WO2003029223A1 - Substituierte n-(1, 4, 5, 6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-derivate, und deren verwendung zur behandlung von krebs - Google Patents

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WO2003029223A1
WO2003029223A1 PCT/EP2002/010346 EP0210346W WO03029223A1 WO 2003029223 A1 WO2003029223 A1 WO 2003029223A1 EP 0210346 W EP0210346 W EP 0210346W WO 03029223 A1 WO03029223 A1 WO 03029223A1
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alkoxy
substituted
halogen
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Martin Krüger
Olaf Prien
Andreas Steinmeyer
Jörg Kroll
Alexander Ernst
Gerhard Siemeister
Martin Haberey
Jens Hoffmann
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Schering Aktiengesellschaft
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the invention relates to substituted N- (1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl) derivatives, their preparation and use as medicaments for the treatment of various diseases.
  • WO 01/12189 discloses 3 (5) -aminopyrrazole derivatives and their use as pharmaceutical agents, in particular for the treatment of cancer and cell proliferative disorders. These compounds also differ from the compounds according to the invention by their structure, in particular on the pyrazole ring.
  • R 1 is linear or branched C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl, d-Ce-alkoxy, C ⁇ -C 6 -alkylthio or C 3 -C 12 cycloalkyl, C 3 -Ci2 cycloalkenyl, C 3 -C ⁇ 2 -Heterocycloa kyl, C3-C1 2 - Heter ⁇ cycloalkenyl, aryl or heteroaryl, which is optionally substituted one or more times, may be substituted the same or different, R 2 and R 3 are identical or are different and are hydrogen, linear or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkyl or C 1 - C ⁇ - alkoxy, which optionally mono- or polysubstituted by identical or different substituents can be,
  • R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -
  • Alkynyl or C 1 -C 6 -alkoxy which may optionally be monosubstituted or polysubstituted by identical or different substituents, or together represent a carbonyl group, or together form a cyclic five-membered six-membered acetal with 0.0; N, 0; 0, S; or S, S, which is optionally substituted by Ci-Ce-
  • Alkyl may be substituted, or form
  • R 2 and R 4 together form a C 3 -C 2 -cycloalkyl or C 3 -C 12 -
  • R s and R 7 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which is optionally mono- or polysubstituted by identical or different may be substituted, or together form a C 3 -C ⁇ 2 -cycloalkyl or C 3 -C ⁇ 2 -cycloalkenyl ring, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents, or
  • R 5 and R 6 optionally together form a double bond
  • R 5 and R 6 together form a C 3 -C 2 -cycloalkyl or C 3 -C 2 -, cycloalkenyl ring, which may optionally be mono- or polysubstituted by identical or different substituents,
  • n 0-6, and their tautomers, isomers and salts.
  • Alkyl is in each case a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl or hexyl to understand.
  • alkyl radical such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl or hexyl to understand.
  • Alkoxy is in each case a straight-chain or branched alkoxy radical, such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy or hexyloxy to understand.
  • alkoxy radical such as, for example, methyloxy, ethyloxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, sec. Butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy or hexyloxy to understand.
  • Alkylthio is in each case a straight-chain or branched alkylthio radical, such as, for example, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, isobutylthio, sec. Butylthio, tert-butylthio, pentylthio, isopentylthio or hexylthio to understand.
  • cycloalkyl monocyclic alkyl rings such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, but also bicyclic rings or tricyclic rings such as norbornyl, adamantanyl, etc.
  • Cycloalkenyl is in each case to be understood as meaning cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl or cyclodecenyl, it being possible for the attachment to take place both at the double bond and at the single bonds.
  • Halogen is in each case fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Alkenyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkenyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms. Examples which may be mentioned are the following radicals: vinyl, propen-1-yl, propen-2-yl, but-1-en-1-yl, but-1-en-2-yl, but-2-en-1-yl , But-2-en-2-yl, 2-methyl-prop-2-en-1-yl, 2-methyl-prop-1-en-1-yl, but-1-en-3-yl, But -3-en-1-yl, allyl.
  • Alkynyl is in each case to be understood as meaning a straight-chain or branched alkynyl radical which contains 2-6, preferably 2-4, C atoms.
  • the following radicals may be mentioned as examples: acetylene, propyn-1-yl, propyn-3-yl, but-1-yn-1-yl, but-1-yn-4-yl, but-2-yn-1-yl r but-1-yn-3-yl, etc.
  • the aryl radical comprises in each case 3 to 12 carbon atoms and may each be benzo-fused.
  • cyclopropenyl examples which may be mentioned: cyclopropenyl, cyclopentadienyl, phenyl, tropyl, cyclooctadienyl, indenyl, naphthyl, azulenyl, biphenyl, fluorenyl, anthracenyl, etc.
  • the heteroaryl group comprises in each case 3 to 16 ring atoms and may contain one or more, identical or different, heteroatoms such as oxygen, nitrogen or sulfur in the ring instead of the carbon, and may be mono-, bi- or tricyclic, and may additionally be benzo-fused in each case ,
  • Heterocycloalkyl is an alkyl ring comprising 3 to 12 carbon atoms which, instead of the carbon, has one or more identical or different heteroatoms, such as, for example, As oxygen, sulfur or nitrogen.
  • heterocycloalkyls are z. B. called: oxiranyl, oxethanyl, aziridinyl, azetidinyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, dioxolanyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxanyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, trithianyl, quinuclidinyl etc.
  • Heterocycloalkenyl stands for an alkyl ring comprising 3 to 12 carbon atoms which, instead of the carbon, has one or more identical or different heteroatoms, such as, for example, As oxygen, sulfur or nitrogen, and which is partially saturated.
  • Heterocycloalkenyle be z. B. called: pyran, thiine, dihydroacetate, etc.
  • Cyclic acetal stands for a ring, such as. B.
  • the aryl and the heteroaryl group may each be mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C ⁇ -6 -alkyl, -6 alkoxy, C ⁇ -6 alkylthio, halo-C 1-6 alkyl, Halo-C 1-6 alkoxy, C ⁇ -6 alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C ⁇ -6 -
  • suitable salts are the physiologically tolerated salts of organic and inorganic bases, for example the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, Serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amino-2,3,4-butanetriol.
  • organic and inorganic bases for example the readily soluble alkali and alkaline earth salts and N-methylglucamine, dimethylglucamine, ethylglucamine, lysine, 1,6-hexadiamine, Ethanolamine, glucosamine, sarcosine, Serinol, tris-hydroxy-methyl-amino-methane, aminopropanediol, Sovak base, 1-amin
  • physiologically tolerated salts of organic and inorganic acids are suitable, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, citric acid, tartaric acid, fumaric acid and the like
  • R 1 is linear or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -
  • Heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, d -6 alkyl, C ⁇ _ 6 alkoxy, C 1 -6 alkylthio, halo-d -6 alkyl, Halo-C -6 alkoxy, C ⁇ -6 - alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C ⁇ -6 alkylsulphanyl, C ⁇ -6 -
  • e-alkyl, -NHC 1-6 alkyl, -N-di-C 1-6 alkyl, -CONH 2) -CONHC ⁇ -6 - alkyl or -CON-di-C ⁇ -6 alkyl may be substituted, or may be substituted by another aryl or heteroaryl radical, which may optionally itself be mono- or polysubstituted by identical or different substituents,
  • R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, or CC are 6 alkoxy, which is optionally substituted, or multiply, identically or differently with hydroxy, halogen,
  • R 4 and R 5 are identical or different and are hydrogen, halogen, linear or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or C 1 -C 6 -alkoxy, which may optionally be a or multiply, identically or differently with hydroxy, halogen, amino, C 1-6 -alkoxy, or with the group -NHC ⁇ -6- alkyl or -N-di-C ⁇ -6- alkyl may be substituted, or together for a carbonyl Group, or together form a cyclic five- or six-membered acetal of the structure
  • R 2 and R 4 together form a C 3 -C 2 cycloalkyl or C 3 -d 2 - cycloalkenyl ring which is optionally substituted singly or multiply, identically or differently with hydroxy, halogen, amino, C ⁇ -6 Alkoxy, or with the group -NHC ⁇ -6- alkyl or -N-di-C -6- alkyl may be substituted, or R 3 and R 5 together is a C 3 -C 2 -cycloalkyl or C 3 -C 12 -
  • R ⁇ and R 7 are the same or different and are hydrogen, linear or branched -CC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl, which may be one or more times, the same or differently with hydroxy, halogen, amino, d -6- alkoxy, or with the group -NHCi- ⁇ -alkyl or -N-di-C ⁇ -6 -alkyl may be substituted, or together a C 3 -d 2 -
  • Cycloalkyl- or C 3 -C ⁇ 2 -Cycloalkenyl ring form optionally mono- or polysubstituted, identically or differently with hydroxy, halogen, amino, d -6- alkoxy, or with the group -NHC ⁇ - 6 alkyl or -N di-C ⁇ . 6- alkyl may be substituted, or
  • R 5 and R 6 optionally together form a double bond
  • n 0-6, and their tautomers, isomers and salts.
  • R 1 is linear or branched dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C6-
  • Heterocycloalkenyl, aryl or heteroaryl which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, d- ⁇ -alkyl, d-6 alkoxy, C ⁇ -6 - alkylthio, halo-C 1-6 alkyl , halo-C ⁇ -6 alkoxy, d -6 - alkoxycarbonyl, cyano, nitro, C ⁇ -6 alkylsulphanyl, C -5 -
  • R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched C ⁇ -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl or d- C for 6 alkoxy, which is optionally mono- - or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C ⁇ -6 alkoxy, or with the group -NHC 1-6 alkyl, or - N-di-C ⁇ -6 alkyl may be substituted
  • R 4 and R 5 are identical or different and represent hydrogen, halogen, linear or branched Ci-C ⁇ alkyl, drC ß alkenyl, C 2 -C 6 - alkynyl or stand 6 alkoxy C ⁇ -C, which is optionally substituted, or may be monosubstituted by identical or different substituents with hydroxyl, halogen, amino, ⁇ - ⁇ -alkoxy, or with the group -NHC 1-6 -alky
  • R 2 and R 4 together form a C 3 -Ci2 -cycloalkyl or C 3 -C 12 -
  • Cycloalkenyl ring form optionally mono- or polysubstituted, identical or different with hydroxy, halogen, amino, 6-6 alkoxy, or with the group or -
  • N-di-Ci-e-alkyl may be substituted, or R 3 and R 5 together are a C 3 -C 2 -cycloalkyl or C 3 -C 12 -
  • N-di-C ⁇ -6 alkyl may be substituted, R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, linear or branched dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 3 -A! kinyl can stand, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, d- 6 alkoxy, or substituted with the group -NHd-e-alkyl or -N-di-C ⁇ -6 alkyl , or together a C 3 -C ⁇ 2 -
  • Cycloalkyl- or C 3 -d 2 cycloalkenyl ring form the optionally mono- or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C ⁇ _ 6 -Alk ⁇ xy, or with the group -NHC ⁇ -6 alkyl or -N-di-d -6 alkyl may be substituted, or
  • R 5 and R 6 optionally together form a double bond
  • n 0-6, and their tautomers, isomers and salts.
  • R 1 is linear or branched C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, C 2 -C 6 -alkynyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio or
  • Thiadiazolyl benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl, oxepinyl, azocinyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, purinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, Cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, carbazolyl, acridinyl, phenazinyl, phenothiazinyl, 1,3-benzodioxol-5-yl, phenoxazinyl or xanthenyl, which is optionally mono- or polysubstituted, identical or different, with hydroxyl, halogen
  • 6- alkylcarbonyl d -6- alkylsulfanyl, C ⁇ _ 6 alkylsulfinyl, C - 6 alkylsulfonyl, or with the group -C (O) -CC-alkyl, - NHC 1-6 alkyl, -N-di-C ⁇ -6- alkyl, -CONH 2 , -CONHC 1-6 -
  • Alkyl or -CON-di-C ⁇ -6 alkyl may be substituted, stands,
  • R 2 and R 3 are identical or different and represent hydrogen, linear or branched dC 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C -C 6 - alkynyl or C ⁇ -C are 6 alkoxy, which is optionally substituted one or more times , -6 alkyl may be substituted identically or differently with hydroxy, halogen, amino, C ⁇ -6 alkoxy, or with the group -NHC ⁇ -6 alkyl or -N-di-C ⁇ , R 4 and R 5 are the same or different are and for hydrogen,
  • Ci-Ce-alkyl linear or branched Ci-Ce-alkyl, C 2 -C 6 - alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or Ci-Ce-alkoxy, which is optionally monosubstituted or polysubstituted, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino , C ⁇ -6 alkoxy, or may be substituted by the group -NHC -6- alkyl or -N-di-C 1-6 -alkyl, or together represent a carbonyl group, or together a cyclic five- or six-membered acetal of the structure
  • R 2 and R 4 together form a C 3 -C -cycloalkyl or C 3 -C -
  • Halogen, amino, d -6 -A koxy, or with the group - 1-6 -alkyl or -N-di-d -6 alkyl may be substituted NHC, or R 3 and R 5 together form a C 3 -C form cycloalkenyl ring which is optionally substituted one or more times, identically or differently, with hydroxy, halogen, amino, C ⁇ -6 alkoxy, or with the group - - 7 cycloalkyl or C 3 -C NHC ⁇ -6-alkyl or - N-di-C ⁇ -6- alkyl may be substituted, R 6 and R 7 are the same or different and are hydrogen, linear or branched -CC 6 alkyl or C 2 -
  • C ⁇ alkynyl stand which is optionally substituted one or more times, identically or differently with hydroxy, halogen, amino, d-6-alkoxy, or with the group - NHC ⁇ -6-alkyl or -N-di-C ⁇ -6 alkyl substituted may be, or together a C 3 -C 7 cycloalkyl or C 3 -C -
  • Cycloalkenyl ring form optionally mono- or polysubstituted by identical or different hydroxy, halogen, amino, -C. 6- alkoxy, or with the group - NHCi-e-alkyl or -N-di-C ⁇ . 6 -alkyl may be substituted, or R 5 and R 6 optionally together form a double bond,
  • Selected compounds are those compounds of the general formula I in which
  • R 1 is C 1 -C 6 -alkylthio, phenyl, biphenyl, thienyl,
  • Benzodioxol-5-yl, or isoxazolyl which is optionally substituted one or more times, identically or differently with halogen, amino, cyano, d-6 alkyl sulfonyl, de-alkyl, halo-d -6 alkyl, de-alkoxy, d -6 -alkylthio, or which may be substituted by the group -C (O) C ⁇ -alkyl, or which may be substituted by phenyl, thienyl, naphthyl, pyridyl, furanyl or pyrimidinyl, which may optionally themselves be mono- or polysubstituted by identical or differently, with C 1 -6-alkyl, d-6 alkoxy, amino, C ⁇ -6 alkylsulfonyl, cyano, or may be substituted with the group -C (0) NH 2, R 2, R 3, R 4, R 5 , R 6 and R 7 are hydrogen or
  • T is the group -CH 2 -, -CH 2 -O-CH 2 - or -CH 2 -O- and n is 0-2, and their tautomers,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,
  • R 1 is a 4-HalogenphenyIacetyl radical in the meaning of the general formula I, a compound of the general formulas VI or VI a
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,
  • Y is bromine or iodine under the conditions of a Suzuki reaction with a boronic acid of general formula VII
  • R 8 is aryl or heteroaryl, to give a compound of the general formulas I a or I b,
  • R 2 is aryl or heteroaryl
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I and
  • R 9 is aryl or heteroaryl and Z is bromine or iodine, to compounds of general formula I c or 1 d
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I,
  • R 9 means a solid phase and R 9 is aryl or heteroaryl, and in the case of the compound bound to a solid phase, the cleavage takes place by acid hydrolysis, or
  • X is oxygen or sulfur, with a compound of general formula XV in the presence of strong bases (for example lithium diisopropylamide),
  • R 1 has the meaning given in the general formula I and R 10 is C 1 -C 6 -alkyl, to give a compound of the general formula I.
  • reaction of 1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of formula II with a compound of formula III can in the presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N-diisopropylethylamine or pyridine in a suitable solvent such as toluene, dichloromethane, chloroform, diethyl ether,
  • Tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane or N, N-dimethylformamide at a temperature between 0 ° C and the boiling temperature of the solvent be performed. It is also possible to use one of the methods known from peptide chemistry for the formation of amides.
  • reaction of a compound of general formulas IVa and IVb to give a compound of formula I may be carried out in the presence of a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium methylate in a suitable solvent such as methanol, ethanol or a mixture of methanol or ethanol with water be carried out at room temperature.
  • a base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate or sodium methylate
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or a mixture of methanol or ethanol with water be carried out at room temperature.
  • reaction of 1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of the formula II with a compound of the formula V to give a compound of the formula I can be carried out in the presence of a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N -Diisopropylethylamin be carried out in a suitable solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane or N, N-dimethylformamide at a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent.
  • a base such as triethylamine, N-methylmorpholine, N, N -Diisopropylethylamin
  • a suitable solvent such as tetrahydrofuran, acetonitrile, dioxane or N, N-dimethylformamide at a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent.
  • the Suzuki reaction of a compound of the formula VI with a boronic acid of the formula VII can be carried out in the presence of a base such as cesium fluoride, sodium carbonate or potassium carbonate and a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3) 2 , Pd (OAc) 2 / PPh 3 are carried out in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or a mixture of methanol and dimethoxyethane at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent.
  • a base such as cesium fluoride, sodium carbonate or potassium carbonate
  • a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 , PdCl 2 (PPh 3) 2 , Pd (OAc) 2 / PPh 3 are carried out in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, dimethoxyethane or a mixture
  • the Miyaura reaction of a compound of formula VI with a diboronic acid derivative of formula VIII to give a compound of formula IX can be carried out in the presence of a base such as potassium acetate or triethylamine and a catalyst such as PdCl 2 (diphenylphosphinoferrocene) or PdCl 2 (PPh 3 ) 2 in a suitable solvent such as acetonitrile, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide or N, N-dimethylformamide at a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent.
  • a base such as potassium acetate or triethylamine
  • a catalyst such as PdCl 2 (diphenylphosphinoferrocene) or PdCl 2 (PPh 3 ) 2
  • a suitable solvent such as acetonitrile, dioxane, dimethoxyethane, dimethyl sulfoxide or N, N-d
  • reaction of a compound of formula IX with a compound of formula X may be carried out in the presence of a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate and a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (PPh 3 ) 2 in a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, Dimethoxyethane or N, N-dimethylformamide be carried out at a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent.
  • a base such as sodium carbonate, potassium carbonate or potassium phosphate
  • a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 or PdCl 2 (PPh 3 ) 2
  • a suitable solvent such as dioxane, tetrahydrofuran, Dimethoxyethane or N, N-dimethylformamide
  • reaction of a compound of formula XI with N- (1-cyclopenten-1-yl) -morpholine of formula XII to give a compound of formula XIII may be in a suitable solvent such as petroleum ether, ligroin, cyclohexane, hexane, pentane, acetonitrile or dichloromethane a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent can be performed.
  • a suitable solvent such as petroleum ether, ligroin, cyclohexane, hexane, pentane, acetonitrile or dichloromethane a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent can be performed.
  • reaction of a compound of formula XIII with hydrazine or hydrazine hydrate may be carried out in a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran at a temperature between room temperature and the boiling temperature of the solvent.
  • a suitable solvent such as methanol, ethanol or tetrahydrofuran
  • the 1, 4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amine of the formula II is novel and can be obtained by methods described in the literature, for. B. off Cyclopentanone thiosemicarbazone (J. Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997)) or cyclopentanone-2-carbonitrile (J. Org. Chem., 52, 5538 (1987)).
  • the present invention thus also relates to compounds of the general formula II,
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given in the general formula I, as valuable intermediates for the preparation of the compounds of general formula I.
  • the compounds of the formula I and the precursors for their preparation, which are bonded to a solid phase, can be prepared by methods known per se. Likewise, the cleavage by acid hydrolysis to the free compounds can be carried out by known methods.
  • the compounds of the present invention substantially inhibit cyclin-dependent kinases, including their anticancer activity, such as solid tumors and leukemia, autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, cardiovascular diseases such as strictures, atherosclerosis and restenosis, infectious diseases such.
  • autoimmune diseases such as psoriasis, alopecia, and multiple sclerosis
  • chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis
  • cardiovascular diseases such as strictures, atherosclerosis and restenosis
  • infectious diseases such as by unicellular parasites such as Trypanosoma, Toxoplasma or Plasmodium, or caused by fungi, nephrological diseases such.
  • Glomerulonephritis chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, arryotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, acute neurodegenerative diseases such as ischemia of the brain and neurotraumata, viral infections such.
  • chronic neurodegenerative diseases such as Huntington's disease, arryotropic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease
  • acute neurodegenerative diseases such as ischemia of the brain and neurotraumata
  • viral infections such as cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B and C, and HIV-based diseases.
  • the present invention thus also relates to the use of the compounds according to the invention in these indications.
  • the eukaryotic cell division cycle ensures the duplication of the genome and its distribution to the daughter cells by undergoing a coordinated and regulated sequence of events.
  • the cell cycle is divided into four consecutive phases:
  • the G1 phase represents the time before DNA replication in which the cell grows and is susceptible to external stimuli.
  • S phase the cell replicates its DNA
  • G2 phase it prepares for entry into mitosis.
  • mitosis M phase
  • the replicated DNA is separated and cell division is performed.
  • CDKs The cyclin-dependent kinases
  • Cyc cyclin-dependent kinases
  • Different CDK / Cyc pairs are active in the different phases of the cell cycle.
  • CDK / Cyc pairs important for the basic function of the cell cycle are, for example, CDK4 (6) / CycD, CDK2 / CycE, CDK2 / CycA, CDK1 / CycA and CDK1 / CycB.
  • CDK5 Some members of the CDK enzyme family have a regulatory function by affecting the activity of the aforementioned cell cycle CDKs, while other members of the CDK enzyme family have not yet been assigned a particular function.
  • CDK5 is characterized by having an atypical, non-cyclic regulatory subunit (p35), and its activity in the brain is highest
  • Rb retinoblastoma protein
  • HDAC histone deacetylases
  • Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI / SNF and Rb-hSWI / SNF, Cell 101, 79-89).
  • the phosphorylation of Rb by CDKs releases bound E2F transcription factors and leads to transcriptional activation of genes whose products are required for DNA synthesis and progression through S phase.
  • Rb phosphorylation causes the dissolution of the Rb-HDAC complexes, thereby activating additional genes.
  • the phosphorylation of Rb by CDKs is equivalent to crossing the "restriction point".
  • CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes For the progression through the S-phase and its completion, the activity of the CDK2 / CycE and CDK2 / CycA complexes is necessary, e.g. For example, the activity of the E2F-type transcription factors is switched off by CDK2 / CycA phosphorylation as soon as the cells have entered the S phase.
  • CDK1 complexed with CycA or CycB controls the entry and passage of G2 and M ( Figure 1).
  • the cycle is strictly regulated and controlled.
  • the enzymes necessary for the progression through the cycle must be activated at the right time, and also switched off again as soon as the appropriate phase has passed.
  • Corresponding control points arrest the progression through the cell cycle if DNA damage is detected, or the DNA replication, or the structure of the spindle apparatus is not yet completed.
  • the activity of the CDKs is directly controlled by various mechanisms such as cyclone synthesis and degradation, complexing of the CDKs with the corresponding cyclins, phosphorylation and dephosphorylation of regulatory Thr and Tyr residues, and binding of natural inhibitory proteins.
  • CDK activating kinase CDK
  • CDK activating kinase CDK
  • CDK / Cyc complexes very important is the regulation of the activity of the CDK / Cyc complexes by two families of natural CDK inhibitor proteins (CKIs), the protein products of the p21 gene family (p21, p27, p57) and the p16 gene family (p15, p16, p18, p19).
  • CKIs CDK inhibitor proteins
  • Members of the p21 family bind to cyclin complexes of CDKs 1, 2,4,6, but only inhibit complexes containing CDK1 or CDK2.
  • Members of the p16 family are specific inhibitors of the CDK4 and CDK6 complexes.
  • Control points allow the cell to track the orderly progression of each phase throughout the cell cycle.
  • the main control points are at the junction of G1 to S and G2 to M.
  • the G1 checkpoint ensures that the cell will not begin DNA synthesis if it is not properly nourished, interacts properly with other cells or the substrate, and its DNA is intact.
  • the G2 / M checkpoint ensures complete replication of the DNA and assembly of the mitotic spindle before the cell enters mitosis.
  • the G1 control point is activated by the gene product of the p53 tumor suppressor gene.
  • p53 is activated upon detection of changes in the metabolism or genomic integrity of the cell, and may either trigger a celiac cycle arrest or apoptosis.
  • the transcriptional activation of the expression of the CDK inhibitor protein p21 by p53 plays a decisive role.
  • a second branch of the G1 control point involves the activation of the ATM and Chk1 kinases after DNA damage by UV light or ionizing radiation and finally the Phosphorylation and subsequent proteolytic degradation of cdc25A phosphatase (Milan N. et al., 2000. Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage, Science 288, 1425-1429). This results in a arrest of the cell cycle as the inhibitory phosphorylation of the CDKs is not removed.
  • both mechanisms are similarly involved in arresting cell cycle progression.
  • Loss of cell cycle regulation and loss of control point function are characteristics of tumor cells.
  • the CDK-Rb signaling pathway is affected by mutations in over 90% of human tumor cells. These mutations eventually leading to inactivating phosphorylation of RB include overexpression of D and E cyclins by gene amplification or chromosomal translocations, inactivating mutations or deletions of p16-type CDK inhibitors, as well as increased (p27) or decreased (CycD ) Protein breakdown.
  • the second set of genes hit by mutations in tumor cells encodes components of the control points.
  • p53 which is essential for the G1 and G2 / M control points, is the most frequently mutated gene in human tumors (approximately 50%). In tumor cells that express p53 without mutation, it is often due to a greatly increased
  • CDK2 / Cyc complexes occupy a crucial position during cell cycle progression: (1) Both dominant-negative forms of CDK2 and transcriptional repression of CDK2 expression by anti-sense oligonucleotides cause a cessation of cell cycle progression. (2) The inactivation of the CycA gene in mice is lethal. (3) Disturbance of the function of the CDK2 / CycA complex in cells by cell-permeable peptides led to tumor-cell-selective apoptosis (Chen YNP et al., 1999. Selective killing of transformed cells by cyclin / cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad.
  • a pharmaceutical preparation which, in addition to the active substance for enteral or parenteral administration, suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as, for example, water, gelatin, gum arabic, lactose, starch , Magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols, etc.
  • the pharmaceutical preparations may be in solid form, for example as tablets, dragees, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If appropriate, they also contain adjuvants, such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers; Salts for changing the osmotic pressure or buffer.
  • adjuvants such
  • Injection solutions or suspensions in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil, are particularly suitable for parenteral use.
  • Surfactant auxiliaries such as salts of bile acids or animal or plant phospholipids, but also mixtures thereof and liposomes or components thereof can also be used as carrier systems.
  • tablets, dragees or capsules with talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • talc and / or hydrocarbon carriers or binders such as lactose, corn or potato starch
  • the application can also take place in liquid form, for example as juice, which may be accompanied by a sweetener.
  • enteral, parenteral and oral applications are also the subject of the present invention.
  • the dosage of the active ingredients may vary depending on the route of administration, the age and weight of the patient, the nature and severity of the disease being treated, and similar factors.
  • the daily dose is 0.5-1000 mg, preferably 50-200 mg, which dose may be given as a single dose to be administered once or divided into 2 or more daily doses.
  • the present invention is the use of the compounds of general formula I for the preparation of a medicament for the treatment of cancer, autoimmune diseases, cardiovascular diseases, chemotherapeutic-induced alopecia and mucositis, infectious diseases, nephrological diseases, chronic and acute neurodegenerative diseases and viral infections , where among cancer solid tumors and leukemia, among autoimmune psoriasis, alopecia and multiple sclerosis, among cardiovascular diseases stenoses, atherosclerosis and restenosis, among infectious diseases by unicellular parasitic diseases, nephrological disorders glomerulonephritis, chronic neurodegenerative diseases Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson's disease, AIDS dementia and Alzheimer's disease, brain ischemia in acute neurodegenerative diseases
  • Neurotrauma, and viral infections include cytomegalovirus infections, herpes, hepatitis B or C, and HIV disorders.
  • medicaments for the treatment of the diseases listed above which have at least one
  • the compounds of general formula I according to the invention are, inter alia, excellent inhibitors of cyclin-dependent kinases, such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9, as well as glycogen synthase kinase (GSK-3 ⁇ ).
  • cyclin-dependent kinases such as CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 and CDK9
  • GSK-3 ⁇ glycogen synthase kinase
  • Ph phenyl
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 hydrogen
  • Ph phenyl
  • CDK2 and CycE GST fusion proteins purified from baculovirus-infected insect cells were used by Dr. med. Dieter Marme, Department of Tumor Biology Freiburg. Histone IIIS, which was used as a kinase substrate, was purchased from Sigma.
  • CDK2 / CycE (50 ng / measuring point) was incubated for 15 min at 22 ° C in the presence of various concentrations of test substances (0 ⁇ M, as well as within the range 0.01-100 ⁇ M) in assay buffer [50 mM Tris / HCl pH8.0, 10 mM MgCl 2 , 0.1 mM Na ortho-vanadate, 1.0 mM dithiothreitol, 0.5 ⁇ M adenosine trisphosphate (ATP), 10 ⁇ g / measurement point histone IIIS, 0.2 ⁇ Ci / measurement point 33 P-gamma ATP, 0, 05% NP40, 12.5% dimethylsulfoxide]. The reaction was stopped by addition of EDTA solution (250 mM, pH 8.0, 14 ⁇ l / measurement point).
  • Cultured human MCF7 tumor cells were plated out in a density of 5000 cells / measuring point in a 96-well multititer plate in 200 ⁇ l of the appropriate growth medium. After 24 hours, the cells of one plate (zero point plate) were stained with crystal violet (see below), while the medium of the other plates was replaced by fresh culture medium (200 ⁇ l) containing the test substances at various concentrations (0 ⁇ M and in the range 0.01 - 30 ⁇ M, the final concentration of the solvent dimethylsulfoxide was 0.5%) were added replaced. The cells were incubated for 4 days in the presence of the test substances. Cell proliferation was determined by staining the cells with crystal violet.

Abstract

Es werden substituierte N-(1, 4, 5, 6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate als Hemmer Zyklin-abhängiger kinasen beschrieben.

Description

SUBSTITUIERTE N- ( 1 , 4 , 5 , 6-TETRAHYDRO-CYCLOPENTAPYRAZOL-3-YL) -DERIVATE UND DEREN
VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON KREBS
Die Erfindung betrifft substituierte N-(1 ,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)- Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung verschiedener Erkrankungen.
Aus der DE 198 54 081 A1 bzw. der WO 00/31066 sind substituierte N-Pyrazolyl- phenoxynicotinsäure-(thio)amide bekannt, die als Herbizide zum Einsatz kommen. Diese Verbindungen unterscheiden sich aber strukturell deutlich von den erfϊndungsgemäßen Verbindungen.
Aus der WO 01/12189 sind 3(5)-Amino-pyrazol-Derivate und ihre Verwendung als pharmazeutisches Mittel, insbesondere zur Behandlung von Krebs und zellproliferativen Erkrankungen bekannt. Auch diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen Verbindungen durch ihre Struktur, insbesondere am Pyrazolring.
Es besteht nach wie vor ein großer Bedarf an wirkungsvollen Arzneimitteln zur Behandlung von Krebs und anderen zellproliferativen Erkrankungen.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000002_0001
( I ),
in der
R1 für linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl, d-Ce-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio oder C3-C12-Cycloalkyl, C3-Ci2-Cycloalkenyl, C3-Cι2-Heterocycloa!kyl, C3-C12- Heterόcycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkihyl oder C1- Cδ-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl oder CrC6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-odeY Sechsring-Acetal mit 0,0; N,0; 0,S; oder S,S, welches gegebenenfalls mit Ci-Ce-
Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-Ci2-Cycloalkyl- oder C3-C12-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
Rs und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-Cι2-Cycloalkyl- oder C3-Cι2-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden, oder
R5 und R6 gemeinsam einen C3-C 2-Cycloalkyl- oder C3-C 2-, Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CHsCH-, -CH2-0-CH2-, -CH2-0-,
-0-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, tert.-Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy oder Hexyloxy zu verstehen.
Unter Alkylthio ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylthiorest, wie beispielsweise Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Isobutylthio, sek. Butylthio, tert.-Butylthio, Pentylthio, Isopentylthio oder Hexylthio zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Norbornyl, Adamantanyl, etc. zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyciohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en- 2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-proρ-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1- en-1-yi, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl. Unter Alkinyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkinyl-Rest zu verstehen, der 2 - 6, bevorzugt 2 - 4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Acetylen, Propin-1-yl, Propin-3-yl, But-1-in-1-yl, But-1- in-4-yl, But-2-in-1-ylr But-1-in-3-yl, etc.
Der Arylrest umfaßt jeweils 3 - 12 Kohlenstoffatome und kann jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt: Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooctadienyl, Indenyl, Naphthyl, Azulenyl, Biphenyl, Fluorenyl, Anthracenyl etc.
Der Heteroarylrest umfaßt jeweils 3 - 16 Ringatome und kann anstelle des Kohlenstoffs ein- oder mehrere, gleiche oder verschiedene Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel im Ring enthalten, und kann mono-, bi- oder tricyclisch sein, und kann zusätzlich jeweils benzokondensiert sein.
Beispielsweise seien genannt:
Thienyl, Furanyl, Pyrroiyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl,
Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolyl, Isoindolyl, etc.; oder Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, etc. und Benzoderivate davon, wie z. B. Chinolyl, Isochinolyl, etc.; oder Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, etc. und Benzoderivate davon; oder Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, Phenoxazinyl, Xanthenyl, etc.
Heterocycloalkyl steht für einen 3 - 12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält.
Als Heterocycloalkyle seien z. B. genannt: Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl etc. Heterocycloalkenyl steht für einen 3 - 12 Kohlenstoffatome umfassenden Alkylring, der anstelle des Kohlenstoffes ein oder mehrere, gleich oder verschiedene Heteroatome, wie z. B. Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff enthält, und der teilgesättigt ist.
Als Heterocycloalkenyle seien z. B. genannt: Pyran, Thiin, Dihydroazet, etc.
Zyklisches Acetal steht für einen Ring, wie z. B.
Figure imgf000006_0001
der gegebenfalls mit einer Cι-C6-Alkyl-Gruppe substituiert sein kann.
Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, Cι-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, Cι-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι-6-
Alkylsulfanyl, Cι-6-Alkylsulfinyl, C1-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) Cι-6- Alkyl, -NHCι-6-Alkyl, -N-di-d.6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl oder -CON-di-d. 6-Alkyl substituiert sein, oder kann mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C -6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, Cι-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6- Alkylcarbonyl, Cι-6-Alkylsulfanyl, d-e-Alkylsulfinyl, Cι-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) C1-6-Alkyl, -NHCι-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1 ,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1- Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäure u.a.
Als besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
R1 für linear oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, Ci-Ce-Alkoxy, d-C6-Alkylthio oder C3-Cι2-Cycloalkyl, C3-Cι2-Cycloalkenyl, C3-d2-Heterocycloalkyl, C3-Cι2-
Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkyl, Cι_6-Alkoxy, C1-6- Alkylthio, Halo-d-6-Alkyl, Halo-C -6-Alkoxy, Cι-6- Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι-6-Alkylsulfanyl, Cι-6-
Alkylsulfinyl, Cι-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) d. e-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-C1-6-Alkyl, -CONH2) -CONHCι-6- Alkyl oder -CON-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen,
Amino, Cι-6-AIkoxy, oder mit der Gruppe -NHd_6-Alkyl oder - N-di-d-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder d-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Alkyl oder - N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-oder Sechsring-Acetal der Struktur
Figure imgf000009_0001
bilden, oder R2 und R4 gemeinsam einen C3-Ci2-Cycloalkyl- oder C3-d2- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Alkyl oder - N-di-C -6-Alkyl substituiert sein kann, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-Cι2-Cycloalkyl- oder C3-C12-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCi-β-Alkyl oder - N-di-Cι_6-Alkyl substituiert sein kann, Rδ und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCi-β-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-d2-
Cycloalkyl- oder C3-Cι2-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Alkyl oder -N-di-Cι.6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH -, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-0-CH2-, -CH2-0-,
-O-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze.
Als ganz besonders wertvoll haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
R1 für linear oder verzweigtes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl, C C6-Alkoxy, Cι-C6-Alkylthio oder C3-C12-Cycloalkyl, C3-Cι2-Cycloalkenyl, C3-d2-Heterocycloalkyl, C3-d2-
Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-β-Alkyl, d-6-Alkoxy, Cι-6- Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-Cι-6-Alkoxy, d-6- Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι-6-Alkylsulfanyl, C -5-
Alkylsulfmyl, d-β-AlkylsuIfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) d. e-Alkyl, -NHCι-6-Alkyl, -N-di-d.6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-d-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkyl, d_ e-Alkoxy, Cι-6-Alkylthio, Halo-d.6-Alkyl, Halo-Cι-6-Alkoxy, Cι-6- Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι-6-Alkylcarbonyl, Cι-6- Alkylsulfanyl, Cι-6-Alkylsulfinyl, Cι-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) d-6-Alkyl, -NHCι-6-Alkyl, -N-di-Cι-6-Alkyl,
-CONH2, -CONHCι-6-Alkyl oder -CON-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder d- C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder - N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Halogen, linear oder verzweigtes Ci-Cβ-Alkyl, drCß-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-β-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder - N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-oder Sechsring-Acetal der Struktur
Figure imgf000011_0001
bilden, oder R2 und R4 gemeinsam einen C3-Ci2-Cycloalkyl- oder C3-C12-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe
Figure imgf000011_0002
oder -
N-di-Ci-e-Alkyl substituiert sein kann, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-Cι2-Cycloalkyl- oder C3-C12-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen,
Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHd-6-Alkyl oder -
N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2-C3-A!kinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHd-e-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-Cι2-
Cycloalkyl- oder C3-d2-Cycloälkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι_6-Alkόxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Alkyl oder -N-di-d-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-0-CH2-, -CH2-0-,
-0-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze.
Insbesondere wertvoll sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für linear oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Ci-Ce-Alkoxy, d-C6-Alkylthio oder
Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornyl, Adamantanyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl, Oxiranyl, Oxethanyl,
Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, . Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrrolinyl, . Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Pyranyl, Thiinyl,
Dihydroazetyl, Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Gyclooktadienyl, Indenyl, Naphthyl, Biphenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl,
Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, Phenoxazinyl oder Xanthenyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkyl, d-e-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-d-6- Alkoxy, Cι-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι_6- Alkylsulfanyl, Cι-6-Alkylsulfinyl, Cι-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) Cι-6-Alkyl, -NHCι-6-Alkyl, -N-di- d-e-Alkyl, -CONH2, -CONHCi-e-Alkyl oder -CON-di- d-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-e-Alkyl, d-e-Alkoxy, Cι-6-Alkylthio, Halo-Cι-6-Alkyl, Halo-Cι-6-Alkoxy, Cι-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, d. 6-Alkylcarbonyl, d-6-Alkylsulfanyl, Cι_6-Alkylsulfιnyl, C - 6-AlkylsuIfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) Cι-6-Alkyl, - NHC1-6-Alkyl, -N-di-Cι-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-
Alkyl oder -CON-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C -C6- Alkinyl oder Cι-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Halogen, linear oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Ci-Ce-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC -6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-oder Sechsring-Acetal der Struktur
Figure imgf000014_0001
bilden, oder R2 und R4 gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl- oder C3-C -
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, Amino, d-6-A!koxy, oder mit der Gruppe - NHC1-6-Alkyl oder -N-di-d-6-Alkyl substituiert sein kann, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C - Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCι-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyli
Figure imgf000014_0002
oder C2-
Cβ-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCι-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C -
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι.6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCi-e-Alkyl oder -N-di-Cι.6-Alkyl substituiert sein kann, oder R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-0-CH2-( -CH2-0-, -O-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren,
Isomeren und Salze.
Ausgewählte Verbindungen sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
R1 für Ci-Ce-Alkylthio, Phenyl, Biphenyl, Thienyl,
Cyclopropyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Naphthyl, 1 ,3-
Benzodioxol-5-yl oder Isoxazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Cyano, d-6-Alkyl- sulfonyl, d-e-Alkyl, Halo-d-6-Alkyl, d-e-Alkoxy, d-6- Alkylthio, oder mit der Gruppe -C(O) C^-Alkyl substituiert sein kann, oder welches mit Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl oder Pyrimidinyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit C1-6- Alkyl, d-6-Alkoxy, Amino, Cι-6-Alkylsulfonyl, Cyano oder mit der Gruppe -C(0)NH2 substituiert sein kann, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff oder d-6-Alkyl stehen,
T für die Gruppe -CH2-, -CH2-0-CH2- oder -CH2-0- steht und n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren,
Isomeren und Salze. Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt vorzugsweise, indem man
a) ein 1 ,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der allgemeinen Formel II
Figure imgf000016_0001
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
R1-COX (III),
in der R die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und X für
Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom oder eine Abgangsgruppe steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IVa und IVb
Figure imgf000016_0002
(IV a) (IV b), in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat, umsetzt, die anschließend unter basischen Bedingungen selektiv zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden,
oder
b) ein 1 ,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der allgemeinen Formel II
Figure imgf000017_0001
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
R1-CO-CCI3 (V),
in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutung hat, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
oder
c) falls R1 für ein 4-HalogenphenyIacetyl-Rest in der Bedeutung der allgemeinen Formel I steht, eine Verbindung der allgemeinen Formeln VI oder VI a
Figure imgf000018_0001
(VI) oder (Via),
in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
Figure imgf000018_0002
für eine feste Phase steht und Y für Brom oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Suzuki-Reaktion mit einer Boronsäure der allgemeinen Formel VII
OH
R— B
OH (VII),
in der R8 für Aryl oder Heteroaryl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formeln I a oder I b,
Figure imgf000019_0001
(l a) und O ),
in der R2, R3, R4, R5, Rδ und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R8 für Aryl oder Heteroaryl steht und
Figure imgf000019_0002
eine feste Phase bedeutet, umsetzt, wobei im Falle der an eine feste Phase gebundenen Verbindung die Abspaltung durch eine saure Hydrolyse erfolgt,
oder
eine Verbindung der allgemeinen Formeln VI oder VI a, in denen R1 für ein 4- Halogenphenylacetyl-Rest steht,
Figure imgf000019_0003
(VI) oder (VI a), in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
Figure imgf000020_0001
eine feste Phase bedeutet und Y für Brom oder Jod steht, unter den Bedingungen einer Miyaura-Reaktion mit einem Diboronsäure-Derivat der allgemeinen Formel VIII
Figure imgf000020_0002
zu Verbindungen der allgemeinen Formeln IX oder IX a
Figure imgf000020_0003
(IX) oder (IXa),
in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und
Figure imgf000020_0004
eine feste Phase bedeutet, umsetzt, und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formeln IX und IX a mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X, R9Z (X),
in der R9 für Aryl oder Heteroaryl und Z für Brom oder Jod steht, zu Verbindungen der allgemeinen Formeln I c oder 1 d
Figure imgf000021_0001
(I c) oder (I d)
in denen R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben,
Figure imgf000021_0002
eine feste Phase bedeutet und R9 für Aryl oder Heteroaryl steht, umsetzt, und im Falle der an eine feste Phase gebundenen Verbindung die Abspaltung durch saure Hydrolyse erfolgt, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel XI
Figure imgf000021_0003
in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat, mit N-(1-Cyclopenten-1-yl)-morpholin der allgemeinen Formel XII
Figure imgf000021_0004
zu Verbindungen der allgemeinen Formel XIII
Figure imgf000022_0001
in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt, und anschließend die Verbindungen der allgemeinen Formel XIII mit Hydrazin zu Verbindungen der Formel I zyklisiert,
oder
f) eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV,
Figure imgf000022_0002
in der X für Sauerstoff oder Schwefel steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV in Gegenwart starker Basen (z. B. Lithium- diisopropylamid),
R1-COOR10 (XV),
in der R1 die in der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat und R10 für CrC6-Alkyl steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
Verfahrensvariante a)
Die Reaktion von 1 ,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel III kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin ode/ Pyridin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Dichlormethan, Chloroform, Diethylether,
Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen 0 °C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Es kann auch eine der aus der Peptidchemie bekannten Methoden zur Bildung von Amiden verwendet werden.
Die Reaktion einer Verbindungen der allgemeinen Formeln IV a und IV b zu einer Verbindung der Formel I kann in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Natriummethylat in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder einer Mischung aus Methanol oder Ethanol mit Wasser bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Verfahrensvariante b)
Die Reaktion von 1 ,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der Formel II mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel I kann in Gegenwart einer Base wie Triethylamin, N-Methylmorpholin, N,N-Diisopropylethylamin in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dioxan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Verfahrensvariante c)
Die Suzuki-Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einer Boronsäure der Formel VII kann in Gegenwart einer Base wie Cäsiumfluorid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat und eines Katalysators wie Pd(PPh3)4, PdCI2(PPh3)2, Pd(OAc)2/PPh3 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder einer Mischung aus Methanol und Dimethoxyethan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Verfahrensvariabte d)
Die Miyaura-Reaktion einer Verbindung der Formel VI mit einem Diboronsäure- Derivat der Formel VIII zu einer Verbindung der Formel IX kann in Gegenwart einer Base wie Kaliumacetat oder Triethylamin und eines Katalysators wie PdCI2(diphenylphosphinoferrocen) oder PdCI2(PPh3)2 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril, Dioxan, Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel IX mit einer Verbindung der Formel X kann in Gegenwart einer Base wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kaliumphosphat und eines Katalysators wie Pd(PPh3)4 oder PdCl2(PPh3)2 in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder N,N-Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Verfahrensvariante e)
Die Reaktion einer Verbindung der Formel XI mit N-(1-Cyclopenten-1-yl)- morpholin der Formel XII zu einer Verbindung der Formel XIII kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Petrolether, Ligroin, Cyclohexan, Hexan, Pentan, Acetonitril oder Dichlormethan bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Die Reaktion einer Verbindung der Formel XIII mit Hydrazin oder Hydrazin Hydrat kann in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol oder Tetrahydrofuran bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.
Verfahrensvariante f)
Die Reaktion einer Verbindung der Formel XIV mit einer Verbindung der Formel
I XV zu einer Verbindung der Formel I kann analog wie in J. Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997) beschrieben durchgeführt werden.
Das 1 ,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin der Formel II ist neu und kann nach in der Literatur beschriebenen Methoden erhalten werden, z. B. aus Cyclopentanonthiosemicarbazon (J. Heterocyclic Chem. 34, 1549 (1997)) oder aus Cyclopentanon-2-carbonitril (J. Org. Chem., 52, 5538 (1987)).
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000025_0001
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen der Formeln III, V, VII, VIII, X, XI, XII, XIV und XV sind entweder kommerziell erhältlich oder können nach an sich literaturbekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I und die Vorstufen zu ihrer Herstellung, die an eine feste Phase gebunden sind, können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Ebenso kann die Abspaltung durch saure Hydrolyse zu den freien Verbindungen nach bekannten Methoden durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren im wesentlichen cyclin- abhängige Kinasen, worauf auch deren Wirkung zum Beispiel gegen Krebs, wie solide Tumoren und Leukämie, Autoimmunerkrankungen wie Psoriasis, Alopezie, und Multiple Sklerose, Chemotherapeutika-induzierte Alopezie und Mukositis, kardiovaskuläre Erkrankungen, wie Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, infektiöse Erkrankungen, wie z. B. durch unizellulare Parasiten, wie Trypanosoma, Toxoplasma oder Plasmodium, oder durch Pilze hervorgerufen, nephrologische Erkrankungen, wie z. B. Glomerulonephritis, chronische neurodegenerative Erkrankungen, wie Huntington's Erkrankung, arriyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, akute neurodegenerative Erkrankungen, wie Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, virale Infektionen, wie z. B. Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C, und HIV Erkrankungen basiert.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen in diesen Indikationen.
Der eukaryote Zellteilungszyklus stellt die Duplikation des Genoms und seine Verteilung auf die Tochterzellen sicher, indem er eine koordinierte und regulierte Abfolge von Ereignissen durchläuft. Der Zellzyklus wird in vier aufeinanderfolgende Phasen eingeteilt: Die G1 Phase repräsentiert die Zeit vor der DNA-Replikation, in der die Zelle wächst und für externe Stimuli empfänglich ist. In der S Phase repliziert die Zelle ihre DNA, und in der G2 Phase bereitet sie sich auf den Eintritt in die Mitose vor. In der Mitose (M Phase) wird die replizierte DNA getrennt und die Zellteilung vollzogen.
Die Zyklin-abhängigen Kinasen (CDKs), eine Familie von Ser/Thr-Kinasen, deren Mitglieder die Bindung eines Zyklins (Cyc) als regulatorische Untereinheit zu ihrer Aktivierung benötigen, treiben die Zelle durch den Zellzyklus. Unterschiedliche CDK/Cyc Paare sind in den verschiedenen Phasen des Zellzyklus aktiv. Für die grundlegende Funktion des Zellzyklus bedeutende CDK/Cyc Paare sind beispielsweise CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDK1/CycA und CDK1/CycB. Einige Mitglieder der CDK-Enzymfamilie haben eine regulatorische Funktion indem sie die Aktivität der vorgenannten Zellzyklus-CDKs beeinflussen, während anderen Mitgliedern der CDK-Enzymfamlie noch keine bestimmte Funktion zugeordnet werden konnte. Eine von diesen, CDK5, zeichnet sich dadurch aus, daß sie eine atypische, von den Zyklinen abweichende, regulatorische Untereinheit besitzt (p35), und ihre Aktivität im Gehirn am höchsten ist
Der Eintritt in den Zellzyklus und das Durchlaufen des "Restriction Points", der die Unabhängigkeit einer Zelle von weiteren Wachstumssignalen für den Abschluß der begonnenen Zellteilung markiert, werden durch die Aktivität der CDK4(6)/CycD und CDK2/CycE Komplexe kontrolliert. Das wesentliche Substrat dieser CDK-Komplexe ist das Retinoblastoma-Protein (Rb), das Produkt des Retinoblastoma Tumorsuppressor.Gens. Rb ist ein transk iptionelles Ko- Repressor Protein. Neben anderen noch weitgehend unverstandenen Mechanismen, bindet und inaktiviert Rb Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ, und bildet transkriptioneile Repressorkomplexe mit Histon-Deacetylasen (HDAC) (Zhang H.S. et al. (2000). Exit from G1 and S phase of the cell cycle is regulated by repressor complexes containing HDAC-Rb-hSWI/SNF and Rb-hSWI/SNF. Cell 101 , 79-89). Durch die Phosphorylierung des Rb durch CDKs werden gebundene E2F Transkriptionsfaktoren freigesetzt und führen zu transkriptioneller Aktivierung von Genen, deren Produkte für die DNA Synthese und die Progression durch die S-Phase benötigt werden. Zusätzlich bewirkt die Rb-Phosphorylierung die Auflösung der Rb-HDAC Komplexe, wodurch weitere Gene aktiviert werden. Die Phosphorylierung von Rb durch CDK's ist mit dem Überschreiten des "Restriction Points" gleichzusetzen. Für die Progression durch die S-Phase und deren Abschluß ist die Aktivität der CDK2/CycE und CDK2/CycA Komplexe notwendig, z. B. wird die Aktivität der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ mittels Phosphorylierung durch CDK2/CycA abgeschaltet sobald die Zellen in die S- Phase eingetreten sind. Nach vollständiger Replikation der DNA steuert die CDK1 im Komplex mit CycA oder CycB den Eintritt und das Durchlaufen der Phasen G2 und M (Abb. 1).
Entsprechend der außerordentlichen Bedeutung des Zellteilungszyklus ist das Durchlaufen des Zyklus streng reguliert und kontrolliert. Die Enzyme, die für die Progression durch den Zyklus notwendig sind, müssen zu dem richtigen Zeitpunkt aktiviert werden, und auch wieder abgeschaltet werden sobald die entsprechende Phase durchlaufen ist. Entsprechende Kontrollpunkte ("Checkpoints") arretieren die Progression durch den Zellzyklus falls DNA-Schäden detektiert werden, oder die DNA-Replikation, oder der Aufbau des Spindelapparates noch nicht beendet ist. Die Aktivität der CDKs wird durch verschiedene Mechanismen, wie Synthese und Degradation der Zykline, Komplexierung der CDKs mit den entsprechenden Zyklinen, Phosphorylierung und Dephosphorylierung regulatorischer Thr- und Tyr- Reste, und die Bindung natürlicher inhibitorischer Proteine, direkt kontrolliert. Während die Proteinmenge der CDKs in einer proliferierenden Zelle relativ konstant ist, oszilliert die Menge der einzelnen Zykline mit dem Durchlaufen des Zyklus. So wird zum Beispiel die Expression von CycD während der frühen G1 Phase durch Wachstumsfaktoren stimuliert, und die Expression von CycE wird nach Überschreiten des "Restriktion Points" durch die Aktivierung der Transkriptionsfaktoren vom E2F-Typ induziert. Die Zykline selbst werden durch Ubiquitin-vermittelte Proteolyse abgebaut. Aktivierende und inaktivierende Phosphorylierungen regulieren die Aktivität der CDK's, zum Beispiel phosphorylieren CDK-aktivierende Kinaseri (CAKs) Thr160/161 der CDK1, wohingegen die Familie der Wee1/Myt1 Kinasen CDK1 durch Phosphorylierung von Thr14 und Tyr15 inaktivieren. Diese inaktivierenden Phosphorylierungen können durch cdc25 Phosphatasen wieder aufgehoben werden. Sehr bedeutsam ist die Regulation der Aktivität der CDK/Cyc-Komplexe durch zwei Familien natürlicher CDK Inhibitorproteine (CKIs), den Proteinprodukten der p21 Genfamilie (p21 , p27, p57) und der p16 Genfamilie (p15, p16, p18, p19). Mitglieder der p21 Familie binden an Zyklin-Komplexe der CDKs 1 ,2,4,6, inhibieren aber nur Komplexe die CDK1 oder CDK2 enthalten. Mitglieder der p16 Familie sind spezifische Inhibitoren der CDK4- und CDK6-Komplexe.
Oberhalb dieser komplexen direkten Regulation der Aktivität der CDKs liegt die Ebene der Kontrollpunkt-Regulation. Kontrollpunkte erlauben der Zelle das geordnete Ablaufen der einzelnen Phasen während des Zellzykluses zu verfolgen. Die wichtigsten Kontrollpunkte liegen am Übergang von G1 nach S und von G2 nach M. Der G1 -Kontrollpunkt stellt sicher, daß die Zelle keine DNA-Synthese beginnt falls sie nicht entsprechend ernährt ist, mit anderen Zellen oder dem Substrat korrekt interagiert, und ihre DNA intakt ist. Der G2/M Kontrollpunkt stellt die vollständige Replikation der DNA und den Aufbau der mitotischen Spindel sicher, bevor die Zelle in die Mitose eintritt. Der G1 Kontrollpunkt wird von dem Genprodukt des p53 Tumorsuppressorgens aktiviert. p53 wird nach Detektion von Veränderungen im Metabolismus oder der genomischen Integrität der Zelle aktiviert und kann entweder einen Stopp der Zelizyklusprogression oder Apoptose auslösen. Dabei spielt die transkriptionelle Aktivierung der Expression des CDK Inhibitorproteins p21 durch p53 eine entscheidende Rolle. Ein zweiter Zweig des G1 Kontrollpunktes umfaßt die Aktivierung der ATM und Chk1 Kinasen nach DNA- Schädigung durch UV-Licht oder ionisierende Strahlung und schließlich die Phosphorylierung und den nachfolgenden proteolytischen Abbau der cdc25A Phosphatase (Mailand N. et al. (2000). Rapid destruction όf human cdc25A in response to DNA damage. Science 288, 1425-1429). Daraus resultiert eine Arretierung des Zellzykluses, da die inhibitorische Phosphorylierung der CDKs nicht entfernt wird. Nach Aktivierung des G2/M Kontrollpunktes durch Schädigung der DNA sind beide Mechanismen, in ähnlicher Weise daran beteiligt, die Progression durch den Zellzyklus zu stoppen.
Der Verlust der Regulation des Zellzyklusses und der Verlust der Funktion der Kontrollpunkte sind Charakteristika von Tumorzellen. Der CDK-Rb-Signalweg ist in über 90% humaner Tumorzellen von Mutationen betroffen. Diese Mutationen, die schließlich zur inaktivierenden Phosphorylierung des RB führen, schließen die Überexpression von D- und E-Zyklinen durch Genamplifikation oder chromosomale Translokationen, inaktivierende Mutationen oder Deletionen von CDK-Inhibϊtoren des p16-Typs, sowie erhöhten (p27) oder verminderten (CycD) Proteinabbau ein. Die zweite Gruppe von Genen, die durch Mutationen in Tumorzellen getroffen sind, kodiert für Komponenten der Kontrollpunkte. So ist p53, das essentiell für die G1 und G2/M Kontrollpunkte ist, das am häufigsten mutierte Gen in humanen Tumoren (ca. 50%). In Tumorzellen, die p53 ohne Mutation exprimieren, wird es häufig aufgrund einer stark erhöhten
Proteindegradation inaktiviert. In ähnlicher Weise sind die Gene anderer für die Funktion der Kontrollpunkte notwendiger Proteine von Mutationen betroffen, zum Beispiel ATM (inaktivierende Mutationen) oder cdc25 Phosphatasen (Überexpression).
Überzeugende experimentelle Daten deuten darauf hin, daß CDK2/Cyc-Komplexe eine entscheidende Position während der Zelizyklusprogression einnehmen: (1) Sowohl dominant-negative Formen der CDK2, wie die transkriptionelle Repression der CDK2 Expression durch anti-sense Oligonukleotide bewirken einen Stopp der Zelizyklusprogression. (2) Die Inaktivierung des CycA Gens in Mäusen ist letal. (3) Die Störung der Funktion des CDK2/CycA Komplexes in Zellen mittels zell- permeabler Peptide führte zur Tumorzeil-selektiven Apoptose (Chen Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists. Proc. Natl. Acad. Sei. USA 96, 4325-4329). Veränderungen der Zellzykluskontrolle spielen nicht nur bei Krebserkrankungen ein Rolle. Der Zellzyklus wird durch eine Reihe von Viren, sowohl durch transformierende, wie durch nicht-transformierende, aktiviert um die Vermehrung der Viren in der Wirtszelle zu ermöglichen. Der fälschliche Eintritt in den Zellzyklus von normalerweise post-mitotischen Zellen wird mit verschiedenen neurodegenerativen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht . Die Mechanismen der Zellzyklusregulation, ihrer Veränderungen in Krankheiten und eine Vielzahl von Ansätzen zur Entwicklung von Inhibitoren der Zelizyklusprogression und speziell der CDKs wurden bereits in mehreren
Publikationen ausführlich zusammenfassend beschrieben (Sielecki T.M. et al. (2000). Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation. J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry D.W. & Garrett M.D. (2000). Inhibitors of cyclin- dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer. Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs 2, 40-59; Rosiania G.R. & Chang Y.T. (2000). Targeting hyperproliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors. Exp. Opin. Ther. Patents 10, 215-230; Meijer L. et al. (1999). Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases. Pharmacol. Ther. 82, 279-284; Senderowicz A.M. & Sausville E.A. (2000). Preclinical and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators. J. Natl. Cancer Inst. 92, 376- 387).
Zur Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelantine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren; Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposomen oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt ist.
Die enteralen, parenteralen und oralen Applikationen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter Alopezie und Mukositis, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronischen und akuten neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen, wobei unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und
Neurotraumata, und unter viralen Infektionen Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B oder C, und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
Ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel zur Behandlung der oben aufgeführten Erkrankungen, die mindestens eine
Verbindung gemäß der allgemeinen Formel I enthalten, sowie Arzneimittel mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind unter anderem hervorragende Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen, wie CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 und CDK9, sowie der Glycogen- Synthase-Kinase (GSK-3ß).
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1.0
2-(3,-Fluor-biphenyl-4-yl)-N-(1,4,5J6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)- acetamid
230 mg 2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-essigsäure werden in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst, mit 0,11 ml Oxalylchlorid und einem Tropfen Dimethylformamid versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu dieser Lösung werden 62 mg 1 ,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin hinzugefügt. Die Mischung wird
12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der braune Rückstand wird in 5 ml Methanol gelöst und mit 0,1 ml einer 30%igen Natriummethylat-Lösung versetzt. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wird ein gelbes harziges Öl erhalten, das durch HPLC gereinigt wird. Man erhält 2-(3'-Fluor-biphenyl-4-yl)-
N-(1 ,4,5,6-tetrahydro-cydopentapyrazol-3-yl)-acetamid vom Schmelzpunkt 180- 181 °C.
Herstellung des Ausgangsmateriais
1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin
5,3 g Cyclopentanonthiosemicarbazon werden vorsichtig bei 0 °C zu einer
Lösung von Lithiumdiisopropylamin in 200 ml Tetrahydrofuran (aus 29 ml Diisopropylamin und 81 ml 1 ,6 M n-Butyllithium) gegeben, wobei die Temperatur auf 30 °C ansteigt. Anschließend wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann werden 150 ml 4 N Salzsäure vorsichtig zugetropft (exotherm, H2S-Entwicklung) und die Mischung 30 Minuten unter
Rückfluss erhitzt. Danach wird auf 5 °C gekühlt und mit Natronlauge auf pH 14 eingestellt. Die wässrige Phase wird dreimal mit Tetrahydrofuran/Ethylacetat 95:5 extrahiert. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit 1 I Ethylacetat und 1 l Ethylacetat/Methanol 9:1 unter Zusatz von 3 % Triethylamin gereinigt. Man erhält 2,58 g 1 ,4,5,6-Tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl-amin vom Schmelzpunkt 116-120 °C.
Beispiel 1.1
2-(Biphenyl-4-yl)-N-[6-methyl-(1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)]- acetamid
Die Herstellung des 2-(Biphenyl-4-yl)-N-[6-methyl-(1 ,4,5,6-tetrahydro- cyclopentapyrazol-3-yl)]-acetamid wird analog zu Beispiel 1.0 durchgeführt. Herstellung des Ausgangsmaterials
6-Methyl-1,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin
Figure imgf000035_0001
Eine Mischung aus 1-Methylcyclopentanon (9.82 g, 100 mmol) und Dimethylformamid-dimethylacetal (26 ml, 150 mmol) wird 4,5 Stunden bei 110°C erhitzt, eingeengt und im Kugelrohrofen bei 160-170 °C/2 mbar destilliert. Ausbeute: 7.7g MS-CI(NH3): 154
Figure imgf000035_0002
Eine Lösung des Enamins (7.65 g, 50 mmol) in Methanol (50 ml) wird mit Hydroxylamin-Hydrochlorid (3.47 g, 50 mmol) versetzt, 1 Stunde bei 50 °C gerührt, mit Diethylether versetzt, abgesaugt und die Mutterlauge eingeengt. Ausbeute: 6.08 g Isoxazol. MS-EI: 124
Figure imgf000035_0003
Eine Lösung des Isoxazols (6.1 g, 50 mmol) in Diethylether (100 ml) wird tropfenweise mit 0.5 M Natriummethylat-Lösung in Methanol (100 ml, 50 mmol) versetzt und 24 Stunden bei 23 °C gerührt. Die Lösung wird eingeengt, der Rückstand gekühlt, vorsichtig mit kaltem Wasser versetzt, mit Diethylether gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die alkalische Wasserphase wird mit 6 N Salzsäure (12 ml) auf pH 1 gebracht, mit Diethylether (4 x 40 ml) extrahiert, die organische Phase getrocknet (Na2S0 ), abfiltriert und eingeengt. Ausbeute: 4.6 g 2-Cyano-5-methylcyclopentanon. MS-CI (NH3): 141 IR: 2240cm-1 (CN), 1760cm-1 (CO)
Figure imgf000036_0001
Eine Lösung von 2-Cyano-5-methylcyclopentanon (1.23 g, 10 mmol) in Ethanol (20 ml) wird bei 23 °C mit Hydrazinhydrat (80% in Wasser, 0.68 g, 10.8 mmol) versetzt und 2.5 Stunden bei 23 °C gerührt. In diese Lösung wird 4 N HCI-Dioxan- Lösung (2.5 ml, 10 mmol) gegeben, 1.5 Stunden bei 23 °C gerührt, auf die Hälfte des Volumens eingeengt und das ausgefallene Hydrochlorid abgesaugt. Die
Mutterlauge wird eingeengt, der Rückstand in Diethylether/Ethanol gerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 780 mg 6-Methyl-1 ,4,5,6-tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl-amin Hydrochlorid. Schmp. 191°C (Zers.) MS-CI (NH3): 138
1 H-NMR (d6-DMSO): 13.6 (br.s, NH), 6.9 (br.s, NH2), 3.1 (sext., J '« 7 Hz, 1 H), 2.7-2.3 (m, 3H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.18 (d, J = 6.7, 3H). In analoger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt
Figure imgf000037_0001
R >2^, D R3°, D R44, D R5°, D R6b und R 7' _ = Wasserstoff
T = -CH;
R 1' _ =
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 =' Wasserstoff
T = -CH2
R1 =
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
Figure imgf000040_0001
R j2*. n R3ά,
Figure imgf000040_0002
Wasserstoff
T= -CH5
R1 =
Figure imgf000040_0003
Figure imgf000040_0004
Ph = Phenyl
Figure imgf000041_0001
D R3ό, D R44, R D5ö, n R6D u.,„ndj D R7'_ = Wasserstoff
T= -CH2-
R1 =
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
Figure imgf000042_0001
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff T= -CH2-
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000043_0001
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff T = -CH2-
R1 =
Figure imgf000043_0002
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000044_0001
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff
R =
Figure imgf000044_0002
Figure imgf000044_0003
Ph = Phenyl
Figure imgf000045_0001
R2, R3, R4, R5, R6 und R7 = Wasserstoff T = -CH2- R1 =
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0003
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Rz, Rύ, R\ R°, R6 und R' = Wasserstoff
T = -CH(CH3)- R1 =
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0003
Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die biologische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Anwendungsbeispiel 1
CDK2/CycE Kinase Assay
Rekombinante CDK2- und CycE-GST-Fusionsproteine, gereinigt aus Bakulovirus- infizierten Insektenzellen (Sf9), wurden von Dr. Dieter Marme, Klinik für Tumorbiologie Freiburg, erhalten. Histon IIIS, das als Kinase-Substrat verwendet wurde, wurde bei der Fa. Sigma gekauft. CDK2/CycE (50 ng/Meßpunkt) wurde für 15 min bei 22°C in Anwesenheit verschiedener Konzentrationen an Testsubstanzen (0 μM, sowie innerhalb des Bereiches 0,01 - 100 μM) in Assaypuffer [50 mM Tris/HCI pH8,0, 10 mM MgCI2, 0,1 mM Na ortho-Vanadat, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,5 μM Adenosintrisphosphat (ATP), 10 μg/Meßpunkt Histon IIIS, 0,2 μCi/Meßpunkt 33P-gamma ATP, 0,05% NP40, 12,5% Dimethylsulfoxid] inkubiert. Die Reaktion wurde durch Zugabe von EDTA-Lösung (250 mM, pH8,0, 14 μl/Meßpunkt) gestoppt.
Von jedem Reaktionsansatz wurden 10 μl auf P30 Filterstreifen (Fa. Wallac) aufgetragen, und nicht-eingebautes 33P-ATP wurde durch dreimaliges Waschen der Filterstreifen für je 10 min in 0,5%iger Phosphorsäure entfernt. Nach dem Trocknen der Filterstreifen für 1 Stunde bei 70°C wurden die Filterstreifen mit Szintillator-Streifen (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) bedeckt und für 1 Stunde bei 90°C eingebrannt. Die Menge an eingebautem 33P (Substratphosphorylierung) wurde durch Szintillationsmessung in einem gamma-Strahlungsmeßgerät (Wallac) bestimmt. Anwendungsbeispiel 2
Proliferationsassay
Kultivierte humane MCF7 Tumorzellen wurden in einer Dichte von 5000 Zellen/Meßpunkt in einer 96-well Multititerplatte in 200 μl des entsprechenden Wachstumsmediums ausplattiert. Nach 24 Stunden wurden die Zellen einer Platte (Nullpunkt-Platte) mit Kristallviolett gefärbt (s.u.), während das Medium der anderen Platten durch frisches Kulturmedium (200 μl), dem die Testsubstanzen in verschiedenen Konzentrationen (0 μM, sowie im Bereich 0,01 - 30 μM; die finale Konzentration des Lösungsmittels Dimethylsulfoxid betrug 0,5%) zugesetzt waren, ersetzt. Die Zellen wurden für 4 Tage in Anwesenheit der Testsubstanzen inkubiert. Die Zeilproliferation wurde durch Färbung der Zellen mit Kristallviolett bestimmt: Die Zellen wurden durch Zugabe von 20 μl/Meßpunkt einer 11 %igen Glutaraldehyd-Lösung 15 min bei Raumtemperatur fixiert. Nach dreimaligem Waschen der fixierten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Die Zellen wurden durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 0,1%igen Kristallviolett-Lösung (pH durch Zugabe von Essigsäure auf pH3 eingestellt) gefärbt. Nach dreimaligem Waschen der gefärbten Zellen mit Wasser wurden die Platten bei Raumtemperatur getrocknet. Der Farbstoff wurde durch Zugabe von 100 μl/Meßpunkt einer 10%igen Essigsäure-Lösung gelöst. Die Extinktion wurde photometrisch bei einer Wellenlänge von 595 nm bestimmt. Die prozentuale Änderung des Zellwachstums wurde durch Normalisierung der Meßwerte auf die Extinktionwerte der Nullpunktplatte (=0%) und die Extinktion der unbehandelten (0 μM) Zellen (=100%) berechnet.
Figure imgf000053_0001
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Claims

Patentansprüche
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Figure imgf000055_0001
( I ),
in der
R1 für linear oder verzweigtes C-ι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Alkinyl, C C6-Alkoxy, d-Ce-Alkylthio oder C3- Ci2-Cycloalkyl, C3-Cι2-Cycloalkenyl, C3-C12- Heterocycloalkyl, C3-C12-HeterocycloaIkenyI, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes C-ι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder C-ι-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Halogen, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder C C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-oder Sechsring-Acetal mit 0,0; N,0; 0,S; oder S,S, welches gegebenenfalls mit Cι-C6-Alkyl substituiert sein kann, bilden, oder R2 und R4 gemeinsam einen C3-Ci2-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- Cε-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-Cι2-Cycloalkyl- oder
C3-Ci2-Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, oder
R5 und Rδ gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-Cι2-Cycloa!kyl- oder C3-C12-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-0-CH2-,
-CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren, Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 , in der
R1 für linear oder verzweigtes CrC6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, CrCe-Alkoxy, CrC6-Alkylthio oder C3-
C12-Cycloalkyl, C3-C12-Cycloalkenyl, C3-C12- Heterocycloalkyl, C3-Cι2-Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι.6-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, Cι.6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-Ci-e-Alkoxy, Ci-e-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Ci-e-Alkylsulfanyl, Cι_6-Alkylsuifinyl, Cι_6- Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) C1-6-Alkyl, -NHCι_6-Alkyl, -N-di-Cι.6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-
Alkyl oder -CON-di-Cι.6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes CrCε-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder Ci-Cβ-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Halogen, linear oder verzweigtes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder CrC6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-Cι_6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-oder Sechsring-Acetal der Struktur
Figure imgf000057_0001
bilden, oder R2 und R4 gemeinsam einen C3-C12-Cycloälkyl- oder C3-Cι2-
CycloalkenylτRing bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι.6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -
NHC1-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, Amino, C-ι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCι-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCι-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C12-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C-ι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHC-ι-6-Alkyl öder -N-di-d-6-Alkyl substituiert sein kann, oder R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-O-CH2-,
-CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren,
Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der R1 für linear oder verzweigtes Ci-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6- Alkinyl, d-C6-Alkoxy, d-Ce-Alkylthio oder C3- Cι2-Cycloalkyl, C3-Cι2-Cycloalkenyl, C3-Cι2- Heterocycloalkyl, C3-Ci2-Heterocycloalkenyl, Aryl oder Heteroaryl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, Cι-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-Cι-6-Alkyl, Halo-Cι-6-Alkoxy, Cι.6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι-6-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfιnyl, d-6- Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) Cι-6-Alkyl,
-NHC1-6-Alkyl, -N-di-Cι-6-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6- Alkyl oder -CON-di-d-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, Amino, C1-6-Alkyl, d-6-Alkoxy, C1-6-Alkylthio, Halo-Cι-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, d.6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι.6-Alkylcarbonyl, d-6-Alkylsulfanyl, C1-6- Alkylsulfinyl, Cι-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe - C(O) C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di-d-6-Alkyl, -CONH2,
-CONHC e-Alkyl oder -CON-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6- Alkinyl oder d-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHC1-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Halogen, linear oder verzweigtes d-Cβ-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder d-Ce-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Älkyl oder -N-di-d.6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam-für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-oder Sechsring-Acetal der Struktur
Figure imgf000060_0001
bilden, oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-d2-Cycloalkyl- oder C3-C-i2-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCι-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-Cι2-Cycloalkyl- oder C3-C12-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -
NHC1-6-Alkyl oder -N-di-d-6-Alkyl substituiert sein kann, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCι_6-Alkyl oder -N-di-d-e-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C-i2-Cycloalkyl- oder C3-C12- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls. ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, C1-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHd.6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-0-CH2-,
-CH2-O-, -O-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren,
Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
R1 für linear oder verzweigtes Cι-Cβ-Alkyl, C2-C6-Alkenyl,
C2-C6-Alkinyl, d-C6-Alkoxy, C C6-Alkylthio oder Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Norbornyl, Adamantanyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl,
Cyclononenyl oder Cyclodecenyl, Oxiranyl, Oxethanyl, Aziridinyl, Azetidinyl, Tetrahydrofuranyl, Pyrrolidinyl, Dioxolanyl, Imidazolidinyl, Pyrazolidinyl, Dioxanyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Dithianyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Trithianyl, Chinuclidinyl, Pyrrolinyl,
Imidazolinyl, Pyrazolinyl, Pyranyl, Thiinyl, Dihydroazetyl, Cyclopropenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl, Tropyl, Cyclooktadienyl, Indenyl, Naphthyl, Biphenyl, Azulenyl, Fluorenyl, Anthracenyl, Thienyl, Furanyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl,
Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Oxadiazolyl, Triazolyl, Thiadiazolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Pyridyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Oxepinyl, Azocinyl, Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indazolyl, Benzimidazolyl, Purinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Cinήolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Carbazolyl, Acridinyl, Phenazinyl, Phenothiazinyl, 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, Phenoxazinyl oder Xanthenyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-AIkyl, C1-6-Alkoxy, d-e-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-d-6- Alkoxy, C-ι-6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, C1-6- Alkylsulfanyl, d-6-Alkylsulfinyl, Cι-6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -O(O) C1-6-Alkyl, -NHC1-6-Alkyl, -N-di- d-e-Alkyl, -CONH2, -CONHC1-6-Alkyl oder -CON-di- C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder mit einem weiteren Aryl- oder Heteroaryl-Rest substituiert sein kann, der gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-5-Alkyl, C1-6-Alkoxy, d.6-Alkylthio, Halo-C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkoxy, d.6-Alkoxycarbonyl, Cyano, Nitro, Cι_ 6-Alkylcarbonyl, d-β-Alkylsulfanyl, C1-6-Alkylsulfinyl, Ci. 6-Alkylsulfonyl, oder mit der Gruppe -C(O) C1-6-Alkyl, -
NHd-e-Alkyl, -N-di-Cι-6-Alkyl, -CONH2, -CONHCι-6- Alkyl oder -CON-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes d-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-
Alkinyl oder d-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann,
R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff,
Halogen, linear oder verzweigtes Ci-Ce-Alkyl, C2-C6- Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder d-C6-Alkoxy stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -NHCι-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam für eine Carbonyl-Gruppe stehen, oder gemeinsam ein zyklisches Fünf-oder Sechsring-Acetal der Struktur
Figure imgf000063_0001
bilden, oder
R2 und R4 gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C -
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, Cι-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHd-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder R3 und R5 gemeinsam einen C3-C -Cycloalkyl- oder C3-C7-
Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d.6-Alkoxy, oder mit der Gruppe -
NHCι-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, R6 und R7 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, linear oder verzweigtes Cι-C6-Alkyl, C2-C6-Alkenyl oder C2- C6-Alkinyl stehen, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy,
Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHCι-6-Alkyl oder -N-di-C1-6-Alkyl substituiert sein kann, oder gemeinsam einen C3-C7-Cycloalkyl- oder C3-C7- Cycloalkenyl-Ring bilden, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Hydroxy, Halogen, Amino, d-6-Alkoxy, oder mit der Gruppe - NHd-6-Alkyl oder -N-di-Cι-6-Alkyl substituiert sein kann, oder
R5 und R6 gegebenenfalls gemeinsam eine Doppelbindung bilden,
T für -CH2-, -O-, -CH2=CH2-, -CH≡CH-, -CH2-0-CH2-,
-CH2-O-, -0-CH2- oder =CO steht und n für 0 - 6 steht, bedeuten, sowie deren Tautomeren,
Isomeren und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
R1 für d-C6-Alkylthio, Phenyl, Biphenyl, Thienyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, Pyridyl, Naphthyl, 1 ,3-
Benzodioxol-5-yl oder Isoxazolyl steht, welches gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Amino, Cyano, C1-6- Alkyl-sulfonyl, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, d-6- Alkoxy, Ci-β-Alkylthio, oder mit der Gruppe -
C(O) d-6-Alkyl substituiert sein kann, oder welches mit Phenyl, Thienyl, Naphthyl, Pyridyl, Furanyl oder Pyrimidinyl substituiert sein kann, welches gegebenenfalls selbst ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cι-6-Alkyl, d-6-Alkoxy, Amino, d-6-AlkylsuIfonyl, Cyano oder mit der Gruppe -C(0)NH2 substituiert sein kann, R2, R3, R4, R5, R6 und R7 für Wasserstoff oder d-6-Alkyl stehen, T für die Gruppe -CH2-, -CH2-0-CH2- oder
-CH2-0- steht und n für 0 - 2 steht, bedeuten, sowie deren
Tautomeren, Isomeren und Salze. Verbindungen der allgemeinen Formel II,
Figure imgf000065_0001
in der R2, R3, R4, R5, R6 und R7 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, als Zwischenprodukte zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
7. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krebs, Autoimmunerkrankungen, Chemotherapeutika-induzierter
Alopezie und Mukositis, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiösen Erkrankungen, nephrologischen Erkrankungen, chronisch und akut neurodegenerativen Erkrankungen und viralen Infektionen.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß unter Krebs solide Tumoren und Leukämie, unter Autoimmunerkrankungen Psoriasis, Alopezie und Multiple Sklerose, unter kardiovaskulären Erkrankungen Stenosen, Arteriosklerosen und Restenosen, unter infektiösen Erkrankungen durch unizellulare Parasiten hervorgerufene Erkrankungen, unter nephrologischen Erkrankungen Glomerulonephritis, unter chronisch neurodegenerativen Erkrankungen Huntington's Erkrankung, amyotropisch laterale Sklerose, Parkinsonsche Erkrankung, AIDS Dementia und Alzheimer'sche Erkrankung, unter akut neurodegenerativen Erkrankungen Ischämien des Gehirns und Neurotraumata, und unter viralen Infektionen
Cytomegalus-Infektionen, Herpes, Hepatitis B und C und HIV Erkrankungen zu verstehen sind.
9. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
10. Arzneimittel gemäß Anspruch 9, zur Behandlung von Krebs,
Autoimmunerkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, infektiöse Erkrankungen, nephrologische Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und virale Infektionen.
11. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel gemäß den Ansprüchen 9 und 10 mit geeigneten Formulierungs- und Trägerstoffen.
12. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der cyclin-abhängigen Kinasen.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Kinase CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 oder CDK9 ist.
14. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Glycogen-Synthase-Kinase (GSK-
3ß).
15. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparates für die enterale, parenterale und orale Applikation.
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