WO2003055878A1 - 2-heteroarylcarbonsäureamide - Google Patents
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- WO2003055878A1 WO2003055878A1 PCT/EP2002/014288 EP0214288W WO03055878A1 WO 2003055878 A1 WO2003055878 A1 WO 2003055878A1 EP 0214288 W EP0214288 W EP 0214288W WO 03055878 A1 WO03055878 A1 WO 03055878A1
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Definitions
- the invention relates to new 2-heteroarylcarboxamides, processes for their preparation and their use for the manufacture of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases and for improving perception, concentration, learning and or memory.
- Nicotinic acetylcholine receptors form a large family of ion channels that are activated by the body's own messenger substance acetylcholine
- nAChR nAChR consists of five subunits, which can be different (certain combinations of ⁇ l-9 and ßl-4, ⁇ , ⁇ , ⁇ subunits) or identical ( ⁇ 7-9). This leads to the formation of a variety of subtypes that show a different distribution in the muscles, nervous system and other organs
- nAChR neuropeptide acetylcholine receptors
- Activation of nAChR leads to the influx of cations into the cell and the stimulation of nerve or muscle cells.
- Selective activation of individual nAChR subtypes limits this stimulation to the cell types that have the corresponding subtype and can thus have undesirable side effects such as avoid stimulating nAChR in the muscles.
- Clinical experiments with nicotine and experiments in various animal models indicate a role of central nicotinic acetylcholine receptors in learning and memory processes (e.g. Rezvani and Levin, Biol. Psychialry 2001, 49, 258-267).
- Nicotinic acetylcholine receptors of the alpha7 subtype (7-nAChR) have a particularly high concentration in brain regions important for learning and memory, such as the hippocampus and the cerebral cortex (Seguela et al., J Neurosci. 1993, 13, 596- 604).
- the ⁇ 7-nAChR has a particularly high permeability to calcium ions, increases glutamatergic neurotransmission, influences the growth of neurites and in this way modulates neuronal plasticity (Broide and Leslie, Mol.
- N- (aza-bicycloalkyl) heteroarylcarboxamides in particular N- (l-aza-bicyclo-
- JP 14030084A discloses 1-azabicycloalkanes and their action on the nicotinic ⁇ 7 receptor.
- the present invention relates to compounds of the formula (I)
- R 1 represents l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 represents hydrogen or dC 6 alkyl
- R 3 represents hydrogen, halogen or -CC 6 alkyl
- A represents oxygen or sulfur
- the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
- the invention relates to both the enantiomers or diastereomers or their respective mixtures. These mixtures of the enantiomers and diastereomers can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner.
- the compounds according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
- preferred salts are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention.
- Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention can be acid addition salts of the compounds with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, bromine hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid or benzoic acid.
- salts with customary bases can also be mentioned as salts, such as, for example, alkali metal salts (for example sodium or potassium salts), alkaline earth metal salts (for example calcium or magnesium salts) or ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, Procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenamine or N-methylpiperidine.
- alkali metal salts for example sodium or potassium salts
- alkaline earth metal salts for example calcium or magnesium salts
- ammonium salts derived from ammonia or organic amines such as, for example, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, Procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, dihydroabiethylamine, 1-ephenamine or
- solvates are those forms of the compounds which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of
- CrC 6 - and -C-C 4 alkoxy represent a straight-chain or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
- methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
- dC 6 - and -CC 4 alkyl represent a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
- a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4, particularly preferably 1 to 3, carbon atoms is preferred.
- the following may be mentioned: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
- (-C-C 6 ) alkanoyl stands for a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms, which carries a double-bonded oxygen atom in the 1 position and is linked via the 1 position.
- a straight-chain or branched alkanoyl radical having 1 to 4, particularly preferably having 1 to 2, carbon atoms is preferred. Examples that may be mentioned are: formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, pivaloyl and n-hexanoyl.
- Ci-C ⁇ -Alkylamino stands for a straight-chain or branched alkylamino radical with 1 to 6 carbon atoms, preferably with 1 to 4, particularly preferably with 1 to
- Non-limiting examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino and tert-butylamino.
- (-C 6 -Acylamino stands for an amino group with a straight-chain or branched alkanoyl substituent which has 1 to 6 carbon atoms and via the
- Carbonyl group is linked.
- An acylamino radical having 1 to 4, particularly preferably having 1 to 2, carbon atoms is preferred. Examples include and are preferably: formamido, acetamido, propionamido, n-butyramido and pivaloylamido.
- Non-limiting examples include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino.
- Arylsulfonylamino represents a naphthyl or phenylsulfonylamino radical and preferably a phenylsulfonylamino radical.
- C 1 -C 6 alkylthio represents a straight-chain or branched alkylthio radical having 1 to 6 carbon atoms.
- Arylcarbonyl represents a naphthyl or phenylcarbonyl radical and preferably a phenylcarbonyl radical (benzoyl radical).
- Heteroarylcarbonyl stands for a heteroarylcarbonyl radical with a 5- to 6-membered, preferably 5-membered heteroaryl ring with up to 2 heteroatoms selected from the group O, S and N.
- Non-limiting examples include thienylcarbonyl, furylcarbonyl, pyrrolylcarbonyl, thiazolylcarbonyl, oxazolyl carbonyl, imidazolylcarbonyl, pyridylcarbonyl, pyrimidylcarbonyl.
- Non-limiting examples include cyclopropylcarbonylmethyl,
- Halogen stands for fluorine, chlorine, bromine and iodine. Fluorine, chlorine and bromine are preferred. Fluorine and chlorine are particularly preferred.
- radicals in the compounds according to the invention are optionally substituted, the radicals, unless otherwise specified, can be substituted one or more times in the same or different manner. A substitution with up to three identical or different substituents is preferred.
- R 1 represents l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 represents hydrogen or (CC 6 ) alkyl
- R 3 represents hydrogen, halogen or (C i -C 6 ) alkyl
- A represents oxygen or sulfur
- Halogen, formyl, carbamoyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, formamido, acetamido, (C ⁇ -C 6 ) alkyl, (C ⁇ -C 6 ) alkoxy, (C ⁇ -C 6 ) alkylthio and benzo are substituted.
- R 1 represents l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 represents hydrogen
- R 3 represents hydrogen, chlorine, fluorine or methyl
- A represents oxygen or sulfur
- ring B for benzo or pyrido benzo or pyrido, benzo or pyrido optionally being selected from 1 to 3 radicals from the group consisting of hydrogen, halogen,
- R 1 represents l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 represents hydrogen or C i -C 6 alkyl
- R 3 represents hydrogen, halogen or -CC 6 alkyl
- A represents oxygen or sulfur
- Ci-Cö-alkylthio Ci-Cö-alkylamino
- heteroarylcarbonylamino arylcarbonylamino
- C ⁇ -C 4 -alkylsulfonylamino di- (arylsulfonyl) amino, C -
- R 1 represents l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 represents hydrogen
- R 3 represents hydrogen, chlorine, fluorine or methyl
- A represents oxygen or sulfur
- Trifluoromethoxy nitro, amino, formamido, acetamido, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, C 1 -C 4 alkylamino, furylcarbonylamino, phenylcarbonylamino, methylsulfonylamino, di- (phenylsulfonyl) amino, cyclopropylcarbonylmethyl or amino (hydroxyimino) rnet ,
- R 1 represents (3R) -l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 represents hydrogen
- R 3 represents hydrogen, chlorine, fluorine or methyl
- A represents oxygen or sulfur
- R 1 represents (3R) -l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 , R 3 , A and the ring B have the meanings given above.
- R 1 represents (3R) -l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 , R 3 , A and Z have the meanings given above.
- R 2 represents hydrogen or methyl, 1 "and R, R, A and the ring B have the meanings given above.
- R 2 represents hydrogen
- R 1 , R 3 , A and the ring B have the meanings given above.
- R> 3 represents hydrogen, fluorine, chlorine or methyl
- R 1 , R 2 , A and the ring B have the meanings given above.
- R represents hydrogen or methyl
- R 1 , R 2 , A and the ring B have the meanings given above.
- R stands for hydrogen. and R 1 , R 2 , A and the ring B have the meanings given above.
- A stands for sulfur
- R 1 , R 2 , R 3 and the ring B have the meanings given above.
- A stands for oxygen
- R 1 , R 2 , R 3 and the ring B have the meanings given above.
- A stands for sulfur
- R, R, R and Z have the meanings given above.
- R, R, R and Z have the meanings given above.
- the ring B represents benzo or pyrido, benzo and pyrido optionally being selected from 1 to 3 radicals from the group consisting of hydrogen, halogen,
- R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above.
- the ring B represents benzo or pyrido, benzo and pyrido optionally being selected from 1 to 3 radicals from the group consisting of hydrogen, halogen,
- R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above.
- ring B stands for benzo, benzo optionally being selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, and 1 to 3 radicals,
- R 1 , R 2 , R 3 and A have the meaning given above.
- R 1 , R 2 , R 3 and A have the meanings given above.
- R 1 represents (3R) -l-aza-bicyclo [2.2.2] oct-3-yl
- R 2 and R 3 represent hydrogen
- A stands for sulfur
- the ring B represents benzo or pyrido, benzo and pyrido optionally being substituted by 1 to 3 radicals selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, nitro, amino, formamido, acetamido and (C 1 -C 4 ) -alkyl are.
- the invention further relates to processes for the preparation of the compounds of the formula (I), characterized in that compounds of the general formula (II)
- X represents hydroxy or a suitable leaving group, in an inert solvent, if appropriate in the presence of a condensing agent and if appropriate in the presence of a base.
- X is a leaving group
- Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, trichloromethane, carbon tetrachloride, trichloroethane, tetrachloroethane, 1,2-dichloroethane or trichlorethylene, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether
- Hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or other solvents such as nitromethane, ethyl acetate, acetone, dimethylformamide, dimethylacetamide, 1,2-dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile or pyridine, preference is given to tetrahydrofuran, dimethylformamide or chloroform.
- Condensing agents are, for example, carbodiimides such as, for example, N, N'-diethyl, N, N, '- dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N' -ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3 sulfate or 2-tert-butyl-5-methyl-isoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l, 2-
- Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or N, N-diisopropylethylamine.
- alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
- hydrogen carbonate e.g. Triethylamine, N-methylmo ⁇ holin, N-methylpiperidine, 4-N, N-dimethylaminopyridine or N, N-diisopropylethylamine.
- EDC '-ethylcarbodiimide hydrochloride
- HOBt 1-hydroxybenzotriazole
- the process according to the invention is preferably carried out in a temperature range from room temperature to 50 ° C. at normal pressure.
- the compounds of the general formula (I) according to the invention are suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and / or animals.
- the compounds according to the invention show an unforeseeable, valuable spectrum of pharmacological activity.
- They are characterized as ligands, especially agonists on the ⁇ 7-nAChR.
- the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the treatment and / or prevention of cognitive disorders, in particular Alzheimer's disease. Because of their selective action as ⁇ 7-nAChR agonists, the compounds according to the invention are particularly suitable for improving perception, concentration, learning, or memory, in particular after cognitive disorders, as described, for example, in
- Situations / diseases / syndromes such as "mild cognitive impairment", age-related learning and memory disorders, age-associated memory loss, vascular dementia, traumatic brain injury, stroke, dementia that occurs after strokes ("post stroke dementia"), post-traumatic Traumatic brain injury, general concentration disorders, concentration disorders in children with learning and memory problems, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies, dementia with degeneration of the frontal lobes including Pick's syndrome, Parkinson's disease, Progressive nuclear palsy, dementia with corticobasal degeneration, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Huntington's disease, multiple sclerosis, thalamic degeneration, Creutzfeld-Jacob dementia, HIV dementia, schizophrenia, schizophrenia with dementia or Korsakoff psychosis.
- ALS amyotrophic lateral sclerosis
- the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other medicaments for the prophylaxis and treatment of acute and / or chronic pain (for a classification see "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2nd ed ., Meskey and Begduk, eds .; LASP-Press, Seattle, 1994), in particular for the treatment of cancer-induced pain and chronic neuropathic pain, such as, for example, in diabetic neuropathy, posthephetic neuralgia, peripheral nerve damage, central pain (for example as a result cerebral ischemia) and trigeminal neuralgia, and other chronic pain such as lumbago, low back pain or rheumatic pain.
- cancer-induced pain and chronic neuropathic pain such as, for example, in diabetic neuropathy, posthephetic neuralgia, peripheral nerve damage, central pain (for example as a result cerebral ischemia) and trigeminal neuralgia, and other chronic pain such as lumbag
- these substances are also suitable for the therapy of primary acute pain of any genesis and the secondary pain states resulting therefrom, as well as for the treatment of chronic, formerly acute pain states.
- the [ 3 H] methyllycaconitine binding assay is a modification of that described by Davies et al.
- Rat brain tissue (hippocampus or whole brain) is in homogenization buffer (10% w / v) (0.32 M sucrose, 1 mM EDTA, 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride
- the P2 pellet is washed twice with binding buffer (50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl 2 , 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl 2 , pH 7.4) and centrifuged (15,000 xg, 4 ° C, 30 min) ,
- the P2 membranes are resuspended in binding buffer and incubated in a volume of 250 ⁇ l (membrane protein amount 0.1-0.5 mg) for 2.5 h at 21 ° C. in the presence of 1-5 nM [ 3 H] -methyllycaconitine, 0.1% (w / v) BSA (bovine serum albumin) and various concentrations of the test substance.
- the non-specific binding is determined by incubation in the presence of 1 ⁇ M ⁇ -bungaro toxin or 100 ⁇ M nicotine or 10 ⁇ M MLA (methyl lycaconitine).
- the incubation is ended by adding 4 ml of PBS (20 mM Na 2 HPO 4 , 5 mM KH 2 PO 4 , 150 mM NaCl, pH 7.4, 4 ° C) and filtration through type A / E glass fiber filters (Gelman Sciences) which had previously been immersed in 0.3% (v / v) polyethyleneimine (PEI) for 3 h.
- PBS polyethyleneimine
- the filters are washed twice with 4 ml of PBS (4 ° C.) and the bound radioactivity is determined by scintillation measurement. All tests are carried out in triplicate. From the IC 50 value of the compounds (concentration of the test substance at which 50% of the ligand bound to the receptor is displaced), the dissociation constant K D and the concentration L of
- the object recognition test is a memory test. It measures the ability of rats (and mice) to distinguish between known and unknown objects.
- Observation arena faced with two identical objects. The rat will examine both objects extensively, i.e. sniff and touch. In a second round, after a waiting time of 24 hours, the rat is again placed in the observation arena. Now one of the known objects has been replaced by a new, unknown object. If a rat recognizes the known object, it will primarily examine the unknown object. After 24 hours, however, a rat has usually forgotten which object it has already examined in the first run and will therefore inspect both objects to the same extent. The administration of a substance with a learning and memory-improving effect will lead to the fact that a rat saw what was seen 24 hours before, in the first round
- a discrimination index means that the rat examines both objects, the old and the new, at the same time; ie it has not recognized the old object and reacts to both objects as if they were unknown and new.
- a discrimination index greater than zero means that the rat inspects the new object longer than the old one; ie the rat recognized the old object.
- the social recognition test is a test to test the learning or memory-improving effects of test substances.
- Rat rats which are kept in groups, are placed individually in test cages 30 minutes before the start of the test.
- the test animal is placed in an observation box four minutes before the start of the test.
- a juvenile animal is added to the test animal and the time taken for the adult animal to examine the juvenile animal is measured for 2 minutes (trial 1). All behaviors clearly directed towards the young animal are measured, i.e. anogenital inspection, tracking and grooming, in which the old animal has a maximum distance of 1 cm from the young animal.
- the juvenile animal is then removed and the adult is left in its test cage
- test substance (with 24 hour retention, the animal is returned to its home cage).
- the adult test animal is treated with test substance.
- learning or storing information about the young animal can be influenced by the substance.
- the test is repeated (Trial 2). The bigger the test
- the compounds of general formula (I) according to the invention are suitable for use as medicaments for humans and animals.
- the present invention also includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and excipients, contain one or more compounds of the general formula (I) or which consist of one or more compounds of the formula (I), and processes for the preparation of these preparations.
- the compounds of the formula (I) should be present in these preparations in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 95% by weight, of the total mixture.
- the pharmaceutical preparations can also contain other active pharmaceutical ingredients.
- the pharmaceutical preparations listed above can be prepared in a customary manner by known methods, for example using the excipient or excipients.
- the new active ingredients can be converted in a known manner into the customary formulations, such as tablets, dragées, pills, granules, aerosols, syrups, emulsions, suspensions and solutions, using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents.
- the therapeutically active compound should in each case be present in a concentration of about 0.5 to 90% by weight of the total mixture, i.e. in amounts sufficient to achieve the dosage range indicated.
- the formulations are prepared, for example, by stretching the active ingredients with solvents and / or carriers, optionally using emulsifiers and / or dispersants, e.g. if water is used as the diluent, organic solvents can optionally be used as auxiliary solvents.
- the application is carried out in the usual way, preferably orally, transdermally or parenterally, in particular perlingually or intravenously. However, it can also be done by inhalation via the mouth or nose, for example with the aid of a spray, or topically via the skin. In general, it has proven to be advantageous to administer amounts of approximately 0.001 to 10 mg / kg, preferably approximately 0.005 to 3 mg / kg of body weight in the case of oral use in order to achieve effective results.
- UV detector 3000HR 210 nm
- LC-MS Method F Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Column: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: water + 0.05% formic acid, eluent B: acetonitrile + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A -_ 6.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UN detection: 208-400 nm.
- Device type MS Micromass ZQ
- Device type HPLC Waters Alliance 2790; Column: Uptisphere C18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 ⁇ m; Eluent A: acetonitrile + 0.05% formic acid, eluent B: water + 0.05% formic acid; Gradient: 0.0 min 5% A -> 2.0 min 40% A -_ 4.5 min 90% A - »5.5 min 90% A; Oven: 45 ° C; Flow: 0.0 min 0.75 ml / min -_ * 4.5 min 0.75 ml / min -_ * 5.5 min 1.25 ml / min; UN detection: 210 nm.
- HPLC method H HPLC method H:
- reaction mixture (0.92-1.00 M solution) is added slowly to the reaction mixture in such a way that the temperature of the reaction mixture does not rise above 0 ° C.
- the mixture is stirred at 0 ° C. for 45 minutes.
- 60-65 equivalents of ice-cooled 50% hypophosphoric acid are also added dropwise to the reaction mixture in such a way that the temperature does not rise above 0 ° C.
- the mixture is left to stir at -5 ° C. for one hour before being placed in the refrigerator overnight.
- the reaction mixture is diluted with sodium bicarbonate solution and ethyl acetate and sodium bicarbonate is added in portions until the reaction is basic. The workup is described using the examples below.
- the synthesis is carried out according to the general working instructions; For working up, the precipitate formed is suction filtered and washed out several times with water, ethyl acetate and THF. The organic phases of the filtrates obtained are separated off, the aqueous phase is washed with ethyl acetate and the combined organic phases are dried and concentrated.
- the product obtained is purified by means of preparative HPLC. Starting from 2.40 g (11.53 mmol) of 3-aminothieno [3,2-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester 2.54 g (36.88 mmol) of sodium nitrite 0.12 g (5% of theory) of the desired product.
- the synthesis is carried out according to the general working instructions; for working up, the aqueous phase is shaken twice with ethyl acetate, the combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, dried and the solvent is removed in vacuo. Starting from 84 mg
- the synthesis is carried out according to the general working instructions; for working up, the precipitated solid is filtered off, washed with water and acetonitrile and dried in vacuo. Starting from 115 mg (0.60 mmol) of thieno [3,2-b] pyridine-2-carboxylic acid methyl ester, 77 mg (72% of theory) of the desired product are obtained.
- reaction is carried out with 0.90 g (22.7 mmol) of sodium hydride (60%) and 1.76 g (16.6 mmol) of methyl mercaptoacetate in accordance with the general test instructions.
- the reaction product obtained is first purified by column chromatography on silica gel (mobile solvent: dichloromethane / methanol 100: 1), then dissolved in 30 ml of pyridine and mixed with 650 ⁇ l (8.4 mmol) of methanesulfonic acid chloride. The mixture is stirred at 80 ° C for 2 h.
- Potassium carbonate submitted. 1.75 g (16.15 mmol) of methyl chloroacetate are added. The reaction mixture is heated to 130 ° C. for 4 h and then cooled to 0 ° C. using an ice bath. 27 ml of THF, 2.59 g (46.14 mmol) of potassium hydroxide and 27 ml of water are added. The mixture is stirred at RT overnight. The solvent is removed under reduced pressure. It is diluted with water and with conc. Hydrochloric acid acidified. It is extracted twice with ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is reduced under reduced pressure on a rotary Evaporator removed.
- the raw product is used without further purification.
- HATU, 369.8 mg (2.86 mmol) N, N-diisopropylethylamine and 1.5 ml DMF are reacted according to the general working procedure (variant A).
- the reaction mixture is purified by preparative HPLC.
- the product is dissolved in acetonitrile and an excess of 1 N salic acid is added. Finally the solvent is removed. 175 mg (84%> of theory) of the title compound are isolated.
- Example 1 The experiment is carried out in the same manner and dimension as described in Example 1 with S-3-aminoquinuclidine dihydrochloride. 174 mg (83%> of theory) of the title compound are isolated. The analytical data correspond to those of the enantiomeric compound from Example 1.
- Example 4 The experiment is carried out in the same manner and dimension as described in Example 4, with S-3-aminoquinuclidine dihydrochloride. 117 mg (75% of theory) of the title compound are isolated. The analytical data agree with that of the enantiomeric compound from Example 4.
- Example 6 The experiment is carried out in the same manner and dimension as described in Example 6 with S-3-aminoquinuclidine dihydrochloride. 38 mg (68% of theory) of the title compound are isolated. The analytical data agree with that of the enantiomeric compound from Example 6.
- Example 19 The experiment is carried out in the same manner and dimension as in Example 19, but using S-3-aminoquinuclidine dihydrochloride. 180 mg (54% of theory) of the title compound are isolated. The analytical data correspond to those of the enantiomeric compound from Example 19.
- Example 23 The experiment is carried out in the same manner and dimension as for the compound from Example 21, but using S-3-aminoquinuclidine dihydrochloride. 216 mg (58% of theory) of the title compound are isolated. The analytical data correspond to those of the enantiomeric compound from Example 21.
- Example 23
- Example 27 The experiment is carried out in the same manner and dimension as for the compound from Example 25, but using S-3-aminoquinuclidine dihydrochloride. 100 mg (30% of theory) of the title compound are isolated. The analytical data correspond to those of the enantiomeric compound from Example 25.
- Example 27
- Phases are dried over magnesium sulfate and the solvent removed under reduced pressure on a rotary evaporator.
- the crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchange resin (Dowex WX2-200) for about 20 min. long shaken.
- the loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with water / methanol 8: 2, again with methanol, with dichloromethane and finally again with methanol.
- the product is eluted with methanol / triethylamine 95: 5.
- the solvent is removed on the rotary evaporator under reduced pressure. 52 mg (58% of theory) of the title compound are isolated.
- the loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with water / methanol 8: 2, again with methanol, with dichloromethane and finally again with methanol.
- the product is eluted with methanol / triethylamine 95: 5.
- the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator and 20 ml of 1 N aqueous sodium hydroxide solution are added to the crude mixture.
- the aqueous phase is extracted six times with 20 ml of ethyl acetate.
- the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator under reduced pressure. 100.7 mg (82% of theory) of the title compound are isolated.
- the analytical data agree with that of the enantiomeric compound from Example 32.
- the product is taken up in 100 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution and extracted three times with 50 ml each of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator under reduced pressure.
- the reaction mixture is taken up in methanol and together with acidic ion exchange resin (Dowex WX2-200) for about 40 min. long stirred.
- the loaded ion exchanger is washed six times with 100 ml of methanol.
- the mixture is then eluted with methanol / triethylamine 99: 1 to 90:10.
- the solvent is removed under reduced pressure. It is dried over magnesium sulfate. 1.75 g (99% of theory) of the title compound are isolated.
- the product comes with 95: 5 eluted.
- the solvent is removed on the rotary evaporator under reduced pressure.
- the crude product is purified on silica gel 60 (mobile phase: dichloromethane / triethylamine 100: 1 - dichloromethane / methanol / triethylamine 100: 1: 1 -> dichloromethane / methanol / triethylamine 90: 10: 1). 643 mg (46% of theory) of the title compound are isolated.
- the aqueous phase is extracted with ethyl acetate and washed with saturated sodium chloride solution.
- the combined organic phases are dried over magnesium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure on a rotary evaporator.
- the crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchange resin (Dowex WX2-200) for about 20 min. long shaken.
- the loaded ion exchanger is washed three times with 30 ml of methanol, then with water, again with methanol, with dichloromethane and finally again with methanol.
- the product is eluted with methanol / triethylamine 95: 5.
- the solvent is removed on the rotary evaporator under reduced pressure. 181 mg (98% of theory) of the title compound are isolated.
- Example 44 The experiment is carried out in the same manner and dimension as for the compound from Example 42, but using S-3-aminoquinuclidine dihydrochloride. 224 mg (69% of theory) of the title compound are isolated. The analytical data correspond to those of the enantiomeric compound from Example 42.
- Example 44
- N, N-diisopropylethylamine and 50 ml DMF are reacted according to the general working procedure (variant B).
- the crude product is taken up in methanol and together with acidic ion exchange resin (Dowex WX2-200) for about 20 min. long shaken.
- the loaded ion exchanger is washed successively with methanol, dichloromethane and again with methanol.
Abstract
Die Erfindung betrifft neue 2-Heteroarylcarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten und zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.
Description
2-Heteroarylcarbonsäureamide
Die Erfindung betrifft neue 2-Heteroarylcarbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Her- Stellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten und zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung und oder Gedächtnisleistung.
Nikotinische Acetylcholin-Rezeptoren (nAChR) bilden eine große Familie von Ionenkanälen, die durch den körpereigenen Botenstoff Acetylcholin aktiviert werden
(Galzi and Changeux, Neuropharmacol. 1995, 34, 563-582). Ein funktioneller nAChR besteht aus fünf Untereinheiten, die unterschiedlich (bestimmte Kombinationen von αl-9 und ßl-4,γ,δ,ε-Untereinheiten) oder identisch (α7-9) sein können. Dies fuhrt zur Bildung einer Vielfalt von Subtypen, die eine unterschiedliche Verteilung in der Muskulatur, dem Nervensystem und anderen Organen zeigen
(McGehee and Role, Annu. Rev. Physiol, 1995, 57, 521-546). Aktivierung von nAChR führt zum Einstrom von Kationen in die Zelle und zur Stimulation von Nerven- oder Muskelzellen. Selektive Aktivierung einzelner nAChR-Subtypen beschränkt diese Stimulation auf die Zelltypen, die den entsprechenden Subtyp besitzen und kann so unerwünschte Nebeneffekte wie z.B. die Stimulierung von nAChR in der Muskulatur vermeiden. Klinische Experimente mit Nikotin und Experimente in verschiedenen Tiermodellen weisen auf eine Rolle von zentralen nikotinischen Acetylcholin-Rezeptoren bei Lern- und Gedächtnisvorgängen hin (z.B. Rezvani and Levin, Biol. Psychialry 2001, 49, 258-267). Nikotinische Acetyl- cholinrezeptoren des alpha7-Subtyps ( 7-nAChR) haben eine besonders hohe Konzentration in für Lernen und Gedächtnis wichtigen Hirnregionen, wie dem Hippo- campus und dem cerebralen Cortex (Seguela et al., J Neurosci. 1993, 13, 596-604). Der α7-nAChR besitzt eine besonders hohe Durchlässigkeit für Calcium-Ionen, erhöht glutamaterge Neurotransmission, beeinflusst das Wachstum von Neuriten und moduliert auf diese Weise die neuronale Plastizität (Broide and Leslie, Mol.
Neurobiol. 1999, 20, 1-16).
Bestimmte N-(l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-heteroarylcarbonsäureamide zur Behandlung von u.a. Psychosen sind in der DE-A-37 24 059 beschrieben.
N-(Aza-bicycloalkyl)-heteroarylcarbonsäureamide, insbesondere N-(l-Aza-bicyclo-
[2.2.2]oct-4-yl)-benzothiophen-3-carbonsäureamide, werden in der WO 93/15073 bzw. in der EP-A-0 485 962 als Zwischenstufen für die Synthese von pharmazeutisch wirksamen Verbindungen offenbart.
Aus der JP 14030084A sind 1-Azabicycloalkane und ihre Wirkung auf den nikotinischen α7-Rezeptor bekannt.
Aus US-A-4,605,652 und der EP-A-0 372 335 sind beispielsweise N-(l-Aza-bicyclo- [2.2.2]oct-3-yl)-thiophen-2-carbonsäureamid und seine gedächtnisverbessernde Wirkung bekannt.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der Formel (I)
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff oder d-C6-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen oder Cι-C6-Alkyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo, Pyrido, Pyrimido, Pyridazo oder Pyridazino, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff,
Halogen, Cι-C6-Alkanoyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Cι-C6-Acylamino, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Cι-C6-Alkylamino, Hetero- arylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Cι-C4-Alkylsulfonylamino, Di-(Cι-C4-alkylsulfonyl)amino, Arylsulfonylamino, Di-(arylsulfonyl)- amino, C -C6-Cycloalkylcarbonylmethyl, l,3-Dioxa-proρan-l,3-diyl, Amino(hydroxyimino)methyl und Benzo substituiert sind, steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomere und Diastereomere lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Säureadditionssalze der Verbindungen mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfon- säuren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Brom-
wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfon- säure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können aber auch Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispielsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropyl- amin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabiethylamin, 1-Ephen- amin oder N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der
Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten im Allgemeinen die folgende Bedeutung:
CrC6- und Cι-C4-Alkoxy stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy- Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxy-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
d-C6- und Cι-C4-Alkyl stehen für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
(Cι-C6)-Alkanoyl steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkyl-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der in der 1 -Position ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom trägt und über die 1 -Position verknüpft ist. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkanoyl-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formyl, Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, Pivaloyl und n-Hexanoyl.
Ci-Cό-Alkylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylamino-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis
3 Kohlenstoffatomen. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Methylamino, Ethyl- amino, n-Propylamino, Isopropylamino und tert.-Butylamino.
(Cι-C6)-Acylamino steht für eine Amino-Gruppe mit einem geradkettigen oder ver- zweigten Alkanoyl-Substituenten, der 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und über die
Carbonylgruppe verknüpft ist. Bevorzugt ist ein Acylamino-Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Formamido, Acetamido, Propionamido, n-Butyramido und Pivaloylamido.
C ι -C4- Alkylsulfonylamino steht für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylsulfonylamino-Rest mit 1 bis 4, bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Nicht- limitierende Beispiele umfassen Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propyl- sulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert.-Butylsulfonylamino.
Arylsulfonylamino steht für einen Naphthyl- oder Phenylsulfonylamino-Rest und bevorzugt für einen Phenylsulfonylamino-Rest.
Cι-C6-Alkylthio steht für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylthio-Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthio- Rest mit 1 bis 4, besonders bevorzugt mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise
und vorzugsweise seien genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentylthio und n-Hexylthio.
Arylcarbonyl steht für einen Naphthyl- oder Phenylcarbonyl-Rest und bevorzugt für einen Phenylcarbonyl-Rest (Benzoyl-Rest).
Heteroarylcarbonyl steht für einen Heteroarylcarbonyl-Rest mit einem 5- bis 6-gliedrigen, bevorzugt 5-gliedrigen Heteroarylring mit bis zu 2 Heteroatomen ausgewählt aus der Gruppe O, S und N. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Thienylcarbonyl, Furylcarbonyl, Pyrrolylcarbonyl, Thiazolylcarbonyl, Oxazolyl- carbonyl, Imidazolylcarbonyl, Pyridylcarbonyl, Pyrimidylcarbonyl.
C -C6-Cycloalkylcarbonylmethyl steht für eine monocyclische Cycloalkyl-Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die über eine Carbonylmethyl-Gruppe [-C(=O)-CH2-] verknüpft ist. Nicht-limitierende Beispiele umfassen Cyclopropylcarbonylmethyl,
Cyclopentylcarbonylmethyl und Cyclohexylcarbonylmethyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und Chlor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen gegebenenfalls substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff oder (C C6)- Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen oder (C i -C6)- Alkyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo, Pyrido, Pyrimido, Pyridazo oder Pyridazino, die gegebe- nenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff,
Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluor- methoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkylthio und Benzo substituiert sind, steht.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo oder Pyrido, wobei Benzo oder Pyrido gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen,
Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro,
Amino, Formamido, Acetamido, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4- Alkylthio, Cι-C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonyl- amino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)amino,
Cyclopropylcarbonylmethyl, l,3-Dioxapropan-l,3-diyl, Amino- (hydroxyimino)methyl und Benzo substituiert sind, steht.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia)
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff oder C i -C6- Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen oder Cι-C6-Alkyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
Z für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-
Alkoxy, Ci-Cö-Alkylthio, Ci-Cö-Alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Cι-C4-Alkylsulfonylamino, Di-(arylsulfonyl)amino, C -
C6-Cycloalkylcarbonylmethyl oder Amino(hydroxyimino)methyl steht,
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia),
in welcher
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
Z für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cι-C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonyl- amino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)amino, Cyclopropyl- carbonylmethyl oder Amino(hydroxyimino)rnethyl steht.
Vor allem bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia),
in welcher
R1 für (3R)-l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
Z für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Methyl, Ethyl,
Methoxy, Ethoxy, Cι-C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonyl- amino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)amino, Cyclopropyl-car- bonylmethyl oder Amino(hydroxyimino)methyl steht.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für (3R)-l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
und R2, R3, A und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia),
in welcher
R1 für (3R)-l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
und R2, R3, A und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R2 für Wasserstoff oder Methyl steht,
1 " und R , R , A und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R2 für Wasserstoff steht,
und R1, R3, A und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R >3 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl steht,
und R1, R2, A und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R für Wasserstoff oder Methyl steht,
und R1, R2, A und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R für Wasserstoff steht.
und R1, R2, A und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für Schwefel steht,
und R1, R2, R3 und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
A für Sauerstoff steht,
und R1, R2, R3 und der Ring B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia),
in welcher
A für Schwefel steht,
und R , R , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia),
in welcher
A für Sauerstoff steht,
und R , R , R und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
der Ring B für Benzo oder Pyrido steht, wobei Benzo und Pyrido gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen,
Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4- Alkylthio, Cι-C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonyl- amino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)amino, Cyclo- propyl-carbonylmethyl und Amino(hydroxyimino)methyl substituiert sind,
und R1, R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
der Ring B für Benzo oder Pyrido steht, wobei Benzo und Pyrido gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen,
Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido und (Cι-C4)- Alkyl substituiert sind,
und R1, R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
der Ring B für Benzo steht, wobei Benzo gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste aus- gewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido und (Cι-C4)- Alkyl substituiert ist,
und R1, R2, R3 und A die oben angegebene Bedeutung haben.
Ebenfalls besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (Ia),
in welcher
Z für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cι-C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonyl- amino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)amino, Cyclopropyl- carbonylmethyl oder Amino(hydroxyimino)methyl steht,
und R1, R2, R3 und A die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Vor allem bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I),
in welcher
R1 für (3R)-l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 und R3 für Wasserstoff stehen,
A für Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo oder Pyrido steht, wobei Benzo und Pyrido gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido und (Cι-C4)-Alkyl substituiert sind.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel (II)
R'R2NH (II),
in welcher R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
R , A und der Ring B die oben genannte Bedeutung haben, und
X für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe steht,
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
Wenn X eine Abgangsgruppe ist, sind Chlor, Mesyloxy und Isobutyloxycarbonyloxy, besonders Chlor bevorzugt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-Di- chlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylenglykoldimethylether,
Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Ethylacetat, Aceton, Dimethyl- formamid, Dimethylacetamid, 1,2-Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder Pyridin, bevorzugt sind Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Chloroform.
Kondensationsmittel sind beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,N'-Diethyl-, N,N,'- Dipropyl-, N,N'-Diisopropyl-, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- isopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2- oxazolium-3 -sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acyl- aminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchlorformiat, oder Bis-(2-oxo-3-oxa- zolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phospho- niumhexafluorophosphat, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluronium- tetrafluoroborat (TPTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N,-tetramethyl- uroniumhexafluorophosphat (HATU) oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)- phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Mischungen aus diesen.
Gegebenenfalls kann es vorteilhaft sein, diese Kondensationsmittel in Gegenwart eines Hilfsnucleophils wie z.B. 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) zu verwenden.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hydrogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethyl- amin, N-Methylmoφholin, N-Methylpiperidin, 4-N,N-Dimethylaminopyridin oder N,N-Diisopropylethylamin.
Bevorzugt ist O-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N\N'-tetramethyluroniumhexafluoro- phosphat (HATU) in Gegenwart von N,N-Diisopropylethylamin sowie die Kombination von N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid (EDC) und 1-Hydroxybenzotriazol (HOBt) jeweils in Dimethylformamid.
Vorzugsweise wird das erfindungsgemäße Verfahren in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 50°C bei Normaldruck durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Edukten synthetisieren (vgl. z.B. ,Comprehensive Heterocyclic Chemistry', Katritzki et al., Hrsg.; Elsevier, 1996).
So können beispielsweise substituierte Benzothiophen-2-carbonsäuren aus entsprechend substituierten 2-Halogenbenzaldehyden durch Reaktion mit Mercapto- essigsäuremethylester (siehe z.B. A.J. Bridges, A. Lee, E.C. Maduakor, Schwartz, Tetrahedron Leu. 1992, 33, 7499) und anschließende Verseifung des Esters erhalten werden (Syntheseschema 1):
Syntheseschema 1:
X = F, Cl, Br
Zur Synthese der entsprechenden Pyrido-Derivate ist ausgehend von 2-Halogen- benzonitrilen eine Reaktion mit Mercaptoessigsäuremethylester zu den 3-Amino- benzothiophen-2-carbonsäureestern möglich (Syntheseschema 2). Die Amino- funktion kann durch Diazotierung entfernt werden. Schließlich wird der Ester zur Zielverbindung verseift:
Synth eseschema 2:
Substituierte Benzofuran-2-carbonsäuren sind z.B. gemäß D. Bogdal, M. Warzala, Tetrahedron 2000, 56, 8769 zugänglich (Syntheseschema 3):
Syntheseschema 3:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und/oder Tieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.
Sie zeichnen sich als Liganden, insbesondere Agonisten am α7-nAChR aus.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von kognitiven Störungen, insbesondere der Alzheimerschen Krankheit eingesetzt werden. Wegen ihrer selektiven Wirkung als α7-nAChR- Agonisten eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen besonders zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lernleistung, oder Gedächt- nisleistung insbesondere nach kognitiven Störungen, wie sie beispielsweise bei
Situationen/Krankheiten/Syndromen auftreten wie „Mild cognitive impairment", Altersassoziierte Lern- und Gedächtnisstörungen, Altersassoziierte Gedächtnisverluste, Vaskuläre Demenz, Schädel-Hirn-Trauma, Schlaganfall, Demenz, die nach Schlaganfällen auftritt („post stroke dementia"), post-traumatisches Schädel-Hirn- Trauma, allgemeine Konzentrationsstörungen, Konzentrationsstörungen bei Kindern mit Lern- und Gedächtnisproblemen, Attention Deficit Hyperactivity Disorder, Alzheimersche Krankheit, Demenz mit Lewy-Köφerchen, Demenz mit Degeneration der Frontallappen einschließlich des Pick's Syndroms, Parkinsonsche Krankheit,
Progressive nuclear palsy, Demenz mit corticobasaler Degeneration, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntingtonsche Krankheit, Multiple Sklerose, Thalamische Degeneration, Creutzfeld-Jacob-Demenz, HIV-Demenz, Schizophrenie, Schizophrenie mit Demenz oder Korsakoff-Psychose.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln eingesetzt werden zur Prophylaxe und Behandlung von akuten und/oder chronischen Schmerzen (für eine Klassifizierung siehe "Classification of Chronic Pain, Descriptions of Chronic Pain Syndromes and Definitions of Pain Terms", 2. Aufl., Meskey und Begduk, Hrsg.; LASP-Press, Seattle, 1994), insbesondere zur Behandlung von Krebs-induzierten Schmerzen und chronischen neuropathischen Schmerzen, wie zum Beispiel bei diabetischer Neuropathie, postheφetischer Neuralgie, peripheren Nervenbeschädigungen, zentralem Schmerz (beispielsweise als Folge von cerebraler Ischämie) und trigeminaler Neuralgie, und anderen chronischen Schmerzen, wie zum Beispiel Lumbago, Rückenschmerz (low back pain) oder rheumatischen Schmerzen.
Daneben eignen sich diese Substanzen auch zur Therapie von primär akuten Schmerzen jeglicher Genese und von daraus resultierenden sekundären Schmerzzuständen, sowie zur Therapie chronifizierter, ehemals akuter Schmerzzustände.
Die in vitro- Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden
Assays gezeigt werden:
1. Bestimmung der Affinität von Testsubstanzen für α7-nAChR durch
Inhibition von [ HJMethyllycaconitine-Bindung an Rattenhirnmembranen
Der [3H]-Methyllycaconitine-Bindungstest ist eine Modifikation der von Davies et al.
{Neuropharmacol. 1999, 38, 679-690) beschriebenen Methode.
Rattenhirngewebe (Hippocampus oder Gesamthirn) wird in Homogenisierungspuffer (10 % w/v) (0.32 M Sucrose, 1 mM EDTA, 0.1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid
(PMSF), 0.01 % (w/v) NaN3, pH 7.4, 4°C) bei 600 rpm in einem Glashomogenisator
homogenisiert. Das Homogenat wird zentrifugiert (1000 x g, 4°C, 10 min) und der Überstand wird abgenommen. Das Pellet wird erneut suspendiert (20 % w/v) und zentrifugiert (1000 x g, 4°C, 10 min). Die beiden Überstände werden vereinigt und zentrifugiert (15.000 x g, 4°C, 30 min). Dieses Pellet wird als P2-Fraktion be- zeichnet.
Das P2-Pellet wird zweimal mit Bindungspuffer gewaschen (50 mM Tris-HCl, 1 mM MgCl2, 120 mM NaCl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2, pH 7.4) und zentrifugiert (15.000 x g, 4°C, 30 min).
Die P2-Membranen werden in Bindungspuffer resuspendiert und in einem Volumen von 250 μl (Membranproteinmenge 0.1 - 0.5 mg) für 2.5 h bei 21°C inkubiert in der Gegenwart von 1-5 nM [3H]-Methyllycaconitine, 0.1 % (w/v) BSA (bovines Serumalbumin) und verschiedenen Konzentrationen der Testsubstanz. Die unspezifische Bindung wird bestimmt durch Inkubation in der Gegenwart von 1 μM α-Bungaro- toxin oder 100 μM Nikotin oder 10 μM MLA (Methyllycaconitine).
Die Inkubation wird beendet durch Zugabe von 4 ml PBS (20 mM Na2HPO4, 5 mM KH2PO4, 150 mM NaCl, pH 7.4, 4°C) und Filtration durch Typ A/E glass fibre filters (Gelman Sciences), die vorher 3 h in 0.3 % (v/v) Polyethyleneimin (PEI) eingelegt waren. Die Filter werden zweimal mit 4 ml PBS (4°C) gewaschen und die gebundene Radioaktivität durch Szintillationsmessung bestimmt. Alle Tests werden in Drei- fachbestimmungen durchgeführt. Aus dem IC50-Wert der Verbindungen (Konzentration der Testsubstanz, bei der 50 % des am Rezeptor gebundenen Liganden verdrängt werden), der Dissoziationskonstante KD und der Konzentration L von
[3H]Methyllycaconitine wird die Dissoziationskonstante der Testsubstanz Kj bestimmt [Ki = IC50/ (1+L/KD)].
Anstelle von [ H] -Methyllycaconitine können auch andere α7-nAChR-selektive Radioliganden wie z.B. [125I]-α-Bungarotoxin oder unselektive nAChR-Radio- liganden gemeinsam mit Inhibitoren anderer nAChR eingesetzt werden.
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:
Tabelle A
2. Objekt-Wiedererkennungstest
Der Objekt-Wiedererkennungstest ist ein Gedächtnistest. Er misst die Fähigkeit von Ratten (und Mäusen), zwischen bekannten und unbekannten Objekten zu unterscheiden.
Der Test wird wie beschrieben durchge-rührt (Blokland et al., NeuroReport 1998, 9,
4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K, Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts et al., Eur. J Pharmacol. 1997, 337, 125-136).
In einem ersten Durchgang wird eine Ratte in einer ansonsten leeren größeren
Beobachtungsarena mit zwei identischen Objekten konfrontiert. Die Ratte wird beide Objekte ausgiebig untersuchen, d.h. beschnüffeln und berühren. In einem zweiten Durchgang, nach einer Wartezeit von 24 Stunden, wird die Ratte erneut in die Beobachtungsarena gesetzt. Nun ist eines der bekannten Objekte durch ein neues, unbekanntes Objekt ersetzt. Wenn eine Ratte das bekannte Objekt wiedererkennt, wird sie vor allem das unbekannte Objekt untersuchen. Nach 24 Stunden hat eine Ratte jedoch normalerweise vergessen, welches Objekt sie bereits im ersten Durchgang untersucht hat, und wird daher beide Objekte gleich stark inspektieren. Die Gabe einer Substanz mit lern- und gedächtnisverbessernder Wirkung wird dazu führen, dass eine Ratte das bereits 24 Stunden vorher, im ersten Durchgang, gesehene
Objekt als bekannt wiedererkennt. Sie wird das neue, unbekannte Objekt ausführlicher untersuchen als das bereits bekannte. Diese Gedächtnisleistung wird in einem Diskriminationsindex ausgedrückt. Ein Diskiminationsindex von Null bedeutet, dass die Ratte beide Objekte, das alte und das neue, gleichlang untersucht; d.h. sie hat das alte Objekt nicht wiedererkannt und reagiert auf beide Objekte als wären sie unbekannt und neu. Ein Diskriminationsindex größer Null bedeutet, dass
die Ratte das neue Objekt länger inspektiert als das alte; d.h. die Ratte hat das alte Objekt wiedererkannt.
3. Sozialer Wiedererkennungstest:
Der Soziale Wiedererkennungstest ist ein Test zur Prüfung der lern- oder gedächtnisverbessernden Wirkung von Testsubstanzen.
Adulte Ratten, die in Gruppen gehalten werden, werden 30 Minuten vor Testbeginn einzeln in Testkäfige gesetzt. Vier Minuten vor Testbeginn wird das Testtier in eine Beobachtungsbox gebracht. Nach dieser Adaptationszeit wird ein juveniles Tier zu dem Testtier gesetzt und 2 Minuten lang die Zeit gemessen, die das adulte Tier das juvenile Tier untersucht (Trial 1). Gemessen werden alle deutlich auf das Jungtier gerichteten Verhaltensweisen, d.h. anogenitale Inspektion, Verfolgen sowie Fellpflege, bei denen das Alttier einen Abstand von höchstens 1 cm zu dem Jungtier hat. Danach wird das juvenile Tier herausgenommen und das adulte in seinem Testkäfig belassen
(bei 24 Stunden Retention wird das Tier in seinen Heimkäfig zurückgesetzt). Vor oder nach dem ersten Test wird das adulte Testtier mit Testsubstanz behandelt. Je nach Zeitpunkt der Behandlung kann das Erlernen oder das Speichern der Information über das Jungtier durch die Substanz beeinflusst werden. Nach einem festgelegten Zeitraum (Retention) wird der Test wiederholt (Trial 2). Je größer die
Differenz zwischen den in Trials 1 und 2 ermittelten Investigationszeiten, desto besser hat sich das adulte Tier an das Jungtier erinnert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eignen sich zur Verwendung als Arzneimittel für Menschen und Tiere.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die neben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Verbindungen der Formel (I) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Verbindungen der Formel (I) sollen in diesen Zubereitungen in einer Konzentration von 0.1 bis 99.5 Gew.-%, bevorzugt von 0.5 bis 95 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Neben den Verbindungen der Formel (I) können die pharmazeutischen Zubereitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfsoder Trägerstoffen.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Tabletten, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emul- sionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter, nicht toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0.5 bis 90 Gew.-% der Gesamtmischung vorhanden sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfs- lösungsmittel verwendet werden können.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral, transdermal oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös. Sie kann aber auch durch Inhalation über Mund oder Nase, beispielsweise mit Hilfe eines Sprays erfolgen, oder topisch über die Haut.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0.001 bis 10 mg/kg, bei oraler Anwendung vorzugsweise etwa 0.005 bis 3 mg/kg Köφergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Köφergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Abkürzungen:
BINAP 2,2'-Bis-(diphenylphosphino)- 1 , 1 '-binaphthyl
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d.Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid x HCl
EDTA Ethylendiamintetraessigsäure eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
HATU O-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,NN'N'-tetramethyluronium-
Hexafluoφhosphat
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
MS Massenspektroskopie NMR Kernresonanzspektroskopie Pd2(dba)3 Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium(0) RT Raumtemperatur, 20 °C
Rt Retentionszeit (bei HPLC) TBTU O-(Benzotriazol- 1 -y 1)-N N, N. N -tetramethyluronium-
Tetrafluoroborat
TFA Trifluoressigsäure THF Tetrahydrofuran Tris Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan
LC-MS Methode A:
Gerätetyp MS: Micromass Quattro LCZ
Ionisierung : ESI positiv
Gerätetyp HPLC: HP 1100
UN-Detektor DAD: 208-400 nm
Ofentemp.: 40°C
Säule: Symmetry C 18
50 mm x 2.1 mm; 3.5 μm
Gradient: Zeit (min) A: % B: % Fluss (ml/min)
0.00 10.0 90.0 0.50
4.00 90.0 10.0 0.50
6.00 90.0 10.0 0.50
6.10 10.0 90.0 1.00
7.50 10.0 90.0 0.50
A: Acetonitril + 0.1% Ameisensäure
B: Wasser + 0.1% Ameisensäure
LC-MS Methode B:
Gerätetyp MS: Finnigan MAT 900S
Ionisierung: ESI positiv
Gerätetyp HPLC: TSP: P4000, AS3000, UN3000HR
UV-Detektor 3000HR: 210 nm
Ofentemp.: 70°C
Säule: Symmetry C 18 150 mm x 2.1 mm; 5 μm Lieferfirma: Waters
Gradient: Zeit (min) A: % B: % C: % Fluss
(ml/min)
0 2 49 49 0.9
2.5 95 2.5 2.5 1.2
5 95 2.5 2.5 1.2
5.5 2 49 49 1.2
6.5 2 49 49 1.2
7 2 49 49 0.9
A Acetonitril B Wasser + 0.6 g/1 35%- -ige Salzsäure C Wasser
LC-MS Methode C;
Gerätetyp MS: Micromass Platform LCZ
Ionisierung: ESI positiv
Gerätetyp HPLC: HP 1100
UN-Detektor DAD: 208-400 nm
Ofentemp.: 40°C
Säule: Symmetry C 18
50 mm x 2.1 mm; 3.5 μm
Gradient: Zeit (min) A: % B: % Fluss
(ml/min)
0.00 10.0 90.0 0.50
4.00 90.0 10.0 0.50
6.00 90.0 10.0 0.50
6.10 10.0 90.0 1.00
7.50 10.0 90.0 0.50
A: _cetθΩ litril + 0.1% Ameisensäure B: Vassei : + 0.1 % Ameisensäure
LC-MS Methode D:
Instrument: Micromass Platform LCZ, HP1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A -» 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
LC-MS Methode E:
Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Uptisphere HDO, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm; Eluent A: Wasser + 0.05%) Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A - 0.2 min 100% A - 2.9 min 30% A -_
3.1 min 10% A -» 4.5 min 10% A; Ofen: 55°C; Fluss: 0.8 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
LC-MS Methode F: Instrument: Micromass Quattro LCZ, HP 1100; Säule: Symmetry C18, 50 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A - 4.0 min 10% A -_ 6.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UN-Detektion: 208-400 nm.
LC-MS Methode G:
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2790; Säule: Uptisphere C18, 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm; Eluent A: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Wasser + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 5% A -> 2.0 min 40% A -_ 4.5 min 90% A -» 5.5 min 90% A; Ofen: 45°C; Fluss: 0.0 min 0.75 ml/min -_* 4.5 min 0.75 ml/min -_* 5.5 min 1.25 ml/min; UN-Detektion: 210 nm.
HPLC-Methode H:
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4/l H2O, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B, 0.5 min 2% B, 4.5 min 90% B, 6.5 min 90% B; Fluss: 0.75 ml/min; Temperatur: 30°C; UN-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen:
Allgemeines Reaktionsschema für die Synthese von l-Benzothiophen-2-carbonsäure- methylestem:
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von l-Benzothiophen-2-carbonsäure- methylestem:
Unter einer Argonatmosphäre werden 1.5 Äquivalente Νatriumhydrid (60%-ig) in absolutem DMSO (0.60-1.26 molare Suspension) vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden langsam 1.1 Äquivalente Mercaptoessigsäuremethylester zur Reaktionsmischung hinzugetropft und man lässt bis zur Beendigung der Wasserstoff- entwicklung (ca. 15 min.) bei Raumtemperatur rühren. 1.0 Äquivalente des entsprechenden Benzaldehydes werden in absolutem DMSO gelöst (1.60-3.36 molare Lösung) und bei Raumtemperatur zur Reaktionsmischung gegeben. Die Reaktions-mischung wird bis zur Beendigung der Reaktion (ca. 5-10 min.) gerührt und anschließend in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, über Nacht im Vakuum bei 40°C getrocknet und als Rohprodukt weiter umgesetzt.
Allgemeines Reaktionsschema für die Synthese von l-Benzothiophen-2-carbon- säuren:
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von l-Benzothiophen-2-carbonsäuren: Der entsprechende l-Benzothiophen-2-carbonsäuremethylester wird mit einer Mischung aus gleichen Teilen THF und 2 N Kaliumhydroxid-Lösung versetzt (0.28- 0.47 M Lösung). Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Im Vakuum wird das THF entfernt und die wässrige Reaktionsmischung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum bei 40°C getrocknet.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Amid-Knüpfüng zwischen 3-Chinuklidinamin und 2-Benzothiophen- bzw. 2-Benzofurancarbonsäuren (Variante A):
1.5 eq. des entsprechenden enantiomeren 3-Chinuklidinamin-Hydrochlorids werden zusammen mit 1 eq. der Carbonsäure und 1.5 eq. HATU bei 0°C in DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 1.5 eq. N,N-Diisopropylethylamin wird 30 min. gerührt. Es werden weitere 4 eq. N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und bei RT über Nacht nach-gerührt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch.
Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Amid-Knüpfung zwischen 3-Chinuklidinamin und 2-Benzothiophen- bzw. 2-Benzofurancarbonsäuren (Variante B): 1.0 eq. des entsprechenden enantiomeren 3-Chinuklidinamin-Dihydrochlorids werden zusammen mit 1 eq. der Carbonsäure und 1.2 eq. HATU bei 0°C in DMF vorgelegt. Nach Zugabe von 1.2 eq. N,N-Diisopropylethylamin wird 30 min. gerührt. Es werden weitere 2.4 eq. N,N-Diisopropylethylamin zugegeben und bei RT über Nacht nachgerührt. Die Reinigung erfolgt chromatographisch.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von 3--Aminothienopyridin-2-carbon- säuremethy lestern :
1.0 Äquivalente des entsprechenden Pyridin-Derivats werden in absolutem DMSO (0.93-0.96 M Lösung) gelöst und mit 2 Äquivalenten Triethylamin versetzt. Nach Zugabe von 1 Äquivalent Mercaptoessigsäuremethylester wird die Reaktionsmischung über Nacht bei 60°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und darin verrührt. Der ausgefallene Feststoff wird abgesaugt und gegebenenfalls säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel 60, Laufmittel Toluol / Essigsäureethylester 20:1 bis 5:1).
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Thienopyridin-2-carbonsäure- methylestern:
1.0 Äquivalente des entsprechenden 3-Aminothienopyridin-2-carbonsäuremethyl- esters werden in 75%-iger Schwefelsäure (0.33-0.36 M Lösung) unter Kühlung auf -5°C vorgelegt. Eine Lösung von 3.2 Äquivalenten Natriumnitrit in Wasser
(0.92-1.00 M Lösung) wird so langsam zur Reaktionsmischung hinzugetropft, dass die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 0°C steigt. Man lässt 45 min bei 0°C rühren. Danach werden 60-65 Äquivalente eisgekühlter 50%-iger Hypophos- phorsäure ebenfalls so zur Reaktionsmischung getropft, dass die Temperatur nicht über 0°C steigt. Man lässt eine Stunde bei -5°C rühren, bevor die Reaktionsmischung über Nacht in den Kühlschrank gestellt wird. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Essigsäureethylester verdünnt und portionsweise bis zur basischen Reaktion mit Natriumhydrogencarbonat versetzt. Die Aufarbeitung wird anhand der nachfolgenden Beispiele beschrieben.
Allgemeine Arbeitsvorschrift für die Synthese von Thienopyridin-2-carbonsäuren: Der entsprechende Thienopyridin-2-carbonsäuremethylester wird mit einer Mischung aus gleichen Teilen THF und 2 N Kaliumhydroxid-Lösung versetzt (0.22 M Lösung). Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur über Nacht rühren. Die Reak- tionsmischung wird mit Wasser verdünnt, zweimal mit Essigsäureethylester ge-
waschen und mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Die Aufarbeitung wird anhand der nachfolgenden Beispiele beschrieben.
Beispiel IA 6-Fluor- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 2.00 g (14.07 mmol) 2,4-Difluorbenzaldehyd werden mit 0.84 g (21.11 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 1.64 g (15.48 mmol) Mercaptoessig- säuremethylester 1.99 g des gewünschten Produktes erhalten. Es wird in einer Reinheit erhalten, die eine weitere Umsetzung ermöglicht, und wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt. MS (EIpos): m/z = 210 (M)+.
Beispiel 2A
5 -Brom- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 1.62 g (8.00 mmol) 5-Brom-2-fluorbenzaldehyd werden mit 0.48 g
(12.00 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 0.93 g (8.80 mmol) Mercaptoessigsäure- methylester 1.53 g (71%) d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode A): Rt = 4.80 min.
MS (EIpos): m/z = 272 (M)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.07-7.92 (m, 2H), 7.78-7.66 (m, 1H), 7.59-7.48
(m, 1H), 3.95 (s, 3H).
Beispiel 3A
5 -Methyl- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 2.32 g (16.78 mmol) 2-Fluor-5-methylbenzaldehyd werden mit
1.01 g (25.17 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 1.96 g (18.46 mmol) Mercapto- essigsäuremethylester 1.96 g (57%> d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode C): Rt = 4.68 min.
MS (EIpos): m/z = 206 (M)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 7.99 (s, 1H), 7.79-7.64 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 1H),
3.94 (s, 3H).
Beispiel 4A
6-Fluor- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 1.99 g (9.46 mmol) 6-Fluor-l -benzo thiophen-2-carbonsäure- methylester werden 1.43 g des gewünschten Produktes erhalten. Es wird in einer
Reinheit erhalten, die eine weitere Umsetzung ermöglicht, und wird ohne weitere Aufreinigung umgesetzt. MS (EIpos): m/z = 196 (M)+.
Beispiel 5A
5 -Brom- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 1.53 g (5.64 mmol) 5-Brom-l-benzothiophen-2-carbonsäure-methyl- ester werden 1.31 g (90%> d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
HPLC (Methode H): Rt = 4.50 min.
MS (ESIneg): m/z = 255 (M-H)~
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.01 (d, IH), 7.94 (s, IH), 7.74 (d, IH), 7.53 (dd,
IH).
Beispiel 6A
5-Methyl- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 1.96 g (9.49 mmol) 5 -Methyl- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäure- methylester werden 1.46 g (80% d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten. HPLC (Methode H): Rt = 4.38 min.
MS (DCI): m/z = 210 (M+NH4)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.09 (s, IH), 7.65-7.83 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, IH), 2.49 (s, 3H).
Beispiel 7A
3 - Aminothieno [2 ,3 -b]pyridin-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 0.92 g (6.51 mmol) 2-Chlornicotinsäurenitril werden mit 1.37 g (13.53 mmol) Triethylamin und 0.72 g (6.77 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 0.22 g (16%) d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten. HPLC (Methode H): Rt = 3.56 min. MS (ESIpos): m/z - 209 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.76-8.62 (m, IH), 7.99-7.87 (m, IH), 7.37-7.28 (m, IH), 5.91 (br. s, 2H), 3.91 (s, 3H).
Beispiel 8A 3-Aminothieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 2.00 g (14.43 mmol) 2-Chlor-2-pyridincarbonitril werden mit 3.03 g (30.02 mmol) Triethylamin und 1.59 g (15.01 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester
2.47 g (81%o d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode A): R, = 3.4 min.
MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.67-8.58 (m, IH), 8.10-8.01 (m, IH), 7.42-7.33 (m, IH), 6.22 (br. s, 2H), 3.92 (s, 3H).
Beispiel 9A
Thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester
Die Synthese erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift; zur Aufarbeitung wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und zweimal mit Wasser und dreimal mit Essigsäureethylester ausgewaschen. Die organische Phase des erhaltenen Filtrats wird abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Ausgehend von 0.22 g (1.07 mmol) 3-Aminothieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester werden mit 0.24 g
(3.41 mmol) Natriumnitrit 84 mg (41 > d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten. LC-MS (Methode A): Rt = 3.34 min. MS (ESIpos): m/z = 194 (M+H)+ 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.82-8.66 (m, IH), 8.53-8.38 (m, IH), 8.23 (s, IH), 7.63-7.48 (m, IH), 3.92 (s, 3H).
Beispiel 10A
Thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester
Die Synthese erfolgt nach der allgemeinen Arbeitsvorschrift; zur Aufarbeitung wird der entstandene Niederschlag abgesaugt und mehrmals mit Wasser, Essigsäureethylester und THF ausgewaschen. Die organischen Phasen der erhaltenen Filtrate werden abgetrennt, die wässrige Phase mit Essigsäureethylester gewaschen und die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Produkt wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Ausgehend von 2.40 g (11.53 mmol) 3-Aminothieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester werden mit
2.54 g (36.88 mmol) Natriumnitrit 0.12 g (5% d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode C): Rt = 3.18 min.
MS (ESIpos): m/z = 194 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 8.83-8.76 (m, IH), 8.63-8.56 (m, IH), 8.21 (s, IH),
7.58-7.50 (m, IH), 3.93 (s, 3H).
Beispiel 11 A
Thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure
Die Synthese erfolgt nach der allgemeinen -Arbeitsvorschrift; zur Aufarbeitung wird die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Ausgehend von 84 mg
(0.43 mmol) Thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäuremethylester werden 49 mg (63% d.Th.) des gewünschten Produktes erhalten.
LC-MS (Methode C): Rt = 2.46 min. MS (ESIpos): m/z = 180 (M+H)+
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 13.76 (br. s, IH), 8.80-8.63 (m, IH), 8.50-8.34 (m,
IH), 8.11 (s, IH), 7.61-7.47 (m, IH).
Beispiel 12A Thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure
HPLC (Methode H): Rt = 2.08 min. MS (ESIpos): m/z = 180 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.63 (d, IH), 8.39 (d, IH), 7.85 (s, IH), 7.45 (dd, IH).
Beispiel 13A
7-Brom- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 27.8 g (137.1 mmol) 3-Brom-2-fluorbenzaldehyd werden mit 8.2 g (205.7 mmol) Natriumhydrid (60%>-ig) und 16.0 g (150.9 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 20.57 g eines Gemisches aus der Titelverbindung und der korrespondierenden Säure (ca. 1:1) erhalten.
Beispiel 14A
Methyl thieno[2,3-f][l,3]benzodioxol-6-carboxylat
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03 (s, IH), 7.62 (s, IH), 7.48 (s, IH), 6.14 (s, 2H), 3.86 (s, 3H) ppm.
HPLC: Rt = 4.6 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 237 (M+H)+
Beispiel 15A 6-Cyano- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäuremethylester
4.08 g (23.2 mmol) 4-Cyano-2-nitrobenzaldehyd, 2.46 g (23.2 mmol) Mercaptoessig- säuremethylester und 6.46 ml (46.4 mmol) Triethylamin werden in 12.3 ml DMSO für 2.5 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 400 ml Eiswasser gegeben.
Nach der Zugabe von 4 ml Essigsäure wird der entstandene Niederschlag abgesaugt, zweimal mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet.
Man erhält 4.19 g (83.2% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.73 (d, IH), 8.32 (s, IH), 8.21 (d, IH), 7.85
(dd, IH), 3.92 (s, 3H) ppm.
HPLC: Rt = 4.4 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 218 (M+H)+
Beispiel 16A
7-Fluor- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 5.0 g (35.2 mmol) 2,3-Difluorbenzaldehyd werden mit 2.11 g (52.8 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 4.11 g (38.7 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 3.30 g (44.6% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ - 8.33 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.55 (m, IH), 7.46 (dd, IH), 3.93 (s, 3H) ppm. HPLC: R, = 4.7 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 228 (M+NH4)+
Beispiel 17A
7-Methoxy- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Zu einer Lösung von 600 mg (3.31 mmol) 3-Methoxy-2-nitrobenzaldehyd in 8 ml DMF werden 550 mg (3.97 mmol) Kaliumcarbonat und 350 mg (3.31 mmol)
Mercaptoessigsäuremethylester zugefügt. Die Reaktionsmischung wird für 4 h auf 70°C erwärmt. Nach Abkühlen wird Wasser hinzugefügt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält 387 mg (45.7% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.21 (s, IH), 7.63 (d, IH), 7.46 (dd, IH), 7.11 (d, IH), 3.98 (s, 3H), 3.89 (s, 3H) ppm. MS (ESIpos): m/z = 240 (M+NH4)+
Beispiel 18A
6-Nitro- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
24.8 g (126.7 mmol) 2,4-Dinitrobenzaldehyd, 13.4 g (126.7 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester und 35.3 ml (253.3 mmol) Triethylamin werden in 74.5 ml DMSO für 1 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 250 ml Eiswasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 16.1 g (53.6% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 8.80 (d, IH), 8.26 (dd, IH), 8.12 (s, IH), 8.00 (d, IH), 3.99 (s, 3H) ppm. HPLC: Rt = 4.7 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 255 (M+NH4)+
Beispiel 19A
4-Nitro- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
1.0 g (5.10 mmol) 2,6-Dinitrobenzaldehyd, 0.54 g (5.10 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester und 1.42 ml (10.20 mmol) Triethylamin werden in 3 ml DMSO für
3.5 h auf 80°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird auf 100 ml Eiswasser gegeben. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über Nacht bei 50°C im Vakuum getrocknet. Man erhält 1.10 g (88.7% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 8.63 (s, IH), 8.61 (d, IH), 8.45 (d, IH), 7.80 (dd, IH), 3.97 (s, 3H) ppm. HPLC: Rt = 4.6 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 238 (M+NHL»)+
Beispiel 20A
6-Brom- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 6.54 g (32.2 mmol) 4-Brom-2-fluorbenzaldehyd werden mit 1.93 g (48.3 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 3.76 g (35.5 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 4.06 g (46.4% d.Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.42 (d, IH), 8.22 (s, IH), 7.98 (d, IH), 7.65 (dd, IH), 3.90 (s, 3H) ppm. HPLC: Rt = 5.3 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 270 (M4), 288 (M+NH4)+
Beispiel 21A
7-Trifluormethyl- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäuremethylester
Beispiel 22A 5-Trifluormethyl-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 4.28 g (22.3 mmol) 2-Fluor-5-trifluormethylbenzaldehyd werden mit 1.34 g (33.4 mmol) Natriumhydrid (60%>-ig) und 2.6 g (24.5 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 4.93 g (80.0%o d.Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.48 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.33 (d, IH), 7.82 (m, IH), 3.93 (s, 3H) ppm. MS (ESIpos): m/z = 260 (M+)
Beispiel 23A
7-Chlor- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Beispiel 24A
5 -Fluor- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 5.0 g (35.2 mmol) 2,5-Difluorbenzaldehyd werden mit 2.11 g (52.78 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 4.11 g (38.7 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 1.1 g (14.3% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.02 (s, IH), 7.82 (dd, IH), 7.53 (dd, IH), 7.23 (ddd, IH), 3.96 (s, 3H) ppm. HPLC: Rt = 4.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 210 (M+)
Beispiel 25A
4-Fluor- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäuremethylester
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.16 (s, IH), 7.95 (d, IH), 7.59 (ddd, IH), 7.32 (dd, IH), 3.91 (s, 3H) ppm. MS (ESIpos): m/z = 210 (M+)
Beispiel 26A
5,7-Difluor- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 3.94 g (24.6 mmol) 2,3,5-Trifluorbenzaldehyd werden mit 1.48 g
(36.9 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 2.88 g (27.1 mmol) Mercaptoessigsäure- methylester 3.58 g (56%> d.Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 89%ι erhalten. Umkristallisation aus Methanol ergibt das Produkt in einer Reinheit von
97%.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.28 (d, IH), 7.81 (dd, IH), 7.61 (m, IH), 3.93
(s, 3H) ppm. MS (ESIpos): m/z = 228 (M+)
Beispiel 27A
6-Methoxy- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
HPLC: Rt = 4.7 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 223 (M+H)+, 240 (M+NH4)+
Beispiel 28A 6-Cyano- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 2.5 g (15.1 mmol) 2-Chlor-3-cyanobenzaldehyd wird entsprechend der allgemeinen Versuchsvorschrift mit 0.90 g (22.7 mmol) Natriumhydrid (60%-ig) und 1.76 g (16.6 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester umgesetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird zunächst an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1), dann in 30 ml Pyridin gelöst und mit 650 μl (8.4 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt. Es wird 2 h bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigsäureethylester versetzt, zweimal mit 1 N Salzsäure und einmal mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 1.63 g (49.9%> d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.40 (d, IH), 8.39 (s, IH), 8.16 (d, IH), 7.70 (dd, IH), 3.94 (s, 3H) ppm.
HPLC: Rt = 4.3 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 218 {M+ϊT)
Beispiel 29A
(2-Chlor-3 -nitrophenyl)methanol
10.0 g (49.61 mmol) 2-Chlor-3-nitrobenzoesäure werden in 50 ml THF vorgelegt. Unter Eiskühlung versetzt man mit 104 ml 1 M Boran-THF-Komplex und läßt über Nacht bei RT nachrühren. Bei 0°C wird vorsichtig mit Wasser hydrolysiert. Nach beendeter Gasentwicklung wird mit 500 ml Wasser verdünnt und die wässrige Phase dreimal mit insgesamt 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wird das Solvens unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 9.20 g (98% d.Th.) der Titelverbindung erhalten. Η-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.89 (m, 2H), 7.62 (t, IH), 5.70 (t, IH), 4.67 (d, 2H).
HPLC: Rt = 3.53 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 205 (M+NH4)+
Beispiel 30A
2-Chlor-3 -nitrobenzaldehyd
9.2 g (49.05 mmol) (2-Chlor-3-nitrophenyl)methanol und 13.2 g (151.8 mmol) aktiviertes Mangan(IV)oxid werden in 50 ml Chloroform für 20 h unter Rückfluß
erhitzt. Es wird über Kieselgur filtriert, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet.
Die erhaltene Titelverbindung wird direkt weiter umgesetzt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.34 (s, IH), 8.32 (dd, IH), 8.14 (dd, IH),
7.79 (t, IH) ppm.
HPLC: Rt = 3.76 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 185 (M)+
Beispiel 31 A
7-Nitro- 1 -benzothiophen-2-carbonsäuremethylester
Ausgehend von 3.04 g (16.4 mmol) 2-Chlor-3-nitrobenzaldehyd werden mit 0.98 g (24.6 mmol) Natriumhydrid (60%>-ig) und 2.09 g (19.7 mmol) Mercaptoessigsäuremethylester 3.68 g (85%o d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.60 (dd, IH), 8.53 (dd, IH), 8.44 (s, IH), 7.80 (dd, IH), 3.95 (s, 3H) ppm. HPLC: Rt = 4.6 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 255 (M+NH4)+
Beispiel 32A
3 -Brom-2-hydroxybenzaldehyd
HPLC: Rt = 4.25 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 201 (M)+
Beispiel 33A
7-Brom- 1 -benzo füran-2-carbonsäure
10 g (49.75 mmol) 3-Brom-2-hydroxybenzaldehyd und 1.84 g (4.97 mmol) Tetra-N- butylammoniumiodid werden zusammen mit 27.5 g (199.0 mmol) wasserfreiem
Kaliumcarbonat vorgelegt. Es werden 24.3 g (223.86 mmol) Chloressigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 130°C erhitzt und anschließend mittels eines Eisbades auf 0°C abgekühlt. Es werden 100 ml THF und 16.75 g (298.5 mmol) Kaliumhydroxid in 100 ml Wasser zugegeben und anschließend 4 h bei 40°C gerührt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das Produkt wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester/Essigsäure 40:10:1) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste
im Hochvakuum entfernt. Eine Feinreinigung erfolgt durch präparative HPLC. Es werden 303 mg (2.5% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. HPLC: Rt = 4.16 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 258 (M+NIL,)+
Beispiel 34A
6-Brom- 1 -benzofuran-2-carbonsäure
8.0 g (39.8 mmol) 4-Brom-2-hydroxybenzaldehyd und 1.47 g (3.98 mmol) Tetra-N- butylammoniumiodid werden zusammen mit 22 g (159.19 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat vorgelegt. Es werden 9.07 g (83.57 mmol) Chloressigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 130°C erhitzt und anschließend mittels eines Eisbades auf 0°C abgekühlt. Es werden 100 ml THF und 13.4 g (238.8 mmol) Kaliumhydroxid in 50 ml Wasser zugegeben und anschließend über Nacht bei RT gerührt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Das Produkt wird abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Zur Feinreinigung wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol — > Toluol/Essigsäure 50:1 -* Toluol/Essigsäureethylester/Essigsäure 35:5:1) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 3.8 g (40%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-c- ): δ = 7.91 (m, IH), 7.61-7.51 (m, 3H) ppm. HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 258 (M+NH4)+
Beispiel 35A
5 ,7-Difluor- 1 -benzofuran-2-carbonsäure
Stufe a):
1.0 g (7.69 mmol) 2,4-Difluorophenol wird in 6 ml TFA vorgelegt. 2.16 g (15.37 mmol) Hexamethylentetramin werden portionsweise innerhalb von 30 min. zugegeben. Anschließend wird 20 h unter Rückfluß erhitzt. Bei RT wird mit 9 ml Wasser und 4.5 ml 50%»-iger Schwefelsäure versetzt. Nach 2 h bei RT wird das
Reaktionsgemisch zweimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit 1 N Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt. LC-MS (Methode D): Rt = 3.5 min.
MS (ESIneg): m/z = 157 (M-H)-
Stufe b):
Das Rohprodukt aus der vorigen Umsetzung und 0.28 g (0.77 mmol) Tetra-N- butylammoniumiodid werden zusammen mit 4.25 g (30.76 mmol) wasserfreiem
Kaliumcarbonat vorgelegt. Es werden 1.75 g (16.15 mmol) Chloressigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 130°C erhitzt und anschließend mittels eines Eisbades auf 0°C abgekühlt. Es werden 27 ml THF, 2.59 g (46.14 mmol) Kaliumhydroxid und 27 ml Wasser zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Es wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck am Rotations-
Verdampfer entfernt. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol/Essigsäure- ethylester/Essigsäure 35:5:1) gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 235 mg (15% d.Th. über beide Stufen) der Titel Verbindung isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.57 (d, IH), 7.25 (dd, IH), 7.08 (dt, IH) ppm.
HPLC: Rt = 3.91 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 216 (M+NH^
Beispiel 36A
3-Brom-5-fluor-2-hydroxybenzaldehyd
1.0 g (5.24 mmol) 2-Brom-4-fluoφhenol werden in 4 ml TFA vorgelegt. 1.47 g
(10.47 mmol) Hexamethylentetramin werden portionsweise innerhalb von 20 min. zugegeben. Anschließend wird 28 h unter Rückfluß erhitzt. Bei RT wird mit 6 ml Wasser und 3 ml 50%-iger Schwefelsäure versetzt. Nach 2 h bei RT wird das Reaktionsgemisch zweimal mit je 30 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die ver- einigten organischen Phasen werden viermal mit 1 N Salzsäure und einmal mit
Wasser gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 11.32 (s, IH, br), 7.66-7.45 (m, IH), 7.32-7.21 (m, IH) ppm. LC-MS (Methode D): Rt = 4.2 min.
MS (ESIneg): m/z = 217 (M-H)"
Beispiel 37A
7-Brom-5-fluor- 1 -benzo furan-2-carbonsäure
Stufe a):
1.0 g (5.24 mmol) 2-Brom-4-fluoφhenol werden in 4.0 ml Trifluoressigsäure vorgelegt. Es werden portionsweise innerhalb von 20 min. 1.47 g (10.47 mmol) Hexamethylentetraamin zugegeben. Anschließend wird 28 h unter Rückfluß erhitzt.
Bei RT werden 6 ml Wasser und 3 ml 50%>-ige Schwefelsäure zugegeben. Nach 2 h wird zweimal mit insgesamt 60 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden viermal mit 1 N Salzsäure und einmal mit Wasser gewaschen. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Das Rohprodukt wird ohne weitere Aufreinigung weiter umgesetzt.
Stufe b):
Das Rohprodukt aus der vorigen Umsetzung und 0.19 g (0.52 mmol) Tetra-N-butyl- ammoniumiodid werden zusammen mit 2.9 g (20.96 mmol) wasserfreiem Kalium- carbonat vorgelegt. Es werden 1.19 g (11.0 mmol) Chloressigsäuremethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf 130°C erhitzt und anschließend mittels eines Eisbades auf 0°C abgekühlt. Es werden 18 ml THF, 1.76 g (31.44 mmol) Kaliumhydroxid und 18 ml Wasser zugegeben. Es wird über Nacht bei RT gerührt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es wird mit Wasser verdünnt und mit konz. Salzsäure sauer gestellt. Es wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer
entfernt. Es wird über Kieselgel 60 (Laufmittel: Toluol/Essigsäure 40:1) gereinigt.
Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte
Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 257 mg (19% d.Th. über beide Stufen) der Titelverbindung isoliert.
'H-NMR (400 MHz, Methanol-c- ): δ = 7.60 (m, IH), 7.48-7.35 (m, H).
HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 276 (M+NH4)+
Beispiel 38A
2-(Hydroxymethyl)-5-nitrophenol
10.0 g (54.6 mmol) 4-Nitrosalicylsäure werden in 100 ml THF vorgelegt. Unter Eiskühlung versetzt man mit 109 ml 1 M Boran-THF-Komplex und läßt über Nacht bei RT nachrühren. Es wird eingeengt und der Niederschlag abgesaugt. Der Feststoff wird in Essigsäureethylester gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen und Trocknen im Hochvakuum wird die Titelverbindung direkt weiter umgesetzt. MS (ESIpos): m/z = 169 (M+)
Beispiel 39A
2-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd
Beispiel 40A
6-Nitro- 1 -benzo füran-2 -carbonsäure
5.8 g (34.7 mmol) 2-Hydroxy-4-nitrobenzaldehyd, 1.28 g (3.5 mmol) Tetra-N-butyl- ammoniumiodid und 19.2 g (138.8 mmol) Kaliumcarbonat werden vermischt, mit 7.9 g (72.9 mmol) Chloressigsäuremethylester versetzt und für 12 h auf 130°C erhitzt. Es werden 100 ml THF hinzugefügt und unter Eiskühlung 11.7 g (208.2 mmol) Kaliumhydroxid zugegeben. Nach Zugabe von 100 ml Wasser wird 20 h bei RT gerührt. Der pH- Wert wird mittels konz. Salzsäure auf pH 0 eingestellt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von Kieselgel wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittelgradient: Toluol bis Toluol/Methanol/Eisessig 35:5:1). Nach Einengen der Produktfraktionen und Trocknen im Vakuum erhält man 1.31 g (18.2% d.Th.) der Titelverbindung. HPLC: Rt = 3.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 225 (M+NH4)+
Beispiel 41A
7-Nitro- 1 -benzofuran-2-carbonsäure
3.0 g (17.9 mmol) 2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd, 0.66 g (1.80 mmol) Tetra-N- butylammoniumiodid und 9.92 g (71.81 mmol) Kaliumcarbonat werden vermischt, mit 4.09 g (37.7 mmol) Chloressigsäuremethylester versetzt und für 4 h auf 130°C erhitzt. Es werden 35 ml THF hinzugefügt und unter Eiskühlung 6.04 g (107.71 mmol) Kaliumhydroxid zugegeben. Nach Zugabe von 50 ml Wasser wird 20 h bei RT gerührt. Der pH- Wert wird mittels konz. Salzsäure auf pH 0 eingestellt. Es wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Zugabe von Kieselgel wird eingeengt und an Kieselgel chromatographiert (Laufmittelgradient: Toluol bis Toluol/Methanol/Eisessig 35:5:1). Nach Einengen der Produktfraktionen und
Trocknen im Vakuum erhält man 2.00 g (54%) d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 14.0 (s, IH, br), 8.36 (d, IH), 8.25 (d, IH), 7.88 (s, IH), 7.59 (t, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.7 min (Methode H) LC-MS (Methode G): Rt = 2.52 min., m/z = 208 (M+H)+
MS (ESIpos): m/z = 208 (M+H)+
Beispiel 42A
6-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Zu 2.5 ml (2.59 mmol) einer auf 0°C gekühlten 1 M Natriumhexamethyldisilazan- Lösung in Tetrahydrofuran werden 200 mg (1.04 mmol) 6-Amino-l -benzo thiophen- 2-carbonsäure gegeben. Bei RT wird 15 Minuten nachgerührt. 271.1 mg (1.24 mmol) Pyrokohlensäure-di-tert.-butylester (Boc2O) werden hinzugefügt. Man läßt für weitere 2 h bei RT rühren, engt den Kolbeninhalt im Vakuum ein, verteilt den
Rückstand zwischen 10%-iger Zitronensäurelösung und Essigsäureethylester und extrahiert mit Essigsäureethylester. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhält 15 mg (5% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ - 13.33 (s, IH, br), 9.70 (s, IH), 8.20 (m, IH),
7.96 (s, IH), 7.85 (d, IH), 7.42 (dd, IH) ppm. HPLC: Rt = 4.4 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 311 (M+NH4)+
Beispiel 43A
7-Cyano- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäure
Beispiel 44A
6-Cyano- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 0.6 g (2.76 mmol) 6-Cyano-l -benzo thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 0.49 g (61.6% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 222 (M+H)+
Beispiel 45A
Thieno[2,3-f][l,3]benzodioxol-6-carbonsäure
Ausgehend von 700 mg (2.3 mmol) Methyl thieno[2,3-f][l,3]benzodioxol-6- carboxylat werden 513 mg (50% d.Th.) eines Edukt/Produkt-Gemisches erhalten, welches ohne weitere Reinigung weiter verwendet wird. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H)
Beispiel 46A
6-Brom- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 4.0 g (14.8 mmol) 6-Brom-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 3.55 g (93.5%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
Η-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.48 (s, IH, br), 8.38 (s, IH), 8.22 (s, IH),
7.96 (d, IH), 7.63 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 4.5 min (Methode H)
Beispiel 47A
5-Nitro- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 1.10 g (4.39 mmol) 5-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 0.93 g (94.8%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.88 (s, IH, br), 8.98 (s, IH), 8.38-8.25 (m,
3H) ppm.
HPLC: R, = 3.9 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+NH4)+
Beispiel 48A
7-Brom- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 10.0 g (36.9 mmol) 7-Brom-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 8.99 g (91.0%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.76 (s, IH, br), 8.28 (s, IH), 8.07 (d, IH),
7.78 (d, IH), 7.46 (dd, IH) ppm.
HPLC: Rt - 4.4 min (Methode H)
Beispiel 49A
6-Nitro- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 16 g (67.4 mmol) 6-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 15.0 g (99.9%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8.91 (d, IH), 8.15 (dd, IH), 8.02 (d, IH), 7.69
(s, IH) ppm.
HPLC: R, = 4.1 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+NH4)+
Beispiel 50A
7-Trifluormethyl- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 4.2 g (16.2 mmol) 7-Trifluormethyl-l-benzothiophen-2-carbonsäure- methylester werden 3.89 g (97.8% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 13.88 (s, IH, br), 8.35 (d, IH), 8.28 (s, IH), 7.97 (d, IH), 7.70 (dd, IH) ppm. HPLC: Rt = 4.4 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 247 (M+H)+
Beispiel 51A
5 -Trifluormethyl- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 4.28 g (18.5 mmol) 5-Trifluormethyl-l-benzothiophen-2-carbon- säuremethylester werden 3.62 g (79.4%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.78 (s, IH, br), 8.47 (s, IH), 8.32 (d, IH),
8.27 (s, IH), 7.81 (d, IH) ppm. HPLC: Rt = 4.5 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 246 (M+)
Beispiel 52A
7-Chlor- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 500 mg (2.21 mmol) 7-Chlor-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 391.6 mg (82.7% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.78 (s, IH, br), 8.20 (s, IH), 8.03 (d, IH), 7.66 (d, IH), 7.53 (dd, IH) ppm. HPLC: R, = 4.2 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 212 (M+)
Beispiel 53A
7-Fluor- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 3.27 g (15.6 mmol) 7-Fluor-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 3.05 g (100%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.05 (d, IH), 7.68 (d, IH), 7.38 (m, IH), 7.15 (m,
IH) ppm.
HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 214 (M+NH4)+
Beispiel 54A
7-Methoxy- 1 -benzothiophen-2 -carbonsäure
Ausgehend von 300 mg (1.35 mmol) 7-Methoxy-l-benzothiophen-2-carbonsäure- methylester werden 257.8 mg (85.3%) d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.52 (s, IH, br), 8.10 (s, IH), 7.59 (d, IH), 7.43 (dd, IH), 7.08 (dd, lH) pρm. HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 226 (M+NH4)+
Beispiel 55A
5-Fluor- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 1.0 g (4.76 mmol) 5-Fluor-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 865 mg (92.7% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 7.98 (dd, IH), 7.77 (s, IH), 7.72 (dd, IH), 7.29
(ddd, IH) ppm.
HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 196 (M+)
Beispiel 56A
4-Fluor- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 3.0 g (14.3 mmol) 4-Fluor-l -benzo thiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 2.66 g (91.1% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.78 (s, IH, br), 8.05 (s, IH), 7.92 (d, IH),
7.55 (ddd, IH), 7.29 (dd, IH) ppm.
HPLC: Rt - 4.1 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 196 (M+)
Beispiel 57A
5,7-Difluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 2.4 g (10.5 mmol) 5,7-Difluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure- methylester werden 2.1 g (93.1% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.88 (s, IH, br), 8.17 (d, IH), 7.77 (dd, IH),
7.56 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 214 (M+)
Beispiel 58A
5 ,6-Dimethoxy- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 1.0 g (2.97 mmol) 5,6-Dimethoxy-l-benzothiophen-2-carbonsäure- methylester werden 0.77 g (99%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (s, IH, br), 7.93 (s, IH), 7.58 (s, IH),
7.48 (s, IH), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm.
HPLC: Rt = 3.7 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 239 (M+), 256 (M+NH4)+
Beispiel 59A
6-Methoxy- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 2.52 g (11.34 mmol) 6-Methoxy-l-benzothiophen-2-carbonsäure- methylester werden 2.26 g (95.7%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 13.29 (s, IH, br), 8.01 (s, IH), 7.88 (d, IH),
7.60 (d, IH), 7.07 (dd, IH), 3.86 (s, 3H) ppm. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 209 (M+H+), 226 (M+NH4)+
Beispiel 60A
4-Nitro- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 1.0 g (4.22 mmol) 4-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 0.89 g (94.1% d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 14.08 (m, IH, br), 8.58 (d, IH), 8.57 (s, IH),
8.42 (d, IH), 7.77 (dd, IH) ppm.
HPLC: Rt = 4.0 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 241 (M+NH4)+
Beispiel 61A
7-Nitro- 1 -benzothiophen-2-carbonsäure
Ausgehend von 3.6 g (13.7 mmol) 7-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäuremethyl- ester werden 3.08 g (99.5%> d.Th.) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 13.79 (s, IH, br), 8.58 (d, IH), 8.51 (d, IH),
8.33 (s, IH), 7.78 (dd, IH) ppm. HPLC: Rt = 4.0 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 241 (M+NH4)+
Beispiel 62A
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-nitro- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
290 mg (1.30 mmol) 6-Nitro-l -benzo thiophen-2-carbonsäure, 258.7 mg (1.30 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 592.8 mg (1.56 mmol) HATU, 604.5 mg (4.68 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, mit 1 N Salzsäure versetzt, anschließend eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 297 mg (62.1% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, Methanol- j): δ = 8.95 (s, IH), 8.29 (dd, IH), 8.20 (s, IH), 8.11 (d, IH), 4.47 (m, IH), 3.82 (m, IH), 3.52-3.22 (m, 5H), 2.40 (m, IH), 2.28 (m, IH),
2.11 (m, 2H), 1.97 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 63A
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-3-chlor-6-nitro-l-benzothiophen-2-carboxamid
Wasser, Methanol, Methanol/Trifluoressigsäure 9:1 und Methanol/Trifluoressigsäure 1:1. Nach Eindampfen des Filtrats erhält man 270 mg (49% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.24 (d, IH), 8.77 (d, IH), 8.38 (dd, IH), 8.11 (d, IH), 3.97 (m, IH), 3.70-3.22 (m, 2H), 3.14 (m, IH), 2.97-2.44 (m, 4H), 1.93 (m,
IH), 1.83 (m, IH), 1.60 (m, 2H), 1.39 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 366 (M+H)+ (freie Base).
Ausftihrungsbeispiele;
Beispiel 1
N- [(3R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -5-brom- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
133.7 mg (0.52 mmol) 5-Brom-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 155.4 mg (0.78 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 296.7 mg (0.78 mmol)
HATU, 369.8 mg (2.86 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante A) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in Acetonitril gelöst und mit einem Überschuß an 1 N Salusäure versetzt. Schließlich wird das Solvens entfernt. Es werden 175 mg (84%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200.1 MHz, DMSO-d6): δ = 9.44 (br. s, IH), 8.95 (d, IH), 8.30-8.10 (m, 2H), 8.03 (d, IH), 7.60 (m, IH), 4.38-4.20 (m, IH), 3.80-3.55 (m, IH), 3.42-3.05 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.62 (m, 3H) ppm. LC-MS (Methode A): Rt = 2.63 min., MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 2
N- [(55)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -5 -brom- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension, wie in Beispiel 1 beschrieben, mit S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid. Es werden 174 mg (83%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 1 überein.
Beispiel 3
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-fluor-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
102.1 mg (0.52 mmol) 6-Fluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 155.4 mg (0.78 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 296.7 mg (0.78 mmol) HATU, 369.8 mg (2.86 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante A) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in Acetonitril gelöst und
mit einem Uberschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Schließlich wird das Solvens entfernt. Es werden 22 mg (14% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
LC-MS (Methode B): Rt = 1.22 min., MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 4
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-methyl-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
100.0 mg (0.52 mmol) 5-Methyl-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 155.4 mg (0.78 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 296.7 mg (0.78 mmol) HATU, 369.8 mg (2.86 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante A) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in THF gelöst und mit einem Uberschuss an 1 N Salzsäure versetzt. Schließlich wird das Solvens entfernt. Es werden 57 mg (36% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. MS (ESIpos): m/z = 301 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode A): Rt = 2.50 min., MS (ESIpos): m/z = 301 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 5
N-[(3S)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-methyl- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension, wie in Beispiel 4 beschrieben, mit S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid. Es werden 117 mg (75% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 4 überein.
Beispiel 6
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
35 mg (0.20 mmol) Thieno[3,2-b]pyridin-2-carbonsäure, 58.3 mg (0.29 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 111.4 mg (0.29 mmol) HATU, 138.8 mg (1.07 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 ml DMF werden gemäß der allge- meinen -Arbeitsvorschrift (Variante A) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt und anschließend über Kieselgel 60 (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/A-mmoniak 90:9:1) feingereinigt. Es werden 44 mg (78%) d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ = 8.74 (d, IH), 8.69 (d, IH), 8.51 (d, IH), 8.41 (s, IH), 7.45 (dd, IH), 4.02-3.92 (m, IH), 3.55-3.38 (m, IH), 2.95-2.85 (m, IH), 2.78-2.63 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.68-1.52 (m, 2H), 1.40-1.30 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode A): Rt = 0.39 min., MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 7
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]thieno[3,2-b]pyridin-2-carboxamid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension, wie in Beispiel 6 beschrieben, mit S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid. Es werden 38 mg (68% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 6 überein.
Beispiel 8
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]thieno[2,3-b]pyridin-2-carboxamid- Hydrochlorid
45.0 mg (0.25 mmol) Thieno[2,3-b]pyridin-2-carbonsäure, 75.0 mg (0.38 mmol) R- 3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 143.2 mg (0.38 mmol) HATU, 178.5 mg
(1.38 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante A) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 37 mg (51% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200.1 MHz, DMSO-d6): δ = 9.49 (br. s, IH), 8.93 (d, IH), 8.67 (dd, IH), 8.42 (dd, IH), 8.19 (s, IH), 7.52 (dd, IH), 4.38-4.20 (m, IH), 3.80-3.55 (m, IH), 3.42-3.05 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.62 (m, 3H) ppm. MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode A): R, = 0.37 min., MS (ESIpos): m/z = 288 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 9 r<--zc-N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-nitro-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Zu einer Lösung von 180 mg (0.81 mmol) 5-Νitrothiophen-2-carbonsäure und Diiso- propylethylamin (0.8 ml) in 4 ml DMF werden bei RT zunächst 244 mg (0.76 mmol) TBTU und 104 mg (0.78 mmol) HOBt gegeben, anschließend werden 153 mg (0.77 mmol) 3-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid zugegeben. Das Gemisch wird 4 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wird eingeengt und in einer Mischung aus Chloroform und überschüssiger wässriger Natronlauge aufgenommen. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase mehrmals mit Chloroform nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und das Rohprodukt an Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Chloroform/Metha- nol/konz. Ammoniak 100:5:0.5 - 100:20:2). Das erhaltene Produkt wird in THF
auf-genommen, mit überschüssigem HCl in Diethylether versetzt, eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 136 mg (47%» d.Th.) des Hydrochlorids. 1H-NMR (200.1 MHz, DMSO-d6): δ = 10.20 (br. s, IH), 9.32 (d, IH), 8.90 (d, IH), 8.55 (s, IH), 8.40-8.20 (m, 2H), 4.40-4.35 (m, IH), 3.75-3.60 (m, IH), 3.42-3.15 (m, 4H), 2.28-2.05 (m, 2H), 2.00-1.65 (m, 3H) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 10 rαc-N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-amino-l-benzothiophen-2-carboxamid- Dihydrochlorid
X 2 HCI
129 mg (0.35 mmol) rαc-N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-nitro-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid werden in einer Mischung aus 5 ml Essigsäure und 3 ml
Wasser gelöst. Es werden 114.7 mg (1.75 mmol) Zink zugegeben und 5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert, vom Lösungsmittel befreit und in Dichlormethan aufgenommen. Die resultierende Lösung wird mit 1 Ν Natronlauge gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und anschließend im Vakuum vom Solvens befreit. Der resultierende Festsoff wird in wenig THF gelöst und mit einem Uberschuss an 1 N HCl in Diethylether versetzt. Schließlich wird das THF abdestilliert. Es werden 103 mg (80% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
LC-MS (Methode A): R, = 0.36 min., MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 11 rαc-N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-acetylamino-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
41.0 mg (0.12 mmolo) rαc-N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-amino-l-benzothio- phen-2-carboxamid-Dihydrochlorid werden zusammen mit 36.8 mg (0.36 mmol) Triethylamin in 1.5 ml DMF gelöst. Bei 0°C werden 14.3 mg (0.18 mmol) Acetyl- chlorid zugegeben und über Nacht bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Es werden 29 mg (63%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400.1 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (br. s, IH), 10.25 (s, IH), 9.20 (d, IH), 8.40 (s, IH), 8.30 (s, IH), 7.90 (d, IH), 7.56 (m, IH), 4.38-4.25 (m, IH), 3.65-3.55 (m, IH), 3.50-3.35 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.95-
1.80 (m, 2H), 1.80-1.70 (m, IH) ppm. LC-MS (Methode A): Rt = 1.22 min., MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 12
N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)thieno[2,3-b]chinolin-2-carboxamid-Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 9 werden ausgehend von 242 mg (1.05 mmol) Thieno[2,3-b]chinolin-2-carbonsäure [Lit.: B. Bhat et al., Synthesis, 673ff. (1984)] insgesamt 314 mg (83%> d.Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten. 1H-NMR (300.1 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (br. s, IH), 9.45 (d, IH), 9.02 (s, IH),
8.58 (s, IH), 8.22 (d, IH), 8.10 (d, 1 H), 7.86 (nie, IH), 7.66 (nie, IH), 3.72-3.58 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.30-3.15 (m, 3H), 2.28-2.15 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, IH), 1.80-1.70 (m, lH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 338 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 13
N-( 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -y l)benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 9 werden ausgehend von 326 mg (1.83 mmol) Benzothiophen-2-carbonsäure insgesamt 332 mg (56% d.Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.1 (s, IH), 7.90 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 4.45 (m,
IH), 3.80 (m, IH), 3.55-3.20 (m, 5H), 2.4-2.20 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, IH) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 287 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 14
N-( 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl)-3 -chlor- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 9 werden ausgehend von 122 mg (0.57 mmol) 3-Chlorbenzothiophen-2-carbonsäure insgesamt 26 mg (13%> d.Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.00 (m, 2H), 7.60 (m, 2H), 4.55 (m, IH), 3.95
(m, IH), 3.55-3.20 (m, 5H), 2.50 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.15 (m, 2H), 2.05 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 15
N-( 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -y l)-7-brom- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 9 werden ausgehend von 271 mg (1.05 mmol) 3-Chlorbenzothiophen-2-carbonsäure insgesamt 121 mg (29% d.Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 8.25 (s, IH), 7.90 (d, IH), 7.65 (d, IH), 7.40 (dd,
IH), 4.45 (m, IH), 3.85 (m, IH), 3.55-3.30 (m, 5H), 2.40 (m, IH), 2.35 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 365 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 16
N-(l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzofuran-2-carboxamid-Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 9 werden ausgehend von
165 mg (0.91 mmol) Benzofüran-2-carbonsäure insgesamt 218 mg (78% d.Th.) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
1H-NMR (300 MHz, CDC13): δ = 11.50 (s, IH), 8.6 (d, IH), 7.80 (s, IH), 7.60 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.35 (dd, IH), 7.20 (dd, IH), 4.65 (m, IH), 4.25 (m, IH), 4.05 (m, IH), 3.55 (m, IH), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.40 (m, IH), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.95-1.75 (m, 2H) ppm. MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 17
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]benzo-furan-2-carboxamid-Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 16 wird durch entsprechende Umsetzung mit 3R-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid das entsprechende enantio- merenreine Produkt erhalten. Die analytischen Daten entsprechen denjenigen von Beispiel 16.
Beispiel 18
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-8-brombenzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Analog der Vorschrift für die Verbindung aus Beispiel 15 wird durch entsprechende Umsetzung mit 3R-Aminochinuclidin-Dihydrochlorid das entsprechende enantio-
merenreine Produkt erhalten. Die analytischen Daten entsprechen denjenigen von Beispiel 15.
Beispiel 19
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy- 1 -benzofüran-2-carboxamid- Hydrochlorid
190 mg (0.98 mmol) 7-Methoxybenzofuran-2-carbonsäure, 200 mg (0.98 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 450 mg (1.18 mmol) HATU, 461 mg
(3.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Anschließend wird das Produkt mit einem Überschuß 1 N Salzsäure versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 202 mg (61%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.55 (s, IH, br), 8.91 (d, IH), 7.62 (s, IH), 7.36-7.22 (m, 2H), 7.11-7.07 (m, IH), 4.43-4.29 (m, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, IH), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 301 (M+H)+ (freie Base)
LC-MS (Methode D): Rt = 2.80 min., m/z = 301 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 20
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy-l-benzofuran-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie in Beispiel 19, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid. Es werden 180 mg (54% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 19 überein.
Beispiel 21
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,7-dichlor-l-benzofüran-2-carboxamid- Hydrochlorid
227 mg (0.98 mmol) 5,7-Dichlorbenzofuran-2-carbonsäure, 200 mg (0.98 mmol) R- 3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 449 mg (1.18 mmol) HATU, 458 mg (3.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Anschließend wird das Produkt mit einem
Überschuß 1 N Salzsäure versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 169 mg (46% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.01 (s, IH, br), 9.11 (d, IH), 7.94 (d, IH), 7.82 (s, IH), 7.65 (d, IH), 4.43-4.29 (m, 1 H), 3.70-3.55 (m, IH), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, IH) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 3.21 min., m/z = 339 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 22 N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,7-dichlor-l-benzofuran-2-carboxamid-
Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 21, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin- Dihydrochlorid. Es werden 216 mg (58% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 21 überein.
Beispiel 23
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-l-benzofüran-2-carboxamid- Hydrochlorid
240 mg (0.98 mmol) 5-Brombenzofüran-2-carbonsäure, 200 mg (0.98 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 450 mg (1.18 mmol) HATU, 460 mg (3.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Anschließend wird das Produkt mit einem Überschuß 1 N Salzsäure versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 202 mg (53% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.38 (s, IH, br), 8.88 (d, IH), 7.60 (s, IH), 7.38-7.20 (m, 2H), 7.09 (dd, IH), 4.43-4.29 (m, 1 H), 3.70-3.55 (m, IH), 3.45-3.10
(m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 2.71 min., m/z = 349 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 24
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-brom-l-benzofuran-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 23, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin- Dihydrochlorid. Es werden 277 mg (73% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 23 überein.
Beispiel 25
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-chlor-l-ben-zofuran-2-carboxamid- Hydrochlorid
190 mg (0.98 mmol) 5-Chlorbenzofuran-2-carbonsäure, 200 mg (0.98 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 450 mg (1.18 mmol) HATU, 460 mg
(3.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird
durch präparative HPLC gereinigt. Anschließend wird das Produkt mit einem Überschuß 1 N Salzsäure versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 145 mg (43%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.78 (s, IH, br), 9.07 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.72 (d, IH), 7.64 (s, IH), 7.51 (dd, IH), 4.43-4.29 (m, 1 H), 3.70-3.55 (m, IH), 3.45-3.10
(m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+ LC-MS (Methode D): Rt = 2.96 min., m/z = 305 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 26
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-chlor-l-benzofüran-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 25, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin- Dihydrochlorid. Es werden 100 mg (30% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 25 überein.
Beispiel 27
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy-5-nitro-l-benzofuran-2-carbox- amid-Hydrochlorid
230 mg (0.98 mmol) 7-Methoxy-5-nitro-l-benzofuran-2-carbonsäure, 200 mg (0.98 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 450 mg (1.18 mmol) HATU, 460 mg (3.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Anschließend wird das Produkt mit einem Überschuß 1 N Salzsäure versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 127 mg (34% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.56 (s, IH, br), 9.10 (d, IH), 8.42 (d, IH), 7.88 (d, IH), 7.84 (s, IH), 4.43-4.29 (m, 1 H), 4.10 (s, 3H), 3.70-3.55 (m, IH), 3.45-3.10
(m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 3.16 min., m/z = 346 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 28
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy-5-nitro-l-benzo-furan-2-carbox- amid-Hydrochlorid
Die Versuchsdurch-fuhrung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 27, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin- Dihydrochlorid. Es werden 83 mg (20% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 27 überein.
Beispiel 29
5-Amino-N-[(3R)- 1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy- 1 -benzo füran-2-carbox- amid-Dihydrochlorid
Zunächst wird N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy-5-nitiO-l-benzo- furan-2-carboxamid-Hydrochlorid (120 mg, 0.31 mmol) in die freie Base überführt.
Dazu wird es in Essigsäureethylester aufgenommen und mit 30%>-iger wässriger
Natronlauge versetzt. Die wässrige Phase wird mehrfach mit Essigsäureethylester
extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Die freie Base wird in 3 ml Methanol gelöst. Es werden 120 mg (1.84 mmol) Ammoniumformiat zugegeben und 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Celite filtriert und mit Ethanol und Essigsäure- ethylester nachgewaschen. Das Rohprodukt wird über Kieselgel 60 (Laufmittel:
Dichlormethan -» Dichlormethan/Methanol 10:1 -» Dichlormethan/Methanol/ Ammoniak 80:20:2) feingereinigt. Die freie Base wird mit einem Überschuß an 4 N HCl in Dioxan versetzt. Schließlich wird das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 25 mg (17%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.62 (s, IH), 7.40 (d, IH), 7.07 (d, IH), 4.56-4.50 (m,
IH), 4.09 (s, 3H), 3.90-3.80 (m, IH), 3.55-3.30 (m, 5H), 2.50-2.40 (m, IH), 2.35- 2.21 (m, IH), 2.20-2.05 (m, 2H), 2.06-1.93 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 0.43 min., m/z = 316 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 30
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-nifro-l-benzofuran-2-carboxamid
1248 mg (6.03 mmol) 5-Nitrobenzofuran-2-carbonsäure, 1000 mg (5.02 mmol) (R)- 3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 2291 mg (6.03 mmol) HATU, 2250 mg (18.08 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 15 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. DMF wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Reaktionsgemisch wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 40 min. lang gerührt. Der beladene Ionentauscher wird sechsmal mit je 100 ml Methanol
gewaschen. Anschließend wird mit Methanol/Triethylamin 99:1 bis 90:10 eluiert.
Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wird in 1 N wässriger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 1100 mg (69% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-d- : δ = 8.67 (d, IH), 8.36 (dd, 3H), 7.75 (d, IH),
7.67 (s, IH), 4.24-4.18 (m, IH), 3.34-3.29 (m, IH), 3.07-2.97 (m, IH), 2.93-2.77 (m,
4H), 2.13-2.05 (m, IH), 1.98-1.86 (m, IH), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, IH) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+ (freie Base)
LC-MS (Methode D): Rt = 2.28 min., m/z = 316 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 31
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-nitro-l-benzofuran-2-carboxamid
187 mg (0.90 mmol) 5-Nitrobenzofuran-2 -carbonsäure, 150 mg (0.75 mmol) (S)-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (3.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 5 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Es werden 169.1 mg (70% d.Th.) der Titelverbindung erhalten. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 30 überein.
Beispiel 32
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-amino-l-benzofuran-2-carboxamid
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-nitro-l-benzofuran-2-carboxamid (100 mg, 0.32 mmol) wird mit 2.0 ml (4 mmol) einer 2 M Zinn(II)chlorid-Lösung in DMF versetzt. Es wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Wasser gegeben und mit 1 N wässriger Natronlauge basisch gestellt. Die wässrige Phase wird sechsmal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer enfemt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem Ionentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionentauscher wird dreimal mit je 30 ml Methanol, dann mit Wasser/ Methanol 8:2, wieder mit Methanol, mit Dichlormethan und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol/Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 52 mg (58% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d4): δ = 7.35 (d, IH), 7.32 (s, IH), 6.97 (d, IH), 6.89
(dd, 3H), 4.24-4.18 (m, IH), 3.34-3.29 (m, IH), 3.07-2.97 (m, IH), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, IH), 1.98-1.86 (m, IH), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 2.02 min., m/z = 286 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 33
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-amino-l-benzofuran-2-carboxamid
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-nitro-l-benzofuran-2-carboxamid (135 mg, 0.32 mmol) wird mit 2.0 ml (4 mmol) einer 2 M Zinn(II)chlorid-Lösung in DMF versetzt und 18 h bei RT gerührt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem lonentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionentauscher wird dreimal mit je 30 ml Methanol, dann mit Wasser/Methanol 8:2, wieder mit Methanol, mit Dichlormethan und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol/Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt und das Rohgemisch mit 20 ml 1 N wässriger Natronlauge versetzt. Die wässrige Phase wird sechsmal mit je 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer vom Solvens befreit. Es werden 100.7 mg (82% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 32 überein.
Beispiel 34
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-nitro-l-benzofüran-2-carboxamid
Druck entfernt. Das Produkt wird in 100 ml 1 N wässriger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer vom Solvens befreit. Das Reaktionsgemisch wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem lonentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 40 min. lang gerührt. Der beladene Ionentauscher wird sechsmal mit je 100 ml Methanol gewaschen. Anschließend wird mit Methanol/Triethylamin 99:1 bis 90:10 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es wird über Magnesiumsulfat getrocknet. Es werden 1.75 g (99% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, CDC13): δ = 8.45 (s, IH), 8.25 (dd, IH), 7.80 (d, IH), 7.56 (s, IH), 7.05 (d, IH), 4.35-4.18 (m, IH), 3.1-2.82 (m, 5H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.98-1.53 (m, 5H) ppm. MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+ (freie Base) HPLC: Rt = 3.6 min (Methode H)
LC-MS (Methode D): Rt = 2.62 min., m/z = 316 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 35
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-amino-l-benzofuran-2-carboxamid
Beispiel 36
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-nitro-l-benzofuran-2-carboxamid
1040 mg (5.02 mmol) 6-Nitrobenzofuran-2-carbonsäure, 1000 mg (5.02 mmol) (R)- 3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 2290 mg (6.03 mmol) HATU, 2250 mg (18.08 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 9 ml DMF werden gemäß der allgemeinen -Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. DMF wird unter reduziertem
Druck entfernt. Das Produkt wird in 100 ml 1 N wässriger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden achtmal mit 1 N Natronlauge und einmal mit
gesättiger Kochsalz-Lösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer vom Solvens befreit. Es werden 1.34 g (79% d.Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-c ): δ = 8.35 (d, IH), 8.18 (d, IH), 7.71 (s, IH), 7.55 (dd, IH), 4.25-4.18 (m, IH), 3.40-3.31 (m, IH), 3.10-2.97 (m, IH), 2.93-2.77 (m,
4H), 2.13-2.05 (m, IH), 2.03-1.92 (m, IH), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, IH) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+ (freie Base) HPLC: Rt = 3.55 min (Methode H) LC-MS (Methode E): Rt = 3.15 min., m/z = 316 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 37
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-amino- 1 -benzofuran-2-carboxamid
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-nitro-l-benzofuran-2-carboxamid (1340 mg, 4.25 mmol) wird mit 6.0 ml (12 mmol) einer 2 M Zinn(II)chlorid-Lösung in DMF versetzt. Es wird über Nacht gerührt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer enfemt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem lonentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 1 h lang geschüttelt. Der beladene Ionentauscher wird mit Methanol, dann mit Wasser, wieder mit Methanol, mit DMF, wieder mit Methanol, mit THF, wieder mit Methanol, mit Dichlormethan und schließlich nochmals mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol/Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 1200 mg (98% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 8.18 (m, IH), 7.40 (s, IH), 6.98 (d, IH), 6.87 (d, IH), 6.65 (d, IH), 5.45 (br. s, IH), 4.06-3.94 (m, IH), 3.29-3.15 (m, IH), 3.04- 2.88 (m, IH), 2.85-2.65 (m, 4H), 1.98-1.77 (m, 2H), 1.72-1.54 (m, 2H), 1.48-1.32 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 286 (M+H)+ (freie Base)
HPLC: Rt = 2.95 min (Methode H) LC-MS (Methode E): Rt = 3.03 min., m/z = 286 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 38 N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,7-difluor-l-benzofuran-2-carboxamid
55 mg (0.28 mmol) 5,7-Difluor-l -benzo furan-2-carbonsäure, 50 mg (0.25 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 114.6 mg (0.3 mmol) HATU, 117 mg
(0.9 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. DMF wird unter reduziertem
Druck entfernt und das Rohprodukt in 1 N wässriger Natronlauge gelöst. Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem
Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem lonentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionentauscher wird dreimal mit je 30 ml
Methanol, dann mit Wasser, wieder mit Methanol, mit Dichlormethan und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Metha- nol/Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am
Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 40 mg (52% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol-cL,): δ = 7.58-7.55 (d, IH), 7.34-7.29 (m, IH), 7.20- 7.13 (m, IH), 4.24-4.18 (m, IH), 3.34-3.29 (m, IH), 3.07-2.97 (m, IH), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, IH), 1.98-1.86 (m, IH), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, IH) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 307 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 2.70 min., m/z = 307 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 39
N-[(3S)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,7-difluor- 1 -benzo furan-2-carboxamid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 38, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin- Dihydrochlorid. Es werden 63 mg (82%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 38 überein.
Beispiel 40
N- [(3R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl]-5 -fluor-7-brom- 1 -benzofuran-2-carboxamid
143 mg (0.55 mmol) 5-Fluor-7-brom-l-benzofuran-2-carbonsäure, 100 mg (0.50 mmol) (R)-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 229.14 mg (0.6 mmol) HATU, 234 mg (1.81 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen -Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. DMF wird unter reduziertem Druck entfemt und das Rohprodukt in 1 N wässrige Natronlauge gelöst.
Die wässrige Phase wird mit Essigsäureethylester extiahiert und mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem lonentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionentauscher wird dreimal mit je 30 ml Methanol, dann mit Wasser, wieder mit Methanol, mit Dichlormethan und schließlich wieder mit Methanol gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol/Triethylamin 95:5 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Es werden 181 mg (98% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol- ,): δ = 7.59 (d, IH), 7.53-7.46 (m, 2H), 4.24-4.18 (m, IH), 3.34-3.29 (m, IH), 3.07-2.97 (m, IH), 2.93-2.77 (m, 4H), 2.13-2.05 (m, IH), 1.98-1.86 (m, IH), 1.84-1.75 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 367 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 2.92 min., m/z = 367 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 41
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-7-brom-l-ber-Äθfuran-2-carboxamid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und mit der halben Menge an Edukt und Reagenzien wie für die Verbindung aus Beispiel 40, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid. Es werden 115 mg (47%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 40 überein.
Beispiel 42
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-l-benzofuran-2-carboxamid- Hydrochlorid
180 mg (1.00 mmol) 5-Fluor-l -benzo furan-2-carbonsäure, 200 mg (1.0 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 460 mg (1.2 mmol) HATU, 470 mg (3.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeits- vorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird präparative HPLC gereinigt. Das so gereinigte Produkt wird mit 1 N wässriger Natronlauge versetzt und
mit Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Solvens unter reduziertem Druck entfernt. Das Produkt wird in Methanol gelöst und mit einem Überschuß an 4 N HCl in Dioxan in das Hydrochlorid überführt. Es werden 256 mg (79%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.23 (s, IH, br), 9.12 (d, IH), 7.76-7.59 (m, 3H), 7.40-7.29 (m, IH), 4.42-4.27 (m, IH), 3.70-3.55 (m, IH), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 1.4 min., m/z = 289 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 43
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-l-benzofuran-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 42, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin- Dihydrochlorid. Es werden 224 mg (69% d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 42 überein.
Beispiel 44
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-fluor-l-benzofüran-2-carboxamid- Hydrochlorid
130 mg (0.73 mmol) 7-Fluorbenzofuran-2-carbonsäure, 150 mg (0.73 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 330 mg (0.87 mmol) HATU, 340 mg (2.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Anschließend wird das Produkt mit einem Überschuß an 4 N HCl in Dioxan versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 116 mg (49%» d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Methanol- ,): δ = 7.67-7.53 (m, IH), 7.40-7.22 (m, 2H), 4.54- 4.46 (m, IH), 3.92-3.79 (m, IH), 3.53-3.29 (m, IH), 3.53-3.29 (m, 4H), 2.46-2.39
(m, IH), 2.31-2.20 (m, IH), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.06-1.92 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): /z = 289 (M+H)+ (freie Base) LC-MS (Methode D): Rt = 2.50 min., m/z = 289 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 45
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-fluor-l-benzofuran-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 44, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin- Dihydrochlorid. Es werden 115 mg (47%o d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 44 überein.
Beispiel 46
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-brom-l-benzofuran-2-carboxamid
300 mg (1.25 mmol) 7-Brombenzofüran-2-carbonsäure, 248 mg (1.25 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 568 mg (1.494 mmol) HATU, 579 mg (4.48 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 5 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem lonentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 30 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionentauscher wird mit DMF, Wasser, Methanol, Dichlormethan, Wasser, DMF und nochmals mit Methanol
gewaschen. Das Produkt wird mit Methanol/Triethylamin 90:10 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Das vorgereinigte Produkt wird über präparative HPLC gereinigt. Es werden 320 mg (74%o d.Th.) der Titelverbindung isoliert. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-c- ): 8.41 (s, IH), 7.70 (d, IH), 7.68-7.60 (m, 2H),
7.25 (t, IH), 4.54-4.46 (m, IH), 3.78-3.68 (m, IH), 3.52-3.38 (m, IH), 3.38-3.22 (m, 4H), 2.46-2.38 (m, IH), 2.30-2.18 (m, IH), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 3.80 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (freie Base)
LC-MS (Methode G): Rt = 2.67 min., m/z = 349 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 47
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-l-benzofuran-2-carboxamid- Hydrochlorid
3.8 g (15.77 mmol) 6-Brombenzofuran-2-carbonsäure, 3.14 g (15.77 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 7.19 g (18.92 mmol) HATU, 7.34 g
(56.76 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 50 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Rohprodukt wird in Methanol aufgenommen und zusammen mit saurem lonentauscherharz (Dowex WX2-200) etwa 20 min. lang geschüttelt. Der beladene Ionentauscher wird sukzessive mit Methanol, Dichlormethan und erneut mit Methanol gewaschen. Das
Produkt wird mit Methanol/ Triethylamin 90:10 eluiert. Das Solvens wird unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Schließlich werden letzte
Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 5.14 g (85% d.Th.) der
Titelverbindung isoliert. Für die Analytik wird eine kleine Menge des Produkts mittels 4 N HCl in Dioxan in das Hydrochlorid überführt.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, IH, br), 9.22 (d, IH), 8.05 (s, IH),
7.75-7.55 (m, 3H), 4.43-4.29 (m, IH), 3.70-3.55 (m, IH), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-
2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 349 (M+H)+ (freie Base)
LC-MS (Methode G): Rt = 1.49 min., m/z = 349 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 48
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]naphtho[l,2-b]furan-2-carboxamid- Hydrochlorid
210 mg (0.98 mmol) Naphtho[l,2-b]furan-2-carbonsäure, 200 mg (0.98 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 450 mg (1.18 mmol) HATU, 460 mg (3.54 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch durch präparative HPLC gereinigt. Anschließend wird das Produkt mit einem Uberschuss an 1 N wässriger Salzsäure versetzt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Es werden 74 mg (21% d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.60 (s, IH, br), 9.04 (d, IH), 8.38 (d, IH), 8.31
(s, IH), 8.13-8.00 (m, 2H), 7.84 (d, IH), 7.74-7.56 (m, 2H), 4.43-4.29 (m, IH), 3.70-
3.55 (m, IH), 3.45-3.10 (m, 5H), 2.25-2.00 (m, 2H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60
(m, IH) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+ (freie Base)
LC-MS (Methode D): Rt = 3.10 min., m/z = 321 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 49
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]naphtho[l,2-b]-furan-2-carboxamid- Hydrochlorid
Die Versuchsdurchführung erfolgt in gleicher Weise und Dimension wie für die Verbindung aus Beispiel 48, jedoch unter Verwendung von S-3-Aminochinuklidin-
Dihydrochlorid. Es werden 300 mg (85%» d.Th.) der Titelverbindung isoliert. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 48 überein.
Beispiel 50
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(2-cyclopropyl-2-oxoethyl)-l-benzofuran-2- carboxamid
150 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-l-benzofuran-2- carboxamid, 27 mg (0.04 mmol) rac-BINAP, 45 mg (0.47 mmol) Natrium-tert.- butylat und 20 mg (0.02 mmol) Tris(benzylidenaceton)dipalladium werden im Hoch- Vakuum 1 h lang getrocknet. Unter Argonatmosphäre werden 2 ml Dioxan zugegeben. Es werden 72 mg (0.86 mmol) Methylcyclopropylketon zugetropft und über Nacht auf 85°C erhitzt. Das Rohprodukt wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Solvens wird unter reduziertem Druck entfernt. Schließlich werden letzte Lösungsmittelreste im Hochvakuum entfernt. Es werden 75 mg (50%> d.Th.) der Titelverbindung isoliert.
1H-NMR (400 MHz, Methanol- ,): δ = 7.62-7.49 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, IH), 4.54- 4.45 (m, IH), 4.04 (s, 2H), 3.87-3.77 (m, IH), 3.53-3.24 (m, 5H), 2.42-2.31 (m, IH), 2.30-2.19 (m, IH), 2.20-2.04 (m, 3H), 1.98-1.88 (m, IH), 1.01-0.87 (m, 4H) ppm. HPLC: Rt = 3.7 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 353 (M+H)+.
Beispiel 51
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]- 1 -benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid
322.2 mg (1.81 mmol) Benzothiophen-2-carbonsäure, 300.0 mg (1.51 mmol) R-3- Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 687.4 mg (1.81 mmol) HATU, 701.1 mg (5.43 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem l:l-Gemisch aus
Methanol und 1 N wässriger Salzsäure gelöst und anschließend eingeengt. Man erhält 67 mg (13.8% d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen des Racemats (Beispiel 13) überein.
Beispiel 52
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
900.0 mg (3.50 mmol) 4-Brom-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 697.0 mg (3.50 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 1597.1 mg (4.20 mmol) HATU, 1628.7 mg (12.60 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 8.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem l:l-Gemisch aus
4 M HCl in Dioxan und 1 N wässriger Salzsäure gelöst und anschließend eingeengt.
Die Umkristallisation aus Methanol/Ethanol (1 :10) ergibt 594 mg (42.1% d.Th.) der
Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.81 (s, IH, br), 8.76 (m, IH), 8.33 (s, IH),
8.22 (s, IH), 7.91 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 4.15 (m, IH), 3.51-2.93 (m, 6H), 2.12-1.92
(m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 366 (M, 81Br)+, 364 (M, 79Br)+ (freie Base).
Beispiel 53
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]thieno[2,3-f][l,3]benzodioxol-6-carboxamid- Hydrochlorid
122.8 mg (ca. 0.55 mmol) eines l:l-Gemisches aus Methyl thieno[2,3-f][l,3]benzo- dioxol-6-carboxylat und Thieno[2,3-f][l,3]benzodioxol-6-carbonsäure, 100 mg (0.50 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 229.1 mg (0.60 mmol) HATU, 233.7 mg (1.81 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 29 mg (15.8%> d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 10.18 (s, IH, br), 8.87 (d, IH), 8.13 (s, IH), 7.56 (s, IH), 7.42 (s, IH), 6.12 (s, 2H), 4.29 (m, IH), 3.90-3.55 (m, 2H), 3.43-3.12 (m, 5H), 2.20 (m, IH), 2.12 (m, IH), 1.91 (m, 2H), 1.75 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.7 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 331 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 54
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]thieno[2,3-f][l,3]benzodioxol-6-carboxamid- Hydrochlorid
122.8 mg (ca. 0.55 mmol) eines l:l-Gemisches aus Methyl thieno[2,3-f][l,3]benzo- dioxol-6-carboxylat und Thieno[2,3-f][l,3]benzodioxol-6-carbonsäure, 100 mg (0.50 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 229.1 mg (0.60 mmol) HATU,
233.7 mg (1.81 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 46 mg (25%> d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 53 überein.
Beispiel 55
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-nitro- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
420 mg (1.88 mmol) 5-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 374.7 mg (1.88 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 858.6 mg (2.26 mmol) HATU, 875.5 mg (6.78 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Der entstandene Niederschlag wird in 1 N HCl in Diethylether suspendiert, abfiltriert, zweimal mit Dichlormethan gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 523 mg (75.6% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 10.45 (s, IH, br), 9.43 (d, IH), 8.37 (m, IH), 8.60 (s, IH), 8.30 (m, 2H), 4.35 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.40 (m, 2H), 3.23 (m, 3H),
2.24 (m, IH), 2.17 (m, IH), 1.93 (m, 2H), 1.76 (m, IH) ppm. MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 56 N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-3-chlor-6-fluor-l-benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.67 (m, IH), 8.82 (d, IH), 8.11 (dd, IH), 7.95 (dd, IH), 7.50 (ddd, IH), 4.33 (m, IH), 3.80-3.08 (m, 6H), 2.27 (m, IH), 2.13 (m,
IH), 2.00-1.68 (m, 3H) ppm. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 339 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 57
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-3-chlor-6-fluor-l-benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
158 mg (0.69 mmol) 3-Chlor-6-fluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 124 mg (0.62 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 284.2 mg (0.75 mmol) HATU, 289.8 mg (2.24 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 4 M
HCl in Dioxan und Methanol gelöst und anschließend wieder eingeengt. Man erhält
190.5 mg (81.5%o d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 56 überein.
Beispiel 58 N-[(3R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -3 -fluor- 1 -benzothiophen-2-carboxamid-
Hydrochlorid
162.6 mg (0.83 mmol) 3-Fluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 150.0 mg
(0.75 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält
126.9 mg (48% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-de): δ = 9.84 (s, IH, br), 9.11 (d, IH), 8.39 (d, IH), 7.85 (d, IH), 7.51 (m, IH), 7.38 (m, IH), 4.32 (m, IH), 3.78-3.14 (m, 6H), 2.28-2.03 (m, 2H), 1.99-1.66 (m, 3H) ppm. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 59
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-fluor-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
162.6 mg (0.83 mmol) 3-Fluor-l-benzothiophen-2 -carbonsäure, 150.0 mg (0.75 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 162.8 mg (63% d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 58 überein.
Beispiel 60
N- [(3R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -3 -chlor- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
356.7 mg (1.68 mmol) 3-Chlor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 334 mg (1.68 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 765.3 mg (2.01 mmol) HATU, 780.5 mg
(6.04 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst und anschließend wieder eingeengt. Man erhält 265 mg (44.2%> d.Th.) der Titelver- bindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen des Racemats (Beispiel 14) überein.
Beispiel 61
N- [(3 S)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -3 -chlor- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
254.2 mg (1.20 mmol) 3-Chlor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 238 mg (1.20 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 545.4 mg (1.43 mmol) HATU, 556.1 mg
(4.30 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst und anschließend wieder eingeengt. Man erhält 213 mg (49.9% d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen des Racemats (Beispiel
14) überein.
Beispiel 62
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-amino- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Dihydrochlorid
385.0 mg (1.05 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-nitro-l-benzothio- phen-2-carboxamid-Hydrochlorid werden in 10 ml eines l:l-Gemisches aus Essigsäure und Wasser suspendiert. Nach der Zugabe von 300.0 mg (4.59 mmol) Zink wird 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und mit
Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktion wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst, im Vakuum eingeengt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 233 mg (59.5%o d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.99 (d, IH), 7.96 (s, IH), 7.88 (d, IH), 7.38 (dd,
IH), 4.36 (m, IH), 3.76 (ddd, IH), 3.43-3.19 (m, 5H), 2,32 (m, IH), 2.16 (m, IH), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 2.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 63
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-amino-l-benzothiophen-2-carboxamid- Dihydrochlorid
422 mg (1.15 mmol) N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-nitro-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid werden in 10 ml eines l:l-Gemisches aus Essigsäure und Wasser suspendiert. Nach der Zugabe von 300.0 mg (4.59 mmol) Zink wird 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktion wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst, im Vakuum eingeengt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 203 mg (47.3%> d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 62 überein.
Beispiel 64
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-trifluormethyl-l-benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s, IH, br), 9.41 (d, IH), 8.60 (s, IH), 8.28 (d, IH), 7.92 (d, IH), 7.68 (dd, IH), 4.36 (m, IH), 3.64 (m, IH), 3.43 (m, 2H), 3.20 (m, 3H), 2.24 (m, IH), 2.17 (m, IH), 1.92 (m, 2H), 1.74 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 65 N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-trifluormethyl-l-benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
204.0 mg (0.83 mmol) 7-Trifluormethyl-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 150.0 mg
(0.75 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU,
350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen -Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält
158.6 mg (53.9% d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 64 überein.
Beispiel 66
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-trifluormethyl-l-benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
204.0 mg (0.83 mmol) 5 -Trifluormethyl- 1 -benzo thiophen-2-carbonsäure, 150.0 mg (0.75 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 89 mg (29% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, D2O + DMSO-d6): δ = 8.36 (s, IH), 8.19 (m, 2H), 7.80 (d, IH), 4.46 (m, IH), 3.85 (m, IH), 3.76-3.52 (m, IH), 3.50-3.25 (m, 4H), 2.40 (m, IH), 2.22 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 4.1 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 355 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 67
5-Amino-N-[(3R)- 1 -azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-3-methyl- 1 -benzothiophen-2-carbox- amid-Dihydrochlorid
317 mg (0.83 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-3-methyl-5-nitro-l- benzothiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid werden in 2 ml Essigsäure suspendiert.
Nach der Zugabe von 300.0 mg (4.59 mmol) Zink wird 1 h bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und mit Methanol nachgewaschen.
Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktion wird in 4 M HCl in Dioxan gelöst, im Vakuum eingeengt und aus Acetonitril umkristallisiert. Man erhält 154 mg (47.8%» d.Th.) der
Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 8.10 (d, IH), 7.91 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 4.52 (m,
IH), 3.92 (m, IH), 3.52-3.31 (m, 5H), 2.62 (s, 3H), 2,48 (m, IH), 2.25 (m, IH), 2.17
(m, 2H), 2.05 (m, IH) ppm.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 68
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-amino- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Dihydrochlorid
X 2 HCI
87 mg (0.22 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-3-brom-l-benzothioρhen- 2-carboxamid-Hydrochlorid, 47.1 mg (0.26 mmol) Benzophenonimin, 12.1 mg (0.02 mmol) rαc-BINAP, 45.8 mg (0.48 mmol) Natrium-tert.-butylat und 6.0 mg (0.01 mmol) Pd2(dba) werden unter Argon in einen ausgeheizten Kolben gegeben. 1.5 ml Toluol werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung auf 80°C erhitzt. Nach 30 min. werden 0.5 ml THF und nach 6 h weitere 6.0 mg (0.01 mmol) Pd2(dba) hinzugefügt. Nach weiteren 6 h erfolgt eine Filtration (0.45 μm-Filter) und anschließende Reinigung mittels präparativer HPLC. Das entstandene Benzophenonimin- Addukt wird in einem l:l-Gemisch aus THF und Methanol unter Zugabe von 20 Vol.-%> 1 N Salzsäure gelöst. Nach 1 h bei RT wird das Reaktionsgemisch eingeengt. Der entstandene Feststoff wird mit Acetonitril verrührt und ab filtriert. Nach Trocknung im Hochvakuum werden 17 mg (21% d.Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400.1 MHz, D2O): δ = 8.11 (s, IH), 7.89 (d, IH), 7.53 (dd, IH), 7.37 (d, IH), 4.48 (m, IH), 3.87 (m, IH), 3.52-3.30 (m, 5H), 2.44 (m, IH), 2.27 (m, IH), 2.12 (m, 2H), 2.00 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 2.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 69
N- [(3 R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2]oct-3 -y 1] -7-chlor- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
176.2 mg (0.83 mmol) 7-Chlor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 150 mg (0.75 mmol)
R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg
(2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der all- gemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 4 M HCl in Dioxan und Methanol gelöst und anschließend eingeengt. Man erhält 175.2 mg
(65.1% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ - 10.03 (s, IH, br), 9.17 (d, IH), 8.43 (s, IH), 7.98 (m, IH), 7.63 (m, IH), 7.52 (dd, IH), 4.33 (m, IH), 3.77-3.10 (m, 6H), 2.28-
2.02 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 4.0 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 321 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 70
N-[(3 S)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-chlor- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
176.2 mg (0.83 mmol) 7-Chlor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 150 mg (0.75 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 4 M HCl in Dioxan und Methanol gelöst und anschließend eingeengt. Man erhält 231.9 mg (85.7% d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 69 überein.
Beispiel 71
N- [(3R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -5 -(2-furoylamino)- 1 -benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.70 (d, IH), 7.67 (m, IH), 7.63 (m, IH), 7.55 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.14 (m, IH), 6.60 (m, IH), 4.24 (m, IH), 3.70 (m, IH), 3.51-3.21 (m, 5H), 2.28 (m, IH), 2.20 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 2.00 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.6 min (Methode H) LC-MS (Methode F): m/z = 396 (M+H)+ (freie Base), Rt = 2.62 min.
Beispiel 72
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-(benzoylamino)- 1 -benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
30 mg (0.08 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-amino-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Dihydrochlorid werden in 1 ml DMF gelöst und mit 33.5 μl (0.24 mmol) Triethylamin versetzt. Bei 0°C werden 16.9 mg (0.12 mmol) Benzoylchlorid hinzugefügt. Nach 3 h Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC getrennt. Die Produktfraktion wird im Vakuum eingeengt
und mit 4 M HCl in Dioxan codestiUiert. Man erhält 9 mg (25.4% d.Th.) der
Titelverbindung.
LC-MS (Methode F): m/z = 406 (M+H)+ (freie Base), Rt = 2.82 min.
Beispiel 73
6-Amino-N-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-l-benzothiophen-2-carboxamid- Dihydrochlorid
X 2 HCI
Methode A):
15 mg (0.05 mmol) 6-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-l-benzothiophen-2- carbonsäure, 10.2 mg (0.05 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 21.4 mg (0.06 mmol) HATU, 21.8 mg (0.17 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird mit 5 ml 4 M HCl in Dioxan versetzt und 30 min. bei RT gerührt. Es wird eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 17 mg (98%» d.Th.) der Titelverbindung.
Methode B):
247 mg (0.67 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-nitro-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid werden in 1.6 ml 1 N Salzsäure und 4.3 ml Methanol suspendiert und unter Argon mit 25.6 mg Palladium auf Kohle (5%-ig) versetzt. Unter einer Wasserstoffatmosphäre (Normaldruck) wird für 2 h gerührt. Der Kolbeninhalt wird über Kieselgur filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene eingeengt. Man erhält 241 mg (95.6%> d.Th.) der Titelverbindung.
Methode C):
730 mg (1.76 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-brom-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid, 638.9 mg (3.53 mmol) Benzophenonimin, 109.8 mg (0.18 mmol) rαrc-BINAP, 508.2 mg (5.29 mmol) Natrium-tert.-butylat und 161.4 mg (0.18 mmol) Pd2(dba)3 werden unter Argon in einen ausgeheizten Kolben gegeben.
10 ml einer l:l-Mischung aus THF und Toluol werden hinzugefügt und die Reaktionsmischung über Nacht auf 85°C erhitzt. Der Kolbeninhalt wird auf ca. 7 ml eingeengt und mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Das entstandene Benzo- phenonimin-Addukt wird in 5 ml Methanol und 3 ml 1 N wässriger Salzsäure gelöst und für 1 h bei RT gerührt. Nach dem Einengen der Lösung erfolgt eine
Umkristallisation aus Methanol/Diethylether sowie eine weitere Reinigung mittels präparativer HPLC. Man versetzt die Produktfraktionen mit 1 N wässriger Salzsäure. Nach Einengen und Trocknung im Hochvakuum werden 67 mg (10.1% d.Th.) der Titelverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, D2O): δ = 7.95 (m, 2H), 7.88 (m, IH), 7.32 (m, IH), 4.37 (m,
IH), 3.80-3.69 (m, 2H), 3.40-3.18 (m, 4H), 2.32 (m, IH), 2.16 (m, IH), 2.00 (m, 2H), 1.89 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 2.7 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 74
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 144.0 mg (56.1% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 10.01 (s, IH, br), 9.03 (d, IH), 8.27 (s, IH), 8.08 (dd, IH), 7.81 (dd, IH), 7.38 (ddd, IH), 4.32 (m, IH), 3.67 (m, IH), 3.43-3.15 (m, 5H), 2.24 (m, IH), 2.13 (m, IH), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 3.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 75 N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5-fluor-l-benzothiophen-2-carboxamid-
Hydrochlorid
162.6 mg (0.83 mmol) 5-Fluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 150 mg (0.75 mmol)
S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 4 M HCl in Dioxan und Methanol gelöst und anschließend wieder eingeengt. Man erhält 127.6 mg (49.7%) d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 74 überein.
Beispiel 76
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
115 mg (0.55 mmol) 7-Methoxy-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 100 mg (0.50mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 229.1 mg (0.60 mmol) HATU, 233.7 mg (1.81 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 176.9 mg (95.6% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.45 (m, IH), 8.86 (d, IH), 8.20 (s, IH), 7.77
(d, IH), 7.43 (dd, IH), 7.06 (d, IH), 4.31 (m, IH), 3.98 (s, 3H), 3.80-3.10 (m, 6H), 2.21 (m, IH), 2.13 (m, IH), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 317 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 77
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-methoxy-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
103.5 mg (0.50 mmol) 7-Methoxy-l-benzothiophen-2 -carbonsäure, 90 mg (0.45 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 206.2 mg (0.54 mmol) HATU, 210.3 mg (1.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 2.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 105.6 mg (66.2%> d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 76 überein.
Beispiel 78
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-fluor-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Beispiel 79
N- [(3 S)- 1 - Azabicyclo [2.2.2]oct-3 -yl] -4-fluor- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
197.1 mg (1.00 mmol) 4-Fluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 125.0 mg (0.63 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 286.4 mg (0.75 mmol) HATU, 292.1 mg (2.26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 85.7 mg (40.1%> d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 78 überein.
Beispiel 80
N-^SRJ-l-Azabicyclo^^^Joct-S-yll-δ.T-difluor-l-benzothiophen^- carboxamid-Hydrochlorid
177.5 mg (0.83 mmol) 5,7-Difluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 150.0 mg (0.75 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 110.4 mg (40.8% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-ds): δ = 10.14 (s, IH, br), 9.26 (d, IH), 8.40 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 7.52 (ddd, IH), 4.31 (m, IH), 3.65 (m, IH), 3.50-3.07 (m, 5H), 2.22
(m, IH), 2.14 (m, IH), 1.90 (m, 2H), 1.75 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 323 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 81
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-5,7-difluor-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
177.5 mg (0.83 mmol) 5,7-Difluor-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 150.0 mg (0.75 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 343.7 mg (0.90 mmol) HATU, 350.5 mg (2.71 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 3.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 109.3 mg (40.4%> d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 80 überein.
Beispiel 82
N- [(3R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -6-methoxy- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Beispiel 83 N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-methoxy-l-benzothiophen-2-carboxamid-
Hydrochlorid
100 mg (0.48 mmol) 6-Methoxy-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 86.9 mg
(0.44 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 199.2 mg (0.52 mmol) HATU, 203.13 mg (1.57 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im
Hochvakuum getrocknet. Man erhält 112.5 mg (73% d.Th.) der Titelverbindung. Die
analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 82 überein.
Beispiel 84 N- [(3R)- 1 - Azabicyclo [2.2.2] oct-3 -yl] -6-cyano- 1 -benzothiophen-2-carboxamid-
Hydrochlorid
320.8 mg (1.1 mmol) 6-Cyano-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 200 mg (1.0 mmol)
R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 458.3 mg (1.21 mmol) HATU, 467.3 mg (3.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 4.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im
Hochvakuum getrocknet. Man erhält 222.1 mg (63.6% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 9.80 (m, IH), 9.12 (d, IH), 8.68 (s, IH), 8.37 (s, IH), 8.16 (d, IH), 7.83 (dd, IH), 4.33 (m, IH), 3.76-3.05 (m, 6H), 2.23 (m, IH), 2.13 (m, IH), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.6 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 85
N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-cyano-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
112.2 mg (0.39 mmol) 6-Cyano-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 70 mg (0.35 mmol) S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 160.4 mg (0.42 mmol) HATU, 163.5 mg (1.26 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 1.5 ml DMF werden gemäß der all- gemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 250.1 mg (41% d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 84 überein.
Beispiel 86
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-nitro-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 134.3 mg (35.6%» d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 9.70 (s, IH, br), 9.23 (d, IH), 8.49 (s, IH), 8.57 (d, IH), 8.43 (dd, IH), 7.73 (dd, IH), 4.32 (m, IH), 3.82-3.10 (m, 6H), 2.27 (m, IH), 2.13 (m, IH), 1.93 (m, 2H), 1.77 (m, IH) ppm.
HPLC: R, = 3.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 87 N-[(3S)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-nitro-l-benzothiophen-2-carboxamid-
Hydrochlorid
246.6 mg (1.10 mmol) 4-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäure, 200 mg (1.00 mmol)
S-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid, 458.3 mg (1.21 mmol) HATU, 467.4 mg (3.62 mmol) N,N-Diisopropylethylamin und 4.0 ml DMF werden gemäß der allgemeinen Arbeitsvorschrift (Variante B) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im
Hochvakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 128.5 mg
(34.8%) d.Th.) der Titelverbindung. Die analytischen Daten stimmen mit denen der enantiomeren Verbindung aus Beispiel 86 überein.
Beispiel 88 6-(Acetylamino)-N-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-l-benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
50 mg (0.12 mmol) 6-Amino-N-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-l-benzothiophen-
2-carboxamid-Dihydrochlorid werden in 0.3 ml DMF vorgelegt und mit 18.7 mg (0.18 mmol) Triethylamin sowie 11.6 mg (0.15 mmol) Acetylchlorid versetzt. Nach 16 h Rühren bei RT werden weitere 18.7 mg (0.18 mmol) Triethylamin sowie 11.6 mg (0.15 mmol) Acetylchlorid hinzugefügt. Nach weiteren 12 h Rühren bei RT wird die überstehende Lösung des Reaktionsgemisches mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, der Rückstand in einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 8 mg (17.1% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-d»): δ = 8.34 (m, IH), 8.06 (s, IH), 7.83 (d, IH), 7.47 (dd, IH), 4.45 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.49 (m, IH), 3.42-3.26 (m, 4H), 2.38 (m, IH),
2.28 (m, IH), 2.17 (s, 3H), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.3 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 89
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-4-amino-l-benzothiophen-2-carboxamid- Dihydrochlorid
70 mg (0.19 mmol) 4-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäure werden mit 2 ml Methanol und 460 μl 1 N Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von 7 mg Palladium auf Kohle (10%o-ig) wird das Reaktionsgemisch für 2 h bei RT und Normaldruck hydriert. Das Reaktionsgemisch wird über Kieselgur filtriert und durch präparative
HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, mit einem Gemisch aus Methanol und 4 M HCl in Dioxan versetzt, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 75.5 mg (98.7%» d.Th.) der Titelverbindung. HPLC: Rt = 2.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 302 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 90
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-3-chlor-6-amino-l-benzothiophen-2-carbox- amid-Dihydrochlorid
1H-NMR (300 MHz, Methanol-dt): δ = 7.69 (d, IH), 7.20 (d, IH), 7.02 (dd, IH), 4.46 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.52-3.25 (m, 5H), 2.42 (m, IH), 2.27 (m, IH), 2.11 (m, 2H), 2.02 (m, IH) ppm.
HPLC: Rt = 3.0 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 91 N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(isopropylamino)-l-benzothiophen-2- carboxamid-Dihydrochlorid
Eine Lösung aus 150 mg (0.40 mmol) 6-Amino-N-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3- yl]-l-benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid und 48 μl (0.65 mmol) Aceton in 1.5 ml 1 ,2-Dichlorethan wird mittels Essigsäure auf pH 4 eingestellt. Es werden 254.8 mg (1.20 mmol) Natriumtriacetoxyborhydrid hinzugefügt und bei RT 6 h lang gerührt. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum eingeengt und mittels präparativer HPLC gereinigt. Die Produktfraktionen werden eingeengt, der Rückstand in einem 5:1-
Gemisch aus Acetonitril und 1 N Salzsäure gelöst, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 49 mg (29.4%> d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (300 MHz, Methanol- ,): δ = 8.32 (s, IH), 8.15 (m, 2H), 7.53 (dd, IH), 4.49 (m, IH), 3.88 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.50-3.23 (m, 4H), 2.39 (m, IH), 2.31 (m, IH), 2.11 (m, 2H), 1.95 (m, IH), 1.39 (d, 6H) ppm. HPLC: Rt = 3.1 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 344 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 92
6-[(Z)-Amino(hydroxyimino)methyl]-N-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-l-benzo- thiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid
800 mg (2.0 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-cyano-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid, 278.1 mg (4.0 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 829.5 mg (6.0 mmol) Kaliumcarbonat werden in 8 ml eines 8:1-Gemisches aus
Wasser und Ethanol für 3 h auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird säulenchromatographisch an Kieselgel aufgereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/25% Ammoniak 100:20:4). Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit Methanol und 4 M HCl in Dioxan versetzt, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 447.3 mg (53.6%> d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 11.15 (m, IH), 10.22 (m, IH), 9.36 (d, IH), 8.52 (s, IH), 8.46 (m, IH), 8.14 (d, IH), 7.73 (dd, IH), 4.33 (m, IH), 3.93-3.10 (m, 6H), 2.32-2.05 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.75 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 2.9 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 93
N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-cyano-l-benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
1.5 g (7.38 mmol) 7-Cyano-l-benzothiophen-2-carbonsäure und 1.47 g (7.38 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid werden in 25 ml DMF vorgelegt. Bei 0°C wird die Lösung mit 1.70 g (8.86 mmol) EDC, 1.20 g (8.86 mmol) HOBt und 3.70 ml (26.6 mmol) Triethylamin versetzt. Bei RT wird für 18 h gerührt. Die
Reaktion wird durch Zugabe von 10%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung beendet und mit Essigsäureethylester versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Metha- nol/25%o Ammoniak 100:20:4). Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure gelöst, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 655.1 mg (24.5% d.Th.) der Titelverbindung. HPLC: Rt = 3.7 min (Methode H)
MS (ESIpos): m/z = 312 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 94
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-nitro- 1 -benzothiophen-2-carboxamid- Hydrochlorid
2.0 g (8.96 mmol) 7-Nitro-l-benzothiophen-2-carbonsäure und 1.78 g (8.96 mmol) R-3-Aminochinuklidin-Dihydrochlorid werden in 25 ml DMF vorgelegt. Bei 0°C wird die Lösung mit 2.06 g (10.75 mmol) EDC, 1.45 g (10.75 mmol) HOBt und 4.50 ml (32.26 mmol) Triethylamin versetzt. Bei RT wird für 18 h gerührt. Die
Reaktion wird durch Zugabe von 10%-iger wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung beendet und mit Essigsäureethylester versetzt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt. Die Mutterlauge wird zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und eingeengt. Sowohl der Niederschlag als auch die eingeengte Mutterlauge werden an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol/25% Ammoniak 100:10:2). Die Produktfraktionen werden eingeengt, in einem Gemisch aus Methanol und 1 N Salzsäure gelöst, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Der entstandene Feststoff wird mit Acetonitril verrührt, abgesaugt und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 1.10 g (32.8% d.Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 9.90 (s, IH, br), 9.25 (d, IH), 8.56 (d, IH), 8.50 (s, IH), 8.49 (d, IH), 7.78 (dd, IH), 4.37 (m, IH), 3.69 (m, IH), 3.62-3.19 (m, 5H), 2.23 (m, IH), 2.14 (m, IH), 1.93 (m, 2H), 1.78 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 95
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[(methylsulfonyl)amino]- 1 -benzo thiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid
40 mg (0.11 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-amino-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid werden in 2 ml DMF gelöst, mit 6.5 mg (0.05 mmol) N,N-Dimethyl-4-aminopyridin, 59.6 μl (0.43 mmol) Triethylamin und 16.6 1 (0.21 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das
Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 1 N wässriger Salzsäure und Acetonitril gelöst, anschließend wieder eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 15 mg (33.8%> d.Th.) der Titelverbindung. Η-NMR (400 MHz, Methanol- »): δ = 8.07 (s, IH), 7.87 (d, IH), 7.81 (d, IH), 7.32
(dd, IH), 4.44 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.48 (m, IH), 3.42-3.24 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.37 (m, IH), 2.27 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 3.3 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 380 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 96
N-[(3R)-l-A.zabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-[bis(phenylsulfonyl)amino]-l-benzo- thiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid
40 mg (0.11 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-amino-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Hydrochlorid werden in 2 ml DMF gelöst, mit 6.5 mg (0.05 mmol) N,N-Dimethyl-4-aminopyridin, 59.6 μl (0.43 mmol) Triethylamin und 27.2 μl (0.21 mmol) Benzolsulfonsäurechlorid versetzt und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch präparative HPLC gereinigt. Das Produkt wird in einem Gemisch aus 1 N wässriger Salzsäure und Acetonitril gelöst, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 33 mg (50% d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, Methanol- *): δ = 8.13 (s, IH), 7.94-7.82 (m, 5H), 7.78 (m,
2H), 7.68-7.55 (m, 5H), 7.01 (dd, IH), 4.45 (m, IH), 3.84 (m, IH), 3.47 (m, IH), 3.42-3.22 (m, 4H), 2.39 (m, IH), 2.28 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 4.4 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 582 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 97
N-[(3R)- 1 -Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-(benzoylamino)- 1 -benzothiophen-2-carbox- amid-Hydrochlorid
40 mg (0.11 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-6-amino-l-benzothiophen- 2-carboxamid-Dihydrochlorid werden in 2 ml DMF gelöst und mit 59.6 μl (0.43 mmol) Triethylamin versetzt. Es werden 30 mg (0.21 mmol) Benzoylchlorid hinzugefügt. Nach 18 h Rühren bei RT wird das Reaktionsgemisch mittels präparativer HPLC getrennt. Die Produktfraktion wird im Vakuum eingeengt, mit einem Gemisch aus Acetonitril und 1 N Salzsäure versetzt, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 32 mg (67.8%> d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, Methanol-cL,): δ = 8.46 (s, IH), 8.11 (s, IH), 8.01-7.93 (m, 2H),
7.89 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.58 (d, IH), 7.56-7.48 (m, 2H), 4.46 (m, IH), 3.83 (m, IH), 3.50 (m, IH), 3.44-3.24 (m, 4H), 2.38 (m, IH), 2.28 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 1.95 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 4.6 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 406 (M+H)+ (freie Base).
Beispiel 98
7-[(Z)-Amino(hydroxyimino)methyl]-N-[(3R)-l-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-l- benzothiophen-2-carboxamid-Dihydrochlorid
120 mg (0.43 mmol) N-[(3R)-l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl]-7-cyano-l-benzo- thiophen-2-carboxamid-Hydrochlorid, 45.0 mg (0.65 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 119.2 mg (0.86 mmol) Kaliumcarbonat werden in 1.5 ml eines 8:1- Gemisches aus Wasser und Ethanol für 18 h auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Die Produktfraktionen werden vereinigt, eingeengt, mit Acetonitril und 1 N wässriger Salzsäure (3:1) versetzt, anschließend erneut eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Man erhält 58 mg (30.3%> d.Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (300 MHz, Methanol- L,): δ = 8.34 (s, IH), 8.23 (d, IH), 7.73 (d, IH), 7.65
(dd, IH), 4.48 (m, IH), 3.82 (m, IH), 3.56 (m, IH), 3.48-3.16 (m, 4H), 2.39 (m, IH), 2.30 (m, IH), 2.10 (m, 2H), 1.96 (m, IH) ppm. HPLC: Rt = 2.8 min (Methode H) MS (ESIpos): m/z = 345 (M+H)+ (freie Base).
Claims
Patentansprflche
1. Verbindungen der Formel
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff oder Ci -C6-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen oder Cι-C6- Alkyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo, Pyrido, Pyrimido, Pyridazo oder Pyridazino, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Ci-Cö-Alkanoyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Cι-C6-Acylamino, Ci-Cö-Alkyl, Ci- C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Cι-C6-Alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Cι-C4-Alkylsulfonylamino, Di-(Cι-C4- alkylsulfonyl)amino, Arylsulfonylamino, Di-(arylsulfonyl)amino, C3- C6-Cycloalkylcarbonylmethyl, l,3-Dioxa-propan-l,3-diyl, Amino-
(hydroxyimino)methyl und Benzo substituiert sind, steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 ,
in welcher
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff oder (C i -C6)- Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen oder (C i -C6)- Alkyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo, Pyrido, Pyrimido, Pyridazo oder Pyridazino, die gegebenenfalls durch Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acet- amido, (Cι-C6)- Alkyl, (Cι-C6)-Alkoxy, (Cι-C6)-Alkylthio und
Benzo substituiert sind, steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,
in welcher
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R ,3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl steht,
für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo oder Pyrido, wobei Benzo oder Pyrido gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Cι-C4-Alkyl, Cι-C4-Alkoxy, Cι-C4-Alkylthio, Ci- C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)amino, Cyclo- propylcarbonylmethyl, l,3-Dioxapropan-l,3-diyl, Amino-
(hydroxyimino)methyl und Benzo substituiert sind, steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), wobei
R1 für (3R)-l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
und R2, R3, A und der Ring B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (I), wobei
R1 für (3R)-l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R und R für Wasserstoff stehen,
für Schwefel steht,
und
der Ring B für Benzo oder Pyrido steht, wobei Benzo und Pyrido gegebenenfalls durch 1 bis 3 Reste ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido und Cι-C4- Alkyl substituiert sind,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff oder C i -C6- Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff, Halogen oder Cι-C6- Alkyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
Z für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Cι-C6-Alkyl, Cι-C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio, Cι-C6-Alkylamino, Heteroarylcarbonylamino, Arylcarbonylamino, Cι-C4-Alkylsulfonylamino, Di- (arylsulfonyl)a ino, C3-C6-Cycloalkylcarbonylmethyl oder Amino- (hydroxyimino)methyl steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (Ia),
in welcher
R1 für l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
Z für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nifro, Amino, Formamido, Acetamido, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cι-C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)- amino, Cyclopropylcarbonylmethyl oder Amino(hydroxyimino)- methyl steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
8. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel (Ia),
in welcher
R1 für (5R)-l-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht,
R2 für Wasserstoff steht,
R3 für Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Methyl steht,
A für Sauerstoff oder Schwefel steht,
und
Z für Wasserstoff, Halogen, Formyl, Carbamoyl, Cyano, Trifluormethyl,
Trifluormethoxy, Nitro, Amino, Formamido, Acetamido, Methyl,
Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Cι-C4-Alkylamino, Furylcarbonylamino, Phenylcarbonylamino, Methylsulfonylamino, Di-(phenylsulfonyl)- amino, Cyclopropylcarbonylmethyl oder Amino(hydroxyimino)- methyl steht,
und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
Verbindungen der Formel
R1R2NH (II),
in welcher R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
R3, A und der Ring B die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, und
X für Hydroxy oder eine geeignete Abgangsgruppe steht,
in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base umsetzt.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
11. Arzneimittel enthaltend mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 in Zusammenmischung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen, im wesentlichen nichtgiftigen Träger oder Exzipienten.
12. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der Wahrnehmung, Konzen- trationsleistung, Lernleistung und/oder Gedächtnisleistung.
13. Verwendung von Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von
Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lemleistung und/oder Gedächtmsleistung.
14. Arzneimittel nach Anspruch 11 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lemleistung und/oder
Gedächtnisleistung.
15. Verfahren zur Bekämpfung von in Störungen der Wahrnehmung, Konzentrationsleistung, Lemleistung und/oder Gedächtnisleistung Mensch oder Tier durch Verabreichung einer wirksamen Menge der Verbindungen aus
Ansprüchen 1 bis 8.
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