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Technisches Gebiet
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- (A61K 31/44, A61K 45/06, A61K 9/20, A61K 9/48)
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Die
Erfindung gehört
ins Gebiet der pharmazeutischen Industrie und betrifft eine neue
medizinische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen
auf der Grundlage wasserfreier Granulierung von Wirkstoffen und
getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen. Durch die
Erfindung wird eine technologisch einfache Herstellung einer stabilen
pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen
ermöglicht:
Die
Erfindung betrifft insbesondere eine neue pharmazeutische Formulierung
mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen, die Benzimidazolderivate
sind, die in saurem Medium instabil sind, bei einer längeren Lagerung in
Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich
sind. Die Erfindung betrifft weiter eine neue Methode zur Stabilisierung
von solchen instabilen Wirkstoffen und ein Verfahren zur Herstellung
der neuen pharmazeutischen Formulierung von solchen instabilen Wirkstoffen.
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Technisches
Problem
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Es
besteht ein ständiges
Bedürfnis
nach Entwicklung von pharmazeutischen Formulierungen, worin auf
eine technologisch einfache Weise eine gute Stabilität von Wirkstoffen,
die im sauren Medium instabil sind, bei einer längeren Lagerung in Anwesenheit
von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich sind, erreicht
werden könnte.
Zur Herstellung von bisher bekannten, solche Wirkstoffe enthaltenden
pharmazeutischen Formulierungen wurden technologische Verfahren
verwendet, worin auch Wasser, in dem solche Wirkstoffe nicht stabil
sind, als Lösungsmittel
verwendet wurde und daher die geforderte Stabilität insbesondere durch
Zusatz von basischen Stoffen zum Wirkstoff oder unter Verwendung
vom Wirkstoff in seiner Salzform erreicht wurde. Basische Stoffe
schaffen nämlich
eine basisches pH in der Umgebung des Wirkstoffs, bei dem solche
Wirkstoffe stabiler sind.
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Stand der
Technik
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Die
ersten Literaturangaben über
Stabilisierung von Wirkstoffen, die in saurem Medium instabil sind, bei
einer längeren
Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig
wärmeempfindlich
sind, betreffen eine Umwandlung solcher Wirkstoffe zu deren Salzen,
so wird z. B. die Umwandlung von Omeprazol, das ein in saurem Medium
instabiler Stoff ist, zu verschiedenen Omeprazolsalzen in EP-A-124495
beschrieben. Eine pharmazeutische Formulierung mit Omeprazol-Magnesiumsalz wird
in WO 95/01783 und in WO 96/01622 beschrieben.
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Die
Verwendung von basischen anorganischen Salzen von Magnesium und/oder
Calcium zur Stabilisierung von Benzimidazolen wird in EP-A-237200
beschrieben. Eine stabile pharmazeutische Formulierung wird durch
ein homogenes Mischen des Wirkstoffs mit basischen anorganischen
Salzen von Magnesium und/oder Calcium und pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffen hergestellt. Die erhaltenen Körner, Pellets oder Tabletten
werden dann mit einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet.
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Die
Stabilisierung von Omeprazol wie in EP-A-247983 beschrieben wird
mittels einer pharmazeutischen Formulierung, worin im Kern der Wirkstoff
oder dessen Salz mit verschiedenen alkalischen Stoffen gemischt
wird und auf den Kern eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen (d.
h. Trennschichten) gefolgt von einer gastro-resistenten Beschichtung
aufgetragen werden, erreicht. In EP-A496437, die eine Ausscheidungsanmeldung
aus der obigen EP-A-247983 ist, wird eine pharmazeutische Zubereitung,
die eine wirksame Benzimidazolverbindung, ein Bindemittel, ein Cellulosederivat
und ein oberflächenaktives
Mittel umfasst, beschrieben. Die Stabilisierung von in saurem Medium
instabilen Wirkstoffen durch Zusatz von verschiedenen alkalischen
Verbindungen wird in mehreren Patentanmeldungen beschrieben, so
beschreibt z. B. WO 94/02140 den Zusatz eines Mitfällungsprodukts
Al(OH)
3-NaHCO
3,
US 5232706 den Zusatz von
verschiedenen alkalischen Verbindungen und in EP-A-519365 wird eine
pharmazeutische Formulierung mit Pantoprazol, das ein in saurem
Medium instabiler Stoff ist, und mit alkalischen Verbindungen im
Kern beschrieben. Zusätzlich
wird die Stabilität
bei verlängerter
Lagerung durch den Zusatz von TiO
2 zum Kern
mit Omeprazol (WO 96/37195) erhöht.
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Die
Bildung eines Komplexes des in saurem Medium instabilen Wirkstoffs
mit Cyclodextrinen in einer alkalischen Lösung wird in
US 5399700 beschrieben. Die Stabilisierung
wird mittels Einarbeitung eines einzelnen Moleküls des Wirkstoffs in das Cyclodextrinmolekül errreicht. Ähnlich wird
in WO 96/38175 die Einarbeitung von Molekülen der Benzimidazolderivate
in verzweigte Cyclodextrincarbonsäurederivate beschrieben.
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WO
93/25204 beschreibt eine stabile pharmazeutische Formulierung von
Omeprazol-Mikrokörnern, die
einen neutralen Kern von Zucker und Stärke enthalten, und auf diesen
Kern wird eine Schicht von Omeprazol und Mannitol in gleichen Mengen
aufgetragen. Eine ähnliche
pharmazeutische Formulierung für
Benzimidazolderivate wird auch in WO 96/23500 und WO 97/12581 beschrieben.
In einer in WO 97/12581 beschriebenen Formulierung wird in einer
wässrigen
Suspension eine Schicht von Omeprazol und Hydroxypropylmethylcellulose
auf inerte Lactose-Kerne aufgetragen. Andere Technologien des Sprühens eines
Wirkstoffs auf inerte Kerne sind ebenfalls bekannt (
US 5246714 , EP-A-519144).
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WO
96/24375 beschreibt eine feste Formulierung, die einen säureempfindlichen
Inhibitor der Protonenpumpe und eine oder mehrere antibakterielle
Verbindungen umfasst. WO 83/03756 beschreibt die Verwendung wasserfreier
Granulierung, um eine schnelle Wirkung von Clometacin zu erreichen
und die Biodisponibilität
von Clometacin zu erhöhen.
EP-A-391347 betrifft Methoden zur Herstellung einer Formulierung
von Bromocriptin, das sehr feucht-, licht- und temperaturempfindlich
ist, mittels Einarbeitung von Bromocriptin in einen inerten Träger.
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In
EP-A-277 741 werden sphärische
Körner
mit einem Kern, der mit Zerstäubungspulver
enthaltend ein Medikament und eine niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose
beschichtet wird, die wegen ihrer ausgezeichneten Härte weiter
gleichmäßig beschichtet
werden können
(z. B. Beschichtung zur kontrollierten Freisetzung, Magenbeschichtung,
gastro-resistente Beschichtung). In The Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 1986, werden pharmakologische Eigenschaften (Feuchtegehalt)
der Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und "Povidone" beschrieben.
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Die erfindungsgemäße Lösung
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Der
primäre
Erfindungsgegenstand ist die verbesserte Stabilität von Wirkstoffen,
die Benzimidazolderivate sind, die im sauren Medium instabil sind,
bei längerer
Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig
wärmeempfindlich
sind. Dieser Gegenstand wird durch ein Verfahren zur Stabilisierung
von therapeutisch aktiven Stoffen, die Benzimidazolderivate sind,
erreicht, das eine wasserfreie Granulierung mit einem organischen
Lösungsmittel
von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
zur Herstellung von Pelletkernen oder Körnern, die dann entweder mit
einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet oder unter Zusatz
von getrockenen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu Tabletten komprimiert
werden, die in einem weiteren Vorgang mit einer gastro-resistenten Beschichtung
beschichtet werden.
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Zwischen
der Tablette und der gastro-resistenten Beschichtung können gegebenenfalls
eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden. Wahlweise
können
durch wasserfreie Granulierung hergestellte Pelletkerne oder Körner mit
einer gastro-resistenten
Beschichtung beschichtet werden und dann in Kapseln oder Beutel
gefüllt
oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen zu
Tabletten komprimiert werden. Zwischen dem Pelletkern oder Körnern and
der gastro-resistenten Beschichtung können gegebenenfalls eine oder
mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden.
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Der
Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Stabilisierung von Wirkstoffen,
die Benzimidazolderivate sind, die im sauren Medium instabil sind,
bei längerer
Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig
wärmeempfindlich
sind, mittels wasserfreier Granulierung der Wirkstoffe und der getrockneten pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffe zur Herstellung von Pelletkernen oder Körnern.
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Bei
in Anwesenheit von Wasser instabilen Wirkstoffen stellt die Stabilität bei verlängerter
Lagerung ein besonderes Problem dar. Bisher bekannte technologische
Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Formulierungen mit
kontrollierter Freisetzung von Wirkstoffen basieren auf der Verwendung
von Wasser oder von einem Gemisch aus Wasser und organischen Lösungsmitteln
zur Granulierung von Wirkstoffen und pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffen.
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Während des
Verfahrens des Trocknens von Pelletkernen oder Körnern werden Wasser und andere Lösungsmittel
mittels Erhitzen entfernt. Eine vollständige Entfernung des Wassers
aus einer pharmazeutischen Formulierung ist jedoch gemäß bereits
bekannten und beschriebenen Verfahren nicht möglich. Bei Wirkstoffen, die
bei längerer
Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil und gleichzeitig wärmeempfindlich
sind, sollte ein verlängertes
Erhitzen bei Trocknen vermieden werden, was die Entfernung von Wasser
noch erschwert. Somit war der primäre Erfindungsgegenstand, eine
solche pharmazeutische Formulierung, die weniger als 2% Wasser,
vorzugsweise weniger als 0,5% Wasser enthalten wird, herzustellen
und ein solches technologisches Verfahren anzuwenden, worin man
in allen Stufen des Verfahrens zur Herstellung der pharmazeutischen
Formulierung ein wasserfreies Medium verwenden wird, was für das Verfahren
der Granulierung von Wirkstoffen und pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffen sowie für
das Verfahren der fakultativen Auftragung einer Zwischenbeschichtung
und das Verfahren der Auftragung einer gastro-resistenten Beschichtung
gilt. Zugleich werden alle verwendeten pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffe vor der Benutzung getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust
bei Trocknen (d.h. Wassergehalt) weniger als 1,0% des Gesamtgewichts
des pharmazeutischen Hilfsstoffs, vorzugsweise weniger als 0,5%,
beträgt.
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Die
Instabilität
des Wirkstoffs in einem sauren Medium ist besonders problematisch
nach einer peroralen Verabreichung von Wirkstoffen, die im sauren
Magenmedium sogar vor der systemischen Absorption zersetzt werden.
So sollte die pharmazeutische Formulierung mit einem solchen Wirkstoff
derart hergestellt werden, dass sie die Auflösung des Wirkstoffs im sauren
Magenmedium inhibiert, jedoch die Auflösung des Wirkstoffs im Dünndarm zulässt. Das
wird so erreicht, dass auf den Kern mit dem Wirkstoff eine gastro-resistente Beschichtung
aufgetragen wird, die den Wirkstoff gegen das saure Magenmedium
schützt,
jedoch in Dünndarm
gelöst
wird, wodurch die Auflösung
und systemische Absorption des Wirkstoffs aus Dünndarm ermöglicht werden. Wegen der Acidität von pharmazeutisch
annehmbaren, die gastro-resistente Beschichtung bildenden Hilfsstoffen
ist eine direkte Auftragung solcher Verbindungen auf den Pelletkern
mit dem Wirkstoff aus zwei Gründen
problematisch. Wegen einer direkten Berührung zwischen dem in einem
sauren Medium instabilen Wirkstoff und dem sauren pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoff in der gastro-resistenten Beschichtung kann diese
gastro-resistente Beschichtung die Zersetzung des Wirkstoffs während der
Lagerung der pharmazeutischen Formulierung verursachen. Zweitens
kann nach der peroralen Verabreichung der pharmazeutischen Formulierung
mit einem solchen Wirkstoff kann im Magen eine Diffusion des Wassers
in den Pelletkern, worin der Wirkstoff im Kern mit einem alkalischen
Stoff stabilisiert ist, auftreten. Wegen des derart im Pelletkern gebildeten
alkalischen Mediums wird die gastro-resistente Beschichtung bereits
im sauren Magenmedium gelöst,
wodurch die Zersetzung des Wirkstoffs verursacht wird. Deswegen
weisen bisher bekannte pharmazeutische Formulierungen mit kontrollierter
Freigabe von im sauren Medium instabilen Wirkstoffen eine oder mehrere
Zwischenbeschichtungen zwischen dem Pelletkern und der gastro-resistenten
Beschichtung auf, die die Stabilität des Wirkstoffs während der
Lagerung und nach der peroralen Verabreichung erhöhen. Da
die Methode der Stabilisierung der neuen pharmazeutischen Formulierung
gemäß der Erfindung
nicht auf einer Stabilisierung des Wirkstoffs mit alkalischen Stoffen,
sondern auf einer Stabilisierung über eine wasserfreie Granulierung
von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
basiert, ist es nicht nötig, eine
Zwischenbeschichtung zwischen dem Pelletkern und der gastro-resistenten
Beschichtung zu verwenden, um die geforderte Stabilität des Wirkstoffs
zu erreichen.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass eine wasserfreie Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten
pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen bei der Herstellung der
Pelletkerne oder Körner
die Stabilität
von Wirkstoffen, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung
in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich
sind, gegenüber
bekannten Verfahren, worin Wasser als Lösungsmittel verwendet wird,
wesentlich erhöht.
Organische Lösungsmittel,
die im Verfahren zur Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung
mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen verwendet werden, haben
niedrigere Siedepunkte als Wasser und können so viel leichter aus den
Pelletkernen oder Körnern
entfernt werden. Wegen der Verwendung der wasserfreien Granulierung
bei der Herstellung der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung
und wegen der wirksamen Entfernung der Lösungsmittel aus der pharmazeutischen
Formulierung ist kein solches Medium, das H3O+-Ionen zwischen dem Pelletkern mit dem Wirkstoff
und der gastro-resistenten Beschichtung übertragen könnte, vorhanden. Das ist ein
anderer Grund, dass keine Zwischenbeschichtung nötig ist, um die geforderte
Stabilität
bei verlängerter
Lagerung zu erreichen. Da bei der vorliegenden Erfindung nicht die
Stabilisierung der Wirkstoffe durch Zugeben von alkalischen Stoffen
verwendet wird, besteht hier auch kein Risiko der Auflösung der
gastro-resistenten
Beschichtung nach der peroralen Verabreichung, wie es oben beschrieben
ist.
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Wegen
der Verwendung eines Verfahrens der wasserfreien Granulierung von
Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
bei der Herstellung der Pelletkerne, Körner oder Tabletten sind derart
hergestellte Kerne porös.
Deswegen können
zwischen dem Kern und der gastro-resistenten Beschichtung fakultativ
eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden, um
die Unregelmäßigkeiten
auf der Kernoberfläche
zu decken und die nötige
Menge der gastro-resistenten Beschichtung zu vermindern.
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Weiterhin
betrifft die Erfindung eine neue pharmazeutische Formulierung mit
kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen, die in saurem Medium instabil
sind, bei längerer
Lagerung in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig
wärmeempfindlich
sind, und von einer Kombination solcher Wirkstoffe mit anderen Wirkstoffen.
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Eine
neue pharmazeutische Formulierung gemäß der Erfindung mit kontrollierter
Freigabe von therapeutischen Wirkstoffen, die Benzimidazolderivate
sind, oder von einer Kombination solcher Wirkstoffe mit anderen
Wirkstoffen ist dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einem Kern,
der einen oder mehrere mit einem in organischen Lösungsmitteln
löslichen
getrockneten Bindemittel, einem getrockneten Celluloseether, einem getrockneten
oberflächenaktiven
Mittel und anderen getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen außer alkalischen
Stoffen wasserfrei granulierte Wirkstoffe enthält, und aus einer gastro-resistenten
Beschichtung besteht.
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Zwischen
dem Kern und der gastro-resistenten Beschichtung können eine
oder mehrere Zwischenbeschichtungen fakultativ aufgetragen werden.
Pelletkerne oder Körner
oder Tabletten stellen den Kern der neuen pharmazeutschen Formulierung
gemäß der Erfindung
dar.
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Die
anderen üblichen
pharmazeutisch annehmbaren, in der Herstellung von festen pharmazeutischen Formulierungen
verwendeten Hilfsstoffe können
Füller,
Sprengmittel, Quellmittel, Gleitmittel sein. Die verwendeten pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffe werden vor Gebrauch getrocknet, so dass
ihr Gewichtsverlust nach Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% des Gesamtgewichts des einzelnen pharmazeutischen
Hilfsstoffs beträgt.
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Die
neue erfindungsmäße pharmazeutische
Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen kann verschiedene
Wirkstoffe in einer Menge von 0,1 bis 95,0 Gew.%, vorzugsweise von
0,5 bis 80,0 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns der
neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung enthalten.
Als Wirkstoffe in der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter
Freigabe des Wirkstoffs können
Omeprazol, Pantoprazol, Leminoprazol, Pariprazol, E-3810, S-4216, die bekannte
Inhibitoren der Protonenpumpe sind, oder deren pharmazeutisch annehmbaren
Salze, deren optisch aktiven Isomere und optisch aktive Isomere
ihrer Salze verwendet werden.
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Das
in organischen Lösungsmitteln
lösliche
Bindemittel, das in den Kern der pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung
eingearbeitet wird, ermöglicht
eine wasserfreie Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffen und wirkt als ein Bindemittel bei der Herstellung von
Pelletkernen oder Körnern.
Die Löslichkeit
des Bindemittels in organischen Bindemitteln ist wesentlich für die Herstellung
der Pelletkerne oder Körner
gemäß dem Verfahren
der wasserfreien Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffen. Als ein Beispiel eines in organischen
Lösungsmitteln
löslichen
Bindemittels kann das Polymer Polyvinylpyrrolidon mit dem K-Wert
(relative Viskosität der
Verbindung in einer wässerigen
Lösung
in Bezug auf Wasser) im Bereich von 10 bis 95, vorzugsweise im Bereich
von 24 bis 32, mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht im
Bereich von 2000 g/Mol bis 1100000 g/Mol, vorzugsweise im Bereich
von 25000 g/Mol bis 50000 g/Mol, verwendet werden. Das in organischen
Lösungsmitteln
lösliche
Bindemittel ist im Kern der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung in
einer Menge von 1 bis 30 Gew.%, vorzugsweise von 2 bis 15 Gew.%
in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns vorhanden. Das verwendete
in organischen Lösungsmitteln
lösliche
Bindemittel wird vor Gebrauch bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen
von weniger als 1,0%, vorzugsweise von weniger als 0,5% getrocknet.
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Der
Celluloseether im Kern der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung
wirkt als Bindemittel und gleichzeitig als Sprengmittel. Als der
Celluloseether kann Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxyethylcellulose,
Propylcelullose, Hydroxypropylcellulose, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose,
Hydroxypropylmethylcellulose, Carboxymethylcellulose, vorzugsweise
niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose mit einem Gehalt an
Hydroxypropoxygruppen im Bereich von 5 bis 16% verwendet werden.
Der Celluloseether ist im Kern der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Formulierung in einer Menge von 2 bis 60 Gew.%, vorzugsweise von
5 bis 30 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns vorhanden.
Der verwendete Celluloseether wird vor Gebrauch getrocknet, so dass
sein Gewichtsverlust bei Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% beträgt.
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Das
in den Kern zugesetzte oberflächenaktive
Mittel verbessert die Benetzbarkeit der getrockneten pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffe bei der Herstellung der neuen pharmazeutischen
Formulierung gemäß der Erfindung.
Das oberflächenaktive
Mittel verbessert auch die Benetzbarkeit, Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit
der Wirkstoffe nach peroraler Verabreichung der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Formulierung. Als das oberflächenaktive
Mittel können
ionische oberflächenaktive
Mittel wie Natriumlaurylsulfat oder nicht-ionische oberflächenaktive
Mittel wie verschiedene Typen von Poloxameren (Copolymere von Polyoxyethylen
und Polyoxypropylen), natürliche
oder synthetische Lezithine sowie Ester von Sorbitan und Fettsäuren (wie
Span® (Atlas
Chemie)), Ester von Polyoxyethylensorbitan und Fettsäuren (wie
Polisorbate oder Tween® (Atlas Chemie)), polyoxyethylierte
hydrierte Rizinusöle
(wie Cremophor® (BASF)),
Polyoxyethylenstearate (wie Myrj® (Atlas
Chemie)) oder beliebige Kombinationen dieser oberflächenaktiven
Mittel verwendet werden. Das oberflächenaktive Mittel ist im Kern
in einer Menge von 0,1 bis 20,0 Gew.%, vorzugsweise von 0,2 bis
10,0 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns anwesend. Das
verwendete oberflächenaktive
Mittel wird vor Gebrauch getrocknet, so dass sein Gewichtsverlust
nach Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% beträgt.
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Der
Kern der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter
Freigabe von Wirkstoffen enthält
auch andere getrocknete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe. Die
neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von
Wirkstoffen kann einen oder mehrere Füller wie Lactose, Saccharose,
Glucose, Stärke,
mikrokristalline Cellulose, Mannitol, Sorbitol, Calciumhydrogenphosphat,
Aluminiumsilikat, Natriumchlorid und andere, ein oder mehrere Bindemittel
wie Stärke,
Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
Natriumalginat, mikrokristalline Cellulose, Carboxymethylcellulose,
niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose und andere, ein oder
mehrere Sprengmitel wie Stärke,
quervernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
Natriumstärkeglykolat
und andere, ein oder mehrere Gleitmittel wie Polyethylenglykole
verschiedener Molekulargewichte, Magnesiumstearat, Calciumstearat,
Aluminiumstearat, Stearinsäure,
Palmitinsäure,
Cetanol, Stearol, Talk und andere, ein oder mehrere Schmiermittel
wie Stearinsäure,
Magnesiumstearat, Calciumstearat, Aluminiumstearat, siliconisiertes
Talk und andere enthalten. Die verwendeten pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffe werden vor Gebrauch getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust
bei Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% in
Bezug auf das Gesamtgewicht des einzelnen pharmazeutischen Hilfsstoffs
beträgt.
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Die
Kerne werden mit einer gastro-resistenten Beschichtung, die die
Freigabe des Wirkstoffs im sauren Magenmedium verhindert und gleichzeitig
eine kontrollierte Freigabe des Wirkstoffs aus der neuen pharmazeutischen
Formulierung im Dünndarm
ermöglicht,
beschichtet. Die gastro-resistente Beschichtung besteht aus Cellulosederivaten,
wie Celluloseacetophthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat,
Copolymeren von Metacrylsäure,
Schellack, Ethylcellulose, Hxdroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
Neben diesen Polymeren kann die gastro-resistente Beschichtung zusätzlich einen
oder mehrere Weichmacher wie Polyethylenglykole verschiedener Molekulargewichte,
Triethylcitrat, Dibutylsebacat, Tributylcitrat, Cetylalkohol, Olivenöl oder Rizinusöl, Monoglyceride
und andere übliche
getrocknete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe, die bei der Herstellung
der gastro-resistenten Beschichtungen verwendet werden, wie Talk,
Polysorbate 80, Pigmente und Magnesiumstearat enthalten. Die Menge
der aufgetragenen gastro-resistenten Beschichtung beträgt von 5
bis 30% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns. Die verwendeten
die gastro-resistente Beschichtung bildenden pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffe werden vor Gebrauch getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust bei
Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% in Bezug
auf das Gesamtgewicht des einzelnen pharmazeutischen Hilfsstoffs
beträgt.
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Zwischen
dem Kern und der gastro-resistenten Beschichtung können eine
oder mehrere Zwischenbeschichtungen fakultativ aufgetragen werden,
um die Unregelmäßigkeiten
auf der Oberfläche
der Kerne, die wegen der wasserfreien Granulierung der Wirkstoffe
und der getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilffstoffe porös sind,
zu decken. Die Zwischenbeschichtung besteht aus in organischen Lösungsmitteln
löslichen Celluloseetherpolymeren
wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose,
Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Polyvinylpyrrolidonen,
Vinylpyrrolidon/Vinylacetatcopolymeren, Polymetacrylaten. Die Menge
der aufgetragenen fakultativen Zwischenbeschichtung beträgt von 0
bis 15 Gew.% in Bezug auf das Gesamtgewicht des Kerns. Die verwendeten
die Zwischenbeschichtung bildenden pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe
werden vor Gebrauch getrocknet, so dass ihr Gewichtsverlust bei
Trocknen weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% in Bezug
auf das Gesamtgewicht des einzelnen pharmazeutischen Hilfsstoffs
beträgt.
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Die
neue pharmazeutische Formulierung mit kontrollierter Freigabe von
Wirkstoffen gemäß der Erfindung
kann neben den Wirkstoffen im Kern zusätzlich ein oder mehrere Antibiotika
in einer Zusatzbeschichtung, die auf die gastro-resistente Beschichtumg
aufgetragen wird, enthalten. Wahlweise können ein oder mehrere Antibiotika
in der Form von Pulver, Körnern
oder Pellets mit Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung
gemischt werden. Das so erhaltene Gemisch wird in Kapseln oder Beutel
gefüllt
oder zu Tabletten unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffen komprimiert.
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Die
beschriebene Kombination des Wirkstoffs mit Antibiotika wird z.
B. bei Patienten mit bewiesener Infektion mit dem Bakterium Helicobacter
pylori verwendet. Die moderne Behandlung solcher Infektionen basiert
auf einer Kombinntion eines Inhibitors der Protonenpumpe und eines
oder zwei Antibiotika und/oder Chemotherapeutika. Das Antibiotikum
in der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe
in Kombination mit einem Inhibitor der Protonenpumpe gewährleistet
ein hohes Prozent von Eradikation des Bakteriums Helicobacter pylori.
Als Antibiotika können
alle auf Gram-negative Bakterien wirkende Antibiotika wie Penicilline,
Ampicillin, Amoxicillin, Erythromycin, Azithromycin, Clarithromycin,
Gentamycin, Cephalosporine, Tetracycline, Ciprofloxacin, Imipenem
verwendet werden.
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Ein
weiterer Erfindungsgegenstand ist ein Verfahren zur Herstellung
einer neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe
von Wirkstoffen, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung
in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich
sind.
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Die
erste Stufe des Verfahrens zur Herstellung einer pharmazeutischen
Formulierung mit kontrollierter Freigabe von Wirkstoffen ist eine
wasserfreie Granulierung des Wirkstoffs und getrockneten pharmazeutisch annehmbaren
Hilfsstoffen, so dass ihr Gewichtsverlust bei Trocknen weniger als
1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5% ist. Die im Verfahren der wasserfreien
Granulierung verwendeten Lösungsmittel
sollten weniger als 0,2% Wasser enthalten.
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Das
Verfahren der wasserfreien Granulierung wird derart durchgeführt, dass
ein getrocknetes oberflächenaktives
Mittel in einem organischen Lösungsmittel
bei Raumtemperatur gelöst
wird und die erhaltene Lösung
in einem Wirbelschichtgranulator auf eine homogene pulverige Mischung,
die Wirkstoffe, das getrocknete, in organischen Lösungsmitteln
lösliche
Bindemittel, getrocknete Celluloseether und andere getrocknete pharmazeutisch
annehmbare Hilfsstoffe enthält,
zerstäubt
wird. Die zu diesem Zweck verwendeten Lösungsmittel werden aus der
Gruppe der Alkohole, Ketone, Ester, Ether, aliphatischer Kohlenwasserstoffe,
halogenierter Kohlenwasserstoffe, cycloaliphatischer, aromatischer,
heterocyclischer Lösungsmittel
und deren Mischungen gewählt.
Das im Verfahren der wasserfreien Granulierung erhaltene plastische
Gemisch wird durch übliche
pharmazeutische technologische Verfahren wie Extrusions- oder Spheronisationsmethoden
zu Körnern
oder Pelletkernen geformt. Die so geformten Pelletkerne oder Körner werden
in einer Wirbelschicht oder in einem Kammertrockner bei einer Temperatur
der Eingangsluft von 35 bis 45°C
bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% des Gesamtgewichts von Pelletkernen oder Körnern getrocknet.
Die trockenen Pelletkerne oder Körner
können
unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
zu Tabletten komprimiert werden, die in einem weiteren Vorgang mit
einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet werden. In Abhängigkeit
von der Porosität
der Tabletten können zwischen
der Tablette und der gastro-resistenten Beschichtung auch eine oder
mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden. Wahlweise können mittels
wasserfreier Granulierung hergestellte Pelletkerne oder Körner mit
einer gastro-resistenten Beschichtung beschichtet und dann in Kapseln
oder Beutel gefüllt
oder unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
zu Tabletten komprimiert werden. In Abhängigkeit von der Porosität der Pelletkerne
oder Körner
können
zwischen dem Pelletkern oder Korn und der gastro-resistenten Beschichtung
auch eine oder mehrere Zwischenbeschichtungen aufgetragen werden.
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Die
gastro-resistente Beschichtung und die fakultative Zwischenbeschichtung
werden derart hergestellt, dass getrocknete Polymere mit einem Gewichtsverlust
bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5%
in organischen Lösungsmitteln,
die weniger als 0,2% Wasser enthalten, gelöst werden. Als organische Lösungsmittel
können
Ethanol, Methanol, Isopropanol, Aceton, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff
oder deren Gemisch verwendet werden. Zu einer so gebildeten Polymerlösung werden
auch die übrigen getrockneten
pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe mit dem Gewichtsverlust bei
Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise weniger als 0,5%, wie
Weichmacher, Mittel gegen Adhäsion,
Füller,
Netzmittel, Pigmente zugesetzt. Die so gebildete Lösung oder
Suspension wird auf Kerne in einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt.
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Nach
dem beendeten Vefahren des Beschichtens mit einer gastro-resistenten
Beschichtung und gegebenenfalls einer Zwischenbeschichtung werden
die Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter
Freigabe eines Wirkstoffs gemäß der Erfindung
in einer Wirbelschicht bei einer Temperatur der Eingangsluft von
30 bis 35°C
bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% des Gesamtgewichts von Pellets der neuen pharmazeutischen
Formulierung getrocknet.
-
Durch
die Methode der Stabilisierung von Wirkstoffen nach dem Prinzip
der waserfreien Granulierung von Wirkstoffen und getrockneten pharmazeutisch
annehmbaren Hilfsstoffen bei der Herstellung der neuen pharmazeutischen
Formulierung gemäß der Erfindung
wird die Stabilität
von Wirkstoffen, die im sauren Medium instabil sind, bei längerer Lagerung
in Anwesenheit von Wasser instabil sind und gleichzeitig wärmeempfindlich
sind, wesentlich erhöht.
Die Verwendung des Verfahrens der wasserfreien Granulierung ermöglicht die Herstellung
der neuen pharmazeutischen Formulierung gemäß der Erfindung bei niedrigeren
Temperaturen und mit kürzeren
Zeiten des Trocknens der Körner.
In allen Stufen des Verfahrens zur Herstellung der neuen pharmazeutischen
Formulierung gemäß der Erfindung
enthalten alle in das Verfahren eintretende Stoffe weniger als 1,0%,
vorzugsweise weniger als 0,5% Wasser. Durch die Wahl der Lösungsmittel
mit einem Siedepunkt, der niedriger als der Siedepunkt von Wasser
ist, wird ermöglicht,
dass sie unter milderen Bedingungen und in kurzer Zeit entfernt
werden, was zur einer besseren Stabilität der wärmeempfindlichen Wirkstoffe
beiträgt.
Wegen der Verwendung des Verfahrens der wasserfreien Granulierung
ist es nicht nötig,
eine Zwischenbeschichtung zwischen dem Kern mit dem Wirkstoff und
der gastro-resistenten
Beschichtung aufzutragen, um die geforderte Stabilität des Wirkstoffs
in der pharmazeutischen Formulierung zu erhalten. Da eine kleinere Zahl
der Hilfsstoffe in der neuen erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierung
vorhanden ist, wird der Organismus weniger belastet.
-
Die
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert.
-
Beispiel 1
-
Pelletkörner: Zusammensetzung
für 1000
g der Pelletkörner:
-
Eine
Reihe von 1000 g Pelletkörner
wurde gemäß dem folgenden
Vorgang hergestellt: Polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor® RH
40; 2 g) wurde bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol (300 g) gelöst. Die
erhaltene Lösung
(302 g) wurde bei Raumtemperatur in einem Wirbelschichtgranulator
in einem Verfahren wasserfreier Granulierung auf eine vorher hergestellte
homogene Mischung von pulverigen Komponenten Omeprazol (100 g),
getrocknete niedrig substituierte Hydroxypropylcelullose (L-HPC
LH-20; 150 g) (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%), getrocknete mikrokristalline
Cellulose (150 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%), getrocknetes
Mannitol (478 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%), getrocknete
vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (50 g; Gewichtsverlust bei
Trocknen 0,3%) und getrocknetes Polyvinylpyrrolidon K 25 (70 g;
Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) zerstäubt. Die so hergestellte plastische
Mischung wurde extrudiert und dann spheronisiert. Die erhaltenen
Pelletkörner
wurden in einer Wirbelschicht oder in einem Kammertrockner bei der
Temperatur der Eingangsluft von 35°C bis 45°C bis zum Gewichstsverlust bei
Trocknen von weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pelletkörner getrocknet.
So wurden 1000 g Pelletkörner
erhalten.
-
Auflösungstest(Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium: Phosphatpuffer pH = 6,8
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: UV-Spectrophotometrie (λdet 300
nm)
-
Tabelle
1: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen
für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine
schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8
sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 2
-
Pelletkörner: Zusammensetzung
für 1000
g Pelletkörner:
-
-
Pelletkörner wurden
gemäß demselben
Verfahren wie im Beispiel 1 hergestellt, außer dass getrocknetes Mannitol
durch wasserfreie Lactose (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) und
das oberflächlichaktive Mittel
polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor® RH
40) durch Polysorbate 80 ersetzt wurden.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindikeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium: Phosphatpuffer pH = 6,8
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: UV-Spectrophotometrie (λdet 300
nm)
-
Tabelle
2: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen
für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine
schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8
sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 3
-
Pelletkörner: Zusammensetzung
für 1000
g Pelletkörner:
-
Pelletkörner wurden
gemäß demselben
Verfahren wie im Beispiel 1 hergestellt, außer dass der Wirkstoff Omeprazol
durch Lansoprazol ersetzt wurde, die getrocknete niedrig substituierte
Hydroxypropylcellulose (L-HPC LH-20) durch getrocknete mikrokristalline
Cellulose (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) ersetzt wurde, die
getrocknete vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose durch getrocknetes
Natriumstärkeglykolat
(Primojel) (Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) ersetzt wurde und
das oberflächenaktive
Mittel polyoxyethyliertes hydriertes Rizinusöl (Cremophor® RH
40) durch Polysorbate 80 ersetzt wurde.
-
Auflösungstest Freigabegeschwindikeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium: Phosphatpuffer pH = 6,8
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: UV-Spectrophotometrie (λdet 300
nm)
-
Tabelle
3: Prozentanteil des freigegebenen Lansoprazols gemäß Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Lansoprazol aus
Pelletkörnern
gemäß den Anforderungen
für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine
schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8
sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 4
-
Pelletkörner: Zusammensetzung
für 1000
g Pelletkörner:
-
Pelletkörner wurden
gemäß demselben
Verfahren wie im Beispiel 2 hergestellt, außer dass ein Teil des getrockneten
Polyvinylpyrrolidons K 25 durch wasserfreie getrocknete Lactose
(Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) ersetzt wurde.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium: Phosphatpuffer pH = 6,8
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: UV-Spectrophotometrie (λdet 300
nm)
-
Tabelle
4: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen
für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine
schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8
sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 5
-
Pelletkörner: Zusammensetzung
für 1000
g Pelletkörner:
-
Pelletkörner wurden
gemäß demselben
Verfahren wie im Beispiel 4 hergestellt, außer dass in die homogene pulverige
Mischung des Wirkstoffs und getrockneter Hilfsstoffe getrocknetes
Polyethylenglykol 6000 (30 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%)
zugesetzt wurde.
-
Auflösungstest (Freigeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium: Phosphatpuffer pH = 6,8
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: UV-Spectrophotometrie (λdet 300
nm)
-
Tabelle
5: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen
für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine
schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8
sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 6
-
Pelletkörner: Zusammensetzung
für 1000
g Pelletkörner:
-
Eine
Reihe von 1000 g Pelletkörner
wurde gemäß dem folgenden
Vorgang hergestellt: Polysorbate 80 (2 g) wurde bei Raumtemperatur
in absolutem Ethanol (300 g) gelöst.
Die erhaltene Lösung
(302 g) wurde bei Raumtemperatur in einem Granulator in einem Verfahren
wasserfreier Granulierung auf eine vorher hergestellte homogene
Mischung von pulverigen Komponenten Omeprazol (100 g), getrocknete
niedrig substituierte Hydroxypropylcelullose (L-HPC LH-20; 100 g)
(Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%), getrocknete mikrokristalline Cellulose
(100 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%), getrocknetes Mannitol
(598 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,5%), getrocknete vernetzte
Natriumcarboxymethylcellulose (50 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%)
und getrocknetes Polyvinylpyrrolidon K 25 (50 g; Gewichtsverlust
bei Trocknen 0,4%) zerstäubt.
Die so hergestellte plastische Mischung wurde extrudiert und dann
spheronisiert. Die erhaltenen Pelletkörner wurden in einer Wirbelschicht
oder in einem Kammertrockner bei der Temperatur der Eingangsluft
von 35°C
bis 45°C bis
zum Gewichstsverlust bei Trocknen von weniger als 0,5% des Gesamtgewichts
der Pelletkörner
getrocknet. So wurden 1000 g Pelletkörner erhalten.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium: Phosphatpuffer pH = 6,8
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: UV-Spectrophotometrie (λdet 300
nm)
-
Tabelle
6: Prozentanteil des freigegebenen Omeprazols gemäß Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pelletkörnern gemäß den Anforderungen
für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die eine
schnelle Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm bei pH-Wert von 6,8
sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 7
-
Pellets – neue pharmazeutische
Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
-
Pelletkörner mit
derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 6 wurden auf dieselbe Weise
wie im Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer
gastro-resistenten
Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern
wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
-
Getrocknetes
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (150 g; Gewichtsverlust bei
Trocknen 0,5%) und Dibutylsebacat (5 g; meistens 0,1% Wasser) wurden
bei Raumtemperatur in einem Gemisch von absolutem Ethanol (1030
g; meistens 0,2% Wasser) und Aceton (1030 g; meistens 0,2% Wasser)
gelöst.
Die erhaltene Lösung
wurde auf Pelletkörner
in einer Zerstäubungsvorrichtung
zerstäubt.
Die erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Hydroxypropylmethylcellulose-Kapseln
gefüllt.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2 (500 ml)
- Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8 (900 ml)
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: HPLC
-
Tabelle
7: Prozentanteil des ungelösten
bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
-
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus den
Pellets gemäß den Anforderungen
für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels
einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs
im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle
Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm
(Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 8
-
Tablette – neue pharmazeutische
Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
-
Pelletkörner mit
derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 6 wurden auf dieselbe Weise
wie im Beispiel 6 beschrieben hergestellt. Pellets wurden gemäß derselben
Zusammensetzung und Vorgang wie im Beispiel 7 beschrieben hergestellt.
Die hergestellten beschichteten Pellets wurden zur Herstellung von
Tabletten verwendet.
-
Zusammensetzung
für eine
Tablette:
-
Zu
den erhaltenen Pellets wurden getrocknetes Mannitol (Gewichtsverlust
bei Trocknen 0,2%), getrocknetes Polyethylenglykol (Gewichtsverlust
bei Trocknen 0,4%) und getrocknetes Magnesiumstearat (Gewichtsverlust
bei Trocknen 0,2%) zugesetzt und die erhaltene Mischung wurde homogen
gerührt.
Die so hergestellte Mischung wurde in einer üblichen Tablettierungsmachine
zu Tabletten komprimiert, um Tabletten mit einem Gewicht von 500
mg zu erhalten.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2 (500 ml)
- Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8 (900 ml)
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: HPLC
-
Tabelle
8: Prozentanteil des ungelösten
bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets
gemäß den Anforderungen für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels
einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs
im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe
des Wirkstoffs im Dünndarm
(Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 9
-
Pellets – neue pharmazeutische
Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
-
Pelletkörner mit
derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 4 wurden auf dieselbe Weise
wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer
gastro-resistenten
Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern
wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
-
Getrocknetes
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (150 g; Gewichtsverlust bei
Trocknen 0,5%) und Dibutylsebacat (15 g; meistens 0,1% Wasser) wurden
bei Raumtemperatur in einem Gemisch von absolutem Ethanol (1754
g) und Aceton (438 g) gelöst.
Die erhaltene Lösung
wurde in einem Wirbelschichtgranulator auf Pelletkörner zerstäubt. Nach
dem beendeten Beschichtungsverfahren wurden die Pellets der neuen
pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe in einer
Wirbelschicht bei der Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum
Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die
erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder
unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
zu Tabletten komprimiert.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2 (500 ml)
- Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8 (900 ml)
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: HPLC
-
Tabelle
9: Prozentanteil des ungelösten
bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets
gemäß den Anforderungen für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels
einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs
im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle
Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm
(Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 10
-
Pellets – neue pharmazeutische
Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
-
Pelletkörner mit
derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 4 wurden auf dieselbe Weise
wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer
gastro-resistenten
Beschichtung von 1000 g Pelletkörnern
wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
-
Getrocknetes
Eudragit® L
100 (150 g, Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%) und Dibutylsebacat
(22 g) wurden bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol (1325 g) gelöst und Talk
(15 g) wurde in die Lösung
dispergiert. Die erhaltene Suspension wurde unter konstantem Rühren auf
Pelletkörner
in einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt. Nach dem beendeten Beschichtungsverfahren
wurden die Pellets der neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter
Freigabe in einer Wirbelschicht bei der Temperatur der Eingangsluft
von 30 bis 35°C
bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die
erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder
unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
zu Tabletten komprimiert.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2, 500 ml
- Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8, 900 ml
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: HPLC
-
Tabelle
10: Prozentanteil des ungelösten
bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets
gemäß den Anforderungen für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels
einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs
im Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle Freigabe
des Wirkstoffs im Dünndarm
(Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 11
-
Pellets – neue pharmazeutische
Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
-
Pelletkörner mit
derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 4 wurden auf dieselbe Weise
wie im Beispiel 4 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer
Zwischenbeschichtung und einer gastro-resistenten Beschichtung von
1000 g Pelletkörnern
wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
-
Getrocknete
Hydroxypropylcellulose (80 g; Gewichtsverlust bei Trocknen 0,3%)
und getrocknetes Polyethylenglykol 6000 (14 g; Gewichtsverlust bei
Trocknen 0,2%) wurden bei Raumtemperatur in absolutem Ethanol(1230
g) gelöst,
Talk (7 g) wurde in die Lösung
dispergiert und die hergestellte Dispersion wurde auf Pelletkörner in
einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt. Auf die mit einer Zwischenbeschichtung
beschichteten Pelletkörner
wurde eine gastro-resistente Beschichtung zerstäubt, die so hergestellt wurde,
dass die getrockneten Hydroxypropymethylcellulosephthalat (165 g;
Gewichtsverlust bei Trocknen 0,4%) und Dibutylsebacat (17 g) in
absolutem Ethanol (1929 g) und Aceton (482 g) gelöst wurden.
Nach dem beendeten Beschichtungsverfahren wurden die Pellets der
neuen pharmazeutischen Formulierung mit kontrollierter Freigabe
in einer Wirbelschicht bei der Temperatur der Eingangsluft von 30
bis 35°C
bis zum Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die
erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder
unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
zu Tabletten komprimiert.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2, 500 ml
- Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8, 900 ml
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: HPLC
-
Tabelle
11: Prozentanteil des ungelösten
bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets
gemäß den Anforderungen für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels
einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs
im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle
Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm
(Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 12
-
Pellets – neue pharmazeutische
Formulierung mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs
-
Pelletkörner mit
derselben Zusamensetzung wie im Beispiel 5 wurden auf dieselbe Weise
wie im Beispiel 5 beschrieben hergestellt. Zur Herstellung einer
Zwischenbeschichtung und einer gastro-resistenten Beschichtung von
1000 g Pelletkörnern
wurden folgende getrocknete Hilfsstoffe benötigt:
-
Eine
Zwischenbeschichtung wurde auf dieselbe Weise wie im Beispiel 11
hergestellt und auf die Pelletkörner
aufgetragen. Eine gastro-resistente Beschichtung wurde so hergestellt,
dass getrocknetes Eudragit® L 100 (165 g, Gewichtsverlust
bei Trocknen 0,3%) in absolutem Ethanol (1457 g) gelöst wurde,
in die erhaltene Lösung
Dibutylsebacat (25 g) zugesetzt und Talk (17 g) dispergiert wurde
und die erhaltene Dispersion auf Pelletkörner mit einer Zwischenbeschichtung
in einem Wirbelschichtgranulator zerstäubt wurde. Nach dem beendeten
Beschichtungsverfahren wurden die Pellets der neuen pharmazeutischen
Formulierung mit kontrollierter Freigabe in einer Wirbelschicht
bei der Temperatur der Eingangsluft von 30 bis 35°C bis zum
Gewichtsverlust bei Trocknen von weniger als 1,0%, vorzugsweise
weniger als 0,5% des Gesamtgewichts der Pellets getrocknet. Die
erhaltenen beschichteten Pellets wurden in Kapseln oder Beutel gefüllt oder
unter Zusatz von getrockneten pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen
zu Tabletten komprimiert.
-
Auflösungstest (Freigabegeschwindigkeit)
-
- Apparat: Apparatus 2 (USP 23), 100 U/Min
- Medium 1: 2 Stunden; Kunstmagensaft pH 1,2, 500 ml
- Medium 2: 30 Minuten; Phosphatpuffer pH = 6,8, 900 ml
- Temperatur: 37°C
- Quantitative Analyse: HPLC
-
Tabelle
12: Prozentanteil des ungelösten
bzw. freigegebenen Omeprazols gemäß Medium und Auflösungszeit
-
Aus
der obigen Tabelle ist es klar ersichtlich, dass Omeprazol aus Pellets
gemäß den Anforderungen für pharmazeutische
Formulierungen mit kontrollierter Freigabe des Wirkstoffs, die mittels
einer gastro-resistenten Beschichtung die Freigabe des Wirkstoffs
im sauren Kunstmagensaft (Medium 1) verhindern und eine schnelle
Freigabe des Wirkstoffs im Dünndarm
(Medium 2) sichern sollten, freigegeben wurde.
-
Beispiel 13
-
Kapsel – eine Kombination
von Omeprazol mit Clarithromycin
-
Zusammensetzung
für eine
Kapsel
-
Pellets
mit der im Beispiel 9 beschriebenen Zusammensetzung wurden auf dieselbe
Weise wie im Beispiel 9 beschrieben hergestellt. In einer Verkapselungsmaschine
wurden 250 mg Pellets und 250 mg Clarithromycin per Kapsel in Kapseln
eingefüllt.