの誘導体 は公知である。また (VI)がラセミ体又は 2, 5-トランスジメチルピペラジンの場合は、光 学活性な環境下縮合反応を行うことにより光学活性な（I I)を得ることが可能である。も しくは生成したラセミ体を光学分割することにより、光学活性な（I I)を得ることができ る。 このような光学分割の方法としては、 例えば DAICEL社の光学分割カラム CHIRALCEL 0H-Hおよび CHIRALPAK AD-Hのような既知の光学活性カラムが使用可能である。 また、 光 学活性な酸を用いた光学分割も可能であり、この際使用される光学活性なカルボン酸と して、 酒石酸、 ジパラトルオイル酒石酸、 ジベンゾィル酒石酸、 カンフアスルホン酸、 マンデル酸のような有機酸が使用可能である。このような光学分割法は有機合成化学協 会編， " 有機合成ハンドブック" ，丸善，東京， 1990年 P760等に記載されている。なお、 反応に際して、 （VI)を過剰に用いたり、 N-メチルモルホリン、 トリメチルァミン、 トリ ェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 Ν, Ν-ジメチルァニリン、ピリジン、 DMAP、 ピコリン、 ルチジン、 1， 8—ピストリメチルァミノナフタレン、 DBU、 DBN、 DABC0、 LDAなどの有機塩基又は NaH、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸セ シゥム、炭酸水素ナトリゥム、水酸化ナトリゥム等の無機塩基の存在下に反応させるの が、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。またテトラプチルアンモニゥムブ 口ミドの様な相間移動触媒、 18-クラウン- 6、 1 5—クラウン一 5なとのクラウンェ一 テル類の添加により反応を加速することも可能である。ピリジンなどは溶媒とすること もできる。更に触媒として有機金属触媒を用いることも好適であり、 このような例とし て Yang, Bryant H.； Buchwald, Stephen L. . Journal of Organometal 1 ic Chemistry (1999) , 576 (1-2) , 125-146に記載された条件等が使用可能である。
反応は使用する基質や条件によっても異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタ ン、 クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 香族炭化水素類、 エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸ェチルエステル 等のエステル類、ェタノ一ル、メタノール等のアルコール性溶媒、ァセトニ卜リル、 DMF、 N， N-ジメチルァセトアミド、 N-メチルピロリドン、 DMIやジメチルスルホキシド等の反 応に不活性な有機溶媒中、反応性誘導体によっては冷却下、冷却下乃至室温下、又は室温 乃至加熱下に行われる。 原料製法 2
HO Cy Nへ y
Cy Cy
OCN^
0 H2N
0
(V I I I ) ( I X) (X)
またはその反応性誘導体
第一製法で使用する（I I I)の反応性誘導体のひとつであるイソシアナ一ト（IX)は、 対 応するカルボン酸（νπ)、 アミド、 酸ヒドラジド等のカルボン酸誘導体から公知の (Cur t ius)転移反応等を利用することにより合成することが好適である。 カルボン酸 (VI I)からイソシアナ一ト（IX)に変換する際は、 カルボン酸を一旦酸クロリドゃ混合酸 無水物、 活性エステル等の反応性誘導体に変換した後アジ化ナトリゥム等と反応させ、 酸アジド（VI I I)を得、ついで加熱または光の照射、ルイス酸等の活性化剤の添加等によ りイソシアナ一ト（IX)へと変換する方法等が有利である。このような力ルポン酸の活性 化の条件として第一製法のカルバミド酸の活性化に記載した方法が適応可能である。ま た DPPA等を使用するとカルボン酸から酸アジドへの変換が容易であり、 場合によって は一挙にィソシアナ一トへと変換することも可能である。一方、対応するァミン誘導体 00をホスゲン、 またはホスゲン等価体と反応させ、 イソシアナ一トとする事も可能で ある。 このような等価体としてホスゲンダイマー、 トリホスゲン、 CDI、 クロ口フエ二 ルカ一ポナ一ト、 DSCや、 ジ ter t—プチルジカ一ボナ一トおよび DMAPの組み合わせ等 が挙げられる。この際、塩基の添加や加熱により反応を円滑に進行させることが出来る。 これらの反応に際し、 第一製法で示した各種条件が使用可能である。 原料製法 3
Cy Cy
HN' Cy
H— 0 OCNノ
R3
(X) ( I I I ) ( I X)
一方、化合物（i n)またはその反応性誘導体は、対応するァミン誘導体 α)をホスゲン、 またはホスゲン等価体と反応させ、ついで各種アルコール、 フエノール誘導体又は 1— ヒドロキシスクシンイミドの様な窒素原子が保護された Ν-ヒドロキシァミンを作用さ せることにより合成可能である。またメチルクロロカ一ボナートゃクロ口フエ二ルカ一 ボナ一トのような各種のハロカーボナ一トエステルと反応させることにより、または前 述のィソシアナ一ト（IX)を各種アルコールまたはフエノール誘導体と作用させる等の 公知の反応により得られる。 一方 DSCをァミン誘導体 (X)と反応させ、 合成することも 好適である。 本反応に際し、 第一製法で示した各種の条件が使用可能である。 このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のまま、その塩、 その水和物、 その 溶媒和物、 あるいは結晶多形の物質として単離精製される。 本発明化合物（I)の塩は、 常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフィー等 の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、 適当な原料化合物や反応剤または反応条件を使用することにより、 立体選択的に合成するか、または異性体間の物理的性質の差を利用して分離することが できる。例えば、光学異性体は適当な原料を選択することにより、 あるいはラセミ体の 光学分割（例えば、一般的な光学活性な塩基とのジァステレオマ一塩に導き、光学分割 する方法等） により、 立体化学的に純粋な異性体に導くことができる。
本発明化合物又はその塩の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する製剤は、通常 製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製される。
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経口投与、 あるいは静 注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 投与量は症状、投与対象の年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される が、 通常経口投与の場合成人 1日当り 0. 01〜50mg程度、 非経口投与の場合成人 1日当 り 0. 001〜5mg程度であり、 これを 1回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いら れる。 このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質が、少なくと も一つの不活性な希釈剤、 例えば乳糖、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒドロキシプロピル セルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸、 アル ミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、 常法に従って、不活性な希釈剤以外の添 加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素ダルコ一ル酸カルシゥ ムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、 グルタミン酸又はァスパラギン酸の ような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセル口一ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の 胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、 薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、 懸濁剤、 シロ ップ剤、 エリキシル剤等を含み、 一般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノ一ルを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 防腐剤を含有していてもよい。
【実施例】
以下に実施例を掲記し、本発明を更に詳細に説明する。本発明は、 これらの実施例に 何ら制限されるものではない。尚、実施例で用いられる原料化合物の製造方法を参考例 として説明する。 参考例 1一 1
4-[(2 S, 5R)_4—ベンジル一 2, 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル]一 2—フ ルォ口べンゾニトリル
特許文献 4 参考例 12- 2記載の方法により得られる （2R， 5 S) 一 1一ベンジル— 2, 5—ジメチルピペラジン lO.Ogを含む DMI25ml及びァセトニトリル 25ml溶液中に. 2 , 4—ジフルォ口べンゾニトリル 8.17g及び炭酸セシゥム 31.9gを加え、 120°Cで 2日攪 拌した。反応溶液に酢酸ェチルを加えた後水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 へキサン一酢酸ェチル（85： 15, v/v)溶出部を、 クロ口ホルムから結晶化を行い表題化 合物 4.84gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 0.98 (3H， d)， 1.14 (3H, d), 2.25-2.36 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m)， 2.98-3.12 (1H, m), 3.27-3.36 (1H， m)， 3.50 (1H， d), 3.55-3.69 (2H， m)， 4.00-4.18 (1H， m)， 6.78 (1H， dd), 6.87 (1H, dd), 7.20-7.40 (5H， m)， 7.55 (1H， t)
同様にして以下の化合物を合成した。
参考例 1—2
4-[(2 S, 5R)— 4—ベンジル— 2， 5—ジメチルビペラジン一 1一ィル]—2—ク ロロべンゾニトリル 1H-NMR(DMSO-d6) δ 0.98 (3H, d), 1.14 (3H， d), 2.24-2.39 (1H， m), 2.76(1 H, dd), 3.27-3.36 (1H, m), 3.50 (1H， d), 3.55-3.69 (2H, m), 4.06-4.20 (1H， m), 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.20-7.41 (5H, m)， 7.61 (1H, d)
参考例 1—3
4-[(2 S, 5R)_4—ベンジル— 2， 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル]一 2—メ チルベンゾニトリル
(2R, 5 S) — 1—ベンジル— 2， 5—ジメチルピペラジン 3.81gの DMI20ml溶液 に 4—フルオロー 2 _メチルベンゾニトリル 3.80g及びジィソプロピルェチルァミン 7.27gを加え、封管中 210°Cで 2日攪拌した。反応溶液に酢酸ェチルを加えた後水洗し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製し、 へキサン一酢酸ェチル (85： 15， v/v)溶出部より 表題化合物 1.50gを固体として得た。
1H-NMR(CDCI3) <5: 1.07 (3H, d), 1.18 (3H, d)， 2.29-2.36 (1H, m)， 2.46 (3H, s)， 2.87 (1H, dd), 3.03-3.14 (1H, m), 3.24-3.32 (1H， m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.58 (1H， d), 3.64 (1H, d)， 3.86-3.98 (1H， m), 6.61-6.68 (2H, m)， 7.24-7.45 (6H， m) 参考例 2
4-[(2 S, 5 R) - 2 , 5—ジメチルピペラジン一 1—ィル ]_ 2—メチルベンゾニト リル
4一 [(2 S, 5 R)— 4—ベンジル一 2， 5—ジメチルピペラジン— 1—ィル ]_2— メチルベンゾニトリル 1.81gをジクロ口ェ夕ン 50mlに溶解し、 卜クロ口ェチルクロ口 力一ボナ一ト 1.62g を加え、 一夜加熱還流した。 反応溶液を濃縮した後、 メタノール 50ml を加え、 一夜加熱還流した。 反応溶液を濃縮した後、 水を加え、 エーテルで洗浄 した。 水相を 1M水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を留去し、 表題化合物 l.llgを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 1.03-1.09 (6Η, m)， 2.37 (3H， s), 2.45-2.53 (1 H, m), 3.05-3.22 (4H， m)， 3.70-3.82 (1H, m), 6.75-6.81 (1H, m), 6.83-6.88 (1H， m), 7.47 (1H, d,) 参考例 3— 1
(2 R, 5 S) -4- (4—シァノー 3 _フルオロフェニル) -2, 5—ジメチルビ - 1一力ルボン酸 tert-ブチル (2R， 5 S) — 2， 5—ジメチルピペラジン— 1—カルポン酸 tert-ブチル 9.74gの DMI2511及びァセトニトリル 25ml溶液に 2， 4ージフルォロベンゾニトリル 5g及び炭酸 セシウム 11.4gを加え、 120°Cで 2日攪拌した。 反応溶液を水に投入し、 酢酸ェチルで 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去 し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、へキサン—酢酸 ェチル (80： 20, v/v)溶出部より表題化合物 .66gを得た。
1H-NMR(CDCI3) ά: 1.16 (3H， d), 1.23 (3H, d), 1.49 (9H， s), 3.23-3.48 (2H, m)，
3.75-4.06 (2H, m), 4.17-4.30 (2H， m), 6.50 (1H, dd), 6.58 (1H, dd), 7.40 (1H, dd) 参考例 3— 2
(2 R, 5 S)— 4— (4—シァノ _3—トリフルォロメチルフエ二ル） — 2, 5—ジメ チルピペラジン一 1—カルボン酸 tert-ブチル
1H-NMR(CDCI3) δ : 1.17 (3H， d), 1.24 (3H， d)， 1.49 (9H, s), 3.27-3.50 (2H, m)，
3.70-4.06 (2H, m), 4.31 (1H, brs), 4.50 (1H, brs)， 6.91 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 7.62 (1H, d)
参考例 3 _ 3
(2 R, 5 S) -4- (3—クロロー 4—シァノフエニル） 一 2, 5—ジメチルピペラ ジン一 1一力ルボン酸 tert-ブチル
FABMS 349 [M+H]+
参考例 3—4
(2 R, 5 S) -4- (3—ブロモ一4—シァノフエニル) 一 2, 5—ジメチルピペラ ジン— 1一力ルポン酸 tert -プチル
1H-NMR(CDCI3) δ: 1.15 (3Η, d), 1.23 (3H, d), 1.49 (9H, s), 3.23-3.45 (2H, m),
3.70-4.10 (2H, m), 4.31 (1 H， br s)， 4.50 (1 H， br s)， 6.73 (1 H, dd), 6.99 (1 H， d), 7.44 (1 H， d)
参考例 3— 5
(2 R, 5 S) 一 4一 (4一シァノ一 3, 5—ジフルオロフェニル) —2， 5—ジメチ ルピペラジン一 1—カルボン酸 tert-ブチル
FABMS 352 [M+H]+
参考例 3— 6
(2 R, 5 S) -4- (3, 4—ジシァノフエニル) -2, 5—ジメチルピペラジン一 1一力ルボン酸 tert-ブチル H-NMR(CDCI3) δ: 1.18 (3H， d), 1.23 (3H, d)， 1.49 (9H, s)， 2.73 (1H， dd), 3.11-3.19 (1H， m)， 6.97 (1H， dd), 7.07, (1H, d)， 7.57 (1H, d) 参考例 4一 1
4-[(2 S, 510— 4—ベンジル— 2， 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル]—2—メ トキシベンゾニトリル
4-[(2 S, 5 R)— 4—ベンジルー 2， 5—ジメチルピペラジン一 1ーィル ]—2— フルォ口べンゾニトリル 5.17gを THF20ml及びメタノール 6mlに溶解し、 ボタシゥム tert-ブトキシド 9.83gを加え、一夜室温にて攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾燥した後、 溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、へキ サン—酢酸ェチル（80： 20, v/v)溶出部より表題化合物 4.72gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) 5: 1.01 (3H, d)， 1.13 (3H， d), 2.24-2.34 (1H, m)， 2.73-2.84 (1H， m), 3.00-3.12 (1H， m), 3.26-3.36 (1H, m), 3.46-3.58 (2H， m), 3.65 (1H, d), 3.86 (3H， s), 4.05-4.19 (1H， m)， 6.46 (1H， d)， 6.52 (1H, dd), 7.20-7.42 (6H, m)
同様にして以下の参考例を合成した。
参考例 4一 2
(2R, 5 S) — 4— (4—シァノー 3—メトキシフエ二ル )'ー2， 5—ジメチルピぺ ラジン一 1—カルポン酸 tert-ブチル
FABMS 346 [M+H]+
参考例 4— 3
4-[(2 S, 5R)— 2, 5—ジメチルビペラジン一 1ーィル ]_2—フルオロー 6—メ トキシベンゾニトリル
参考例 4一 1と同様に 4一 [(2 S, 5R)-2, 5—ジメチルピペラジン一 1—ィル] 一 2， 6—ジフルォ口べンゾニトリル及び 1等量のポ夕シゥム ter卜ブトキシドを用 いて合成した。
FABMS 264 [M+H]+
参考例 4一 4
4-[(2 S, 5 R) - 2, 5—ジメチルビペラジン一 1一ィル]— 2, 6—ジメトキシべ ンゾニトリル
参考例 4— 1と同様に 4_[(2 S, 5 R)- 2, 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル] —2， 6—ジフルォロベンゾニトリル及び 4.6等量のボタシゥム tert -プトキシドを用 いて合成した。
FABMS 276 [M+H]+ 参考例 5
(2 R, 5 S) -4 - (3- tert-ブトキシ— 4一シァノフエニル） 一2, 5—ジメチル ピぺラジン— 1 _カルボン酸 tert-ブチル
(2 R, 5 S) -4- (3-フルオロー 4一シァノフエニル） 一2, 5—ジメチルピ ペラジン _ 1一力ルボン酸 tert-ブチル 3.12gを THF20mlに溶解し、 ポ夕シゥム ter卜 ブトキシド 1.40gを加え、 一夜加熱還流した。 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を 留去し表題化合物 1. llgを得た。
1H-NMR(CDCI3) δ: 1.13 (3H， d), 1.24 (3H, d)， 1.46 (9H, s), 1.49 (9H， s), 3.18-3.40 (2H, m), 3.70-4.05 (2H, m), 4.25-4.60 (2H， m), 6.46 (1H, d), 6.53 (1H, dd), 7.37 (1H， d) 参考例 6 - 1
4-[(2 S, 5 R)— 2， 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル]一 2 _フルォ口べンゾニ トリル
(2 R, 5 S) 一 4一 (4—シァノ _ 3—フルオロフェニル) 一 2, 5ージメチルピ ペラジン一 1一力ルポン酸 tert-ブチル 15. Ogをジクロロメタン 150mlに溶解し、トリフ ルォロ酢酸 30mlを加え、 室温にて一夜攪拌した。 反応溶液を留去した後、 1M塩酸を加 えクロ口ホルムで洗浄した。 水相を 5Mの水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、 ク ロロホルムで抽出した。.有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し 表題化合物 12. Ogを得た。
1H-NMR(CDCI3) 5: 1.20 (3H, d), 1.21 (3H, d), 2.70 (1H， dd), 3.04-3.13 (1H， m), 3.22-3.37 (3H， m), 3.65-3.78 (2H, m)， 6.59 (1H， dd), 6.62 (1Hdd), 7.40 (1H, dd) なお、キラルカラムを用いた光学純度検定を行ない、純粋な光学活性体であることを確 認した。
HPL C保持時間： 17.00 min. (カラム：ダイセル社製 CHIRALCEL OD-H、 サイズ： 0.46cml.D.X25cmL.、 移動層：へキサン：イソプロパノール：ジェチルァミン (600:400:1) [vol.幻、 流速： 0.5ml/min.、 温度： 35。C、 波長： 254 nm)
同様にして以下の参考例を合成した。
なお、 参考例 6— 1, 6-2, 6— 4は、 参考例 2と同様の方法によっても合成し、 それらの物性値は、 ここに記載した物性値に一致した。
参考例 6— 2
2—クロ口— 4— [(2 S, 5 R)- 2, 5—ジメチルピペラジン一 1 Γル]ベンゾニト リル
1H-NMR(CDCI3) δ: 1.16-1.22 (6Η, m ), 2.69 (1H, dd), 3.00-3.36 (4H, m), 3.64-3.74
(1H， m), 6.75 (1H, dd), 6.87 (1H， d), 7.46 (1H, d)
HPLC保持時間： 16.02 min. (参考例 6— 1と同様の分析条件）
参考例 6— 3
2—プロモー 4— [(2 S， 5 R)- 2, 5—ジメチルピペラジン一 1—ィル]ベンゾニト リル
1H-NMR(CDCI3) 1.17 (3Η, d)， 1.20 (3H， d)， 2.71 (1H， dd), 2.99-3.09 (1H， m)，
3.22-3.35 (3H, m)， 3.62-3.76 (2H, m), 6.79 (1H, dd), 7.05 (1H， d), 7.44 (1H, d)
HPLC保持時間： 12.2 min (カラム：ダイセル社製 CHIRALCEL OD-H、 サイズ： 0.46cml.D.X25cmし 移動層：へキサン：イソプロパノ一ル：ジェチルァミン (700:300:5) [vol.%]、 流速： 0.5ml/min.、 温度： 40°C、 波長： 230 nm.)
参考例 6— 4
4-[(2 S, 5 R)- 2, 5—ジメチルビペラジン一 1一ィル]一 2—メトキシベンゾニ 卜リル
1H-NMR(CDCI3) δ: 1.12 (3Η, d), 1.17 (3H, d), 2.69 (1H, dd), 2.89 (1H, dd), 3.16-3.32 (4H, m), 3.48-3.59 (1H， m)， 3.90 (3H, s), 6.41 (1H, d)， 6.51 (1H, dd), 7.39 (1H， d)
HPL C保持時間： 13.40 min. (参考例 6 - 1と同様の分析条件）
参考例 6 - 5
2— tert—ブトキシー 4— [(2 S, 5R)— 2, 5—ジメチルピペラジン一 1—ィル] ベンゾニトリル
1H-NMR(CDCI3) δ: 1.11 (3H， d), 1.17 (3H, d), 1.46 (9H, s)， 2.60-2.76 (1H, m)„ 2.78-2.92 (1H， m), 3.13-3.35 (3H， m)， 3.40-3.55 (1H, m)， 6.60 (1H， d), 6.65 (1H, dd), 7.39 (1H, d)
参考例 6— 6
4-[(2 S, 5 R) - 2， 5—ジメチルピペラジン一 1—ィル]—2， 6—ジフルォ口べ ンゾニ卜リル
FABMS 252 [M+H]+
参考例 6— 7
4-[(2 S, 5 R)- 2, 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル]フタロニトリル
H-NMR(CDCI3) (5: 1.21 (3H， d)， 1.23 (3H， d)， 2.73 (1H， dd), 3.11-3.19 (1H, m)，
3.29-3.39 (3H， m), 3.73-3.84 (1H， m), 7.00 (1H, dd), 7.09，（1H， d), 7.56 (1H, d)
参考例 6— 8
4-[(2 S, 5 )- 2, 5—ジメチルピペラジン一 1ーィル ]_ 2— (トリフルォロメ チル)ベンゾニトリル
FABMS 284 [M+H]+
HP L C保持時間： 14.8 min. (参考例 6― 1と同様の分析条件）
参考例 7
(6 -トリフルォロメチルーピリジン一 3—ィル）一力ルバミド酸 メチル
6—（トリフルォロメチル）ピリジン— 3—ァミン 3.00gをピリジン 15mlに溶解し、 氷冷 下クロロギ酸メチル 2.1mlを加えた後室温で 2時間攪拌した。 反応溶液に氷冷下飽和重 曹水 30mlを加え 1時間攙拌後、析出した結晶を濾過し、水洗後減圧乾燥して表題化合物 3.88gを得た。
H-NMR(CDCI3) δ:3.82 (3Η, s), 7.39 (1H， brs), 7.65 (1H， d), 8.16-8.22 (1H, m)， 8.58-8.63 (1H， m) 参考例 8 (参考例 7の別法）
6—（トリフルォロメチル)ニコチン酸 1.91gを酢酸ェチルに懸濁し、 トリエチルァミン 1.52g及び DPPA3.03gを加え、 3時間攪拌した。 飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し、 溶 媒を留去して、 6—（トリフルォロメチル)ニコチン酸アジド 2. Ogを固体として得た。 得 られた酸アジドをトルエン 20mlに溶解し、 30分加熱還流し 5-ィソシアナ一ト- 2- (トリフ ルォロメチル）ピリジンへと変換した後、室温にてメタノール lmlを加え 1時間攪拌した。 反応溶液を水洗し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、 表題化合物 1.2gを得た。 上記参考例 7あるいは参考例 8と同様の手法により、以下の化合物もまた、合成可能 である。
(6-フルオローピリジン— 3—ィル）一力ルバミド酸 メチル
(6 -ブロモ一ピリジン— 3—ィル）一カルバミド酸 メチル
(6 -シァノ一ピリジン一 3—ィル）一力ルバミド酸 メチル
(6-シァノ—ピリジン— 3—ィル）—カルバミド酸 tert—プチル
(6-フルオローピリジン一 3—ィル）一カルバミド酸ェチル
(6-ブロモ一ピリジン—3—ィル）—カルバミド酸 ェチル
(6-トリフルォロメチル—ピリジン一 3—ィル）一力ルバミド酸ェチル
(6 -フルオローピリジン一 3 _ィル）—カルバミド酸 フエニル
(6 -ブロモ一ピリジン— 3—ィル）—カルパミド酸 フエニル
(6 -トリフルォロメチル—ピリジン— 3—ィル）—カルバミド酸 フエニル
(6-シァノ一ピリジン— 3—ィル）一カルパミド酸 フエニル
(6 -フルオローピリジン一 3—ィル）一力ルバミド酸 4一二トロ—フエニルエステ ル
(6 -ブロモ一ピリジン— 3—ィル）—カルバミド酸 4—ニトロ—フエニルエステル (6-クロ口一ピリジン一 3—ィル）一力ルバミド酸 4一二トローフエニルエステル (6 -トリフルォロメチル—ピリジン一 3—ィル）一力ルバミド酸 4一二トローフエ ニルエステル
• (6-シァノ一ピリジン一 3 _ィル）一力ルバミド酸 4一二トロ—フエニルエステル 参考例 9― 1
2—メチレピリミジン一 5—力ルボン酸 ェチル
60%NaH762nigをエーテル 25mlに懸濁し、氷冷下ギ酸ェチル 20gを滴下した。次いで、 3， 3- ジェトキシプロパン酸ェチル 5. Ogのエーテル溶液 12mlを滴下した。 同温度にて 2日攪拌 した後、ァセトアミジン塩酸塩 2. 50gを加え、室温にて 1日攪拌した。反応溶液に酢酸 5ml 及び水を加え、酢酸ェチルを用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した 後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢 酸ェチルーへキサン（3： 7, v/v)溶出部より表題化合物 2. 93gを得た。
1H-NMR(DMSO-d6) ά： 1 .34 (3Η, t), 2.71 (3H, s)， 4.36 (2H, q)， 9.12 (2H， s) 同様にして以下の参考例を合成した。
参考例 9— 2
2-tert-ブチルピリミジン一 5—力ルボン酸 ェチル
1H-NMR(DMSO-d6) ά： 1.33 (3Η, t)， 1.38 (9H, s), 4.37 (2H, q), 9.19 (2H, s)
参考例 9— 3
2—シクロプロピルピリミジン一 5—カルボン酸 ェチル
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 1.04-1.22 (4Η, m), 1.33 (3H, t), 2.25-2.36 (1 H, m), 4.35 (2H, q), 9.05 (2H, s) 参考例 10
4一フルオロー 2—メチルべンゾニ 1、リル
1一ブロモ— 4_フルオロー 2—メチルベンゼン 10gを DMF20mlに溶解し、 水 0.2mlを加 えた。 次いでアルゴン気流下シアン化亜鉛 3.72g及び 1， Γ 一ビス（ジフエニルフォスフ ィノ）フエ口セン 484mg及びトリス（ジベンジリデンァセトン）ジパラジウム 484mgを加え、 140°Cにて 2時間攪拌した。反応溶液を氷冷し、塩化アンモニゥム、 アンモニア水、 水を 加え、生成した固体を濾取した。次いでこの固体をメタノールにて洗浄し、洗液を濃縮 して表題化合物 5.7gを固体として得た。
1H-NMR(DMSO-d6) δ： 2.50 (3Η, s)， 7.21-7.31 (1H, m), 7.35-7.43 (1H, m)， 7.88 (1H, dd) 参考例 11
(2R, 5S)—4一 [4ーシァノー 3— (トリフルォロメチル）フエニル] -2, 5—ジメチルピペラ ジン—1_カルポニルクロリド
トリホスゲン 1.15gをジクロロメタン 30mlに溶解し、 氷冷下 4— [(2S， 5R)— 2， 5—ジメ チルピぺラジン一 1一ィル]一 2—トリフルォロメチルべンゾニトリル 3. Og及びトリェチ ルァミン 1.62mlのジクロロメタン 30ml溶液を滴下し、 1日攪拌した。水洗後、有機層を 希塩酸で洗浄し、溶媒を留去した後、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付し、 へキサン一酢酸ェチル (1:3， v/v)溶出部より、 表題化合物 1.44gを無色 粉末として得た。
H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.07 (1.3Η, d), 1.11 (1.7H, d), 1.23 (1 ·7Η, d), 1.25 (1.3H, d)， 3.40-3.58 (2H, m)， 3.70-3.96 (2H, m), 4.32-3.58 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 7.86 (1H, d) FABMS 346 [M+H]+ 参考例 1 2— 1
2—メチルピリミジン一 5—カルボン酸
2—メチルピリミジン一 5—カルボン酸ェチル 2.9gをエタノール 30mlおよび 1M水酸化ナ トリウム水溶液 20ml中 2時間撹拌した。溶媒を留去し適量の水およびジェチルエーテル を添加し分液操作を行なった。得られた水層を 1M塩酸水溶液にて弱酸性とした後に生じ た結晶を濾取し、 水で洗浄後乾燥を行い表題化合物 1.9gを得た。
FABMS 139 [M+H]+
同様にして以下の参考例を合成した。
参考例 1 2— 2
2— tert—ブチルピリミジン—5—カルボン酸
FABMS 181 [M+H]+
参考例 1 2— 3
2—シクロプロピルピリミジン一 5—カルポン酸
FABMS 165 [M+H]+ 参考例 1 3— 1
2 -シクロプロピルキナゾリン- 6-カルボ二トリル
4-フルォロ- 3-ホルミルベンゾニ卜リル 1.5g、 炭酸カリウム 2.0g、 モレキュラーシー ブス 4A2.3gおよびシクロプロパンカルポキシイミダミド塩酸塩 1.7gをァセトニトリ ル 60mlに懸濁し、 6 日加熱還流した。 不溶物を濾別し、 濾液を濃縮した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 へキサン-酢酸ェチル（8 :2, v/v)溶出部よ り、 表題化合物 220mgを無色固体として得た。
FABMS 196[M+H]+
参考例 1 3— 2
ァセトアミジン塩酸塩を用い、 参考例 13-1 と同様の操作により、 2-メチルキナゾリ ン- 6-力ルポ二トリルを合成した。
FABMS 170[M+H] + 参考例 1 4一 1
2 -シクロプロピルキナゾリン- 6-カルボン酸
2 -シクロプロピルキナゾリン- 6-力ルポ二トリル 210mgおよび水酸化力リゥム 450mg を 2 -プロパノール 8ml及び水 lmlに溶解し、 一夜加熱還流した。 塩酸を加え溶媒を留 去し、 表題化合物を粗カルボン酸として得た。
FABMS 215[M+H] +
参考例 1 4—2
参考例 14- 1と同様の方法により、 2-メチルキナゾリン -6-カルボン酸を合成した。
FABMS 189[M+H] + 参考例 1 5
2-メトキシ- 6_ニトロキノキサリン
2 -クロ口- 6-ニトロキノキサリン 1. 16gを THFlOmlに溶解し、ソジゥムメトキシド l . Og を加え、 30分加熱還流し溶媒を留去した。 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を留去した後、 残留物をジェチルエーテル-へキ サンより結晶化を行い、 表題化合物 776mgを得た。
FABMS 206[M+H] + 参考例 1 6
2 -モルホリノ -6 -二トロキノキサリン
2 -ク口口- 6-二トロキノキサリン 1. 16gを THFlOmlに溶解し、モルホリン 20mlを加え、 30分加熱還流し溶媒を留去した。 残留物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した後、残留物をジェチルエーテルで 結晶化を行い、 表題化合物 1. 5gを得た。
FABMS 261 [M+H] + 参考例 1 7— 1
2 -メトキシキノキサリン - 6 -ァミン
2-メトキシ- 6_ニトロキノキサリン 726mgをメタノール 20mlに溶解し、 鉄紛 l . Ogお よび飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え一夜加熱還流した。不溶物をセライトを用いて 濾別した後、溶媒を留去した。残留物に重曹水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 クロ口ホルム一メタノール（100： 1， v/v)より表題 化合物 770mgを得た。
FABMS 176[M+H] +
参考例 1 7 - 2
参考例 17- 1と同様に、 2 -モルホリノキノキサリン- 6-アミンを得た。
FABMS 231 [M+H] +
参考例 1 7 - 3
参考例 17- 1 と同様に、 2-モルホリノ- 6-ニトロキノリンを還元して 2-モルホリノキノ リン- 6-アミンを得た。
FABMS 230[M+H] + 参考例 1 8
イミダゾ [1, 2-a]ピリジン一 7—力ルボン酸
イミダゾ [1 , 2-a]ピリジン— 7—力ルポン酸メチル 866mgをメ夕ノ一ル 1 Onilに溶解し、 1 M水酸化ナトリウム水溶液 5mlを加え一夜撹拌した。 1M塩酸 5mlを加え溶媒を留去 した。 少量の水、 エタノール及びメタノールを加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 530mg を得た。
FABMS 163[M+H] + 実施例 1—1
( 2 R , 5 S ) —4， —シァノー 4一（4—シァノー 3—フルオロー 5—メトキシフエ ニル）一 2， 5—ジメチルピペラジン— 1 _カルポキサニリド
4 - [ ( 2 S , 5 R)— 2 , 5—ジメチルビペラジン一 1—ィル ] _ 2—フルオロー 6—メ トキシベンゾニトリル 500mgをァセトニトリル 20mlに溶解し、 4—イソシアナ一卜べ ンゾニトリル 274mgを加え、室温にて 1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸ェチル を加え濾過した。 濾液を留去し、 得られた粉末をへキサン—酢酸ェチル（85： 15， v/v) より結晶化し、 表題化合物 535mgを得た。 実施例 2 - 1 ( 2 R , 5 S ) — 4ー（4—シァノ _ 3， 5—ジフルオロフェニル）一N— ( 2—フルォ ロー 4一ピ-リジル） - 2 , 5—ジメチルピペラジン一 1一力ルポキサミド
2 -フルォロイソニコチン酸 875mgを酢酸ェチル 20mlに懸濁し、 ォキザリルクロリド 0. 76ml及び DMFO. 01mlを加え、 室温にて 30分攪拌した。 溶媒を留去した後、 再度酢酸ェ チルを加え溶媒を留去した。得られた 2-フルォロイソニコチン酸クロリドを酢酸ェチル 20mlに溶解し、氷冷下ソジゥムアジド l . Olgを加え、室温にて 2時間攪拌した。飽和重曹 水次いで水にて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。 ト ルェンを加え、再度溶媒を留去し、 2-フルォロイソニコチン酸アジドを得た。得られた 酸アジドをトルエン 30ml中 30分加熱還流し、 2-フルォロ- 4-イソシアナ一トピリジンへ と変換した後、 氷冷した。
4- [ (2S, 5R) -2, 5 -ジメチルピペラジン -1 -ィル] -2, 6-ジフルォ口ベンゾニトリル 1. 09g を酢酸ェチル 5mlに溶解し、 前述の反応溶液に滴下し室温にて 18時間攪拌した。 生成し た結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄し、 表題化合物 l . Olgを 色結晶として得た。 実施例 3— 1
( 2 R , 5 S ) —4— ( 4ーシァノー 3—フルオロー 5—メトキシフエニル）一N— ( 2 ーシクロプロピルピリミジン一 5一^ Γル） - 2 , 5ージメチルピペラジン一 1一カルボ キサミド
2—シクロプロピルピリミジン一 5—力ルポン酸 374mgを酢酸ェチル 10mlに懸濁し、 トリェチルァミン 345mg及び DPPA690mgを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液を飽 和重曹水次いで水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。 トル ェンを加え、溶媒を留去し、 2—シクロプロピルピリミジン— 5—力ルボン酸アジドを 得た。得られた酸アジドをトルエン 20mlに溶解し、 30分加熱還流し、 2-シクロプロピル - 5-イソシアナ一トピリミジンへと変換し、反応溶液を氷冷した。 4- [ (2S, 5R) -2，5-ジメ チルピペラジン-卜ィル] -2-フルォ口- 6-メトキシベンゾニトリル 500mgを酢酸ェチル 3mlに溶解し、前述の反応溶液に滴下後、室温にて 18時間攪拌した。反応溶液を留去し、 得られた残留物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィーに付し、メタノールークロロホ ルム（3 : 97， v/v)溶出部より、得られた油状物を酢酸ェチル-ジェチルエーテルから結晶 化を行い、 表題化合物 626mgを得た。 実施例 4一 1
(2 R, 5 S)— 4， 一（1 _シァノシクロプロピル）一4— (4ーシァノー3—フルォロ ー5—メ卜キシフエ二ル）— 2, 5—ジメチルピペラジン一 1一力ルポキサニリド
1一（4—アミノフェニル）シクロプロパンカルボ二トリル 475mgをピリジン 10mlに溶解 し、 氷冷下クロ口フエ二ルカ一ボナ一ト 493mgを加え、 室温にて 24時間攪拌した。 次い で 4- [(2S, 5R)-2, 5-ジメチルピペラジン- 1_ィル] -2-フルォロ _6 -メトキシベンゾニトリ ル 790mgのピリジン溶液 5mlを滴下し、 100°Cにて 1時間攪拌した。反応溶液を留去し、得 られた残留物を酢酸ェチルに溶解した後、飽和重曹水次いで水にて洗浄し、無水硫酸ナ トリウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルーへキサン（1： 1， v/v)溶出部より表題化合物 75 lmgを得た。 実施例 5
(2 R, 5 S) -4' —シァノ一 4— (4—シァノー 3—トリフルォロメチルフエニル) - 2, 5ージメチル— 2 '一トリフルォロメトキシピペラジン一 1—カルポキサニリド
60%NaH185mgを DMFlOmlに懸濁し、 室温にて 4-ァミノ- 3- (トリフルォロメトキシ）ベン ゾニトリル 855mgを加え、 50°Cにて 10分攪拌した。
(2 R, 5 S) -4- [4—シァノ— 3— (トリフルォロメチル) フエニル] - 2, 5—ジメチルピペラジン— 1一力ルポニルクロリド 1.33gを DMF30mlに溶解し、室温にて 前述の反応溶液を滴下し 3時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一に付し、 へキサン—酢酸ェチル（1:1, v/v)溶出部より、 表題化合物 1.08gを得た。 実施例 6 - 1
(2R, 5S) — 2， 一シァノー 4_(4ーシァノー 3—メトキシフエニル）一 2, 5— ジメチルー 5， ー卜リフルォロメチルピペラジン一 1一力ルポキサニリド
60%NaH80mgを THFlOmlに懸濁し、室温にて 2-ァミノ- 4-トリフルォロメチルベンゾニト リル 337mgを加え、 室温にて 30分攪拌した。 次いで、 （2R， 5 S) —4— [4ーシァ ノー 3_ (トリフルォロメチル） フエニル] —2， 5—ジメチルピペラジン一 1—カル ボニルクロリド 558mgを加え、 室温にて 17時間攪拌した。 反応溶液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出し、有機層を水洗後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付し、 へキサン—酢酸ェチル（1:1, v/v)溶出部より、 表題化合 物 358mgを得た 実施例 7— 1
(2 R, 5 S) —4一（4—シァノー 3—メトキシフエニル）ー 2, 5一ジメチルー N— (6—トリフルォロメチルー 3—ピリジル）ピぺラジン一 1—力ルポキサミド
6—（トリフルォロメチル）ピリジン一 3—ィルカルバミド酸メチル 500mgと 4一 [ ( 2 S , 5 R)— 2, 5—ジメチルピペラジン一 1一ィル]一 2—メトキシベンゾニトリル 557mg をトルエン 5nilに溶解し、 DBU0.03mlを加え 100°Cに加熱し 8時間攪拌した。反応溶液を濃 縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロ口ホルム一メタノ一 ル (96 :4, v/v)溶出部より、 表題化合物 450mgを得た。 以下の表に上記実施例及び上記実施例と同様の方法により合成した化合物の構造及 び物性値を示す。
なお、 表中の記号は以下の意味を有する。
Ex. ：実施例番号、 Me ：メチル、 MS：特に記載がないときは、 FABMS [M+H]+の値 を意味する。 mp：融点 CC)、再結晶溶媒を括弧内に示し、分解を示したものは (dec.) を記載した。 HPLC： HP LC保持時間 （カラム：ダイセル社製 CHIRALCEL OJ-H 4.6mm X 250mm, 移動層：へキサン:エタノール (8:2),流速： 0.5ml/min,温度： 40Τλ 波 長： 254nm)
Tablel
Figure imgf000030_0001
οε
Figure imgf000031_0001
098800/e003df/X3d IZ.tZ.00/tOOZ OAV
Figure imgf000032_0001
098800/e00Cdf/X3d iLtLmit i OAV
Figure imgf000033_0001
また、 上記実施例の NMR値を以下の表に示す。
Table2
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
(試験法）
本発明化合物の有用性は、 下記の試験方法により確認することができる。
1 . ヒトアンドロゲン受容体に対する転写活性化調節作用
ヒト アンドロゲン受容体発現遺伝子、 MMTVレポ一ター遺伝子安定形質転換体および SV40レポ一ター遺伝子安定形質転換体の取得
CH0細胞を、直径 100匪の細胞培養用ディッシュに I X 個播き、 12〜18時間後に、 リン酸カルシウムと共沈殿させたヒト アンド口ゲン受容体発現プラスミト'、 MMTV-LTRルシフェラーゼレポータープラスミド （ネオマイシン耐性遺伝子も含む） を 加えトランスフエクシヨンを行った。 1 5時間後に培地を除き、細胞を数段階に希釈し 播き直し、 培地に GENETICIN (登録商標） （ネオマイシン）を終濃度 500 /z g/mlとなるよ うに加えた。約 1週間後、 ネオマイシンによって選択された細胞を剥がし、限界希釈法 によりヒト アンドロゲン受容体発現遺伝子、 MMTV-ルシフェラーゼレポーター遺伝子 を恒常的に発現する細胞を単離取得した (CH0/MMTV安定形質転換体)。
上記と同様にして SV40レポーター遺伝子安定形質転換体を取得した。 （CHO/SV40安 定形質転換体)。 a)ヒト アンドロゲン受容体に対する転写活性化作用の評価 （agonis t作用） CH0/MMTV安定形質転換体細胞および CH0/SV40安定形質転換体細胞を、 それぞれ 96we l l細胞培養用ルミノプレートに 2 X 104個播き、 6〜8時間後に本発明化合物を添加 した。 化合物添加約 18時間後に 1%トリトン- Xおよび 10%グリセロールを含む溶液 20 lを加え細胞を溶かし、 0. 47 ルシフェリンを含むルシフェラ一ゼ基質液 100 z lを 加え、ルミノメータ一を用いて発光量を測定し、 これらをヒト アンドロゲン受容体に よる MMTV-LTR転写活性化および、非特異的な SV40プロモーター転写活性化により得ら れるルシフェラーゼの活性とした。
本発明化合物による転写活性化抑制作用を InM DHTにより誘導される転写活性に対 する比率として以下の式により算出した。 誘導率 （％) =100 (X-B) / (I一 B)
I :lnM DHTを添加した場合の (MMTVルシフ iラ-セ "活性)/ (SV40ルシフ ιラ-セ '活性）
B：無処置での（MMTVルシフ Iラ -セ'活性)バ SV40ルシフ Iラ-セ'活性）
X：本発明化合物を添加した場合の (MMTVルシフ Iラ -セ'活性)/ (SV40ルシフェラ-セ'活性） 本発明化合物 [実施例 3-12]のァゴニスト.誘導率は、 1 %以下であった。 b)ヒト アンドロゲン受容体に対する転写活性化抑制作用の評価（antagonist作用） CH0/MMTV安定形質転換体細胞および CH0/SV40安定形質転換体細胞を、 それぞれ 96well細胞培養用ルミノプレートに 2X 104個播き、 6〜8時間後に DHT (最終濃度 0.3nM) と同時に本発明化合物を添加した。化合物添加約 18時間後に 1%トリトン- Xおよび 10 グリセロールを含む溶液 20 1を加え細胞を溶かし、 0.47mMルシフェリンを含むルシ フェラ一ゼ基質液 100 1を加え、 ルミノメ一夕一を用いて発光量を測定し、 これらを ヒト アンドロゲン受容体による MMTV-LTR転写活性化および、非特異的な SV40プロモ 一タ一転写活性化により得られるルシフェラーゼの活性とした。
本発明化合物による転写活性化抑制作用を 0.3nM DHTにより誘導される転写活性に 対する阻害率として以下の式により算出した。 阻害率 （％) =100 (I ' -X' ) / (I ' -B)
I ' :0.3nM DHTのみ添加した場合の（MMTVルシフ ιラ -セ'活性) I (SV40ルシフ ιラ -セ'活性） B：無処置での（MMTVルシフェラ-セ'活性)/ (SV40ルシフ Iラ -セ'活性）
X ' ：本発明化合物と 0.3nM DHTを同時に添加した場合の (MMTVルシフェラ-セ活
性)/ (SV40ルシフ Iラ-セ '活性）
上記の方法で算出した阻害率が 50%となる本発明化合物の濃度から IC5。を求めた。
2. ラット アンドロゲン受容体に対する結合活性の評価
(1) ラット前立腺細胞質分画の調製 精巣摘出 1日後の 20- 60週齢雄性 Wi s tarラツトから腹側前立腺を摘出した。ホモジナイ ズ後、 800 X gX 20分間遠心分離後、 上清をさらに 223，000 X gX 60分間遠心分離し、 上 清を回収し細胞質分画を得た。
( 2 ) 前立腺細胞質アンドロゲン受容体に対する3 H—ミポレロンの特異的結合の測定 ( 1 ) で得た細胞質分画を夕ンパク濃度で 2mg/mlに調製したものをラット アンド ロゲン受容体溶液とした。 ラット アンドロゲン受容体溶液 400 1に3 H—ミボレロ ン、 トリアムシノ口ン アセテート、ジメチルスルホキシド（DMS0)を最終濃度でそれぞ れ 1ηΜ、 1 M、 4%となるよう加え最終容量を 500 1とした。 4°Cで 18時間静置した後、 0. 05% デキストラン一 T 7 0および 0. 5%ダルコ G-60を含む溶液 500 1を加え混合し、 4°Cで 15分間静置した後に遠心分離して上清を回収した。回収した上清 600 1にバイ オフロー 5mlを加え混合後、 放射活性を測定し、 ラット アンドロゲン受容体への3 H 一ミポレロンの総結合量を求めた。 非特異的結合量は、 上記の DMS0の代わりに非標識 のミポレロンを含む DMS0溶液を非標識ミボレロン最終濃度が 40 Mとなるよう加え、 上記と同様にして求めた。総結合量と非特異的結合量との差をアンドロゲン受容体に結 合した特異的結合量とした。
( 3 ) 3 H—ミポレロンの特異的結合に対する本発明化合物の阻害活性
本発明化合物を含む MS0溶液を濃度を変えて3 H—ミポレロンと同時に加え、 （2 ) と同様に反応させ、本発明化合物が存在した場合のラット アンドロゲン受容体に結合 した3 H—ミポレロンの特異的結合量を求めた。 この値と （2 ) で求めた値より、 3 H 一ミポレロンの特異的結合に対する本発明化合物の阻害活性の I C5Eを求めた。さらに IC5。から解離常数 Kiを Cheng and Prusof f の式 *により求めた。
*: Cheng Y.C. and Prusoff W.H., Relationship between the inhibition constant (Ki)and the concentration of inhibitor which cause 50% inhibition of an enzymatic reaction., Biochem.pharmacol., 22, 3099(1973)
3 . 成熟雄性ラットに対する前立腺縮小作用
9-10週令の雄性 Wi s tarラツトに対して、 本発明化合物を 0. 5%メチルセルロース溶液に 懸濁し 1日 1回 1 5日間連続経口投与した。最終投与 6時間後、腹側前立腺の湿重量を 測定し、 本発明化合物の前立腺縮小作用を検討した。
本発明化合物の前立腺縮小作用は、本発明化合物を投与した群を試験群、メチルセル ロースのみを投与した群を対照群として、 以下の計算式により算出した。 縮小率 (%) = 1 0 0 (B - A) /
A：試験群の腹側前立腺湿重量
B：対照群の腹側前立腺湿重量 これにより求めた縮小率から直線回帰法により ED5。値を算出した。
本発明化合物について、 in vi tro活性として 1 . b) に示した転写活性化抑制作用 及び、 in vivo活性として 3 . に示した前立腺縮小作用の結果を以下の表に示す。
Table 3
Figure imgf000038_0001
対照化合物 1 ：特許文献 4記載の実施例 1 8— 4
対照化合物 2：特許文献 4記載の実施例 1 8— 7 対照化合物は、 構造的に近く、 臨床的に充分な活性を有し、 かつ体重減少などの問題 となる作用が認められない臨床上適用可能な上記 2化合物を選択した。
特許文献 4中、 最も結合活性の強い化合物、即ち実施例 1 3— 1及び 2 1は、 強力な 前立腺縮小効果を示したが、体重減少作用や、 ァゴニスト作用等などの問題から、抗ァ ンドロゲン剤として開発するには問題があつたため、対照化合物としては不適当である ためである。
これらの試験結果より、本発明化合物の抗アンドロゲン作用は、対照化合物との比較 に於いて、 上記本発明化合物の in vi tro活性は 1 / 2〜約 2倍程度であるのに対し、 in vivoの活性が 2〜 1 0倍と予想外に強力であることを確認した。 これは、 本発明化 合物は、 優れた経***性を有する化合物であることを示す。 更に、優れた経***性を有することから、従来の化合物よりも少量での投与で効果を 有するため、 小さな製剤とすることができ、 服用性も改善できる。
また、 本発明化合物は水溶性に優れるため可溶化等の製剤工夫の必要もない。
更に、 これらの化合物には、体重減少作用やァゴニスト作用は見られず、 かつ最大薬 効も十分に強力であった。
従って、本発明化合物はアンドロゲンが増悪因子となる前立腺癌、前立腺肥大症、男 性化症、 多毛症、 禿頭症、 ざ瘡、 脂漏等の疾患の治療剤として有用である。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、血中の性ホルモンへの影響が少なく、体重減少ゃァゴニスト活性の ない強力な抗アンドロゲン剤であり、更に従来の化合物に比べ経***性に優れた化合物 である。
従って、本発明化合物は前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、禿頭症、 ざ瘡、 脂漏等の治療又は予防剤として有用である。
また、 一般式 （Uf a ) で示される化合物は、 本発明化合物 （I ) の製造中間体として有 用である。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 (I) で示される N_フエ二ルー (2R， 5 S) ジメチルビペラジン誘 導体又はその塩。
Figure imgf000040_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
R 1： CU F、 Brゝ -CN、 -CH3、 -CF3、 又は- O-低級アルキル
R 2： H、 F、 又は- OCH3
R3： H、 又は低級アルキル
Cy:以下の a) 乃至 e) 群に示される基
a) — （-CN、 -COCH3、 若しくは- OCF3で 1置換された） ベンゼン
b) 一 （-SCF3、 -OCH3、 -N02、 1-CN-シクロプロピル- 1ィルから選択される基で 1置 換されたフエニル、 又は、 一方が- CN、 他方が- OCF3、 -OCH3、 -CH3、 -CF3、 若し くは- CIから選択される基により 2置換された） ベンゼン
c) 一 （-CN、 -CF3、 ハロゲン、 -OCH2CF3、 シクロプロピルで置換された） ピリジン d) 一 （低級アルキル若しくはシクロプロピルで 1置換された） ピリミジン、 e) 一 （低級アルキルで置換されてもよい） イミダゾピリジン、
一 （低級アルキル若しくはシクロアルキルで置換されてもよい） ベンゾピラジン、 ― (-0-低級アルキル若しくはモルホリニルで置換されてもょレ キノキサリン 一 （低級アルキル若しくはモルホリニルで置換されてもよい） キノリン、
一 （低級アルキルで置換されてもよい） ベンゾチアゾ一ル、
一イソキノリン、
一 （低級アルキルで置換されてもよい） ベンゾチアジアゾール、
― (ォキソで置換されてもよい） インドリジン又はテトラヒドロべンゾフラン 但し、 R1が- CF3、 且つ R2が Hのときは、 Cyは c) 群以外の基を示す。
2. R SCI、 F、 Br、 -CN、 -CH3、 又は- O-低級アルキル、 及び R 3が Hである請求の 範囲 1記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
3. Cyが c) 群から選択される基である請求の範囲 2記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジン誘導体又はその塩。
4. (2R, 5 S) -4- (3—クロ口一 4一シァノフエニル） 一 N— （2—シクロプ 口ピルピリミジン— 5—ィル） 一 2, 5—ジメチルピペラジン一 1 _カルポキサミド；
(2R, 5 S) —4一 (3—クロ口 _ 4一シァノフエニル) -N- (6—シァノー 3— ピリジル） 一 2， 5—ジメチルピペラジン— 1—カルボキサミド； （2R, 5 S) -4 - (4—シァノー 3—メトキシフエ二ル) —2, 5一ジメチルー N— (6—トリフルォ ロメチルー 3—ピリジル) ピぺラジン— 1一力ルポキサミド； （2R， 5 S)—4一 (3 ーブロモー 4 _シァノフエニル） 一 2， 5—ジメチルー N— （6—トリフルォロメチル —3—ピリジル） ピペラジン— 1一力ルポキサミド； （2R, 5 S) 一 4— (4—シァ ノ一 3—トリフルォロメチルフエニル）—N— (2—シクロプロピルピリミジン一 5— ィル） —2, 5—ジメチルピペラジン— 1一力ルポキサミドから選択される化合物又は その塩。
5. 請求の範囲 1記載の N—フエ二ルー （2R， 5 S) ジメチルピペラジン誘導体又は その製薬学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。
6. 治療有効量の請求の範囲 1記載の N—フエニル— （2R， 5 S) ジメチルピペラジ ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌治療剤。
7. 治療有効量の請求の範囲 1記載の N—フエ二ルー （2R, 5 S) ジメチルピペラジ ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する前立腺癌治療剤 の製造のための使用。
8. 患者に治療有効量の請求の範囲 1記載の N—フエ二ルー （2R, 5 S) ジメチルピ ペラジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする前立腺 癌の治療方法。
9. 下記一般式 （ma) で示される化合物またはその塩。
Figure imgf000042_0001
(式中の記号は、 以下の意味を示す。
R3： H、 又は低級アルキル
1) Xが F、 Br、 -CN、 又は- CF3のとき
R :低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 ニトロで置換されてもよいフエニル、 又 は〇Hで置換されてもよいスクシンイミド
伹し、 Rが t e r t一ブチルのときは、 Xは、 -CNを示す。
2) Xが CIのとき
R：ハロゲノ低級アルキル、ニトロで置換されたフエニル、 又は OHで置換されてもよ ぃスクシンイミド）
PCT/JP2003/008860 2002-07-12 2003-07-11 Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体 WO2004007471A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2004521198A JP4449746B2 (ja) 2002-07-12 2003-07-11 Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体
DK03764179.2T DK1557411T3 (da) 2002-07-12 2003-07-11 N-phenyl-(2r,5s)-dimethylpiperazin-derivat
EP03764179A EP1557411B1 (en) 2002-07-12 2003-07-11 N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperazine derivative
CA2492138A CA2492138C (en) 2002-07-12 2003-07-11 N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperazine derivative
US10/521,119 US7297698B2 (en) 2002-07-12 2003-07-11 N-phenyl-(2R,5S) dimethylpiperazine derivative
SI200332218T SI1557411T1 (ja) 2002-07-12 2003-07-11
AU2003248052A AU2003248052A1 (en) 2002-07-12 2003-07-11 N-phenyl-(2r,5s)dimethylpiperadine derivative
ES03764179T ES2393333T3 (es) 2002-07-12 2003-07-11 Derivado de N-fenil-(2R,5S)dimetilpiperazina
US11/861,327 US7666873B2 (en) 2002-07-12 2007-09-26 N-phenyl-(2R,5S)dimethylpiperazine derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002-203690 2002-07-12
JP2002203690 2002-07-12

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US10521119 A-371-Of-International 2003-07-11
US11/861,327 Division US7666873B2 (en) 2002-07-12 2007-09-26 N-phenyl-(2R,5S)dimethylpiperazine derivative

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2004007471A1 true WO2004007471A1 (ja) 2004-01-22

Family

ID=30112682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2003/008860 WO2004007471A1 (ja) 2002-07-12 2003-07-11 Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (2) US7297698B2 (ja)
EP (1) EP1557411B1 (ja)
JP (1) JP4449746B2 (ja)
AU (1) AU2003248052A1 (ja)
CA (1) CA2492138C (ja)
CY (1) CY1113335T1 (ja)
DK (1) DK1557411T3 (ja)
ES (1) ES2393333T3 (ja)
PT (1) PT1557411E (ja)
SI (1) SI1557411T1 (ja)
WO (1) WO2004007471A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005016928A1 (ja) 2003-08-15 2005-02-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. イミダゾピリジン誘導体
WO2005108399A1 (ja) * 2004-05-10 2005-11-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. イミダゾピリジン化合物
JP2006517574A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 グラクソ　グループ　リミテッド カルボキサミド誘導体
WO2012053630A1 (ja) 2010-10-22 2012-04-26 アステラス製薬株式会社 変異アンドロゲン受容体拮抗薬
WO2013058361A1 (ja) 2011-10-21 2013-04-25 アステラス製薬株式会社 アンドロゲン受容体拮抗化合物の結晶
JP2018502070A (ja) * 2014-12-08 2018-01-25 ドングク ユニバーシティ インダストリー−アカデミック コーポレイション ファウンデーション 新規な４−（アリール）−Ｎ−（２−アルコキシチエノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体及びその抗増殖効果

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7879328B2 (en) * 2000-06-16 2011-02-01 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies that immunospecifically bind to B lymphocyte stimulator
TW200628446A (en) * 2004-12-14 2006-08-16 Takeda Pharmaceuticals Co Substituted pyrrole derivative
EP2044029B1 (en) * 2006-07-14 2011-01-26 Pfizer Products Inc. Tartrate salt of (7s)-7-[(5-fluoro-2-methyl-benzyl)oxy]-2-[(2r)-2-methylpiperazin-1-yl]-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[b]pyridine
US8268872B2 (en) * 2008-02-22 2012-09-18 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
MX2010009162A (es) * 2008-02-22 2010-12-21 Radius Health Inc Moduladores selectivos del receptor de androgeno.
PE20121438A1 (es) * 2009-09-24 2012-10-26 Hoffmann La Roche Derivados de imidazopiridina o imidazopirimidina como inhibidores de fosfodiesterasa 10a
CA2788907A1 (en) 2010-02-04 2011-08-11 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9273027B2 (en) * 2010-02-24 2016-03-01 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
HUE030072T2 (en) 2010-05-12 2017-04-28 Radius Health Inc Therapeutic prescriptions
US8642632B2 (en) 2010-07-02 2014-02-04 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US9133182B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Radius Health, Inc. Selective androgen receptor modulators
US8765767B2 (en) * 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
WO2016196955A1 (en) * 2015-06-04 2016-12-08 Drexel University Inhibitors of RAD52 Recombination Protein and Methods Using Same
CN105130847A (zh) * 2015-09-10 2015-12-09 成都大学 一种制备高纯邻甲基苯腈及其衍生物的方法
KR20220035276A (ko) 2016-06-22 2022-03-21 일립시스 파마 리미티드 Ar+ 유방암 치료 방법
SG11202009388XA (en) 2018-03-26 2020-10-29 Basf Se Novel hyperbranched polyesters and their use as wax inhibitor, as pour point depressant, as lubricant or in lubricating oils
JP2022549222A (ja) * 2019-09-23 2022-11-24 アキュター バイオテクノロジー インコーポレイテッド アンドロゲン受容体分解活性を有する新規尿素およびその使用
AU2022333206A1 (en) 2021-08-27 2024-04-11 Basf Se Aqueous dispersions of paraffin inhibitors
WO2023030939A1 (en) 2021-08-30 2023-03-09 Basf Se Hyperbranched polyesters modified with branched fatty acids and their use as paraffin inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4981332A (ja) 1972-11-24 1974-08-06
EP0100172A1 (en) 1982-07-23 1984-02-08 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
WO1995019770A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
WO2000017163A1 (fr) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanophenyle
JP2001328938A (ja) * 2000-03-17 2001-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4694004A (en) * 1984-07-09 1987-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US20030236287A1 (en) * 2002-05-03 2003-12-25 Piotrowski David W. Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4981332A (ja) 1972-11-24 1974-08-06
EP0100172A1 (en) 1982-07-23 1984-02-08 Imperial Chemical Industries Plc Amide derivatives
WO1995019770A1 (en) 1994-01-21 1995-07-27 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating androgen-dependent diseases using optically pure r-(-)-casodex
WO2000017163A1 (fr) 1998-09-22 2000-03-30 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de cyanophenyle
JP2001328938A (ja) * 2000-03-17 2001-11-27 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NIHON RINSHO, vol. 56, no. 8, 1998, pages 2124 - 2128
PROSTATE, vol. 6, 1996, pages 45 - 51
See also references of EP1557411A4 *
TRENDS IN ENDOCRINOLOGY AND METABOLISM, vol. 9, no. 8, 1998, pages 317 - 324

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006517574A (ja) * 2003-02-14 2006-07-27 グラクソ　グループ　リミテッド カルボキサミド誘導体
JP4909068B2 (ja) * 2003-02-14 2012-04-04 グラクソ グループ リミテッド カルボキサミド誘導体
WO2005016928A1 (ja) 2003-08-15 2005-02-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. イミダゾピリジン誘導体
US7504412B2 (en) 2003-08-15 2009-03-17 Banyu Pharmaceuticals, Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2005108399A1 (ja) * 2004-05-10 2005-11-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. イミダゾピリジン化合物
WO2012053630A1 (ja) 2010-10-22 2012-04-26 アステラス製薬株式会社 変異アンドロゲン受容体拮抗薬
CN103180309A (zh) * 2010-10-22 2013-06-26 安斯泰来制药株式会社 突变雄激素受体拮抗剂
WO2013058361A1 (ja) 2011-10-21 2013-04-25 アステラス製薬株式会社 アンドロゲン受容体拮抗化合物の結晶
JP2018502070A (ja) * 2014-12-08 2018-01-25 ドングク ユニバーシティ インダストリー−アカデミック コーポレイション ファウンデーション 新規な４−（アリール）−Ｎ−（２−アルコキシチエノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体及びその抗増殖効果

Also Published As

Publication number Publication date
US20080214543A1 (en) 2008-09-04
EP1557411A1 (en) 2005-07-27
SI1557411T1 (ja) 2013-01-31
CA2492138A1 (en) 2004-01-22
AU2003248052A1 (en) 2004-02-02
EP1557411A4 (en) 2011-02-23
CY1113335T1 (el) 2016-06-22
US7666873B2 (en) 2010-02-23
EP1557411B1 (en) 2012-10-17
JP4449746B2 (ja) 2010-04-14
CA2492138C (en) 2011-01-11
JPWO2004007471A1 (ja) 2005-11-17
US7297698B2 (en) 2007-11-20
US20050261303A1 (en) 2005-11-24
ES2393333T3 (es) 2012-12-20
PT1557411E (pt) 2012-11-22
DK1557411T3 (da) 2012-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2004007471A1 (ja) Ｎ−フェニル−（２ｒ，５ｓ）ジメチルピペラジン誘導体
US6673799B1 (en) Cyanophenyl derivative
WO1998022432A1 (fr) Derives d&#39;acylanilide a substitution acylamino ou composition comprenant ces derives
CA2848824A1 (en) Azetidine compounds, compositions and their use as inhibitors of soluble epoxide hydrolase
IE72101B1 (en) (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]-hydrazono]propanedinitrile
JP2001261657A (ja) シアノフェニル誘導体
JP2002088073A (ja) 抗アンドロゲン剤
WO2006028161A1 (ja) セロトニン５－ｈｔ３受容体作動薬
WO2018001332A1 (zh) 具有突变型异柠檬酸脱氢酶抑制活性的化合物、其制备方法及用途
JP2001328938A (ja) シアノフェニル誘導体を有効成分とする医薬
WO2017018475A1 (ja) 新規リンカー部位を持つ縮合ピラゾール誘導体およびその医薬用途
US20120157482A1 (en) Compounds and methods
US20120088809A1 (en) 1-(2-alkyl-2,3-dihydro-benzofuran-4-yl)-pyrrolidin-3-ylamine acyl compounds
JP2011508758A (ja) Ｎ−フェニルイミダゾ［１，２−α］ピリジン−２−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途
JP2021531287A (ja) Ｍａｇｌ阻害剤としての複素環式スピロ化合物
EP0707587B1 (en) Pharmacologically active enantiomers
JP2004514678A (ja) ベンズイミダゾール誘導体、それらの製造ならびにそれらの治療的適用
JPH11180979A (ja) 環状アミン誘導体
JPH05331151A (ja) キノキサリン−２−オン誘導体
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes
EP4337656A1 (en) Substituted heterocyclic compounds
CA3202328A1 (en) Chemical compounds useful for inhibiting nav1.8 voltage-gated sodium channels and treating nav1.8 mediated diseases
JPH0827154A (ja) アザクロマン誘導体及びその用途
WO2010092286A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
JP2012517412A (ja) Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクト−１−イル）−アリール−メチル］−ベンズアミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療的使用

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): GH GM KE LS MW MZ SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IT LU MC NL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2004521198

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 6/DELNP/2005

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2492138

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2003764179

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10521119

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2003764179

Country of ref document: EP