DE3142853C2 - - Google Patents

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von schnell resorbierbaren festen Arzneizubereitungen, die Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon enthalten.
Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(o-nitrophenyl)- pyridin-3,5-dicarbonsäure-dimethylester) ist ein bekannter kreislaufbeeinflussender Wirkstoff aus der Stoffklasse der Dihydropyridine (vgl. britisches Patent 11 73 862). Aufgrund seiner extremen Lichtempfindlichkeit sowie seiner extrem niedrigen Löslichkeit in wäßrigen Medien treten bei der galenischen Zubereitung von Arzneispezialitäten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, wie aus zahlreichen Patentanmeldungen und Patenten für spezielle Formulierungen dieses Wirkstoffs ersichtlich ist.
Das US-Patent 37 84 684 betrifft z. B. spezielle Gelatinebeißkapseln, die Nifedipin in gelöster Form enthalten, um die Coronarwirkung von Nifedipin vorteilhaft zu nutzen.
In dem britischen Patent 14 56 618 werden feste Arzneizubereitungen beschrieben und beansprucht, die eine gute Bioverfügbarkeit des Nifedipins gewährleisten soll.
In der DT-OS 28 22 882 werden ebenfalls feste Arzneizubereitungen beschrieben, bei denen durch den Einsatz bestimmter Lösungsvermittler und oberflächenaktiver Substanzen die Schwerlöslichkeit von Nifedipin kompensiert werden soll.
Auch in der EP-OS 1 247 soll die Resorbierbarkeit von Nifedipin durch die Verwendung von Polyethylenglykol (PEG) und bestimmter poröser Trägersubstanzen verbessert werden. In dieser Anmeldung wird auch beschrieben, daß die schlechte Löslichkeit von Nifedipin ausgeglichen werden kann, durch die Bildung von Copräzipitaten aus Nifedipin und Polyvinylpyrrolidon (PVP), in der das Nifedipin in amorpher Form vorliegt.
Die Copräzipitate werden hergestellt durch Lösen von Nifedipin und PVP in organischen Lösungsmitteln mit anschließender Verdampfung des Lösungsmittels um eine glasige Masse zu erhalten (vgl. DT-OS 28 22 882). Eine solche Verdampfung des organischen Lösungsmittels läßt sich technisch nur mit großem Aufwand durchführen, da die PVP-Masse die organischen Lösungsmittel stark bindet und kurz vor dem Trocknen sehr viskos wird. Es entsteht eine voluminöse schaumige Masse, die kurz vor Ende der Trocknung sehr zäh ist, nicht mehr gerührt werden kann und nur schwierig weiterverarbeitet werden kann. Ein weiterer Nachteil bei der Verwendung von Nifedipin-PVP-Copräzipitat bei der Tablettenherstellung ist die Tatsache, daß dieses Copräzipitat sich mit anderen Hilfsstoffen nur mischen läßt, aber nicht mehr ohne weiteres mit wäßrigen Lösungen granuliert werden kann. Eine solche einfache Mischung zwischen dem PVP-Copräzipitat und anderen Hilfsstoffen neigt jedoch zu Entmischungen bei der weiteren maschinellen Verarbeitung, z. B. zu Tabletten oder beim Abfüllen in Kapseln. Dies kann letztlich zu Arzneizubereitungen mit sehr unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Tabletten oder Kapseln führen (mangelnde "Content Uniformity"), was bei einer hochwirksamen Substanz wie Nifedipin äußerst unerwünscht ist. Darüber hinaus sind die zur Auswahl stehenden zusätzlichen Hilfsstoffe sehr begrenzt, insbesondere für die Tablettenherstellung, weil PVP gleichzeitig als Bindemittel wirkt und durch die Anwesenheit von größeren Mengen von PVP (30-100 mg pro Tablette oder Kapsel) der Zerfall der Tabletten bzw. Kapseln verhindert wird.
In der Publikation CA 78: 140375m wird die Verwendung von PVPP als Tablettensprengmittel (Desintigrator) beschrieben. Ebenso wird in der Literatur CA 86: 195218h die Verwendung von unlöslichem PVPP mit dem Wirkstoff Griseofulvin als geeignetes Sprengmittel beschrieben. Diese Publikationen enthalten keinen Hinweis auf die spezielle erfindungsgemäße Granuliertechnik, wonach in einfacher Weise feste Zubereitungen mit sehr geringer relativer Standardabweichung des Wirkstoffgehalts hergestellt werden können.
In der französischen Patentschrift 21 21 805 wird die Herstellung von festen Zubereitungen mit schneller Zerfallszeit und guter Resorption im Gastrointestinaltrakt beschrieben, die durch Mischung mit PVPP und sonstigen Trägerstoffen hergestellt werden. Auch dieser Stand der Technik enthält keinen Hinweis auf die Herstellung von Zubereitungen mit sehr hoher Content Uniformity.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen mit schneller Resorbierbarkeit und gleichmäßigem Wirkstoffgehalt, dessen relative Standardabweichung höchstens 2%, insbesondere 1,5% beträgt, enthaltend 1 Gew.-Teil Nifedipin, 3-6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15 000-50 000, 5-20 Gew.-Teile Cellulose, 1-5 Gew.-Teile Stärke und 1- 4 Gew.-Teile quervernetztes unlösliches PVPP, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gew.-Teil Nifedipin und 3- 6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15 000-50 000 in 2-20 Gew.-Teilen organischer Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmittel auflöst und diese Lösung mit 7-29 Gew.-Teilen fester Trägerstoffe bestehend aus 5-20 Gew.-Teilen Cellulose, 1-5 Gew.-Teilen Stärke und 1- 4 Gew.-Teilen quervernetztem unlöslichem PVPP granuliert und dieses Granulat gegebenenfalls anschließend mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.
Die organischen Lösungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 8-16 Gewichtsteilen, bezogen auf Nifedipin, eingesetzt.
Als feste Trägerstoffe mit großer Absorptionsfähigkeit eignet sich besonders eine Pulvermischung aus 8- 15 Gew.-Teilen Cellulose, 2-4 Gew.-Teilen Stärke und 1-3 Gew.-Teilen quervernetztem unlöslichem PVPP.
Als übliche Hilfs- und Trägerstoffe, die zur Weiterverarbeitung zu festen Arzneimittelzubereitungen verwendet werden können, seien vorzugsweise genannt: Milchzucker, Puderzucker, Mannit, Glykokoll und Calciumcarbonat.
Als feste Arzneizubereitungen seien vorzugsweise genannt: Tabletten, Pillen, Dragees, Granulate, Pulver, Kapseln und Sachets.
Es war nicht vorhersehbar, daß die so hergestellten Arzneizubereitungen eine sehr gute Bioverfügbarkeit und gleichzeitig eine sehr gute Content-Uniformity besitzen. Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltenen Granulate, bestehend aus der mit Nifedipin- PVP-Lösung benetzten Pulvermischung, lassen sich problemlos trocknen, sieben, weiterverarbeiten, mit anderen Hilfs- und Trägerstoffen vermischen und zu Tabletten pressen.
Im Hinblick auf die aus dem Stand der Technik bekannten zahlreichen Versuche geeignete Arzneizubereitungen mit Nifedipin herzustellen war es nicht vorhersehbar, daß durch das erfindungsgemäße Verfahren, welches leicht und ohne technischen Aufwand durchgeführt werden kann, neue und wertvolle Arzneizubereitungen mit Nifedipin erhalten werden, die sich durch eine gute Bioverfügbarkeit auszeichnen, und deren Wirkstoffgehalt nur eine maximale Standardabweichung von 2% beträgt (vgl. das Lehrbuch: Pharmazeutische Technologie, herausgegeben von Sucker, Fuchs und Speises, Seite 32 bis 37 sowie US Pharmacopoea XX Seite 955-957).
Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften der erfindungsgemäß hergestellten besten Zubereitungen wurden gemäß den Beispielen A bis F Tabletten nach herkömmlichen Methoden hergestellt, in dem zunächst ein festes Copräzipitat aus Nifedipin und PVP durch Abdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurde und dieses feste Granulat dann mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen gemischt bzw. granuliert und zu festen Tabletten weiterverarbeitet wurde. In den erfindungsgemäßen Beispielen 1 bis 3 wurde dagegen das Copräzipitat aus Nifedipin und PVP nicht isoliert, sondern als Lösung mit einer Mischung fester Trägerstoffe granuliert und dieses Granulat anschließend in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt.
Die folgende Tabelle zeigt, daß die erfindungsgemäßen festen Formulierungen sehr schnell und vollständig resorbiert werden (gute Freisetzung) und gleichzeitig nur eine sehr geringe relative Standardabweichung des Wirkstoffgehaltes zeigen (gute Content Uniformity).
Beispiele für die Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen
Die Ansätze der folgenden Beispiele sind auf die Herstellung von jeweils 10 000 Tabletten bezogen.
Beispiel A
100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 (mittleres Molgewicht 25 000) werden in 1500 g Methylenchlorid gelöst. Beim Verdampfen des Lösungsmittels entsteht zunächst eine sehr viskose nicht rührfähige Masse, die nach einiger Zeit in eine schaumige glatte Masse übergeht. Dieses Copräzipitat wird über ein Oliationssieb auf eine maximale Korngröße von 1,0 mm gebracht. In einem separaten Arbeitsgang wird aus 1050 g Avicel (Cellulose), 350 g Maisstärke und 50 g mit Wasser verkleisterter Maisstärke ein Granulat hergestellt. Dieses Granulat wird mit 500 g des Nifedipincopräzipitates, mit 4 g Magnesiumstearat und 246 g unlöslichem quervernetztem PVPP gemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten mit einem Gewicht von 220 mg hergestellt, die einen mittleren Nifedipingehalt von 10 mg haben.
Beispiele B und C
Die in gleicher Weise wie unter A hergestellten Copräzipitate werden über ein Ozilationssieb auf eine maximale Korngröße von 0,8 mm bei Beispiel B bzw. 0,6 mm bei Beispiel C gebracht und anschließend in gleicher Weise wie Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
Beispiel D
Das analog Beispiel A hergestellte Copräzipitat wird mittels einer Hammermühle zerkleinert und anschließend wie im Beispiel A zu Tabletten weiterverarbeitet.
Beispiel E
100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1200 g Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Vakuum getrocknet. Das erhaltene Copräzipitat wird direkt mit einem Granulat, welches aus 100 g Cellulose, 450 g Stärke und 50 g mit Wasser verkleisterter Stärke hergestellt wurde, und mit 5 g Magnesiumstearat, 195 g Stärke und 200 g unlöslichem Polyvinylpyrrolidon vermischt und dieses Gemisch dann zu 240 mg schweren Tabletten verpreßt.
Beispiel F
Ein analog Beispiel E hergestelltes Copräzipitat wurde unmittelbar mit dem Gemisch aus Cellulose und Stärke gemischt und mit der verkleisterten Stärke, d. h. wäßrig granuliert. Und anschließend analog Beispiel E zu Tabletten gepreßt. Die so hergestellten Tabletten besitzen zwar eine verbesserte Content Uniformity, ergeben aber nur befriedigende Freisetzungswerte.
Ausführungsbeispiele nach dem erfindungsgemäßen Verfahren Beispiel 1
100 g Nifedipin und 400 g PVP 25 werden in 1800 g Methylenchlorid gelöst. In einem Granuliergerät werden 1050 g Cellulose, 200 g Stärke und 100 g unlösliches PVPP trocken gemischt und mit der Nifedipin-PVP-Lösung granuliert. Das erhaltene feuchte Granulat wird getrocknet und gesiebt, dann werden 146 g unlösliches PVPP, 200 g Stärke und 4 g Magnesiumstearat zugegeben, gemischt und diese Mischung zu Tabletten von 220 mg gepreßt. Diese Tabletten zeichnen sich durch eine sehr gute Content Uniformity und vorteilhafte Freisetzung aus.
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 werden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 1800 g Methylenchlorid gelöst und diese Lösung direkt mit einer Mischung von 1575 g Avicel® (mikrokristalline Cellulose) und 600 g Maisstärke granuliert. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 369 g unlöslichem PVPP vermischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
Beispiel 3
Analog Beispiel 2 wurden 150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 in 2200 g Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung von 1575 g Avicel®, 600 g Maisstärke und 300 g unlösliches PVPP granuliert. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 69 g unlöslichem PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.
Beispiel 4
150 g Nifedipin und 600 g PVP 25 wurden in 2100 g Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wurde zur Granulierung einer Mischung aus 1575 g Avicel®, 600 g Maisstärke und 150 g unlöslichem PVPP benutzt. Nach Trocknung und Sieben des Granulates wird dieses mit 6 g Magnesiumstearat und 219 g unlöslichem PVPP gemischt und zu Tabletten von 220 mg Gewicht gepreßt.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung festen Nifedipinzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Gew.-Teil Nifedipin und 3-6 Gew.-Teile PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von 15 000-50 000 in 2- 20 Gew.-Teilen organischer Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmittel auflöst und diese Lösung mit 7-29 Gew.-Teilen fester Trägerstoffe bestehend aus 5-20 Gew.-Teilen Cellulose, 1-5 Gew.-Teilen Stärke und 1-4 Gew.-Teilen quervernetztem unlöslichem PVPP granuliert und dieses Granulat gegebenenfalls anschließend mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen zu festen Arzneizubereitungen weiterverarbeitet.
2. Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als feste Trägerstoffe eine Pulvermischung aus 8-15 Gew.-Teilen Cellulose, 2-4 Gew.-Teilen Stärke und 1-3 Gew.-Teilen quervernetztem unlöslichem PVPP einsetzt.
3. Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 11-22 Gew.-Teile fester Trägerstoffe einsetzt.
4. Verfahren zur Herstellung von festen Nifedipinzubereitungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 8-16 Gew.-Teile organischer Lösungsmittel aus der Gruppe Ethanol, Aceton, Methylenchlorid und Chloroform oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet.
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