WO2003064432A1 - Procede de synthese totale d'ecteinascidines et intermediaires utilises dans ce procede - Google Patents

Procede de synthese totale d'ecteinascidines et intermediaires utilises dans ce procede Download PDF

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Tohru Fukuyama
Toshiyuki Kan
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Definitions

  • the present invention provides a complete description of ectenacidin 7443 having high antitumor activity.
  • Jectenacidins are a group of antitumor marine alloidoids isolated in trace amounts from sea squirt extracts from the Caribbean.
  • Ecteinascidin 743 (hereinafter, abbreviated as Et 743) has extremely strong antitumor activity, and its practical use as an anticancer drug is urgently required.
  • Et 743 is synthesized from a compound analogous to the general formula 1 of the present invention via intermediates 4 and 8.
  • the 4-position of the ring B (see general formula 1 for the representation of the ring and the position of the atoms constituting the 5-ring) which forms the 5-ring of the intermediate 4 is formed first, and the 5-ring Since poorly reactive H is bonded to atom 4 that constitutes the B ring, an oxidation reaction is required at the 4-position on the B ring, which is an inefficient and severe condition.
  • industrialization is difficult and the yield is not good.
  • N which is the atom at the 12-position of the synthesized intermediate, is substituted with a poorly reactive alkyl group, here a methyl group, and is not suitable for the synthesis of various compounds.
  • a poorly reactive alkyl group here a methyl group
  • Et743 is a drug with high antitumor activity, and that phthalacidin, which is derived from an intermediate in the synthesis of Et743, is effective against various cancer cells in preclinical studies. Since it is known to exhibit the same activity as Et 743, it is desired to establish an efficient and flexible method for synthesizing Et 743 and its analogs.
  • the problem to be solved by the present invention is basically to establish an efficient total synthesis method of Et 743, and can be obtained in a shorter step.
  • An object of the present invention is to provide a compound capable of easily producing an analogous compound group and to establish a method for producing the compound in order to find an analog of Et744.
  • the present inventors have attempted reverse synthesis analysis of a reaction step that is easy to synthesize, and determined that the formation of the B ring was based on the phenol constituting the A ring with respect to the intramolecular aldehyde of the compound produced in the reaction 418. It was thought that it could be constructed by the cyclization reaction at the ortho position. Further, it was considered that the product compound of the reaction 418 could be synthesized from the condensation reaction of the general formula 4 and the general formula 5, which are optically active amino derivatives, via the compound of the general formula 3.
  • a first aspect of the present invention is that the compound has a thioether group at the 4-position represented by the general formula 1, and the substituent R 2 of N at the 12-position is a trichloromouth ethoxycarbonyl (Tr0c).
  • An intermediate compound for the total synthesis of ectenaicidins characterized in that various substituents can be introduced under mild conditions and that the compound has a 10-membered ring structure that can be converted to a ring of another number.
  • Y is 0 or NH
  • X or X 3 are independently selected from H, an alkyl having 4 or less carbon atoms, an alkoxyalkyl, an aryl group, or an alkyl or arylsulfonyl group.
  • R and R 4 represent H or an alkyl group having 4 or less carbon atoms
  • R 2 represents an alkoxycarbonyl group optionally substituted by halogen, lower alkylsulfonyl or arylsulfonyl group.
  • R 3 is nitryl or 0H.
  • reaction 5 of the conversion reaction to the hydroxyl group of C i 8 hydroxyl groups in ⁇ Rirueteru of the C 2 2 Asechiru the following groups - the reaction of 1, Shisuti down the introduction reaction of the C 2 2 hydroxyl 5 - 2, and C 4 thioetherification reaction and reaction of conversion of C 5 hydroxyl group to acetyl group
  • Y is 0, 2 is 8 c, X 3 is H, R is Me, R 2 is Troc, R 3 is CN, and X 4 and R 4 are the same compounds as in the general formula 1.
  • a third aspect of the present invention is that the OH group at the 4-position represented by the general formula 2 and the substituent R 2 at the N-position at the 12-position are trichloroethoxycarbonyl (TrOC), which are various substituents.
  • TrOC trichloroethoxycarbonyl
  • Y is oxygen or NH, is a hydroxy or amino protecting group
  • X 2 , X and X 4 are H, alkyl and alkoxy having 4 or less carbon atoms.
  • R i and R 4 are independently selected from H, an alkyl group having 4 or less carbon atoms
  • R 2 is an alkoxy optionally substituted by halogen, selected from alkyl, aryl group or alkyl or arylsulfonyl group. It represents a carbonyl group, a lower alkylsulfonyl or an arylsulfonyl group.
  • R 3 is nitrile or 0H.
  • Y is 0 and X i is selected from the group consisting of silyl groups having 4 or less carbon atoms, TBDPS, TIPS, TBS, TES and TMS, and X 2 and X 3 are aryloxy groups. Or an alkoxy group or alkoxyalkoxy group of 4 or less, wherein R 3 is CN and R 4 is an alkyl group having 4 or less carbon atoms, Intermediate compounds for the total synthesis of the class.
  • the fourth of the present invention the reaction of the conversion reaction to Asechiru group from C 5 Meshiruokishi following groups 4 - 1, N ⁇ 2 butoxide reacts 4 one second conversion reaction of carbonyl groups to the Application Benefits click Roroechiru groups, C 3 — 4 Double bond hydration reaction 4 — 3, Conversion of C 4 hydroxyl to TBS, and C 22 corrected paper (Rule 91)
  • the fifth aspect of the present invention is that the carbon at the 10-position in the skeleton five-ring structure of the ectenaicidins of the general formula 2 represented by the general formula 3 is bonded to H. It is an intermediate compound for the synthesis of the compound of the general formula 2 which is a feature. 0
  • R 2 and R 4 Xi to X 4 are preferably the same as those in the general formula 2, and preferably, Y is O, is a syl group having 4 or less carbon atoms, TBDPS, TIPS , TBS, TES, and TMS are selected from the group consisting of silyl groups, wherein X 2 and X 3 are an aryloxy group or an alkoxy group or alkoxyalkoxy group of 4 or less, and R 4 is An intermediate compound for the synthesis of the compound of the general formula 2 above, which is an alkyl group of 4 or less.
  • a seventh aspect of the present invention is to supply a segment that forms the A-ring side chemical structure site of the intermediate compound of the general formula 3 represented by the general formula 4 by a Ugi reaction. Amide compound.
  • Y is 0 and X is selected from the group consisting of a silyl group having 4 or less carbon atoms, TBDPS, TIPS, TBS, TES and TMS. Compound.
  • An eighth aspect of the present invention is a reaction 2-1 for a conversion reaction of a C 5 hydroxyl group to a methoxymethyl group, a reaction 2-2 for a reaction for introducing a hydroxyl group into C 6 , a reaction 2-3 for a Mannich reaction, and a C 6 -C 6 reaction.
  • Reaction 2 2 Reaction 2—3 Reaction 2-4 Reaction 2—5 Reaction 2 — 6
  • the ninth aspect of the present invention is a carboxylic acid compound that provides a segment that forms the E-ring side chemical structure site of the intermediate compound represented by the general formula 3 by the Ugi reaction. It is.
  • R 2 , X 3 and X 4 are the same as in the general formula 1.
  • X 3 and X 4 are H, alkyl having 4 or less carbon atoms.
  • R 2 is independently selected from an alkoxyalkyl, an aryl group or an alkyl or an arylsulfonyl group, and R 2 is an alkoxycarbonyl group optionally substituted with a halogen, a lower alkylsulfonyl or an arylsulfonyl group.
  • the tenth aspect of the present invention is the following C 2 .
  • the reaction of the formyl group introduction reaction 1 one 1, C 2.
  • Reaction of conversion reaction of formyl group to dimethyl acetal 1-2 Reaction of iodination of Ci 9 and acidic hydrolysis 13 ⁇ Reaction of conversion reaction of C 18 hydroxyl group to benzyl group 1-4 , Horner-Emmons reaction 1-5, DuPh0s-Rh asymmetric reduction reaction 1-6 with synthesis catalyst, and methylester hydrolysis reaction 1-7.
  • R 2 is Ri B o 0,. 3 is 8 11
  • X 4 is M e der
  • R e is the method for synthesizing compound is the same as in the general formula 2.
  • the first feature of the present invention is that, as described above, the B ring forms a phenol constituting the A ring with respect to the intramolecular aldehyde represented by the reaction 419 in the synthesis step of the compound of the general formula 2.
  • This is a reaction formed by a cyclization reaction at the ortho position. The characteristics of this reaction proceed under mild neutral conditions. Since the compound of general formula 2 has a ⁇ H group at the 4-position described as a structural feature of the compound of the general formula 2, the compound described in the above prior art has a hydrogen bonded at this position, so that the reaction under severe conditions However, the reaction can be performed under mild conditions.
  • various analogs can be synthesized from this synthetic intermediate, and there is a possibility that an antitumor active substance comparable to Et743 as in the above-mentioned phthalacidin may be obtained.
  • a second feature of the present invention resides in that the four-component ligation reaction of Ugi in Reaction 3-1 and the Heck reaction in Reaction 3-6 are used as key steps.
  • the four-component ligation reaction of Ugi in Reaction 3-1 no condensing agent is required for the formation of amide bonds.
  • the compound 3-1 produced by this reaction was able to easily proceed with the construction of the C-ring in the above-mentioned reaction 3-3.
  • the cyclization reaction 3-6 not only is the stereochemistry at the C 3 position perfectly controlled, but the reaction can proceed with a catalytic amount of expensive reagent Pd 2 (dba) 3. What you can do.
  • a third feature of the present invention is that the amide represented by the general formula 4 and the carboxylic acid represented by the general formula 5 can be supplied in large amounts.
  • the fourth feature of the present invention is a 10-membered cyclization reaction to C 4 position by a sulfur atom shown in the process of Reaction 5-3. 4th place of the present invention Since a compound having a hydroxyl group introduced into it can easily generate a benzylic thione under acidic conditions, the cyclization of a 10-membered ring by trapping a sulfur atom on its cation proceeds in high yield However, milder conditions can be adopted than in the case of using a compound in which the 4-position is hydrogen in the report of the above-mentioned teaching by E.J. Corey. Therefore, not only is scale-up easy, but also rings with various numbers of members can be introduced, which is useful for synthesizing various derivatives.
  • Example 1 is a 10-membered cyclization reaction to C 4 position by a sulfur atom shown in the process of Reaction 5-3. 4th place of the present invention Since a compound having a hydroxyl group introduced into it can easily generate a benzylic thione under acid
  • N-BuLi (3.02 mol of n-hexane solution, 11.0 ml, 33.2 mmol) was added to a solution of compound 2-1 (5.44 g 3 Z9.9 mmol) in THF (100 ml). After dropwise addition at C, the temperature was raised to room temperature. After cooling the reaction solution to 0 ° C, B (0Me) 3 (4.10 ml, 36.1 mmol) was added, followed by AcOH (3.4 ml, 59 mmol) and 7% H 2 O 2 aqueous solution (26 ml, 60 nunol). added.
  • Silyl ether (524] ⁇ , 0.56011111101) were melt-in the ( ⁇ / & 1 ⁇ 0 3 solution (8.0 ml), at 40 ° C, EtOAc was added to the stirred. The reaction solution 2.5 hours, 1N HC1 solution, saturated . NaHCO 3 aqueous solution was washed with saturated brine and the organic layer was dried over Na 2 S0 4, was concentrated under reduced pressure the residue by silica gel chroma preparative graph I over. - it was purified by (50% EtoAc n in hexane) (405 mg, 0.475 mmol, 85%) of compound 4-4 was obtained as a yellow powder, and the physical properties of compound 4-4 are shown in Table 25.
  • Table 29 shows the physical properties of Compounds 4-8.
  • MOMO Methoxime Toxi TFA: Trifluoroacetic acid
  • G / GHN03 Guanidine aqueous solution
  • DBU diazabicyclo [5,4,0] pendase-7-ene Industrial applicability

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Description

.クテナサイジン類の全合成方法、 その中間体化合物
明
技術分野
本発明は、 高い抗腫瘍活性を持つェクテナサイ ジン 7 4 3の全 書
合成に有用な中間体化合物類、 前記ェクテナサイ ジン 7 4 3の合 成過程で得られェクテナサイ ジン 7 4 3同等の効能を持つェクテ ナサイ ジン 7 4 3 と類縁化学構造の化合物類、 および前記化合物 類の合成に有用な中間体、 および前記化合物類の合成方法に関す る o
背景技術
ェクテナサイ ジン類はカ リ ブ海原産のホヤの抽出物から極微量 単離される、 抗腫瘍性海洋産アル力ロイ ドの一群である。 なかで もェクテナサイ ジン （Ecteinascidin) 7 4 3 (以下、 E t 7 4 3 と略す） は、 極めて強い抗腫瘍活性を有する こ とから、 抗ガン剤 と しての実用化が急がれてお り、 現在、 欧米の十数力国において フ ェーズ II臨床試験が実施されている。 E t 7 4 3は、 現在使用 されている抗癌剤のタキソール、 カンプ トテシン、 ア ド リ アマイ シン、マイ トマイ シンの 1 0倍から 1 0 0倍の強さ（ I C 5 0 = 0 1一 1 nM)で癌細胞の増殖を抑制するこ とも知られている。
この様な背景から多 く の合成研究がなされているが、 完全な全 合成は米国ハーバー ド大学の E . J . C orey教授らの報告のみであ る （ J . Am . Chem. Soc . l 996，118 , 9202-9203、 文献 A ) 。
前記文献 Aに記載されている全合成 （ 9203ページ参照） の反応 工程では中間体 4および 8を経由して、 本発明の一般式 1 に類縁 の化合物から E t 7 4 3を合成している点に特徴かある。 すなわ ち、 この方法では中間体 4から 5環を構成する環 B (環の表示、 および 5環を構成する原子の位置については一般式 1参照） の 4 位が最初に形成され、 5環の B環を構成する原子 4には反応性の 乏しい Hが結合しているため、 B環上の 4位には酸化反応が必要 とな り、 この反応が非効率で過酷な条件であるため、 工業化が困 難で、 収率も好ま しくない。 また合成された中間体の 1 2位の原 子である Nは、 反応性の乏しいアルキル基、 ここではメチル基が 置換されているため、 多様な化合物の合成には適さない。 全合成 が報告されているにもかかわらず、 依然と して活性試験への E t 7 4 3の供給は微量な天然サンプルに頼っているのが現状である ため、 効率的な合成ルー トの確立による E t 7 4 3の大量合成を の確立が望まれている。
このことは、 E t 7 4 3が高い抗腫瘍活性を持つ薬剤であるこ と、 E t 7 4 3の合成における中間物質から誘導されるフタラシ ジンが前臨床試験における種々の癌細胞に対して、 E t 7 4 3 と 同等の活性を示すことが知られていることからも、 E t 7 4 3お よびこの類縁体の効率的でかつ柔軟な合成方法の確立が望まれて いる。
従って、 本願発明の課題は、 基本的には E t 7 4 3の効率的な 全合成方法を確立することであ り、 更にはよ り短い工程で得られ る E t 7 4 3の類縁体を見出すための、 類縁化合物群を容易に製 造可能な化合物類の提供および該化合物類の製造方法を確立する ことである。
前記課題を解決するために、 本発明者らは合成容易な反応工程 を逆合成解析を試み、 B環の形成を前記反応 4 一 8の生成化合物 の分子内アルデヒ ドに対する A環を構成するフエノールのオル ト 位での環化反応によ り構築可能と考えた。 更に、 前記反応 4 一 8 の生成化合物を、 光学活性アミ ノ誘導体である前記一般式 4およ び前記一般式 5の縮合反応から一般式 3の化合物を経て合成可能 であろう と考え前記一般式 5、 4、 3、 2および 1の化合物類を 経て目的化合物である E t 7 4 3の全合成、 および前記一般式 1 および 2の特徴的な構造に基づいて前記 E t 7 4 3の類縁体を見 出すため化合物が高効率および高収率で得られることを確認し、 前記本発明の課題を解決することができた。 発明の開示
本発明の第 1 は、 一般式 1で表される 4位にチォエーテル基を 有し、 1 2位の Nの置換基 R 2は ト リ クロ口エ トキシカルボニル ( T r 0 c )であ り種々の置換基を緩和な条件で導入可能であ り , また他の員数の環に変換可能な 1 0員環構造を持つこ とを特徴と するェクテナサイジン類の全合成用の中間体化合物。
Figure imgf000006_0001
一般式 1
一般式 1において、 Yは、 0または NH、 Xい X3、 および X4 は、 H、 炭素数 4以下のアルキル、 アルコキシアルキル、 ァ リル 基またはアルキルまたはァリ一ルスルホニル基から独立に選択さ れる、 R および R 4は、 Hまたは炭素数 4以下のアルキル基、 R 2はハロゲンが置換していても よいアルコキシカルボニル基、 低 級アルキルスルホニルまたはァリールスルホニル基を示す。 R 3 は二 ト リルまたは 0 Hである。
本発明の第 2は、 下記の C i 8水酸基のァ リルエーテル化と C 2 2ァセチル基の水酸基への変換反応の反応 5 - 1、 C 2 2水酸基へ のシスティ ンの導入反応の反応 5 — 2、 および C 4チォエーテル 化反応と C 5水酸基のァセチル基への変換反応の反応 5— 3のェ 程を持つこ とを特徴とする一般式 1において、 Yが 0、 2が八 c、 X3が H、 が M e、 R 2が T r o c、 R 3が C N、 そ して X4および R4は一般式 1 と同じ化合物を合成する方法。
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
本発明の第 3は、 一般式 2で表される 4位に O H基及び 1 2位 の Nの置換基 R 2が ト リクロロェ トキシカルボニル （ T r O C ) であ り、 これらは種々の置換基を緩和な条件で導入可能であるこ とを特徴とするェクテナサイ ジン類の骨格 5環構造を持つェクテ ナサイ ジン類の全合成用の中間体化合物。
Figure imgf000008_0001
一般式 2
—般式 2中、 Yは酸素または N Hであ り、 はヒ ド ロキシ基ま たはアミ ノ基の保護基、 X 2、 Xい および X 4は、 H、 炭素数 4 以下のアルキル、 アルコキシアルキル、 ァリル基またはアルキル またはァリ一ルスルホニル基から独立に選択される、 R iおよび R 4は、 Hまたは炭素数 4以下のアルキル基、 R 2はハロゲンが置 換していても よいアルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホ ニルまたはァリールスルホニル基を示す。 R 3はニ ト リルまたは 0 Hである。
好ま し く は、 Yが 0であ り、 X iが炭素数 4以下のァシル基、 T B D P S、 T I P S、 T B S、 T E Sおよび T M Sからなるシ リル基群から選択され、 X 2および X 3はァ リルォキシ基または 4 以下のアルコキシ基またはアルコキシアルコシキ基であ り、 R 3 が C Nであ り、 R 4が炭素数 4以下のアルキル基であるこ とを特 徴とする一般式 1 に記載のェクテナサイ ジン類の全合成用の中間 体化合物である。
本発明の第 4は、 下記の C 5メシルォキシ基からァセチル基へ の変換反応の反応 4 — 1、 N丄 2ブ トキシカルボニル基から ト リ ク ロロェチル基への変換反応の反応 4一 2、 C 3— 4二重結合の水和 反応の反応 4 — 3、 C 4水酸基の T B S基への変換、 および C 2 2 訂正された用紙 （規則 91) と C 5のァセチル基の水酸基への変換反応の反応 4 一 4 、 C 5水酸 基のベンジル基への変換反応の反応 4 一 5 、 C 2 1ア ミ ドの還元と ォキサゾリ ジン閉環反応 4 一 6 、 ォキサゾ リ ジンの開環と C 2 2水 酸基のァセチル基への変換反応の反応 4 一 7 、 C 2水酸基のアル デヒ ドへの酸化反応の反応 4 一 8 、 および C 5、 C 1 8ベンジルォ キシ基の水酸基への変換と B環の環化反応の反応 4 一 9 からなる 前記一般式 2 において Yが O、 X 2が H、 X 3が H、 R 3が C Nで あ り 、 丄が A c 、 X 4、 R 2および R 4は一般式 2 と同 じで ある化合物の製造方法。
Figure imgf000009_0001
反応 4 一 1
Figure imgf000009_0002
応 4 一 2
Figure imgf000010_0001
反応 4— 3
Figure imgf000010_0002
反応 4 一 4
Figure imgf000010_0003
応 4 — 5
Figure imgf000010_0004
反応 4 一 6
Figure imgf000011_0001
応 4 一 7
Figure imgf000011_0002
反応 4 一 8
Figure imgf000011_0003
反応 4 一 9 本発明の第 5は、 一般式 3で表される、 前記一般式 2のェクテ ナサイジン類の骨格 5環構造における 1 0位の炭素が Hと結合し ているものであることを特徴とする一般式 2の化合物の合成の中 間体化合物である。 0
Figure imgf000012_0001
一般式 3 一般式 3 中、 R 2および R 4、 X i〜 X 4は、 一般式 2 と 同 じ 好ま しく は、 Yが Oであ り 、 が炭素数 4以下のァシル基、 T B D P S、 T I P S , T B S 、 T E Sおよび TM S力 らなるシ リル基群から選択され、 X 2、 および X 3は、 ァ リルォキシ基また は 4 以下のアルコキシ基またはアルコキシアルコシキ基であ り 、 R 4が炭素数 4以下のアルキル基である こ と を特徴とする前記一 般式 2 の化合物の合成の中間体化合物である。
本発明の第 6 は、 U g i の 4成分連結反応の反応 3 — 1 、 C 2 2 の T B D P S基のァセチル基への変換反応の反応 3 — 2 、 C環の 形成の環化反応の反応 3 — 3 、 C 5水酸基の M s 基への変換反応 の反応 3 — 4 、 じ ェア ミ ドの還元反応と C 3 — 4二重結合の脱水反 応の反応 3 — 5 、 およびヘック反応による D環の環化反応の反応 3 - 6 の工程からなる こ と を特徴とする一般式 3 の化合物におい Yが O、 X が A c 、 X 2が M s および R 2力 S B o c であ り 、 X 3、 X 4 > R 1 および R は一般式 2 と同 じである化合物の合成方法。
Figure imgf000013_0001
反応 3 — 1 (U g i の 4成分連結反応）
Figure imgf000013_0002
反応 3 — 2
Figure imgf000013_0003
反応 3 — 3
Figure imgf000014_0001
反応 3 — 4
Figure imgf000014_0002
反応 3 — 5
Figure imgf000014_0003
反応 3 _ 6 ( ヘック反応) 本発明の第 7 は、 一般式 4 で表される一般式 3 の中間体化合物 の A環側化学構造部位をウギ反応によ り形成するセグメ ン トを供 給するア ミ ン化合物である。 3
Figure imgf000015_0001
一般式 4 一般式 4中、 R4、 X2、 Yおよび X iは一般式 2 と同じ。
好ま しく は、 Yが 0であり、 X が炭素数 4以下のァシル基、 T B D P S、 T I P S, T B S、 T E Sおよび TM Sからなるシ リル基群から選択されたものであることを特徴とする前記アミ ン 化合物である。
本発明の第 8は、 C 5水酸基のメ トキシメチル基への変換反応 の反応 2— 1、 C 6への水酸基の導入反応の反応 2— 2、 マンニ ヅ ヒ反応の反応 2― 3、 C 6水酸基の ト リ フ ロ ロメタンスルホ二 ル基 （ T f O) への変換反応の反応 2— 4、 ラク ト ンの還元反応 の反応 2 - 5、 C 2 2水酸基の T B D P S基への変換反応の反応 2 一 6、 C 6 T f O基のメチル化反応の反応 2— 7、 およびァミ ン への変換反応の反応 2 - 8の工程を含むことを特徴とする一般式 4において Yが 0、 X が T B D P S、 X 2が M 0 Mそして R 4が M eである化合物の合成方法。
Figure imgf000015_0002
反応 2—
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
反応 2— 2
Figure imgf000016_0003
反応 2— 3
Figure imgf000016_0004
反応 2 - 4
Figure imgf000016_0005
反応 2— 5
Figure imgf000017_0001
反応 2 — 6
Figure imgf000017_0002
反応 2 - 7
Figure imgf000017_0003
反応 2 — 8 本発明の第 9 は、 一般式 5で表される一般式 3の中間体化合物 の E環側化学構造部位をウギ反応によ り形成するセグメ ン トを供 給するカルボン酸化合物である。
Figure imgf000017_0004
一般式 5
般式 5中、 R 2、 X 3および X 4は一般式 1 と同じ。
好ま し く は、 X 3および X 4は、 H、 炭素数 4以下のアルキル アルコキシアルキル、 ァリル基またはアルキルまたはァリ一ルス ルホニル基から独立に選択され、 R 2はハロゲンが置換していて もよいアルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルまたは ァリ一ルスルホニル基であることを特徴とする前記カルボン酸化 合物である。
本発明の第 1 0は、 下記の C 2。ホルミル基導入反応の反応 1 一 1、 C 2。ホルミル基のジメチルァセタールへの変換反応の反応 1 — 2、 C i 9のヨウ素化と酸性加水分解の反応 1 一 3、 C 1 8水酸 基のベンジル基への変換反応の反応 1― 4、 ホーナーエモンズ反 応の反応 1— 5、 D u P h 0 s— R h合成触媒による不斉還元の 反応 1― 6、 メチルエステルの加水分解の反応 1— 7からなるこ とを特徴とする一般式 5 において R 2が B o 0、. 3が8 11、 X 4 が M eであ り、 Rェは一般式 2 と同じである化合物の合成方法。
Figure imgf000018_0001
反応
Figure imgf000018_0002
反応 2 7
Figure imgf000019_0001
反応 1 — 3
Figure imgf000019_0002
反応 1 一 4
Figure imgf000019_0003
反応 1 — 5
Figure imgf000019_0004
反応 i — 6
Figure imgf000019_0005
応 1 一 7 発明を実施するための最良の形態 本発明をよ り詳細に説明する。
A . 本発明の第 1の特徴は、 前記したように B環を、 前記一般 式 2の化合物の合成工程における反応 4 一 9の工程で示される分 子内アルデヒ ドに対する A環を構成するフヱノールのオル ト位で の環化反応によ り形成する反応である。 この反応の特徴は、 穏ゃ かな中性条件下にて進行する。 一般式 2の化合物の構造上の特徴 と して記載した 4位に◦ H基を持っているので、 前記先行技術に 記載の化合物がこの位置に水素が結合ししているため激しい条件 の反応が要求されるのに対し、穏やかな条件で反応が可能である。 また、 この合成中間体から種々の類縁体の合成が可能であ り、 前 記フタラシジンのように E t 7 4 3 に匹敵する抗腫瘍活性物質が 得られる可能性がある。
B . 本発明の第 2の特徴は、 前記反応 3— 1の U g iの 4成分 連結反応と反応 3— 6 のヘック反応を鍵段階として利用している ことである。 まず、 前記反応 3 — 1の U g iの 4成分連結反応で は、 アミ ド結合の生成に一切の縮合剤を必要としない。 この反応 で生成した化合物 3— 1は、 前記反応 3— 3の C環の構築も容易 に進行させることが可能となった。 反応 3— 6の環化反応は、 C 3 位の立体化学が完璧に制御されるばかりでなく、 高価な試薬であ る P d 2 ( d b a ) 3を触媒量にて反応を進行させることができる ことである。
C . 本発明の第 3の特徴は、 一般式 4に示したァミ ンと一般式 5 に示したカルボン酸が大量供給が可能である点である。
D . 本発明の第 4の特徴は、 反応 5— 3の行程で示される硫黄 原子による C 4位への 1 0員璟の環化反応である。 本発明の 4位 に水酸基を導入した化合物は、 酸性条件下容易にベンジル位の力 チオンの発生が可能であるため、 そのカチオンへの硫黄原子の捕 捉による 1 0員環の環化が高収率にて進行し前記 E . J . Corey教 授らの報告の前記 4位が水素の化合物を用いた場合に比べて温和 な条件を採用することができる という ことである。 そのため、 ス ケ一ルアップが容易であるだけでなく、 様々な員数の環を導入す ることが可能であ り種々の誘導体の合成にも有用である。 実施例
ここでは、 更に具体的な例を実施例として示すが、 これは本発明 をよ り理解し易くするためのものであり、 本発明を限定するもの ではない。
実施例 1
一般式 4に含まれる、 Yが 0、X iが T B D P S、 X 2が M O M、 および R 4が M eの化合物 2— 8の合成。
反応工程および各反応工程での生成化合物の化学構造の全般を以 下の合成工程 Aに示す。
合成工程 A
Figure imgf000022_0001
化合物 2-7 化合物 2~8
反応 2-8 合成反応 Aの詳細 ；
( 1 ) 化合物 2— 1の合成
NaH(40 g,1.0 mol )を T H Fと D M Fの混合溶媒 （ 5 :2) 700mlに懸 濁させ、 3, 4-メ チ レ ンジォキシフ エ ノ ール（138 g, 1.0 mol)の TH F ( 300 ml )溶液を 0 °Cにて滴下した。室温にて 3 0分攪拌後、 0 °C にて M0MC1(84.5 g, 1.05 mol)を滴下し、室温にて 1時間攪拌した 反応溶液にへキサンと水を加え、 有機層を分離した。 水層をへキ サンで抽出後、有機層を減圧濃縮した。残査をへキサンに溶かし、 飽和食塩水にて洗浄、 Na2S04にて乾燥した。 減圧濃縮後、 残査を 減圧蒸留し（103°C/0.35mmHg)、 （ 177g， 0.97mol， 97% )の化合物 2 — 1 を油状物と して得た。 化合物 2 — 1の物性を表 1 に示す。
【表 1 】
化合物 2 — 1
IR (neat film) 1244， 1215, 1176, 1153, 1099, 1069， 1040, 1 004， 940， 922， 842, 813 cm-1; JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.7 1 (d， J = 8.4 Hz, 1H) 6.63 (s， 1H)， 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1 H)， 5.90 (s， 2H)， 5.08 (s， 2H), 3.46 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 152.5, 148.1, 142.5, 108.4, 108.0， 101.2， 9 9.7, 95.4， 55.8. 化合物 2 — 2の合成
化合物 2 — 1 (5.44 g3Z9.9 mmol) の THF(lOOml) 溶液に n-BuLi (3.02モルの n- hexane溶液， 11.0ml , 33.2mmol )を 0 。Cにて滴下後、 室温まで昇温した。 反応溶液を 0 °Cに冷却後、 B(0Me)3 (4.10ml，3 6.1mmol)を加え、 続いて AcOH (3.4 ml, 59 mmol)と 7%H 202水溶液 (26ml,60nunol)を加えた。 反応溶液を室温にて 4.5時間攪拌後、 飽 和（NH4 )2804水溶液（1001111)と飽和^2 SO 3水溶液（ 50ml )を加え有 機層を分離した。 水層を CHC13にて抽出後、 有機層を減圧濃縮し た。 残査を CHC13に溶かし飽和 NaHC03水溶液にて洗浄、 有機層を M gS04にて乾燥し減圧濃縮した。 残査をシ リ 力ゲルクロマ トグラフ ィー（70% EtOAc n-hexane中）にて精製し（5.42g, 27.3 mmol, 9
2%)の化合物 2 — 2 を油状物と して得た。化合物 2 — 2 の物性を表 2 に示す。
【表 2】
化合物 2 - 2
IR (neat film) 3439, 1652, 1493， 1292， 1245, 1157, 1044, 9 32， 791cm」； ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.55 (d， J = 8.4 Hz,
1H), 6.45 (br, 1H)， 6.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H)， 5.94 (s， 2 H), 5.09 (s， 2H)， 3.50 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 144.3, 141.3， 134.4, 132.0， 109.2, 101.6, 99.1， 97.3, 60.4,
56.3 化合物 2 — 3の合成
反応 2 — 3で添加する試薬のラク トン （試一 1 ) の合成方法は、 文献、 例えば、 C "Synthesis of Optically Active Arylglycines: Ste reoselective Mannich Reaction of Phenols with a New Chiral Temp late, " S. Tohma, A. Endo, Toshiyuki Kan, Tohru Fukuyama,Synlett, 1479-1499 (2001)0 を挙げることができる。
化合物 2 — 2 (19.8 g，100mmol)と試— 1 ( 20.3g， lOOmmol )の CH2C 12 ( 200 ml)溶液に TFA ( 38ml， 0.49mol， 5equiv)を一 10。Cにて 1 . 5 時間かけて滴下した。 反応溶液を室温にて 40分攪拌後、 Na2C03 (40 g, 0.38mol, 3.8 当量）と H20 (200 ml)を加え、 CH2 Cl2にて 抽出した。 水層を CH2C12にて抽出後、 有機層を飽和食塩水にて洗 浄、 Na2S0 こて乾燥し減圧濃縮した。 残査をシ リ力ゲルクロマ ト グラフィ 一（30% EtOAc n-hexane中）にて精製し、 （ 35.6g, 89mmol , 89%)の化合物 2 — 3 を油状物として得た。 化合物 3の物性を表 3 に示す。
【表 3 】
化合物 2 — 3
[a]D 27 -75.2 。 （c = 1.65, CHC13); IR (neat film) 3327, 1724： 1506， 1457, 1299, 1151, 1118, 1082， 1049, 1101， 934 cm-1;
NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.29-7.37 (m3 5H), 6.51 (s， 1H) 5,93 (s, 1H), 5391 (s, 1H), 5.09 (d， J = 8,0 Hz, 1H)， 5.0
5 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H) 4.15 (s， 1H), 3.51 (s, 3H)， 2.03 (br， 1H), 1.37 (s， 6H) 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 169.0, 141.8， 141.4, 138.2, 134.8, 132.4, 128.4， 128.3， 128.3， 111.6, 110.0, 101.9, 86.7, 61.0， 57.1， 56.4, 26.6, 22.0; 化合物 2 — 4の合成
化合物 2 — 3 (242mg, 0.603mmol)とピリ ジン（0.15 ml, 1.9 miol) の CH2C12 (3.0 ml)溶液に Tf20 (0.13 ml, 0.77 mmol， 1.3当量）を 0
°Cにて滴下した。 反応溶液を 5分攪拌後、 飽和 NaHC03水溶液を加 え、 EtOAcにて抽出した。 有機層を IN HC1水溶液、 飽和 NaHC03水溶 液にて洗浄、 MgS04にて乾燥後、 減圧濃縮した。 残査をシ リ カゲル クロマ トグラフィ一（50% EtOAc n- hexane中）にて精製し、（290mg, 0.544mmol, 90%)の化合物 2 — 4 を油状物として得た。化合物 2 — 4の物性を表 4に示す。 【表 4】
化合物 2 — 4
[a]D 26 -32.1 。 (c = 2.59， CHC13); IR (neat film) 3333, 1733 1496, 1462， 1427, 1299, 1216, 1138, 1056, 999， 979， 936，
832 cm-1; JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.32-7.40 (m, 5H), 6.71 (s， 1H) 6,06 (s， 1H), 6.03 (s, 1H)， 5.19 (d， J = 5,8 Hz,
1H), 5.14 (d, J = 5.8 Hz, 1H)， 5.09 (s, 1H) 4.23 (s， 1H)，
3.49 (s， 3H), 2.01 (br， 1H), 1.40 (s， 6H) 13C NMR (100 MH z， CDC13) δ 167.8, 144.9, 141.2， 140.2, 137.8, 128.3, 128.
2， 128.1， 123.1, 120.2, 116.7, 108.0, 103.1, 95.9， 86.7, 6
1.3, 56.9， 56.3, 26.4, 21.8 化合物 2 — 5の合成
化合物 2 - 4 (4.70g,8.8mmol)のMe0H(50ml)溶液にNaBH4 (1.33g5 35mmol)を 0 °Cにて加え、 30分攪拌した。 反応溶液に EtOAc ( 300ml ) を加え、 IN HC1 (100ml)にて洗浄した。 有機層を飽和 NaHC03水溶 液にて洗浄、 MgS04にて乾燥後、 減圧濃縮した。 残査をシ リ カゲル ク ロマ トグラフィ— (60% EtOAc n-hexane中）にて精製し、（4.04g, 7.5mmol,85%)の化合物 2 — 5 を油状物と して得た。 化合物 2 — 5 の物性を表 5 に示す。
【表 5 】
化合物 2 — 5
[a]D 27 -102° (c = 1.67, CHC13); IR (neat film) 3398， 1497, 1456, 1426, 1218, 1136， 1054， 937, 833 cm-1; l NMR (400 MH z， CDC13) δ 7.25-7.33 (m， 5H), 6.63 (s， 1H) 5.94 (s， 1H), 5.93 (s， 1H)， 5.11 (d， J = 6,8 Hz, 1H)， 5.07 (d， J = 6.8 H z, 1H), 3.65 (br， lh), 3.52-3.64 (br， 2H), 3.50 (s， 3H)， 3 39 (s, 1H), 2.71 (br, 1H)， 1.11 (s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 144.8, 141.6, 139.9， 139.2， 128.7， 128.1, 127.5, 122.4, 120.9， 120.1， 116.9, 107.1, 102.9， 95.6, 72.7, 68.9; 64.9， 56.9, 56.3， 27.9， 23.8; 化合物 2 — 6の合成
化合物 2 — 5 (l.OOg, 1.86mmol)とィ ミダゾール（ 0.63g, 9.3mmol ) の DMF溶液に180?801(1.221111，4.7]1111101)を加ぇ、 室温で 15時間攪拌 した。反応溶液に Et20と水を加え、有機層を飽和食塩水にて洗浄、 Na2S04にて乾燥、 減圧濃縮した。 残查をシ リカゲルクロマ トグラ フィ一（10。/。 EtOAc n-hexane)にて精製し、 （ 1.31g, 1.69ππηο1 , 91% ) の化合物 2 — 6 を油状物として得た。 化合物 2 — 6の物性を表 6 に示す。
【表 6 】
化合物 2 — 6
[a]D 27 -75.2° (c = 1.65, CHC13); IR (neat film) 3445， 1469, 1428， 1363, 1263, 1109， 1062, 991, 944, 826 cm-1; l NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J : 8.0 Hz, 2H), 7.23-7.42 (m， 11H)， 6.62 (s, 1H), 5.83 (s， 2 H)， 5.10 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 5.08 (d， J : 6.8 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 6.0, 6.8 Hz， 1H), 3.67 (m, 2H)， 3.47 (s, 3H): 3.37 (s, 1H), 3.34 (br, 1H)， 1.09 (s, 6H)， 1.08 (s, 9H);
1 C 腿 (100 MHz, CDC13) δ 144.7, 141.8, 139.8， 139.5, 135.
6, 132.9, 129.7， 128.5, 128.1, 127.7， 127.6, 127.4, 122.5, 121.0, 120.1, 116.9, 107.7, 102.7, 95.8, 72.2, 68.6， 66.4： 56.8， 56.3, 27.4, 26.8， 24.2， 19.2; 化合物 2 — 7の合成
化合物 2 — 6 (16.7g,21.5mmol) の THF (105ml) 溶液に、 MeZnCl (2.0 M THF中溶液， 37.5ml，75. Immol)を、 0 °Cにて加えた。 反応溶 液を室温に昇温後、 PdCl2(dppf) (314mg,0.43mmol)を加え、 13.5 時間加熱環流した。 反応溶液に EtOAcを加え、 1NHC1水溶液、 飽和 N aHC03水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を Na2S04にて乾燥 後、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルクロマ トグラフィー（ 10% E tOAc n- hexane中）にて精製し、 （13.4g，20.9mmol, 97%)の化合物 2 — 7を白色の固体と して得た。化合物 2 — 7の物性を表 7 に示す。
【表 7 】
化合物 2 — 7
[a]D 26 -99.3° (c = 0.81, CHC13); IR (neat film) 3457, 2931, 1494， 1457, 1427, 1362, 1216, 1139, 1110, 1056, 1006, 936， 828 cm-1; !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.63 (d, J = 6.8 Hz, 2
H)， 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H)， 7.22-7.47 (m, 11H), 6.30 (s, 1H)5 5.77 (s， 2H), 5.03 (d， J = 5.6 Hz, 1H)5 5.01 (d， J : 5.6 Hz, 1H)， 3.83 (dd, J : 10.8, 10.8, 1H)， 3.61-3.66 (m， 2H), 3.44 (s， 3H)， 3.38 (s, 1H), 2.08 (s， 3H)， 1.09 (s; 9H)， 1.06 (s, 6H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 150.8, 146.6: 140.0， 139.7, 135.6, 135.6, 133.2, 133.1， 130.9, 130.4， 1
30.0, 129.7, 129.6, 128.5, 128.4, 128.0, 127.7, 127.6, 127,
2, 117.7, 109.6， 107.0, 100.8， 95.6, 72.1, 68.5, 66.6， 57.
7, 56.0， 27.3, 26.8， 24.0, 19.2. 8.8 化合物 2 — 8の合成
化合物 2 — 7 (640mg, l.Ommol) の CH3CN (12ml) 溶液に Pb(0Ac)4
(0.56 g, 1.26mmol)を 0 °Cにてゆつ く り と加えた。反応溶液に飽 和 NaHC03水溶液を加え、 EtOAcにて抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄、 Na2S04にて乾燥、 減圧濃縮し、 粗生成物を得た。 この粗 生成物を EtOH(lOml)に溶かし、 ヒ ドロキシルァミ ンの塩酸塩（347 mg，5.0mmol)と酢酸ナ ト リ ウム（410mg， 5. Ommol )を室温にて加え、 1 5時間攪拌した。 反応溶液に EtOAcを加え、 セライ ト （Celite) ろ 過、 減圧濃縮後、 残查を EtOAcに溶かし、 1NHC1水溶液、 飽和 NaHC 03水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を Na2S04にて乾燥後、 減圧濃縮した。残査をシリ カゲルクロマ トグラフィ一（EtOAc)にて 精製し、 （436mg，0.88mmol,89%)の化合物 2 — 8 を得た。 化合物 2 一 8 の物性を表 8 に示す。
【表 8 】
化合物 2 — 8
[a]D 23 -1.99 ° (c = 1.30, CHC13); IR (neat film) 1440， 1115： 1062, 991， 938， 826 cm-1; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61-7.65 (m, 4H), 7.35-7.45 (m， 6H)5 6.57 (s， 1H)， 5.81 (s, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.16 (dd， J = 6.8， 4.8 Hz, 1H)5 3.
87 (dd, J = 10.0, 4.8 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 10.0, 6.8 Hz, 1H)， 3.48 (s， 3H), 2.14 (s， 3H)， 1.08 (s, 9H); 1 C NMR (1
00 MHz, CDC13) δ 150.8, 146.1， 139.1, 135.5, 135.5, 133.4, 133.3, 129.5, 129.5, 127.5, 120.7, 109.1， 105.8, 100.7, 9
5.7, 68.1, 55.9, 53.4, 26.7, 19.1， 8.8 実施例 2
一般式 5 に含まれる化合物 1 一 7の合成
合成反応の工程および工程での生成物の化学構造の全般を以下の 合成工程] Βに示す。
合成工程 Β ；
Figure imgf000031_0001
化合物 1 ― 7の合成の詳細 ；
プロ ミ ド （原料— 1 ) の合成に関しては、 例えば、 〔" Synthet ic Study on Ecteinascidin 743 Starting from D-Glucose," A. Endoh, T. Kan, and T. Fukuyama, Synlett, 1103-1105 (199
9) J を挙げることができる。 化合物 1 一 1の合成 原料— 1 (114g，437mmol) の THF (900 ml)溶液に n— BuLi (2.46 M の n-hexane溶液， 270ml,664mmol)を一 78 。じにてカロえ、 引き続き DM F (170ml, 2.20mol)を加えた。 反応溶液を室温に昇温、 水を加えた 後、 減圧濃縮した。 残査に Et20を加え、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和 食塩水で洗浄した。 MgS04で乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリ 力ゲルクロマ トグラフィ一（30% Et20— n-hexan)にて精製し、 （73. 0 g, 347 mmol, 79%)の化合物 1 一 2 を油状物として得た。 ィ匕合物 1 — 1の物性を表 9 に示す。
【表 9 】
化合物 1一 1
IR (neat film) 1699, 1585, 1488, 1451, 1382, 1299, 1235, 1 155, 1133, 1099, 1051， 1003, 928， 863 cm-1; XH NMR (400 MHz,
CDC13) δ 9.83 (s， 1H), 7.49 (s， 1H)， 7.36 (s, 1H), 5.25 (s, 2H)， 3.90 (s, 3H)， 3.51 (s， 3H)， 2.31 (s, 3H); 13C NMR
(100 MHz, CDC13) δ 191.2, 153.5, 150.5, 132.8, 132.1， 126. 9， 114.2， 95.0, 60.3， 56.3, 16.0 化合物 1 ― 2 の合成
化合物 1一 1 (331mg, 1.57mmol)と CH(0Me)3 (1.0 ml,9.1½mol) の MeOH (5.0ml) 溶液に、 CSA (20.2mg， 0.09mmol)を加え、 1時間 加熱璟流した。 反応溶液に K2C03 ( 103mg,0.75mmol)を加え減圧濃 縮し、 残査を Et20にとかし塩基性アルミナのカラムにてろ過をし た。 減圧濃縮後、 （381]^，1.49]1111101,94%)の化合物 1ー 2が油状化 合物として得られた。 得られた化合物 1 — 2 は、 精製することな く、 次の反応に用いた。 化合物 1 一 2の物性を表 1 0 に示す。
【表 1 0】
化合物 1 一 2
1H NMR (400 MHz，CDCl3 ) δ 7.05 (s， 1H)56.93 (s,lH)， 5.2 7 (s, 1H),5.25 (s， 2H), 3.89 (s, 3H)， 3.59 (s， 3H), 3.34 (s， 3H)， 2.32 (s， 3H) 化合物 1 一 3の合成
化合物 1 — 2 (381mg, 1.49mmol) の Et20 (4.0ml )溶液に n— BuLi (2.46 Mの n- hexane溶液， 0.95ml , 2.34mmol )を 0 °Cにて加え、室温 まで昇温した。 反応溶液を 0 °Cにした後、 I2 ( 648mg，2.55mmol)の Et20 (3.0 ml)溶液を加えた。 水、 飽和 Na2S03水溶液を加え、 EtOA cにて抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 MgS04で乾燥、 減 圧濃縮した。 残査を THF(5.0ml)に溶かし、 室温にて 12N HCl(2.0m 1)水溶液を加えた。 15分攪拌後、 飽和 NaHC03水溶液にて中和し、 E tOAcにて抽出した。 有機層は飽和食塩水で洗浄し、 MgS04で乾燥し 濃縮した。 残査をに CH2C12溶かし、 シリカゲルにてろ過後、 減圧 濃縮した。 得られた固体を n-hexaneで洗浄し、 （ 314mg, 1.07mmol , 72%)の化合物 1 一 3 を固体として得た。 化合物 1 — 3の物性を表 1 1 に示す。
【表 1 1 】
化合物 1 一 3
IR (neat film) 3389， 1670, 1583， 1464, 1412, 1299, 1247， 1127， 997 cm-1; 'Έ. NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.0 (s， 1H), 7.3 7 (s， 1H)， 6.43 (bs, 1H)， 3.89 (s， 3H), 2.32 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 194.9， 149.9, 149.2, 131.3, 130.9， 125.3, 125.3, 60.8, 15.8; 化合物 1 一 4の合成
化合物 1 一 3 (325 mg，l.llmmol)と！2C03 (465mg, 3.37mmmol ) の CH3CN(3.0ml) 溶液に BnBr( 140^1 , 1.18mmol )を室温にて加え、 40 分加熱環流した。 反応溶液に CH2C12を加え、 Celiteろ過後、 減圧 濃縮をした。 残査をシ リ 力ゲルク口マ トグラフィ一（50% CH2C12 n - hexane中）によ り精製し（415mg, 1 · 09mmol， 98% )の化合物 1 一 4を 油状化合物として得た。 化合物 1 — 4の物性を表 1 2 に示す。
【表 1 2】
化合物 1 ― 4
I (neat film) 1684, 1576, 1464, 1303, 1153, 1068, 1005 cm 」； NMR (400 MHz, CDC13) δ 10.0 (s， 1H)， 7.60 (d, 8.0 Hz:
2H)， 7.59 (s, 1H)， 7.30-7.45 (m, 3H), 5.01 (s， 2H)， 3.93 (s， 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 195 3, 15 7.1， 151.3, 136.3, 133.3, 131.3, 128.7, 128.5, 128.4, 128. 2. 98.2， 74.9, 60.6, 15.7; 化合物 1 一 5の合成
化合物 1 — 4 (8.30g521.7mmol) とメチル -2-ブトキシカルボ二 ルアミ ノ -ジメチルフォスホノアセテー ト（7.76g，26. lmmol)の CH2C12 (100ml) 溶液に TMG(4.10 ml , 32.7mmol )を室温にて加え、 室温にて 24時間攪拌した。 反応溶液を 10%クェン酸水溶液、 飽和 N aHC03水溶液で洗浄し、 有機層を MgS04で乾燥し減圧濃縮した。 残 査をシリカゲルクロマ トグラフィ一にて精製し、 （11.2g，20.2mmo 1， 93%)の化合物 1 — 5 を黄色い結晶として得た。 さらなる精製は 再結晶 （EtOAc/n- hexane) によって行った。 化合物 1 — 5の物性 を表 1 3 に示す。
【表 1 3】
化合物 1 ― 5
IR (neat film) 3336, 1717, 1457, 1367, 1249, 1160, 1065， 1 003 cm-1; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (d. J = 6.8 Hz, 2 H)， 7.36-7.60 (m, 3H), 7.24 (s, 1H)， 7.20 (s, 1H), 5.00 (s:
2H), 3.88 (s, 3H)， 3.86 (s, 3H), 2.23 (s， 3H); 13C NMR (1 00 MHz, CDC13) δ 165.6, 152.4, 151.6， 151.5, 136.8， 134.2,
132.5, 131.7, 128.7, 128.4, 128.2, 126.8, 125.4， 96.9, 80 9， 74.6, 60.5, 52.7, 28.0, 15.8 化合物 1 一 6の合成
凍結脱気した、化合物 1 — 5 (5.04 g, 9.10 11111101)と1111[((^0)- ，
S)-Et-DuPH0S]+Tf0-(99.0 mg, 0.14 mmol, 1.5 mol%)の EtOAc (30 ml) 溶液を高圧反応装置に加え、 500気圧の水素下、 50 °Cに て 22時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残査をシ リカゲルク 口マ ト グラ フ ィ 一（50% EtOAc n-hexane中）にて精製し、（5.01g，9. 02mmol，99%)の化合物 1 ― 6 を薄い黄色の結晶として得た。 なお、 （S, ）— E t _ D u P h o s — c a t a l y s t 〔Rh[(C0 d)-( S, S)-Et- DuPHOS]+TfO-〕 は以下のとお りである。
Figure imgf000036_0001
化合物 1 一 6の物性を表 1 4に示す
【表 1 4】
化合物 1 一 6
[a]D 27 +7.4 。 (c = 1.09， CHC13); IR (neat film) 3374, 1746, 1711, 1510, 1457, 1363, 1162, 1068， 1003 cm-1; 'H MR (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32-7.45 (m， 3H): 6.85 (s, 1H)， 5.06 (d， J = 8.8 Hz, 1H), 4.99 (s， 1H), 4.6 2 (ddd, J = 9.2, 8.8, 5.6 Hz, 1H), 3.82 (s， 3H)， 3.72 (s， 3H)， 3.28 (dd， J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 3.09 (dd， J = 14.4, 9.2 Hz, 1H) 3 2.23 (s， 3H)， 1.43 (s， 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 172.4, 154.9, 151.7, 150.4, 136.9, 135.4, 132.3, 128.6, 128.4， 128.1, 127.8, 97.0, 79.8， 74.5, 60.4, 53.8, 52.3, 42.7, 28.2, 15.6; 化合物 1 一 7の合成
化合物 1 — 6 (5.01g, 9.02mmol) の MeOH (40ml)、 H20 (10ml)と TH F(lOml) の混合溶媒中に LiOH(750mg，17.9mmol,2.0当量）を 0 °Cに て加えた。 反応溶液にベンゼンを加え減圧濃縮した。 残查に 10% クェン酸水溶液を加え、 EtOAcで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 MgS04で乾燥、 減圧濃縮することで、 （4.90g,9.05mmol,10 0%)の化合物 1 一 7が白色の固体と して得られた。化合物 1 一 7の 物性を表 1 5 に示す。
【表 1 5 】
化合物 1 一 7
[a]D 27 -14.1° (c 二 5.00, CHC13); IR (neat film) 3309, 2560, 1716， 1497, 1471, 1404， 1368, 1307, 1243, 1163， 1063, 100
8， 907， 845, 804 cm-1 ; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.61 (br,
2H), 7.36-7.44 (br, 3H), 6.90 (s, 1H)， 5.00 (br, 2H), 4.63 (br, 1H)， 3.83 (s， 3H), 3.43 (br, 1H)， 2.94-3.20 (br, 1H) 2.25 (s, 3H), 1.10-1.40 (br, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 176.2, 175.4, 156.7, 155.2, 151.4, 150.4, 150.3, 136.9, 135.8, 135.3， 132.3, 132.2, 128.7, 128.6, 128.4, 128.4, 1
28.1, 127.9, 97.1, 96.7, 81.1, 80.1, 77.2, 74.5, 60.4, 60.
3, 54.1, 53.8, 53.7, 44.6, 42.3, 42.2， 42.2， 28.2, 27.9, 1
5.6 実施例 3
一般式 3 に含まれる化合物 3 — 6の合成の各工程と各工程での生 成物の全般を以下の合成工程 Cに示す。 .
合成工程 C ；
Figure imgf000038_0001
合成反応 Cの詳細 ；
化合物 3 — 1の合成
化合物 2 — 8 (9.63g, 19.5mmol)s 化合物 1一 7 ( 10 · 57g, 19.5mmo 1)と P—メ トキシフエ二ルイ ソシアニ ド（3.90g，29.3mmol, 1.5 当 量） の MeOH(200ml)溶液にァセ トアルデヒ ド（ 22ml， 0.39mol， 20 当量）を室温にて加え、 1時間加熱璟流した。 減圧濃縮後、 残査を シリカゲルクロマ トグラフィー（40% EtOAc n-hexane中）にて精製 し、 （21.02g,17.6mmol,90%)の 3 — 1 を黄色い固体と して得た。 化 合物 3 — 1の物性を表 1 6 に示す。
【表 1 6】
化合物 3— 1
IR (neat film) 3315, 1699， 1687, 1511, 1463, 1428, 1367， 1 245, 1159, 1112, 1062, 826 cm-1; NM (400 MHz, CDC13) δ 8.60-9.20 (m， 1H), 7.25-7.75 (m， 17H), 6.50-7.20 (m, 4H), 4.80-5.85 (m， 9H), 3.90-4.80 (m5 3H)， 3.60-3.85 (m， 6H), 3 40-3.50 (m, 3H), 2.90-3.50 (m， 2H), 1.85-2.25 (m, 6H), 0.7 5-1.50 (m, 21H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 173.4, 172.0, 1 71.3, 170.1, 168.7， 167.9, 156.2, 156.1, 155.9, 155.6, 155 3， 154.3, 151.5, 151.4, 151.3, 151.0, 150.9, 150.8, 150.5,
150.1, 150.0, 146.9, 146.5, 139.8, 139.7, 136.8, 136.7, 1 36.6, 136.5, 135.6， 135.5, 135.4, 135.3, 135.2, 132.6， 132 5, 132.4， 132.2， 132.1, 132.0, 131.6, 131.1, 131.0, 129.9，
129.7， 129.6， 129.3， 128.5, 128.4, 128.3, 128.2， 128.0, 1 27.9, 127.7, 127.5, 127.4, 127.3, 123.0, 121.7, 121.5， 120.5, 113.7, 113.5, 113.4, 113.3， 113.1, 110.9, 106.2, 1 06.0, 100.9, 100.8, 100.6, 97.5, 96.7, 96.6, 96.2, 95.8, 9 5.5, 95.3， 80.6， 80.5， 80.3, 79.3, 79.0, 74.4, 74.3, 71.5,
70.4, 62.6, 62.5, 60.2, 60.1, 59.7, 57.2, 56.2, 56.1, 55. 9， 55.1, 54.5, 54.4, 51.5， 51.3, 42.9, 41.8, 41.1, 41.1, 2 8.1， 28.0, 27.9, 27.8, 27.1, 27.0, 26.9, 26.4, 19.1, 19.0,
18.9， 17.8, 17.1， 15.4, 15.3, 15.2, 15.1, 14.9, 14.8, 8.8:
8.7, 8.5; 化合物 3 — 2の合成
化合物 3 — 1 (21.02g,17.6mmol) の THF (200 ml )溶液に TBAF( 1M の THF溶液， 20ml， 20. Ommol )を室温にて加え、 室温にて 30分攪拌 した。 反応溶液に EtOAcと /2-hexane(3:7)の混合溶媒を加え、 減圧 濃縮した。残査をシ リカゲルクロマ トグラフィ一（EtOAc)にて精製 し、（14.90g，15.6mmol,89%)のアルコールを黄色い固体と して得た c アルコ一ル（14.90g，15.6mmol)の無水酢酸（30ml)とピリ ジン（60m 1)の混合溶媒に、 DMAP (97mg，0.79mmol)にて加えた。 50°Cにて 3 0分撹拌した。 減圧濃縮後、 残査をシリカゲルクロマ トグラフィ — (60% EtOAc n-hexane中）にて精製し、 （14.54g,14.6 mmol，93%) の化合物 3 — 2を黄色い固体と して得た。化合物 3 — 2の物性を表 1 7 に示す
【表 1 7】
化合物 3 — 2
IR (neat film) 3318, 1743, 1700, 1511, 1436， 1368, 1304， 1245， 1170, 1112, 1060, 830 cm-1; l NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90-9.30 (m, 1H)， 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.20-7.50 (m，
5H)， 6.30-7.20 (m, 2H), 6.80 (d， J = 6.8 Hz, 2H)， 5.84-5. 88 (br, 2H), 5.60-5.80 (m, 2H), 5.20-5.45 (m， 2H), 5.00-5. 20 (m， 2H)， 4.93-4.97 (m, 2H)， 4.70-4.90 (m, 1H)， 4.40-4.7 0 (m5 1H)， 3.65-3.80 (m， 6H)， 3.35-3.50 (m, 3H), 2.90-3.35
(m， 1H)， 1.80-2.25 (m, 9H), 1.10-1.55 (m， 12H); 13C NMR (1 00 MHz, CDC13) δ 173.6, 173.2, 172.7, 172.0, 170.1, 170.0,
169.7， 169.5, 169.5, 169.4， 168.2, 168.2, 156.4, 156.1， 1 55.8， 155.2， 154.3, 151.5, 151.3, 151.2, 151.2, 151.1, 150 6， 150.3, 147.1， 146.8, 146.6, 140.0, 139.8， 139.3, 136.8,
136.7, 136.7, 136.7, 136.5, 135.0, 134.9, 134.6, 132.5, 1 32.0, 131.1, 131.0, 130.1， 128.8, 128.5, 128.4, 128.4， 128 3, 128.2, 128.1, 128.0, 127.9, 121.8, 121.8, 121.8, 121.6，
121.4, 121.2, 120.6, 113.9， 113.9， 113.8， 113.5, 113.1, 1 12.6, 112.1, 111.7, 111.3, 105.9, 105.7, 105.3, 101.1, 101, 0， 100.7, 96.8, 96.5, 95.9， 95.4, 95.4, 95.1, 79.6, 79.1， 74.4, 70.6, 62.0, 60.3, 60.2, 57.3, 56.5， 56.2, 56.0, 55.8：
55.2, 50.6, 50.1， 43.5, 28.1, 28.0, 27.9, 27.8, 20.9, 20. 7, 17.6, 15.3, 14.8， 8.8; 化合物 3 — 3の合成
化合物 3 — 2 (14.5g，14.5mmol)とァニソ一ル （ 79ml , 0.73mol )の CH2C12 ( 290ml) 溶液に TFA ( 58ml , 0.75mol )を 0°Cにて加え、 室温 にて 9時間撹拌した。 反応溶液に 7°/。Na2S04水溶液を加え、 EtOAcに て抽出した。 有機層を飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄、 MgS 04にて乾燥、 300 mlまで濃縮後、 1時間加熱環流した。 溶媒を減圧 濃縮後、残査をシ リ 力ゲルカラムク ロマ トグラフィ一（70 EtOAc m - hexane中）で精製し、（ 19.7g, 27. Ommol , 87 )の化合物 3 — 2 を薄 い茶色の粉として得た。 化合物 3 — 3の物性を表 1 8 に示す。
【表 1 8】
化合物 3 — 3
minor isomer; IR (neat film) 3345, 1752, 1683, 1652, 1456, 1306, 1232, 1093, 1037， 1007 cm-1; l NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.56 (d， J = 8.2， 2H), 7.38-7.41 (m， 3H), 6.85 (s, 1H)， 6.23 (s, 1H), 6.20 (br, 1H)， 5.89 (s， 1H), 5.86 (s， 1H),
5.70 (dd, J = 8.4， 7.2 Hz, 1H)， 4.95 (s, 2H), 4.69 (dd， J
= 11.0, 7.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.0， 8.4 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H)， 3.88 (q， J = 7.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 1
3.7, 9.3 Hz, 1H)， 2.21 (s, 3H)， 2.09 (s, 3H)， 2.05 (s, 3H):
1.45 (d, J = 7.1 Hz, 3H) ; 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.7: 168.7， 166.5, 151.8, 15.0， 151.0, 147.0, 139.0, 136.7, 13
4.5, 133.2, 128.6， 128.4, 128.2, 128.1， 111.8, 109.1， 106.
3, 100.9， 97.3, 74.6, 62.7， 60.4， 57.0, 55.0, 44.9, 21.2,
20.8， 15.5, 8.7;
major isomer; IR (neat film) 3374, 1751, 1683, 1651， 1430, 1314, 1265, 1233, 1094， 1040, 1006 cm-1; JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36-7.43 (m， 3H), 6.86 (s, 1H)， 6.40 (s, 1H), 5.93 (2， 1H), 5.92 (s， 1H), 5.62 (dd, J = 8.9， 5.8 Hz, 1H)， 5.50 (s, 1H), 5.15 (br, 1H), 5. 03 (d， J = 6.8 Hz, 1H)， 5.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.76 (dd:
J = 11.7， 8.9 Hz, 1H)， 4.60 (dd, 11.7, 5.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 10.7, 3.9 Hz, 1H)， 4.18 (q， J = 7.1 Hz, 1H), 3.84
(s， 3H), 3.81 (dd, J = 14.2， 3.9 Hz, 1H)， 2.84 (dd, J = 1 4.2, 10.7 Hz, 1H)， 2.25 (s， 3H)， 2.13 (s, 3H), 2.07 (s， 3 H), 1.15 (d， J = 7.1 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 17 0.7， 170.3， 166.9, 152.2, 151.0, 150.8, 146.8， 138.9， 136. 6, 134.1, 133.4, 128.6, 128.4, 128.3， 128.2， 112.5, 108.9，
106.5, 101.0， 96.2, 74.6， 62.0, 60.4, 54.9, 53.3, 52.5， 4 1.5， 20.8, 18.0, 15.6， 8.7; 化合物 3 — 4の合成
化合物 3 — 3 (19.3g,26.4mmol) と ト リエチルァミ ン （11.8ml，8 4.6mmol) の CH2C12 ( 100ml )溶液に MsCl ( 2 · 60ml， 33 · 8mmol )を 0 。C にて加え、 1時間攪拌した。 反応溶液に EtOAc(400ml)を加え、 1N HC1、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 MgS04にて乾燥し た。 減圧濃縮後、 残査をシリ力ゲルク口マ トグラフィ一（70% EtO Ac n-hexane中）にて精製し、 （ 19.4g， 24· Ommol， 91% )のメシル体を 黄色い固体として得た。
メシル体 （3.00g，3.71mmol) と（Boc)20 ( 1.36g, 6.22mmol ) の CH3 CN(15ml) 溶液に DMAP (45mg， 0.37mmo 1 )を加え室温にて、 6.5時間攪 拌した。反応溶液に EtOAcを加え、 0.5 N HC1、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を MgS04にて乾燥、 減圧濃縮後、 残 査をシリカゲルクロマ トグラフィー（50% EtOAc n- hexane中）にて 精製し、 （3.27g,3.60mmol，97%)の化合物 3 — 4を黄色の固体とし て得た。 化合物 3 — 4の物性を表 1 9 に示す。
【表 1 9】
化合物 3 — 4
major isomer; IR (neat film) 1775， 1733, 1670, 1455, 1429， 1368, 1308, 1285, 1244, 1172, 1148, 1066, 1007, 970, 937 cm-1; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.58 (d， J = 6.8 Hz, 2H)， 7, 33-7.41 (m, 3H)， 6.87 (s， 1H)， 6.82 (s， 1H)， 5.97 (s， 1H), 5.96 (s， 1H), 5.56 (dd， J = 8.0, 8.0 Hz, 1H), 5.14 (dd， J = 8.0， 4.8 Hz, 1H)， 4.95 (d， J : 10.0 Hz, 1H)， 4.91 (d， J = 10.0 Hz, 1H)， 4.63 (dd， J = 10.8, 8.0 Hz, 1H)5 4.56 (dd: J = 10.8, 8.0 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 8.0, 1H)， 3.78 (s, 3 H), 3.53 (dd, J = 14.8, 4.8 Hz, 1H), 3.23 (dd, J二 14.8, 8, 0 Hz, 1H), 3.16 (s， 3H)， 2.20 (s， 3H), 2.19 (s, 3H)， 2.03 (s, 3H)， 1.45 (d， J : 8.0 Hz, 3H), 1.34 (s， 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.5, 167.8, 166.0， 151.8， 150.9, 149. 5, 147.3, 144.1， 142.5， 136.8， 134.9， 132.9， 128.7, 128.4， 128.4, 128.2， 115.3, 115.1, 113.1， 102.1, 97.5, 84.4, 74. 6， 62.0, 60.4， 59.5, 56.5, 56.5, 53.5, 44.6, 38.0， 27.8, 2 0.8， 20.8, 15.5, 9.9 化合物 3 — 5の合成
化合物 3 — 4 (4.11 g, 4.52 mmol) の EtOH (100 ml) と CH2C12 (10 ml) の混合溶媒に、 H2S04 (3.0 M EtOH中溶液， 3. Oml , 9. Ommo 1)と NaBH4 (867mg，22，9mmol)を、 0°Cにて加えた。 ァセ ト ンを（10m 1)加えた後、 飽和 NaHC03水溶液にて中和し、 EtOAcを加え、 Celite ろ過をした。 減圧濃縮後、 残査に EtOAcを加え、 飽和 NaHC03水溶液 で洗浄した。 有機層を MgS04にて乾燥、 減圧濃縮し、 （4.19g)のァ ミナ一ルが得られた。 アミナールを トルエン（ 40ml )に溶かし、 CS A (1.07 g，4.61mmol)とキノ リ ン （0.82 ml, 7.0 mmol)を加え、 3 時間加熱環流した。 反応溶液に EtOAcを加え、 IN HC1水溶液、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を MgS04で乾燥、 減 圧濃縮し、 残査をシリカゲルクロマ トグラフィ一（50% EtOAc n-h exane中）にて精製し（3.54g，3.97mmol,88%)の化合物 3 — 5 を黄色 の固体として得た。 化合物 3 — 5の物性を表 2 0に示す。
【表 2 0】
化合物 3 — 5
[a]D 27 +2.9 ° (c = 2.97， CHC13); IR (neat film) 1742, 1692, 1463, 1418, 1362, 1336, 1240, 1172， 1065， 1005， 962， 890， 805 cm-1; 'Ε MR (400 MHz, CDC13) δ 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 2 H)， 7.36-7.44 (m, 3H)， 6.87 (br， 1H), 6.69 (s， 1H)， 6.21 (s， 1H)， 6.01 (s， 1H)， 5.96 (s， 1H), 4.97 (s, 2H), 4.93 (b r, 1H)， 4.85 (br, 2H)， 3.80 (s, 3H)， 3, 19 (s, 3H)， 2.91 (b r, 2H), 2.22 (s， 3H), 2.20 (s， 3H)， 2.05 (s， 3H), 1.32 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.3, 151.5, 151.3, 151.1: 150.9, 150.1, 150.1, 150.1, 146.7, 143.1, 143.0, 142.2, 1 42.1, 136.7, 136.6， 135.8, 134.7, 134.7, 132.0, 131.5, 129.2, 129.1, 128.4, 128.4, 128.2, 127.9， 127.9, 127.9, 12 7.7, 127.5， 126.2， 121.3， 120.8， 115.4, 115.2, 114.0, 113. 9， 101.7, 97.0, 96.5, 80.8, 80.7, 77.3, 77.2, 77.0, 76.7, 74.2, 62.4, 62.3， 60.1, 60.0, 57.2, 55.7, 39.1, 38.8， 37.4:
37.4， 27.8, 27.5, 20.4， 16.3, 15.2， 9.6; 化合物 3 - 6の合成
化合物 3 — 5 (6.27g，7.02mmol)、 P (o-tol) 3 ( 428mg, 1.41mmoL 0.2当量〉と ト リエチルァミ ン（4.0ml，29mmol,4.1当量） の CH3CN (50ml) 溶液に Pd2(dba)3 ( 325 mg， 0 · 36mmol , 5mol% )を加え、 2時 間加熱環流をした。 反応溶液に EtOAcを加え濃縮後、 残査に EtOA cを加え、 10%クェン酸水溶液、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水に て洗浄した。 有機層を MgS04にて乾燥、 減圧濃縮をした。 残查をシ リ カゲルクロマ トグラフ ィ 一（50% EtOAc n-hexane中）にて精製し、 (4.44g,5.81mmol, 83%)の化合物 3 - 6 を黄色の固体と して得た。 化合物 3 — 6の物性を表 2 1 に示す。
【表 2 1 】
化合物 3 — 6
[a]D 27 +38.4 ° (c = 1.85, CHC13); IR (neat film) 1743, 1699: 1636， 1424, 1367, 1309， 1233, 1173, 1113, 1065, 861， 808 cm」； ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26-7.70 (m， 5H)， 6.60-6.75 (br， 1H), 6.30-6.50 (br， 1H), 5.65-6.20 (br， 3H)， 4.20-5.
30 (br， 8H)， 3.80 (s， 3H)3 3.09 (s， 3H)， 2.90-3.30 (br, 2
H), 2.24 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)5 1.68 (s, 3H)， 1.46 (s， 9H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.4， 149.7, 148. 8, 147.0, 142.9, 142.6, 137.6, 132.3, 128.5, 127.8， 125.7,
115.2， 115.2, 114.0, 113.2, 113.1， 113.0, 113.0， 112.9, 1 01.8, 96.3, 95.4, 81.1， 74.1, 73.7, 60.3, 60.2, 59.9, 54.0；
54.0， 52.6, 50.5， 50.5, 37.5, 31.9, 28.3, 20.1, 15.7, 9.9 実施例 4
一般式 2 に含まれる化合物 4— 8の合成の各工程と各工程での生 成物の全般を以下の合成工程 Dに示す。
合成工程 D ；
Figure imgf000048_0001
化合物 4-9 合成反応 Dの詳細 ；
化合物 4一 1 の合成
化合物 3 — 6 (120mg，0.157ππηο1) の Me0H(1.5ml) 溶液に 2 N Na0 H 水溶液（0.5ml,lmmol)を加え， 2 . 5時間加熱環流した。 反応溶 液に Et20と水を加え、 1 N HC1水溶液にて酸性にした後、 EtOAcに て抽出した。 有機層を飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水にて洗浄、 N a2S04,にて乾燥後、 減圧濃縮をした。 残査をビリ ジン（0.26ml, 3.2 画 1)、無水酢酸 （0.15ml, 1.6mmol)と DMAP ( lmg, 0.008mmol )を室温 にて加えた。減圧濃縮後、残查をシ リ カゲルクロマ トグラフィー（3 0% EtOAc n-hexane中）にて精製し、（106mg,0.145mmol，93%)の化合 物 3 — 6 を白色の固体として得た。 化合物 4 一 1の物性を表 2 2 に示す。
【表 2 2 】
化合物 4一 1
[a]D 26 +46.6 ° (c 二 1.27， CHC13); IR (neat film) 1766, 1746: 1699, 1634, 1484, 1427, 1368, 1307, 1208, 1183, 1109， 108 1, 937, 913, 862; XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26-7.42 (m, 5 H)， 6.64 (br, 1H), 6.13 (br, 1H), 5.70-5.95 (br, 3H), 4.15 -5.30 (br, 8H), 3.73 (s， 3H), 2.90-3.20 (br, 2H)， 2.19 (s, 3H), 2.17 (s， 3H), 1.89 (s， 3H), 1.51 (s， 3H), 1.39 (s, 9 H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.4, 169.2， 169.1， 149.8, 149.7, 149.7, 148.8， 146.8, 146.8, 146.7, 144.3, 141.8, 14 0.4， 137.6, 137.6, 137.6, 132.1， 132.1, 128.6， 128.5, 9690
4 8
128.0， 128.0, 128.0, 127.9, 127.9, 127.8, 127.8, 127.7, 12 7.7, 127.7, 127.6, 127.6， 127.5, 127.5, 127.5, 127.5, 125. 7, 125.7, 125.7, 125.7, 115.3, 115.2, 115.2, 115.2， 115.2,
112.6, 112.2, 112.2， 112.2, 112.2, 101.6, 101.5, 81.0， 81. 0, 81.0, 74.1, 74.1, 74.1, 73.6， 60.2, 59.6, 54.0, 52.8, 5 2.7, 52.7， 52.5， 52.5, 50.8， 50.8, 50.7, 50.7, 50.7, 32.0，
28.3， 20.6, 20.6， 20.0, 15.7, 9.3; 化合物 4 一 2の合成
化合物 4 — 1 (2.56g,3.51mmol) の CH2C12 (12ml) 溶液に TFA(3.0 ml,39mmol)を加え、 室温にて、 4時間攪拌した。 反応溶液を飽和水 NaHC03水溶液にあけ、 CH2C12にて抽出した。 有機層を減圧濃縮後、 残査を CH2C12 (12ml)に溶かし飽和 NaHC03水溶液（20 ml)を加えた。 反応溶液に TrocCl(0.47ml，3.5mmol)を加え、 10分攪拌した。 有機 層を MgS04にて乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシ リ カゲルクロマ ト グラフィ一（40 EtOAc n- hexane中）にて精製し、 （ 2.08g, 2 · 59mmo 1,74%)の化合物 4 一 2 を白色の粉として得た。 化合物 4 — 2の物 性を表 2 3に示す。
【表 2 3】
化合物 4 — 2
[α]„26 +39.5 (c = 1.07, CHC13); IR (neat film) 1763, 1724, 1684, 1636, 1486， 1429， 1368， 1353, 1298, 1222， 1209, 1184,
1124, 1078, 1031, 913， 863; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.31 -7.50 (m, 5H), 6.72 & 6.74 (s, 1H)， 6.22 & 6.20 (s， 1H), 6.00 & 5.96 (s， 1H), 5.87 & 5.77 (s， 2H), 4.50-5.25 (m， 9 H), 4.37 & 4.29 (s, 1H)， 3.79 (s, 3H), 3.10-3.30 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s， 3H), 1.95 (s， 3H), 1.55 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.3, 169.2, 149.8, 144.3, 141.8, 137.4, 132.5, 128.5, 128.5, 127.9， 127.8, 127.6, 125.7, 1 24.8, 115.0, 112.5, 112.2, 101.5， 95.1, 75.0, 74.0， 73.8, 60.2, 53.9, 53.3, 52.5, 32.2, 31.8， 20.6, 19.9, 15.7, 9.2; 化合物 4 一 3の合成
化合物 4一 2 (681mg,0.847fflmol) の MeOH ( 15.0ml )溶液にジメチ ルジォキシラン（0.1 Mの acetone溶液， 15ml， 1.5mmol )を 0 °Cにて 加え、 2時間攪拌した。 反応溶液に Na2S04 (10g)を加え、 10分攪 拌後、 CSA(7.2 mg,0.03mmol)を加え、 室温まで昇温した。 反応溶 液にピリ ジン（25μ1，0.3ΐΒπηο1)を加え中和し、 ろ過後、 減圧濃縮を した。 残査をシリカゲルクロマ トグラフィー（50% EtOAc n-hexan e中）にて精製し、（652mg, 0.765m]iiol,90%)のメ トキシ体を黄色の粉 と して得た。
NaBH3CN(160mg，2.5½mol)の TFA(4.0ml)溶液に、 メ トキシ体の THF (0.80ml)溶液を 0 °Cにて加え、 40分攪拌した。 反応溶液に CHC13を 加え、 飽和 N a H C 03水溶液にて中和した。 有機層を飽和食塩 水にて洗浄、 減圧濃縮した。 残査を EtOAcにて塩基性アルミ ナのカ ラムを通した後、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルクロマ トグラ フィ一（50% EtOAc n-hexane中）にて精製し、 （ 150mg, 0.182mmol , 7 4%)の化合物 4 一 3 を白色の粉と して得た。化合物 4 一 3の物性を 表 2 4 に示す。 【表 2 4】
化合物 4 _ 3
[a]D 22 +33.2 (c = 1.23, CHC13); IR (neat film) 3510， 1764, 1722, 1664, 1484, 1428, 1369， 1342， 1304, 1227, 1185, 1126:
1062， 938, 911 cm-1; l NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54 (d， J二 6.8 Hz, 2H)， 7.38-7.48 (m, 3H)， 6.83 & 6.80 (s, 1H)， 6.36 & 6.33 (s, 1H)， 5.78-5.87 (m, 3H)， 5.40 (br, 1H), 5.26-5.3 0 (m， 1H)， 5.11-5.16 (m, 1H)， 4.70-4.93 (m， 3H)， 4.52 (br,
1H), 4.44 (m5 1H)， 3.91 & 3.87 (s, 3H)， 3.55-3.65 (br, 2
H) , 3.00-3.30 (m, 3H), 2.29 & 2.28 (s， 3H), 2.22 (s, 3H)， 1.95 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.4, 170.3, 170. 2, 169.8, 169.1, 152.0, 151.6, 149.4, 149.0, 148.5, 146.5,
146.4, 144.3, 144.2, 142.0, 142.0, 135.2, 135.2, 133.4， 1 33.2, 129.4, 129.2, 129.2, 129.1， 129.0， 129.0， 128.9， 127, 3, 127.2, 122.3, 121.8, 113.7, 113.5, 113.1, 113.0， 101.7,
101.6, 95.2， 95.1, 77.2, 76.4, 75.2, 75.1, 62.7, 62.6, 60, 5, 60.5, 59.5， 53.9, 53.2， 47.5, 46.9, 31.9, 31.6， 20.7， 2 0.6, 20.6, 15.7, 9.3; 化合物 4一 4の合成
化合物 4 — 3 (101mg，0.123mmol) と イ ミ ダゾ一ル（ imidazole) ( 2 1.3mg 0.313 mmol )の DMF ( 0.10ml )溶液に TBSCl (28. Omg, 0.186mmo
I)を加え、 室温にて 2時間撹拌した。 反応溶液をシリカゲルクロ マ トグラフィ一（40% EtOAc n- hexane中）に付し、 （ 106mg, 0.127mm ol，92%)のシリルエーテル体を油状化合物として得た。
シリルエーテル（524]^, 0.56011111101)を（}/&1^03溶液（8.0 ml)に溶か し、 40 °Cにて、 2.5時間攪拌した。 反応溶液に EtOAcを加え、 1N HC1水溶液、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層 を Na2S04にて乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシリカゲルクロマ ト グラフ ィ ー（50% EtoAc n - hexane中）にて精製し、 (405mg, 0.475m mol,85%)の化合物 4 — 4を黄色の粉として得た。 化合物 4 - 4の 物性を表 2 5 に示す。
【表 2 5】
化合物 4一 4
[a]D 23 -33.7 。 （c = 1.48, CHC13); IR (neat film) 3309， 1723；
1640, 1423, 1345, 1304, 1257, 1133, 1127, 1095， 838 cm-1;
^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35-7.54 (m, 5H), 6.87 & 6.83 (s， 1H), 6.30 (br， 1H), 5.35-5.73 (m， 5H), 5.17-5.28 (m， 1 H)， 5.06-5.16 (m， 1H), 4.98 & 4.90 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 60-4.86 (m, 3H), 4.27-4.40 (m, 3H)， 4.08 (br, 1H), 3.80 & 3 74 (s, 3H), 3.15-3.35 (m, 3H)， 2.28 (s, 3H)， 1.94 & 1.91 (s, 3H), 0,69 & 0.68 (s， 9H)， -0.27 & -0.30 (s, 3H), -0.32
& —0.35 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 151.9, 151.3, 150.1, 149.4, 148.7, 146.0, 136.6, 136.4, 133.2, 132.8, 12 9.2, 129.1， 128.7, 128.7, 128.6， 128.5, 12a.4, 128.4， 126. 5， 126.3, 123.2， 116.1， 106.3, 106.2, 105.0, 100.2， 95.0, 75.5, 75.3, 75.1, 68.3, 67.3, 63.1 , 62.9, 6.2.0 , 60.2, 58.7：
58.7, 53.6, 53.0, 48.8, 47.9, 32.2, 25.5, 17.8, 17.8, 15.6， 15.6, 8.4, 8.4, —5.9, —6.0， —6.1， -6.2 化合物 4 一 5の合成
化合物 4 — 4 (404mg， 0.474mmol)と K2C03 ( 196mg， 1.42mmol )の CH3 CN (6.0]111)の溶液に8118 （ 73 · 0^1， 0.615mmol )を加え、 1時間加熱 環流をした。 反応溶液に CHC13を加え、 Celiteろ過後、 減圧濃縮を した。 残査をシリカゲルクロマ トグラフィー（50% EtOAc n-hexan e中）にて精製し、（409mg,0.434mmol, 91%)の化合物 4 — 5 を黄色の 粉と して得た。 化合物 4 — 5の物性を表 2 6 に示す。
【表 2 6】
化合物 4一 5
[a]D 23 -37.4 。 (c = 2.11， CHC13); IR (neat film) 3749, 1717: 1419, 1340, 1253, 1111, 838 cm-1; JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.30-7.60 (m, 10H)， 6.77 & 6.73 (s, 1H)， 5.83 (s， 1H), 5. 77 (br, 2H), 5.69 (s， 1H)， 5.51 (br， 1H)， 5.22 & 5.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H)， 5.14 (br, 1H), 5.00 & 4.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H)， 4.74 (d， J = 11.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.59 (d, J二 10 8 Hz, 1H)5 4.50 & 4.46 (d, J = 11,6 H z， 1H), 4.37 & 4.25 (br, 1H)， 4.30 & 4.29 (d， J 二 10.8 Hz, 1H)， 4.05 & 3.95 (br, 2H)， 3.80 & 3.75 (s， 3H), 3.13-3.37 (m， 3H)， 1.99 & 1.96 (s, 9H)， -0.27 & —0.32 (s, 3H)， -0. 33 & —0.36 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.2, 152.1：
152.1, 150.0, 148.8, 146.2， 137.2, 137.1, 136.5， 133.1, 1 29.2, 128.7， 128.7， 128.6, 128.6, 128.5, 128.5, 128.0， 127.9, 127.8， 126.4, 126.3, 123.3, 115.8, 108.1, 102.6, 1 00.6， 75.5, 75.3, 75.2, 70.8, 67.5, 66.7， 63.5, 62.3, 60.3:
60.3, 59.8, 53.4, 52.7, 47.9, 47.2, 32.0, 31.5, 25.5, 22. 6， 17.8, 15.5, 14.1, 8.7, -5.9, -6.0, -6.3 化合物 4 一 6 の合成
化合物 4 一 5 (224 mg, 0.238 mmol) の THF (2.0 ml) 溶液に Red -Al U.3 M の トルエン溶液 3 0.25ml, 0.325mmol)を 0 °Cにてカロえ た。 反応溶液に IN HC1水溶液を加え、 EtOAcで抽出した。 有機層は 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 MgS04で乾燥し、 減圧濃 縮した。 残査をシ リ カゲルクロマ トグラフィ一（30% EtOAc n-hex ane中）にて精製し、（ 181mg， 0.195mmol， 82 )の化合物 4 — 6 を白色 の固体として得た。 化合物 4 — 6の物性を表 2 7 に示す。
【表 2 7 】
化合物 4 一 6
[a]D 22 -37.4 ° (c 二 1.19, CHC13) IR (neat film) 1717, 14 35, 1263, 1118， 1024, 840 cm-1; MR (400 MHz, CDC13) δ 7, 58 (d, J : 8.0 Hz, 1H)， 7.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26-7.4 9 (m, 8H)， 6.77 & 6.73 (s， 1H)， 6.41 & 6.40 (s, 1H) 5.86 (s， 1H), 5.77 (s， 1H)， 5.57 & 5.51 (s， 1H), 5.41 (br， 1H),
5.21 (dd， J = 10.4， 10.4 Hz, 1H)， 4.93 (dd, J二 7.2, 6.0 Hz, 1H)5 4.69-5.02 (m， 5H), 4.20-4.35 (m, 3H), 3.87 & 3.83
(s， 3H)5 3.74 (m, 1H), 3.14-3.35 (m, 3H), 2.73 (dd, J二 1 7.6， 6.0 Hz, 1H)3 2.21 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 0.71 & 0.69 (s, 9H)， -0.21 & —0.26 (s, 3H), -0.27 & —0.31 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 153.1, 153.5, 151.8, 149.5, 149.4， 148.1， 147.6, 146.5, 138.2, 137.4, 137.3, 131.4, 131.2, 1
30.2, 129.9， 128.6, 128.5， 128.4, 128.3, 128.0, 127.9, 127.
7, 127.7, 127.2， 127.2, 125.5, 125.0, 124.4, 120.7, 120.6, 107.9, 101.9, 101.7， 100.7, 100.6， 95.4, 92.1, 92.1, 75.5; 75.2, 75.0, 74.8, 70.3, 68.9, 68.3, 68.1， 66.7, 66.6， 60.
5, 60.3, 60.2, 60.1, 60.0, 59.9, 48.5， 48.1, 47.5, 46.7, 3
0.7, 30.5, 25.6, 17.8, 15.7, 15.7, 8.7， -5.9, -5.9, -6.0, -6.0 化合物 4 — 7の合成
化合物 4 一 6 (295mg，0.318mmol)と TMSCN( 127^1 , 0.952 mmol,3.0 当量）の CH2Cl2(5.0ml)溶液に、 BF3'0Et2 (1.0 M CH2C12中溶液， 480 μ\, .48mmo 1 )を 0 °Cにて加えた。 反応溶液を飽和 NaHC03水溶液に いれ、 CH2C12で抽出し、 有機層を MgS04にて乾燥し、減圧濃縮した。 残査をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー（ 5 0 % EtOAc n- hexane中）にて精製し、 （221mg, 0.23mmol, 73%)の二 ト リル体を白 色の固体として得た。二 ト リル体（221mg， 0.232mmol) 、無水酢酸（1. 0ml)とピリ ジン（2.0ml) の反応溶液に DMAP( 5.6mg, 0.05mmol )を加 え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮後、 残査をシ リ 力ゲルクロマ トグラフィ一（30% EtOAc n-hexane中）にて精製し、 (213mg，0.214mmol,92%)の化合物 4 — 7 を白色の固体と して得た。 化合物 4 — 7の物性を表 2 8 に示す。 【表 2 8】
化合物 4 一 7
[a]D 23 +49.9 ° (c = 1.82, CHC13); IR (neat film) 1720, 1430, 1251, 1122， 840cm-1; JH NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.26-7.65
(m, 10H), 6.52, 6.49 (s， 1H)3 6.10 (br， 1H)， 5.67 (s, 1H), 5.50 & 5.35 (s, 1H)， 5.37 (s, 1H), 4.55-5.30 (m， 8H), 5.5
0-5.55 (m， 3H), 3.89 & 3.83 (s， 3H), 3.65-3.80 (br, 1H)， 3.
40-3.55 (br, 2H), 2.85 & 2.80 (dd， J = 17.6, 8.0 Hz, 1H),
2.20-2.30 (br, 6H)， 1.90-2.00 (br, 3H), 1.53 & 1.65 (d, J
= 17.0 Hz, 1H), 0.77 (br, 9H), -0.04 & 一 0.11 (s， 3H), -0.
08 & —0.14 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.2, 170.1,
152.6, 152.2, 151.0, 150.8， 149.0, 148.9， 147.6, 147.0, 1 46.7， 139.7， 139.7， 137.6, 137.4, 137.2, 131.2, 130.9, 130. 6， 128.6, 128.6, 128.5, 128.4, 128.4, 128.1, 128.0， 127.8，
127.7, 127.1, 125.4, 124.9, 124.9, 124.8， 117.9, 1117.9, 117.8, 115.6, 115.6, 109.4, 109.3, 103.6, 103.5, 100.5, 95. 2， 95.1， 75.6, 75.2, 75.1, 74.8， 70.4, 70.2, 63.3, 63.1, 6 1.9, 61.2, 60.2, 59.3, 54.2, 54.0, 51.8， 51.6, 50.2, 49.3,
49.1, 48.7， 29.8, 29.7, 25.7, 20.8， 20.8, 18.1, 18.1， 15. 5, 8.9， -5.7, —5.8, -6.0， -6.1; 化合物 4一 8 の合成
化合物 4 — 7 (200]1^，0.20]11]]101)の（^3^^(2.01111)溶液に HF 〔48%
(重量）水溶液， 1.0 m 1 , 28 m m 01〕を加え、室温にて 3時間撹拌した。 反応溶液を飽和 NaHC03水溶液にあけ、 EtOAcにて抽出した。 有機層 を飽和食塩水で洗浄し、 MgS04にて乾燥し、 減圧濃縮した。 残査を シリカゲルクロマ トグラフィ一（40% AcOEt n- hexane中）にて精製 し、（180mg，0.20mmol,100%)のアルコ一ル体を白色の粉と して得た アルコール体 （180mg,0.20½mol) の CH2C12 (2.5 ml) 溶液に Des s - Martin試薬（103 mg, 0.243 mmol )を室温にて加え、 40分攪拌し た。 2-プロパノ ール（20 L )を加え反応を停止した後、 Et20を加 え Celiteろ過後、 減圧濃縮をした。 残査を EtOAcに溶かし、 飽和 N aHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を MgS04で乾燥し、 減圧濃縮をした。 残査をシリカゲルクロマ トグラフィー（ 40% EtO Ac n- hexane中）にて精製し、（165mg, 0.188mmol， 92%)の化合物 4― 8を白色の粉として得た。
Dess-Martinsi ^ ¾以下に示す。
Figure imgf000058_0001
化合物 4 — 8の物性を表 2 9 に示す。
【表 2 9 】
化合物 4 一 8
[ひ]。24 +23.2 ° (c = 0.90, CHC13); IR (neat film) 1732， 1607: 1584, 1488, 1428， 1382, 1315, 1238, 1122， 1035, 939， 906, 826 cm-1; JH NMR (400 MHz, CDC13) & 9.17 & 9.12 (d， 2.8H), 7.23-7.45 (m， 10H), 6.61 & 6.59 (s， 1H), 5.93 (br,lH),
5.80 (br， 1H), 5.75 & 5.72 (br， 1H)， 5.62 (br， 1H), 5.21 &
5.18 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65-5.00 (m， 8H)， 4.27-4.52 (m， 3H)3 3.78 & 3.71 (s， 3H), 3.68 (br, 1H)， 3.13 & 3.08 (dd， J = 17.6, 8.0 Hz, 1H), 2.12 (br, 1H)5 2.04-2.11 (br, 6H)， 2.01 & 2.01 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 196.9,
196.4, 170.2, 152.4, 152.1, 146.7， 139.8， 137.1, 137.1， 1 32.0, 130.5, 128.6， 128.5, 128.4， 128.0， 128.0, 127.9， 127, 9， 127.8, 127.2, 127.2, 127.0, 125.0， 124.9, 123.9， 113.5,
113.4, 110.4， 103.9, 100.9, 95.0， 75.3, 75.3, 74.4, 70.5,
70.4, 68.9, 68.4, 62.3, 60.5, 60.4, 56.8, 51.8, 51.7, 50. 1, 49.1， 47.2, 30.0， 20.9， 15.8, 9.0 化合物 4 一 9の合成
化合物 4 — 8 (51.2mg, 0.058mmol) と 10% Pd- C ( 51. lmg, 0.024mm ol) の THF (1.2ml) 溶液を、 1気圧の水素下、 室温にて 18時間撹 拌した。 反応溶液を、 Celliteろ過し、 減圧濃縮した。 残查をシリ 力ゲルクロマ トグラフィ—（50% EtOAc n-hexane中）にて精製し、 (34.2mg, 0.049mmol，84%)の化合物 4 — 9 を黄色のフ ィ ルムとして 得た。 化合物 4 一 9の物性を表 3 0に示す。
【表 3 0】
化合物 4一 9
[a]D 24 +23.1 ° (c 二 1.37, CHC13); IR (neat film) 3749, 1722,
1623, 1587, 1501， 1435， 1380, 1317， 1265, 1232, 1127， 1105， 1056, 1032, 1012, 965 cm-1; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.55 (s， 1H), 5.92 (s, 1H)， 5.85 & 5.80 (s， 1H)， 5.83 (s,
1H)3 4.91 & 4.87 (d， ^ / 二 8.0 Hz, 1H)， 4.87 & 4.85 (d， J =
11.6 Hz, 1H)， 4.69 & 4.67 (d， J = 11.6 Hz, 1H), 4.48 (d， 10.4 Hz, 1H)， 4.46 (m, 1H), 4.19 (br， 1H), 4.07 (br, 1H)， 3.77 & 3.76 (s, 3H)， 3.66 (dd， J = 10.8， 8.0 Hz, 1H)， 3.34
& 3.31 (dd, J = 10.4, 2.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 17.6， 8. 0 Hz， 1H)， 2.85 & 2.80 (d， J = 17.6 Hz, 1H)， 2.25 & 2.24 (s, 3H)， 2.09 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.3, 15 3.1， 152.5, 149.3, 149.2， 145.9, 145.9, 144.0, 143.7, 142. 5, 142.3, 135.4, 135.3, 131,6， 131.3, 130.1， 130.1, 123.2，
122.9, 117.0, 116.9, 115.9, 115.8， 110.0, 109.9， 108.0, 1 01.0, 95.3, 95.0, 75.3, 75.1, 68.9， 68.8， 64.1, 61.6, 61.5
61.1, 61.0, 58.9， 58.8, 56.3, 49.6, 48.9， 47.1, 46.4， 30. 5, 29.6, 20.2， 15.7, 15.7,8.6 実施例 5
一般式 1 に含まれる化合物の合成。 反応 5 — 1から反応 5 — 3の 各工程と各工程での生成物の全般を以下の合成工程 Εに示す。
合成工程 Ε ；
Figure imgf000061_0001
化合物 5-2 化合物 5-3
合成反応 Eの詳細 ；
化合物 5— 1の合成
化合物 4— 9 (34.2mg 0.049mmol)と i -Pr2NEt ( 0.20ml , 1.2mmo 1)の CH2C12 (1.2 ml)溶液に AllylBr (40 1 0.47mmol )を加え、 3時 間加熱璟流をした。 反応溶液に CH2C12を加え、 IN HC1水溶液、 飽 和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。有機層は MgS04で乾燥し、 減圧濃縮し、 残査をシリ力ゲルク口マ トグラフィ一（50% EtoAc n - hexane中）にて精製し、 （ 32.3mg, 0.044mmol， 89% )のァ リルェ一テ ルを得た。 ' ァリルエーテル （32.3]^, 0.044]11]1101)の 6011 ( 0.6ml )溶液に K2C03 (70.8mg，0.51mmol)を加え室温で 30分攪拌した。 反応溶液に EtOA cを加え、 10%クェン酸水溶液、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層は MgS04で乾燥し、 減圧濃縮した。 残査をシ リ カ ゲルクロマ トグラフィ一（50% EtOAc n-hexane中）にて精製し、 （3 0.3mg， 0.044mmol，99%)の化合物 5 — 1 を無色のフィルムとして得 た。 化合物 5 — 1の物性を表 3 1 に示す。
【表 3 1 】
化合物 5 — 1
[oc]D 26 +43.8 ° (c = 1.11, CHC13)； IR (neat film) 3298, 1720， 1486， 1434, 1378, 1336, 1315, 1267， 1229, 1125, 1058, 103 2， 965, 827 cm-1; !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.59 & 9.57 (s, 1H)， 6.81 & 6.78 (s, 1H), 6.20 (m， 1H), 5.65-5.95 (m, 4H)， 5.40-5.60 (m， 2H), 4.60-5.00 (m， 4H)3 4.50 (m, 2H), 4,20- 4.40 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.84 & 3.82 (s, 3H), 3.60 (m, 1H)， 3.20-3.35 (m, 3H)， 2.86 (d， J = 17.6 Hz, 1H)， 2.24 & 2.23 (s, 3H)3 2.06 & 2.04 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 152.8, 152.2， 149.4, 149.3, 148.7, 148.7, 147.4， 147.0, 145.8, 135.4, 135.3, 133.0, 132.7, 132.0, 130.5， 130.1， 126.5, 126.5, 123.8, 123.0, 121.7, 121.3, 115.7, 115.7, 11 0.2, 109.5, 109.4, 107.9, 100.9, 100.9, 95.1, 15.0， 77.2, 76.1, 75.6， 75.5, 75.2, 68.9， 68.7， 68.5， 65.5, 65.5, 62.0: 61.4, 60.6, 60.6， 59.3, 59.3， 58.3, 58.2, 49.8， 48.6, 47. 4， 47.0, 30.7, 30.7， 30.6， 15.8; 化合物 5 — 2 の合成
化合物 5 - 1 (51.0mg, 0.073mmol)と S -ァセチル- N-ァ口ックシス ティ ン （42.7 mg，0.173mmol)の CH2C12 ( 1.6ml )溶液に WSCD'HC 1 (3 7.2mg, 0.194mmol)と DMAP (1. Omg, 0.008mmol )を室温にて加えた ( 10分攪袢した後、 反応溶液に（^ 12を加え、 IN HC1水溶液、 飽和 N aHC03水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 残査 をシリ カゲルクロマ トグラフィ一（50% EtOAc n-hexane中）にて精 製し、 （64.0mg， 0.070mmol， 94% )のエステルを黄色のフ ィルム と し て得た。
エステル （29.5mg，0.032mmol) の CH3CN (0.80ml )の溶液にヒ ドラ ジン溶液（ヒ ドラジンハイ ドレー トおよび CH3CN3の 1 ： 3混合物
(容量）から成る上相， 35 d)を加え、室温にて 1.5時間攪拌した。 反応溶液に CHC13を加え、 1NHC1水溶液、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和 食塩水にて洗浄し、 Na2S04にて乾燥した。 溶媒を留去して、 （27.8 mg, 0.031mmol， 98%)の化合物 5 — 2 を無色のフィルムとして得 た。 化合物 5 — 2 の物性を表 3 2 に示す。
【表 3 2 】
化合物 5 - 2 [«]D 24 +22.8 。 (c = 1.11， CHC13) ; IR (neat film) 3297, 1718: 1507, 1436， 1375, 1338, 1298, 1263, 1125, 1102， 1059, 103 2, 1013, 968， 939, 827 cm-1; lE NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.50- 9.65 (m， 1H), 7.26-7.40 (m, 5H), 6.72-6.83 (m, 1H), 6.23 ( 1, 1H), 6.12 & 6.09 (d, J : 4.0 Hz, 1H), 5.95 (s， 1H)3 5.
88 (m， 1H)， 5.81 (s， 1H), 5.79 & 5.69 (s， 1H) 5.20-5.60 (m: 4H), 4.77-5.02 (m， 3H), 4.63-4.72 (m, 1H)， 4.27-4.64 (m,
4H)， 4.08-4.27 ( , 3H), 3.95-4.68 (m， 1H), 3.87 (s， 3H)， 3,
89 (s, 3H)3 3.15-3.35 (m, 2H)， 2.70-3.05 (m, 1H), 2.88 (d, J二 17.6 Hz, 1H)， 2.50-2.70 (m, 2H)， 2.24 & 2.25 (s， 3H), 2.08 (s， 3H)， 0.85-1.45 (m, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 169.8, 169.5, 155.3, 152.8, 152.2, 149.6, 149.5, 148.6， 148.5, 147.5, 147.0, 145.9, 135.4， 135.3, 132.7, 132.5, 13 2.4, 132.4, 132.3, 132.0， 132.0, 131.0， 130.6, 126.7, 126. 6, 123.9, 123.2, 121.7, 121.6， 121.1, 118.4， 118.2, 118.1，
115.6, 115.6, 110.0, 109.9， 109.2， 108.4, 108.2, 101.0， 9 5.2, 95.1, 76.2， 75.6， 75.6， 75.3, 68.9， 68.7, 68.6, 66.2,
66.1, 66.0, 65.1， 61.9, 61.4, 60.8， 60.7, 59.1, 58.8, 56. 7, 55.2, 55.1, 54.8, 52.8, 49.7， 48.4, 47.1, 46.9, 46.8， 3 1.6， 30.5, 30.3, 30.1, 27.2, 26.8, 26.5， 22.6, 15.9, 15.8,
15.8, 14.2, 14.1, 8.6; 化合物 5 — 3の合成
化合物 5 ― 2 (24.6mg, 0.028 mmol)の ト リ フロロエタノール溶液 に TFA(10% 2,2,2-trif luoroethanol, 0.15ml5 0.19 mmol)を室温 にて加え、 3時間攪拌した。 反応溶液にベンゼンを加え、 減圧濃縮 した。 得られた残査を、 無水酢酸（0.1 ml)と ピ リ ジン（0.2ml)に溶 かし、 室温にて DMAP (1.5mg，0.012mmol)を加え、 30分攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮し、 残査を PTLC(30% EtOAc n- hexane中）にて 精製し、 （18.0mg， 0.020mmol,7r/ の 5 — 3 を無色のフ ィ ルムと し て得た。 化合物 5 — 3 の物性を表 3 3 に示す。
【表 3 3】
化合物 5 _ 3
[a]D 23 -22.2 ° (c = 1.06, CHC13); IR (neat film) 3402, 1759: 1721, 1510, 1431, 1372, 1332, 1309, 1265, 1236, 1193, 112
5， 1101， 1087, 1060， 1029， 1007， 983, 916， 826 cm-1; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.79 & 6.78 (s, 1H), 6.18 (m， 1H)， 6.1
0 (s， 1H), 6.01 & 5.99 (s, 1H), 5.94 (m， 1H), 5.45-5.68 (m: 2H)， 5.22-5.35 (m， 3H), 4.97-5.15 (m， 3H), 4.65-4.90 (m，
3H)3 4.42-4.63 (m， 5H), 4.33 (br, 1H)， 4.15-4.27 (m, 4H),
3.81 & 3.78 (s， 3H)， 3.43 (s， 1H)， 3.12-3.29 (m， 2H), 2.30
-2.38 (m， 2H)， 2.29 & 2.28 (s， 3H), 2.26 & 2.25 (s， 3H), 2.
03 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.4， 168.6, 168.5,
155.3, 152.6， 152.2, 149.5， 148.9, 148.8， 148.7, 146.0, 1 46.0, 141.0, 140.3, 140.3, 134.6, 134.5, 132.9， 132.7， 132. 7, 132.6, 130.1, 129.6, 127.1, 126.5, 125.1, 125.0, 119.5,
119.4, 118.1, 116.2, 116.2， 116.2, 116.0, 115.9, 113.9， 1 12.7, 112.6, 102.1， 102.1, 95.2, 95.0， 75.3, 75.3, 73.4, 7 2.7, 65.9， 61.3, 61.3， 60.4, 60.4, 60.4, 59.4, 59.4, 58.4, 58.2, 58.0, 57.7, 53.8, 49.0, 48.1， 47.9, 47.7, 41.2, 41.1 32.9， 32.9， 28.1, 7.7, 20.5, 20.4, 15.8, 15.8, 9.6; 参考例 1
化合物 5 - 3からェクテナサイジン 7 4 3の合成の各工程と各ェ 程での生成物の全般を以下の合成工程 Fに示す。
合成工程 : F ；
ジン
Figure imgf000067_0001
化合物 6- 3
成反応 Fの詳細 ；
化合物 6 - 1 の合成 化合物 5 — 3 (17.3mg，0.0190mmol)と亜鉛粉末（96.1mg，1.47mmo 1)の Et20 ( 0.40 ml)溶液に AcOH (0.20 ml)を室温にて加え、 2.5時 間攪拌した。 反応溶液を Celiteろ過をし、 減圧濃縮した。 残査に E tOAcを加え、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機 層を減圧濃縮し、残査を PTLC (50% EtOAc n- hexane中）にて精製し、 (12.8mg，0.0175mmol,92%)のァミ ンを無色のフィルム と して得た。 ァミ ン （5.6mg, 0.0076nnnol)、 ホルマリ ンの水溶液 （30 ^1)と NaB H3CN(12mg，0.19mmol)の MeOH(0.4ml)溶液に AcOH(O.lOml)を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液を減圧濃縮した後、 EtOAcにて 希釈し、 飽和 NaHC03水溶液、 飽和食塩水にて洗浄した。 有機層を 減圧濃縮し、 残査を PTLC( 5 0 % EtOAc n- hexane中）にて精製し、 (5.5mg， 0.0074mmol,96%)の化合物 6 — 1 を無色のフ ィルムと して 得た。 化合物 6 — 1の物性を表 3 3 に示す。
【表 3 4】
化合物 6 - 1
[a]D 23 -25.6 。 （c = 0.86, CHC13); IR (neat film) 3401, 1759: 1724, 1507, 1446, 1372, 1331, 1235, 1194, 1145, 1106， 108 8, 1067, 998， 915 cm-1; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.78 (s， 1H), 6.08 (s, 1H), 6.08 (m, 1H)， 5.99 (s, 1H), 5.96 (m, 1 H)， 5.45 (d， J = 17.6 Hz， 1H), 5.31 (d, J = 17.6 Hz3 1H), 5.25 (d, J = 10.8 Hz, 2H)， 5.02 (d, J二 12.0 Hz, 1H)， 4.80 (m, 2H)， 4.40-4.55 (m， 3H)， 4.27-4.40 (m， 2H), 4.2 (s, 1 H)， 4.19 (m, 1H)， 4.16 (m， 2H)， 3.79 (s, 3H), 3.35-3.45 (m;
2H), 2.85-2.97 (m5 2H)， 2.29 (s, 3H)， 2.27 (s, 3H), 2.20-2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.13 (d, J = 16.4 Hz, 1H) 2.03 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 170.4， 168.6, 155
4, 150.8, 148.8， 145.7, 140.9, 140.3， 134.5, 132.8, 131.7, 129.9， 124.7, 124.6, 120.2, 118.0， 116.6, 113.5， 113.3, 1
02.0， 72.9, 65.8, 61.3, 60.4， 59.4, 59.2, 59.1, 55.0, 54.5； 53.8, 41.6, 41.5, 32.8, 23.7, 20.4, 15.7, 9.6 化合物 6 - 2の合成
化合物 6 — 1 (8.6mg，0.012mmol)、 Pd(PPh3)2Cl2 ( 3.2mg, 0.0045mm ol)と AcOH (15 l,0.26mmol,23当量）の CH2C12 ( 0.7ml )溶液に n- B u3 SnH (30ml,0.11mmol)を加え、 室温にて 20分攪拌した。 反応溶 液を Et20にて希釈し、 Celiteろ過後、 減圧濃縮した。 残查をシリ 力ゲルクロマ トグラフィー（10% MeOH CH2C12中）にて精製し、 （6. 4mg， 0.010mmol，89%)のアミ ンを白色のフィルムと して得た。
ァミ ン（3.7mg, 0.0059mmol) の DMF ( 0.15ml )と CH2C 12 (0.15ml) 混 合溶媒に 4-フオルミル -N-メチルビ リ ジン（16.5mg， 0.057mmol,10 当量）を加え、 室温にて 15分攪拌した。 反応溶液に、 DBU (8.0^1, 0.053mmol)を加え、 室温にて 25分攪拌した。反応溶液を CH2C12 (0. 30ml)にて希釈した後、 飽和クェン酸水溶液（100 z L )を加え、 40 分攪拌した。 反応溶液に飽和 NaHC03水溶液と Et20を加え、 Et20層を 減圧濃縮した。残査を PTLC (70% EtOAc n- hexane中）にて精製の後、 (2.0 mg, 0.0032 mmol, 54% )の 6 — 2 を白いフ ィルムとして得た c 化合物 6 — 2の物性を表 3 5 に示す。
【表 3 5 】 化合物 6 - 2
[α]„22 +153 。 (c = 0.20, CHC13); IR (neat film) 3447, 1763，
1728, 1622, 1589, 1500, 1456, 1373, 1270, 1236, 1194, 116 0， 1145, 1108, 1087, 1063 cm-1; !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 6 49 (s， 1H), 6.11 (s， 1H)， 6.03 (s, 1H)， 5.69 (s， 1H)， 5.09
(d， J = 11.6 Hz, 1H), 4.66 (br， 1H), 4.39 (s, 1H), 4.24 (d， J = 4.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.16 (d， J
= 2.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.54 (d， J = 4.8 Hz, 1H), 3. 43 (dd， J = 9.6， 2.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 18.4, 9.6 Hz, 1H)， 2.84 (d， J = 13.6 Hz, 1H)， 2.70 (d, J = 18.4 Hz, 1H),
2.57 (d， J = 13.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)， 2.24 (s， 3H)， 2. 14 (s， 3H), 2.04 (s， 3H); 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 186.7,
168.5, 160.5, 147.1， 146.4, 142.9, 141.6, 140.7, 130.4, 1 29.8， 121.7, 121.7, 120.0, 117.9, 117.1, 113.5, 113.3， 102 2， 61.7， 61.4, 60.3， 59.8, 58.9, 54.6， 43.2, 41.6, 36.8, 2 4.1， 20.4, 15.8, 9.7 化合物 6 — 3の合成
化合物 6 — 2 (2.0 mg, 0.0026 mmol)と 3-ヒ ドロキシ- 4-メ トキシ フ エニルェチルァミ ン（12.4 mg, 0.062 mmol)の EtOH (0.25 ml) 溶液に NaOAc(7.4 mg, 0.090 mmol )を室温にて加え、 5.5時間攪拌 した。 減圧濃縮した後、 残査を PTLC (5% MeOH in CH2C12)にて精 製し、 （2.4 mg, 0.0031 mmol, 96% )の 6 — 3 を白色のフィルムと して得た。 化合物 6 — 3の物性を表 3 6 に示す。 【表 3 6 】
化合物 6 — 3
[α]„23 -57.0 。 (c = 0.24, CHC13); IR (neat film) 3437, 2931:
1743, 1591, 1507, 1456, 1369, 1236, 1193, 1107, 1087, 105 3， 1028 cm-1; ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 6.60 (s, 1H), 6.48 (s， 1H)， 6.45 (s， 1H), 6.05 (s， 1H), 5.98 (s, 1H), 5.73 (s;
1H), 5.38 (br， 1H), 5.02 (d， J = 11.6 Hz, 1H)， 4.57 (br， 1H)， 4.33 (s, 1H)， 4.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H)， 4.19 (d， J = 2.8 Hz, 1H)， 4.12 (dd， J = 11.6， 2.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H):
3.63 (s, 3H), 3.51 (d， J : 4.8 Hz, 1H)， 3.42 (m, 1H), 3.1 0 (ddd, J : 11.6, 10.8， 4.0 Hz, 1H)， 2.94 (m， 2H)， 2.78 (m:
1H)， 2.62 (m， 1H), 2.47 (m， 1H)， 2.35 (m, 1H)， 2.32 (s， 3 H), 2.27 (s， 3H)， 2.20 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.04 (s, 3 H) 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 172.6, 168.1, 147.8, 145.3, 144.5, 144.3， 143.0, 141.3, 140.1， 130.8， 129.3, 129.1, 12 5.8, 121.2， 120.7, 118.2， 118.1, 114.1， 114.1, 113.4, 109. 8, 101.9, 64.6, 61.1, 60.4, 60.0, 59.7, 59.5， 55.2， 54.7， 54.6, 42.2, 41.8， 41.6， 39.6, 28.8， 24.2， 20.5， 15.8， 9.7; 化合物 6 — 4の合成
化合物 6 — 3 (2.4 mg50.0031 mol, 1.0当量）の CH3CN (0.3 ml) と H20(0.2 ml)の混合溶媒中、 AgN03 (10.2 mg， 0.060mmol )を加え、 室温にて 17時間攪拌した。 反応溶液に EtOAcを加え、 飽和 NaHC03 水溶液で洗浄し、 有機層は Na2S04にて乾燥した。 減圧濃縮し、 （2. 2 mg, 0.0029 mmol, 93%)の化合物 6 — 4を黄色のフ ィルムとし て得た。 化合物 6 — 4の物性を表 3 7 に示す。
【表 3 7 】
化合物 6 — 4
[a]D 22 -58.0 。 (c = 0.15, CH2C12); IR (neat film) 3347, 293 0， 1763, 1741, 1590, 1509, 1458, 1431, 1369， 1237, 1195, 1 122, 1109, 1088， 1053, 1029, 1003， 958, 916 cm-1; ^ NMR (4 00 MHz, CDC13) δ 6.61 (s， 1H)， 6.47 (s， 1H)， 6.45 (s, 1H)， 6.02 (s, 1H), 5.94 (s， 1H)， 5.69 (br, 1H)， 5.39 (br, 1H), 5.13 (d, J二 11.2 Hz, 1H), 4.81 (s， 1H), 4.48 (d, J二 3.3 Hz, 1H), 4.48 (br, 1H)， 4.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d d， J" = 11.2, 2.2 Hz, 1H)， 3.79 (s， 3H), 3.62 (s, 3H), 3.57
(d， J = 4.9 Hz, 1H), 3.22 (br, 1H), 3.12 (ddd, J = 10.0， 10.0， 4.0 Hz, 1H), 2.82-2.97 (m, 2H)， 2.81 (m， 1H)， 2.60 (ddd, J = 15.9， 10.0, 4.0 Hz, 1H)， 2.48 (ddd, J = 15.9， 4. 0， 3.4 Hz, 1H), 2.37 (br, 1H)， 2.32 (s， 3H)， 2.27 (s， 3H), 2.20 (s, 3H) 2.19 (br, 1H)， 2.03 (s, 3H); 1 C NMR (100 MH z, CDC13) δ 172.6, 168.3, 147.7, 145.1, 144.4, 144.2, 142. 9， 141.3, 140.5, 131.5, 129.2， 129.1， 126.1， 121.8, 120.9, 117.9， 115.9, 114.0, 112.5, 109.8, 101.7, 82.1， 64.7, 61, 3， 60.4, 57.8, 57.7, 56.0, 55.1, 54.9, 42.2, 42.1, 41.4, 39.7, 28.9, 24.1, 20.5, 15.8, 9.7; 略語一覧
M O M O ： メ トキシメ トキシ T F A ： ト リ フルォロ酢酸
T f ： ト リ フルォロメ夕 ンスルホニル
シリル基群
T I P S ト リ イ ソプロピルシ リル基
T B S t 一ブチルジメチルシ リル基
T B D P S t —プチルジフ エ二ノレシ リル基
T E S ト リエチルシ リル基
T M S ト リ メチルシ リル基
dppf ジフ エ二ルホスフ ィ ノ フエロセン
T s p — トルエンスルホニル
C S A カンフ ァースルホン菌
B n ペンジル
T M G N, N， N , N— -テ トラメチルグァニジン
P M P ノ ラメ トキシフ エ 二ル
T A B F テ トラプチルアンモニゥムフロ リ ド
D M A P ジメチルァミ ノ ピ リ ジン
M s メ タンスルホニル
T E M ト リエチルアミ ン
B o c 夕ーシャ リーブ トキシカルボ二ル
dba ： トラ ンス、 トランス一ジベンジ リデン アセ ト ン （t rans , trans -dibenz 1 idene acetone)
Troc ： ト リ ク ロ ロエ トキシカルボニル
G/GHN03 ：グァ二ジン水溶液
Red-Al ： C(MeOCH2CH2 )2A1H2〕 Na
Alloc ：ァリルォキシカルボニル WSCDD-HC1 ： 1- ( 3-ジメチルァミ ノ プロ ピル） -3-ェチルカルポジ ィ ミ ド塩酸塩
D B U ：ジァザビシクロ 〔5， 4,0〕 ゥンデセ- 7-ェン 産業の利用可能性
以上述べたよう に、 本発明の中間化合物類および反応工程を利 用するこ とによ り、 多様な中間体、 E t 7 4 3の類縁体が提供で きる と共の、 これらの化合物を効率的に生産できる、 という優れ た効果がもたらされる。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 1で表される 4位にチォエーテル基を有し、 1 2位の Nの置換基 R 2は ト リ クロ口エ トキシカルボニル （ T r 0 c ) で あり種々の置換基を緩和な条件で導入可能であ り、 また他の員数 の環に変換可能な 1 0員環構造を持つこ とを特徴とするェクテナ サイジン類の全合成用の中間体化合物。
Figure imgf000075_0001
—般式 1
一般式 1において、 Yは、 0または N H、 X 2、 X 3、 および X 4 は、 H、 炭素数 4以下のアルキル、 アルコキシアルキル、 ァリル 基またはアルキルまたはァリ一ルスルホニル基から独立に選択さ れる、 R iおよび R 4は、 Hまたは炭素数 4以下のアルキル基、 R 2はハロゲンが置換していてもよいアルコキシカルボニル基、 低 級アルキルスルホニルまたはァリールスルホニル基を示す。 R 3 は二 ト リルまたは 0 Hである。
2. 下記の C 1 8水酸基のァリルエーテル化と C 2 2ァセチル基 の水酸基への変換反応の反応 5 - 1、 C 2 2水酸基へのシスティ ン の導入反応の反応 5— 2、 および C 4チォエーテル化反応と C 5水 酸基のァセチル基への変換反応の反応 5― 3の工程を持つことを 特徴とする一般式 1において、 Yが 0、 2が八 0、 X3が H、 が M e、 R 2が T r o c、 R 3が C N、 そ して X4および R4は 一般式 1 と同じ化合物を合成する方法。
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
般式 2で表される 4位に 0 H基及び 1 2位の Nの置換基
R 2が ト リ ク ロ口エ トキシカルボニル ( T r o c ) であ り、 れ らは種々の置換基^を緩和な条件で導入可能である こ とを特徴とす るェクテナサイ ジン類の骨格 5環構造を持つェクテナサイ ジン類 の全合成用の中間体化合物。
Figure imgf000077_0001
一般式 2
一般式 2中、 Yは酸素または N Hであ り、 はヒ ドロキシ基ま たはアミ ノ基の保護基、 X2、 X3、 および X4は、 H、 炭素数 4 以下のアルキル、 アルコキシアルキル、 ァ リル基またはアルキル またはァリ一ルスルホニル基から独立に選択される、 Rェおよび R 4は、 Hまたは炭素数 4以下のアルキル基、 R 2はハロゲンが置 換していても よいアルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホ ニルまたはァリ一ルスルホニル基を示す。 R 3はニ ト リルまたは 0 Hである。
4. Yが 0であ り、 X iが炭素数 4以下のァシル基、 T B D P
5、 T I P S、 T B S, T E Sおよび T M Sからなるシ リル基群 から選択され、 X 2および X 3はァ リルォキシ基または 4以下のァ ルコキシ基またはアルコキシアルコシキ基であ り、 R 3が C Nで あ り、 R4が炭素数 4以下のアルキル基であるこ とを特徴とする 一般式 1 に記載のェクテナサイ ジン類の全合成用の中間体化合物 5 . 下記の C 5メ シルォキシ基からァセチル基への変換反応の
訂正された用紙 （規則 91) 反応 4一 1、 N i 2ブトキシカルボニル基から ト リ クロロェチル基 への変換反応の反応 4— 2、 C 3_4二重結合の水和反応の反応 4 一 3、 C4水酸基の T B S基への変換、 および C 2 2と C 5のァセ チル基の水酸基への変換反応の反応 4— 4、 C 5水酸基のベンジ ル基への変換反応の反応 4— 5、 C 2 1アミ ドの還元とォキサゾリ ジン閉璟反応 4— 6、 ォキサゾ リ ジンの開環と C 2 2水酸基のァセ チル基への変換反応の反応 4一 7、 C 2水酸基のアルデヒ ドへの 酸化反応の反応 4一 8、 および C 5、 C i 8ベンジルォキシ基の水 酸基への変換と B環の環化反応の反応 4一 9からなる前記一般式 2において Yが 0、 X 2が H、 X 3が H、 H 3が C Nであ り、 X！ が A c、 X4、 R！ s R 2および R4は一般式 2 と同じである化合 物の製造方法。
Figure imgf000078_0001
反応 4
Figure imgf000078_0002
反応 4一 2
Figure imgf000079_0001
反応 4— 3
Figure imgf000079_0002
反応 4 一 4
Figure imgf000079_0003
反応 4 — 5
Figure imgf000079_0004
反応 4 — 6
Figure imgf000080_0001
反応 4一 7
Figure imgf000080_0002
反応 4 — 8
Figure imgf000080_0003
反応 4— 9
6 . —般式 3で表される、 前記一般式 2のェクテナサイ ジン類 の骨格 5環構造における 1 0位の炭素が Hと結合しているもので あることを特徴とする一般式 2の化合物の合成の中間体化合物。
Figure imgf000081_0001
般式 3 一般式 3 中、 R 2および R 4、 X i X は、 一般式 2 と 同 じ,
7 . Yが Oであ り 、 X が炭素数 4以下のァシル基、 T B D P S 、 T I P S 、 T B S、 T E Sおよび TM S からなるシリ ル基群 から選択され、 X 2、 および X 3は、 ァ リ ルォキシ基または 4以下 のアルコキシ基またはアルコ キシアルコシキ基であ り 、 R 4が炭 素数 4以下のアルキル基である こ と を特徴とする請求の範囲 6 に 記載の一般式 2 の化合物の合成の中間体化合物。
8 . U g i の 4成分連結反応の反応 3 — 1 、 C 2 2の T B D P S 基のァセチル基への変換反応の反応 3 — 2 、 C環の形成の環化反 応の反応 3 — 3 、 C 5水酸基の M s 基への変換反応の反応 3 — 4、 ア ミ ドの還元反応と C 3 — 4二重結合の脱水反応の反応 3 — 5 、 およびヘック反応による D環の環化反応の反応 3 — 6 の工程 からなる こ と を特徴とする一般式 3 の化合物において Yが O、 X 力 S A c 、 X 2が M s およぴ R 2力 S B o c であ り 、 X 3、 X 4、 Rい および は一般式 2 と 同 じである化合物の合成方法。
Figure imgf000082_0001
反応 3 — 1 ( U g i の 4成分連結反応）
Figure imgf000082_0002
反応 3 _ 2
Figure imgf000082_0003
反応 3 — 3 8
Figure imgf000083_0001
反応 3 — 4
Figure imgf000083_0002
反応 3 — 5
Figure imgf000083_0003
反応 3 — 6 ( ヘック反応） 9 . 一般式 4 で表される一般式 3 の中間体化合物の A環側化学 構造部位をウギ反応によ り形成するセグメ ン トを供給するァ ミ ン 化合物。
Figure imgf000084_0001
一般式 4 一般式 4中、 R4、 X2、 Yおよび X iは一般式 2 と同じ。
1 0. Yが 0であり、 が炭素数 4以下のァシル基、 T B D P S、 T I P S、 T B S、 T E Sおよび TM Sからなるシリル基 群から選択されたものであることを特徴とする請求の範囲 9に記 載のアミ ン化合物。
1 1 . C 5水酸基のメ トキシメチル基への変換反応の反応 2— 1、 C 6への水酸基の導入反応の反応 2— 2、 マンニヅ ヒ反応の 反応 2— 3、 C 6水酸基の ト リ フロロメタンスルホニル基 （ T f 0) への変換反応の反応 2— 4、 ラク ト ンの還元反応の反応 2— 5、 C 2 2水酸基の T B D P S基への変換反応の反応 2— 6、 C 6 T f 0基のメチル化反応の反応 2— 7、 およびアミ ンへの変換反 応の反応 2— 8の工程を含むことを特徴とする一般式 4において Yが〇、 が T B D P S、 X2が MOMそして： R4が M eである 化合物の合成方法。
Figure imgf000084_0002
反応 2 -
訂正された用紙 （規則 91)
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
反応 2— 2
Figure imgf000085_0003
反応 2 — 3
Figure imgf000085_0004
反応 2— 4
Figure imgf000085_0005
反応 2— 5
Figure imgf000086_0001
反応 2 — 6
Figure imgf000086_0002
反応 2 — 7
Figure imgf000086_0003
反応 2 — 8
1 2 . 一般式 5で表される一般式 3の中間体化合物の E環側化 学構造部位をウギ反応によ り形成するセグメ ン トを供給するカル ボン酸化合物。
Figure imgf000086_0004
一般式 5
般式 5 中、 R 1 R 2、 X 3および X 4は一般式 1 と同じ。
3 · X 3および X は、 H、 炭素数 4以下のアルキル、 アルコ キシアルキル、 ァリル基またはアルキルまたはァリ一ルスルホニ ル基から独立に選択され、 R 2はハロゲンが置換していても よい アルコキシカルボニル基、 低級アルキルスルホニルまたはァ リー ルスルホニル基であるこ とを特徴とする請求の範囲 1 2に記載の 力ルボン酸化合物。
1 4. 下記の C 2。ホルミル基導入反応の反応 1— 1、 C 2 0ホ ルミル基のジメチルァセ夕一ルへの変換反応の反応 1 — 2、 C 1 g のヨ ウ素化と酸性加水分解の反応 1 一 3、 C i 8水酸基のベンジル 基への変換反応の反応 1一 4、 ホーナーエモンズ反応の反応 1 - 5 , D u P h o s— の合成触媒による不斉還元の反応 1 _ 6、 メチルエステルの加水分解の反応 1— 7からなるこ とを特徴とす る一般式 5 において R 2が B o 0、 3が 8 11、 4が^ 6でぁ り、 は一般式 2 と同じである化合物の合成方法。
Figure imgf000087_0001
反応 1― 1
Figure imgf000087_0002
反応 1— 2
訂正された用紙 （規則 91)
Figure imgf000088_0001
反応 3
Figure imgf000088_0002
反応 4
Figure imgf000088_0003
反応 i
Figure imgf000088_0004
反応 i一 6
Figure imgf000088_0005
反応 1 — 7
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