WO2002083101A1 - Nimodipin-tablette mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Nimodipin-tablette mit kontrollierter freisetzung und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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tablets
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Venkata-Rangarao Kanikanti
Wolfgang MÜCK
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Bayer Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to nimodipine-containing tablets with controlled release and to processes for their production.
  • Nimodipine is the generic name for (rac) -3-isopropyl 5- (2-methoxyethyl) 2,6-dimethyl-4- (3-nitrophenyl) -1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester.
  • the compound is described as a blocker of calcium channels and as a medicament for the treatment of cerebral diseases such as, for example, subarachnoid hemorrhage
  • Nimodipine can also be used for the treatment of chronic diseases such as, for example, multiple sclerosis or forms of depression, in particular bipolar disorder (WO 92/07564 or J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 1999, 9, 51-61).
  • US-A-5,707,655 describes a thermal process for the production of tablets which release nimodipine in a controlled manner. A mixture is standing formed from nimodipine and pharmaceutical excipients into tablets and heated to high temperatures for a long time (tempering).
  • the solid pharmaceutical compositions produced by the process according to the invention release nimodipine in a controlled and reproducible manner and, in contrast to the known tablets, show neither significant discoloration nor active ingredient degradation as a result of the production process.
  • the amount of nimodipine released into the release medium depends on the speed of the amount originally present in the tablets in% by weight.
  • the amount of nimodipine released can be measured by customary methods, for example by determining the absorbance at a wavelength of 360 nM and comparing it with a standard comparison solution of nimodipine. It is considered to be reproducible in the sense of the invention if each one of preferably 3 test batches of 4-6, preferably 6 tablets has released at least 85% by weight of the nimodipine after preferably 5 hours.
  • the tablets according to the invention with controlled release of active substance containing nimodipine can be obtained by a process, characterized in that tablets containing X-ray amorphous nimodipine are produced, the temperature of the intermediate tablets and the tablets being kept below 100 ° C., and the tablets after Tableting can be heated to 90 to 120 ° C.
  • Tablets contain X-ray amorphous nimodipine when X-ray diffraction programs of nimodipine-containing tablets no longer show any interferences which can be assigned to crystalline nimodipine.
  • Intermediate tableting products in the context of the invention are solid precursors containing nimodipine, which are obtained in the process from the pure active ingredient nimodipine to the nimodipine-containing tablet.
  • examples include: the coprecipitate of nimodipine and a coprecipitate-forming carrier material and, if appropriate, further auxiliaries, the granules of coprecipitate and gel-forming component.
  • the tablets according to the invention can be coated or unpainted, and the
  • Controlled-release tablets containing nimodipine can be prepared, for example, from a coprecipitate of nimodipine and a coprecipitate-forming carrier material.
  • nimodipine is preferably X-ray amorphous and dispersed in the coprecipitate-forming carrier material, i.e. no crystalline nimodipine can be detected in the X-ray diffractogram.
  • the tablets are generally heated for at least 5 minutes, preferably for at least 10 minutes, particularly preferably for about 10 to 20 minutes.
  • the coprecipitate of nimodipine and a coprecipitate-forming carrier material can be prepared from solutions or a solution of nimodipine and a coprecipitate-forming carrier material in a suitable solvent by customary methods.
  • Polyvinylpyrrohdon is particularly suitable as a coprecipitate-forming carrier material
  • PVP PVP
  • PVP PVP having an average molecular weight of 15,000 to 1,000,000 (weight average), preferably 15,000 to 90,000, or copolymers of PVP being preferred.
  • the PVP types available on the market under the names KOLLIDON-12PF, -17PF, -25, -30, -90 and KOLLIDON VA-64 may be mentioned as examples.
  • Cellulose ethers with a low, medium or high viscosity such as hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose and or ethyl cellulose, can also be used as the co-precipitate-forming carrier material.
  • the tablets generally contain one part by weight of nimodipine and at least two parts by weight of the coprecipitate-forming carrier material.
  • the weight ratio of nimodipine to coprecipitate-forming carrier material is approximately 1 to 2 to 4.
  • Suitable solvents for the solution of the active ingredient and the coprecipitate-forming carrier material are, for example, low molecular weight halogenated hydrocarbons, ketones and / or alcohols each having up to 6 C atoms, in particular up to 4 C atoms.
  • the solvents can also be used as mixtures.
  • the solvents acetone, methylene chloride, ethanol and
  • the nimodipine coprecipitate is usually prepared by dissolving the nimodipine and the coprecipitate-forming carrier material in an amount of organic solvent in which both components still dissolve.
  • separate solutions of the nimodipine and the coprecipitate-forming carrier material in different solvents or solvent mixtures can be mixed together to form a solution.
  • the tablets can contain further pharmaceutical auxiliaries, such as insoluble carriers, gel-forming polymers and lubricants.
  • Crosslinked PVP such as e.g. the trading forms POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL- 10, KOLLIDON CL,
  • the insoluble carrier is usually added in amounts of 0.1 to 2 parts by weight based on 1 part by weight of nimodipine.
  • This solution of nimodipine and the coprecipitate-forming carrier material can then be sprayed directly, for example in a vacuum fluidized bed granulator under a nitrogen atmosphere, and then optionally granulated together with preheated insoluble carriers and other auxiliaries.
  • the insoluble carriers and any auxiliaries used can be suspended in this solution and then the organic solvent can be largely removed.
  • the solvent is removed by customary methods, e.g. B.
  • the drying time depends on the nature and the amount of solvent. Conventional spray drying processes are also suitable. Commercial vacuum fluidized bed granulators, such as those from Glatt, Germany, are particularly suitable for producing such coprecipitates.
  • the nimodipine coprecipitate (component A) thus produced can be converted into the preparation according to the invention by adding a retarding component B, which is a gel-forming polymer, and optionally other auxiliaries. This is done e.g. by mixing 1 part by weight of coprecipitate (component A).
  • component B a gel-forming polymer (component A) with 0.1 to 10 parts by weight of a gel-forming polymer (component B) and optionally other auxiliaries and carriers.
  • the retarding component B can alternatively be granulated together with the sprayed solution of nimodipine and the coprecipitate-forming carrier material and optionally the preheated, insoluble carriers and other auxiliaries in a vacuum fluidized bed granulator.
  • the dry mixture of coprecipitate and auxiliary substances obtained can optionally also be subjected to a dry compacting step in order to optimize the bulk density. Dry compaction mainly to reduce the total volume can preferably be carried out in this process step, ie after mixing together with component B and possibly other auxiliaries.
  • the compacted granulate which contains components A and B and, if appropriate, further auxiliaries, is mixed with the other ingredients in order to improve the flow properties of the granulate and / or to make the granulate more lubricious, and then becomes in the usual way Tablets processed.
  • the tablets are then, for example, in a suitable device at a temperature below the melting point of the active ingredient, ie in the case of nimodipine
  • the thermal treatment can be followed by further process steps, such as varnishing a tablet.
  • This can be done, for example, by spraying on an aqueous solution from a film former, such as, for example, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), a plasticizer, such as, for example, polyethylene glycol (PEG), and light-reflecting or absorbing pigments, such as, for example, titanium dioxide or iron oxide.
  • a film former such as, for example, hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)
  • a plasticizer such as, for example, polyethylene glycol (PEG)
  • light-reflecting or absorbing pigments such as, for example, titanium dioxide or iron oxide.
  • the thermal treatment can also optionally take place during or after painting.
  • Preferred gel-forming polymers of the retarding component B are hydroxyethyl cellulose (HEC), hydroxypropyl cellulose (HPC), hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), sodium carboxymethyl cellulose (Na CMC), methyl cellulose (MC) and ethyl cellulose (EC). HPMC is particularly suitable.
  • Other gelling agents such as sodium alginate, galactomannan and carboxypolymethylene or mixtures thereof can also be used as component B.
  • Those polymers are preferably used which have a viscosity of 2% w / w solution at 20 ° C. of at least 15 mPa S * 1 .
  • sustained-release preparations according to the invention contain 10 to 90 mg, preferably
  • Tablets which contain a component A comprising nimodipine, a coprecipitate-forming carrier material and an insoluble carrier substance in a weight ratio of 1: 2-4: 0.1-2 and a component B comprising a gel-forming polymer, the components A and B are in a weight ratio of 1: 0.1-10.
  • Tablets are particularly preferred which contain component A comprising nimodipine, polyvinylpyrrolidone and crospovidone in a weight ratio of 1: 2-4: 0.1 -2 and component B comprising hydroxypropylmethyl cellulose, components A and B in a weight ratio of 1 : 0.1-10 stand.
  • the tablets according to the invention have a favorable release profile.
  • the tablets produced by the process according to the invention do not change color significantly and contain only a very small proportion of breakdown products, see FIG. also example 10.
  • the tablets according to the invention have a long shelf life.
  • tablets packaged in commercially available aluminum blisters according to Example 10 do not change their release behavior within 4 years of storage at 25 ° C. and 60% relative humidity.
  • nimodipine coprecipitate 1 kg of nimodipine is dissolved in 6 kg of acetone together with 2.5 kg of polyvinylpyrrolidone (PVP) K25.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • this solution is sprayed onto 1 kg of Crospovidone-M, which is preheated to 45 - 55 ° C.
  • the product temperature is kept below 80 ° C. during the granulation.
  • the product is dried in the same device by heating to temperatures below 100 ° C. under a vacuum of less than 250 mbar (residual solvent content: less than 0.4%).
  • the dry material is sieved and hereinafter referred to as nimodipine coprecipitate.
  • the carrier HPMC 15 CP is used instead of crospovidone-M.
  • acetone is replaced by the solvent methylene chloride and dried to a residual solvent content of at most 0.1% by weight.
  • the mixture was compacted using a conventional roller compactor to optimize the bulk density of the product.
  • the compacted material was seven, and 382 parts by weight thereof were mixed with 1 part by weight of magnesium stearate and then shaped into tablets each containing 45 mg of nimodipine.
  • the tablets were heated in a paint kettle up to 120 ° C for a maximum of 20 minutes. An aqueous lacquer suspension was then sprayed onto the tablets in the customary manner.
  • the tablets can also be varnished first and then heated up.
  • the mean release of nimodipine as a function of time was determined for three batches of tablets according to Example 10 using the USP paddle test described above.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Nimodipin-enthaltende Tabletten mit kontrollierter Freisetzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Nimodipin-Tablette mit kontrollierter Freisetzung
Die Erfindung betrifft Nimodipin-enthaltende Tabletten mit kontrollierter Frei- setzung sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Nimodipin ist der generische Name für (rac)-3-Isopropyl 5-(2-Methoxyethyl) 2,6-Di- methyl-4-(3 -nitrophenyl)- 1 ,4-dihydro-3 ,5 -pyridindicarbonsäureester. Die Verbindung ist als Blocker von Calcium-Kanälen und als Arzneimittel zur Behandlung von cerebralen Erkrankungen wie beispielsweise der Subarachnoidalblutung beschrieben
(US-A-4,406,906; J. Neurosurg. 1996, 85, 82 - 89). Auch zur Behandlung chronischer Erkrankungen, wie beispielsweise Multiple Sklerose oder Formen der Depression, insbesondere bipolar disorder, kann Nimodipin eingesetzt werden (WO 92/07564 bzw. J. Child Adolesc. Psychopharmacol. 1999, 9, 51 - 61).
Während für die Behandlung von akuten Krankheitszuständen galenische Formulierungen, welche den Wirkstoff schnell freisetzen, erforderlich sind, ist für die Langzeitbehandlung von chronischen Krankheiten eine Formulierung mit kontrollierter Freisetzung des Wirkstoffs vorzuziehen. Solche Formulierungen setzen den Wirk- stoff über längere Zeiträume hinweg kontinuierlich frei. Dadurch wird die Anzahl der täglichen Arzneimitteleinnahmen reduziert und somit die Einnahmebereitschaft der Patienten (Compliance) erhöht. Gleichzeitig wird durch gleichmäßigere Wirkstoffspiegel im Plasma die Gefahr von Nebenwirkungen infolge von Plasmakonzentrationsspitzen vermindert. Außerdem sorgen gleichmäßigere Wirkstoffspiegel für einen kontinuierlichen Schutz des Patienten.
Aus den US-A-5,015,479, US-A-5, 128,142 und US-A-5,900,425 sind Tabletten, welche Dihydropyridine kontrolliert freisetzen, bekannt.
Im US-A-5,707,655 wird ein thermisches Verfahren zur Herstellung von Tabletten, welche Nimodipin kontrolliert freisetzen, beschrieben. Dabei wird ein Gemisch be- stehend aus Nimodipin und pharmazeutischen Hilfsstoffen zu Tabletten geformt und am Ende über lange Zeit auf hohe Temperaturen erhitzt (Temperung).
Durch diese lange Erhitzung verfärben sich jedoch die Tabletten, was durch eine in- akzeptable Zersetzung des Wirkstoffes und der Hilfsstoffe bedingt ist. Die Abbauprodukte könnten zu unerwünschten pharmakologischen Nebenwirkungen, wie beispielsweise allergischen Reaktionen führen.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten festen pharmazeutischen Zusammensetzungen setzen Nimodipin kontrolliert und reproduzierbar frei und zeigen im Gegensatz zu den bekannten Tabletten weder eine signifikante Verfärbung noch Wirkstoffabbau infolge des Herstellungsverfahrens.
Im Vergleich zu dem z.B. in US A 5,707,655, comparison example 2, beschriebenen Stand der Technik, nach dem die Herstellung von Nimodipintabletten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung auch mit Hilfe des sog. Lösungsmittelverfahrens erfolgt, zeichnen sich die erfindungsmäßigen Tabletten durch ein sehr reproduzierbares Freisetzungsverhalten aus. Das Garantieren einer reproduzierbaren Freisetzung von Partie zu Partie sowie auch von Tablette zu Tablette ist unabdingbare Voraussetzung für eine sichere Arzneimittelproduktion. Nimodipin- Tabletten, die nach dem o.g. Stand der Technik hergestellt werden, weisen hingegen - insbesondere bei Fertigung im Großmaßstab - keine reproduzierbare Freisetzung auf: so erreichten einige Partien trotz identischer Fertigungsbedingungen nur ca. 35 % freigesetztes Nimodipin nach 5 Stunden (s.u. Vergleichsbeispiel 1). Als Ursache hierfür wird eine unkontrollierte Kristallkeimbildung infolge von mechanischem Stress bei der Herstellung der Granulate und Tabletten gesehen.
Der USP-Paddle- Versuch wird, wie in United States Pharmacopeia 24/ National
Formulary 19, 2000, 1941 - 1943 beschrieben, in 4 L Phosphat-Puffer pH 6,8 bei 37°C und 150 Umdrehungen/Minute (U/min) durchgeführt. Dabei wird die aus den
Tabletten in das Freisetzungsmedium freigesetzte Menge an Nimodipin in Abhängig- keit von der ursprünglich in den Tabletten vorhandenen Menge in Gew.-% bestimmt. Die Messung der freigesetzten Menge an Nimodipin kann nach üblichen Methoden erfolgen, beispielsweise durch Bestimmung der Extinktion bei einer Wellenlänge von 360 nM und Vergleich mit einer Standardvergleichslösung von Nimodipin. Als re- produzierbar im Sinne der Erfindung wird angesehen, wenn jede einzelne von vorzugsweise 3 Testchargen zu jeweils 4 - 6, vorzugsweise 6 Tabletten nach vorzugsweise 5 Stunden mindestens 85 Gew.-% des Nimodipins freigesetzt hat.
Vorteilhafterweise können die erfindungsgemäßen Tabletten mit kontrollierter Wirk- Stoffabgabe enthaltend Nimodipin mit einem Verfahren erhalten werden, dadurch gekennzeichnet, dass Tabletten enthaltend röntgenamorphes Nimodipin hergestellt werden, wobei die Temperatur der Tablettierungszwischenprodukte und der Tabletten unterhalb von 100°C gehalten wird, und die Tabletten nach der Tablettierung auf 90 bis 120°C erhitzt werden.
Tabletten enthalten dann röntgenamorphes Nimodipin, wenn Röntgendiffrak- togramme von Nimodipin-enthaltenden Tabletten keine Interferenzen, welche kristallinem Nimodipin zugeordnet werden können, mehr aufweisen.
Ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, welche röntgenamorphes Nimodipin enthalten, ist weiter unten beschrieben.
Tablettierungszwischenprodukte im Sinne der Erfindung sind feste Vorstufen enthaltend Nimodipin, welche beim Verfahren ausgehend vom reinen Wirkstoff Nimo- dipin zur Nimodipin-enthaltenden Tablette anfallen. Beispielsweise seien genannt: das Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial sowie gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, das Granulat aus Kopräzipitat und gelbildender Komponente.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können lackiert oder unlackiert vorliegen, und die
Temperung kann gegebenenfalls vor oder nach der Lackierung durchgeführt werden. Nimodipin-enthaltende Tabletten mit kontrollierter Freisetzung können beispielsweise aus einem Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial hergestellt werden.
In den Tabletten, welche aus einem Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial hergestellt werden, liegt Nimodipin bevorzugt rönt- genamorph und im Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial dispergiert vor, d.h. im Röntgendiffraktogramm ist kein kristallines Nimodipin mehr feststellbar.
Die Erhitzung der Tabletten erfolgt in der Regel für mindestens 5 Minuten, vorzugsweise für mindestens 10 Minuten, besonders bevorzugt für ungefähr 10 bis 20 Minuten.
Das Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial kann aus Lösungen bzw. einer Lösung von Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial in einem geeigneten Lösungsmitteln nach üblichen Methoden hergestellt werden.
Als Kopräzipitat-bildendes Trägermaterial eignet sich besonders Polyvinylpyrrohdon
(PVP), wobei PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15.000 bis 1.000.000 (Gewichtsmittel), vorzugsweise 15.000 bis 90.000, oder Copolymere des PVP bevorzugt sind. Beispielhaft seien die unter der Bezeichnung KOLLIDON-12PF, -17PF, -25, -30, -90, sowie KOLLIDON VA-64 auf dem Markt befindlichen PVP-Arten ge- nannt.
Auch Celluloseether mit niedriger, mittlerer oder hoher Viskosität wie Hydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natrium- carboxymethylcellulose, Methylcellulose und oder Ethylcellulose können als Ko- präzipitat-bildendes Trägermaterial eingesetzt werden. Die Tabletten enthalten in der Regel einen Gewichtsteil Nimodipin und mindestens zwei Gewichtsteile des Kopräzipitat-bildenden Trägermaterials. Vorzugsweise ist das Gewichtsverhältnis von Nimodipin zu Kopräzipitat-bildendem Trägermaterial ungefähr 1 zu 2 bis 4.
Geeignete Lösungsmittel für die Lösung des Wirkstoffs und des Kopräzipitat-bildenden Trägermaterials sind beispielsweise niedermolekulare Halogenkohlenwasserstoffe, Ketone und/oder Alkohole mit jeweils bis zu 6 C-Atomen, insbesondere bis zu 4 C-Atomen. Die Lösungsmittel können auch als Mischungen eingesetzt werden. Besonders geeignet sind die Lösungsmittel Aceton, Methylenchlorid, Ethanol und
Isopropanol oder deren Mischungen.
Die Herstellung des Nimodipin-Kopräzipitats erfolgt gewöhnlich durch Auflösen des Nimodipins und des Kopräzipitat-bildenden Trägermaterials in einer solchen Menge organischer Lösungsmittel, in der sich beide Komponenten noch lösen. Alternativ können getrennte Lösungen des Nimodipins und des Kopräzipitat-bildenden Trägermaterials in unterschiedlichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen zu einer Lösung zusammengemischt werden.
Neben Nimodipin und dem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial können die Tabletten weitere pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, wie beispielsweise unlösliche Trägerstoffe, gelbildende Polymere und Gleitmittel.
Als unlöslicher Trägerstoff wird vorzugsweise quervernetztes PVP wie z.B. die Han- delsformen POLYPLASDONE XL, POLYPLASDONE XL- 10, KOLLIDON CL,
KOLLIDON CL-M und/oder CROSPOVIDONE-M eingesetzt.
Der unlösliche Trägerstoff wird gewöhnlich in Mengen von 0,1 bis 2 Gewichtsteilen bezogen auf 1 Gewichtsteil Nimodipin zugesetzt. Diese Lösung aus Nimodipin und dem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial kann dann direkt versprüht werden, beispielsweise in einem Vakuum- Wirbelschichtgranulator unter Stickstoffatmosphäre, und dann gegebenenfalls zusammen mit vorgeheizten unlöslichen Trägerstoffen und weiteren Hilfsstoffen granuliert werden. Alter- nativ können in dieser Lösung die unlöslichen Trägerstoffe und gegebenenfalls verwendeten Hilfsstoffe suspendiert und anschließend das organische Lösungsmittel weitestgehend entfernt werden. Die Entfernung des Lösungsmittels erfolgt nach üblichen Methoden, z. B. bei einem Unterdruck von mindestens 250 mbar, vorzugsweise von 5 - 200 mbar, bei Temperaturen zwischen 30 bis 120°C, vorzugsweise zwischen 40 bis 100°C, über einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis zu 3 Tagen, vorzugsweise von 2 bis 48 Stunden, wobei die Produkttemperatur unterhalb von 80°C gehalten wird. Die Trockenzeit hängt von der Natur und von der Menge des Lösungsmittels ab. Übliche Sprühtrocknungsverfahren sind ebenfalls geeignet. Handelsübliche Vakuum- Wirbelschichtgranulatoren, wie z.B. von der Fa. Glatt, Deutschland, sind besonders zur Herstellung solcher Kopräzipitate geeignet.
Das so hergestellte Nimodipin-Kopräzipitat (Komponente A) kann durch die Zugabe einer retardierenden Komponente B, welche ein gelbildendes Polymer ist, und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen in die erfindungsgemäße Zubereitung überführt wer- den. Dies erfolgt z.B. durch Mischen von 1 Gewichtsteil Kopräzipitat (Komponente
A) mit 0,1 bis 10 Gewichtsteilen eines gelbildenden Polymers (Komponente B) und gegebenenfalls weiteren Hilfs- und Trägerstoffen.
Die retardierende Komponente B kann alternativ auch zusammen mit der versprühten Lösung aus Nimodipin und dem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial sowie gegebenenfalls den vorgeheizten, unlöslichen Trägerstoffen und weiteren Hilfsstoffen im Vakuum- Wirbelschichtgranulator granuliert werden.
Das erhaltene trockene Gemisch aus Kopräzipitat und Hilfsstoffen kann gegebenen- falls noch einem Trockenkompaktierschritt unterzogen werden, um die Schüttdichte zu optimieren. Eine Trockenkompaktierung hauptsächlich zur Reduktion des Gesamtvolumens kann vorzugsweise in diesem Verfahrensschritt durchgeführt werden, d. h. nach Zusammenmischen mit der Komponente B und ggf. weiteren Hilfsstoffen. Das kompak- tierte Granulat, welche die Komponenten A und B sowie ggf. weitere Hilfsmittel enthält, wird mit den übrigen Inhaltsstoffen vermischt, um die Fließeigenschaften des Granulats zu verbessern und/oder um das Granulat gleitfähiger zu machen, und wird dann in üblicher Weise zu Tabletten weiterverarbeitet. Die Tabletten werden dann beispielsweise in einem geeigneten Gerät bei einer Temperatur unterhalb des Schmelzpunktes des Wirkstoffs, d. h. im Falle des Nimodipins, beispielsweise auf
110°C für 5 bis 10 Minuten, erhitzt, um die erfindungsgemäße Wirkung zu erzielen.
Auf die thermische Behandlung können weitere Verfahrensschritte folgen, wie zum Beispiel das Lackieren einer Tablette. Dies kann beispielsweise durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung aus einem Filmbildner, wie beispielsweise Hydroxypro- pylmethylcellulose (HPMC), einem Plastifizierer, wie beispielsweise Polyethylen- glykol (PEG), sowie lichtreflektierenden oder -absorbierenden Pigmenten, wie beispielsweise Titandioxid bzw. Eisenoxid, erfolgen. Die thermische Behandlung kann auch gegebenenfalls während einer Lackierung oder danach stattfinden.
Als gelbildende Polymere der retardierende Komponente B seien vorzugsweise genannt Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypro- pylmethylcellulose (HPMC), Natriumcarboxymethylcellulose (Na CMC), Methyl- cellulose (MC) und Ethylcellulose (EC). Besonders geeignet ist HPMC. Auch andere Gelbildner wie Natriumalginat, Galaktomannan und Carboxypolymethylen oder deren Mischungen können als Komponente B eingesetzt werden. Vorzugsweise werden solche Polymere verwendet, die eine Viskosität von 2 % w/w Lösung bei 20°C von mindestens 15 mPa S*1 besitzen.
Die erfindungsgemäßen Retardzubereitungen enthalten 10 bis 90 mg, vorzugsweise
30 bis 60 mg, besonders bevorzugt 45 mg Nimodipin pro Einzelzubereitung. Bevorzugt sind Tabletten, welche eine Komponente A umfassend Nimodipin, ein Kopräzipitat-bildendes Trägermaterial und ein unlöslicher Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2-4 : 0,1 -2 sowie eine Komponente B umfassend ein gel- bildendes Polymer enthalten, wobei die Komponenten A und B in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,1-10 stehen.
Besonders bevorzugt sind Tabletten, welche eine Komponente A umfassend Nimodipin, Polyvinylpyrrolidon und Crospovidon in einem Gewichts Verhältnis von 1 : 2-4 : 0,1 -2 sowie eine Komponente B umfassend Hydroxypropylmethylcellulose enthalten, wobei die Komponenten A und B in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,1-10 stehen.
Die erfindungsgemäßen Tabletten haben ein günstiges Freisetzungsprofil.
Sie zeichnen sich durch eine reproduzierbar hohe Freisetzung des Wirkstoffs mit einer geringen Varianz der maximalen Freisetzung aus. Die Freisetzung des Nimodipins erfolgt kontrolliert über einen langen Zeitraum. Diese Eigenschaften sind beispielhaft an Hand des Ausführungsbeispiels 10 gezeigt.
Aufgrund der schonenden thermischen Behandlung verfärben sich die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten nicht signifikant und enthalten nur einen sehr geringen Anteil an Abbauprodukten, s. auch Beispiel 10.
Außerdem haben die erfindungsgemäßen Tabletten eine hohe Lagerstabilität. Beispielsweise verändern in handelsüblichen Aluminiumblistern verpackte Tabletten gemäß Beispiel 10 innerhalb von 4 Jahren Lagerung bei 25°C und 60 % relative Feuchte nicht ihr Freisetzungsverhalten.
Die folgenden Ausführungsbeispiele erläutern den Erfindungsgegenstand ohne ihn zu beschränken. Ausführungsbeispiele
Herstellung der Komponente A (Nimodipin-Kopräzipitat):
Beispiel 1
1 kg Nimodipin wird zusammen mit 2,5 kg Polyvinylpyrrolidon (PVP) K25 in 6 kg Aceton gelöst. In einem Vakuum- Wirbelschicht-Granulator wird diese Lösung auf 1 kg Crospovidon-M, welches auf 45 - 55°C vorgeheizt ist, aufgesprüht. Während der Granulation wird die Produkttemperatur unterhalb von 80°C gehalten. Zur Entfernung organischer Lösungsmittel wird das Produkt in derselben Vorrichtung durch Heizen auf Temperaturen unterhalb von 100°C bei einem Unterdruck von weniger als 250 mbar getrocknet (Restlösungsmittelgehalt: weniger als 0,4 %). Das trockene Material wird gesiebt und im folgenden als Nimodipin-Kopräzipitat bezeichnet.
Beispiel 2
In Analogie zu Beispiel 1 werden 3 kg PVP K25 eingesetzt.
Beispiel 3
In Analogie zu Beispiel 1 werden 0,5 kg Crospovidon-M eingesetzt.
Beispiel 4
In Analogie zu Beispiel 1 werden 2 kg Crospovidon-M eingesetzt.
Beispiel 5
In Analogie zu Beispiel 1 wird anstelle von Crospovidon-M der Trägerstoff HPMC
50 CP eingesetzt. Beispiel 6
In Analogie zu Beispiel 1 wird anstelle von Crospovidon-M der Trägerstoff HPMC 15 CP eingesetzt.
Beispiel 7
In Analogie zu Beispiel 1 werden anstelle von PVP K25 2,5 kg PVP K-30 eingesetzt.
Beispiel 8
In Analogie zu Beispiel 1 wird anstelle von Aceton das Lösungsmittel Isopropanol eingesetzt und dann bis zu einem Lösungsmittelrestgehalt von höchstens 0,4 Gew.-% getrocknet.
Beispiel 9
In Analogie zu Beispiel 1 wird Aceton durch das Lösungsmittel Methylenchlorid ersetzt und bis zu einem Lösungsmittelrestgehalt von höchstens 0,1 Gew.-% getrocknet.
Einführung der Komponente B (Retardierung):
Beispiel 10
202,5 Gewichtsteile des Kopräzipitatpulvers, erhalten gemäß Beispiel 1, werden mit 160 Gewichtsteilen HPMC-50 CP und 19,5 Gewichtsteilen Lactose vermischt.
Das Gemisch wurde mit einem konventionellen Roller-Kompaktor kompaktiert, um die Schüttdichte des Produktes zu optimieren. Das kompaktierte Material wurde ge- siebt, und 382 Gewichtsteile davon wurden mit 1 Gewichtsteil Magnesiumstearat vermischt und dann zu Tabletten, welche jeweils 45 mg Nimodipin enthalten geformt.
Die Tabletten wurden in einem Lackierkessel auf bis zu 120°C für höchstens 20 Minuten lang aufgeheizt. Danach wurde eine wässrige Lacksuspension auf die Tabletten nach üblicher Weise gesprüht.
Alternativ können die Tabletten auch zuerst lackiert und danach aufgeheizt werden.
Die Farbe der Tabletten blieb trotz dieses zusätzlichen Aufheizens praktisch unverändert und es ist kein signifikanter Wirkstoffabbau nachweisbar.
Nachfolgend sind die Ergebnisse der Farbmessung (USP 24, <1061> Color-Instru- mental Measurement; Colorflash Compact, Optronic GmbH, Berlin, Deutschland) und analytischen Bestimmung der Abbauprodukte (HPLC: Säule: Inertsil ODS III, 5 μm, 125x4 mm; Eluent: 24 % Tetrahydrofuran, 12 % Acetonitril, 64 % Wasser; Fluss 2 ml/min; Injektionsvolumen 5 μl; Temperatur 40°C; Wellenlänge 235 nm) im Vergleich zum Beispiel 4, US-A-5,707,655 dargestellt.
Figure imgf000012_0001
Die mittlere Freisetzung von Nimodipin in Abhängigkeit von der Zeit wurde für drei Produktionspartien von Tabletten gemäß Beispiel 10 mit dem oben beschriebenen USP-Paddle-V ersuch bestimmt.
Figure imgf000013_0001
Vergleichsbeispiel 1:
Die mittlere Freisetzung von Nimodipin in Abhängigkeit von der Zeit wurde für drei Produktionspartien von Tabletten gemäß Comparison-Example 2 in US-A-5 707 655 mit dem oben beschriebenen USP-Paddle- Versuch bestimmt.
Figure imgf000014_0001
Der Vergleich mit den Freisetzungsprofildaten des Comparison Example 2 aus dem US-A-5,707,655 zeigt, dass die Freisetzung im Beispiel 10 vollständiger und besser reproduzierbar erfolgt.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit kontrollierter Wirkstoffabgabe enthaltend Nimodipin, dadurch gekennzeichnet, dass Tabletten enthaltend röntgenamoφhes Nimodipin hergestellt werden, wobei die Temperatur der
Tablettierungszwischenprodukte und der Tabletten unterhalb von 100°C gehalten wird, und die Tabletten nach der Tablettierung auf 90 bis 120°C erhitzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Erhitzung für mindestens 5 Minuten erfolgt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Erhitzung für mindestens 10 Minuten erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Erhitzung für 10 bis 20 Minuten erfolgt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Tabletten aus einem Kopräzipitat aus Nimodipin und einem Kopräzipitat-bildenden Trägermaterial hergestellt werden.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Tabletten Nimodipin und Polyvinylpyrrolidon in einem Gewichtsverhältnis von 1 : mindestens 2 enthalten.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Tabletten Nimodipin und Polyvinylpyrrolidon in einem Gewichtsverhältnis von ungefähr 1 : 2-4 enthalten.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Tabletten eine Komponente A umfassend Nimodipin, ein Kopräzipitat-bildendes Trägermaterial und einen unlöslichen Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2- 4 : 0,1-2 sowie eine Komponente B umfassend ein gelbildendes Polymer ent- halten und die Komponenten A und B in einem Gewichtsverhältnis von 1 :
0,1-10 stehen.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Tabletten eine Komponente A umfassend Nimodipin, Polyvinylpyrrolidon und Crospovidon in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 2-4 : 0,1 -2 sowie eine Komponente B umfassend Hydroxypropylmethylcellulose enthalten und die Komponenten A und B in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 0,1-10 stehen.
10. Tablette erhältlich gemäß einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9.
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