WO2002074771A1

WO2002074771A1 - Compose heterocyclique a trois cycles, son procede de preparation et son utilisation

Info

Publication number: WO2002074771A1
Application number: PCT/JP2002/002624
Authority: WO
Inventors: Yoshinori Ikeura; Tadatoshi Hashimoto; Naoki Tarui; Izumi Kamo; Junya Shirai
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 2001-03-19
Filing date: 2002-03-19
Publication date: 2002-09-26

Description

明細書

3環性複素琛化合物、その製造法および用途

技術分野

木発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する新規な 3環性複素澴化合物，その製造法および用途に関する。

背景技術

特開平 9— 2 6 3 5 8 5号公報（E P— A— 7 3 3 6 3 2 ) には、式

〔式中、 M簾は、部分構造一 X二 Yくとして、一 N = Cく、 — C O— Nくまたは一 C S— N <を有する複素環； R ^aおよび、R ^bは共に結合して A環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基； A環および B環は、それぞれ置換基を有していてもよい同索又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環； C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環； Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および nは 1ないし 6の整数を示す。〕で表される複素環化合物またはその塩が、タキキニン受容体拮抗作用、サブスタンス P受容体拮抗作用、ニューロキニン A受容体拮抗作用を有することが記載されている。

発明の開示

本発明は、タキキニン受容体拮抗作用等を有する従来の化合物よりもより強い作用を有する 3環性複素環化合物、その製造法および該化合物を含む排尿異常改善剤等を提供することを目的とする。本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、式

〔式中、 A環は置換ピリジン環を、

R ²は水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいアルキル基を、

R ³は水素原子またはアルキル基を、

Rは同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C ^ 6アルキル基、ノヽロゲン化されていてもよい C , _ ₆アルコキシ基、シァノ基またはヒドロキシ基を、

mは 0ないし 3の整数を、

nは 1または 2を、 pは 0ないし 3の整数を示す。〕で表される 3環性複素環化合物（以下、化合物 ( I ) とも言う）またはその塩が、その特異な化学構造に基づいて予想外にも強いタキキュン受容体拮抗作用（特に、サブスタンス P受容体拮抗作用）等を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

〔1〕式

〔式中、 A環は置換ピリジン環を、

R ³は水素原子または _₆アルキル基を、

Rは同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C^_₆アルキル基、ハロゲン化されていてもよいじ! アルコキシ基、シァノ基またはヒドロキシ基を、

mは 0ないし 3の整数を、

nは 1または 2を、 pは 0ないし 3の整数を示す。〕で表される化合物またはその〔2〕式

〔式中、 A' 環はピリジン環を、

R¹'は（1) 置換基を有していてもよいアルキル基、（2) 置換基を有していてもよいアルコキシ基、（3) 置換基を有していてもよい Ce— i。ァリ一ルォキシ基、（4) 置換基を有していてもよい複素環ォキシ基、（5) ₆アルコキシ一カルボュル基、（6) 置换基を有していてもよい C,-₆アルキルチオ基、（7) 置換基を有していてもよい〇_6-1。ァリールチオ基、（8) 置換基を有していてもよい複素環チォ基、（9) 笸換基を有していてもよい C₆_₁₀7リール基、（10) 置換基を有していてもよい複素環基、（1 1) ₆ァシル才キシ基、（12) ヒドロキシ基、 (1 3) ニトロ基、（14) ハロゲン原子、（15) シァノ基、（16) S換基を有していてもよいアミノ基、（17) 置換基を有していてもよいアミジノ基、（1 8) ォキシム基、 (19) カルボキシル基、（20) 置換基を有していてもよいァシル基、（21) 置換基を有していてもよいカルパモイル基、（22) 置換基を有していてもよいチォカルパモイル基または（23) _βアルキルスルホニル基を、

その他の記号は第〔1〕項と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である第 [1〕項記載の化合物。 .

〔3〕 R¹'力 S (1) 置換基を有していてもよい C — eアルキル基、（2) ハロゲン化されていてもよい卜₆アルコキシ基、（3) C アルコキシ—カルボニル基、（4) ハロゲン化されていてもよい Ci_₆アルキルチオ基、（5) C₆一】₀ァリール基、（6) じァシルァミノ基、（7) Cい ₆ァシルォキシ基、（8) ヒドロキシ基、（9) ニト口基、（10) ハロゲン原子、（1 1) シァノ基、（12) アミノ基、（13) モノ一またはジーアルキルアミノ基、（14) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基、（15) C,_ ₆アルキルースルホニルァミノ基、（16) カルボキシル基、（1 7) い ₆アルキル一カルボニル基、（18) 力ルバモイル基、（19) モノーまたはジ一C^eアルキル力ルバモイル基、（20) アルキルスルホニル基、（21) モノ一、ジ一またはトリー C i— eアルキルウレイド基、（22) C,_₆アルコキシ一カルボニルァミノ基または（23) アルコキシ一カルボ二ルー d アルキルアミノ基で、 Rが同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基またはシァノ基である第〔2〕項記載の化合物。

〔4〕 A環が

[R¹は第〔2〕項記載の R¹' と同意義を示す。〕である第〔1〕項記載の化合物。

(5) A環が

〔6〕 A環が（1) ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはシァノ基で置換されていてもよい ₆アルキル基、（2) 複素環ォキシ基、（3) ハロゲン原子、（4) シァノ基、 (5)モノーまたはジ一じ_1-6アルキル力ルバモイル基、（6) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノカルボニル基、（7) C,__eアルキル—カルボニルァミノ基、（8) 複素環カルボニルァミノ基または（9) 複素環基で置換されたピリジン環である第〔1〕項記載の化合物。

〔7〕 R²が水素原子またはハロゲン原子である第〔1〕項記載の化合物。

〔8〕 R³が C, アルキル基である第 [1〕項記載の化合物。

〔9〕 R³が 3配位である第（1〕項記載の化合物。

〔10〕 Rが同一または異なってハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよい C -6アルキル基である第〔1〕項記載の化合物。

〔1 1〕式

〔式中、 R⁴および R⁵は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ノ、ロゲン化されていてもよい C!-eアルコキシ基またはシァノ基を示す。〕で表される基を示す第〔1〕項記載の化合物。

〔1 2〕 R⁴および R⁵が同一または異なって水素原子またはハロゲン化されていてもよい sアルキル基である第 [1 1〕項記載の化合物。

〔13〕式

(に）

〔式中、 A' 環はピリジン環を、

R¹'は（1) S換基を有していてもよい — 6アルキル基、 (2) 置換基を有していてもよい ₆アルコキシ基、（3) 置換基を有していてもよい Ce— !。ァリールォキシ基、（4) 置換基を有していてもよい複素環ォキシ基、（5) じ，アルコキシ一カルボニル基、（6) 置換基を有していてもよい C^eTルキルチオ基、（7) 置換基を有していてもよい C₆_,。ァリールチオ基、 (8) 置換基を有していてもよい複素環チォ基、（9) 置換基を有していてもよい。ァリール基、（10) 置換基を有していてもよい複素環基、（1 1) ァシルォキシ基、（12) ヒドロキシ基、 (13) ニトロ基、（14) ハロゲン原子、（1 5) シァノ基、（16) 置換基を有していてもよいアミノ基、（1 7) 置換基を有していてもよいアミジノ基、（18) ォキシム基、 (19) カルボキシル基、（20) 置換基を有していてもよいァシル基、（21) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（2 2) 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基または（23) C卜₆アルキルスルホニル基を、

'は水素原子、ハロゲン原子または Ci_₃アルキル基を、

R ³'はアルキル基を、

R⁴'および R⁵'は同一または異なってハロゲン化されていてもよい C,_₃アルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩である第〔1〕項記載の化合物。

〔14〕

である第〔1 3〕項記載の化合物。

〔1 5〕 R¹'力 S (1) ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはシァノ基で置換されていてもよい C，— ₆アルキル基、（2)複素環ォキシ基、（3)ハロゲン原子、（4)シァノ基、

(5) モノ—またはジー C — Bアルキル力ルバモイル基、（6) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノカルボニル基、 (7) Ci-eアルキル一カルボニルァミノ基、（8) 複素環カルボニルァミノ基または（9) 複素環基である第 [13〕項記載の化合物。

〔16〕 (a R, 9R) — 7— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] ― 2—クロ口一 9ーメチノレ一 5—フエ二ルー 8 , 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7H 一 [1, 4] ジァゾシノ [2. 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

(実施例 1 1)、 (a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 9 - ジメチルー 5—フエニル _ 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, l— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン（実施例 12)、

(a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチノレ一 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1， 13—へキサヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, l— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルポ二トリル（実施例 1 3)、

(a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロロー 5— （4ーフノレオロフェニノレ）一 9—メチノレ一 8 , 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6. 1 3 —ジオン（実施例 25)、

(a R， 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4 一フルオロフェニル）一 2, 9—ジメチル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジォン（実施例 26)、

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 一（4—フルオロフェニル）一9—メチル一6, 13—ジォキソー 6, 8, 9, 10, 1 1， 1 3 "キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル（実施例 27)、

(a R, 9 R) - 7- (3, 5—ジメチルベンジル） —5— (4—フルオロフェニル） —2, 9—ジメチルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン（実施例 29)、

(a R, 4 R) —2— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジル] —4. 9一ジメチルー 13—フエニル一3, 4, 5. 6—テトラヒドロ一 2 H— [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1. 8—ジオン（実施例 32)、

(a R， 4R) - 2- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 1 3— (4 —フルオロフェニル）一4, 9ージメチル一 3, 4, 5， 6—テトラヒド口一 2 H— [1. 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン（実施例 34)、

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N, N, 9一トリメチル一6， 1 3—ジォキソ一 5—フエニル一 6 , 8, 9, 10, 11, 1 3 "キサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] —1, 7—ナフチリジン— 2—カルボキサミド（実施例 50)、

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチルー 5—フエニル一 2— （1, 3—チアゾリジン一 3—^ fルカルポニル）一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ _7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] — 1, 7 - ナフチリジン一 6, 13—ジオン（実施例 63)、

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチノレ一 5—フエニノレー 2— (ピリジン一 3—イノレオキシ）一8, 9, 10， 1 1ーテトラヒドロー 7H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1-g] -1, 7—ナフチリジン一 6, 13—ジオン（実施例 79)、

N— [(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9 ーメチルー 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ノレ一 6 , 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1」 g] — 1 , 7—ナフチリジン一 2 fル] ；コチンアミド（実施例 85)、

N- [(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9 —メチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエニル一 6 , 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] -1, 7—ナフチリジン一 2—ィル] ァセトアミド（実施例 87)、

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチノレ一 5—フエニノレー 2— （ 1 H—テトラゾ一ノレ一 5—ィノレ）一8, 9. 10, 1 1 - テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] - 1 , 7—ナフチリジン —6, 1 3—ジオン（実施例 95)、

[(a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル 1 —9—メチノレー 6, 13—ジォキソー 5-フエニル一 6, 8, 9, 0, 1 1, 1 3 ^キサヒドロ一 7 H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] —： 7一ナフチリジン一 2— ィル] ァセトニトリル（実施例 124)、

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2— （フルォロメチル）一9一メチル一5—フヱニル一 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H- [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] 一 1, 7—ナフチリジン一 6, 13—ジオン（実施例 1 25)、

(a R, 9 R) 一 9ーメチルー 7— [3—メチルー 5— (トリフルォロメチル）ベンジノレ] — 6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1， 13— ^ ^キサヒドロ一7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7〕ナフチリジン一 2 —カルボ二トリル（実施例 144)、

( R, 9R) — 5— (4—フルオロフェニル）一 9—メチノレー 7— [3—メチルー 5— (トリフルォロメチル）ベンジノレ] 一 6， 13—ジォキノー 6， 8， 9, 1 0, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [l, 7] ナフチリジン— 2 _カルボ二トリル（実施例 175)、

(a R, 9 R)— 2—クロロー 5— (4—フルオロフェニル）一 9—メチル一7— [3 —メチル _ 5— (トリフルォロメチル）ベンジル] —8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [： 7] ナフチリジン一 6, 3—ジオン（実施例 1 76)

またはその塩である第〔1〕項記載の化合物。

〔1 7〕第〔1〕項記載の化合物のプロドラッグ。

〔18〕式 NH—— (CHjJ (II)

〔式中、 Lは脱雕基を、他の記号は第〔1〕項記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴^:する第〔1〕項記載の化合物（I) またはその塩の製造法。

〔式中、 A' ' は N—才キシド化されたピリジン環を、他の記号は第〔1〕項記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を活性化剤の存在下求核反応に付すことを特徴とする第〔1〕項記載の化合物（I) またはその塩の製造法。

〔20〕式

0

〔式中、 R ¹ 'はハロゲン原子を、その他各記号は第〔1〕項記載と同意義を示す〕で表される化合物を置換反応あるいは挿入反応に付し、さらに必要に応じて、酸化反応、転移反応、加水分解反応、求核置換反応、アルキル化反応あるいはァシル化反応を組み合わせて用いることを特徴とする第〔1〕項記載の化合物（I ) またはその塩の製造法。

〔2 1〕式

〔式中、 R ^{l b}はシァノ基を、その他各記号は第〔1〕項記載と同意義を示す〕で表される化合物に加水分解反応、アミド化反応、ァシル化反応、置換反応、アルキル化反応、転移反応、付加反応、環化反応および酸化反応を必要に応じ組み合わせて用いることを特徴とする第〔1〕項記載の化合物（I ) またはその塩の製造法。

〔2 2〕第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含有することを特徴とする医薬組成物。

〔2 3〕タキキニン受容体拮抗剤である第〔2 2〕項記載の組成物。

〔2 4〕サブスタンス P受容体拮抗剤である第〔2 2〕項記載の組成物。

〔2 5〕サブスタンス P関連疾患の予防 ·治療剤である第〔2 2〕項記載の組成物。〔2 6〕排尿異常改善剤である第〔2 2〕項記載の組成物。

〔2 7〕頻尿'尿失禁の予防 ·治療剤である第（2 2〕項記載の組成物。

〔2 8〕喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、搔痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、 H I V感染症、うつ病、不安.神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁整病または精神***病の予防 ·治療剤である第 [ 2 2〕項記載の組成物。

( 2 9〕第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、恶液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ァセチルコリン受容体リガント'、エンドセリン受容体拮抗薬、乇ノアミン取り込み阻害薬、インドールァミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、 G A B A受容体作動薬、 G A B A取り込み阻害薬、 α ₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロティンキナーゼ C阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬'拮抗薬、セロトニン受容体作動薬 '拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、 α 受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防 ·治療薬、パーキンソン病予防 ·治療薬、多発性硬化症予防 ·治療薬、ヒスタミン^^受容体阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬および Ν Κ— 2受容体アンタゴニストから成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の有効量とを組み合わせてなる医薬。

〔3 0〕哺乳動物に対して第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする頻尿■尿失禁の予防 ·治療方法。

〔3 1〕第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、搔痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、 H I V感染症、うつ病、不安 ·神経症、強迫神経症、恐慌性障害、跺鬱病または精神***病の予防 ·治療方法。

〔3 2〕哺乳動物に対して第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、ィンドールァミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、 G A B Α受容体作動薬、 G A B A取り込み阻害薬、 α ₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロティンキナーゼ C阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、 _{α ι}受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチヤンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防 ·治療薬、ノく一キンソン病予防 ·治療薬、多発性硬化症予防 ·治療薬、ヒスタミン H i受容体阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬および N K— 2受容体アンタゴニストから成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とする頻尿 ·尿失禁の予防 ·治療方法。

〔3 3〕哺乳動物に対して第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、ィンドールァミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、 G A B A受容体作動薬、 G A B A取り込み阻害薬、 α ₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロティンキナ一ゼ C阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、 _{α ι}受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチヤンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防 '治療薬、パ一キンソン病予防 '抬療薬、多発性硬化症予防 ·治療薬、ヒスタミン 1^受容体阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬、 H I V感染症治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬および N K— 2受容体アンタゴニストから成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とする、喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、搔痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安■ 神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁鬱病または精神***病の予防 ·治療方法。 '

〔3 4〕頻尿 ·尿失禁の予防 ·治療剤を製造するための第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。

〔3 5〕喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、接痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、 H I V感染症、うつ病、不安 .神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁整病または精神***病の予防，治療剤を製造するための第〔1〕項記載の化合物またはそのプロドラッグの使用等を提供する。本発明の化合物（I)またはその塩には、シス，トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体の他、 R体及び S体などの光学活性体も含まれる。また、環の大きさによつては、コンホメーシヨンによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体も本発明の化合物（I) またはその塩に含まれる。

発明の詳細な説明

A環は置換ピリジン環を示し、窒素原子の位置は特に限定されない。

A環において、ピリジン環に置換する置換基（以下この置換基を R¹とも言う）の数は特に限定されず、 1〜 3個の置換が考えられ得るが、特に一置換の場合が好ましい。一置換の場合置換基 R¹の位置は特に限定されないが、ピリジン環の窒素原子の隣りに箧換するのが好ましい。より具体的には、 A環は、例えば

または

が好適である。

R¹の種類としては、特に限定されないが、

(1)置換基を有していてもよい Ci— eアルキル基、（2)置換基を有していてもよい C ぃ₆アルコキシ基、（3) 換基を有していてもよい C₆__1Q7リールォキシ基、 (4) 置换基を有していてもよい複素環ォキシ基、（5) アルコキシ一カルボニル基、（6) 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ基、 (7) 置換基を有していてもよい C_e —₁₀ァリ一ルチオ基、（8) 置換基を有していてもよい複素環チォ基、（9) 置換基を有していてもよい。ァリール基、（10) 置換基を有していてもよい複素環基、 (1 1) C】— _βァシルォキシ基、（12) ヒドロキシ基、（13) ニトロ基、 (14) ハロゲン原子、（15) シァノ基、（16) 置換基を有していてもよいアミノ基、（17) 置換基を有していてもよいアミジノ基、（18) ォキシム基、（19) カルボキシル基、（20) 笸換基を有していてもよいァシル基、（21) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（22) 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基、（23) アルキルスノレホニル基が好適である。

R¹の具体例（1) （23) 中に示された置換基の数は、置換基が置換する対象となる基に化学的に置換可能な数であれば特に限定されない力、例えば、 1個〜 4個であり、 1または 2個であるのが好ましい。

R R²、 R³および Rで示される — ₆アルキル基としては、例えば、メチノレ、ェチル、プロピノレ、イソプロピル、ブチル、 s e c—ブチル、 t e r t—ブチノレ、ぺンチル、へキシルなどが用いられ、なかでもメチル、ェチル、ブロピル、イソプロピルなどのアルキル基が好ましく、特にメチルが好適である。

R¹で示される C^eアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、ノヽロゲン原子、ァミノ、ニトロ、モノ一またはジ一 ₆アルキルァミノ、 ₆アルキル一カルボニルォキシ、シァノ、ヒドロキシ、ノ、ロゲン化されていてもよい C アルコキシ、ァシル、ァシルォキシ、じアルキノレスルホニル、カノレボキシル、 C】_₆アルコキシ一カルボニル、カノレバモイル、モノーまたはジー C i— 6ァノレキル一力ルバモイル、スルファモイル、モノーまたはジ一 C ^6アルキルースルファモイル、 C₆_₁₄7リール、 5ないし 14員複素環基などが挙げられる。

ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフッ素原子が好ましい。

モノーまたはジーじ卜 ₆アルキルァミノとしては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノなどが用いられ、特にメチルァミノ、ジメチルァミノなどのモノーまたはジ一 C i _ ₃アルキルァミノなどが好ましい。

C ₆アルキル一カルボ-ルォキシとしては、例えば、メチルカルボニルォキシ、ェチルカルボニルォキシ、プロピルカルボニルォキシなどが用いられ、なかでもメチルカルポニルォキシ、ェチルカルボニルォキシ、プロピルカルボニルォキシなどの c アルキル一カルボニルォキシなどが好ましい。

パロゲン化されていてもよい C i _₆アルコキシとしては、例えぱ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロェトキシなどが用いられ、特にメトキシ、エトキシなどのじ, アルコキシなどが好ましい。

じ！ァシルとしては、例えば、ホルミルおよび C ₅アルキル一カルボニル（例えば、ァセチル、プロピオニル）が用いられ、なかでもホルミル、ァセチル、プロピォニルなどの C _ ₃ァシルなどが好ましい。

Cぃ₆ァシルォキシとしては、例えば、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオ二ルォキシなどの C ! - sアルキル一カルボニルォキシが用いられ、なかでもァセトキシなどの C i _ ₃ァシルォキシなどが好ましい。

C卜₆アルキルスルホニルとしては、例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロビルスルホニルなどが用いられ、なかでもメチルスルホニル、ェチルスルホニルなどのアルキルスルホニルなどが好ましい。

アルコキシ一カルボニルとしては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ-ルなどが用いられ、なかでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどの〇ぃ₃アルコキシ一力ルポニルなどが好ましい。

モノ一またはジ一じ】アルキル一力ルバモイルとしては、例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、ジメチルカルパモイル、ジェチルカルバモイル、ジブ口ピル力ルバモイルなどが用いられ、メチルカルパモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイルなどのモノもしくはジー〇, _ ₃アルキル一力ルバモイルなどが好ましい。

モノーまたはジ一アルキル一スルファモイルとしては、例えば、メチルスルファモイル、ェチノレスルファモイル、プロピルスルファモイノレ、ジメチルスノレファモィル、ジェチルスルファモイル、ジプロピルスルファモイルなどが用いられ、メチルスルファモイノレ、ェチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジェチルスルファモイルなどのモノもしくはジ一じ卜 ₃アルキル一スルファモイルなどが好ましい。じ₆ _ _{1 4}ァリールとしては、例えば、フエニル、ナフチルなどが用いられる。

5ないし 1 4員複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個、好ましくは 1または 2個有する 5ないし 1 4員（好ましくは、 5ないし 9員、特に好ましくは 5または 6員）複素環基が用いられ、なかでもチェニル（2—チェニル、 3—チェ二ル）、フリル（2— フリル、 3—フリル）、ピリジル（ 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル）、キノリル（2—キノリル、 3—キノリル、 4一キノリル、 5—キノリル、 8—キノリル）、イソキノリル（1一^ Γソキノリル、 3—イソキノリル、 4一イソキノリル、 5—イソキノリノレ）、ビラジニル、ピリミジニル（ 2—ピリミジニル、 4一ピリミジニル）、ピ口リル（ 3—ピロリル）、イミダゾリル（ 2—イミダゾリノレ）、ピリダジニノレ（ 3—ピリダジニル）、イソチアゾリル（3—イソチアゾリル）、イソォキサゾリル（3—イソォキサゾリル）、インドリル（1一^ Tンドリル、 2—^ Tンドリル、 3—インドリル）、 2 ^ンゾチアゾリル、 2—べンゾ [ b〕チェニル、 3—^ ^ンゾ [ b ] チェニル、 2 一^ '、、ノリ [ b ] フラニル、 3—ベンゾ [ b ] フラエル等の芳香族複素環基、例えばピ口リジニル（ 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル）、イミダゾリエル（2—イミダゾリエル、 4一イミダゾリエル）、ビラゾリジニノレ（2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジ-ル、 4—ビラゾリジエル）、ピペリジノ、ピペリジル（2 ーピペリジル、 3—ピペリジル、 4ーピベリジル）、ピペラジニル（1—ピペラジニル、 2—ビペラジニル）、モルホリノ、チオモルホリノ等の非芳香族複素環基などが用いられる。

このうち、 2—チェニル、 3—チェニル、 2—ピリジル、 3—ピリジル、 4一ピリジル、 2—フリル、 3—フリル、ピラジニル、 2—ピリミジニル、 3—ピロリル、 3 一ピリダジニル、 3—^ Tソチアゾリル、 3—イソォキサゾリル、 1一ピロリジニル、 2—ピロリジニル、 3—ピロリジニル、 2—イミダゾリニル、 4—イミダゾリニル、 2—ビラゾリジニル、 3—ビラゾリジニル、 4一ビラゾリジニル、ピペリジノ、 2— ピぺリジル、 3―ピぺリジル、一ピぺリジノレ、 1一ピペラジニル、 2一ピペラジニ W

ル、モルホリノ、チオモルホリノなどの炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる 1ないし 3個のへテロ原子を含む 5又は 6員の複素環基などが好ましい。、

R ¹で示される 0^ _₆アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシなどが用いられ、特にメトキシ、エトキシ、ブロポキシなどの卜₃ アルコキシ基などが好ましく、特にメトキシが好ましい。

R ¹で示されるアルコキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R ¹ で示ざれるじアルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられろが、特にカルボキシル、エトキシカルボニル、ピロリジニル、ピリジル、ハロゲンなどが好ましい。

R ¹で示される C _{6 1 0}ァリールォキシ基としては、例えば、フエニルォキシなどが用いられる。

R ¹で示される C 6 。ァリールォキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R ¹で示される ₆ァルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられる力、置換基を有していてもよいァミノが好ましい。

置換基を有していてもよいァミノの置換基としてはメチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニルなどの — 6アルキルスルホニル基が挙げられるが、メチルスノレホニ /レが好ましい。

R ¹で示される複素環ォキシ基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個、好ましくは 1または 2個有する複素環部分を有する複素環ォキシ基が挙げられるが、ピリジルォキシが好ましい。

R ¹で示される複素環ォキシ基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R ¹で示される C i _ ₆アルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、メチルなどのアルキル基などが好ましい。

R ¹で示される , アルコキシ一カルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキンカノレボニル、プロポキシカルボニル、プトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニルなどが用いられ、なかでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどの C，_₃アルコキシ一カルボニル基などが好ましく、特にメトキシカルボニルなどが好ましい。

R ¹で示される C — _sアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ェチルチオ、ブロピルチオ、イソプロピノレチォ、ブチルチオ、 s e c—ブチルチオ、 t e r t—ブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオなどが用いられ、特にメチルチオ、ェチルチオ、プロビルチオ、イソプロピルチオなどのアルキルチオ基が好ましく、特にメチルチォが好適である。

R ¹で示される C，— ₆アルキルチオ基が有してレ、てもよい置換基としては、例えば、 R ¹で示されるアルキノレ基及びその置換基として例示したもの、ハロゲンなどが挙げられるが、カルパモイル、モノーまたはジーアルキル一力ルバモイル、トリフルォロメチルなどが好ましい。

R ¹で示される C ₆_ _{1 0}ァリ一ルチオ基としては、例えば、フエ二ルチオなどが用いられる。

R ¹で示される C _e— _{1 0}ァリ一ルチオ基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R ¹で示される C , __βアルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられる力 5、カルボキシルが好ましい。

R ¹で示される複素環チォ基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個、好ましくは 1または 2個有する複素環部分を有する複素環チォ基が挙げられるが、ピリジルチオなどが用いられる。

R ¹で示される複素環チォ基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R ¹で示される C , _ ₆アルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、カルボキシルが好ましい。

R ¹で示される。ァリール基としては、例えば、フエニル、ナフチルなどが用いられる。

R ¹で示される C ₆_ _{1 0}ァリ一ル基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R ¹ で示される C , - _eアルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、メチル、トリフルォロメチルなどのハロゲン化されていてもよい C —₆アルキル、メトキシなどのアルコキシなどが好ましい。

R ¹で示される複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子などから選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個、好ましくは 1または 2個有する複素環基が举げられるが、ピリジル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアノリル、ォキサジァゾリル、テトラヒドロトリアジニル、ジォキサニル、チアゾリルなどが用いられる。

R ¹で示される複素環基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R ¹で示される C，_₆アルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、メチル、ィソプロピルなどのアルキル、フエニルメチル、ヒドロキシカルボニル、エトキシカルボニルなどのアルコキシ一カルボニル、トリクロロメチルなどのハロゲン化じい ₆アルキル、ピロリジニル、ォキソ、ベンズイミドイルァミノ（C ₆H _S C ( = NH) — NH―)、ヒドロキシが好ましい。

R ¹で示される — 6ァシルォキシ基としては、例えば、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオ-ルォキシなどの — ₅ァシルォキシ基が用いられ、なかでもホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシなどのァシルォキシなどが好ましい。

R ¹で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフッ素原子、塩索原子などが好適である。

R ¹で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、例えば、非置換のアミノ基、一置換アミノ基、二置換アミノ基が用いられ、鎖状のものだけでなく環状アミノ基も用いられる。

R ¹で示される置換基を有していてもよい環状アミノ基としては、例えば、 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基が用いられ、特に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノなどが用いられ、なかでもモルホリノが好ましい。

R ¹で示される置換基を有していてもよいアミノ基の置換基としては、例えば、 R ¹ で示される C t ₆アルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、特に、 Ci_₆アルキル、シァノ Ci_₆アルキル一カルボニル、 c _e_ _{1 0}ァリールカルボニル、複素環カルボニル、アルコキシ一カルボニル、メトキシメチルカルポニルなどの Ci-eアルコキシ一 — _βアルキル一カルボニル、アルキルスルホニル、 C i_₆ァシル、置換基を有していてもよいアミノカルボニル、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル、置換基を有していてもよいアミジノ、置換基を有していてもよいォキサジァゾリル、 C!— ₆アルコキシ—カルボニル一 Ci— eアルキルが好ましい。

アルキルとしては、メチル、ェチル、プロピル、ジメチル、ジェチル、ジプロピルなどが好ましく、特に、メチル、ェチル、ジメチル、ジェチル、プロピルなどのモノーもしくはジ一アルキルが好ましく、特にメチル、ジメチルなどが好ましい。

— 6アルキル一カルボニルとしては、メチルカルボニル、ェチルカルボニル、プロピルカルボニルが挙げられる。

C₆_₁₀ァリ一ノレカルボニルとしては、フエニルカルボニルが挙げられる。

複素澴カルボ二としては、ピリジルカルボニルが挙げられる。

— ₆アルコキシ一カルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボ二ル、プロポキシカノレボニル、 n—ブトキシカルボニル、 s e c—プトキシカルボニル、 t e r t—ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキシカルボニルなどが用いられ、なかでもメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ二ノレ、 n—ブトキシカルボ二ノレ、 s e c—ブトキシカノレボニノレ、 t e r t— ブトキシカルボニルなどの C,_₄アルコキシ一カルボニルなどが好ましい。

C ₆アルキルスルホニルとしては、例えば、メチルスルホニノレ、ェチルスルホニノレ、プロピルスルホニルなどの Ci_₅アルキルスルホニルが用いられ、なかでもメチルスルホニル、工チルスルホニルなどの C,_₃アルキルスルホエルが好ましい。

ァシルとしては、ホルミル、ァセチル、プロピオニルなどのァシルが好ましく、なかでもホルミノレ、ァセチル、プロピオニルなどのァシルが好適である。置換基を有していてもよいアミノカルボニルが置換したァミノ基としては、置換基を有していてもよいウレイド基があり、当該ウレイド基としては、モノ一、ジーまたはトリー C — ₆アルキルウレイド基が用いられ、 N，一メチルウレイド、 ' , N，ージメチルウレイド、 Ν, Ν' , Ν' —トリメチルウレイド、 N' —ェチルウレイド、 Ν' , Ν' ージェチルウレイド、 Ν, N' ， N' —トリェチルウレイド、 N' —プロピルゥレイド、 Ν' , Ν' —ジプロピルウレイド、 Ν， Ν' , N' 一トリプロピルウレイド、 N' —ブチルゥレイド、 Ν' , N' —ジブチルウレイド、 Ν, Ν' , N' —トリブチルゥレイドなどが好ましく、なかでも、 N' —メチルウレイド、 N' ， Ν* 一ジメチノレウレイド、 N' —ェチルゥレイド、 Ν' , N' —ジェチノレゥレイド、 N' 一プロピルゥレイド、 Ν' , Ν* 一ジブ口ピルウレイドなどのモノ一またはジ一C^sアルキルゥレイド基などが好適である。

置換基を有していてもよい環状ァミノカルボニルの置換基としては、ァセチルが挙げられる。

笸换基を有していてもよいアミジノの置換基としては、ヒドロキシが挙げられる。置换基を有していてもよいォキサジァゾリルの置換基としては、メチル、トリフルォロメチルが挙げられる。

アルコキシ一カルボ二ルー Ci-eアルキルとしては、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、 n—ブトキシカルボニルメチル、 s _e c—ブトキシカルボニルメチル、 t e r t—ブトキシカルボニルメチル、ペンチルォキシカルボニルメチル、へキシルォキシカルボニルメチル、メトキシカノレポ二ルェチノレ、エトキシカルボニルェチル、プロポキシカルボニルェチル、 n—ブトキシカルボニルェチル、 s e c—ブトキシカルボ二ルェチノレ、 t e r t—ブトキシカルボニルェチル、ペンチルォキシカルボニルェチル、へキシルォキシカルボニルェチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルポニルプロピル、プロポキシカルボニルプロピル、 p—ブトキシカルボニルプロピル、 s e c—ブトキシカルボニルプロピル、 t e r t—ブトキシカルボニルプロビル、ペンチルォキシカルボ二ノレプロピル、へキシルォキシカルボニルプロピルなどが用いられ、なかでもメトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルェチル、エトキシカルボニルェチル、プロポキシカルボニルェチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカルボニルプ口ピルなどのアルコキシ一カルボニル -C^aアルキルなどが好ましい。

R¹で示されるアミジノ基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R¹で示されるじ卜₆アルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、ヒドロキシ、ァセトキシが好ましい。

R¹で示されるォキシム基としては、例えば、ホルムアルデヒドォキシムなどが用いられる。

R¹で示されるァシル基としては、例えば、ホルミルまたは Ci-Bアルキル一カルボニル基、 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状ァミノ力ルボニル基などが用いられ、なかでもホルミル、ァセチル、プロピオニルなどの C_1-3ァシルなどが好ましい。

R¹で示されるァシル基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R¹で示される C,— _eアルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、メトキシカルボニルなどの C i— eアルコキシ一カルボニルなどが好ましレ、。

じアルキル一カルボ-ル基としては、例えば、ァセチル、プロピオニルなどの Ci_₅ァレキル—カルボニル基が用いられ、なかでもァセチル、プロピオニルなどの

C！― ₃アルキル一カルボニル基などが好ましい。

1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノカルボニル基としては、例えば、（ピロリジン一 1一ィル）カルボニル、モルホリノカルボニル、（イソチアゾリジン一 2—ィル）カルボニル、チオモルホリノカルボニルなどが用いられる。

環状ァミノ力ルポ二ル基は他の環構造と縮合環を形成していてもよい。一緒に縮合環を形成し得る環構造としては、フヱニルなどの C^,。ァリール基が挙げられる。環状アミノカルボ二ル基は置換基を有していてもよく、当該置換基としては、例えば、 R ¹で示される C i _ _eアルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、メチルなどのアルキル、ォキソ、ヒドロキシ、 t e r t—ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルなどのアルコキシ一カルポニルなどが好ましい。

R¹で示されるカルパモイル基が有していてもよい箧换基としては、例えば、 R¹で示される C , _ ₆アルキル基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、特に、 C — 5アルキル、シクロペンチル、シクロへキシルなどの C₅_₈シクロアルキル、メトキシなどのじぃ₆アルコキシ、カルボキシメチルなどのカルボキシじアルキル、ホルミル、フエニル、ベンジル、ヒドロキシェチルなどのヒドロキシアルキルが好ましい。

₆アルキルとしては、例えば、メチル、ェチノレ、ブロピル、イソプロピノレ、 t e r t一プチル、ジメチル、ジェチル、ジブ口ピルなどが好ましく、特に、メチル、ェチル、ジメチル、ジェチルなどのモノもしくはジーアルキルが好適である。

R¹で示されるチォカルバモイル基が有していてもよい置換基としては、例えば、 R¹ で示されるアルキノレ基及びその置換基として例示したものなどが挙げられるが、特に、メチル、ェチル、イソプロピルなどのアルキルなどが好ましい。

R¹で示される — 6アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニルなどが用いられ、なかでもメチルスルホニル、ェチルスルホエルなどの Cい ₃アルキルスルホニル基などが好ましい。

R¹で示される置換基を有していてもよいアミジノ基の置換基としては、メトキシ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいァミノ、 1， 3—ジヒドロキシァセトイミノが挙げられる。

置換基を有していてもよいァミノの置換基としては、メチル、 t e r t—ブトキシカルボニルが挙げられる。

R¹が、（1) ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはシァノ基で置換されていてもよい C ,— 6アルキル基、 (2) 複素環ォキシ基、（3) ハロゲン原子、（4) シァノ基、（5) モノーまたはジー Ci_₆アルキル力ルバモイル基、（6) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窆素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノカルボニル基、（7) Ct-6アルキル—カルボ-ルァミノ基、（8) 複素環カルボニルァミノ基または（9) 複素環基である場合が好ましい。

R¹が、 (1) 置換基を有していてもよいアルキル基、 (2) ハロゲン化されていてもよいじ ₆アルコキシ基、（3) — 6アルコキシ—カルボニル基、（4) ハロゲン化されていてもよい — 6アルキルチオ基、（5) C₆_₁₀7リール基、（6) ₆ァシノレアミノ基、（7) Ci-eァシルォキシ基、（8) ヒドロキシ基、（9) ニトロ基、 (1 0) ハロゲン原子、 (1 1) シァノ基、（12) アミノ基、（13) モノーまたはジー —₆アルキルアミノ基、（14) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基、（15) C_1-6アルキル一スルホエルアミノ基、 46) カルボキシル基、 17) アルキル一カルボニル基、 i

8) ホルミル基、（19) 力ルバモイル基、（20) モノーまたはジ一 C】_₆アルキル力ノレバモイル基、（21) アルキルスルホニル基、（22) モノ一、ジ一またはトリ一 — 6アルキルウレィド基、（23) C_1-6アルコキシ一カルボニルァミノ基または（2 4) C,_₆アルコキシ一カルボ二ルーアルキルアミノ基である場合もまた好ましレ、。

R ²および Rで示されるハロゲン化されていてもよい C — ₆アルキル基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用レ.、られる。

R²およぴ Rで示されるハロゲン化されていてもよい〇ぃ₆アルキル基としては、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— eアルキル基が用いられ、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、 t e r tーブチル、トリフルォロメチルなどの 1ないし 3個のフッ素原子で置換されていてもよい ₃ァルキル基などが好ましい。

R²および Rで示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。

Rで示されるハロゲン化されていてもよい d— 6アルコキシ基としては、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d— eアルコキシ基が用いられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボシキ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2, 2— トリフルォロエトキンなどが用いられ、なかでもメトキシ、エトキシ、プロボシキ、トリフノレオロメトキシなどのハロゲン化されていてもよいアルコキシ基などが好ましい。 W

Rで示されるハロゲン化されていてもよい C卜₆アルコキシ基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ョゥ素原子が用いられる。

R¹としては、以下の（A) 〜（F) なども好ましい。

(A) C — _eアルキル基、じい ₆アルコキシ基、 Ci— ₆アルコキシ一カルボニル基、 C 卜 ₆アルキルチオ基、 C₆— ,。ァリール基、 _βァシルァミノ基、 ₆ァシルォキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基、モノ一またはジー — _βアルキルアミノ基、 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基、 C,_₆アルキルースルホ -ルァミノ基、 Cぃ₆アルキル—カルボニル基、力ルバモイル基、モノーまたはジ— Ci_₆アルキルカルパモイル基、 ₆アルキルスルホニル基、モノー、ジ一またはトリー C! アルキルウレイド基、 C〗— ₆アルコキシ—カルボニルァミノ基、 d_₆ アルコキシ一カルボ二ルー C アルキルアミノ基。特にアルキル基、シァノ基。

(B) ₆アルキル基、 ₆アルコキシ基、 Ci— ₆アルコキシ一カルボニル基、 C アルキルチオ基、ハロゲン原子、シァノ基、アミノ基、モノーまたはジ一アルキルァミノ基、 1個の窆素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基。特に C,_₆アルキル基。

(C) — 3アルキル基（例、メチル）、 C，— ₃アルコキシ基（例、メトキシ）、 C,_ ₃アルコキシ一カルボニル基（例、メトキシカルボ二ル）、 d_₃アルキルチオ基（例、メチルチオ）、ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子）、シァノ基、アミノ基、モノーまたはジー一 ₃アルキルアミノ基（例、メチルァミノ、ジメチルァミノ）、 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基（例、モルホリノ）。特に C】_₃アルキル基、シァノ基。

(D) メチルなどの C,_₃アルキル基、メトキシ、メトキシカルボニル、メチルチオ、ハロゲン原子（特に、塩素原子）、シァノ、ジメチルァミノ、モルホリノ。特にシァノ。

(E) メチルなどのアルキル基、シァノ。 (F) メチル、シァノ。特に、シァノ。

R²としては、水素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチル、ェチル、プロビル、イソプロピルなどの C^ ₃アルキル基などが好ましく、なかでも水素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチルが好ましく、特に水素原子またはフッ素原子が好適である。さらには、 R¹がメチルの場合、 R²としてフッ素原子が、 R¹がシァノの場合、 R²として水素原子が好ましい。

R³としては、水素原子またはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピルなどの _₃アルキル基が好ましく、特にメチルなどの〇卜₃アルキル基が好ましい。

また、 R ³が配位である場合が好ましい。この場合、一般式（I) は、式

(la)

〔式中、 R ¹ 'は上で定義した R ¹と同意義を、その他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される。

A' 環はピリジン環を示し、窒素原子の位置は特に限定されない。

A' 環に置換する R¹'の位置は特に限定されないが、ピリジン環の窒素原子の隣りに置換するのが好ましい。より具体的には、

としては、例えば、

などが用いられ、なかでも

が好適である。

Rとしては、水素原子、メチル、ェチル、プロビル、トリフルォロメチルなどの 1 ないし 3個ハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよい C，— ₃アルキル基などが好ましく、特にメチルまたはトリフルォロメチルが好適である。

pは 0ないし 3の整数を示し、フヱニル基に Rが 0ないし 3個置換していてもよいことを示す。 pとしては、 2が好ましい。

Rの置換の位置は特に限定されないが、例えば、 pが 2のときは、フエニル基の 3 位および 5位が好ましい。

より具体的には、式

で表される基としては、

〔式中、 R ⁴、 R ⁵および R ⁶は同一または異なって水素原子、ハロゲン化されていてもよい C,__eアルキル基，ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、シァノ基、またはヒドロキシ基を示す。〕で表される基が用いられ、なかでも式

〔式中、 R⁴および R⁵は前記と同意義を示す。〕で表される基が好ましく、特に式

[式中、 R⁴および R⁵は前記と同意義を示す。〕で表される基が好適である。， R⁴、 R^sおよび R^sで示される — _βアルキル基としては、例えば、メチル、ェチノレ、プロピノレ、イソプロピノレ、ブチゾレ、 s e c—プチル、 t e r t—ブチノレ、ペンチノレ、へキシルなどが用いられ、なかでもメチル、工チル、プロピル、イソプロピルなどの C! ₃アルキル基が好ましく、特にメチルが好適である。

R\ R ⁵および R ⁵で示される — 6アルキル基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、埴素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

R⁴、 R^sおよび R^eで示されるハロゲン化されていてもよいアルキノレ基としては、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい _₆アルキル基が用いられ、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、トリフルォロメチルなどの 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアルキル基などが好ましく、特にメチル、トリフルォロメチルなどのフッ素原子で置換されていてもよい Ci ₃アルキル基が好ましい。

R⁴, R⁵および R⁶で示されるアルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルォキシ、イソプロピルォキシ、ブチルォキシ、 s e c—ブチルォキシ、 t e r tーブチルォキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなどが用いられ、なかでもメトキシ、エトキシ、プロピルォキシ、イソプロピルォキシなどのァルコキシ基が好ましく、特にメトキシが好適である。

R\ R ⁵および R ⁶で示される C i— sアルコキシ基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

R⁴、 R^sおよび R⁶で示されるハロゲン化されていてもよい d ₆アルコキシ基としては、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいアルコキシ基が用いられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ブロピルォキシ、トリフノレオロメトキシなどの 1ないし 3個フッ素原子で置換されていてもよい C , ₃アルコキシ基などが好ましい。

R\ R^sおよび R⁶としては、水素原子、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フシ素原子）で置換されていてもよい C,_₃アルコキシ基などが好ましく、なかでも 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいじ，アルコキシ基が好ましく、特にメトキシ、トリフルォロメトキシなどのフッ素原子で置換されていてもよい Cい ₃アルコキシ基が好ましい。

mとしては、 1または 2が好ましく、特に 1が好適である。

nとしては、 2が好ましい。

本発明の化合物（I) としては、具体的には、式

(に）

〔式中、 A' 環はピリジン環を、 R¹'は前記と同意義を、 R²'は水素原子、ハロゲン原子または d— 3アルキル基を、 R³'はアルキル基を、 R⁴'および R⁵'は同一または異なってハロゲン化されていてもよい C,_₃アルキル基を示す。〕で表される化合物などが好ましい。

なかでも、 A' 環がピリジン環を、 R¹'カ (1) ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはシァノ基で ¾换されていてもよいアルキル基、（2) 複素漯ォキシ基、（3) ハロゲン原子、（4) シァノ基、（5) モノ一またはジーアルキルカルパモィル基、（6) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノカルボニル基、（7) — ₆アルキル一カルボニルァミノ基、（8) 複素環カルボニルァミノ基または（9) 複素環基を示す化合物（ I ') が好ましい。

さらに、 A，環がピリジン環を、 R¹'カ (1) じアルキル基、（2) ₃アルコキシ基、（3) Cい ₃アルコキシ一カルボニル基、（4) アルキルチオ基、（5) ハロゲン原子、（6) シァノ基、（7) アミノ基、（8) モノ一またはジー Cぃ₃アルキルァミノ基または（9) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基を、 R²'が水素原子、ハロゲン原子またはじ,_₃アルキル基を、 R ³'が ₃アルキル基を、 R⁴ 'および R⁵'が同一または異なってハロゲン化されていてもよい — ₃アルキル基を示す化合物（1 ' ) 力 S 好ましい。

R²'、 R³'、 R⁴'および R⁵'で示されるアルキル基としては、例えば、メチル、ェチル、ブロピル、イソプロピルが用いられ、なかでもシァノが好ましい。

R⁴'および R^s'で示されるじ ₃アルキル基が有していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられる。

R⁴'および R⁵'で示されるハロゲン化されていてもよい C，_₃アルキル基としては、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C,—₃アルキル基が用いられ、具体的には、メチル、ェチル、プロピル、小リフルォロメチルなどの 1ないし 3 個フッ素原子で置換されていてもよい C i— ₃アルキル基などが好ましい。

R²'で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が用いられ、なかでもフッ素原子などが好適である。

R¹' としては、メチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチルチオ、ハロゲン原 W

子（特に、塩素原子）、シァノ、ジメチルァミノ、モルホリノなどが好ましく、なかでもメチル、シァノなどが好ましく、特にシァ /が好適である。

R²' としては、水素原子、フッ素原子などのハロゲン原子、メチル基などが好ましく、特に水素原子、フッ素原子が好ましい。さらには、 R¹'がメチルの場合、 R²' としてフッ素原子が、 R¹'がシァノの場合、 R²' として水素原子が好ましい。

R³'は配位である場合が好ましい。この場合、一般式（ ) は、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される。

R³' としては、メチルが好ましい。

R⁴'および R⁵' としては、 1ないし 3個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいアルキル基などが好ましく、特にトリフルォロメチルなどが好ましい。

具体的には、本発明の化合物（I) としては、後述する実施例 1〜199の化合物が挙げられ、なかでも

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2—クロ口一 9—メチルー 5—フエ二ルー 8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2. 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン（実施例 1 1)、

(a R, 9R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 9— ジメチル一5—フエ二ルー 8, 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン（実施例 1 2)、 (a R, 9 R) ー7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9ーメチルー 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 10， 1 1, 13— ^ ^キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルポ-トリル（実施例 13)、

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロ口一 5— (4—フノレオロフェニノレ）一 9—メチノレー 8, 9, 10, 1 1-テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1 , 7] ナフチリジン一 6 , 1 3 ージオン（実施例 25)、

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 5— ( 4 —フノレオロフェニノレ）一 2, 9—ジメチノレ一 8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジォン（実施例 26)、

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — (4—フノレオロフェニル ) 一 9—メチノレ一 6， 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 1 3一^ >キサヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル（実施例 27)、

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル）一5— （4一フルオロフヱニル） -2, 9—ジメチル一 8, 9, 10, 11—テトラヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン（実施例 29)、 (a R, 4 R) 一 2— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 4, 9 - ジメチルー 1 3-フエ二ルー 3. 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン（実施例 32)、

(a R, 4 R) — 2— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 13— (4 —フルオロフェニル）一 4, 9一ジメチルー 3， 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H—

[1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1， 8—ジオン（実施例 34)、

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N, N, 9一トリメチノレ一 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6 , 8， 9， 10, 11, 1 3 ■キサヒドロー 7H— [1， .4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1, 7—ナフチリジン一 2—カルボキサミド（実施例 50)、

(a R, 9 R) - 7 - [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチル— 5—フエ-ルー 2— （1, 3—チアゾリジン一 3—ィルカルボニル）一8 , 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] — 1， 7— ナフチリジン一 6, 13—ジオン（実施例 63)、

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジル] 一 9—メチルー 5—フエ-ル一 2— (ピリジン一 3—ィルォキシ）一8, 9, 10， 1 1ーテトラヒドロ一 7H— [1. 4] ジァゾシノ [2, 1 ~g] - 1, 7—ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン（実施例 79)、

N- [( a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 9 —メチノレー 6, 13-ジォキソ一5—フエ二ルー 6， 8, 9, 10, 11， 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1 , 7—ナフチリジン一 2—ィル] ニコチンアミド（実施例 85)、

N— [(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9 —メチノレ一 6， 1 3—ジォキソー 5—フエ二ノレ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] — 1, 7—ナフチリジン一 2—ィル〕ァセトアミド（実施例 87)、

(a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチルー 5—フエニル一 2— （1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）一 8, 9, 10, 1 1— テトラヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] -1, 7—ナフチリジン —6, 13—ジオン（実施例 95)、

[(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチ/レー 6, 13—ジォキソ一 5-フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 11, 13—^ "キサヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] - 1 , 7—ナフチリジン一 2— ィル] ァセトニトリル（実施例 124)、 (a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2— (フノレオロメチル）一 9ーメチルー 5—フエ二ルー 8, 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] -1, 7—ナフチリジン一 6， 13—ジオン（実施例 1 25)、

(a R, 9 R) —9ーメチルー 7— [3—メチルー 5— （トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13一^ ^キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1 , 7] ナフチリジン一 2 一カルボ二トリノレ（実施例 144)、

( a R, 9 R) 一 5— (4—フルオロフェニル）一9一メチル一7— [3—メチルー 5— （トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1-g] [l , 7] ナフチリジン一 2—力ルポ二トリル（実施例 175)、

(a R, 9 R)— 2—クロロー 5— (4—フルオロフェニル） - 9—メチルー 7— [3 ーメチノレー 5— (トリフノレオロメチノレ）ベンジル] —8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン（実施例 176)、

またはその塩などが好適である。

本発明の化合物（I) の塩としては、例えば金属塩、アンモニゥム塩、有 ¾¾¾基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又はァミノ酸との塩等が挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリゥム塩、力リゥム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、 2, 6—ルチジン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノーノレアミン、シクロへキシルァミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N'—ジベンジルエチレンジァミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフノレオ口酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルェチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばァスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。

このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物內に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属斑（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）等の無機塩、アンモニゥム塩等、また、化合物內に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、又は酢酸、フタル酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。

本発明の化合物 ( I ) またはその塩（以下、本発明の化合物（I ) と略記すろ場合がある）のプロドラッグは、生体內における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の化合物（I ) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物（1〉に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして本発明の化合物（I ) に変化する化合物をいう。

本発明の化合物（I ) のプロドラッグとしては、本発明の化合物（I ) のァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（I ) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラエル化、ペンチルァミノカルボニル化、（5—メチル一 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラ -ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 tert—ブチル化された化合物等）；本発明の化合物（I ) の水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物（I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、スクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物等）；本発明の化合物 ( I ) のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物（I ) のカルボキシ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、エトキシカルボニルォキシェチルステル化、フタリジルエステル化、（5—メチノレー 2—ォキソ一 1 , 3—ジォキソレン一 4一ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物（I ) から製造することができる。

また、本発明の化合物 ( I ) のプロドラッグは、広川書店 1 9 9 0年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 1 6 3頁から 1 9 8頁に記載されているような生理的条件で本発明の化合物（I ) に変化するものであってもよい。

本発明の化合物（I ) またはその塩は、自体公知の方法、例えば、特開平 9— 2 6 3 5 8 5号公報（E P— A— 7 3 3 6 3 2 ) に記載の製造法に従って製造することができる。例えば、本発明の化合物（I ) またはその塩は、式

〔式中、 Lは脱離基、その他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を環化反応に付し、閉環させることによって製造することができる（A法)。

Lで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）または置換スルホニルォキシ基（例えば、メタンスルホニルォキシ、エタンスノレホュルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシなどの置換されていてもよい C t— 6アルキルスルホニルォキシ基；ベンゼンスルホニルォキシ、 p ―トルエンスルホニルォキシなどの C ₆_ _{1 4}ァリールスルホ-ルォキシ基など) などが用いられる。

化合物（Π) は遊離の化合物として用いてもよいが、その塩（例えばリチウム、ナトリウム、カリゥムなどのようなアルカリ金属塩など）の形態で反応に供してもよい。反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリノレ類；ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチノレスルホキシド、へキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒などが好ましく用いられる。

塩基を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリゥム、炭酸カリゥムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム、水素化カリゥムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリゥムアミド、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシド、ナトリウム tーブトキシド、カリウム t—ブトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルァミン、トリエチノレアミン、ジイソプロビルェチルァミンなどのァミン類、ピリジンなどの環状ァミンなど）が好適である。なお、前記環化反応では、塩基を使用する代りに、化合物（II) を塩基との塩（例えば、前記アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩など）に変換して反応させてもよい。塩基の量は、用いられる化合物（II) および溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（II) 1モルに対して約 1〜約 1 0モル、好ましくは約 1〜約 5 モル程度である。

反応温度は、例えば、約— 5 O 〜約 2 0 01C、好ましくは約— 2 0で〜約 1 5 0 °C 程度の範囲であり、反応時間は化合物（Π) の種類またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 1〜約 7 2時間、好ましくは約 1〜約 2 4時間程度である。

また、本発明の化合物 ( I ) またはその塩は、式

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩を活性化剤の存在下、求核反応に付すことによつても製造することができる（B法)。

化合物（ΠΙ) またはその塩は、それ自体公知の方法、例えば、特開平 1 0— 1 0 9 9 8 9号公報に記載の方法に準じて製造することができる。

求核反応は、公知の種々の方法によって行うことができ、例えば活性化剤の存在下必要に応じて種々の求核試薬を用いる方法が好ましいが、場合によっては、活性化剤そのものが求核剤としても働くことがある。

使用される活性化剤としては、例えば、塩化メタンスルホニル、塩化工タンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化トルエンスルホニル、塩化べンゾィル、無水酢酸、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸イソブチル、ジメチルカルバモイルク口リド、ジェチルカルバモイルクロリド、ォキシ塩化リン、トリメチルシリル二トリル、ジメチル硫酸、シァノホスホン酸ジェチルなどが用いられる。

求核試薬としては、例えば、シアン化カリウム、グリニャール試薬などの炭素求核剤；ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムエトキシドなどのアルコキシド等が用いられ、必要に応じ活性化剤と共に用いることができる。

反応条件（溶媒、温度、時間など）は用いる活性化剤および求核試薬の種類によつて異なる。例えば、反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、ト A cンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水類、ァセトニトリルなどの二トリル類、ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなどのェ一テル類、メタノール、エタノールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロア？ドなどの非プロトン性極性溶媒、水あるいは.それらの混合物が挙げられる。

塩基を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥムなどのアル力リ金属水酸化物、炭酸水索ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金厲炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金厲炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）、有機塩基（トリメチルァミン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどのアミン類、ピリジンな 'の環状ァミンなど）が好適である。

活性化剤、求核剤および塩基の量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（III) 1モルに対してそれぞれ約 1〜杓 1 0モル、好ましくは約 1 ~ 約 5モル程度である。

反応温度は、例えば、約一 5 0で〜約 2 0 0で、好ましくは約— 2 0 ^〜約1 5 0 ^ 程度の範囲であり、反応時間は化合物（ΠΙ) の種類またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 1〜約 7 2時間、好ましくは約 1〜約 2 4時間程度である。

さらに、本発明の化合物（I ) またはその塩は、式

〔式中、 R ¹ 'はハロゲン原子を、その他各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物を置換反応に付すことによつても製造することができる（C法)。

化合物（IV) は、前記 A法、 B法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

R ¹ 'で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子などが用いられる。

置換反応は、公知の種々の方法によって行うことができ、例えば種々の求核試薬を用いる方法が好ましく、必要に応じ遷移金属触媒を用いることができる。

求核試薬としては、例えば、シアン化カリウム、シアン化亜口、、グリニャール試薬 (例、メチルマグネシウムブロミドなど）、有機亜鈴試薬、有機ホウ素試薬（例、メチルボ口ン酸、フヱ二ルポ口ン酸など）、有機スズ試薬などの炭素求核剤；メタノ一ル、エタノール、ピリジルメタノールなどの置換されていてもよいアルキルアルコール類；フエノール、ピリジノールなどの芳香環アルコール類；メチ^^メルカブタン、チォフエノール、メルカプトピリジンなどのチオール類；ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムェトキシドなどのアルコキシド類；ナトリゥムフエノキシドなどの芳香環アルコキシド類；ナトリゥムチオメトキシド、ナトリゥムチォエトキシドなどのチォアルコキシド類；メチルァミン、ジメチルァミン、ェチルァミン、モルホリン、ベンジルァミンなどのアミン類；イミダゾ一ル、ビラゾール、トリアゾール、テトラゾールなどの含窆素複素環等が用いられる。

求核試薬の使用量はその種類により異なり、通常、化合物（IV) 1モルに対して 1 モル以上、好ましくは約 1〜約 5モル程度であるが、場合によって溶媒として用いることも出来る。

遷移金厲触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒；塩化ニッケルなどのニッケル触媒等が用いられ、必要に応じてトリフヱニルホスフィン、 1 , 1 ' —ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（d p p f ) などの有機リン試薬を用いることができる。

触媒の使用量は触媒の種類により異なり、通常、化合物（IV) 1モルに対して、約 0 . 0 0 0 1〜約 1モル、好ましくは約 0 . 0 1〜約0 . 5モル程度であり、有機リン試薬の使用量は好ましくは約 0 . 0 1〜約 2モル程度である。

反応条件（溶媒、温度、時間など）は用いる求核試薬および触媒の種類によって異なる。例えば、反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類；ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコ―ル類；ジメチルホノレムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロァミドなどの非プロトン性極性溶媒；水あるいはそれらの混合物が用いられる。

また、塩基を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどのアル力リ金厲水酸化物、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリゥム、炭酸カリゥムなどのアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリゥム、水素化カリウムなどの金属水素化物など）、有機塩基（トリメチノレアミン、トリェチルァミン、ジィソプロピルェチルァミンなどのァミン類、ピリジンなどの環状ァミンなど）が好適である。

塩基の量は、求核剤、触媒および溶媒の種類、その他の反応条件により異なり、通常、化合物（IV) 1モルに対して約 1〜約 1 0 0モル、好ましくは約 1〜約 1 0モル程度である。

反応温度は、例えば、約一 5 O t〜約 2 0 0 ^、好ましくは約一 2 0で〜約 1 5 程度の範囲であり、反応時間は化合物（IV) の種類またはその塩の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 1〜約 7 2時間、好ましくは約 1〜約 2 4時間程度である。

また、反応によって得られる化合物（I ) のなかで R ¹としてアルキルチオ基を有する化合物をそれ自体公知の方法で酸化することにより R ¹としてアルキルスルホ二ル基を有する化合物を製造することが出来る。

さらに、本発明の化合物（I ) またはその塩のうち、 R ¹が C】__eアルコキシカルボニル基、カルボキシル基を有する化合物（VI) は、下記 D法あるいはこれに準ずる方法により製造することが出来る。

[D法]

(IV) (VI)

〔式中、 R ⁷はアルキノレ基または水素原子を、その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

R ⁷で示されるアルキル基としては、メチル、ェチル、プロピルなどが挙げられる。

本工程で原匕合物として用いる化合物（IV) は、前記 A法、 B法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

本反応は、一酸化炭素雰囲気下、遷移金属触媒、じ，アルキルアルコールを用い、反応に不活性な溶媒中で行われ、必要に応じ、反応試薬を用いることが出来る。遷移金属触媒としては、例えば、齚酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウムなどのパラジウム触媒；塩化ニッケルなどのニッケル触媒等が用いられ、必要に応じてトリフヱニルホスフィン、 1 , 1 ' 一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（d p p f ) などの有機リン試薬を用いることができる。触媒の使用量は触媒の種類により異なり、通常、化合物（IV) 1モルに対して、約 0 . 0 0 0 1〜約 1モル、好ましくは約 0 . 0 1〜約0 . 5モル程度であり、有機リン試薬の使用量は好ましくは約 0 . 0 1〜約 2モル程度である。

C，_₆アルキルアルコールとしては、通常、過剰量のメタノールあるいはエタノールが用いられる。

反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ァセトニトリルなどの二トリル類；ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性媒；水あるいはそれらの混合物が用いられる。

また、塩基あるいは塩を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸力リウムなどのアル力リ金属炭酸塩）、有機塩基（トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミンなどのァミン類、ピリジンなどの環状ァミンなど）が好適である。また、塩としては酢酸ナトリゥム、塩化リチウム、よぅ化ナトリゥム、塩化テトラプチルアンモニゥム、臭化テトラブチルアンモニゥムなどが挙げられる。塩基あるいは塩の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、約 1〜約 1 0 0モル、好ましくは約 1〜約 1 0モル程度である。反応は、通常、常圧の一酸化炭素雰囲気下で行われるが、必要により、加圧下（例えば約 3〜約 1 0気圧程度）で行うことが出来る。

反応温度は、例えば、約一 5 0で〜約 2 0 O , 好ましくは約 2 0 ¾〜約1 5 0 ^ 程度の範囲であり、反応時間は化合物（IV)、金属触媒、有機リン試薬、塩基、塩の種類、反応温度、反応圧力などによって異なり、例えば、約 0 . 5〜約 7 2時間、好ましくは約 0 . 5〜約 2 4時間程度である。

さらに、本発明の化合物（I ) またはその塩のうち、 R ¹が置換基を有していてもよい C — sアルキル基を有する化合物（V I I I、 I X、 X I ) は、下記 E法の各ェ程あるいはこれに準ずる方法によっても製造することが出来る。

[E法]

程 2

〔式中、 R⁷'はアルキル基を、 R⁸はハロゲン原子、置換されていてもよい酸素原子、置換されていてもよいアミノ基またはシァノ基を、その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

R⁷'で示されるアルキル基としては、 R¹の説明で示したものと同様のものが挙げられる。

R⁸で示されるハロゲン原子としては、 R¹の説明で示したものと同様のものが挙げられる。

酸素原子の置換基としては、ハロゲン化されていてもよい -6アルキル (例えば、メチル、ェチル、プロピル、ブチル、トリフルォロメチル、 2, 2, 2—トリフノレオロェチル）、ァシル（例えば、ァセチル、プロピオニル）が挙げられろ。

ァミノ基の置換基としては、モノーまたはジ一 C アルキル（例えば、メチル、ェチル、ジメチル、ジェチル）が挙げられる。本工程で原料化合物として用いる化合物（V I I) は、前記 A法、 C法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。、

(工程 1)

本工程は、化合物（V I I) の A環のピリジン環を酸ィヒした後、得られた N—ォキシド体を転移反応に付すことにより、ァシルォキシ体（V I I I) を生成させる工程である。

ピリジン環の酸ィ匕反応はそれ自体公知の方法、例えば、特開平 10— 109989 号公報に記載の方法に準じて行うことができる。得られた N—ォキシド体の転移反応は、カルボン酸の反応性誘導体を用いて行われ、必要に応じ反応に不活性な溶媒を用いることが出来る。

カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物などが挙げられる。カルボン酸の反応性誘導体の使用量は、通常、 N—ォキシド体 1モルに対して 1当量以上であり、溶媒として用いることも出来る。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、酢酸などのプロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられる。また、必要に応じ、トリェチルァミン、炭酸水素ナトリゥムなどの塩基を用いてもよい。反応温度は、例えば、約 0で〜約 200"C、好ましくは約 50^〜約15 程度の範囲であり、反応時間は、通常、約 0. 5〜約 72時間、好ましくは約 1〜約 24時間程度である。

(工程 2)

本工程はァシルォキシ体（V I I I) を加水分解反応に付し、アルコール体（I X) に変換する工程である。本反応は、通常、酸または塩基の存在下に行われ、必要に応じ反応に暴影響を及ぼさない溶媒を用いることが出来る。

酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸など〉などが用いられ、なかでも塩酸、硫酸などが好ましい。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素カリゥム、炭酸水素ナトリゥムなどのアル力リ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化バリゥムなどのアルカリ土類金属塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類などが挙げられ、なかでも、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドなどが好ましい。酸または塩基の使用量は、化合物（V I I I ) 1モルに対して、例えば約 0 . 0 1 〜約 1 0 0モル、好ましくは約 0 . 1〜約 5 0モルである。

反応に悪影饗を及ぼさない溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 2—プロパノール、プタノ一ル、イソブタノール、 t e r t—ブタノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、約 0 ^〜約 1 5 0 ^、好ましくは約 1 0で〜約 1 0 0でである。反応時間は化合物（V I I 1 )、酸.塩基の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0 . 1〜約 1 0 0時間、好ましくは約 0 . 1〜約 2 4時間程度である。 (工程 3 )

本工程はアルコール体（I X) を酸化反応に付し、アルデヒド体（X) とする工程である。

酸化剤としては、二酸化マンガンなどのマンガン化合物、酸化クロム（IV) などのクロム酸化合物、硝酸などが挙げられ、その使用量は化合物（I X) 1モルに対して、好ましくは約 1〜約 3 0モルである。反応条件（溶媒、温度、時間）などは用いろ酸化剤および基質の種類によって異なる。例えば、反応は通常、反応を妨げない溶媒中で行われる。該溶媒としては、例えば、アセトン、四塩化炭素、クロ口ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、酢酸、硫酸、ピリジン、水あるいはそれらの混合物などが挙げられる。反応温度は用いる酸化剤、溶媒の種類などによって異なるが、通常、約 1 5 〜約 1 5 0で程度である。反応時間は、通常、約 1〜約 7 2時間、好ましくは約 1〜約 2 4時間程度である。

さらに必要に応じ、本工程で得られた化合物（X) を下記工程 4の置換反応に付すことが出来る。

(工程 4 )

本工程は化合物（I X)のヒドロキシ基をそれ自体公知の方法により、アルキル化、ァシル化あるいは置換反応に付し、種々の置換基に変換する工程である。必要に応じ、アルキル化、ァシル化あるいは度換反応を組み合わせて用いることも出来る。本工程は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われ、塩基を添加することによって反応を有利に進めることができる。

アルキル化剤としては、置換基を有していてもよいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ョーダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、 p—トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが挙げられる。アルキル化剤の使用量は化合物（I X) に対して、通常、 1〜1 0モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

ァシル化剤としては、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体 (例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステ^^など）、イソシアン酸エステル、イソチォシアン酶エステルなどが挙げられる。ァシル化剤の使用量は化合物（I X) に対して、通常、 1〜1 0モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

置換反応は種々の反応試薬を用いて行うことが出来る。反応試薬としては、例えば、シアン化カリウム、グリニャール試薬などの炭素求核剤；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシド類；フッ化カリウム、トリス（ジメチルアミノ）スルホ二ゥムジフルォロトリメチルシリカ一ト、 [ビス（2—メトキシェチル）ァミノ]—サルファートリフルオラィドなどのフッ化物が用いられる。反応試薬の使用量は化合物（I X) に対して、通常、 1〜1 0モル当量、好ましくは 1〜3モル量である。

塩基としては、例えば、アミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデカー 7—ェンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 N , N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリゥムなど）、金属水素化物（例、水素化カリゥム、水素化ナトリゥムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム t—ブトキシド、カリウム t—ブトキシドなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（I X) 1モルに対して約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類；ピリジンなどの芳香族ァミン類； N, N—ジメチルホルムァミドなどァミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類あるいはそれらの混合物が用いられる。

反応温度は、通常、約— 5 0 〜約1 5 0 、好ましくは約一 1 0 〜約1 0 O X 程度である。反応時間は化合物（I X) および塩基の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0 . 5〜約 1 0 0時間、好ましくは約 0 . 5〜約 2 4時間程度である。

本発明の化合物（I ) またはその塩のうち、 1¾ ¹がじ₁ _₆ァルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換基を有していてもよい力ルバモイル基および置換基を有していてもよいチォカルバモイル基を有する化合物（V I、 X I I、 X I I I ) は、下記 F 法の各工程あるいはこれに準ずる方法によっても製造することが出来る。

[ F法] R )P

工程 6

R )P 工程 8

(Via) (XII)

(XIII)

〔式中、 R^sおよび R^{1 Q}は同一又は異なって置換されていてもよいアルキル基あるいは C !-Bァシル基を示し、一緒になって複素環を形成していてもよい。その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

R⁰および R¹⁰で示される置換されていてもよい C ^₆アルキル基としては、 R¹の説明で示したものと同様のものが挙げられる。

Ci-sァシル基としては、 R¹の説明で示したものと同じものが挙げられる。

R⁹, R^{1 Q}が一緒になって形成する複素環としては、例えば、環状アミノ基（例えば、 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノ基、特に、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノなど）などが挙げられる。

本工程で原料化合物として用いる化合物（V) は、前記 A法、 B法、 C法あるレ、はこれらに準ずる方法によりに準じて製造することができる。

(工程 5) 本反応は酸触媒の存在下、アルキルアルコールを用いて行われ、必要に応じ反応に不活性な溶媒を用いることが出来る。

C ^ _βアルキルアルコールとしてはメタノール、エタノールなどが挙げられ、溶媒として用いることも出来る。

酸触媒としては無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、三弗化ホウ素など）あるいは有機酸（例えぱ、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ —トルエンスルホン酸など）などが举げられる。酸触媒の使用量は化合物（V) 1モルに対して約 0 . 0 0 1〜約 1モル、好ましくは約 0 . 0 1〜約0 . 5モル程度である。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジメトキシェタン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、例えば、約 0 〜約 2 0 O , 好ましくは約 5 0 ¾：〜約1 5 0で程度の範囲であり、反応時間は化合物（V) の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0 · 5〜約 7 2時間、好ましくは約 1〜約 2 4時間程度である。

(工程 6 )

本工程は、通常、酸または塩基の存在下行われ、必要に応じ反応に不活性な溶媒を用いることが出來る。

酸としては、鉱酸類（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など）、カルボン酸類（例えば、ギ酸、醉酸、プロピオン酸など）などが用いられ、なかでも塩酸、硫酸などが好ましい。

塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、炭酸水素力リゥム、炭酸水素ナトリゥムなどのアル力リ金属塩；水酸化カルシウム、水酸化バリゥムなどのアルカリ土類金属塩；トリメチルァミン、トリェチルァミン、ェチルジィソプロピルァミン、 N-メチルモルホリンなどのアミン類などが挙げられ、なかでも、水酸化カリゥム、水酸化ナトリゥムなどが好ましい。酸または塩基の使用量は、化合物（V I ) 1モルに対して、例えぱ約 0 . 0 1〜約 1 0 0モル、好ましぐは約 0 . 1〜約 5 0モルである。

反応に不活性な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 2 一プロパノール、ブタノール、イソブタノ一ル、 t e r t—ブタノール等のアル一ル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；へキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジィソプロピルエーテル、 t e r t—ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等のエーテル類；ジメチルホルムァミド、ジメチルァセトアミド等のァミド類；ジメチルスルホキシド等スルホキシド類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、 2種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。

反応温度は、通常、約 0で〜約 1 5 0で、好ましくは約: I 0 ^〜約 1 0 0でである。反応時間は化合物（V I ) の種類、酸 ·塩基の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0 . 1〜約 1 0 0時間、好ましくは約 0 . 1〜約 2 4時間程度である。

(工程 7 )

本工程は化合物（V i a ) と所望のァミン類とを反応させることにより、アミド体 (X I I ) を生成させる工程である。この反応は化合物（V I a ) またはそのカルボキシル基における反応性誘導体とァミン類とを用い、通常、反応に不活性な溶媒中で行なうことができる。反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、混合酸無水物、イミダゾリド、活性エステルなどが挙げられる。溶媒としては例えば、ベンゼン、トルェンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのェ一テル類；酢酸ェチルなどのエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、へキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒、水あるいはそれらの混合物が用いられる。ァミン類の使用量は、通常、化合物（V i a ) またはその反応性锈導体 1モルに対して 1〜1 0モル当量、好ましくは 1〜5モル当量程度である。塩基を添加することによって反応を有利に進めることができる。このような塩基としては、例えば、有機塩基（トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリンなどのアルキルアミン類、ピリジンなどの環状アミン類、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など）、無機塩基（炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素力リゥムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸力リゥムなどのアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化力リゥムなどのアルカリ金属水酸化物など）が挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（V I a) またはその反応性誘導体 1モルに対して 1〜10モル当量、好ましくは 1〜5モル当量程度である。

反応温度は、通常、約一 30 〜約1 50で、好ましくは約 0 〜約 10 Ot:程度である。反応時間は化合物（V i a)の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0. 5〜約 100時間、好ましくは約 0. 5〜約 24時間程度である。

(工程 8)

本工程は硫化剤存在下、反応に不活性な溶媒中で行われる。

硫化剤としては、例えば、五硫化リン、口一ソン（Lowesson) 試薬などが挙げられる。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類あるいはそれらの混合物が用いられる。硫化剤の使用量は、通常、化合物（X I I) 1モルに対して 1 ~10モル当量、好ましくは 1〜5モル当量程度である。

反応温度は、例えば、約 20^〜約1 5 O^C程度であり、反応時間は化合物（X I 1)、硫化剤の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0. 5〜約 24時間程度である。

本発明の化合物（I) またはその塩のうち、 R¹が置換基を有していてもよいァシル基を有する化合物（XI V) は、下記 G法あるいはこれに準ずる方法により製造することが出来る。

[G法]

(XII) (XIV)

〔式中、 R¹¹はアルキル基あるいは。ァリール基を、その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

R¹¹で示される C,_₆アルキル基としては、 R¹の説明で示したものと同様のものが挙げられる。

C₆— ₁₀ァリール基としては、 R¹の説明で示したものと同様のものが挙げられる。本工程で原料化合物として用いる化合物（X I I) は、前記 F法、工程 7、あるいはそれに準ずる方法により製造することができる。

本工程は化合物（X I I) のアミド基と炭素求核剤とを反応させることによりァシル体（X I V)を生成させる工程であり、反応に不活性な溶媒中で行うことが出来る。炭素求核剤としては、例えば、メチルマグネシウムプロミド、フエニルマグネシゥムブロミドなどのグリニャール試薬、メチルリチウム、フエニルリチウムなどの有機リチウム試薬などが挙げられる。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；へキサメチルホスホロアミドなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられる。炭素求核剤の使用量は、通常、化合物（X I I) 1モルに対して 1〜 10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量程度であろ。反応温度は、例えば、約— 78で〜約150で程度であり、好ましくは約一 78 〜約 30で程度である。反応時間は化合物（X I I)、炭素求核剤の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0. 1〜約 24時間程度である。

■ 本発明の化合物 (I) またはその塩のうち、 R¹が置換基を有していてもよいアミノ基を有する化合物（XV I、 XV I I) は、下記 H法あるいはこれに準ずる方法 {: より製造することが出来る。

[H法]

程 1 0

(XVI) (XVI I) 〔式中、 R】²、 R¹³は、同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい。ァリール基、ァシル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基あるいは力ルバモイル基を、その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

R¹²、 R¹³で示される置換基を有していてもよい C,_₆アルキル基としては、 R¹ の説明で示したものと同じものが挙げられる。

置換基を有していてもよい。ァリール基としては、 R¹の説明で示したものと同じものが挙げられる。

ァシル基としては、 R¹の説明で示したものと同じものが挙げられる。

アルキルスルホニル基としては、 R¹の説明で示した C卜。アルキルスルホニル基と同様のものが挙げられる。

アルコキシカルボニル基としては、 R ¹の説明で示した C】_ ₆アルコキシ一カルボニル基と同様のものが挙げられる。

本工程で原料化合物として用いる化合物'（V I a) またはその塩は、前記 D法、 F 法工程 6あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

(工程 9)

本工程は化合物（V I a) のカルボキシル基をイソシァネート基に変換する工程であり、通常（V I a) を酸アジド体に変換した後、クルチウス（Curtius) 転移反応に付すことによりイソシァネート体（XV) に変換する方法が用いられる。この方法は文献上種々知られているが、（V i a) に対してそのいずれの方法も応用できる。例えばジフエ二ルホスホリルアジドなどのアジド化剤を（V i a) と反応させることにより（V i a) の酸アジド体を製造することが出来る。アジド化剤の使用量は、化合物（V i a) に対して、通常、 1~10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。本反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーチル類；酢酸ェチルなどのエステル類；アセトン、 2—ブタノンなどのケトン類；ピリジンなどの芳香族ァミン類； N, N—ジメチルホルムアミドなどアミド類あるいはそれらの混合物が用いられる。

また、塩基の存在下に反応を進めてもよい。このような塩基としては、例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、テトラメチルエチレンジァミン、 4—ジメチルァミノピリジンなどのアミン類が挙げられ、その使用量は、化合物（V i a) に対し、好ましくは 1〜5モル当量である。

反応温度は、通常、約一 10^〜約150 程度であり、好ましくは約一 5で〜約 120で程度である。反応時間は、通常、約 0. 5〜約 100時間程度であり、好ましくは約 0. 5〜約 6時間程度である。

生成した酸アジド体はそれ自体公知の竽段により単離精製すろこともできろが、通常単離することなくそのまま反応液を加熱し、イソシァネ一ト体（XV)に変換する。この変換反応はアジド化に用いたものと同様の溶媒を用いるのが良く、通常、約 2 0 ：〜 200^、好まレくは約 30〜15 Οΐに加熱することにより行われる。反応時間は、通常、 0. 1〜1 0時間、好ましくは 0. 1〜6時間である。得られたイソシァネート体（X V) はそれ自体公知の手段で単離する力または単離することなく次の工程に用いることが出来る。

(工程 1 0 )

本工程は化合物（X V) のイソシァネート基をァミノ基に変換し、化合物（X V I ) を得ろ工程である。本工程は通常加水分解条件下に行われる。本反応は酸性あるいは塩基性条件下行うことが出来、必要に応じて溶媒を用いることが出来る。このような溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどのァノレコール類；テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタンなどのエーテル類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸などの無機酸が用いられ、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化バリゥムなどのアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物が好んで用いられる。反応温度は、通常、約 0で〜約 1 2 0で程度であり、好ましくは約 1 5 〜約 1 0 0で程度である。反応時間は、通常、約 0 . 5〜約 3 6時閒程度であり、好ましくは約 0 . 5〜約 2 0時間程度である。

本工程において、アルコール類あるいはアミン類存在下、必要に^じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で反応を行うことにより、化合物（X V I I ) のうち R ^{1 2} あるいは R ^{1 3}がアルコキシカルボニルァミノ基あるいはアルキルウレィド基である化合物を製造することが出来る。

このようなアルコール類としてはメタノール、エタノール、ブタノ一ルなどの —₆アルキルアルコールなどが挙げられ、アミン類としては、メチルァミン、ェチルァミン、ジメチルァミン、ジェチルァミンなどの 1級あるいは 2級 C，_ ₆アルキルアミン類が挙げられる。アルコール類あるいはァミン類の使用量は化合物（X V) 1モルに対し、約 1モル当量以上であり、溶媒として用いることも出来る。

反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類； N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約 0°C〜約 150X 程度であり、好ましくは約 15^：〜約10 Ot:程度である。反応時間は、通常、約 0. 5〜約 48時間程度であり、好ましくは約 0. 5〜約 20時間程度である。本反応は、触媒量の N, N—ジメチルァミノピリジンなどの塩基の存在下に行ってもよい。さらに、必要に応じ、上記工程により得られた化合物を工程 1 1に示すアルキル化反応に付すことも出来る。

(工程 11)

本工程は化合物（XV I) のアミノ基をそれ自体公知の方法により、アルキル化あるいはァシル化に付し、化合物（XV I I) を得る工程である。必要に応じ、アルキル化反応とァシル化反応を組み合わせて用いることが出来る。本工程は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われ、塩基を添加することによって反応を有利に進めることができろ。

アルキル化剤としては、置換基を有していてもよいアルカンのハライド（例えば、クロリド、ブロミド、ョ一ダイドなど）、硫酸エステルまたはスルホン酸エステル（例えば、メタンスルホネート、 p—トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネートなど）などが挙げられる。アルキル化剤の使用量は化合物 (XV I) に対して、通常、 1〜

10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

ァシル化剤としては、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、エステルなど）、イソシアン酸エステル、イソチォシアン酸エステルなどが挙げられる。ァシル化剤の使用量は化合物（XV I) に対して、通常、 1〜10モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

塩基としては、例えば、アミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tーブトキシド、カリウム t—ブトキシ - ドなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（XV I ) 1モルに対して約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類；ピリジンなどの芳香族ァミン類； N, N—ジメチルホルムアミドなどアミド類あるいはそれらの混合物が用いられる。

反応温度は、通常、約一 5 0 〜約 1 5 0 ^、好ましくは約— 1 0 〜約1 0 程度である。反応時間は化合物（X V I ) および塩基の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0 . 5〜約 1 0 0時間、好ましくは約 0 . 5〜約 2 4時間程度である。

本発明の化合物 ( I ) またはその塩のうち、 R ¹が置換基を有していてもよいアミジノ基、置換基を有していてもよい複素環基を有する化合物（X I X、 X X) は、下記 I法の各工程あるいはこれに準ずる方法により製造することが出来る。

[ I法]

(XX) 〔式中、 R¹⁴は置換基を有していてもよい C^₆アルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基を、 R ¹⁵は水素あるいは置換基を有していてもよい C, _₆アルキル基を、 B環は複素環基を、その他の各記号は前記と同意義を示す〕。

R¹⁴で示される笸換基を有していてもよいアルキル基としては、 R¹の説明で示した'ものと同様のものが挙げられる。

置換基を有していてもよいアミノ基としては、 R¹の説明で示したものと同様のものが挙げられる。

R¹⁵で示される置換基を有していてもよいじ卜₆アルキル基としては、メチルが挙げられる。

B環で示される複素環基としては、テトラゾリル、ピラゾリル、トリァゾリル、ジヒドロトリァゾリル、チアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ォキサジァゾリル、テトラヒドロトリアジニルが挙げられる。

本工程で原料化合物として用いる化合物（V) は、前記 A法、 B法、 C法あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。

(工程 1 2)

本工程は化合物（V) のシァノ基をアミジノ基に変換する工程である。この方法は文献上種々知られているが [例えば、ザケミストリーォブザシァノグルーブ (The chemistry of the cyano group)、ザビラポポー卜 (Zvi Rappoport)編 1 9 70年、インターサイエンスパブリツシヤーズ (Interscience Publishers) 発行〕、化合物（V) に対してそのいずれの方法も応用できる。

例えば、本反応は所望のアミン類あるいはその塩を、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて酸あるいは塩基を用いることにより行うことができる。

酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化銅、塩化チタンなどのルイス酸が用いられ、塩基としては、例えば、アミン類（例、トリメチノレアミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシク口 [5. 4. 0]ゥンデ力一 7—ェンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、金属永素化物（例、水素化力リゥム、水素化ナトリゥムなど)、アル力リ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキンド、ナトリウム tーブトキシド、力リウム t—ブトキシドなど）などが用いられる。酸あるいは塩基の使用量は、例えば、化合物（V) 1モルに対して約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルェ一テル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；メタノ一ル、エタノールなどのアルコール類；ァセトニトリルなどの二トリル類； N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約 0 ^〜約 1 5 0 ^程度であり、好ましくは約 1 5で〜約 1 0 0で程度である。反応時間は、通常、約 0 . 5〜約 4 8時間程度であり、好ましくは約 0 . 5〜約 2 0時間程度である。

本反応において、場合によっては、同時に下記工程 1 3に示す反応が進行し、直接化合物（X X) が得られることがある。

(工程 1 3 )

本工程は化合物（X I X) のアミジノ基を種々の複素環基に変換する工程である。この方法は文献上種々知られているが〔例えば、ザケミストリーォブザシァノグノレープ (The chemistry of the cyano group)、サビラホポ一卜 (Zvi Rappoport) 編 1 9 7 0年、インターサイエンスパプリッシヤーズ（Interscience Publ ishers) 発行〕、化合物（X I X) に対してそのいずれの方法も応用できる。

例えば、本反応は、反応に不活性な溶媒中、必要に応じて種々のカルボン酸の反応性誘導体を酸あるいは塩基とともに用いることにより行うことができる。カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、エステル、オルトエステルなどが挙げられる。カルボン酸の反応性誘導体の使用量は、通常、化合物（X I X) 1モルに対して約 1モル当量.以上、好ましくは約 1 〜約 5モル当量程度である。酸としては、例えば、硫酸、 p—トルエンスルホン酸かどのスルホン酸類が用いられ、塩基としては、例えば、アミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロビルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデ力一 7—ェンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 N , N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類な）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリゥム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリゥム、炭酸カリウムなど）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリゥムメトキシド、ナトリゥムヱトキシド、ナトリゥム t—ブトキシド、カリウム t—ブトキシドなど）などが用いられる。酸あるいは塩基の使用量は、例えば、化合物（X I X) 1モ ^ こ対して約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルェン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのアルコール類；ァセトニトリルなどの-トリル類； N, N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約

〜約 1 5 0で程度であり、好ましくは約 1 5で〜約1 0 0で程度である。反応時間は、通常、約 0 . 5〜約 4 8時間程度であり、.好ましくは約 0 . 5〜約 2 0時間程度である。

(工程 1 4 )

本工程は化合物 (V) のシァノ基をテトラゾール基に変換する工程である。この方法は文献上種々知られているが〔例えば、ザケミストリ一ォブザシァノグループ (The chemistry of the cyano group)、ザビヲポポー HZvi Rappopor 編 1 9 7 0年、インターサイエンスパブリッシャ^ "ズ（Interscience Publishers) 発行〕、化合物（V) に対してそのいずれの方法も応用できる。

例えば、本反応はアジド類を用い反応に不活性な溶媒中行うことができる。このようなアジド類としてはアジ化ナトリウム、アジ化リチウム、アジ化トリメチルシリルなどが挙げられる。アジド類の使用量は、通常、化合物（V) 1モルに対して約 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。反応に不活性な溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；メタノール、エタノールなどのァルコール類； , N—ジメチルホルムアミド、 N—メチルピロリドン、ジメチノレスノレホキシドなどの非プロトン性極性溶媒；水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約 0 *C〜約 150で程度であり、好ましくは約 501:〜約 120で程度である。反応時間は、通常、約 0. 5〜約 48時間程度であり、好ましくは約 0. 5〜約 20時間程度である。本反応は、塩化アンモニゥム、塩化トリェチルアンモニゥム、酸化ジブチルスズ、塩化亜鉛、酢酸などを添加することにより反応を促進させてもよい。

本発明の化合物 (I) またはその塩のうち、 R¹が置換基を有していてもよい複素環アミノ基を有する化合物（XXI I) は、下記 J法あるいはこれに準ずる方法により製造することが出来る。

[J法]

(XlXa) (XXI)

(XXII)

〔式中の各記号は前記と同意義を示す〕。

本工程で原料化合物として用いる化合物（X l Xa) は、前記 I法、工程 12に準じて製造することができる。

(工程 1 5)

本工程は化合物（X I X a) のアミジノ基をシァナミド基に変換する工程であり、それ自体公知の方法、例えば、化合物（X I X a) をァシル化反応に付した後、さらに転移反応に付すことにより行うことが出来る。

①ァシル化反応は、通常、ァシル化剤を用い反応に不活性な溶媒中で行われ、必要に応じ塩基を用いることが出来る。

ァシル化剤としては、カルボン酸、スルホン酸、リン酸、炭酸あるいはそれらの反応性誘導体（例えば、酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性エステルなど）などが挙げられる。ァシル化剤の使用量は化合物（X I X a) に対して、通常、 1~1 0モル当量、好ましくは 1〜3モル当量である。

塩基としては、例えば、アミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0]ゥンデカー 7—ェンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 N, N—ジメチルァニリンなどの芳香族ァミン類など）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、化合物（X I Xa) 1モルに対して約 1〜約 10モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。

溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；酢酸ェチルなどのエステル類；ピリジンなどの芳香族ァミン類； N, N-ジメチルホルムアミドなどアミド類；水あるいはそれらの混合物が用いられる。

反応温度は、通常、約一 50で〜約 150 ：、好ましくは約— 10^〜約 100 程度である。反応時間は化合物（X l Xa) および塩基の種類、反応温度などによつて異なり、例えば、約 0. 5〜約 100時間、好ましくは約 0. 5〜約 24時間程度である。 ②転移反応は、通常、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で行われる。

このような塩基としては、例えば、アミン類（例、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ジイソプロピノレエチァミン、 Ν—メチ/^レモ^^ホリン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ]ゥンデカー 7—ェンなどのアルキルアミン類、ピリジン、 Ν, Ν— ジメチルァ二リンなどの芳香族ァミン類など）、アル力リ金属塩（例、炭酸水素ナト Vゥム、炭酸水素力リウム、炭酸ナトリゥム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化カリウムなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、例えば、基質 1モルに対して約 1〜約 1 0モル当量、好ましくは約 1〜約 5モル当量程度である。溶媒としては，例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素類；ジクロロメタン、クロ口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ェチルエーテル、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、ジォキサンなどのエーテル類；ピリジンなどの芳香族ァミン類； Ν， Ν ージメチルホルムアミドなどアミド類、水あるいはそれらの混合物が用いられる。反応温度は、通常、約一 5 O 〜約 1 5 0 、好ましくは約— 1 0 ¾〜約 1 0 0 程度である。反応時間は基質、塩基の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約 0 . 5〜約 1 0 0畤間、好ましくは約 0 . 5〜約 2 4時間程度である。

上記 I法あるいは J法で得られた化合物（X I X、 X X、 X X I、 X X I I ) は、必要に応じ、 H法工程 1 1に示すァシル化反応あるいはアルキル化反応に付すことができる。

上記の方法において化合物（ I )が遊離化合物として得られる場合、常法に従って、例えば、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸など）、有機酸（例えば、メタンスノレホン酸、ベンゼンスノレホン酸、トノレエンスノレホン酸、シユウ酸、フマーノレ酸、マレイン酸、酒石酸など）、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのァ/,レカリ金属、カノレシクム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属、アルミニウムまたはアンモニゥムなど）または有機塩基（例えば、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシルァミンまたは N, N ' —ジベンジルエチレンジァミンなど）などとの塩を生成させることもでき、ィ匕合物（I ) が塩の形態で得られる場合は、常法に従つて、遊離の化合物または他の塩に変換することもできる。

これらの方法により生成した化合物（ I )またはその塩は、慣用の分離精製手段（例えば、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶など）を用いることにより分離精製することができる。化合物（I ) が光学活性体である場合、慣用の光学分割法により d体と 1体とに分離することができる。

また、目的化合物および原料合成の各反応において、原料化合物が置換基としてァミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、 C i - eアルキル一カルボニル基

(例えば、ァセチル、プロピオニル基など）、フエエルカルボニル基、 C i - eアルキル

—ォキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基など）、ァリールォキシカルボニル基（例えば、フエニルォキシカルボニル基など）、 c ₇ _ _{1 0} ァラルキル一カルボニル基（例えば、ベンジルォキシカルボニル基など）、トリチル基、フタロイル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、 C , アルキル一カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチルカルボ-ル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は 1〜 3個程度である。カルボキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基（例えば、メチル、' ェチル、 II—プロピル、 i —プロピル、 n—ブチル、 t e r t—ブチル基など）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ホルミル基、 — ₆アルキル—カルボニル基（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチルカルポニル基など）、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は 1〜 3個程度である。

ヒドロキシル基の保護基としては、例えば、アルキル基（例えば、メチル、ェチル、 n—プロピル、 i 一プロピル、 n—ブチル、 t e r t—ブチル基など）、フェニル基、 C ₇— _{1 0}ァラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、 C i - eァルキルーカルボ-ル基（例えば、ァセチル、プロピオュル基など）、ァリールォキシカルボニル基（例えば、フエュルォキシカルボ-ル基など）、 c ₇ _ _{1 0}ァラルキル一力ルボニル基（例えば、ベンジルォキシカルボニル基など）、ビラ二ル基、フラニル基、シリル基などが挙げられ、これらの保護基は置換基を有していてもよい。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、 C , _ _B アルキル基、フエニル基、 C ₇ _ i。ァラルキル基、ニトロ基などが挙げられ、置換基の数は 1〜 4個程度である。

保護基の除去には、公知またはそれに準じる方法、例えば、酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が利用できる。

このような方法により生成した本発明の化合物（I ) は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができる。また、このようにして得られる化合物 ( I ) が遊離体である場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和など）により、塩に変換することができ、逆に得られる化合物 ( I ) が塩の形態で得られた場合には、公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。

本発明の化合物（I ) またはその塩あるいはプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、カブサイシンにより誘発される気管の血管透過性の亢進抑制作用の他、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンス P受容体拮抗作用、ニューロキュン A受容体拮抗作用を有する。本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。

従って、優れたサブスタンス P受容体拮抗作用、ニューロキニン A受容体拮抗作用等を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ゥサギ、ネコ、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒトなど）に対して、サブスタンス P関連疾患、例えば、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮廣炎. ヘルぺス、乾癬、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、膀眯炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、搔痒、咳、 H I V感染症、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神***病、パーキンソン病、うつ病、躁鬱病、不安 '神経症、強迫神経症、恐慌性障害、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患 [例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレァ一ゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコパクタ一 ·ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など]、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾皐（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの疾患に対する安全な予防 ·治療薬として使用することができる。特に、本発明の化合物は、タキキュン受容体拮抗剤、頻尿、尿失禁などの排尿異常改善剤やこれらの排尿異常の治療薬として有用である。

さらに、本発明の化合物は、うつ病、不安症、躁鬱病、精神***病などの疾患の予防 ·治療剤としても有用である。

本発明の化合物を含む医薬製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、坐剤などの固形製剤、シロップ剤、轧剤、注射剤、懸濁剤などの液剤のいずれであってもよレ、。

本発明の医薬製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コ —ティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。

本発明の医薬製剤において、本発明の化合物塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約 0 . 0 1〜 1 0 0重量％、好ましくは約 0 . 1 〜5 0重量％、さらに好ましくは約 0 . 5〜2 0重量％程度である。

' 本発明の化合物を前記の医薬製剤として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシゥム、リン酸カノレシゥムなど）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビュルピロリドンなど）、滑沢剤（例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど）、崩壊剤（例えば、力ルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）、希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水など）、必要に応じて添加剤（安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤など）などと常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、力プセル剤などの固形剤または注射剤などの液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。

投与量は、本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、排尿異常の成人患者に経口的に投与する場合、 1日当たり体重 1 k gあたり本発明の化合物として約 0. 005〜50 mg, 好ましくは約 0. 05〜： I 0mg、さらに好ましくは約 0. 2〜4mgをl〜 3回に分割投与できる。

本発明の化合物は、適宜、他の医薬活性成分と適量配合または併用して使用することもできる。

本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、

(1) 本発明の化合物または他の医薬活性成分を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる。より具体的には、本発明の化合物と抗コリン剤または NK— 2受容体アンタゴニストを併用した場合、抗コリン剤または NK— 2受容体アンタゴニストを単独投与する場合に比べて、それらの投与量を軽減することができるので、例えば、ロ渴等の副作用の軽減を図ることができる。

(2) 患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、

( 3 ) 本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、

(4) 本発明の化合物と作用機序が異なる他の医薬活性成分を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、

(5) 本発明の化合物と他の医薬活性成分とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。

本発明の化合物と配合または併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。

(1) 糖尿病治療剤

ィンスリン製剤〔例、ゥシ、ブタの膝臓から抽出された動物ィンスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉗；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、 I N S— 1等）など〕、インスリン感受性增強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロジグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、 J TT一 501、 MCC— 555、 YM-440、 G I— 262570、 KRP— 297、 FK_614、 CS— 01 1 等）、 α—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、グリベンクラミド、ダリクラジド、クロ/レブロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、グリクロビラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塊水和物、 GLP— 1、ナテグリニド等）、ジぺブチジルぺプチダーゼ I V阻害剤（例、 NVP—DPP— 278、 ΡΤ— 100、 Ρ 3 2Ζ98等）、 03ァゴニスト（例、 CL一 316243、 SR— 58611— Α、 UL— TG-307、AJ— 9677、ΑΖ40140等）、ァミリンァゴニスト（例、プラムリチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、パナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラ一ゼ阻害剤、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、 SGLT (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（例、 T— 1095等）等。

(2) 糖尿病性合併症治療剤

アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタツト、ェパルレスタツト、ゼナレスタット、ゾポルレスタツト、フィダレスタツト（SNK—860)、ミナルレスタツト (AR I一 509)、 CT— 1 12等）、神経栄養因子（例、 NGF、 NT— 3等）、 AGE阻害剤（例、 ALT— 945、ピマゲジン、ピラトキサチン、 N-フエナシルチアゾリゥムブ口ミド（ALT— 766)、 EXO- 226等）、活性酸素消去薬（例、チォクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チォプリ.ド等）等。

(3) 抗高脂血剤

コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、ブラバスタチン、シンパスタチン、口パスタチン、アトルバスタチン、フノレパスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフイブラート系化合物（例、ベザフイブラート、クロフイブ:ラート、シムフイブラート、クリノフィブラ一ト等）等。

(4) 降圧剤

アンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトブリル、ェナラプリル、デラプリル等）、アンジォテンシン II拮抗剤（例、口サルタン、カンデサルタンシレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジビン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン等）、クロ二ジン等。

(5) 抗肥満剤

中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルァミン、フェンフルラミン、フエンテルミン、シブトラミン、アンフエブラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、フエ二ルプロパノールァミン、クロべンゾレックス等）、腌リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト等）、 β 3ァゴニスト (例、 CL— 3 1 6 24 3、 SR— 58 6 1 1— A、 U L-TG- 307、 A J— 9 677、 ΑΖ 40 1 40等)、ペプチド性食欲抑制薬（例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンァゴニスト（例、リンチトリプト、 F PL— 1 5849等）等。

(6) 利尿剤

キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシゥムテオプロミン等）、チアジド系製剤（例、ェチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロ口チアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロ口チアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステ口ン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、ァセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、ァゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタ -ド、ブタニド、フロセミド等。

(7) 化学療^ j

アルキル化剤（例、サイクロフォスフアミド、ィフォスフアミド等）、代謝拮抗剤 (例、メソトレキセ一ト、 5—フルォロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソ一ル等）、シスプラチン、カルポプラチン、エトポキシド等、なかでも 5 ―フルォロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツ口等。

(8) 免疫療法剤

微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニ一ル等）、.免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遣伝子ェ学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（I L) 等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コ口-—刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでも I L一 1、 I L— 2、 I L— 12等。

(9) 動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤

プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〖ジャーナル'ォブ，クリニカル 'オンコロジ一（Journal of Clinical Oncology) , 第 12卷、 21 3〜2 25頁、 1 994年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノ一ノレ系薬剤（文献はいずれも上記と同様)、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ 'ジャーナル ·ォブ ·キャンサー（British Journal of Cancer)、第 68 巻、 314〜31 8頁、 1 993年〕、成長ホルモン、 I G F— 1、あるいは悪液質を誘導する因子である TNF— a、 L I F、 I L一 6、オンコスタチン Mに対する抗体等。

(10) 消炎剤

ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロォキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、口フエコキシブ等）等„ ( 1 1 ) その他

糖化阻害剤（例、 ALT- 711等）、神経再生促進薬 (例、 Y-128、 VX853、 prosaptide等）、中枢神経系作用薬（例、デンプラミン、アミトリプチリン、イミブラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピンなどの抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、 ABT_594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、 ABT- 627)、モノアミン取り込み阻害薬 (例、トラマドル）、インドールァミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、 G A B A受容体作動薬（例、ギヤバペンチン）、 G A B A取り込み阻害薬（例、チアガビン）、 α ₂受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼ C阻害剤（例、 L Υ— 3 3 3 5 3 1 ) , 抗不安薬（例、ベンゾジァゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル)、ド一パミン受容体作動薬（例、アポモノレフイン）、ドーパミン受容体拮抗薬、（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クェン酸タンドスピロン、スマトリブタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロへプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリァゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、 _{α ι}受容体遮断薬（例、タムスロシン）、筋弛緩薬（例、バクロフェンなど）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、二フエジピン）、アルツハイマー病予防'治療薬（例、ドネぺジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、 L—ドーパ）、多発性硬化症予防 '治療薬（例、インターフヱロン /3— 1 a )、ヒスタミン受容体阻害薬 (例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、 Ν Κ— 2受容体アンタゴ二スト、 H I V感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラビン）、慢性閉 S†4肺疾患治療薬（サルメテロール、チォトロピウムブロミド、シロミラスト）等。

抗コリン剤としては、例えば、アト口ピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピ力ミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルべナクチジゥム、臭化メペンゾラ一ト、フラボキサ一ト、ピレンセビン、臭化ィプラトピウム、トリへキシフエ二ジル、ォキシプチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、硫酸アト口ピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマト口ピン、塩酸シクロペントラート、塩酸ブラボキサート、塩酸ピレンセビン、塩酸トリへキシフエ二ジル、塩化ォキシブチニン、酒石酸トルテロジンなど）などが用いられ、なかでも、ォキシブチニン、プロピベリン、ダリフエナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウムまたはその塩（例、塩化ォキシプチニン、酒石酸トルテロジンなど）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬 (例、ジスチグミンなど）なども使用することができる。

NK— 2受容体アンタゴニストとしては、例えば、 GR159897、 GR 149 861、 SR48968 (saredutant) 、 SR 1441 90、 YM 35375、 Y 38336、 ZD 7944 L一 743986、 MD L 105212 A、 ZD 602 1、 MDL 1051 72 A、 SCH 205528, SCH62373, R— 1 132 81などのピぺリジン誘導体、 RPR— 106145などのペルヒドロイソインドール誘導体、 SB— 414240などのキノリン誘導体、 ZM—253270などのピロロビリミジン誘導体、 MEN 1 1420 (nepadutant) , SCH21 7048、 L — 659877、 PD- 147714 (CAM- 2291) MENl 0376, S 16474 などのプソィドペプチド誘導体、その他、 GR 100679、 DNK 333、 GR 9 4800、 UK— 224671、 MEN 10376, MEN 1 0627, またはそれらの塩などが挙げられる。

本発明の化合物と併用薬物とを配合または併用する医薬組成物には、（1) 本発明の化合物と併用薬物を含有する医薬組成物として単一に製剤化されたもの、（2) 本発明の化合物と併用薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。以下、これらを総称して本発明の併用剤と略記する。

本発明の併用剤は、本発明の化合物および併用薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのまま若しくは薬学的に許容され得る担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉內注射、点滴法を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル、トローチ剤、マイクロカプセル等の徐放 ¾ 剤、口腔內速崩壊剤、坐剤として経口又は非経口的に投与することができる。

上記薬学的に許容され得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。

上記賦形剤の好適な例としては、例えば、乳糖、白糖、 D-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ゲイ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどが挙げられる。

上記滑沢剤の好適な例としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タノレク、コロイドシリカなどが挙げられる。

上記結合剤の好適な例としては、例えば、結晶セルロース、白糖、 D-マンニトーノレ、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブ口ピルメチルセノレロース、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、ゼラチンなどが挙げられる。

上記崩壊剤の好適な例としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチノレセル口一スカルシゥム、クロス力ノレメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。

上記溶剤の好適な例としては、例えば、注射用水、生理食塩水、アルコール、プロピレンダリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。

上記溶解補助剤の好適な例としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D -マン-トール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノルァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えば、ステアリルトリエタノールァミン、ラゥリル硫酸ナドリゥム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリゥム、メチノレセノレ口一ス、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられろ。

上記等張化剤の好適な例としては、例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、 D-マンニトールなどが挙げられる。

上記緩街剤の好適な例としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。

上記無痛化剤の好適な例としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えば、パラォキシ安息香酸エステル類、クロ口ブタノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソノレビン酸などが挙げられる。

上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば、亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

上記着色剤の好適な例としては、例えば、水溶性食用タール色素、水不溶性レーキ色素、天然色素（例えば、一力ロチン、クロロフィル、ベンガラなど）などが挙げられる。

上記甘味剤の好適な例としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。

これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。

例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイ一ン（Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、米国）、 HC0 60 (日光ケミカルズ製)、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、ァノレギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸 ■ ' 、，ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート 8 0、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、 p H調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリ一ブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど)、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチ /レセノレ口一ス、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 8 0、プル口ニック F 6 8、セルロースァセテ一トフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースァセテ一トサクシネート、オイドラギット（ロームネ ±¾、ドイツ，メタクリル酸 ·アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであつてもよい。

例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物；に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中极脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノ ^ル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロ力プセル剤などが挙げられる。

徐放型マイクロガプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。

本発明の化合物は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型すか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。

本発明の併用剤は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。

以下に、〔1〕本発明の化合物または併用剤の注射剤およびその調製、〔2〕本発明の化合物または併用剤の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、 [ 3〕本発明の化合物または併用剤の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。

〔1〕 ¾ 剤およびその調製

本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は Zおよびサリチル酸塩を含有させてもよい。

該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は zおよびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。

上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリゥム，力リゥムなどのァノレ力リ金属塩、カ^^シゥム，マグネシウムなどのァノレ力リ土類金属塩、アンモニゥム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。

注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は 0 . 5〜5 O wZ v %、好ましくは 3〜2 O wZ v %程度である。また安息香酸塩又は/およびサリチル酸塩の濃度は 0 . 5 - 5 0 w/ v °/₀ 好ましくは 3〜2 0 wZ v %が好ましい。

また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（ァスコルビン酸、ピロ ¾硫酸ナトリゥム等）、界面活性剤（ポリソルべ一ト 8 0、マクロゴール等〉、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリゥム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、 p H調節剤（塩酸、水酸化ナトリゥム等）、保存剤（パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸等)、溶解剤（濃グリセリン、メダルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。

注射剤は P H調節剤の添加により p H 2〜1 2好ましくは 2 . 5 - 8 . 0に調整するのがよい。

注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は Zおよびサリテル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。

注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌、高圧加熱獰菌などを行うことにより注射剤として供することができる。

注射用水溶液は、例えば 1 0 0で〜 1 2 1 ^の条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅菌するのがよい。

さらに多回分割投与製剤として'使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよレ、。

〔2〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製

本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質ゃ膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。

被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばェチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースェ一テル類、セルロースアセテート、セルロースプロピ才ネ "トなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルプチレ一卜などのポリビエルエステル類、ァクリル酸ノメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレ ―ト共重合体、ェトキシェチルメタクリレートノシンナモェチルメタクリレートノアミノアルキルメタクリレ一ト共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルァミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギット R S— 100, RL- 100, RS— 30D, RL- 3 OD, RL-PO, RS— PO (アタリル酸ェチル■メタタリル酸メチル ·メタクリル酸塩化トリメチル ·ァンモ二ゥムェチル共重合体）、オイドラギット NE— 30D (メタクリル酸メチル ·ァクリ /レ酸ェチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム 'ファーマ社）などのァクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのヮックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマ一が好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。

このような^の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーポマー（Carbomer) 934 P、 940、 941、 974 P、 980、 1342等、ポリカーボフィル（polycarbophil)、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリッチ社製）、ハイビスヮコー 1 03、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬（株）製）などの架橘型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。

徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。.

該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセル口—スナトリゥムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビエルピロリドン、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 3 0ないし約 9 0 % (w/w)、好ましくは約 3 5ないし約 8 0 % (w/w) , さらに好ましくは約 4 0ないし約 7 5 % (w/w)、膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 3 0 % (w/w) . 好ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w)、さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造されろ。

I . 薬剤を含む核の調製

被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。

核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約 1 5 0ないし 2， 0 0 ひ μ πι、さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 0 μ πιである。

核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤、潤滑剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。

核の薬物含量は、約 0 . 5ないし約 9 5 % (w/w)、好ましくは約 5 . 0ないし約 8 0 % (w/w) . さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 °/₀ (w/w) である。

核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。

結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プノレロニック F 6 8、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG505) , クロスカルメロースナトリウム（Ac- Di-Sol)、架橘型ポリビュルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロビルセルロース (L-HPC) などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。

核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量ずつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によつても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約 1 0 0 / mないし約 1 , 5 0 0 μ mであるものが好ましい。

核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレンダリコールゃヒドロキシアルキル基又はカルボキシァルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w)、好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) , さらに好ましくは約 2ないし約 8 °/₀ (w/w) である。防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコ一ティングすることで被覆することができる。

II- 核の被膜剤による被覆

前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び p H依存性の膨潤性ポリマ一、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。

核の剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。

被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の '各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。

被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w)、好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/w) , さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。

被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水ノ有機溶媒：重量比）は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、好ましくは 1ないし約 3 0 %である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、 π-ブチルァルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、ァセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。

噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーテイング法等により核にスプレーコーティングすろことで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸力ノレシクム、軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、タン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。

被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの带電防止剤を混合してもよい。速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など）であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。

速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、これらを総称して賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤分野で賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセル P H 1 0 1など）、粉糖、グラニユウ糖、マンニトール、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム、 L—システィンなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約 4 . 5〜約 9 9 . 4 w/w°/₀ 好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w %、さらに好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w°/₀である。

速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0 . 5〜約 9 5 %、好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。

速放性製剤が経口固形製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩«』を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、 E C G— 5 0 5 )、クロスカルメロ一スナトリウム（例えば、旭化成（株）製、ァクジゾル）、クロスポビドン（例えば、 B A S F社製、コリドン C L)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリゥム（木村産業製、エキスプロタブ）、部分 _α化デンプン（旭化成（株）製、 P C S ) などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨澗、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。

速放性製剤が経口固形製剤である場合、経口固形製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固形製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができ、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシブ口ピルセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロース、力ルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ブノレラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケィ酸（例えば、ァエロジル（日本ァエロジル)））、界面活性剤（例えば、ァルキル硫酸ナトリゥムなどのァニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など〉、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールぉよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。

速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用い. られる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、パーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。

このようにして得られた速放剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

〔3〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製

舌下錠、パッカル製剤、口腔內速崩壊剤として本発明の併用剤を製する場合は、錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよレ、。

舌下錠、パッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体內利用率を高めるために β—シクロデキストリン又は 3—シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル一 j3—シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。

上記賦形剤としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カノレシゥム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、ダルコース、フノレクトース、マンニトーノレ、ソノレビトール、ラクトース、サッカロス、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、架橘性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマ一としてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グァ一ガム）、アルギン酸塩（例、ァノレギン酸ナトリウム）、セノレロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチノレセ /レロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸 (例、力一ボマ一）、ポリメタクリル酸、ポリビュルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィルなどが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システィン、チォソルビトール、酒石酸、クェン酸、炭酸ナトリゥム、ァスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と上記したような賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、パッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打綻成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿'湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレンダリコールなどのグリコール類を含有させた .り、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 1 0〜1 0 0 0ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。

好ましい口腔內速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キヤリヤーとの網状体から成る固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を蒸発することによって得られる。

該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。

該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにォォバコ（psyl 1 ium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；力ラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビエルピロリドンなどの合成ポリマー類：ゼラチン一ァラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクト一スならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリゥム、塩化ナトリゥムならびにケィ酸アルミニウムなどの無類；グリシン、 Lーァラニン、 L—ァスパラギン酸、 L一グルタミン酸、 Lーヒドロキシプロリン、 L—イソロイシン、 L一口イシンならびに L一フエ二ルァラニンなどの炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。

マトリックス形成剤は、その 1種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液文は懸濁液中に維持する助けをすることができる。

保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、 p H調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な保存剤としては、パラベン類、ソルビン酸が挙げられる。適当な酸化防止剤としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸が挙げられる。適当な界面活性剤としては、ポリソルべ一ト 8 0、マクロゴールが挙げられる。適当な增粘剤としては、天然ガム類、セル口一ス誘導体が挙げられる。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびェリス 'アンド'エベラールド社の F D & Cブルー 2号ならびに F D & Cレッド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスべリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当な p H調整剤は、クェン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはァスパルテーム、アセスルフエーム Kならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化化合物が含まれる。

製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約 1分〜約 6 0分の間、好ましくは約 1分〜約 1 5分の間、より好ましくは約 2分〜約 5分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、パッカルなど）や、口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、好ましくは 1ないし 3 0秒以内に、さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔內速崩壊剤が好ましい。

上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 1 0〜約 9 9重量⁰ /₀、好ましくは約 3 0〜約 9 0重量％である。 /3—シクロデキストリン又は —シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 · 0 1〜約1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 9 0重量％、好ましくは、約 1 0〜約 70重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 50重量 °/₀、好ましくは約 1 0〜約 30重量 °/₀である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0. 1〜約 30重量％、好ましくは約 1 0〜約 25重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0. 1〜約 10重量％、好ましくは約 1〜約 5重量。 /₀ である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していても.よい。

本発明の併用剤の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによつて異なり、特に限定されない。本発明の化合物として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0. 005〜1 00mg、好ましくは約 0.0 5〜50mgであり、更に好ましくは約 0. 2〜 30 m gであり、これを通常 1日 1〜 3回に分けて投与する。

本発明の化合物または併用剤は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。本発明の化合物または併用剤としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、活性成分の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.00 1〜2 O O Omg、好ましくは約 0. 01〜500mg、さらに好ましくは、約 0. 1〜： I 0 Omg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。

本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 1 0分〜 1日以内、より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、 1分〜 1 日以内、好ましくは 1 0分〜 6時間以内、より好ましくは 1 5分から 1時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。

好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約 0.0 01〜20 OmgZk gを経口投与し、約 1 5分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物約 0. O O 5〜10 Omg /k gをl日量として経口投与する。

本発明の併用剤において、製剤全体に対する本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して 0. 01〜100重量％、好ましくは 0. 1〜50重量％、さらに好ましくは 0. 5〜20重量％程度である。

実施例

以下に、参考例、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明する力本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

参考例、実施例のカラムクロマトグラフィ一における溶出は、特に言及しない限り、

T L C (Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行つた。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク（Merck) 社製の 60 F 254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィ一で溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出には UV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルクのシリカゲル 60 (70— 230メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約 10でから 35 の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリゥムまたは硫酸マグネシウムを用いた。

実施例、参考例における略号の意味は以下の通りである。

NMR：核磁気共鳴スぺクトル

DMF ：ジメチルホルムアミド， THF ：テトラヒドロフラン， DM SO：ジメチルスルホキシド， H z：ヘルツ， J ：カップリング定数， m :マルチブレット， q ：クヮルテツト， t ：トリプレツト， d ：ダブレツト. s ：シングレツト， b r ：プロード， 1 i k e ：近似。

参考例 1

(9 S) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル）一9一メチル一5—フエ二ルー 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

(工程 1)

特開平 9— 263585号公報（EP— A— 733632) 記載の方法により合成した 8—ォキソ一5—フエ二ルー 8H—ピラノ [3, 4 -b] ピリジン一 6—カルボン酸（4. 30 g)の DMF (9 OmL)溶液に 3， 5—ジメチルベンジルァミン（2. 39 g)、 1一ェチル一3— (3—ジメチルァミノプロピル） —カルポジイミド塩酸塩（WSC) (6. 17 g)、 1ーヒドロキシー 1 H—べンゾトリァゾールー水和物（H OB t) (3. 26 g) を室温で加え、 14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより N— (3, 5—ジメチルベンジル）一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 8 H—ピラノ [3, 4— b〕ピリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（4. 90 g, 9 2%) として得られた。

融点： 168— 170^ (酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 2)

工程 1で得られた化合物（2. 95 g) の THF (6 OmL) —メタノール (20 mL) 混合溶液に（R) — 3—ァミノ— 2—メチルー 1—プロパノール（1. 44 g) を室温で加え、 14時間室温で攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン（10 OmL) —ァセトニトリル（2 OmL) 混合溶液に 1, 8—ジァザビシクロ [5, 4, 0] —7—ゥンデセン（DBU) (2. 2 OmL) を室温で加え、 130 ^で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗（R) — N— (3, 5—ジメチルベンジル）一 7— (3—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル） —8—ォキソ一 5—フエニル一 7， 8—ジヒドロ一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが油状物（4. 30 g) として得られた。本化合物は精製することなく、工程 3の反応に使用した。

(工程 3)

工程 2で得られた化合物（4. 30 g) の THF (2 OmL) 溶液にトリェチルァミン（2. 9 OmL) とメタンスルホニルクロリド（ 1. 60 m L ) を 0 ^で加え、 0でで 30分間攪拌した。さらに反応液にトリェチルァミン（2. 9 OmL) とメタンスルホユルクロリド（1. 6 OmL) を O :で加え、 0 で 30分間携拌した。反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2 OmL) を加え、室温で 1時間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣の THF (30 OmL) 溶^ に水素化ナトリウム（60%油性、 0. 72 g) を 0でで加え、 8010で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =9 : 0. 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（1. 15 g, 29%) として得られた。

融点： 1 28— 130^： (齚酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 2

(9 S) 一 7—. （3, 5—ジメチルベンジル）一 5— （4—フルオロフェニル）一 9 ーメチルー 7， 8， 9, 10—テトラヒドロ [1, 4]ジァゼピノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

(工程 1)

特開平 9一 263585号公報（E P— A— 733632) 記載の方法により合成した 5— （4一フルオロフェニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6—力ルボン酸（5. 0 g) と 3, 5—ジメチルベンジルァミン（2. 7 g) を用い、参考例 1の工程 1と同様に反応し、処理したところ、 N— （3, 5—ジメチノレべンジノレ）一5— (4—フノレオロフェニノレ） _ 8—ォキノー 8 H—ピラノ [3, 4 -b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（6. 0 g_F 85%) として得られた。本化合物は精製することなく、工程 2の反応に用いた。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（1. 1 g) を参考例 1の工程 2と同様に反応し、処理したところ、（R) — N— (3, 5—ジメチルベンジル）一 5— （4—フルオロフェニノレ） - 7 - (3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル）一 8—ォキソ一 7, 8—ジヒド口一 1, 7—ナフチリジ — 6—カルボキサミドが淡黄色泡状物として得られた。本化合物は精製すろことなく、工程 3の反応に用いた。

(工程 3)

工程 2で得られた化合物を参考例 1の工程 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（948mg, 76%) として得られた。

融点： 21 3-215^ (エタノールージイソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 3

(a R, 9 R) —7— （3, 5—ジメチルベンジル）一 9—メチル一 5—フエニル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

(工程 1)

参考例 1の工程 1で得られた化合物（3. 30 g) の THF (61 mL) ーメタノール（20mL) 混合溶液に（R) — 4—ァミノ一 2—メチル一1ーブタノールテトラヒドロビラ-ルエーテル（3. 4 O g)を室温で加え、 14時間室温で攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン（10 OmL) —ァセトニトリノレ（2 OmL) 混合溶液に、 DBU (2. 56mL) を室温で加え、 2時間 130 で攒拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣のメタノール（10 OmL) 溶液に p—トルエンスルホン酸一水和物（3. 00 g) を室温で加え、室温で 14時間携拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより（R) -N- (3, 5 ージメチルベンジル）一 7— （4—ヒドロキシー 3—メチルブチル）一 8—ォキソ一 5—フエニル一 7, 8—ジヒドロー 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが白色粉末（4. 02 g, 84%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 902 (3Η, d, J = 6. 6Hz), 1. 60—

2. 00 (2H, m), 2. 25 (6 H, s ), 2. 90— 3. 10 ( 1 H, b r ),

3. 30-3. 60 (4H， m), 3. 92-4. 06 (2 H, m), 4. 16 (2H, d, J = 5. 2Hz), 6. 56 (2 H, s), 6. 70— 6. 80 ( 1 H, b r),

6; 88 (1 H, s ), 7. 35- 7. 50 (6 H, m), 7. 60 ( 1 H, d d, J =8. 5, 2. OH z), 8. 71 ( 1 H, d d, J =4. 0, 1. 4Hz)。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（4. 02 g) を参考例 1の工程 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（3. 56 g, 8 1%) として得られた。融点： 180— 182^ (醉酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶)。参考例 4

(a R, 9 R) —7— (3, 5—ジメチルベンジル）一5— （4一フルオロフヱニル） —9ーメチルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6. 13—ジオン

(工程 1 )

参考例 2の工程 1で得られた化合物（2. 2 g) を参考例 3の工程 1と同様に反応し、処理したところ、（R) — N— (3, 5—ジメチルベンジル） _5— （4—フルオロフェニル）ー7— （4—ヒドロキシー 3—メチルブチル）一 8—ォキソ一 7, 8 ージヒドロー 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（2. 4 g, 90%) として得られた。本化合物は精製することなく工程 2の反応に用いた。 (工程 2) 工程 1で得られた化合物（2. 4 g) を参考例 1の工程 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色泡状物（2. 04 g, 88%) としてられた。 ^rH-NMR (CDC 1 ₃) δ 0. 8 7 (3Η, d, J = 7. OH z), 1， 5— 1. 8 ( 1 H, m), 1. 80-2. 40 (2H, m), 2. 25 (6 H, s), 2. 90 - 3. 3 5 (2 H, m), 3. 46- 3. 78 ( 2 H, m), 5. 08 ( 1 H, d d, J = 1 5, 5. 8H z), 5. 3 5 ( 1 H, d, J = 1 5H z), 6. 47 (2H, s), 6. 93 (2H, s), 6. 97 ( 1 H, s), 7. 23 ( 1 H， m), 7. 4 2- 7. 6 0 (3H, m), 8. 91 (1 H, d d, J =4. 0, 2. OH z)_D

参考例 5

(a R, 4 R) — 2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 4ーメチノレ一 1 3—フエ二ルー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2H— [1, 4] ジァゾシノ

[1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1 , .8—ジオン

(工程 1 )

4一ベンゾィル— 3—ピリジンカルボン酸（32. 6 g)、ブロモマロン酸ジェチルエステル（42. 0 g)、トリェチルァミン（2 5. OmL) および THF (30 OmL) の混合物を 4時間加熱還流した。反応液を希塩酸一氷に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1) にて分離 '精製した。得られた褐色油状物（37. 1 g) の THF (30 OmL) 溶液に一 78^で081； ( 1 8mL) を添加した。この混合物を室温まで昇温した後、酢酸ェチルで希釈した。この溶液を水、希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去した。得られた褐色油状物、酢酸 (1 5 OmL) および塩酸（1 5 OmL) の混合物を 6時間加熱還流した。溶媒を'留去し、残留物にジェチルエーテルを添加したところ、 1—ォキソ一 4一フエニル一 1 H—ピラノ [3, 4— c]ピリジン一 3—カルボン酸が淡黄色結晶（1 2. 78 g, 3 3%) として得られた。本化合物は精製することなく、工程 2の反応に使用した。 (工程 2) 工程 1で得られた化合物（12. 78 g) を用い、実施例 10の工程 6と同様に反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 1 一ォキソ一 4—フエ-ルー 1 H—ピラノ [3, 4— c] ピリジン一 3—カルボキサミドが無色プリズム晶（14. 4 g, 61%) として得られた。

融点： 1 1 5—1 16で（酢酸ェチルージイソプロピルェ一テルより再結晶）。 (工程 3)

工程 2で得られた化合物（5. 0 g) を用い、参考例 3の工程 1と同様に反応し、処理したところ、（R) — N— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジル] - 2— (4—ヒドロキシ一 3—メチルプチル）一 1一ォキソ一 4一フエニノレー 1 , 2 - ジヒドロー 2, 7 _ナフチリジン一 3—カルボキサミドが無色プリズム晶（5. 03 g, 86%) として得られた。

融点： 167— 168"Ό (酢酸ェチルージイソプロピルェ一テルより再結晶）。 (工程 4)

工程 3で得られた化合物（4. 93 g)を用レ、、参考例 1の工程 3と同様に反応し、処理したところ標題化合物が無色プリズム晶（3. 08 g, 64%)として得られた。融点： 1 94一 196て（酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 6

(a R, 4R) —2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 13— (4—フノレオロフェニノレ）一 4一メチル一3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2_b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

(工程 1)

ケミカルファーマシューティカルブルティン、 1997年、第 45卷、 1 64 2頁記載の方法により合成した 4一（4—フルォ口べンゾィル）ピリジン一 3—カルボン酸（10. 0 g) の THF (80m l ) 溶液にトリェチルァミン（4. 27 g)、ブロモマロン酸ジェチルエステル（10. 1 g) を室温で加え、 80 で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ醉酸ェチルと THFの混合液で抽出した。有機層を 1N塩酸、水で洗浄、乾燥（Mg S0₄) 後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2) にて分離 -精製することにより、 2— [[[4— (4一フルォ口べンゾィル）ピリジン一 3—ィル] カルボニル] ォキシ] マロン酸ジェチルが油状物（12. 3 g, 84%) として得られた。

JH-NMR (CDC】 ₃) δ 1 - 26 (6Η, t , J = 7. 1Η ζ), 4. 24 (2 H, q, J = 7. 2 H z ) , 4. 25 (2H, q, J = 7. 2H z), 5. 58 (1 H, s ), 7. 09-7. 18 (2H, m), 7. 31-7. 35 ( 1 H, d 1 i k e), 7. 74-7. 81 (2 H, m), 8. 95 ( 1 H, d, J = 5. 2Hz), 9. 45 (1H, s)。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（1 2. 1 g) の THF (100m 1 )溶液に DBU (2. 04 g) を—78 ·Όで加え、 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 1N塩酸で中性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥（Mg S〇₄) 後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2) にて分離'精製することにより、 2— [1— (4一フルォロフエニル）一 3—ォキソ一1， 3—ジヒドロフロ [3, 4 - c ] ピリジン一 1一^ fル] 一 2—ヒドロキシマ口ン酸ジェチルが油状物（12. 3 g, 84 %)として得られた。 ^-NMR (CDC 1₃) δ 1. 09 (3Η, t, J = 7. 1 H z), 1. 21 (3H, t , J = 7. 1 Hz), 4. 07 (2H, q, J = 7. 1 Hz), 4. 10— 4. 30 (2 H, m), 4. 67 (1H, s)， 6. 99-7. 08 (2H, m), 7. 73— 7. 81 (2H, m), 8. 01— 8. 04 (1 H, d d 1 i k e), 8. 88 ( 1 H， d, J = 5. 2 H z ) , 9. 14 (1H, s)。

(工程 3 )

工程 2で得られた化合物（7. 01 g) の酢酸（25m l) —塩酸（25m〗）溶液を 1 15^で 4時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に水を加えた。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより 4— (4ーフルオロフェニル）一 1一ォキソ— 1 H—ピラノ [3, 4- c] ピリジン一 3—カルボン酸が無色プリズム晶（3. 04 g, 63%) として得られた。

融点： 272— 274 : (酢酸ェチル—ジイソプロピルェ—テルより再結晶）。 (工程 4)

工程 3で得られた化合物（5. 00 g) と 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミン（4· 90 g) を用い、参考例 1の工程 1と同様に反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 一 4— (4一フルォロフエ二ル) 一 1一ォキソ一 1 H—ピラノ [3, 4— c] ピリジン一 3—カルボキサミドが無色粉末（7. 77 g, 87%) として得られた。

融点： 189— 191で。

(工程 5)

工程 4で得られた化合物（0. 80 g)を用い、参考例 3の工程 1と同様に反応し、処理したところ、（R) — N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 4— (4一フルオロフェニル）一2— （4—ヒドロキシ一 3—メチルプチル）一 1— ォキソ一 1， 2—ジヒドロ [2. 7] ナフチリジン一 3—カルボキサミドが無色粉末 (0. 85 g, 92%) として得られた。

融点： 160— 1621。

(工程 6)

工程 5で得られた化合物（0. 81 g) を参考例 1の工程 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色粉末 (0. 43 g, 54%) として得られた。

融点： 193— 195 。

参考例 7

N— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] —7— [ (3 R) —4—ヒドロキシ一 3—メチルブチル] 一 2—イソプロピル一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 7, 8—ジヒドロ一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミド

(工程 1 )

メチル（2 Z)— 2—アミノー 4一ォキソ一 4—フエニル一 2—ブテノエ一ト（2 5. 1 g)および（1 E) — 1—メトキシー 4—メチルー 1一ペンテン一 3—オン（3 8. 0 g) の酢酸（10 OmL) 溶液にメタンスルホン酸（8. 2mL) の酢酸（3 5 mL)溶液を加え、室温で 1時間攪拌した。さらにメタンスルホン酸（8. 2mL) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液に齚酸ナトリウム（42. 1 g)を加えた後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸ェチルに注ぎ、有機層を 2 N塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣の DMS O (4 OmL) 溶液に室温で炭酸カリウム（6. 0 g) を加え、 85でで 4時間攒拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 5) で分離 '精製することにより粗 3—べンゾィルー 6—イソプロピルピリジン一 2—カルボン酸メチルエステルが褐色油状物（23. 1 g, 67%) として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（22. 9 g) の THF (18 OmL) 溶液に 2 N水酸化カリウム水溶液（9 OmL) を加え、 60^で 2時間攪拌した。反応液を 2 N塩酸水溶液で中和した後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗 3 ^ンゾィル一 6—イソプロピル一ピリジン— 2—力ルボン酸が淡黄色油状物（1 9. 2 g, 88%) として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。

(工程 3)

工程 2で得られた化合物（1 8. 8 g) および 1 8—クラウン— 6 (22. 4 g) の DMF (165mL) 溶液に炭酸水素カリウム（17. 1 g) を加え、室温で].時間攪拌した。反応混合物を 0 に冷却した後、ブロモマロン酸ジェチル（22. 9 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。さらに炭酸カリウム（1 1. 7 g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン == 1 ： 2) で分離'精製することにより ¾色油状物が得られた。得られた褐色油状物の酢酸（70mL) および濃塩酸（l O Orn L) 溶液を 120でで 2時間携拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した _P 有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより 2—イソプ口ピル一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 8H—ピラノ [3, 4 - b] ピリジン一 6—力ルボン酸が無色プリズム晶（1 5. 5 g, 71%) として得られた。

元素分析値： C_J8H₁₅N0₄ · 2. 0H₂Oとして

計算値 (%) ： C, 62. 60 ； H, 5. 55 ； N, 4. 06。

測定値（％) ： C, 62. 50 ; H, 5. 33 ; N, 3. 89。

(工程 4)

工程 3で得られた化合物（14. 9 g) および 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミン（1 1. 8 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2 —イソプロピル一 8—ォキソ一5—フエニル一 8 H—ピラノ [3， 4-b] ピリジン — 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（23. 3 g, 90%) として得られた。融点： 1 72— 1 74^ (酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 5)

工程 4で得られた化合物（22. 0 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（17. 5 g, 67%) として得られた。

融点： 248— 250 （酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 8

(a S, 9 S) 一 7— [3， 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 一 9—メチルー 5—フエ二ルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1—. g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

(工程 1)

特開平 9— 263585号公報（EP— A— 733632) 記載の方法により合成した N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —8—ォキソ一 5—フエ二ルー 8H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6—カルボキサミド（0. 89 g) および（S) —4—アミノー 2—メチル一 1ーブタノ一ルテトラヒドロビラ二ルェ一テル（0. 59 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7— [ (3 S) 一 4—ヒドロキシ一 3—メチルブチル ] —8—ォキソ一5—フエニル一 7, 8—ジヒドロ一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（0. 84 g, 80%) として得られた。

'H-N R (CDC 1₃) δ 0. 83 (3Η, d， J =6. 9Hz) , 1. 50-1. 85 (4H, m) , 2. 97— 3. 01 (1H, m) ， 3. 31 -3. 40 (l H, m) , 3. 46— 3. 52 (1 H, ra) , 3. 60— 3. 76 (2H, m) , 4. 4 3-4. 46 (2H. m) , 7. 19— 7. 40 (5H, m) , 7. 75 (1H, d d, J =8. 4, 1. 5Hz) , 7. 60 (2H, s) , 7. 78 (1H, s) , 7. 97 ( 1 H, m) , 8. 68 (l H, d d, J =4. 5, 1 - 8 H z ) 。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（0. 82 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 44 g, 54%) として得られた。

^-NMR (CDC 1₃) δ 0. 92 (3 H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 60— 1. 80 (1 H, m) , 2. 00-2. 40 (2H， m) , 2. 97 (1 H, d, J = 1

5. 4H z) , 3. 38— 3. 59 (2H, m) , 3. 96 (1 H, d. J = 14.

8 Hz) , 5. 10 (1 H, d d, J = 14. 0, 5. 2Hz) , 5. 43 ( 1 H. d, J = 1 5. 2Hz) , 6. 90-6. 94 ( 1 H, m) , 7. 14— 7. 23 (1

H, m) , 7. 32- 7. 58 (7H, m) , 7. 80 ( 1 H, s) ， 8. 91 (1 H, d d, J =4. 2, 2. 0Hz) 。

参考例 9

(a R, 9 R) —9一メチル一7— [3—メチルー（ 5—トリフルォロメチル）ベンジル] —5—フエ二ルー 8, 9, 10, 11—テトラヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

(工程 1)

特開平 9一 263585号公報（EP—A—733632)記載の方法により合成した 8—ォキソ一5—フエ二ルー 8 H—ピラノ [3, 4 - b] ピリジン一 6—カルボン酸（1. 69 g) および [3—メチルー（5—トリフルォロメチル）ベンジル] ァミン（0. 90 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— [3—メチルー（5—トリフルォロメチル）ベンジル] —8—ォキソ一 5—フエ二ルー 8H—ピラノ [3, 4— b] ビリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（2. 06 g, 74%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 2. 40 (3H， s ) , 4. 50 (2H, d, J = 5. 8H z) , 7. 25— 7. 38 (6 H, m) , 7. 50— 7. 58 (4H， m) , 7. 62 (1 H, d d, J = 8. 0, 4. 0Hz) , 8. 96 ( 1 H, d d， J = 4. 4， 1. 8 H z) 。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（2. 01 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 7— [ (3R) ー4ーヒドロキシ一 3—メチルブチル〕一 8—ォキソ一 5—フエニル一 7， 8—ジヒドロ一 N— [3—メチルー（5— トリフルォロメチル）ベンジル] —1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが無色ブリズム晶（1. 99 g, 83%) として得られた。

- NMR (CDC 1₃) δ 0. 870 (3Η, d， J = 6. 9H₂) , 1. 50 - 1. 85 (3Η, m) , 2. 37 (3Η, s) , 2. 90— 3. 00 ( 1 Η, b r) , 3. 34-3. 60 (2Η, m) , 3. 80— 3. 90 (2 Η, m) ， 4. 29 (2 Η, d， J = 6. 3Hz) , 7. 00 (1 Η, s) , 7. 09 ( 1 Η, s) , 7. 1 5- 7. 25 (1Η， m) , 7. 30-7. 42 ( 7 Η, m) , 7. 57 ( 1 Η, d d, J = 8. 1, 1. 2H z) , 8. 70 (1 Η, d, J = 3. 9, 1. 2Hz) 。

(工程 3) 工程 2で得られた化合物（1.95 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（1. 33 g, 76%) として得られた。

融点： 20ひ一 202 （酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 10

(a R. 9 R) —7— （2—メトキシベンジル）一 9—メチル一 5—フエ-ルー 8 , 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1. 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

(工程 1)

特開平 9一 263585号公報（EP— A— 733632) 記載の方法により合成した 8—ォキソ一5—フエニル一 8 H—ピラノ [3, 4 - b] ピリジン一 6—カルボン酸（1. 41 g) および 2—メトキシベンジルァミン（0. 90 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— (2—メトキシベンジル）一 8—ォキソ一5—フエ二ルー 8 H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6 一カルボキサミドが無色プリズム晶（1. 52 g, 72%) として得られた。

】H— NMR (CDC 1₃) S 3. 90 (3H, s) , 4. 48 (2H, d, J = 6. 0Hz) , 6. 86-6. 93 (2H, m) , 7. 19-7. 34 (4H, m) , 7. 40-7. 64 (6 H, m) , 8. 94 (1 H, d d, J =4. 4, 1. 8Hz) 。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（1.42 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 7— [ (3R) — 4—ヒドロキシ一3—メチルブチノレ] -N- (2—メトキシベンジル）一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 7， 8 ジヒドロー 1, 7—ナフチリジン— 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（1. 52 g, 90%) として得られた。

^H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 913 (3Η, d, J = 6. 6H z) ， 1. 60 - 2. 00 (3H， m) , 2. 88- 3. 00 (1 H, b r ) , 3. 40-3. 70 (2 H, m) , 3. 75 (3H, s) , 4. 05-4. 14 (2H, m) ， 4. 26 (2 H, d, J = 5. 8H z) , 6. 30-6. 42 ( 1 H, b r ) , 6. 74— 6. 9 2 (3H, m) , 7. 20-7. 36 (6 H, m) , 7. 45 (1 H, d d, J = 8. 0, 4. OH z) , 7. 63 ( 1 H, d d， J = 8. 0, 1. 4H z) , 8. 86 (1 H, d, J =4. 0, 1. 4H z) 。

(工程 3)

工程 2で得られた化合物（1.47 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（1. 14 g， 87%) として得られた。

融点： 261— 263 （酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 1 1

(a R, 9 R) — 9—メチル一 5—フエニル一 7— [ (3—トリフルォロメチル）ベンジル] —8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

(工程 1)

特開平 9一 263585号公報（E P— A— 733632) 記載の方法により合成した 8—ォキソ一 5—フエニル一 8H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6—力ルボン酸（1. 35 g) および（3—トリフルォロメチル）ベンジルァミン（1. 15 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 8—ォキソ一 5—フエニル一 N— [ (3—トリフルォロメチル）ベンジル] 一 8 H—ピラノ

[ 3 , 4— b ]ピリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（ 2. 00 g, 93%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 4. 54 (2Η, d, J = 6. 4H z) , 7. 25— 7. 65 (12H, m) , 8. 96 (1 H. d d, J = 4. 4, 1. 8Hz) 。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（1.94 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 7— [ (3R) —4ーヒドロキシー 3—メチルブチル] — 8—ォキソ一 5—フエ二ルー N— [ (3—トリフルォロメチルベンジル） ] —7, 8—ジヒドロ _1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶

(2. 07 g, 88%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 848 (3H， d, J =6. 8Hz) , 1. 50— 1. 90 (3H, m) , 2. 90- 3. 05 ( 1 H, b r) , 3, 30— 3. 60 (2 H, m) , 3. 72-3. 84 (2H, m) , 4. 39 (2 H, d, J = 6. 2Hz) , 6. 98- 7. 03 (1 H, m) , 7. 30— 7. 64 ( 1 1 H, m) , 8. 67 - 8. 70 (1 H, m) ₀

(工程 3)

工程 2で得られた化合物（2. 07 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（1. 77 g, 8 8%) として得られた。

元素分析値： C₂₈H₂₄N₃0₂F₃ · 0. 33H₂0として

計算値（％) ： C, 67. 60 ； H, 5. 00 ； N, 8. 45。

測定値（％) ： C, 67. 67 ； H, 5. 31 ； N, δ. 16。

参考例 1 2

Ν— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4—フルオロフェニノレ）一7— [ (3 R) — 4ーヒドロキシ一 3—メチルブチル] 一 2—イソプロピノレー 8—ォキソ一 7, 8—ジヒドロ一 1， 7—ナフチリジン一 6—力ルポキサミド

(工程 1)

(2 Ζ) — 2—ァミノ一 4一（4—フルオロフェニル）一4—ォキソ一2—ブテン酸メチルエステル（20. 0 g) および（1 E) — 1—メトキシ一 4—メチル一 1一ペンテン一 3—オン（28. 0 g) を用い、参考例 7の工程 1に記載すろ方法と同様に反応し、処理したところ、粗 3— （4一フルォロベンゾィル）一6—イソプロピルーヒ'リジン一 2—力ルボン酸メチルエステルが褐色油状物（9, 10 g, 37%) として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物 (2. 90 g) を用い、参考例 7の工程 2に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、粗 3— (4—フルォ口べンゾィル）一 6—イソプロピル一ピリジン一一カルボン酸が淡黄色油状物（1. 90 g, 88%) として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。

(工程 3)

工程 2で得られた化合物（6. 68 g) を用い、参考例 7の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、粗 5— (4—フルオロフェニル）一2—イソプロピルー 8—ォキソ一8H—ピラノ [3， 4-b] ピリジン一 6—力ルボン酸が無色プリズム晶（1. 74 g, 1 6%) として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。

(工程 4)

工程 3で得られた化合物（3. 36 g) および 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミン（2. 50 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5 ― (4—フルオロフェニル）一 2-イソプロピルー8—ォキン一 8H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（1. 75 g, 83%) として得られた。

融点： 1 99— 201 （酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 5)

工程 4で得られた化合物（4. 52 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（1. 75 g, 33%) として得られた。

融点： 1 72^ 1 74で（酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 13

N- (3. 5—ジメチルベンジル）ー5— （4一フルオロフヱニル）一 7— [ (3 S) —4—ヒドロキシー 3—メチルブチル ] _8—ォキソ一 2—メチル一7, 8—ジヒド口一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルポキサミド

(工程 1 ) 2—クロ口- 6—メチルニコチン酸（2 2. 6 g) の塩化チォニル（2 2 OmL) 溶液を 8 5でで 2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のフルォロベンゼン（5 OmL) 溶液を氷冷下で塩化アルミニウム（3 5. 1 g) のフルォ口べンゼン（6 OmL) 溶液に加え 1 0 0^で 1時間攪拌した。冷却後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（齚酸ェチル：へキサン- 1 ： 4) で分離■精製することにより 2—クロロ一 3— (4—フルォロベンゾィル）一 6—メチルピリジンが無色油状物（2 9. 1 g, 8 8%) として得られた。

^-NMR (CDC 1 ₃) 6 2. 6 4 (3H,. s) , 7. 1 0 - 7. 2 2 (2 H, m) , 7. 24 ( 1 Η, d, J = 7. 6 H z) , 7. 6 5 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 7 9 - 7. 8 9 (2H, m) 。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（8. 1 5 g) の DMF (5 OmL) およびメタノール（1 O OmL) 溶液に 1 , 1 ' —ビス（ジフエニルフォスフイノ）フエ口セン（d p p f ) (0.9 1 g) ，酢酸パラジウム（0.3 7 g) およびトリェチルァミン（1 1. 9 m L) を加え、 5気圧の一酸化炭素雰囲気下、 1 00でで 1 8時間^した。この反応混合物を室温まで冷却した後、 2N塩酸で中和した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食埠水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（醉酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で分離'精製することにより 3— （4一フルォ口べンゾィル）一6—メチルーピリジン一 2—カルボン酸メチルエステルが無色プリズム晶（5. 55 g， 6 1 %) として得られた。

^-NMR (CDC 1 ₃) 5 2. 7 (3H, s ) , 3. 78 (3Η, s ) , 7. 1 3 (2H, t, J = 8. 6 H z) , 7. 4 5 (1 H, d, J = 8. 2H z) , 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 7. 6H z) , 7. 7 8 ( 2 H, d d, J = 9. 2, 5. 6H z) 。

(工程 3) 工程 2で得られた化合物（7.50 g) の THF (12 OmL) 溶液に 2N水酸化カリウム水溶液（27.6mL) を加え、 60°Cで 2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、 2 N塩酸で中和した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと T H Fの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液およぴ飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を滅圧下に留去することにより 3— （4一フルォロベンゾィル）一6—メチルーピリジン一 2—カルボン酸が無色プリズム晶（6.29 g, 89%) として得られた。

Ή-NMR (CDC 1₃) 6 2.72 ( 3 H, s) , 7. 1 1 (2H, t , J = 5.8 Hz) , 7.57 (1H, d, J = 5. 2H z) , 7.72- 7.78 ( 3 H, m) 。 (工程 4)

工程 3で得られた化合物（1.1 2 _g) を用い、実施例 10の工程 3, 4, 5に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 5— （4—フルオロフヱニル）一2— メチル一5—ォキソ一 8 H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン一 6—力ルボン酸が無色プリズム晶（0.55 g， 44%) として得られた。

'H-NMR (D SO- d _β) 52.65 (3Η, s ) ， 7.30-7.40 (5H， m) , 7.65-7.72 (1H, m) 。

(工程 5)

工程 4で得られた化合物（0. 50 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— (3, 5—ジメチルベンジル）一5— (4— フルオロフェニル）一 8—ォキソ一 2—メチル一 8 H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（0.55 g， 78%) として得られた。 'H-NMR (CDC 1₃) δ 2. 34 (6Η, s) , 2. 80 (3Η, s) , 4. 4 1 (2Η, d, J = 5. 4 Hz) , 6. 91 (2H, s) , 6. 95 ( 1 H, s) , 7. 20- 7. 32 (5H, m) , 7. 38- 7. 75 (3H, m) 。

(工程 6)

工程 5で得られた化合物（1. 50 g) および（S) —4一アミノー 2—メチノレ一 1ーブタノ一ルテトラヒドロビラ二ルェ一テル（0. 94 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（1. 65 g, 91%) として得られた。

融点： 107— 109で（酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 14

(a R, 9 R) — 9—メチルー 7— (3—メチルー 5—トリフルォロメチノレベンジル） —5—フエニル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ

[2. 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン

(工程 1 )

特開平 9— 263585号公報（EP— A—733632) 記載の方法により合成した 5— （4—フルオロフェニル）一 8—ォキソ一8H—ピラノ [3， 4 ~b] ピリジン一6—カルボン酸（1. 80 g) および（3—メチノレー 5—トリフルォロメチルベンジル）ァミン（1. 20 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 5— (4—フルオロフヱニル）一 2—イソプロピル一N— (3—メチル一 5—トリフルォロメチルベンジル）一 8—ォキソー 8 H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（2. 00 g, 69 %) として得られた。

融点： 182 _ 184 ·Ό (酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 2)

工程 1で得られた化合物（2. 01 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 5_ (4—フルオロフェニル）一 7— [ (3 R) 一 4—ヒドロキシ一 3—メチルプチル] — N— (3—メチルー 5—トリフルォロメチルベンジル）一 8—ォキソ一 2—メチル一7, 8—ジヒドロ一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（1. 99 g, 83%) として得られた。融点： 213— 215で（酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 3)

工程 2で得られた化合物（1. 97 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（1. 28 g, 76%) として得られた。

融点： 200—202^ (エタノール—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。参考例 15

2—クロ口一 5— (4—フルオロフェニル）一7— [ (3 R) —4ーヒドロキシ一 3 一メチルプチル] 一 N— (3—メチル一5—トリフルォロメチルベンジル）一 8—ォキソ一 7, 8—ジヒドロー 1, 7—ナフチリジン一 6—カルポキサミド

(工程）

6—クロロー 2, 3—ピリジンジカルボン酸（86. 3 g)のフルォロベンゼン（1 5 OmL) およびニトロベンゼン（17 OmL) 混合溶液に塩化アルミニウム（1 5 7 g) を加え、 9 で 4時間攪拌した。ニトロベンゼン（17 OmL) で希釈後、反応液を氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2 N水酸化ナトリゥム水溶液で逆抽出した後、水層を 6 N塩酸水溶液で酸性とし、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより粗 6 _クロロー 3— （4一フルォ口べンゾィル）一ピリジン一 2—力ルボン酸が淡褐色結晶（60. 4 g， 46%) として得られた。得られた結晶（60. 0 g) を実施例 10の工程 3, 4および 5に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、粗 5一 (4一フルオロフヱ-ル）一 2—ヒドロキシ一 N— (3—メチルー 5—トリフルォロメチルベンジル） — 8—ォキソ一 8 H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン一 6—力ルボン酸が淡褐色結晶（36. 7 g, 57%) として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（6. .00 g) のォキシ塩化リン（24. 0 g) 溶液を 1 O O^Cで 1. 5時間攪拌した。冷却後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣のァセトニトリル（4 OmL) 溶液に 3—メチル一5— （トリフルォロメチル）ベンジルァミン（4. 50 g) をで加えた後、トリェチルァミン（12mL) を加えた。室温で 1時間提拌した後、反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1N 塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後. 職を減圧下に留去することにより 2—クロ口一 5—（4—フルオロフェニル）一 N— (3 一メチル一5—トリフルォロメチルベンジル）一8—ォキソ一8H—ピラノ [3, 4 -b] ピリジン _ 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（8. 73 g, 89%) として得られた。

JH-NMR (CDC 1₃) δ 2. 40 (3Η, s) , 4. 49 ( 2 Η, d, J = 5. 7 Hz) , 7. 2-7. 4 (8H, m) , 7. 48 (1H, d, J = 8. 4H z) , 7. 62 ( 1 H, d, J =8. 4H z) 。

(工程 3)

工程 2で得られた化合物（8. 50 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（7. 19 g, 72 %) として得られた。

^-NMR (CDC 1₃) δ 0. 926 (3Η, d, J = 7. OH z) , 1. 50— 1. 80 (1 H, m) , 1. 90- 2. 40 ( 2 H, m) , 2. 37 (3H， s ) , 2. 99 (1 H, d, J = 15. 2Hz) ， 3. 35— 3. 55 (2H, m) , 3. 99 ( 1 H, d, J = 1 5. 0Hz) . 5. 01 ( 1 H, d d, J = 13. 7, 5. 7Hz) , 5. 45 (1 H, d， J = 15. 0Hz) , 6. 82 (1 H. d d , J = 7. 8, 1. 8Hz) , 6. 95-7. 10 (2H, m) . 7. 20— 7. 35 (2 H, m) , 7. 47 (2 H, s ) , 7. 82 ( 1 H, s) , 8. 64 ( 1 H, d, J = 5. 6H z) , 9. 67 ( 1 H, . s ) 。

参考例 16

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9—メチルー 5— (4-エトロフエ二ル）一 6, 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—^ "キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル

実施例 13で得られた化合物 (8. 78 g) および濃硫酸（19mL) のニトロメタン (65mL) 溶液に硝酸ナトリゥムをー40^で加えた。反応液をゆつくり室温まで昇温した後、反応液を炭酸水素ナトリウム（42 g) の水（1 5 OmL) および酢酸ェチル（1 O OmL) 溶液に注いだ。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（6. 88 g, 73%) として得られた。

融点： 251— 253^ (醉酸ェチルーメタノールより再結晶）。

参考例 17 、

(a R, 9 R) 一 7— [3， 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 一 N' —ヒドロキシー 9—メチル一 5—（4—二トロフエニル）一6, 1 3—ジォキソ一 6, 8, 9, 10， 1 1, 13 "キサヒドロ一 7 H— [ 1 , 4 ] ジァゾシノ [ 2 , 1— g ]

[1， 7] ナフチリジン一 2—カルボキシイミダミド

参考例 16で得られた化合物（0. 55 g) を用い、実施例 103に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 55 g, 93%) として得られた。

元素分析値： C₃。H₂₄N_e0₅F₆ · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 53. 66 ； H, 3. 75 ； N, 1 2. 51。

測定値（％) ： C, 53. 60 ; H, 4. 1 1 ; N, 1 2. 72。

参考例 18

(a R, 9 R) - 7 - [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチノレ一 5— (4—ニトロフエ-ル）一 2— (1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 8, 9, 10， 1 1—テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g]

[1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

参考例 17で得られた化合物（0. 48 g) を用い、実施例 106に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 26 g, 53%) として得られた。

元素分析値： C₃₁H₂₂N₆0₅F_e · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 54. 63 ； H, 3. 40 ; N, 1 2. 33。

測定値（％) ： C, 54. 78 ； H, 3. 45 ； N, 1 2. 09。

参考例 19 (a R, 9R) -5- (4ーァミノフエニル）一7— [3， 5—ビス（トリフノレオ口メチル）ベンジル] —9一メチル一6, 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1， 13一へキサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1, 7] ナフチリジン— 2—カルボ二トリル

参考例 16で得られた化合物（2. 52 g) および 5%イリジウムノ炭素（0. 3 9 g) のメタノール（30mL) および酢酸ェチル（30mL) 混合溶液を 1気圧の水素雰囲気下、原料が消失するまで室温で攪拌した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮することにより標題化合物が無色プリズム晶（1. 25 g, 52%) として得られた。

m点： 222— 224 （酢酸ェチル一ジィソブロピルエーテルより再結晶）。参考例 20

(a R, 9 R) —5— （4ーァミノフエニル）一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] —9—メチル一6, 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 1 0, 1 1, 13一^ "キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

参考例 19で得られた化合物（1. 26 g) の 85%エタノール（5. OmL) 溶液に鉄粉（0. 56 g) および塩化カルシウム（0. 12 g) を加え、 90 で 2時間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（1 O OmL) を加えた後、不溶物をろ別した。ろ液を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（0. 65 g, 54%) として得られた。

融点： 279— 28 It (酢酸ェチルーエタノールより再結晶）。

参考例 21

(a R, 4 R) —2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル〕一4—メチルー 13— (4—メチルフエ ^ノレ）一 3, 4 , 5, 6—テトラヒドロー 2H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

(工程 1)

特開平 9一 263585号公報（EP—A— 733632) 記載の方法により合成した N— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] —4— (4—メチノレフエニル）一 1—ォキソー 1 H—ピラノ [3， 4ー c]ピリジン一 3—カルボキサミド（2 0. O g) を用い、（R) — 4—アミノー 2—メチルー 1ーブタノールテトラヒドロビラ二ルェ一テル（8. 90 g) を用い、参考例 3の工程 1と同様に反応し、処理したところ、粗（R) -N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2 ― (4—ヒドロキシー 3—メチルブチル）一 4一（4—メチルフエニル）一 1ーォキソ一 1, 2—ジヒドロ [2, 7] ナフチリジン一 3—カルボキサミドが淡黄色ァモルファス（23. 4 g, 99%) として得られた。得られた化合物はこれ以上精製せずに次の工程に用いた。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（23. 4 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（13. 2 g, 58%) として得られた。

'H-NMR (CDC 】 ₃) δ 0. 926 (3Η, d , J = 7. 0 H z ) , 1. 50— 1. 80 ( 1 H, m) , 1. 90— 2. 40 (2H, m) , 2. 37 (3H， s) ,

2. 99 ( 1 H, d, J = 15. 2Hz) ， 3. 35- 3. 55 (2 H, m) ， 3.

99 (1 H, d, J = 15. 0Hz) , 5. 01 ( 1 H, d d, J = 1 3. 7, 5.

7Hz) , 5. 45 (1H, d， J = 1 5. 0Hz) , 6. 82 (1 H, d d, J =

7. 8, 1. 8H z) ， 6. 95-7. 10 (2H, m) , 7. 20-7. 35 (2 H， m) ， 7. 47 (2H, s) , 7. 82 (l H, s) ， 8. 64 (1 H, d, J

= 5. 6H z) , 9. 67 (1 H， s ) 。

参考例 22

(a R, 9 R) —7— (3, 5—ジー t e r t—プチルー 4ーヒドロキシベンジル）一 5— （4—フノレオロフェニル）一9ーメチノレ一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1- g] [ 1 , 7 ] ナフチリジン一 6， 13— ジオン

(工程 1) 特開平 9一 263585号公報（E P— A— 733632) 記載の方法により合成した 5— (4—フルオロフェニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4 - b] ピリジン一 6—力ルボン酸（4. 60 g) および 4—アミノメチル一 2, 6—ジ一 t e r t一プチルブェノール（3. 80 g) を用い、参考例 1の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— （3, 5—ジー t e r t—ブチル一4—ヒドロキシベンジル）一5— （4—フルオロフェニル）一8—ォキソ一8 H—ピラノ [3, 4 -b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（7. 04 g, 87%) として得られた。

融点： 166— 168¾ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 2)

工程 1で得られた化合物（6. 94 g) を用い、参考例 3の工程 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、 N— （3, 5—ジ一 t e r t—ブチル一4—ヒドロキシベンジル）一5— (4—フルオロフェニル）一7— [ (3 R) —4ーヒドロキシ一3—メチルブチル ] ー8—ォキソ一7, 8—ジヒドロ一 1, 7—ナフチリジン一 6—カルボキサミドが無色プリズム晶（7. 05 g, 73%) として得られた。融点： 240 （分解）（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 3)

工程 2で得られた化合物（6. 90 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（3. 30 g， 4 9 %) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 81 (3Η, d, J =6. 9H z) , 1. 40 (1 8 H, s) , 1. 50- 1. 70 (1 H, m) , 1. 90-2. 25 (2H, m) , 3. 01 ( 1 H, d, J = 1 5. 3H z) , 3. 23 ( 1 H, d d, J = 15. 0, 10. 5 Hz) . 3. 52 ( 1 H, d d, J = 14. 4, 1 1. 1Hz) , 4. 04 ( 1 H, d, J = 14. 4 H z) ， 4. 98 (1H, d, J = 14. 4H z) , 5. 04 (1 H, d d, J = 14. 4, 5. 7H_Z) , 5. 25 (1H, s) ， 6. 89 (2H, s) , 6. 95 (2H, d, J = 5. 4Hz) , 7. 1 9 (1H, t, J = W 02

8. 6H z) , 7. 42- 7. 56 ( 3 H, m) , 8. 89 ( 1 H, d d, J =4.

2, 1. 8Hz) 。

実施例 1

(9 S) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2—メトキシ一 9—メチルー 5—フエニル一 7, 8, 9, 10-テトラヒドロ [1， 4] ジァゼピノ

[2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

(工程 1)

特開平 9— 263585号公報（EP— A— 733632)記載の方法により合成した（9 S) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9一メチル —5—フエ二ルー 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2， 1一 g] [1， 7〕ナフチリジン一 6， 12—ジォン（1. 53 g) のジクロロメタン（C H₂C 1 ₂) (2 OmL) 溶液に 3—クロ口過安息香酸（1. 20 g) を加え、室温で 3時間拌した。反応溶液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を ί¾ΒΕ下に留去したところ、（9 S) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル] - 9—メチル一 5—フエ二ルー 7, 8， 9, 10—テトラヒドロ [ 1 , 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 2—ジオン 1ーォキシドが淡黄色粉末（1. 1 2 _g) として得られた。本化合物は精製することなく、工程 2の反応に使用した。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物のォキシ塩化リン（5. OmL) を 100でで 1時間攪拌した。反応溶液を水（5 OmL) に注いだ後、炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去したところ（9 S) — 7— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロロー 9—メチル一5—フエ二ルー 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1— g] [1, 7]ナフチリジン一 6， 1 2—ジオンが淡黄色泡状物（0. W

77 g) として得られた。本化合物は精製することなく、工程 3の反応に使用した。 (工程 3)

工程 2で得られた化合物（158mg) の丁 HF (1 OmL) 溶液に 28%ナトリゥムメトキシドメタノール溶液（0. 15mL) を加え、室温で 1 5分間撹拌した。反応液を齚酸ェテルで希釈した後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = ₃ ： 1) で分離 '精製することにより標題化合物が無色結晶 (1 1 2mg, 71%) として得られた。

融点： 1 29— 131で（ジェチルエーテル一ジイソプロピルエーテル一へキサンより再結晶）。

実施例 2

(9 S) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9ーメチルー 2 —メチルスルファニル一 5—フヱニル一 7, 8， 9, 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

実施例 1の工程 2で得られた化合物（12 Omg) の THF (10mL) 溶液に 1 0%ナトリウムチオメトキシド水溶液（0. 45mL)を加え、 4時間加熱還流した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水おょぴ飽和食塩水で洗浄した _D有機層を乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =₃ ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色結晶 (106mg. 87%) として得られた。

¾点： 21 7— 21 9^ (ジェチルエーテルージイソプロピルエーテルより再結晶）。

実施例 3

(9 S) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 9—ジメチル一5—フエ二ルー 7, 8, 9， 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1 '、一 g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

実施例 1の工程 2で得られた化合物（365mg) 、メチルホウ酸（32 Omg) および炭酸力リウム（590mg) の 1, 4—ジォキサン（1 5mL) 溶液にテトラキストリフエニルフォスフィンパラジウム（P d (P P h ₃) ₄) ( 300mg) を加え、アルゴン雰囲気下、 100でで 4時間攪拌した。反応液を齚酸ェテルで希釈した後、水おょぴ飽和食塩水で洗浄した。

有機層を乾、溶媒を滅圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が白色粉末（197mg, 56%) として得られた。

^-N R (CDC 1₃) δ 1. 05 ( 3 Η X 2 / 3 , d, J =6. 6 H z) ， 1.

21 (3HX 1/3, d, J = 7. 4Hz) , 2. 40— 2. 60 (1 H, m) , 2. 78 (3H, s) , 3. 05-3. 30 ( 2 H, m) , 3. 48 (l HX 2/3, d d, J = 14. 0, 4. 8Hz) , 3. 69 (1 H 1/3, d d, J = 15, 5.

2Hz) , 4. 06 (1 HX 1/3, d, J = 15. 4Hz) , 4. 74 ( 1 HX 2

Z3, d， J = 1 5. 4Hz) , 5. 25— 5. 65 (2H, m) , 6. 90— 7.

1 5 (1 H, m) ， 7. 2-7. 7 (8H, m) , 7. 83 (l H, s) 。

実施例 4

(9 S) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 9一メチル一6, 12—ジォキソ一 5—フエ二ノレ一 6 , 7， 8, 9, 10, 12—へキサヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルポエトリル実施例 1の工程 1で得られた化合物（0. 50 g) とトリエチルァミン（0. 19 mL) のァセトニトリル（2 OmL) 溶液にトリメチルシリル二トリノレ（0. 31m L) を加え、 85* で 3時間攪拌した。反応溶液を水（5 OmL) に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を 1N塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が淡黄色結晶（0. 22 g, 42%) として得られた。

融点： 138— 140 （酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 5 (9 S) 一 2—クロロー 7— (3, 5—ジメチルベンジル）一 9—メチルー 5—フエ二ルー 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1， 4] ジァゼピノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

参考例 1で得られた化合物（1. 10 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 46 g, 38%) として得られた。

融点： 174— 176¾ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 6

(9 S) —7— （3, 5—ジメチルベンジル）一 2, 9—ジメチル _ 5—フエ二ノレ一 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1, 4〕ジァゼピノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

実施例 5で得られた化合物（0. 35 g) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 14 g, 43%) として得られた。

融点： 1 25— 127 （酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 7

(9 S) -7- (3, 5—ジメチルベンジル）一9—メチル一6， 1 2—ジォキソ一 5—フエ二ノレ一 6, 7, 8, 9, 10, 12一^■キサヒドロ [1, 4]ジァゼピノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル

参考例 1で得られた化合物（0. 48 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色粉末（0. 18 g, 35%) として得られた。

'H-NMR (CDC I ₃) δ 0. 970 (3ΗΧ 2/3, d. J = 7. OHz) , 1. 19 (3HX 1/3, d, J = 7. OHz) , 2. 10-2. 50 (7H, m) , 2. 96-4. 22 (4H, m) 、 4. 80-5. 43 (2 H, m) , 6. 67-6. 7 8 (2H, m) , 6. 95-7. 12 (2H, m) , 7. 35— 7. 60 (4H, m) , 7. 77-7. 82 (2H, m) 。

実施例 8 (9 S) 一 2—クロ口一 7— (3， 5—ジメチルベンジル）一5— （4一フルオロフェニル)一 9—メチルー 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1— &] [1, 7] ナフチリジン一 6, 12—ジオン

参考例 2で得られた化合物（800mg) を用い、実施例 1の工程 1， 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡褐色結晶（376 mg, 44%) として得られた。

融点： 182— 1 83 （^酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 9

(9 S) — 7— (3, 5—ジメチルベンジル）一 5— (4—フルオロフェニル）一 2， 9—ジメチル一 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1 -g]

[1， 7] ナフチリジン一 6， 12—ジオン

実施例 8で得られた化合物（329mg) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（ 128 m g , 41%) として得られた。

融点： 165— 167で（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 10

(8 S) - 10- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル〕一 1 2— （4一フレオ口フエニル）一 2, 8—ジメチルー 7, 8, 9, 10—テトラヒドロ [1, 4] ジァゼピノ [1, 2— g] [1, 6] ナフチリジン一 5, 1 1—ジオン

(工程 1)

6—メチルピリジン一 2, 3—ジカルボン酸（53. 9 g) の無水酢酸（312m L) 溶液を 150でで 3時間携拌した。溶媒を減圧下に留去した後、 6—メチルピリジン一 2, 3—ジカルボン酸無水物を褐色粉末（45. 0 g, 94%) として得た。 ^-NMR (DMSO-d₆) δ 2. 73 (3Η, s) , 7. 82 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 40 1H， d, J =8. OH z) 。

(工程 2)

マグネシウム（10. 1 g) とヨウ素（0. 020 g) の THF (l O OmL) 溶液に 40-50でで 4一フルォロブ口モベンゼン（62. 8 g) の丁 HF (73mL) 溶液を滴下し、 1時間攪拌した。こうして得られた溶液を、工程 1で得られた化合物 (45. 0 g) の THF (30 OmL) 溶液に氷冷下でゆつくり滴下し、室温で 2時間拌した。反応溶液を冷水に注いだのち、 2N塩酸を加え pH 2— 3になるように調整した。生成物を酢酸ェチルで 4回抽出しだ後、有機層を 2 N水酸化ナトリゥム（2 0 OmL) で抽出した。得られた水層を 2 N塩酸（20 OmL) で酸性とし、再ぴ酢酸ェチルと TH Fの混合溶液で 3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：酢酸 = 3 : 1 : 0. 1) で分離'精製することにより 2— (4 —フルォ口べンゾィル）一 6—メチルニコチン酸が白色結晶（20. 0 g, 28%) として得られた。

融点： 1 92— 194^ (酢酸ェチルージイソプロピルエーテル一^ «キサンより再結晶）

(工程 3)

工程 2で得られた化合物（20. 0 g) とトリエチルァミン（ί 4, lmL) の Τ HF (20 OmL) 溶液にブロモマロン酸ジェチルエステル（24. 1 g) を加え、 80 で 3時間携拌した。ブロモマロン酸ジェチルエステル（3. 7 g) を追加した後、さらに 80でで 5時間攪拌した。不溶物をろ別した後、水に注いだ。生成物を酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲ.ルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3)で分離'精製することにより粗 2— [[[2 一（4—フルオロフェニル）一6—メチルピリジン一 3 Tル] —カルボニル] ォキシ] マロン酸ジェチル（37. 3 g) が油状物として得られた。本化合物は精製することなく、工程 4の反応に使用した。

(工程 4)

工程 3で得られた化合物（37. 3 g) の THF (50 OmL)溶液に DBU (5. 8mL) を一 78でで加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ 1 N塩酸で中和した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 6) で分離'精製することにより

2— [7— (4—フルオロフェニル）一 2—メチル一 5—ォキソ一 5, 7—ジヒドロフロ [3, 4- b]ピリジン一 7—ィル]一 2—ヒドロキシマロン酸ジェチル（27. 6 g) が油状物として得られた。本化合物は精製することなく、工程 5の反応に使用した。

(工程 5)

工程 4で得られた化合物（27. 6 g) の酢酸（20 OmL) —塩酸（20 OmL) 溶液を 1 1 5でで 6時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮した後、残渣に水を加えた。

2 N水酸化ナトリウム水溶液で pH 3— 4に調整した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより 8— （4—フルオロフェニル）一 2—メチル一 5—ォキソ一 5H—ピラノ [4, 3— b] ピリジン一 7—カルボン酸が淡黄色結晶（7. 00 g, 31%) として得られた。

融点： 234— 236 : (エタノール一水より再結晶）。

(工程 6)

工程 5で得られた化合物（0. 80 g) の DMF (2 OmL) 溶液に 3， 5—ビス (トリフルォロメチル）ベンジルァミン（0. 68 g) 、 WSC (l. 07 g) 、 H OB t (0. 64 g) を室温で加え、 14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で分離'精製することにより N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ]一 8—（4一フルオロフェニル）一 2—メチルー 5—ォキソ一5 H—ピラノ [4，

3- b] ピリジン一 7—カルボキサミドが褐色結晶（0. 44 g, 29%) として得られた。

融点： 1 78— 1 80^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。 (工程 7) ェ稈 6で得られた化合物（0. 8 0 g) の THF ( 1 5mL) —メタノール（5m L) 混合溶液に（R) — 3—ァミノ一 2—メチルー 1—プロパノール（0. 2 3 g) を室温で加え、 1 4時間室温で攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を 1 0 °/₀クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣のトルエン（30mL) —ァセトニトリル (5mL) 混合溶液に DBU (0. 48mL) を室温で加え、 1 30でで 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと丁 HFの混合溶液で抽出した。有機層を 1 0%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール = 1 ： 1 : 0. 1) で分離'精製することにより（R) -N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 8 - (4一フルオロフェニル）一6— （3—ヒドロキシ _ 2—メチルプロピル）一 2—メチルー 5—ォキソ一 5, 6—ジヒドロー 1 , 6 —ナフチリジン一 7—カルボキサミドが油状物（0. 70 g, 7 6%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1 ₃) δ θ. 9 9 6 (3Η, d, J = 7. OH z ) , 2. 1 0—

2. 2 5 (1 H, m) , 2. 5 6 (3H, s ) , 3. 3 6 - 3. 54 (2H, m) ,

3. 76 - 3. 8 6 (1 H, m) , 4. 2 6 -4. 3 9 (3H， m) , 6. 1 8— 6. 2 2 (1 H, m) , 6. 8 8— 6. 9 7 (2H, m) , 7. 2 6 - 7. 3 3 (3H， m) ， 7, 5 3 (2H, s) , 7. 8 3 ( 1 H, s ) , 8. 5 7 (1 H, d, J = 8. 2 H z)

(工程 8)

工程 7で得られた化合物（0. 7 0 g) の THF (2 OmL) 溶液にトリェチルァミン（0. 5 OmL) とメタンスルホニルクロリド（0. 3 O mL) を 0でで加え、 0¾で 30分間攪拌した。さらに反応液にトリェチルァミン（0. 50mL) とメタンスルホニルクロリド（0. 3 OmL) を 0 で加え、 0でで 3 0分間携拌した。反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（1 0mL) を加え、室温で 1時間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和仓埯水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣の THF (3 OmL) 溶液に水素化ナトリウム（60%油性、 0. 1 5 g) をで加え、 80でで 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、醉酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 28 g, 41%)として得られた。

融点： 178— 180^ (塩化メチレンージイソプロピルエーテル «キサンより再結晶メ。

実施例 1 1

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロ口一 9—メチノレー 5—フエニル一 8， 9， 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H_ [ 1 , 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1， 7] ナフチリジンー6， 13—ジオン

特開平 9一 263585号公報（EP— A— 733632) 記載の方法により合成した（a R, 9R) -7- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9— メチル一5—フエ二ルー 8. 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン（0. 81 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2.と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 36 g, 41%) として得られた。

融点： 120— 1 22で（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 12

(aR, 9R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 9_ ジメチルー 5—フエ二ルー 8， 9, 10. ' 11—テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6. ュ 3—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 34 g) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. l l g. 32%) として得られた。融点： 121— 123 （塩化メチレン一'へキサンより再結晶）。

実施例 1 3 (a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチルー 6, .13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6, 8， 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルボニトリル

特開平 9一 263585号公報（EP— A— 733632)記載の方法により合成した（aR, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9— メチル一 5—フエニル _ 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン（0. 63 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 20 g, 31%) として得られた。

融点： 170— 173 t (エタノールより再結晶）。

'H-N R (CDC 1₃) δ 0. 939 (3Η, d， J = 6. 6Hz) , 1. 50— 1. 80 ( 1 H, m) , 2. 00— 2. 40 (2H, m) , 3. 02 ( 1 H, d, J = 1 5. 4Hz) , 3. 41 (1 H, d d, J = 15. 4, 10. 2Hz) , 3. 5 6 (1H， d d, J = 14. 6, 1 1. 0Hz) , 3. 96 (l H, d, J = 14. 6H z) ， 5. 09 (1 H, d d, J = 14. 6， 5. 8H z) , 5. 42 ( 1 H, d, J = 14. 6 H z) , 6. 87- 6. 92 (1 H, d l i k e) , 7. 15— 7. 24 (1 H, t 1 i k e) , 7. 35— 7. 54 (5H, m) ， 7. 67 ( 1 H, d, J = 8. 4Ή z) ， 7. 78 (1H, d. J = 8. 4H z) , 7. 8 1 (1 H, s) 。

実施例 14

(a R, 9 R) —2—クロ口一 7— (3, 5—ジメチルベンジル）一9—メチル一5 一フエニル一 8, 9, 10, 11—テトラヒドロー 7 H— [1, 4]ジァゾシノ [2， 1 - g] [ 1， 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

参考例 3で得られた化合物（1. 00 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 14 g, 14%) として得られた。融点： 218— 220で（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 15

(a R, 9 R) —7— (3, 5—ジメチルベンジル）一5—フエニル一 2, 9—ジメチルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 14で得られた化合物（0. 32 g) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 081 g, 26%) として得られた。

融点： 21 7— 21 9"C (酔酸ェチルージイソプロピルェ一テルより再結晶）。実施例 16

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジノレ）一9—メチル一6, 1 3—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2. 1 - g] [1. 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル

参考例 3で得られた化合物（0. 90 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 10 g, 1 6%) として得られた。

融点： 251— 253^ (酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 17

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロ口一 9一メチル一5— (4—メチルフエニル）一8, 9, 10, 11—テトラヒドロ - 7H- [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3— ジオン

. 特開平 9— 263585号公報（EP— A— 733632)記載の方法により合成した（a R， 9R) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9— メチル一5— (4—メチルフエニル）一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H—

[1, 4]ジァゾシノ [2. 1 - ] [1, 7]ナフチリジン一 6, 13—ジオン（3. 91 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（822mg, 20%) として得られた。融点： 296— 298で（酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルより再結）。実施例 18

(aR, 9R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2—メトキシー 9—メチルー 5— （4—メチルフエニル）一 8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロー 7H_ [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6 , 13 ージオン

実施例 1 7で得られた化合物（ 1 50 m g ) を実施例 1の工程 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色プリズム晶（95mg， 64%) として得られた。

融点： 204— 205^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 19

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチル一5— (4—メチルフエニル）一 2—メチルスルファ-ルー 8, 9, 10， 1 1— テトラヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン -6, 13—ジオン

実施例 1 7で得られた化合物（140mg) を実施例 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（109mg, 76 %) として得られた。融点： 244— 245X (酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルより再結晶) 。実施例 20

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 9 - ジメチル一5— （4ーメチノレフエニル）一8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H 一 [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン実施例 17で得られた化合物（822mg) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色プリズム晶（354mg, 45%) として得られた。融点： 273— 274で（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 21

(aR, 9 R) —7— [3， 5—ビス（トリブノレオロメチノレ）ベンジル Ί —9ーメチル一 5— (4—メチルフエニル）一6, 13-ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 1.3—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル

特開平 9一 263585号公報（EP— A— 733632) 記載の方法により合成した（aR, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9一メチノレー 5— (4—メチルフエ二ノレ）一 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H—

[1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン一 6， 1 3—ジオン（1. 0 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が黄色プリズム晶（ 107 m g , 10%) として得られた。

融点： 296— 298"Ό (ェタノ一ルージェチルェ一テルより再結晶）。

実施例 22

(aR, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2— (ジメチノレアミノ）一 9—メチル一 5— (4—メチノレフェニル）一 8, 9, 10, 1 1 - テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン —6, 13—ジオン

実施例 17で得られた化合物（ 0. 15 g ) の 50 %ジメチルァミン水溶液（ 2 m L) を 180 で 14時間視拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸ェチルと丁 HFの混合溶液で抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 3 g, 90%) として得られた。

融点： 278— 280^： (酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 23

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] —9ーメチルー 5— (4—メチルフエ二ル）一 2-モルホリノ一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3 ジオン

実施例 17で得られた化合物 (0. 15 g)のモルホリン（2mL)溶液を 1 80^ で 14時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸ェチルと TH Fの混合溶液で抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =5 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 13 g , 83%) として得られた。

融点： 310— 312で（酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 24

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチノレ一 5— (4—メチルフエニル） -6, 1 3—ジォキソ一 6, 8, 9, 10， 1 1, 1 3 ·キサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボン酸ェチルエステル

実施例 21で得られた化合物 (0. 15 g) のエタノール（1 OmL) 溶液に濃硫酸（2. 5mL) を室温で加え、 100"Cで 16時間携拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗净、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =4 : 1 : 0. 5) で分離■精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 12 g, 57%)として得られた。融点： 260— 262で（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 25

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロ口一 5— (4—フルオロフェ -ル）一 9—メチル一8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3 ージオン

特開平 9一 263585号公報（EP— A— 733632) 記載の方法により合成した（aR, 9 R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4一フルオロフェニル）一 9—メチルー 8, 9, 10. 11—テトラヒドロー 7H — [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン (0. 94 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 30 g, 29%) として得られた。

融点： 231— 233^ (塩化メチレンージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 26

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4 一フルオロフェニル）一 2, 9—ジメチル一 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジォン

実施例 25で得られた化合物（0. 37 g) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色粉末（0. 099 g, 27%) として得られた。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 910 (3Η, d, J = 7. OHz) , 1. 50— 1. 80 (1 H, m) , 2. 00— 2. 40 (2H, m) , 2. 97 (1 H, d， J = 1 5. OHz) , 2. 77 (3H, s ) , 3. 33-3. 60 (2H, m) , 3. 97 ( 1 H, d, J = 14. 6 H z) , 5. 08 (1 H, d d, J = 14. 6, 5. 4Hz) , 5. 42 (1 H, d, J = 14. 6Hz) ， 6. 86-6. 90 (2H, m) , 7. 35- 7. 50 (5H, m) , 7. 82 (1 H, s) 。

実施例 27

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4 —フノレォロフエ-ノレ）一 9ーメチノレ一 6, 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13一^ ·キサヒドロ一.7H— [1, 4] ジァゾシノ [2. 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル

特開平 9— 263585号公報（EP— A— 733632) 記載の方法により合成した（a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4一フルオロフェ -ル）一 9一メチル一8. 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H 一 [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン (0. 33 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 080 g, 22%) として得られた。融点： 225— 227で（塩化メチレンージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 28

( a R, 9 R) — 2—クロロー 7— (3, 5—ジメチルベンジノレ）一5— （4一フルオロフェニル）一9ーメチルー 8， 9， 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 1 3—ジオン

参考例 4で得られた化合物（1. 9 g) を用い、実施例 1の工程 1 , 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（648mg, 32%) として得られた。

融点： 234— 236で（酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 29

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル）一 5— （4—フルオロフェニル） —2, 9—ジメチル一 8, 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] 〔1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 28で得られた化合物（147mg) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物がアモルファス（45mg, 32%) として得られた。

融点： 228— 23 O : (エタノールより再結晶）。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 861 (3Η, d, J = 6. 6Hz) , 1. 50 — 1. 80 (1H， m) , 1. 90-2. 40 (2H, m) , 2. 25 (6 H, s ) , 2. 77 (3H, s) ， 2. 86- 3. 28 (2H, m) , 3. 56 ( 1 H, d d, J = 14. 2, 1 1. 0Hz) , 3. 68 ( 1 H, d， J = 14. 2Hz) , 5. 0 6 ( 1 H. d d, J = 14. 6, 5. 0Hz) , 5. 36 (l H, d, J = 1 . 6 Hz) , 6. 48 (2H, s) , 6. 91-6. 99 (3H, m) , 7. 16-7. 28 (1 H, m) , 7. 34 (1H， d. J = 8. 4Hz) , 7. 42 (l H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 50-7. 60 (1 H, m) ₀

実施例 30

(a R, 9 R) ー7— (3, 5—ジメチルベンジル）一 5— (4—フルオロフェニル〉 —9—メチルー 6, 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 11, 13—へキサヒドロ - 7H- [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] 〔1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル

参考例 4で得られだ化合物（497mg) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が黄色プリズム晶（43mg, 8. 5%) として得られた。

^JH-NMR (CDC 1₃) 60. 89 (3 H， d, J = 6'. 8Hz) , 1. 45— 1. 70 (1 H, m) ' 1, 90- 2. 40 (2H, m) , 2. 25 (6H, s ) , 2. 95- 3. 25 (2H, m) , 3. 60 (1 H, d d, J = 14. 2, 1 1. 0 Hz) , 3. 69 (1 H, d, J = 14. 2Hz) , 5. 06 ( 1 H, d d， J = 1 4. 2, 5. 7Hz) , 5. 33 (1 H, d, J = 14. 4Hz) , 6. 45 (2H, s) , 6. 90- 7. 00 (3H, m) , 7. 18-7. 35 (1 H, m) , 7. 5 0-7. 60 (1H, m) , 7. 65 (1 H, d, J =8. 6Hz) ， 7. 78 (1

H, d, J = 8. 6 H z) 。

実施例 31

(a R, 4R) — 2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9一クロ口一 4ーメチルー 1 3-フエ二ルー 3, 4， 5, 6-テトラヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

参考例 5で得られた化合物（1. 50 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が赤色油状物 (0. 54 g, 34 %) として得られた。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 94 (3Η, d, J = 6. 9H z) , 1. 55—

I. 75 (1 H, m) , 1. 95-2. 35 (2H, m) , 3. 00 ( 1 H, d, J = 1 5. 3H z) , 3. 35— 3. 55 (2H, m) , 3. 94 (1 H, d, J =l 4. 7Hz) , 4. 99 (lH. d d, J = 14. 4, 5. 4Hz) , 5. 39 (1 H, d, J = 15. 0Hz) , 6. 90 (2H, m) , 7. 18 (1 H, t , J = 7. 2H z) , 7. 30- 7. 50 (5H, m) , 7. 81 (1 H， s) , 8. 33 (1 H, d, J = 5. 7Hz) 。実施例 32

(a R, 4 R) - 2 - [3, 5—ビス（トリブノレオロメチノレ）ベンジル] —4, 9一ジメチル一 13—フエ二ルー 3, 4, 5， 6—テトラヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2， 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

実施例 31.で得られた化合物 (52 Omg) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（126mg, 25%) として得られた。融点： 1 03— 105 (エタノール一^ «キサンより再結晶）。

実施例 33

(a R, 4 R) - 2 - [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）べンジル] 一 9—クロロー 1 3— (4—フルオロフェニル）一 4一メチル一3, 4, 5， 6—テトラヒドロ - 2H- [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

参考例 6で得られた化合物（0. 57 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 27 g, 47%) として得られた。

融点： 1 13—1 15で（ジイソプロピルエーテル >キサンより再結晶）。実施例 34 (1)

(a R, 4 R) — 2— 〔3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 13— (4 —フクレオ口フエニル）一4, 9ージメチル一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H—

[1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン実施例 33で得られた化合物（0. 22 g) を実施例 3と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色粉末（0. 16 g, 75%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 943 (3H， d, J = 7. 0Hz) , 1. 40— 1. 75 ( 1 H, m) , 2. 00— 2. 40 (2H, m) , 3. 00 ( 1 H, d, J =1 5. 2 Hz) , 3. 1 7 (3 H, s) , 3. 52- 3. 98 (2H, m) ， 3. 95 ( 1 H, d， J = 14. 6Hz) , 4. 96 ( 1 H, d d, J = 1 3. 6, 5, 8H2) , 5. 38 (1 H, d, J = 14. 6Hz) , 6. 75 (1H, d, J = 6. OH z) , 6. 87 (2H, d, J = 6. 6 H z) , 7. 07-7. 16 ( 1 H, m) , 7. 30-7. 55 (3H， m) , 7. 82 (1H， s) , 8. 46 ( 1 H, d, J = 6. OH z) 。

実施例 34 (2)

(a R, 4 R) - 2 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 13— （4 —フルオロフェニル）一4, 9—ジメチル一 3, 4. 5 , 6—テトラヒドロ一 H—

[1, 4] ジァゾシノ [2， 1一 b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン · ρ 一トルエンスノレホン酸塩

実施例 34 (1) で得られた化合物（1. 50 g) のジェチルェ一テル（30mL) に 1M p—トルエンスルホン酸一水和物 Zメタノール溶液（2. 55mL) を加え、室温で 30分攒拌した。析出する白色沈殿をジェチルェ一テルでろ ¾することにより標題化合物が無色プリズム晶（1. 87 g, 96%) として得られた。

融点： 266— 268で（エタノールージェチルエーテルより再結晶）。

実施例 34 (3)

(a R, 4R) — 2— [3, 5-ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] —13— (4 —フノレオロフェニル）一4, 9ージメチノレー 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2H—

[1, 4] ジァゾシノ [2, 1— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8 ^ジオン .臭化水素酸塩

実施例 34 (1) で得られた化合物（1. 50 g) のジェチルエーテル（3 OmL) 溶液に 1M臭化水素酸ノメタノール溶液（2. 55mL) を加え、室温で 30分攪拌した。析出する白色沈殿をジェチルエーテルでろ取することにより標題化合物が無色プリズム晶（1. 46 g, 85%) として得られた。

融点： 243— 250で（エタノ一ルージェチルエーテルより再結晶）。

実施例 35

(a R, 4 R) — 2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 13— (4 一フルオロフェニル）一 4—メチル一1, 8—ジォキソー 1, 3, 4, 5, 6, 8 - へキサヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— b] 〔2, 7] ナフチリジン一 9—カルボ二トリル

実施例 33で得られた化合物（0. 10 g) と Zn (CN) ₂ (0. 038 g ) の DMF (1 OmL) 溶液に P d (P P h ₃) ₄ (0. 038 g) を室温で加え、ァルゴン雰囲気下、 10 で 6時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 2) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 058 g, 59%) として得られた。

融点： 133— 135で（ジイソプロピルエーテル一^ ^キサンより再結晶）。実施例 36

(a R, 4 R) — 2— [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 1 3— (4 —フルオロフェニノレ）一 4—メチルー 1, 8—ジォキソー 1, 3, 4, 5, 6， 8— へキサヒドロ一 2H— [1 , 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 9一力ルボン酸メチルエステル

実施例 33で得られた化合物（0. 10 g) 、 1 , 1，一ジフヱ口セニルフォスフインパラジウム（d p p f ) (0. 018 g) およびトリェチルァミン（0. 060 mL) のメタノール（5 OmL) 溶液にパラジウムジアセテート（P d (OAc) ₂) (0. 0073 g) を室温で加え、一酸化炭素（5気圧）棼囲気下、 100でで 8時間攪拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した _D 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 054 g, 52%) として得られた。

融点： 127— 129で（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 37

(a R, 9 R) - 1 1 - [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] 一 1 3— (4 フルオロフェニル）一2, 9—ジメチル一 8， 9, 10, 1 1—亍トラヒドロ -5H- [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— g] [1, 6] ナフチリジン一 5, 12 (7 H) —ジオン

(工程 1)

実施例 10の工程 6で得られた化合物（0. 80 g) の THF (15mL) —メタノール（5mL〉混合溶液に（R) —4—ァミノ一 2—メチルー： Iーブタノールテトラヒドロビラニルエーテル（0. 50 g)を室温で加え、 14時間室温で憬拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のトルエン（30mL) —ァセトニトリル（5mL) 混合溶液に， DB U (0. 48mL) を室温で加え、 2時間 1301：で攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合で抽出した。有機層を: I 0%クェン酸水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣のメタノ一ル（2 OmL) 溶液に p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 63 g) を室温で加え、室温で 14時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと T HFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1)で分離 ·精製することにより（R) — N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] ー8— （4一フルオロフェニル）一 6—（4—ヒドロキシ一 3—メチノレブチル）一 2—メチノレー 5—ォキソー 5, 6—ジヒドロ一 1, 6—ナフチリジン一 7—カルボキサミドが油状物（0. 68 g, 72%) として得られた。

^-NMR (CDC 1₃) δ 0. 935 (3H， d, J = 6. 6Hz) , 1. 60- 2. 00 (3H, m) , 2. 53 (3 H, s) . 3. 40- 3. 64 (2H, m) , 4, 02-4. 12 (2 H, m) , 4. 35 (2H, d, J =6. OHz) , 6. 3 7— 6. 43 ( 1 H, b r) , 6. 86— 6. 95 (2H, m) , 7. 22-7. 3 4 (3Ή, m) ， 7. 54 (2H, s ) ， 7. 83 (1 H, s ) , 8. 50 (1H， d, J = 8. 0Hz) 。 (工程 2)

工程 1で得られた化合物（0. 68 g) のTHF (1 OmL) 溶液にトリェチルァミン（0. 50mL) とメタンスルホニルクロリド（0. 30mL) を 0でで加え、 0でで 30分間攪拌した。さらに反応液にトリェチルァミン（0. 50mL) とメタンスルホニルクロリド（0. 30mL) を Ot:で加え、 0 で 30分間攪拌した。反応液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（10mL) を加え、室温で 1時間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を滅圧下に留去した。得られた残渣の THF (3 OmL) 溶液に水素化ナトリウム（60%油性、 0. 1 5 g) を 0でで加え、 80でで 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 30 g, 46%)として得られた。融点： 1 94一 196で（酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 38

(a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチノレ一 6， 1 3—ジォキソ一 5—フエニル一 6， 8, 9. 1 0, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1 , 4〕ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル

実施例 11で得られた化合物（5. 00 g)のメタノール溶液（10 OmL) に 1, 1 ' ―ビス（ジフエニルフォスフイノ）フエ口セン（d p p f ) (0. 23 g) 、酢酸パラジウム（0. 095 g) およびトリェチルァミン（2. 9mL) を加え、 5気圧の一酸化炭素雰囲気下、 100^で 2時間攬拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、 2 N塩酸で中和した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと T HFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（3 · 43 g, 65%) として得られた。

融点： 240^ (分解）（THF—酢酸ェチルより再結晶）。

実施^ 39

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチノレ一 6， 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9， 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ノレボン酸ェチノレエステノレ

実施例 13で得られた化合物（1. 02 g) のエタノール溶液（25mL) に濃硫酸（7. 5mL) を加え、 80でで 5時間攪拌した。さらに濃硫酸（1. OmL) を加え、 8 Otで 1時間携梓した。反応液を氷冷水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化ァンモユウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（^酸ェチル：へキサン =6 ： 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 46 g, 41%) として得られた。

融点： 261— 263で（酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 40

(a R, 9 R) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9ーメチノレ一 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6, 8, 9， 10, 1 1. 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルボン酸

実施例 38で得られた化合物（3. 33 g) の THF溶液（5 OmL) に 2 N水酸化カリウム（KOH) 水溶液（13mL) を加え 60でで 2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却した後、 2 N塩酸で中和した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（2. 86 g, 87%) として得られた。

融点： 152— 154 （酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 41

(a R, 9 R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチル一 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6， 8, 9, 10, 1 1， 13—へキサヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルポキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 33 g)の DMF溶液（1 OmL)に WSC (0. 25 g) および 1ーヒドロキシ一 1H—ベンゾトリアゾール 'アンモニア錯体（0. 1 5 g) を室温で加え、 14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THF の混合溶液で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 10%クェン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル）で分離 '精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 29 g, 81%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 93 (3Η, d, J = 7. OH z) , 1. 58— 1. 80 (1 H, m) , 2. 00- 2. 40 (2H, m) ， 3. 01 (1 H, d, J = 1 5. OH z) , 3. 37-3. 70 (2H, m) , 3. 97 ( 1 H, d, J = 7. 3 Hz) , 5. 08 ( 1 H, d d, J = 14. 6, 5. 4Hz) , 5. 28 ( 1 H, d, J = 14. 2Hz) , 5. 69 ( 1 H, b r s) , 6. 92 ( 1 H, d , J = 7. 6Hz) , 7. 16-7. 26 (1 H, t 1 i k e) , 7. 36— 7. 50 (5H, m) , 7. 69 (1 H, d, J =8. 4H z) , 7. 82 (1 H, s) , 8. 30 ( 1 H, b r s) , 8. 37 (1 H， d, J = 8. 4H z) 。

実施例 42

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N—メトキシー N, 9—ジメチルー 6, ] 3—ジォキソー 5—フエニル一 6, 8， 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 61 g) , N， O—ジメチルヒドロキシァミン · 塩酸塩（0. 15 g) 、 HOB t (0. 1 5 g) およびトリェチルァミン（0. 20 mL) の DMF溶液（l OmL) に WS C (0. 2 9 g) を室温で加え、 1 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 6 5 g, 1 00%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1 ₃) δ 0. 9 3 (3Η, d, J = 7. OH z) , 1. 50 - 2. 0 0 (1 H, m) , 2. 00— 2. 40 (2H, m) , 3. 00 ( 1 H, d, J = 1 5. OH z) , 3. 3 5— 3. 6 2 ( 5 H, m) , 3. 9 2— 4. 0 5 (4 H, m) , 5. 0 7 ( 1 H, d d, J = 1 4. 6, 5. 6H z) , 5. 4 3 (1 H, d, J = 1 5. OH z) , 6. 8 9 -6. 9 8 (1 H, m) , 7. 1 5 - 7. 24 (1 H, m) ， 7. 30- 7. 5 0 (5H, m) , 7. 6 2 ( 1 H, d, J = 8. 2 H z) , 7. 8 1 (2H, s ) 。

実施例 4 3

(a R. 9 R) — 2—ァセチル一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ]一 9—メチノ I ^一 5—フエニル一 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 4 2で得られた化合物 (0. 6 2 g) の THF (2 OmL) に 1Mメチルマグネシゥムブロマイド ZTHF溶液（2. OmL) を一 7 8でで加え、 1 0分間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を反応溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（醉酸ェチル：へキサン = 1 : 1 ) で分離 ·精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 7 g, 2 9%) として得られた。融点： 2 34— 2 3 6で（酢酸ェチルージイソプロピルェ一テルより再結晶）。 R f = 0. 9 (酢酸ェチル：メタノール = 5 ： 1 ) 。

実施例 44

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N, 9— ジメチル一 6, 1 3—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 1 0, 1 1, 1 3—^ ^ キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例⁴3で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグヲフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 : 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 043 g , 7%) として得られた。

融点： 145— 147で（醉酸ェチルージイソプロピルェ一テルより再結晶）。 R f = 0. 6 (^酸ェチル：メタノ一ル= 5 : 1) 。

実施例 45

N- [ [ (a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] ― 9一メチル一6， 13—ジォキソ一 5—フエ-ノレ一 6, 8, 9， 10， 11, 13— へキサヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン —2—ィル] カルボニル] グリシン

(工程 1)

実施例 40で得られた化合物（0. 61 g) , グリシンベンジルエステル' p—トルエンスルホン酸塩（0. 67 g) 、 HOB t (0. 15 g ) およびトリェチルアミン（0. 28mL) の DMF溶液（1 OmL) に WS C (0. 29 g) を室温で加え、 14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、醉酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗净、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へ^サン =1 : 1) で分離'精製することにより N— [ [ (a R, 9 R) — 7— [ 3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチル一 6, 13—ジォキソ一 5 一フエニノレー 6, 8, 9， 10, 1 1， 13—へキサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] カルボニル] グリシンべンジルエステルが白色粉末（0. 44 g) として得られた。

^H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 93 (3Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 60— 1. 80 (1 H, m) , 2. 00— 2. 40 (2H, m) , 3. 01 (1 H, d， J = 1 5. 0Hz) , 3. 44 (1 H, d d, J = 15. 6, 9. 9Hz) , 3. 57 (1 H, d d, J = 14. 4, Hz) , 3. 97 (1 H, d, J = 15. OH z)

4. 33 (2H， d, J =6. 3Hz) , 5. 08 ( 1 H, d d, J = 14. 1, 5. 4) , 5. 22 (2 H, s) ， 5. 43 ( 1 H, . d , J = 14. 4Hz) , 6. 91

( 1 H, d, J = 7. 2 H z ) , 7. 20 (1H, t , J = 7. 5 H z) , 7. 30 - 7. 52 (10 H, m) , 7. 69 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7. 82 (1 H， s) , 8. 35 (1 H, d, J = 8. 4Hz) , 9. 03 (1 H, t, J = 6. OH z) 。

(工程 2)

ェ痊 1で得られた化合物（2. 95 g)の酢酸ェチル（1 OmL) —エタノール（1 OmL) 混合赚に 10%パラジウム炭素（0. 025 g) を加え、 5気圧の水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 077 g, 87%) として得られた。

^-NMR (CDC 1₃) δ 0. 94 (3Η, d, J =6. 6Hz) , 1. 60- 1. 80 (1H, m) , 2. 00-2. 40 (2H, m) , 3. 01 ( 1 H, d, J = 1 5. 3Hz) , 3. 38-3. 47 (1H, d d l i k e) , 3. 56-3. 68 (1H, d d 1 i k e) , 3. 97 ( 1 H, d, J = 14. 7Hz) , 4. 35— 4. 42 (2H, m) , 5. 06-5. 16 (1 H, d d l i k e) , 5. 43 (1 H, d, J = 14. 1 H z) , 6. 91 (1 H, d, J = 7. 2 H z ) , 7. 19 (1 H, t , J = 7. 4Hz) , 7. 35- 7. 50 (5H, m) , 7. 70 ( 1 H, d, ' J = 8. 7 Hz) , 7. 81 (1 H, s) , 8. 35 (1 H, d, J = 8. 7Hz) , 9. 05-9. 14 (1H, t l i k e) 。

実施例 46

(a R, 9 R) —7— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] — N—ホルミル一 9-メチルー 6, 1 3—ジォキソー 5—フエニル一 6, 8, 9, 10， 1 1， 1 3 ·キサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 41で得られた化合物（0. 50 g) の N, N—ジメチルホルムアミドジメチルァセタール（2 OnxL) 溶液を 1201 で 10分間攪拌した。反応混合物を氷冷した後、析出した白色粉末をろ取した。得られた粉末を 70%酢酸水溶液（2mL) に溶解させ、室温で 1時間攪拌した。析出すさ白色粉末をろ取することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 28 g, 57%) として得られた。

融点： 145— 147で（酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 47

N- [ [ (a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジノレ] - 9—メチル一6, 13—ジォキソー 5—フエ-ルー 6, 8， 9, 10, 1 1， 1 3— へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン —2—ィノレ] カルボ二ノレ] 一 N—ホルミルグリシン

実施例 46で得られた化合物（0. 50 g) および炭酸カリウム（0. 1 3 g) の DMF (5mL) 溶液にブロモ酢酸べンジル（0. 31mL) を加え室温で 38時間攪拌した。反応液を希塩酸水溶液に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラブィー（酢酸ェチル：へキサン = 2 ： 3) で分離 '精製することにより白色粉末 (0. 26 g, 44%) を得た。得られた白色粉末（0. 25 g) の酢酸ェチル（1 OmL) —エタノール（1 OmL) 混合溶液に 10%パラジウム炭素（0. 050 g) を加え、 5気圧の水素雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 23 g, 100%) として得られた。

融点： 1 51— 153^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 48

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N—ェチルー 9—メチノレー 6, 13—ジォキソー 5—フエニノレー 6， 8, 9, 10, 1 1, 1 3一^ «キサヒドロー _{7 H}一 [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 20 _g) およびェチルァミン.塩酸塩 (0. 0 30 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 048 g, 23%) として得られた。

元素分析値： C₃₂H₂₈N₄0₃F₆ · 1. 2H₂0として

計算値（。/。）： C, 58. 93 ； H, 4. 70 ； N, 8. 59 ； F, 1 7. 48_D 測定値（％) ： C, 58. 99 ； H, 4. 67 ； N, 8. 45 ； F , 1 7. 46。 'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 92— 0. 94 (3Η, m) , 1. 30 (3 Η, t , J = 6. 8Η ζ) , 1. 66- 1. 69 (1 Η, m) , 2. 00 (3Η， m) , 2. 1 0 (1 Η, m) , 2. 28- 2. 32 (1 Η, m) , 2. 99- 3. 03 ( 1 Η, m) , 3. 40- 3. 47 ( 1 Η, m) , 3. 52— 3. 60 (2Η, m) , 3. 9 6— 4. 00 (1 Η, m) , 6. 91 -6. 93 (1 Η, m) , 7. 18— 7. 22 (1 Η, m) , 7. 39-7. 47 (5Η, m) , 7. 67— 7. 69 (1 Η, m) , 7. 81 (1Η， s ) , 8. 37-8. 39 (1 Η, m) ， 8. 66 (1Η, m) 。実施例 49.

Ν- [ [ (a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジル] 一 9—メチル一6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13— へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] カルボ二ル] — N—ェチルグリシン

実施例 40で得られた化合物（0. 30 g) 、 N—ェチルグリシンベンジルエステル -塩酸塩 (0. 17 g) , HOB t (0. 1 1 g) およびトリェチルァミン（0. 1 OmL) の DMF溶液（5mL) に WSC (0. 1 9 g) を室温で加え、 14時間現拌した。反応液を水に注ぎ、齚酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1) で分離'精製することにより白色粉末（0. 21 g. 59%) を得た。得られた白色粉末（0. 20 g) の酢酸ェチル（1 OmL) —エタノール（1 OmL) 混合溶液に 10%パラジウム炭素（0. 05 O g) を加え、 5気圧の水素雰囲気下、室温で 1時間携拌した。触媒をろ別した後、ろ液を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 74 g, 100%) として得られた。

融点： 142— 144 （酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 50

(a R, 9 R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N, N, 9—トリメチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6, 8， 9， 10, 11, 1 3—へキサヒドロー 7H— [1. 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物 (0. 20 g) およびジメチルァミン '塩酸塩（0. 030 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. l l g， 52%) として得られた。

融点： 210—212で（酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 51

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチルー 6, 13—ジォキソー N, 5—ジフエ二ルー 6， 8, 9， 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびァニリン（0. 033 g) を用レ、、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（ 0.

1 3 g, 59%) として得られた。

^-NMR (CDC 1₃) δ 0. 93-0. 94 (3Η, m) , 1. 63— 1. 72 ( 1 Η， m) ， 2. 04— 2. 12 (1 Η, m) , 2. 27-2. 34 (1 Η, m) ,

3. 00-3. 04 (1Η, m) , 3. 41—3. 48 ( 1 Η, m) , 3. 56— 3.

66 ( 1 Η, m) . 3. 96— 4. 00 (1 Η, m) , 5. 05-5. 10 ( 1 Η, m) , 5. 40-5. 44 ( 1 Η. m) , 6. 92- 6. 94 ( 1 Η, m) ， 6. 9 4- 7. 23 (2Η, m) , 7. 34— 7. 50 (7Η, m) , 7. 73— 7. 75

( 1 Η, m) , 7. 82 ( 1 Η, s ) , 7. 87-7. 92 (2Η, m) , 8. 47

— 8. 49 ( 1 Η, m) , 10. 61 (1Η， s) 。実施例 52

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9ーメチル一 5-フエ二ルー 2— （ピペリジン一 1ーィルカルボニル）一8, 9, 10, 1 1 ーテトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジンー 6 , 13—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびピぺリジン（0. 031 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス (0. 12 g, 56%) として得られた。

元素分析値： C_3eH₃₂N₄0₃F_e · 0· 5C₃H₇NO (DMF) として

計算値 (%) ： C , 61. 99 ； H, 5. 06 ； N, 8 · 91 ； F, 16. 12。測定値（％) ： C, 61. 98 ； H, 5. 08 ； N, 8. 85 ； F, 15. 80。 !H— NMR (CDC 1₃) δ 0. 88— 0. 93 (3Η, m) , 1. 65— 1. 71 ( 7 Η, m) , 2. 1 5 (1 Η, m) , 2. 25 (1 Η, m) , 2. 98-3. 01 ( 1 Η, m) , 3. 42- 3. 56 (2Η, m) , 3. 65— 3. 73 (4Η, m) , 3. 95~3. 99 ( 1 Η, m) , 5. 04-5. 09 (1 Η, m) , 5. 40-5. 43 (1 Η, m) , 6. 91-6. 93 ( 1 Η, m) , 7. 1 7-7. 21 ( 1 Η, m) , 7. 38- 7. 44 (5Η, m) , 7. 59- 7. 62 (1 Η, m) , 7. 8 1-7. 83 (2Η, m) 。

実施例 53

(a R, 9 R) — Ν iンジルー 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 9—ジメチルー 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6 , 8, 9, 10, 1 1, 1 3—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g)および N—メチルベンジルァミン（0. 055 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 071 g, 30%) として得られた。

元素分析値： C₃₈H₃₂N₄0₃F₆ · 0. 4 C₃H₇NO (DMF) として計算値（％) ： C， 63. 98 ； H, 4. 77 ； N, 8. 37 ; F, 1 5. 49。測定値（％) ： C, 64. 27 ； H, 4. 73 ； N, 8. 29 ； F, 1 5. 28。 'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 87-0. 93 (3Η, m) , 1. 67 (1 Η, m) , 2. 08 ( 1 Η, m) , 2. 25—2. 29 ( 1 Η, m) , 2. 97-3. 01 (1 Η, m) ， 3. 07-3. 23 (3 Η, m) , 3. 46- 3. 55 (2Η, m) , 3. 94 -3. 99 ( 1 Η, m) , 4. 71— 5. 04 (3Η, m) , 5. 39— 5. 4 3 ( 1 Η, m) , 6. 89-6. 94 ( 1 Η, m) , 7. 1 8 - 7. 22 ( 2 Η, m) , 7. 28- 7. 47 (9Η, m) , 7. 59— 7. 64 (1H, m) , 7. 81 (1 Η, s) , 7. 88- 7. 95 (1 Η, m) 。

実施例 54

(a R, 9 R) -N, N—ジベンジル一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] 一 9一メチル一6, 13—ジォキソ一 5—フエニル _ 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—^ ·キサヒドロ一 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, l— g] [1, 7] ナフチリジン一 2-カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびジベンジルァミン（0. 071 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 16 g, 65%) として得られた。

元素分析値： C₄₄H₃₆N₄0₃F₆■ 0. 6 C₃H₇NO (DMF) として

計算値（。/。）： C, 66. 55 ； H, 4. 90 ； N, 7. 79 ； F, 1 3. 79。測定値（％) ： C, 66. 73 ； H. 4. 85 ； N, 7. 95 ； F, 1 3. 49。 ⁵H-N R (CDC 1₃) 50. 87— 0. 91 (3Η, m) , 1. 63— 1. 66 (1 H, m) , 2. 04-2. 06 (1H, m) , 2. 21— 2. 28 (1 H, m) , 2. 96-3. 00 (1 H, m) , 3. 40-3. 54 (2H, m) , 3. 93— 3. 97 ( 1 H, m) , 4. 65-4. 80 (2 H, m) , 4. 92 (2 H, s ) ' 5. 00- 5. 05 ( 1 H, m) , 5. 38-5. 42 (1 H, m) , 6. 89— 6. 9 1 (1 H, m) , 7. 1 6— 7. 45 (16 H, m) , 7. 57— 7. 59 ( 1 H, m) , 7. 80 ( 1 H, m) ， 7. 89-7. 91 ( 1 H, m) 。実施例 55

(a , 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N, 9 - ジメチルー 6, 1 3—ジォキソー N, 5—ジフエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1, 1 3 ·キサヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) および N—メチルァニリン（0. 03 9 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 13 g, 58%) として得られた。

元素分析値： C₃₇H₃。N₄0₃F_e · 0. 5 C₃H₇NO (DMF) として

計算値（％) ： C, 63. 41 ； H, 4. 63 ; N, 8. 64 ； F, 1 5. 63。測定値（％) ： C, 63. 63 ； H, 4. 53 ； N, 8. 59 ； F, 1 5. 47。 ^JH-N R (CDC 1₃) δ θ. 88-0. 90 (3Η, m) , 1. 27 (1Η, m) , 1, 57 (1 H, m) , 2. 03 (1 H, m) , 2. 22 (3 H, m) , 2. 94一 2. 97 (1 H, m) , 3. 43— 3. 53 (4H, m) , 3. 92— 3. 96 (1

H, m) , 4. 97 (1 H, m) ， 5 36- 5. 40 (1H， m) 6. 88 ( H, m) , 7. 16 (5H, m) , 7 35- 7. 40 (5H, m) 7. 60 ( H, m) , 7. 79 (1 H, s ) 。

実施例 56

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9ーメチル一 5—フエルー 2— （ピロリジン一 1—ィルカルボ二ル）一 8, 9, 10, 1 1 ーテトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, l—g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびピロリジン（0. 026 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス (0. Ϊ 3 g, 63%) として得られた。

元素分析値： C₃₄H₃₀N₄O₃F₆として

計算値（％) ： C, 62. 19 ； H, 4. 6 1 ； N, 8. 53 ； F, 1 7. 36。測定値（％) ： C, 62. 04 ; H, 4. 69 ; N, 8. 60 ; F, 1 7. 20。実施例 57

(a R, 9R) —7— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N— (2 —ヒドロキシェチノレ）一 9—メチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6 , 8, 9, 10, 1 1, 1 3—へキサヒドロ一 7H— [1. 4] ジァゾシノ [2, 1 - g]

[1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 21 g) および 2—アミノエタノール（0. 0

23mL) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 19 g, 84%) として得られた。

融点： 232— 234で（酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 58

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N—イソプロピル一 9—メチル一6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 40 g) およびイソプロピルアミン（0. 04

3 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 28 g， 66%) として得られた。

元素分析値： C₃₃H₃₀N₄O₃F₆ · 0. 5 C₃H₇NO (D F) · 0. 5Η₂0として

計算値（％) ： C, 60. 04 ； Η, 5. 04 ; Ν, 9. 1 3 ; F, 16. 52。測定値（％) ： C, 59. 65 ； H, 4. 87 ； N, 9. 06 ； F, 16. 56。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 91—0. 93 (3Η, m) , 1. 31— 1. 33 (6Η, m) . 1 - 65— 1. 68 ( 1 H, m) , 2. 09 (1 H, m) ， 2. 27 - 2. 30 (1 H, m) , 2. 98-3. 02 ( 1 H, m) , 3. 39-3. 46 (1 H, m) , 3. 53-3. 60 (1 H, m) . 3. 96— 3. 99 (lH， m) , 4. 29-4. 34 (1H, m) , 5. 02-5. 07 (1H, m) , 5. 40— 5. 4 3 ( 1 H, m) , 6. 91 -6. 93 ( 1 H, m) , 7. 18— 7. 20 ( 1 H, m) , 7. 37— 7. 47 (5H, m) , 7. 67-7. 69 ( 1 H, m) , 7. 81 (1 H, m) ， 8. 37— 8. 39 (1 H, m) , 8. 47— 8. 49 (1 H, m) 。実施例 59

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N—シク口ペンチルー 9-メチノレー 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6 , 8, 9, 10, 11, 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物 (0. 40 g) およびシクロペンチルァミン（0. 0 62 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 31 g, 70%) として得られた。

元素分析値： C₃₆H₃₂N₄0₃F₆ · 0. 4 C₃H₇NO (DMF) · 0. 3Η₂0として

計算値（％) ： C, 61. 65 ； Η, 5. 06 ； Ν, 8. 74 ； F, 16. 16。測定値（％) ： C, 61. 44 ； Η, 4. 79 ； Ν, 8. 91 ； F, 1 6. 38。

^LH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 91— 0. 93 (3Η, m) , 1. 64— 2. 30 (1 1 Η, m) , 2. 98-3. 02 (1 Η, ra) , 3. 39— 3. 41 ( 1 Η, m) ,

3. 53— 3. 60 ( 1 Η, m) , 3. 96— 3. 99 ( 1 Η, m) ， 4. 42 ( 1

Η, m) , 5. 03 (1 Η, m) , 5. 40— 5. 43 (1 Η, m) , 6. 91— 6. 93 (1Η, m) , 7. 18— 7. 22 (1 Η, m) , 7. 37-7. 47 (5Η, m) , 7. 66- 7. 69 ( 1 Η, m) , 7. 81 ( 1 Η, m) , 8. 37— 8. 3

9 ( 1 Η, m) , 8. 57-8. 59 ( 1 Η, m) 。

実施例 60

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N—シク口へキシルー 9ーメチノレー 6. 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6 , 8, 9, 10, 1 1, 13一^ "キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミト' 実施例 40で得られた化合物（0. 40 g) およびシクロへキシルァミン（0. 0 72 Ε) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 24 g， 54 %) として得られた。

元索分析値： C₃₆H₃₄N₄O₃F₆ ' 0. 7 C₃H₇NO (DMF) として

計算値 (%) ： C, 62. 19 ； H, 5. 33 ； N, 8. 95 ； F, 15. 49。測定値 (%) ： C, 62. 08 ； H, 5. 08 ； N, 9. 1 5 ； F , 1 5. 72。 'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 91-0. 92 (3Η, m) , 1. 25 (1 Η, m) , 1. 38- 1. 40 (4 Η, m) , 1. 63— 1. 67 (2 Η, m) , 1. 78 (2 Η， m) , 2. 03 (3Η, m) , 2. 25 (1Η， m) ' 2. 98-3. 02 ( 1 Η, m) , 3. 39-3. 42 (1 Η， m) , 3. 53-3. 59 ( 1 Η, m) , 3. 95-3. 99 (2Η, m) , 5. 01 -5. 06 (1 Η, m) , 5. 39-5. 4 3 ( 1 Η, m) , 6. 90-6. 92 ( 1 Η, m) , 7. 18— 7. 22 ( 1 Η， m) ， 7. 37- 7. 47 (5Η， m) , 7. 67- 7. 69 ( 1 Η, m) , 7. 81 (1 Η, m) , 8. 37-8. 40 (1 Η, m) , 8. 50— 8. 53 ( 1 Η, m) 。実施例 61

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] — N— ( t e r t—ブチノレ）一 9ーメチノレー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ノレ一 6 , 8, 9, 10, 11, 13一^ «キサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 40で得られた化合物（0. 40 g) および t e r t—プチルァミン（0. 043 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス (0. 28 g， 66%) として得られた。

元素分析値： C₃₄H₃₂N₄0₃F₆■ 0. 85 C₃H₇NO (DMF) として計算値（％) ： C, 60. 91 ； H. 5. 31 ； N, 9. 43 ； F， 1 5. 82。測定値（％) ： C, 60. 79 ； H, 4. 82 ； N, 9. 71 ； F, 1 6. 05。 ^!H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 90-0. 92 (3Η, m) , 1. 52 (9Η, m) , 1· 62- 1. 66 (1 Η, m) , 2. 08 (1 Η, m) , 2. 24- 2. 27 (1 H, m) , 2. 98-3. 02 ( 1 H, m〉， 3. 39 - 3 · 45 ( 1 H, m) , 3. 52-3. 59 (1 H, m) , 3. 96 - 3· 99 (1 H, m) , 4. 99— 5. 0 5 ( 1 H, m) , 5. 39— 5. 43 ( 1 H, m) , 6. 91-6. 93 ( 1 H, m) , 7. 18— 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 37-7. 47 (5H, m) , 7. 67-7. 69 (1 H， m) , 7. 81 ( 1 H, m) , 8. 36 - 8. 38 (1 H, m) , 8. 45 (1H, m) 。

実施例 62

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] ー9ーメチノレ一 2— （モルホリン一 4—ィルカノレポニル）一5—フエニル一 8， 9, 10, 1 1 —テトラヒドロ一 7H_ [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジンー 6 , 1 3—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 2'0 g) およびモルホリン（0. 032 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス (0. 12 g, 55%) として得られた。

元素分析値： C₃₄H₃₀N_eO₄F_e · 0· 2C₆H₁₄0(ジイソプロピルエーテル） · 0. 9H₂0として

計算値（％) ： C, 59. 6 1 ； H, 4. 92 ； N, 7. 90 ； F, 1 6. 07。測定値（％) ： C, 59. 76 ； H, 4. 86 ； N, 7. 86 ； F , 1 5. 90。 'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 92-0. 93 (3Η, m) , 1. 65- 1. 69 (1Η, m) , 2. 05 ( 1 H, m) , 2. 27— 2. 31 ( 1 H, m) , 2. 98 -3. 02 ( 1 H, m) , 3. 42- 3. 58 (2H, m) , 3. 76 - 3. 85 (7 H, m) , 3. 95- 3. 99 (1 H. m) , 4. 04 (1 H, m) , 5. 0 -5. 09 ( 1 H, m) , 5. 40-5. 44 (1 H, m) , 6. 91 -6. 93 ( 1 H, m) , 7. 1 8-7. 21 ( 1 H, m) , 7. 39—7. 47 (5H_F m) , 7. 6 4 - 7. 66 (1H, m) , 7. 81 ( 1 H, m) , 7. 95— 7. 97 ( 1 H, m)。実施例 63

(a R, 9 R) 一 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチノレ一 5—フエ二ルー 2— （1， 3—チアゾリジン一 3—ィルカルボニル）一 8, 9, 10, 11—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一6, 13—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびチアゾリジン（0. 032 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス (0. 1 1 g, 61%) として得られた。

元素分析値： C₃₃H_2eN₄0₃SF₆として

計算値（％) C, 58. 75 ; H, 4. 18 ; N, 8. 30 ; S, 4. 75 ; F, 16. 90。

測定値 (%) C, 58. 64 ; H, 4. 13 ; N, 8. 39 ; S, 4. 82 ; F, 16. 76₀

実施例 64

( a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2— ( 1 , 3—ジヒドロ一 2 H—ィソインドール一 2—ィルカルボニル）一9ーメチルー 5—フェ-ルー 8, 9, 10， 11—テトラヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびイソインドリン（0. 043 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 14 g, 60%) として得られた。

元素分析値： C_3BH₃₀N₄O₃F₆ · 0. 1H₂0として

計算値（％) ： C, 64. 60 ； H, 4. 31 ； N, 7. 93 ； F, 16. 14。測定値（％) ： C, 64. 44 ； H, 4. 36 ； N, 8. 18 ； F, 16. 04。実施例 65

(a R, 9R) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2— (2, 3—ジヒドロ一 1 H—ィンドール一】ーィルカルボニル）一 9ーメチノレー 5—フエ二ル一 8, 9, 10, 1 1-テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g]

[1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびインドリン（0. 043 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス (0. 15 g, 64%) として得られた。

元素分析値： C₃₈H₃₀N₄O₃F₆ · 0. 4C₃H₇NO (DMF) · 0. 2C₆H₁₄ Ο (ジイソプロピルエーテル） · 0. 2Η₂0として

計算値（％) ： C, 64. 02 ； Η, 4. 79 ； Ν, 8. 13 ； F . 1 5. 04。測定値（％) ： C, 64. 05 ; Η, 4. 54 ； Ν, 8. 37 ； F, 14. 82。 'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 93— 0. 94 ( 3 H, m) , 1. 66— 1. 69 (1H, m) , 2. 09 (1 H, m) , 2. 27— 2. 31 ( 1 H, m) , 3. 00 —3. 03 (1H, m) , 3. 18-3. 22 (2H, m) ， 3. 45— 3. 67 (2 H， m) ， 3. 96-3. 99 (1H, m) , 4. 61—4. 66 (1 H, m) , 4. 73-5. 10 (2H, m) , 5. 41— 5. 44 (lH, m) , 6. 94— 6. 9 6 (1 H, m) , 7. ひ 7— 7. 1 1 ( 1 H, m) ， 7. 19— 7. 47 (8H, m) , 7. 66- 7. 68 (1H, m) , 7. 81 ( 1 H, m) , 8. 13-8. 15 (1 H, m) ， 8. 30-8. 32 (1 H, m) 。

実施例 66

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] —9—メチルー 2— [ (4—ォキソピペリジン一 1—ィル）カルボニル] —5—フエニル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) および 4ーピペリドン '塩酸塩一水和物（0. 056 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 15 g, 68%) として得られた。

元素分析値： C₃₅H₃₀N₄O₄F_e · 1. C₃H₇NO (DMF) として

計算値（％) ： C, 59. 83 ； H, 5. 1 0 ； N, 9. 61 ； F , 14. 48。測定値（％) ： C, 59. 91 ； H, 4. 70 ; N, 9. 98 ； F, 14. 54。 ^-NMR (CDC 1₃) 50. 92— 0, 93 (3Η, m) , 1. 80 (1H, m) , 2. 10 (1 H, m) , 2. 30 (1 H, m) , 2. 66 (2H, m) , 2. 72 (1 H. m) , 2. 80 ( 1 H, m) , 3. 43— 3. 58 (4 H, m) ， 3. 95— 4, 18 (4H, m) 、 5. 03 ( 1 H, m) , 5. 39— 5. 43 ( 1 H, m) , 6. 92-6. 94 (1 H, m) , 7. 18— 7. 22 ( 1 H, m) ， 7. 37-7. 4 7 (5H, m) , 7. 66— 7. 68 ( 1 H, m) , 7. 81 (1 H, m) , 7. 9 6-7. 98 (1 H, m) 。

実施例 67

(a R, 9 R) ~ 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2— [ (4 —ヒドロキシピペリジン一 1一ィル）カルボニル] ― 9ーメチル一 5 _フエ二ルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1 , 4〕ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1 , 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 40で得られた化合物 (0. 20 g)および 4—ヒドロキシピベリジン（0. 037 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 16 g, 72%) として得られた。

元素分析値： C_3SH₃₂N₄0₄F₆ · 1. 1 C₃H₇NO (DMF) として

計算値（％) ： C, 59. 97 ； H, 5. 22 ； N, 9. 31 ； F, 14. 86。測定値（％) ： C, 60. 26 ； H， 4. 90 ； N, 9. 59 ； F, 1 5. 32。】H— NMR (CDC 1₃) δ 0. 92-0. 93 (3Η, m) , 1. 67- 1. 70 (2H, m) , 2. 02 (2H, m) ， 2. 32 ( 1 H, m) , 2. 98-3. 02 (4H, m) , 3. 43-3. 57 (4H, m) , 3. 95-3. 99 (2H, m) , 4. 20- A. 30 (1H, m) , 5. 03— 5. 06 ( 1 H, m) , 5. 39-5. 43 (1 H, m) , 6. 91— 6. 93 (2 H, m) ， 7. 1 7-7. 2 1 ( 1H, m) , 7. 37- 7. 46 (5H， m) , 7. 61— 7. 63 ( 1 H, m) , 7. 8 1—7. 84 (2H, m) 。

実施例 68

4— [ [ (a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチル一6, 13-ジォキソー 5—フエニル一 6, 8, 9， 10, 1 1, 13— へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン —2—ィル] カルボニル] ピぺラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチルエステル実施例 40で得られた化合物（0· 20 g) およびピぺラジン一 1—カルボン酸 t e r t—プチルエステル（0. 068 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 1 5 g, 61%) として得られた。元素分析値： C₃₉H₃₉N₅0₅F₆ · 0. 2 C₃H₇NO (DMF) として

計算値（％) ： C, 60. 48 ； H, 5. 17 ； N, 9. 26 ； F, 14. 49。測定値（°/。）： C, 60. 26 ； H, 5. 03 ； N, 9. 41 ； F, 14. 79。 'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 92— 0. 94 (3Η, m) , 1. 48 (9 Η, s) , 1. 80 (1 Η, m) , 2. 05— 2. 27 (2Η, m) , 2. 98— 3· 02 (1 Η, m) , 3. 51 -3. 58 (6Η, m) , 3. 78— 3. 83 (3Η, m) , 3. 95-3. 99 (2Η, m) , 5. 05 (1 Η, m) , 5. 40— 5. 44 ( 1 Η, m) , 6. 91-6. 93 ( 1 Η, m) , 7. 18— 7. 22 ( 1 Η, m) , 7. 3 9-7. 47 (5Η, m) , 7. 64 -7. 66 (1 Η, m) , 7. 81 (1Η, m) , 7. 90 (1 Η， m) 。

実施例 69

3— [ [ (a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジル] ― 9ーメチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ノレ一 6, 8, 9, 10， 1 1， 1 3— へキサヒドロー 7H_ [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン — 2—ィル] カルボニル ] 一 1 , 3—チアゾリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) および 1, 3—チアゾリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル ·塩酸塩（0. 067 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 084 g, 34%) として得られた。

元素分析値： C_3Sト I₃。N₄0₅S F₆ · 0. 2C_eH₁₄0 (ジイソプロピルエーテノレ） · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 57. 05 ； H, 4. 47 ； N, 7. 35 ； S , 4. 21 ； F, 15. 96_β

測定値（％) ： C, 57. 13 ； H, 4. 50 ； N, 7. 40 ； S , 4. 44 ； F, 14. 82。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 90— 0. 95 (3H, m) , 1. 63 ( 1 H, m) , 2. 09 (1 H, m) , 2. 27— 2. 29 (1 H, m) , 2. 99-3. 1 1 (2 H, m) , 3. 21— 3. 24 ( 1 H, m) , 3. 41— 3· 66 (3H, m) , 3. 78-4. 00 (4H, m) ， 4. 10-4. 50 (1 H, m) , 4. 60-4. 8

2 (1H, m) . 5. 04-5. 09 ( 1 H, m) , 5. 40— 5. 44 (1 H, m) , 6. 89 -6. 93 (1H, m) ， 7. 18— 7. 22 ( 1 H, m) , 7. 37— 7, 47 (5H, m) , 7. 61-7. 65 (1 H, m) , 7. 8 1 ( 1 H, m) , 8. 15— 8. 21 (l H, m) 。 .

実施例 70

(a R. 9 R) —7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _9ーメチノレ一 5—フエ二ノレ一 2— [ (チォモノレホリン一 4ーィノレ）カノレボニノレ] —8, 9, 1 0, 11—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 20 g) およびチオモルホリン（0. 037 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 14 g, 63%) として得られた。

一 NMR (CDC 1₃) δ 0. 92— 0. 93 (3Η, m) , 1. 68 (1 H， m)，

2. 04 (1 H, m) , 2. 26 ( 1 H, m) , 2. 78— 3. 02 (5 H, m) ,

3. 42-3. 57 (2H, m) , 3. 95— 4. 15 (5H, m) , 5. 04— 5. 06 (1 H, m) , 5. 39-5. 43 ( 1 H, m) , 6. 9ユー 6. 93 ( 1 H, m) , 7. 18-7. 1 9 ( 1 H, m) , 7. 38— 7. 46 (5H, m) , 7. 6 2 -7. 64 ( 1 H, m) , 7. 81 (l H, m) , 7. 86— 7. 89 ( 1 H, m)。実施例 71

3— [ [ (aR, 9R) - 7 - [3, 5 -ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] ― 9—メチル一 5— （4—メチルフエ二ノレ）一 6， 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13 ■キサヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] カルボニル] —3—ォキソプロピオン酸メチルエステル実施例 167で得られた化合物（0. 31 g) の丁 HF (1 5mL) 溶液にカルボニルジイミダゾール（0. 27 g) を加え、 50でで 3時間攪拌した。反応液に塩化マグネシウム（0. 072 g) およびモノメチルマロン酸カリウム塩（0. 12 g) を加え 80^で 14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1)で分離 '精製することにより標題化合物が淡黄色ブリズム晶（0. 19 g, 57%) として得られた。

融点： 167— 169 : (酢酸ェチルージィソプロビルエーテルより再結晶）。実施例 72

(a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _9ーメチノレ一 2—メチノレスルファニル一 5—フエニル一 8 , 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H- [1, 4] ジァゾシノ [2. 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン

実施例: I 1で得られた化合物 (0. 50 g) の DMF (1 OmL) 溶液にナトリゥムチオメトキシド（0. 20 g) を加え、 11 O^Cで 1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水に注ぎ、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 2 5 g, 49%) として得られた。

融点： 208— 21 (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 73

(a R, 9 R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチノレ一 2—メチノレスルホニノレ— 5—フエ二ノレ一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジォン

実施例 72で得られた化合物（0. 15 _g) の THF (5mL) 溶液に 3—クロ口過安息香酸（0. 18 g) を加え、室温で 14時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) で分離 '精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 07 4 g, 49%) として得られた。

融点： 148— 150^ (酌酸ェチル一ジイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 74

(a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチル一 5—フエ二ルー 2— （ピリジン一 4ーィルチオ）一8, 9. 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 23 g) の DMF ( 2 mL) 溶液に炭酸力リウム（0. 27 g) および 4一メルカプトピリジン（0. 1 1 g) を加え、室温で 1 1 時間攙拌し、さらに 5 O^Cで 2時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =4 : 6 : 1) で分離'精製することにより標題化合物が黄褐色アモルファス（0. 12 g. 47%),として得られた。

元素分析値： C₃₀H₂₆N₄O₃F₆として

計算値（°/。）： C, 59. 80 ； H, 4. 01 ； N, 9. 30。

測定値（％) ： C, 59. 53 ； H, 4. 05 ； N, 9. 33。

実施例 75 2- [ [ (a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9一メチル一6, 13—ジォキソ一 5—フエ-ルー 6, 8, 9， 10, 1 1, 1 3—

：へキサヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] チォ] 安息香酸

実施例 1 1で得られた化合物 (0. 23 g) の DMF (2mL) 溶液に炭酸力リウム（0. 24 g) およびチォサリチル酸（0. 092 g) を加え、室温で 15時間攪拌し、さらに 80^で 3時間携拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =4 : 6 : 1)で分離 ·精製することにより標題化合物が黄褐色アモルファス（0. 1 2 g, 47%) として得られた。

元素分析値： C₃₆H₂₇N₄0₃F₆ - 2H₂0として

計算値（％) ： C, 57. 83 ； H, 3. 91 ； N, 5. 62。

測定値（％) ： C, 57. 84 ; H, 3. 75 ; N, 5. 61。

実施例 76

(a R, 9 R) —2— （2—アミノフエノキシ）一7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 一 9—メチル一5—フエ二ノレ一 8, 9, 10， 11ーテトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジアブシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1

3—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 23 g) の DMF (2mL) 溶液に炭酸カリゥム（0. 27 g) および 2—ァミノフエノール（0. 10 g) を加え、 1 1 O )で 4 0分間攬拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が黄褐色プリズム晶（0. 21 g, 79%) として得られた。融点： 258— 26 (酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶） _D 実施例 77

N— [2— [ [ (a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] — 9一メチル一6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6 , 8, 9, 10, 1 1. 1 3—へキサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] ォキシ] フエニル] — N— （メチルスルホニル）メタンスルホンアミド

実施例 76で得られた化合物（0. 10 _g) の酢酸ェチル（5mL) 溶液にトリエチルァミン（0. 17 g) およびメタンスルホユルクロリド（0. 070 g) を氷冷下で加え、 0^で 1時間拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が黄褐色アモルファス（0. 090 g, 76%) として得られた。

元素分析値： C₃₇H₃₂N₄0₇ S₂F₆ · 1. 0H₂Oとして

計算値（％) ： C, 52. 85 ； H, 3. 96 ； N, 6. 66。

測定値（％) ： C, 52. 88 ; H, 4. 36 ; N, 6. 59。

実施例 78

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチル一 2—フエノキシ一 5—フエ二ルー 8, 9, 10, 1 1ーテトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 15 g) の DMF (lmL) 溶液に炭酸力リウム（0. 1 5 g) およびフヱノール（0. 056 g) を加え、 135"Όで 2時間拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 12 g, 79 %) として得られた。

元素分析値： C_3BH₂₇N₃〇₃F₆として

計算値（％) ： C, 64. 51 ； H. 4. 18 ； N, 6. 45。

測定値（％) ： C, 64. 37 ； H, 4. 49 ； N, 6. 45。

融点： 258— 260 （酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 79

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 5—フエ-ル一 2— （ピリジン一 3—^ fルォキシ）一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1 , '7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 19 _g) の DMF (lmL) 溶液に炭酸力リクム（0. 21 g) および 3—ヒドロキシピリジン（0. 095 g) を加え、 1 10^ で 2時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗净、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 7 g, 80%) として得られた。元素分析値： C₃₄H₂₆N₄0₃F_s · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 61. 72 ； H, 4. 03 ； N, 8. 47。

測定値（％) ： C, 61· 94 ; H, 4. 05 ； N, 8. 53。

融点： 180— 182^ (酢酸ェチル—ジィソプロビルエーテルより再結晶）。実施例 80

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2— （ジメチルァミノ）一 9ーメチルー 5—フエニル一 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H- [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 15 g) の 50%ジメチルァミン（2mL) 水溶液を 180でで 14時間携拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) で分離-精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 13 g, 85%) として得られた。

融点： 141一 143で（酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 81

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチルー 2— （モルホリン一 4一ィル）一5—フエ二ルー 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一.7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 15 _g) のモルホリン（2. OmL) 溶液を 1 80でで 14時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチレ：へキサン =4 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 13 g, 85%) として得られた。融点： 252— 254 : (酢酸ェチル一ジイソプロピルエーテルより再結晶）実施例 82

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2— (1 H—イミダゾーノレ一 1—ィノレ）一 9—メチノレ一 5—フエ二ノレ一 8, 9, 10, 11- テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン -6, 13—ジオン

実施例 11で得られた化合物（0. 17 g) の DMF (0. 5 mL) 溶液に 60% 油性水素化ナトリウム（0. 030 g)およびイミダゾール（0. 068 g) を加え、室温で 15時間携拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 17 g, 89%) として得られた。

元素分析値： C₃₂H₂₅N_s0₂F₆ · 1. 0H₂Oとして

計算値（％) ： C, 59. 72 ; H, 4. 07 ; N, 10. 88。

測定値（％) ： C, 59. 92 ； H, 4. 21 ； N, 10. 81。

実施例 83

(a R, 9 R) — 2—アミノー 7— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチル一 5—フエニル一 8， 9， 10， 11 -テトラヒドロ一 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 40で得られた化合物（0. 50 g) およびトリェチルァミン（0. 15m L) のトルエン（5. OmL) 溶液にジブヱニルフォスフォリルアジド（DPPA) (0. 28 g) を加え、 1 1 O :で 4日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50 : 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 24 _g, 51%) として得られた。

融点： 1 66— 168^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）実施例 84

N- [ (a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9 —メチル一 6, 1 3—ジォキソ一5—フエ-ルー 6, 8, 9， 10, 11, 13一^ > キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン一

2—ィル] 安息香酸アミド

実施例 83で得られた化.合物（0. 093 g) およびトリェチルァミン（0. 27 mL) の THF (1 OmL) 溶液にベンゾイルクロリド（0. 2 OmL) を加え室温で 9時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロロホルム：メタノ一ル = 50 : 1 )で分離 ·精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（ 0.

084 g, 76%) として得られた。

融点： 160— 162^ (酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルより再結晶）実施例 85

N- [ (a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] —9 —メチル一 6, 1 3-ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9， 10, 1 1， 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] ニコチンアミド

実施例 83で得られ化合物（0. 23 g) の DMF ( 0. 7 m L) 溶液に 60 % 油性水素化ナトリウム（0. 032 g) を加え室温で 5分間攪拌した。反応液にニコチン酸メチル（0. 10 g) を加え室温で 4時間携拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を^酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液おょぴ飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン：メタノ一ル= 3 : 3 : 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 1 1 g, 40%) として得られた。

元素分析値： C₃₅H₂₇N₅0₃F₆ · 0· 5H₂0として

計算値（％) ： C, 61. 05 ； H, 4. 10 ； N， 10. 17。

測定値（％) ： C, 61. 22 ； H, 4. 19 ; N, 10. 20。

実施例 86

(a R, 9R) _7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9ーメチルー 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6， 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4〕ジァゾシノ [2, 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一 2—^ f ルホノレムァミド

実施例 83で得られた化合物（0. 23 g) の DMF (1. OmL) 溶液に 60 % 油性水素化ナトリウム（0. 032 g) を加え室温で 5分間攪拌した。反応液にギ酸ヱチル（0. 30 g) を加え氷冷下で 3時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色ァモルファス（0. 13 g, 54%) として得られた。

元素分析値： C_3SH₂₄N₄0₃F_eとして

計算値（％) ： C, 59. 80 ； H, 4. 01 ； N, 9. 30。

測定値（％) ： C, 59. 53 ； H, 4. 05 ； N, 9. 33。

実施例 87

N— [ (a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9 —メチル一 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9. 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2— > fル] ァセトアミド

実施例 83で得られた化合物（0. 23 _g) の DMF (1. OmL) 溶液に 60% 油性水素化ナトリウム（0. 032 g) を加え室温で 5分間攪拌した。反応液に酢酸ェチル（0. 12 g) を加え室温で 3時間攒拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を滅圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモルファス (0. 1 3 g, 55%) として得られた。

元素分析値： C₃₁H₂₆N₄0₃F₆ · 0. 5 C₄H₈0₂ (酢酸ェチル）として計算値（％) ： C, 60. 39 ； H, 4. 25 ； N, 9. 09。

測定値（％) ： C, 60. 12 ； H, 4. 26 ； N, 9. 17。

実施例 88

N- [ (a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9 ーメチルー 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6， 8, 9, 10, 1 1, 13—^ ^ キサヒドロ一 7H— [1, ] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] ブタンアミド

実施例 83で得られた化合物 (0. 23 g) の DMF (1. OmL) 溶液に 60 % 油性水素化ナトリウム（0. 032 g) を加え室温で 5分間攪拌した。反応液に酪酸メチル（0. 10 g) を加え室温で 15時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色ァモルファス（0. 12 g, 47%) として得られた。

元素分析値： C₃₃H₃₀N₄O₃F_e■ 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 60. 64 ； H, 4. 78 ； N, 8. 57。

測定値 (%) ： C , 60. 96 ； H, 4. 66 ； N, 8. 70。

実施例 89

N— [ (a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9 —メチル一 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6 , 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1一 g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] 一 2—メトキシァセトアミド

実施例 83で得られた化合物（0. 20 g) の DMF (0. 5mL) 溶液に 60 % 油性水素化ナトリウム（0. 032 g) を加え室温で 5分間攪拌した。反応液にメトキシ酢酸メチル（0. 10 g)を加え室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食 ¾水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色ァモルファス（0. 16 g, 73%) として得られた。

元素分析値： C₃₂H₂₈N₄0₄F_e · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 59. 44 ; H， 4. 36 ; N, 8. 67。

測定値（％) ： C, 59. 30 ； H, 4. 35 ； N, 8. 57。

実施例 90

N— [ (a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9 —メチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ノレ一 6 , 8, 9, 10， 1 1, 13—へキサヒドロ一7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1 , 7] ナフチリジン一 2一^ fル] ビぺリジン一 4一カルボキサミド

実施例 83で得られた化合物 (0. 26 g) の DMF (1. OmL) 溶液に 60 % 油性水素化ナトリウム（0. 024 g) を加え室温で 30分間攪拌した。反応液に 4 —ピペリジンカルボン酸ェチル（0. 16 g) を加え室温で 3時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を.酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 16 g, 50%) として得られた。

元素分析値： C₃₅H₃₃N₅0₃F₆ · 1. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 58. 98 ； H, 5. 09 ； N. 9. 83。

測定値（％) ： C, 59. 23 ； H, 4. 83 ； N, 9. 64。

実施例 91

1—ァセチルー N— [ (a R, 9R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6 , 8, 9， 10， 11, 13—へキサヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2 レ] ピぺリジン一 4一カルボキサミド

実施例 90で得られた化合^ (0. 17 g) のピリジン（1. OmL) 溶液に無水酔酸（0. 5 m L)を加え 50〜55^で 2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残査をシリカゲ ^カラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン：メタノール = 3 : 3 : 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 07 1 g， 43%) として得られた。

元素分析値： C₃₇H₃₅N₅0₄F₆ · 1. 5H₂0として

計算値（。/。）： C, 58. 88 ； H, 5. 07 ； N, 9. 28。

定値（％) ： C, 58. 99 ; H, 5. 00 ; N, 9. 05。

実例 92

N- [ (a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] 一 9 —メチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ-ルー 6, 8, 9, 10, 11, 13—^ - キサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] メタンスルホンアミド

実施例 1 1で得られた化合物 (0. 24 g) の DMF (2. OmL) 溶液に炭酸力リウム（0. 28 g) およびメタンスルホンアミド（0. 095 g) を加え 145°C で 2. 5時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =4 : 6 : 1)で分離 ·精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス (0. 10 g, 38%) として得られた。

元素分析値： C₃₀H₂₆N₄0₄S F₆として

計算値（％) C, 54. 46 ； H, 4. 1 1 ； , 8. 47。

測定値（％) C, 54. 17 ； H, 3. 83 ； N, 8. 30。

実施例 93 (a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチノレ一 2, 5—ジフエ-ルー 8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0· 20 g) の 1， 4—ジォキサン（5. OmL) 溶液にフエ二ルポロン酸（0. 077 g) 、テトラキス（トリフエニルフォスフィン）パラジウム（0. 042 g) および炭酸カリウム（0. 084 g) を加え l O Otで 14時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2)で分離 ·精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 19 g, 82%) として得られた。

融点： 253— 255^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 94

(a R, 9R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチルー 5—フエ二ルー 2— (ピリジン一 3—ィル）一8, 9, 10, 1 1—テトラヒド口一 7H— [1. 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13 —ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 24 g) の 1, 4—ジォキサン（5. OmL) 溶液にピリジン一 3—ボロン酸（0. 086 g) 、テトラキス（トリフエ二ノレフォスフィン）パラジウム（0. 042 g) および 2M炭酸ナトリクム水溶液（1. OmL) を加え 100*Cで 14時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =4 : 10 : 1)で分離 ·精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 14 g, 52%) として得られた。

元素分析値： C₃₄H₂₆N₄0₃ S F₆ · 0. 5Η₂Ο · 0. 5C₃H_eO (アセトン）として計算値（％) ： C, 63. 20.； H, 4. 48 ； N, 8. 30。

測定値（％) ： C, 63. 21 ； H, 4. 52 ； N, 8. 07。

実施例 95

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチノレ一 5—フエ二ルー 2— (1H—テトラゾールー 5—ィル）一 8， 9, 10， 1 1一テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 3で得られた化合物（1. 0 g) の DMF (26mL) 溶液にアジ化ナトリウム（0. 14 g)およびトリェチルアミン ·塩酸塩（0. 26 g) を加え 100^ で 50時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、塩酸で p Hが 1一 2になるように加えた後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 93 g, 86%) として得られた。

融点： 1 60— 162で（酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 96

(a R, 9 R) -2 - (1—ベンジルー 1H—テトラゾ一ルー 5—ィル）一7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチルー 5—フエ-ルー 8, 9, 10. 1 1—テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 95で得られた化合物（0. 20 g) の DMF (1. 0 mL) に 60%油性水素化ナトリウム（0. 013 g) を加え 0 で 1時間攪拌した。反応液にベンジルクロリド（0. 040 g) を加え 100でで 14時間携拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶楝および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去し fこ。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル：水- 7 ： 3) で分離'精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 08 l g, 35%) として得られた。元素分析値： C₃₇H₂₈N₇0₂ F₆ ' 1. 5H₂0として計箅値（％) ： C, 59. 6 7 ； H, 4. 33 ； N, 1 3. 1 7 ； F， 1 5. 3 1。測定値（％) ： C, 59. 6 9 ； H, 4. 20 ； , 1 3. 1 4 ； F, 1 5. 26。実 ½例 97 '

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチルー 2- (1—メチル一 1 H—テトラゾールー 5—^ fル）一 5—フエニル一 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 95で得られた化合物 (0. 20 g) の DMF (1. OmL) に 6 0 %油性水素化ナトリウム (0. 0 1 3 g) を加え 01Cで 1時間携拌した。反応液にヨウ化メチル（0. 045 g) を加え 100¾で 14時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ァンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を滅圧下に留去した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル：水 = 7 ： 3) で分離'精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 1 2 g, 57%) として得られた。

元素分析値： C₃,H_2SN₇0₂F₆ · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 57. 2 3 ； H, 4. 03 ； N, 1 5. 0 7 ； F, 1 7. 52。測定値（％) ： C, 57. 09 ； H, 4. 08 ； N, 1 4. 84 ； F, 1 7. 5 1。実施例 98

(a R, 9 R) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2— (1 —イソプロピル— 1 H—テトラゾールー 5—ィル）一 9—メチル一 5—フエニル一 8, 9， 1 0, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [1. 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 9 5で得られた化合物（0. 20 g) の DMF (1. OmL) に 60%油性水素化ナトリウム（0. 0 13 g) を加えで 1時間攪拌した。反応液にヨウ化ィソプロピル（0 054 g) を加え 1 0 O :で 14.時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を醉酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ァセトニトリル：水 =7 ： 3) で分離 ·精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 085 _g, 40%) とレて得られた。元素分析値： C₃₃H₂₉N₇〇₂F₆ · 0· 2C₂H₃N (ァセトニトリル）ノ 0. 7H ₂oとして

計算値（％) ： C, 58. 10 ; H， 4. 53 ; N， 14. 61 ； F, 1 6. 51。測定値（％) ： C， 58. 34 ； H, 4. 66 ； N, 14· 37 ； F. 16. 30。

— NMR (CDC 1₃) δ 0. 91—0. 96 (3Η, m) 1. 70—1. 81 (7 H, m) , 2. 00-2. 04 (1 H, m) , 2. 27-2. 38 ( 1 H, m) , 2. 98— 3. 02 (1 H, m) , 3. 37-3. 58 (2 H, m) , 3. 97-4. 0 1 (lH， m) , 5. 08- 5. 22 (2H， m) ， 5. 42— 5. 45 (1 H, m) ， 6. 95— 6. 97 (1 H, m) , 7. 1 9— 7. 23 (1 H, m) , 7. 40- 7. 50 (5H, m) , 7. 68— 7. 70 (1 H, m) ， 7. 81 ( 1 H, m) , 8. 39— 8. 41 (1H, m) 。

実施例 99

(4 R) - 2 - [ (a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—9—メチノレー 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1 , 1 3一^ ·キサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン一 2—^ Tル] — 4, 5—ジヒドロ— 1， 3—チアゾ一ルー 4—カルボン酸ェチノレエステノレ

実施例 1 3で得られた化合物（0. 50 g) および炭酸水素ナトリウム（0. 43 g) のエタノール（20mL) 溶液に L—システィンェチルエステル '塩酸塩（0. 23 g) を加え室温で 14時間慢拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2) で分離' 精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 52 g, 83%) として得られた。

^-NM (CDC】 ₃) δ 0. 91 (3Η, d, J = 6. 9H z) ， 1. 33 (3 H, t , J = 6. 9H z) , 1. 5 0— 1. 8 0 (1 H, m) , 2. 0 0— 2. 4 0 (2Ή, m) , 2. 9 9 ( 1 H， d, J = 1 5. 3 H z) , 3. 4 2 ( 1 H, d d , J = 1 5. 0, 1 0. 5H z) , 3. 54 (1 H, d d, J = 1 . 4, 1 1. 1 H z) , 3. 6 0— 3. 7 2 (2H, m) . 3. 97 ( 1 H, d d, J = 1 5. 0, 1 0. 5H z ) , 4. 2 9 (2Ή, q, J = 7. 1 H z) , 5. 0 6 (1H, d d, J = 1 4. 1 , 5. 1 H z) , 5. 3 5 ( 1 H, t , J = 9. 9H z) , 5. 4 2 (1 H, d, J = 1 5. 0H z) , 6. 9 1 ( 1 H. d, J = 7. 5H z ) , 7. 1 9 (1 H, t , J = 7. 2 H z) , 7. 36 - 7. 50 (4 H, m) , 7. 58 ( 1 H, d , J = 8. 7H z) , 7. 8 1 (1 H, s ) , 8. 2 3 (l H, d, J = 8. 7H z) 。実施例 1 00

2 - [ (a R, 9 ) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9 ーメチノレー 6, 1 3—ジォキソー 5—フエ二ノレ一 6， 8， 9, 1 0， 1 1， 1 3—へキサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1 , 7] ナフチリジン一 2—ィノレ] — 1 , 3—チアゾ一ノレ一 4—力ノレボン酸ェチノレエステノレ

実施例 9 9で得られた化合物（0. 1 O g) のクロ口ホルム（5mL) 溶液に二酸化マンガン（0. 1 0 g)を加え 8 0でで 0. 5時間攪拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を減圧下に濃縮することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 0 6 2 _g, 6 1 %) として得られた。

'H-NMR (CDC 】 ₃) δ 0. 9 2 (3 H, d, J = 6. 9 H z) , 1. 4 3 (3 H, t , J = 7. 2H z) , 1. 60 - 1. 80 (1 H, m) , 2. 0 0- 2. 4 0 (2H, m) , 3. 00 (1 H, d, J = 1 5. 3H z) , 3. 4 5 ( 1 H, d d, J = 1 5. 3， 9. 9 H z) , 3. 5 6 (1 H, d d, J = 1 4. 4, 1 1. 1 H z) , 3. 98 (1 H, d, J = 1 . 7 H z) , 4. 4 5 (2H, q, J = 7. 1 H z) , 5. 0 8 ( 1 H, d d, J = 1 . 7, 5. 7H z) , 5. 4 3 (l H, d , J = 1 5. 0 H z) , 6. 9 1 ( 1 H, d, J = 7. 5H z) , 7. 2 1 ( 1 H, t , J = 5. OH z) , 7. 3 6- 7. 54 (5 H, m) , 7. 64 (1 H, d, J = 9. 0 H z) , 7. 8 2 ( 1 H, s) ， 8. 3 3 (1 H, s ) , 8. 4 9 ( 1 H, d, J = 9. OHz) 。

実 ¾例 101

(4 R) -2- [ (aR, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 一 9—メチルー 6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10， 1 1, 1 3—^■キサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2 Tル] 一 4, 5—ジヒドロ一 1, 3—チアゾールー 4—カルボン酸実施例 13で得られた化合物（0. 50 g) の水（1 OmL) およびァセトニトリル（1 OmL)溶液に L一システィン（0. 17 g)を加え 36でで 5時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を齚酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を ^ff下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 35 g, 59%) として得られた。

'H-NMR (DMSO-d₆) δ 0. 86 (3Η, d, J =6. OHz) , 1. 40 — 1. 60 (1 H, m) , 2. 00- 2. 20 (2H, m) , 3. 10-3. 80 (5 H, m) , 4. 28 (1H, d, J = 14. 7Hz) ， 4. 78-4. 82 (1 H, m) , 5. 07 (1 H, d, J = 13. 8H z) , 5. 17 (1 H, t , J = 10.

2 Hz) , 6. 92 (2H, s 】 i k e) , 7. 18— 7. 22 ( 1 H, m) , 7.

30-7. 40 (2H, m) , 7. 42-7. 50 ( 1 H, m) , 7. 76 (2H, s) , 7. 79 (lH， s) 8. 1 9— 8. 23 (lH， m) 。

実施例 102

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2— (4, 5—ジヒドロ一 1, 3—チアゾールー 2—^ fル) 一 9—メチル一 5—フエ-ルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 3で得られた化合物（0. 30 g) の水（6mL) およびァセトニトリル (6mL) 溶液にシステアミン（0. 063 g) を加え 361で 23時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 6 g, 4 9%) として得られた。

融点： 2 5 6— 2 58で（酌酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 0 3

(a R, 9R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] — N' —ヒドロキシ一 9—メチノレー 6, 1 3—ジォキノー 5—フエ二ルー 6 , 8， 9, 1 0, 1 1 , 1 3一^■キサヒドロ一 7H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1， 7〕ナフチリジン一 2—カルボキシイミダミド

実施例 1 3で得られた化合物（1. 7 5 g) のメタノール（1 5mL) 溶液にヒド口キシルアミン · ¾酸塩（0. 42 g) およぴトリエチルァミン（0. 5 1 g) を加え 70^で 0. 5時間携拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色アモルファス（ 1. 8 8 g， 9 9%) として得られた。

元素分析値： C₃₀H₂₅N_sO₃F₆ · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 5 7. 5 1 ; H. 4. 1 8 ; N, 1 1. 1 8。

測定値（％) ： C, 5 7. 34 ； H, 4. 0 5 ； N, 1 1. 06。

実施例 1 04

(a R, 9 R) -Ν' ーァセトキシ一 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジル ] _ 9ーメチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 1 0, 1 1， 1 3-へキサヒドロー 7Η— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1 , 7] ナフチリジン一 2—カルボキシィミダミド

実施例 1 0 3で得られた化合物（0. 2 5 g〉のピリジン（1. 5mL) 溶液に無水酢酸（1. OmL) を加え 1 00でで 1時間携拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣を水に注ぎ、生成物を齚酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 2 0 g, 7 6 %) として得られた。

元素分析値： C₃₂H₂₇N₅0₄F₆として 771 -

計算値（％) ： C, 57. 49 ； H, 4. 22 ； , 10. 47。

測定値（％) ： C, 57. 28 ； H. 4. 44 ; N, 10. 34。

実施例 105

( a R, 9 R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチルー 2— （5—メチノレー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィル）一 5—フエ二ノレ —8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g]

[1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 104で得られた化合物（0. 37 g) のオルト酢酸トリメチル（ 2. 0 m L) 溶液に p—トルエンスルホン酸一水和物（0. 012 g) を加え室温で 20時問攪拌した。析出する結晶をろ取することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 3 0 g, 78%) として得られた。

融点： 277— 279^ (酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 106

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチル一 2— (1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 5—フエ二ルー 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7H—. [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 103で得られた化合物（0. 62 g) のオルトギ酸トリメチル（1 OmL) 溶液に P—トルエンスルホン酸一水和物（0. 019 g) を加え室温で 20時間提拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 40 g, 71%) として得られた。

元素分析値： C₃₁H₂₃N₅0₃F₆ ' 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 58. 49 ； H, 3. 80 ； N, 1 1. 00。

測定値（％) ： C, 58. 68 ； H, 3. 74 ； N, 10. 75。

実施例 107

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 5—フエニル一 2— [5— （トリクロロメチル）一1, 2, 4—ォキサジァゾ一ル一 3—ィル ] —8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ

[2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 103で得られた化合物（1. 63 g) のトルエン（12mL) 溶液にトリクロ口酢酸無水物（1. 55 g) を加え 14 Ot:で 2時間携拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を DMF (2. OmL) に溶解した。反応液に氷冷下でピリジン（1. 0 mL) および水（0. 2mL) 混合溶液を加えた。室温で 0. 5時間攪拌した後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去すろことにより標題化合物が無色プリズム晶（1. 68 g, 86%) として得られた。

融点： 276— 278 （醉酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 108

( a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチル一 5—フエニル一 2— [ 5—ピロリジン一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル] — 8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一6, 13—ジオン

実施例 107で得られた化合物（0. 22 g) のメタノール（3， OmL) 溶液にピロリジン（1. OmL〉を加え 501Cで 0. 5時間携拌した。反応液を減圧濃縮することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 19 g, 89%) として得られた。融点： 287— 289*^ (メタノールージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 109

N' - [3- [ (a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] — 9—メチル一6, ]· 3—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13一^■キサヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7〕ナフチリジン一 2—ィノレ] — 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル] ベンゼンカルボキシイミダミド

ベンズアミジン '塩酸塩（0. 16 g) のメタノール（3. OmL) 溶液に 28% メタノ一ルメトキシドノメタノール溶液（ 0. 19 g) を室温で加えた。実施例 10 7で得られた化合物（0. 23 g) を反応液に加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出し ίた。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶煤を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（醉酸ェチル：へキサン：メタノール =4 : 6 : 1)で分離 ·精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 061 g， 27%) として得られた。

元素分析値： C₃₈H_2BN₇O₃F₆ ' 0. 5H₂O ' 0. 3C₃H₆0 (ァセトン）として

計算値（％) ： C, 60. 51 ； H, 4. 1 5 ； N, 1 2. 70。

測定値（％) ： C, 60. 46 ； H, 4. 15 ； N, 1 2. 45。

R f =0.33 (酢酸ェチル：へキサン：メタノ一ル= 2 : 4 : 1) 。

実施例 1 10

(a R, 9 R) —7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチノレ一 2— （5—ォキノー 4, 5—ジヒドロー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—^ ( ノレ） ― 5—フエ二ルー 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 109で得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ：へキサン：メタノ一ル- 4 : 6 : 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 050 g, 26%) として得られた。

元素分析値： C₃₁H₂₃N₅0₄F₆ · 2. 0H₂Oとして

計算値（％) ： C, 54. 79 ; H, 4. 00 ; N, 10. 31。

測定値（％) ： C, 54. 53 ; H, 3. 70 ； N, 10. 11。

R f =0.26 (酢酸ェチル：へキサン：メタノール- 2 : 4 : 1) 。

実施例 1 1 1

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー Ν' — [ (メチルスルホニル）ォキシ ] —6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ノレ一 6. 8, 9, 10' 1 1, 13一^ ^キサヒドロ一 7Η— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - ] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルポキシイミダミド実施例 103で得られた化合物（0. 40 g ) の醉酸ェチル（ 15 m L) 溶液にトリエチルァミン（0. 10 g) およびメタンスルホニルクロリド（0. 10 g) を室温で加え 2時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 30 g， 56%) として得られた。

融点： 1 51— 153^ (酢酸ェチルージイソプロビルエーテルより再結晶）。実施例 1 1 2

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] 一 9—メチノレ一 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6 , 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィルシアナミド

実施例 1 1 1で得られた化合物（ 1. 39 g) の THF (7. OmL) 溶液に 2N 水酸化ナトリゥム水溶液（3， OmL)を 0でで加え、室温で加え 13時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（1. 20 g, 99%) として得られた。

融点： 248— 250 （メタノーノレより再結晶）。

実施例 1 13

N- [ (a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル] —9 —メチルー 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1 , 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一

2—ィル] 一 N' ，ーヒドロキシグァニジン

実施例 1 12で得られた化合物（0. 60 g) のメタノール（1 OmL) 溶液を充分に脱気した後、トリェチルァミン（0. 30niL) を加え、 40"C以下に保ちながらヒドロキシルァミン '塩酸塩 (0. 14 g) を加え、室温で 24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色ァモ W

ルファス（0· 59 g, 93%) として得られた。

元素分析値： C₃₀H₂₆N₆O₃F₆ · 0· 25C₄H₈O_z (酢酸ェチル）として計算値（％) ： C, 56. 88 ； H, 4. 31 ； N, 12. 84。

測定値（％) ： C, 56. 70 ; H, 4. 30 ; N, 12. 61。

実施例 1 14

( a R, 9R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチルー 5—フエニル一 2— [ [5— (トリフルォロメチル） - 1 , 2, 4—ォキサゾ一ル一3—ィノレ] ァミノ] —8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン

実施例 1 1 3で得られた化合物（0. 35 g) のトルエン（5. OmL) 溶液にトリフルォロ酢酸無水物（0. 55mL) を加え、 10 で 1時間攪拌した。さらにメタノール（2. OmL) を加えて 0. 5時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン：メタノール =6 ： 4 : 1)で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. l l g, 27%) として得られた。

融点： 324— 326^ (クロ口ホルム一メタノールより再結晶〉。

実施例 1 15

N- [ (a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチノレ一 6, 13—ジォキソ一 5—フエニノレー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13— へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン —2 Tノレ] -N- (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）ァセトアミド

実施例 1 1 3で得られた化合物（0. 70 g) の無水酢酸（2. OmL) 溶液にメタンスルホン酸（0. 082 g) を加え、 145 で 3. 5時間拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸ェチルを加えた。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（0. 45 g, 59%) として得られた。

融点： 310で（分解）（酢酸ェチルより再結晶）。

実施例 1 1 6

(a R 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9ーメテルー 5—フエ二ノレ一6, 8, 9, 10, 11, 13—へキサヒドロ一 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボヒドラゾンアミド実施例 1 3で得られた化合物（1. 17 g) のTHF (6. OmL) およびメタノール（7. 5 tnL) 溶液にヒドラジン水和物（1. OmL) を加え、室温で 2. 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に水を加えることにより標題化合物が淡黄色アモルファス（1. 21 g, 95%) として得られた。

元素分析値■· C₃₀H_2eN₆O₂F₆ · H₂0として

計算値（％) ： C, 56. 78 ； H, 4. 45 ； N, 13. 24。

測定値（％) ： C, 56. 94 ； H, 4. 33 ； N, 1 3. 22。

実施例 117

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチル一 N'— （1—メチルェチリデン）一 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 1 0, 1 1, 1 3 "キサヒドロ一 7H_ [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g]

[1, 7] ナフチリジン一 2—カルボヒドラゾンアミド

実施例 13で得られた化合物（0. 50 g) の THF (3. OmL) およびメタノ —ル（3. OmL) 溶液を，ヒドラジン水和物（0. 5mL) のメタノール（5. 0 mL) 溶液にで加え、室温で 24時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に酢酸ェチルを加えた。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をアセトン（2 OmL) に溶解し、 30分間放置後、減圧下に濃縮することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 48 g, 86%) として得られた。元素分析値： C₃₃H₃₀N₆O₂F_e · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 59· 55 ； H, 4. 69 ； N, 12. 63。

測定値（％) ： C, 59. 68 ： H, 4. 79 ； N, 1 2. 58。実施^ 1 1 8

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N，一 [2 ーヒドロキシ一 1— (ヒドロキシメチル）ェチリデン] 一 9—メチル一 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8， 9, 1 0, 1 1 , 1 3—へキサヒドロ一 7H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1， 7] ナフチリジン一 2 _カルボヒドラゾンアミ

,

実施例 1 1 6で得られた化合物（0. 2 5 g) のメタノール（2. OmL) 溶液に 1 , 3—ジヒドロキシアセトン二量体（0. 1 8 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（0. 1 8 g , 6 5%) として得られた。

融点： 20 9— 2 1 1で（酌酸工チルより再結晶）。

実施例 1 1 9

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2_ (5, 6—ジォキソ一 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロ一 1 , 2， 4—トリアジンー 3—^ fル）一 9ーメチルー 5—フエ二ルー 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 1 6で得られた化合物（0. 3 1 £) の丁（1. OmL) およびメタノール（1. OmL) 溶液にシユウ酸ジメチル（0. 1 7 g) および 28 %ナトリウムメトキシド/メタノール溶液（0. 2 9 g) を加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を p H 2に調整し、析出する結晶をろ取することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（0. 24 g, 6 8%) として得られた。

融点： 2 1 5— 2 1 7 (酢酸ェチル—水より再結晶）。

実施例 1 2 0

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチル一2— ( 1—メチル一 5, 6—ジォキソ一 1 , 4, 5, 6—テトラヒドロー 1 , 2, 4—トリアジン一 3—ィル）一 5—フエニル一 8 , 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 19で得られた化合物（0. 18 g) の DMF (0. 50mL) 溶液に 6 0%油性水素化ナトリウム（0. 080 g) を加えた後、ヨウ化メチル（0. 30m L) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、クロ口ホルムで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（0. 1 3 g， 73%) として得られた。

融点： 196— 198^ (クロ口ホルムージェチルエーテルより再結晶）。

実施例 121

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 2— （ 1， 4一ジメチルー 5, 6—ジォキソー 1, 4, 5, 6—テトラヒドロー 1, 2， 4—トリアジン一 3—ィル）一 9ーメチルー 5—フエ二ルー 8, 9， 10, 11—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一6, 1 3—ジオン

実施例 1 19で得られた化合物（0. 22 g) の DMF (3. OmL) 溶液にヨウ化メチル（0. 2 OmL) および炭酸カリウム（0. 28 g) を室温で加え、 20時間攢拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 3 g, 5 8%) として得られた。

融点： 334— 336¾ (酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 122

酢酸 [ (a R, 9R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9 一メチル一6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—^ « キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル] メチルエステル

実施例 12で得られた化合物（6. 24 g) の水（5 OmL) およびァセトニトリノレ（10 OmL)溶液にモノペルォキシフタル酸マグネシウム六水和物（1 2. 9 g) を室温で加え 4日間愫拌した。反応溶液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。

得られた残渣の酢酸（3 OmL)溶液に無水酢酸（3 OmL)を加え 100でで 0. 5時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣を酢酸ェチル（5 OmL) に溶解した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を滅圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ヱチル：へキサ =4 ： 1)で分離'精製することにより標題化合物が淡黄色ァモルファス（6. 21 g, 91%) として得られた。

LH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 91 (3Η, d, J =6. 6Hz) , 1. 50-2. 40 (3H, m) , 2. 97 (1 H, d, J = 1 5. 2 H z ) , 3. 35— 3. 59 (2H, m) , 3. 96 (1H, d, J =1 . 8H z) ， 5. 09 ( 1 H， d d， J = 14. 8, 5. 8Hz) , 5. 43 (1H， d, J = 15. 2Hz) , 5. 44 (2H， s) , 6. 90 (1H, d, J = 7. 6Hz) , 7. 18 (l H, t, J = 7. 6Hz) ， 7. 30-7. 50 (5H, m) , 7. 54 (2H， s ) , 7. 80 (1H, s) 。

実施例 123

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2— （ヒドロキシメチル）一 9—メチルー 5—フエ二ルー 8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13— ジオン

実施例 122で得られた化合物（6. 21 g) のメタノール（10 OmL) 溶液に 1Mナトリウムメトキシド Zメタノール溶液（2. OmL) を室温で加え 1時間攪拌した。反応液に 2 N塩酸水溶液（ 1. OmL)を加えた後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を酢酸ェチル（5 OmL) に溶解した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =4 ： 1) で分離.精製することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（5. 38 g, 92 %) として得られた。

融点： 137— 139^ (酢酸ェチル一^ >キサンより再結晶）。

実施例 124

[ (a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチル— 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6 , 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H_ [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2— ィル] ァセトニトリル

実施例 123で得られた化合物（0. 20 g) およびトリェチルァミン（0. 07 lmL) の THF (3. 0 m L)溶液にメタンスルホニルクロリド（ 0. 040mL) を 0でで加え 1時間攪拌した。さらに反応液にトリェチルァミン（0. 071mL) およびメタンスルホニルクロリド（0. 040mL) を加え 0でで 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、醉酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を滅圧下に留去した。

得られた残渣の DMSO (3. OmL)溶液にシアン化ナトリウム（0. 098 g) を加え、室温で 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1) で分離 '精製することにより標題化合物が淡黄色プリズム晶（0. 1 1 g, 54%) として得られた。

融点： 131— 1 33¾： (酢酸ェチル—へキサンより再結晶）。 .

実施例 125

(a R, 9R) 一 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2— (フルォロメチル）一 9—メチル一5—フエ-ルー 8, 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 123で得られた化合物（0. 15 g) のジクロロメタン（1. 5mL) 溶液に [ビス（2—メトキシェチル）ァミノ] —サルファートリフロライド（0. 1 5 mL) を一 78 :で加え、室温で 14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン =2 ： 1)で分離'精製することにより標題化合物が無色ァモルファス（0. 074 g， 49%) として得られた。

^!H-NMR (CDC 1₃) 50. 91 (3 H, d, J = 6. 6H z) , 1. 60— 1. 80 ( 1 H, m) , 2. 00— 2. 40 (2H, m) , 2. 98 (1 H, d, J = 1 5. 0Hz) , 3. 43 ( 1 H, d d, J - 16. 0, 1 1. 2) ， 3. 54 (1 H, d d, J = 14. 6, 1 1. 4) , 3. 96 ( 1 H, d, J = 1 5. OH z) , 5. 08 ( 1 H, d d, J = 14. 4, 5. 2Hz) , 5. 43 ( 1 H, d, J = 1 5. OH z) , 5. 72 (2 H, d, J = 46. 6 H z ) , 6. 88— 6. 95 ( 1 H, m) , 7. 1 9 ( 1 H, t , J =7. 3 H z ) , 7. 34 - 7. 50 (5 H, m) , 7. 61 ( 1 H, d, J =8. 4Hz) , 7. 81 ( 1 H, s) 。

実施例 1 26

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2— (メトキシメチル）一 9ーメチルー 5—フエニル一 8, 9, 10. 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一6, 13—ジオン

実施例 123で得られた化合物（0. 20 g) の 1， 4一ジォキサン（1. OmL) 溶液に硫酸ジメチル（0. 2 OmL) および水酸化カリウム（0. 020 g) を加え室温で 24時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 40 : 10)で分離 ·精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 3 g, 64%) として得られた。

融点,： 187- 189Ό (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 127

(a R, 9 R) —7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチノレ一 6, 13—ジォキソ一5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1， 13—へキサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルボアルデヒド

実施例 123で得られた化合物 (1. 00 g) のクロ口ホルム（ 50 m L ) 溶液に二酸化マンガン（2. 5 g) を加え 75 で 9時間携拌した。さらに反応液に二酸化マンガン（0. 50 g) を加え 75^で 12時間虎拌した。不溶物をろ別後、ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ：へキサン：メタノール =40 : 10 : 1)で分離'精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 69 g, 69%) として得られた。

'H-N R (CDC 1₃) 50. 94 (3H, d, J = 6. 8Hz) , 1. 50— 1. 80 (1 H, m) , 2. 00-2. 40 (2H， m) , 3. 01 (l H, d, J = 1 5. 4Hz) ， 3. 37- 3. 64 (2H, m) ， 3. 97 ( 1 H, d, J = 14. 6 H z) , 5. 12 (1 H, d d, J = 14. 2, 6. 2 H z) ， 5. 42 (1 H, d, J = 14. 6Hz) , 6. 91 (1 H, d, J = 7. 2Hz) , 7. 19 ( 1 H, t , J = 7. 5Hz) , 7. 35-7. 50 (5H, m) , 7. 69 ( 1 H, d d, J = 8. 4, 1. 2Hz) , 7. 81 ( 1 H, m) , 8. 09 ( 1 H, d , J =8. 4 Hz) , 10. 3 1 (1 H, d, J = 1. 2Hz) 。

実施例 1 28

(a R, 9R) —7— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2— (ジフルォロメチノレ）一 9ーメチルー 5—フエ-ル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ — 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2. 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 1 3— ジオン

実施例 1 27で得られた化合物（0. 1 3 g) のジクロロメタン（1. 5mL) 溶液に [ビス（2—メトキシェチル）ァミノ] —サルファ一トリフロラィド（0. 16 mL) をで加え、室温で 14時間攪拌した。さらに反応液に [ビス（2—メトキシェチル）ァミノ] ーサルファートリフロライド（0. 0 50 mL) を加え室温で 3 時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、齚酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が淡黄色ァモルファス（0. 0 79 g , 5 1 %) として得られた。

'H-N R (CDC 1 ₃) δ 0. 9 3 (3Η, d, J = 6. 9H z) , 1. 60— 1.

8 0 ( 1 H, m) , 2. 0 0- 2. 4 0 (2 H, m) , 3. 00 (1 H, d, J = 1

5. 3H z) ， 3. 4 2 ( 1 H, d d, J = 1 5. 6, 1 0. 5 H z) , 3. 5 5 ( 1 H, d d, J = 1 4. 4, 1 1. 1 H z ) , 5. 1 0 ( 1 H, d d, J = 1 4. 4 ,

5. 7H z) , 5. 4 2 ( 1 H, d, J = 1 5. OH z) , 6. 8 9 (1 H, t , J

= 5 4. 8 H z ) , 6. 8 8 - 6. 94 (1 H, d 】 i k e) ， 7. 1 9 ( 1 H. t 1 i k e) , 7. 36 - 7. 5 0 ( 5H, m) , 7. 7 0 ( 1 H, d, J = 8.

4H z) , 7. 8 0 - 7. 84 (2H, m) 。

実施例 1 2 9

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチノレ一 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエニノレー 6 , 8， 9, 1 0, 1 1 , 1 3—へキサヒドロ一 7H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1； 7] ナフチリジン一 2—力ルボアルデヒドォキシム

実施例 1 2 7で得られた化合物（0. 1 5 g) 、ヒドロキシァミン .塩酸塩（0. 40 g) および酢酸ナトリウム（0. 4 0 g) の水（5mL) およびエタノール（1 0 m L )溶液を 7 0 で 1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =40 : 1 0 : 1 )で分離.精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 0 7 9 g, 5 1 %) として得られた。

^-NMR (CDC 1 ₃) δ 0. 92 (3Η, d, J = 6. 9H z) , 1 , 6 0— 1. 80 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 40 (2H, m) , 2. 99 ( 1 H, d, J = 1 5. 3H z) , 3. 43 ( 1 H, d d, J = 15. 3, 11. 1Hz) , 3. 54 (1 H, d d, J = 14. 4， 1 1. 1Hz) , 3. 96 (1H, d, J = 14. 7 H z) , 5. 10 (1 H, d d, J = 13. 8, 6. 3Hz) , 5. 43 (l H, d, J = 1 5. OHz) , 6. 90- 6. 93 (1 H, d l i k e) , 7. 19 ( 1 H, t , J = 7. 5Hz) , 7. 36- 7. 48 (5H， m) , 7. 52 ( 1 H, d, J =8. 7H z ) , 7. 8 1 (1H, s ) , 8. 01 (1 H, d， J = 8. 7Hz) , 8. 5 3 ( 1 H, s ) 。

実施例 130

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2—イソプロピノレー 9ーメチルー 5—フエニル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H—

[1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1， 7]ナフチリジン一 6, 13—ジオン参考例 7で得られた^ i合物（2. 39 g) およびトリェチルァミン（0. 70mL) の THF (5 OmL) 溶液にメタンスルホニルクロリド（0. 36mL) を 0でで加え、 2時間攪拌した。さらにトリェチルァミン（0. 25raL) およびメタンスルホニルクロリド（0. 12rnL) を Ot:で加え、 2時間攬拌した。反応液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ、 1時間攪拌した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。

得られた残渣の THF (5 OmL) 溶液に 60%油性水素化ナトリウム（0. 32 g) を加え、 5 で 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 : 1) で分離 ·精製することにより標題化合物が無色プリズム晶 (1. 27 g, 54%) として得られた。

融点： 220— 2221C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 131

(a S, 9 S) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチル一 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 6 , 8, 9, 10， 1 1, 13—へキサヒドロ一 7Η_ [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一2—力ルボニトリル

参考例 8で得られた化合物（0. 40 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4に記載する方法と同様に反応し処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（ 0. 16 g, 38 %) として得られた。

融点： 164— 166で（エタノール—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。比旋光度： [a] _D — 186. 4° (c = 0. 50, Me OH) 。

実施例 132

(a S, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -9ーメチル一 6, 13—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8， 9, 10， 1 1, 13 ·キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, l— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—力ルボニトリノレ

実施例 13で得られた粗生成物（2. 50 g) を H PLCにより分取することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 052 g, 2%) として得られた。

HP LC条件：

カラム CH I RALCEL OD 50mm I DX 50 OmmL

移動層へキサン：エタノーノレ = 85 : 1 5

流量 60→8 OmL/分

力ラム温度 3 or

検出波長 254 nm

保持時問 (a S, 9R) 体、 26. 6分：（aR, 9 R) 体、 36. 5分実施例 133

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9-メチルー 2— [ (2—メチルビリジン一 3—ィル）ォキシ]一 5—フエニル一 8, 9, 1 0， 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, l— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン実施例 1 1で得られた化合物（0. 2 1 g) の DMF (1. OmL) 溶液に炭酸力リウム（0. 14 g) および 3—ヒドロキシー 2—メチルピリジン（0. 055 g) を室温で加え、 1 05^で加え、 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 20 g， 8 5%) として得られた。

融点： 277— 279^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 34

(a R, 9R) -7- [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル〕一9—メチル一 2— [ (6—メチルピリジン一 3—ィル）ォキシ] — 5—フエニル— 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 2 1 g) および 3—ヒドロキシー 6—メチノレビリジン（0. 05 5 g) を用い、実施例 1 33に記載する方法と同様に反応し処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 20 g, 8 5%) として得られた。融点： 1 80— 1 82 （酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 35

(a R, 9R) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチルー 5—フエニル一 2- (1 H—ピラゾールー 1—ィル）一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 2 1 g) およびピラゾール (0. 034 g) の DMF (0. 7 OmL)溶液に 60%油性水素化ナトリゥム（0. 020 g) を加え、室温で 1時間攙拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 7 g, 77%) として得られた。

融点： 2 1 0— 2 1 2で（酢酸ェチル，ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 136

(a R, 9R) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチル一 5—フエニル一 2— (2H- 1 , 2, 3—トリァゾール— 2—^ Tル）一8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [ 1 , ] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 26 )ぉょび1， 2, 3—トリアゾール（0. 041 g) を用い、実施例 135に記載する方法と同様に反応し処理した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（齚酸ェチル：へキサン：メタノール = 10 : 10 : 1) で分離 '精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 5 g, 57 %) として得られた。

融点： 258— 260*C (酢酸ェチルージィソブロピルエーテルより再結晶）。

R f = 0.33 (酢酸ェチル：へキサン：メタノ一ル= 3 : 3 : 1) 。

実施例 137

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチノレ一 5—フエニノレー 2— ( 1 H- 1 , 2, 3—トリァゾールー 1一ィル）一 8， 9 , 10, 11—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13_ジオン

実施例 136で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール- 10 : 10 : 1)で分離 ·精製すろことにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 074 g, 28%) として得られた。

融点： 144— 146^ (酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。

R f =0.61 (酢酸ェチル：へキサン：メタノール = 3 : 3 : 1) 。

実施例 138

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 5—フエ-ルー 2— （1H—1. 2, 4—トリァゾール— 1—ィル）一8, 9, 10， 1 1ーテトラヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1 , 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン実施例 1 1で得られた化合物（0. 26 )ぉょび1, 2, 4—トリアゾール（0. 041 g) の DMF (0. 7 OmL) 溶液に 60 %油性水素化ナトリウム（ 0. 02 4 g) を室温で加え、 100 で 1時間攪拌した。反応液を冷却後、水に注ぎ、酢酸ェチで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 26 g, 92%) として得られた。

融点： 245— 247 : (酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 139

(a R, 9 R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9ーメチル一6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6， 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一 2—ィル）ォキシ] 酢酸ェチルエステル

(工程 1)

実施例 13で得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール =50 ： 1) で分離 '精製することにより、（_aR, 9R) — 7—

[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 9ーメチルー 5—フエニノレー 8, • 9, 1 0， 1 1—テトラヒドロ一 1H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2. 6, 13 (7H) 一トリオンが淡黄色アモルファスとして得られた。

^- MR (DMSO— d₆) δ 0. 95 (3Η, d, J = 6. 9H z) , 1. 50 —1. 70 (1H, m) , 2. 00— 2. 40 (2 H, m) , 2. 99 ( 1 H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 39 (1 H, d d, J = 1 5. 3, 1 0. 5Hz) , 3, 57 ( 1 H, d d, J = 14. 1, ] 0. 8Hz) , 3. 96 (1H, d, J = 1 5. OH z) , 4. 99 (1 H. d d, J = 1 . 4, 5. 4Hz) , 5. 42 ( 1 H, d, J = 1 5. 0Hz) , 6. 77 (l H, d, J = 9. 9Hz) , 6. 86— 6. 90 ( 1 H, m) , 7. 18 (1H, t , J = 7. 5Hz) ' 7. 21 ( 1 H, d, J = 9. 9Hz) , 7. 34- 7. 50 (5H, m) , 7. 81 (l H, s) , 9. 82 (1 H, s) 。

R f =0. 5 (酢酸ェチル：メタノ一ノレ = 10 : 1) 。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（0. 69 g) , 炭酸カリウム（0. 28 _g) およびヨウ化ナトリウム（0. 15 g) の DMF (4. OmL) 溶液にブロモ酢酸ェチル（0. 29 g) を加え、室温で 1 5時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =10 : 10 : 1)で分離'精製することにより標題化合物が無色ァモルファス（0. 44 g, 55%) として得られた。

元素分析値： C₃₃H_2gN₃0₅F₆として

計算値（％) ： C. 59. 91 ； H, 4. 42 ； N, 6. 35。

測定値 (%) ： C, 59. 78 ； H, 4, 22 ； N, 6. 36。

実施例 140

(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 6. 13—ジォキソー 5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1， 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィル）ォキシ] 齚酸

実施例 139で禧られた化合物（0. 42 g) のメタノール（4. OmL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（2. OmL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に水を加え 1 N塩酸で酸性にした。酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモファス（0. 37 g, 94 %) として得られた。

元素分析値： C₃₁H₂₅N₃0₅F₆として

計算値（％) ： C, 58. 77 ； H, 3. 98 ； N, 6. 63。

測定値（％) ： C, 58. 60 ； H, 3. 98 ； N, 6. 67。

実施例 141 (a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチル一 2— (2—ォキソ一 2—ピロリジン一 ; Iーィルエトキシ）一 5 -フエ二ルー 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [ 1， 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [ 1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 14 0で得られた化合物（0. 1 3 g) を用い、実施例 5 6に記載する方法と同様に反応し処理することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 0 8 0 g , 5 7%) として得られた。

元素分析値： C_{3 S}H₃₂N₄0₄F₆' 0. 2H₂0として

計算値（％) ： C, 6 0. 90 ； H, 4. 7 3 ； N, 8. 1 2。

測定値（％) ： C, 60. 76 ； H, 4. 7 3 ； N, 8. 1 0。

実施例 14 2

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] 一 9ーメチノレ一 5—フエ二ルー 2— (ビリジン一 3—ィルメトキシ）一 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [ 1. 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 1で得られた化合物（0. 1 8 g)およびピリジン一 3—メタノール（0. 0 5 5 g) の DMF ( 1. OmL) 溶液に 6 0%油性水素化ナトリウム（0. 0 1 6 g) を加え、室温で 6時間 «拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 1 4 g, 7 1 %) として得られた。元素分析値： C_{3 S}H₂₈N₄O₃F ₆- 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 5 7. 1 4 ； H, 3. 8 7 ； N, 1 2. 90。

測定値（％) ： C, 5 7. 0 5 ； H, 4. 0 3 ； N, 1 2. 6 9。

実施例 1 4 3

(a R, 9 R) — 7— [3 , 5—ビス（トリフルォ αメチル）ベンジル] — 9—メチル一 2— （5—ォキソ一 4, 5—ジヒドロー 1 H— 1 , 2, 4—トリァゾ一ノレ一 3— ィル）一 5—フエニル一 8, 9， 1 0， 1 1—テトラヒドロー 7 Η— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 1 6で得られた化合物（0. 64 g) を炭酸ジェチル（5. OmL) に溶解し、滅圧下に乾固した。残渣を炭酸ジェチル（3. OmL) に溶解し、 60%油性水素化ナトリゥム（0. 1 1 g) を加え、室温で 14時間攪拌した。.反応液を水に注ぎ、 1N塩酸で酸性にした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 58 g, 90%) として得られた。

元素分析値： C₃₁H₂₄N_e0₃F_eとして

計算値（％) ： C. 63. 06 ； H, 4. 23 ； N, 8. 40。

測定値（％) ： C, 63. 05 ； H, 4. 38 ； N, 8. 43。

実施例 144

(a R. 9R) —9—メチル一7— [3—メチルー 5— (トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9， 10, 1 1, 13—^ ^キサヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2 一カルボ二トリル

参考例 9で得られた化合物（1. 28 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（ 0. 36 g. 27%) として得られた。

融点： 204— 206 ^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 145

(4R) -2- [ (a R, 9R) 一 9ーメチルー 7- [3—メチル一5— (トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13 ^キサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナブチリジン一 2—^ fル] — 4, 5-ジヒドロー 1, 3—チアゾ一ルー 4一力ルボン酸

実施例 144で得られた化合物（0. 30 g) を用い、実施例 101に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 26 g, 7 1 %) として得られた。

—匪 R (DMS O- d _B) δ 0. 8 1 (3Η, d, J = 6. OH z) , 1. 4 0 - 1. 60 ( 1 H, m) , 2. 00 - 2. 20 (2H, m) , 2. 3 1 (3 H, s) , 2. 8 0- 2. 95 ( 1 H, d 1 i k e) , 3， 20— 3. 7 0 (4H, m) , 4. 1 0 (1 H, d, J = 1 5. O H z) , 4. 76— 4. 8 8 ( 1 H, m) , 5, 0 8 (1 H, d d, J = 14. 4H z) , 5. 1 8 ( 1 H, t , J = 9. 5H z) , 6. 84 (1 H, s) ， 7. 00- 7. 1 0 (1 H, m) , 7. 1 6 - 7. 2 1 ( 1 H, t 1 i k e) , 7. 2 5 (1 H, s) . 7. 34— 7. 54 (5H, m) , 8. 1 8 - 8. 30 (1 H, m) 。

実施例 14 6

(a R, 9 R) — 2—クロ口一 9一メチル一 7— [3—メチルー 5— （トリフルォロメチル）ベンジル] — 6, 1 3—ジォキソ一 5—フエニル一 8, 9， 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

参考例 9で得られた化合物（1. 00 g) を用い、実施例 1の工程 1 , 2に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 6 5 g, 5 1 %) として得られた。

iH— NMR (CDC 1 ₃) δ 0. 8 9 (3Η, d, J =6. 9H z) , 1. 5 0 - 1.

7 0 ( 1 H, m) , 2. 00 - 2. 40 (2H, m) , 2. 3 2 (3H, s ) , 2. 9 5 (1 H, d, J = 1 5. O H z) , 3. 2 9 (1 H, d d, J = 1 4. 7 , 1 0.

5 H z) , 3. 56 (1 H, d d, J = 1 4. 4, 1 0. 8 H z) ， 3. 8 2 ( 1 H, d, J = 1 5. OH z) , 5. 0 6 ( 1 H, d d, J = 1 4. 4, 5. 1 H z) , 5.

3 9 ( 1 H, d. J = 1 4. 7H z) , 6. 7 8 (1 H, s ) , 6. 94 (1 H, d,

J = 7. 8H z) . 7. 04 ( 1 H， s ) , 7. 24 - 7. 3 0 (l H, m) , 7. 34 ( 1 H, s) , 7. 40- 7. 54 (5H, m) 。

実施例 1 4 7

(a R, 9 R) — 9—メチルー 7— [3—メチルー 5— (トリフルォロメチル）ベン W 02

ジル] 一 6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8. 9, 10, 11， 13—^ ^キサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1一 g] [1, 7] ナフチリジン一 2 一力/レボン酸メチノレエステノレ

実施例 146で得られた化合物（2. 40 g) を用い、実施例 38に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（2. 10 g, 83%) として得られた。

融点： 206— 208 : (酢酸ェチル "キサンより再結晶）。

実施例 148

(a R, 9 R) 一 9ーメチルー 7— [3—メチルー 5— （トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 13—ジォキソー 5—フエ二ノレ一 6, 8, 9， 10, 11, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7〕ナフチリジンー2 —カルボン酸

実施例 147で得られた化合物（2. 68 g) を用い、実施例 40に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（2. 01 g, 77%) として得られた。

融点： 148— 150"C (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 149

(a R, 9 R) —9ーメチノレ一 7— [ 3—メチノレー 5— （トリフノレオロメチノレ）ベンジル] —6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2 —カルボキサミド

実施例 148で得られた化合物（0. 20 g) を用い、実施例 41に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 16 g, 80%) として得られた。

融点： 151— 153 （酢酸ェチルージィソプロビルエーテルより再結晶）。実施例 150

(a R, 9R) -N- (2—ヒドロキシェチル）一9一メチル一7— [3—メチル一 5— （トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 1 3—ジォキソ一 5—フエニル一 6, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 3一^ "キサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— R] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 1 48で得られた化合物（0. 20 g) および 2—アミノエタノール（0. 028mL) を用い、実施例 4 2に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 5 g, 71%) として得られた。

融点： 1 53— 1 55で（酢酸ェチルージイソプロピルェ一テルより再結晶）。実施例 1 5 1

(a R, 9 R) 一 9一メチル一 7— [3—メチル一 5— (トリフノレオロメチノレ）ベンジル] —5—フエニル一 2— (1. 3—チアゾリジン一 3—ィルカルボニル）一 8， 9, 1 0， 1 1—テトラヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1， 7] ナフチリジン一 6， 1 3—ジオン

実施例 148で得られた化合物（0. 20 g) およびチアゾリジン（0. 036 g) を用い、実施例 42に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 14 g， 6 3%) として得られた。

元素分析値： C₃₃H₃₁N₄0₃S F₃ · 0. 3C₃H₇NO (DMF) として計算値（％) ； C, 6 3. 05 ； H, 5. 29 ； N, 9. 59 ； S , 4. 88 ； F, 8. 6 7。

測定値（％) ： C, 6 3. 24 ； H, 5. 27 ； N, 9. 62 ； S, 5. 1 6 ； F, 8. 46。

^JH-NMR (CDC 1 ₃) δ 0. 8 9— 0. 9 1 (3Η, m) , 1. 6 1 - 1. 65 (1H， m) , 2. 08 (1 H, m) , 2. 3 3 (4H, m) , 2. 96— 3. 1 6 (2H, m) , 3. 32— 3. 38 (l H, m) , 3. 5 5-3. 6 1 (1H, m) ,

3. 8 2- 3. 86 (1 H, m) , 4. 07 ( 1 H， m) , 4. 45-4. 5 1 (1 H, m) ， 4. 82-4. 84 ( 1 H, m) , 5. 04— 5. 7 5 ( 1 H, m) , 5.

1 3- 5. 22 (1 H, m) , 5. 37- 5. 4 1 (1 H, m) , 6. 7 9 (1 H， m) , 6. 96 - 7. 05 (2H， m) ， 7. 28— 7. 35 (2H, m) , 7. 4 6— 7. 53 (3 H, m) , 7. 65- 7. 67 ( 1 H, m) , 8. 09-8. 1 3 (1 H， m) 。

実施例 152

(a R, 9R) -2- (2, 2—ジメチルー 1, 3—チアゾリジン一 3—ィルカルボニル）一 9—メチル一7— [3—メチル一5— （トリフルォロメチル）ベンジル] ― 5—フエ二ルー 8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 148で得られた化合物（0. 20 g) および 2, 2—ジメチルチアゾリジン（0. 036 g) を用い、実施例 42に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. l l g, 46 %) として得られた。元素分析値： C₃₅H₃₅N₄〇₃S F₃■ 0. 06 C₃H₇NO (DMF) · 0. 27H ₂oとして

計算値（％) ： C, 64. 22 ； H, 5. 51 ； N, 8. 64 ； S, 4. 87 ； F, 8. 66。

測定値（％) ： C, 63. 92 ； H, 5. 24 ； N, 8. 94 ； S, 5. 1 9 ； F, 8. 44。

^- MR (CDC 1₃) δ 0. 88-0. 90 (3Η, m) ， 1. 62- 1. 66 (1H, m) , 1. 99 (8H, m) , 2. 33 (4 H, m) , 2. 95 - 3. 03 (3H, m) , 3. 31 -3. 34 (1H, m) , 3. 54— 3. 56 (1 H, m) , 3. 82- 3. 85 (1 H, m) , 4. 36 -4. 37 (1 H, m) , 4. 53 (1 H, m) , 5. 02- 5. 06 ( 1 H, m) , 5. 37-5. 40 ( 1 H, m) , 6. 79 ( 1 H, m) ， 6. 96- 7. 05 (1 H, m) , 7. 26 - 7. 35 (2 H, m) , 7. 46— 7. 52 (3H, m) , 7. 61 -7. 63 (1H, m) , 7. 9 5— 7· 97 (lH, m) 。

実施例 153

(a R, 9R) — 7— (2—メトキシベンジル）一 9—メチル一6, 1 3—ジォキソ —5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1， 41 ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ-トリル

参考例 10で得られた化合物（0. 50 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶

(0. 033 g, 6%) として得られた。

融点： 288— 290^ (エタノール一ジイソプロピルェ一テルより再結晶）。実施例 154

(a R, 9R) — 9ーメチルー 6， 1 3—ジォキノー 5—フエ二ルー 7— [ ( 3—トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 8， 9， 10, 1 1, 1 3—へキサヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボニトリル

参考例 1 1で得られた化合物（0. 50 g) を用い、実施例 1の工程 1および実施例 4に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶 (0. 13 g, 25%) として得られた。

融点： 207— 209\ (酢酸ェチルージイソプロピルェ一テルより再結晶）。実施例 155

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4 —フルオロフェニル）一 2—イソプロピル一 9—メチルー 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H_ [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

参考例 12で得られた化合物（1. 83 g) を用い、実施例 130に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 36 g, 20%) として得られた。

融点： 126— 1 28で（酢酸ェチル一ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 156

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル）一 9—メチル一 5—フエ二ノレ一 2 - (トリフルォロメチル）一 8, 9, 10, 1 1 -テトラヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2. 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン実施例 14で得られた化合物（0. 90 g) およびヨウ化銅 U) (0. 39 g) の DMF (1 OmL) 溶液にフルォロスルホニノレ（ジフルォロ）酢酸メチル（2. 0 mL) を加え、 1 101で 14時間攪拌した。反応液を水に注いだ後、生成物を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ卜リゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（齚酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 015 g, 2%) として得られた。

融点： 210— 212^ (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 157

(a R, 9R) - 7- (3, 5—ジメチルベンジル）一2— (2, 2—ジメチノレ一 1, 3—ジォキサン一 5—ィル）一 5— (4—フルオロフェニル）一 9—メチル一8, 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7 H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン

実施例 165で得られた化合物（0. 19 g)の 2, 2—ジメトキシプロパン（7. OmL) およびジクロロメタン（2. OmL) 溶液にメタンスルホン酸（0. 20m L)を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =8 ： 8 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 15 g , 72%) として得られた。

元素分析値： C₃₅H₃₈N₄0₃F · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 63. 54 ; H, 4. 72 ; N, 8. 47。

測定値（⁰/₀) ： C， 63. 82 ; H, 4. 74 ； N, 8. 37。

実施例 1 58

(a S, 9 S) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル） _ 5— （4一フルオロフェニル） —2, 9—ジメチルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H_ [1， 4] ジァゾシノ [2. 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン参考例 13で得られた化合物（1. 30 g) を用い、参考例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 32 g, 30%) として得られた。

融点： 226— 228で（エタノール一ジイソプロピルエーテルより再結晶）。比旋光度： [a] _D -1 4. 5° (c=0. 50, Me OH) 。

実施例 159

(a R, 9R) - 7- (3, 5—ジメチルベンジル）一 5— （4一フルオロフェニル）一 2— (ヒドロキシメチル）一 9—メチル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1， 4] ジァゾシノ [2. 1 -g] [1. 7] ナフチリジン一6, 1 3—ジォン

実施例 29で得られた化合物（0. 30 g) を用い、実施例 1 22および 123に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（ 0. 22 g, 63%) として得られた。

Ή-NMR (CDC 1₃) 50. 88 (3Η, d, J = 6. 9 H z) , 1. 50-1. 80 (1 H, m) , 2. 00— 2. 40 (8H， m) ， 2. 99 (1H， d, J = 1

5. 0Hz) , 3. 19 ( 1 H_P d d, J = 14. 7, 9. 3Hz) , 3. 54— 3.

72 (2H, m) , 4. 00-4. 20 ( 1 H, b r ) , 4. 95 ( 2 H, s) , 5.

05 ( 1 H, d d, J = 14. 7, 6. 3Hz) , 5. 35 ( 1 H, d, J = 14.

4Hz) , 6. 47 (2H, s) , 6. 90— 7. 00 (3H, m) , 7. 20— 7. 28 (1H, d t l i k e) , 7. 47— 7. 58 (3 H, m) 。

実施例 160

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル）一5— (4—フルオロフェニル） —9—メチルー 2— [1一（モルホリンー 4—ィルメチル）ビエル] 一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 29で得られた化合物（0. 39 g) の 80%エタノール（4. OmL) 溶液にモルホリン（0. 35 g) 、 37%ホルマリン（0. 33 g) および酢酸（0. 4 5 g) を加え、 1 0 で 2 7時間携拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一（酢酸ェチル：へキサン：メタノール = 2 : 4 : 1 ) で分離'精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 1 0 g, 2 1 %) として得られた。

元素分析値： C_3eH₃₉N₄0₃F · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 7 1. 6 2 ； H, 6. 6 8 ； N, 9. 2 8。

測定値（％) ： C, 7 1 · 6 1 ； H, 6. 9 2 ； N, 9. 3 3。

R f =0. 2 3 (酢酸ェチル：へキサン：メタノール = 2 : 4 : 1) 。

実施例 1 6 1

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル） — 5— (4—フルオロフェニル） - 9—メチノレ一 2— (2—モルホリン一 4 fルェチル）一 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン

実施例 1 6 0で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチノレ：へキサン：メタノール = 2 : 4 : 1)で分離-精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 1 1 g, 2 2%) として得られた。

元素分析値： C₃₅H_{3 B}N₄0₃F · H₂0として

計算値（％) じ， 6 9. 9 8 ； H, 6. 8 8 ； N, 9. 3 3。

測定値（％) ： C, 7 0. 2 1 ； H, 7. 0 2 ； N, 9. 2 9。

R f =0. 1 1 (酢酸ェチル：へキサン：メタノール- 2 : 4 : 1) 。

実施例 1 6 2

酪酸 2— [ (a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル）一 5— (4—フノレオ口フエニル）一 9ーメチルー 6, 1 3—ジォキソ一 6, 8， 9. 1 0, 1 1 , 1 3— へキサヒドロ一 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1 , 7] ナフチリジン — 2—ィノレ] ェチ /レエステノレ

実施例 2 9で得られた化合物（2. 4 2 g) のエタノール（4. O mL) 溶液に 3 7%ホルマリン（0. 8 1 g) および 4一（ジメチルァミノ）ピリジン（0. 1 2 g) を加え、封管中 155"Cで 19時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣にピリジン（3. OmL) および無水酪酸（2. OmL) を加え、室温で 0. 5時間攪拌した。さらにメタノール（0. 5 OmL) を加え 0. 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣に齚酸ェチルを加えた。有機層を水で洗浄、乾燥後、溶媒を滅圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酌酸ェチル：へキサン：メタノール =8 ： 8 ： 1)で分離 ·精製することにより標題化合物が淡黄色ァモノレファス（0. 33 g, 1 1%) として得られた。

元素分析値： C₃₅H₃₈N₄O₃F ' 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 70. 93 ； H, 6. 63 ； N, 7. 09。

測定値（％) ： C, 70. 99 ； H, 6· 49 ； N, 7. 02。

f =0.48 (酢酸ェチル：へキサン：メタノール =6 : 6 : 1) 。

実施例 163

(a R, 9 R) -3- [7— （3, 5—ジメチルベンジル）一5— （4—フルオロフェニル）一9ーメチルー 6, 13—ジォキソー 6, 8， 9， 10, 1 1, 13 "キサヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2 一ィル] ペンタンジカルボン酸ジプロピルエステル

実施例 162で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン：メタノール =8 : 8 : 1)で分離 ·精製することにより標題化合物が淡黄色ァモレファス（0. 74 g， 21%) として得られた。

元素分析値： C₄₀H₄₆N₃O₆F ' 0. 5H₂0として

計算値（°/。）： C, 69. 34 ; H, 6. 84 ; N, 6. 07。

測定値（％) ： C, 69. 16 ； H, 6. 95 ； N, 6. 02。

R f = 0.65 (酢酸ェチル：へ^サン：メタノール = 6 ： 6 ： 1 ) 。

実施例 164

(a R, 9 R) — 7— （3, 5—ジメチルベンジル）一 5— （4—フルオロフェニル） —2— (2—ヒドロキシェチル）一 9ーメチルー 8, 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13— ジオン

実施例 162で得られた化合物（0. 1 8 g) のメタノール（3. OmL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液（0. 3 OmL) を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を氷に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 16 g, 93%) として得られた。

元素分析値： C₃₁H₃₂N₃0₃F · 1. 5H₂0として

計算値（。/。）： C， 68· 87 ； Η， 6. 53 ； Ν, 7. 77。

測定値（％) ： C, 68. 71 ； Η, 6. 30 ； Ν, 7. 53。

実施例 165

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルベンジル） _ 5— ( 4—フルオロフヱニル） — 2— [2—ヒドロキシー 1— (ヒドロキシメチル）ェチル]— 9—メチルー 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1， 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 63で得られた化合物（0. 73 g) のメタノール（6. OmL) 溶液に 1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3. OmL) を加え、室温で 1時問攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 57 g, 96%) として得られた。

元素分析値： C₃₂H₃₄N₃0₄F · 0. 5H₂0として

計算値（％) ： C, 69. 55 ； H, 6. 38 ； N, 7. 60。

測定値（％) ： C, 69. 54 ； H, 6. 41 ； , 7. 40。

実施例 166

(a R, 9R) — 7— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 5— （4—メチノレフエ二ル）一 6 , 13—ジォキン一 6. 8, 9, 10, 1 1, 13一^■キサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボン酸メチルエステル 202624

実施例 1 7で得られた化合物（1. 50 _g) を用い、実施例 3 8に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（1. 44 g, 9 2%) として得られた。

融点： 1 50— 1 5 2で（エタノールージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 6 7

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）べシジル] 一 9ーメチル一 5— (4—メチノレフエニル）一 6, 1 3—ジォキソー 6， 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 3—^ ·キサヒドロー 7 H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一 2—カルボン酸

実施例 1 6 6で得られた化合物（ 1. 1 7 g) を用い、実施例 40に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（1. 1 4 _g, 9 9 %) として得られた。

融点： 1 5 0— 1 5 2で（酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 6 8

( a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N—メトキシ一 N， 9—ジメチルー 5— (4—メチルフエニル）一6, 1 3—ジォキソ一 6 , 8, 9, 1 0， 1 1 , 1 3—へキサヒドロ一 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [ 1 , 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 1 6 7で得られた化合物（0. 60 g) を用い、実施例 4 2に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 6 4 g , 9 8%) として得られた。

^JH-N R (CDC 1 ₃) δ 0. 9 2 (3Η, d, J = 6. 9H z) , 1. 50— 1. 8 0 (1 H, m) , 2. 00— 2. 4 0 (2 H, m) , 2. 3 7 (3 H， s ) ， 2. 9 9 ( 1 H, d, J = 1 5. 3H z) , 3. 30— 3. 6 0 (5 H, m) , 3. 9 5 — 4. 0 8 (4 H, m) , 5. 0 6 ( 1 H, d d， J = 1 . 4, 6. 3 H z) , 5. 4 6 ( 1 H, d, J = 1 4. 4H z) , 6. 8 2 (1 H, d d, J = 7. 8, 1. 5 ,H z ) , 7. 0 5 ( 1 H, d , J = 8. 1 Hz) , 7. 2 5 - 7. 3 5 (2H, m) , 2/02624

7. 47 (2H, s) , 7. 67 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z) , 7. 75-7. 8 5 (2H, m) ₀

実施例 169

(a R, 9 R) 一 2—ァセチルー 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジノレ] -9—メチルー 5— (4—メチノレフエニル）一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13 ージオン

実施例 168で得られた化合物（0. 60 g) を用い、実施例 43に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 18 g, 32%) として得られた。

融点： 240— 242 （酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。

R f = 0. 7 (酢酸ェチル：へキサン：メタノ一ル= 50 : 10 : 1) 。

実施例 170

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N, 9— ジメチルー 5— （4—メチルフエニル）一6, 13—ジォキソ一 6, 8, 9, 1 0, 1 1 , 13—へキサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド

実施例 169で得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1 ： 1) で分離 '精製することにより標題化合物が無色プリズム晶 ( 0. 047 g, 8%) として得られた。

融点： 148— 150"C (酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。

R f = 0. 3 (酢酸ェチル：へキサン：メタノール =50 : 10 : 1) 。

実施例 171

(a R, 9 R) 一 7— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 5— (4—メチルフエニル）一6. 1 3—ジォキソー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボキサミド実施例 167で得られた化合物（0. 20 g) を用い、実施例 41に記載する方法と同様に反し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 16 g, 80%) として得られた。

融点： 160— 162 （酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 72

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] —9—メチルー 5— （4一メチルフエニル）一6, 13—ジォキソー 6, 8, 9, 10， 1 1, 13一^ ·キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1, 7] ナフチリジン— 2—カルボチオアミド

実施例 1 71で得られた化合物（0. 85 g) および 2， 4一ビス（4ーメトキシフエニル） - 1 , 3—ジチア一 2, 4—フォスフエタン一 2, 4—ジスルフィド（0. 27 g) のトルエン（1 OmL) 溶液を 1 10でで 1時間携拌した。反応液を減圧下に濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール = 50 : 1) で分離'精製することにより題化合物が淡黄色アモルファス（0. 6 4 g, 73%) として得られた。

^-NMR (CDC 1₃) δ θ.93 (3Η, d, J =6.9Hz) , 1.60— 1. 80 (1H, m) ， 2.00— 2.40 (2H, m) , 2. 38 (3H， s) , 3.00 (1 H, d, J = 1 5.3 Hz) , 3.45 ( 1 H, d d， J = 15.3 , 1 1. 1 H z ) ,

3.57 (1 H, d d, J = 14.4, 1 1. 1Hz) , 4.00 ( 1 H. d, . J = 1 5. 3H z) , 5.06 ( 1 H, d d, J = 14.4, 5. 1H z) , 5.46 ( 1 H, d,

J = 15. OH z) , 6.82 (1 H, d d, J = 7.5, 1.5H z) , 7.05 (1 H, d， J = 7.8H z) , 7.28- 7.38 (2H, m) , 7.47 (2H, s) ,

7.66 (1H, d, J =8.7H z) , 7.83 (2H, s ) , 8.87 (1H, d, J = 9.0Hz) , 9.90— 10.00 ( 1 H, m) 。

実施例 173

(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーメチルー 2— (4—メチル一 1， 3—チアゾールー 2—ィル）一5— （4—メチルフエ二ル）一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 1 72で得られた化合物（0. 60 g) のDMF (3. OmL) 溶液にプロモアセトン（0. 21 g) を加え、室温で 4日間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1) で分離-精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. 39 g, 61%) として得られた。

融点：' 258— 26 Ot (分解）（酌酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。

実施例 174

(a R. 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—メチルー 5— (4—メチルフエ二ノレ）一6， 13—ジォキソー 6, 8, 9, 10, 1 1, 13一^ ^キサヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 2—ィルカルボン酸 t e r t—ブチルエステル

実施例 167で得られた化合物（0. 1 5 g) およびトリェチルァミン（0. 03 OmL) の 2—メチルー 2—プロパノ一ル（2. 0 m L) 溶液に D P P A ( 0. 06 3mL) を加え、 1 00 で 3時間攪拌した。さらに DPPA (0. 05 OmL) を加え、 100でで 2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THFの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 2)で分離 ·精製することにより標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 075 g, 44%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 90 (3Η, d. J = 6. 8H z) , 1. 20— 1. 80 (10 H, m) , 2. 00— 2. 40 ( 2 H, m) , 2. 37 ( 3 H, s ) , 2. 96 ( 1 H, d, J = 1 5. OHz) , 3. 38— 3. 60 (2H, m) . 3. 99 (1 H, d, J = 15. OHz) , 5. 05 ( 1 H, d d, J = 15. 0, 7. OH z) , 5. 46 (1 H, d, J = 15. 0Hz) , 6. 80-6. 83 (1 H, d d l i k e) , 7. 01-7. 08 (lH, m) , 7. 23— 7· 38 (2H, m) , 7. 47 (2H, s) , 7. 52 (1 H, d, J = 8. 8Hz) , 7. 78— 7. 8 2 (2H, m) , 8. 15 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) 。

実施例 1 75

(a R, 9 R) - 5- (4一フルオロフェニル）一9—メチノレ一 7— [3—メチル一 5— （トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 13—ジォキソ一 6, 8， 9, 1 0, 1 1, 13—^ "キサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル

参考例 14で得られた化合物（0. 55 g) の THF (15mL) 溶液に 3—クロ口過安息香酸（0. 78 g) を室温で加え 14時間攪拌した。さらに 3—クロ口過安息香酸（2. 1 g) を加え 14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと TH Fの混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣およびトリェチルァミン（0. 22mL) のァセトニトリル（1 OmL) 溶液にトリメチルシリルシアニド（0. 4 3mL) を加え、 90でで 2時閒攬拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルと THF の混合溶液で抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 3 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 039 g. 7%) として得られた。

融点： 1 33— 135^ (酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 76

(a R, 9R)—2—クロロー 5— （4—フルオロフェュル）一9一メチル一7— [3 一メチル一5— （トリフルォロメチル）ベンジル] 一 8, 9, 10, 11—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2. 1-g] [1. 7] ナフチリジン一6, 1 3—ジオン

参考例 1 5で得られた化合物（7. 1 g) のピリジン（40mL) 溶液に 0ででトシルク口ライド（4. 0 g) を加え、室温で 4時間攪拌した。反応液を酢酸ェチルに注ぎ、有機層を 2 N塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣の DM SO (4 OmL) 溶液に室温で炭酸力リウム（6. 0 g) を加え、 851Cで 4時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酔酸ェチル：へキサン =2 ： 3) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（1. 44 g， 21%) として得られた。

融点： 122— 12 (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 177

( a R, 9R) —5— (4—フルオロフェニル）一9—メチル一7— [3—メチルー 5— (トリフルォロメチル）ベンジル] 一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒ.ドロ一 2— (トリフルォロメチル）一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 176で得られた化合物（0. 90 g) を用い、実施例 156に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 015 g, 2%) として得られた。

融点： 210— 212で（酢酸ェチル—ジイソプロピルェ一テルより再結晶）。実施例 178

(a R, 4 R) - 2 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 1 3— （4 —フルオロフ工ニル）ー4一メチル一 1, 8—ジォキソ一 1, 3, 4, 5, 6, 8— へキサヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン -9—力ノレボン酸

実施例 36で得られた化合物（1· 03 g) の濃塩酸（6. OmL) —酢酸（6. 0mし）混合溶液を 100でで 1. 5時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルに注ぎ、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去することにより標題化合物が茶褐色アモルファス ' (1. 00 g, 99%) として得られた。

' H-NMR (CD C 1 ₃) δ 0. 9 4 (3H, d, J = 7. 0 H z ) , 1. 5 0 - 1. 8 0 ( 1 H, m) ， 2. 0 0 - 2. 4 0 (2 H, m) , 3. 0 2 ( 1 H, d , J = 1 4. 6 H z ) , 3. 3 3 - 3. 5 9 ( 2 H, m) ， 3. 9 6 ( 1 H, d, J = 5. 6 H z ) , 4. 9 8 ( 1 H, d d， J = 1 4. 0, 5. 8 H z ) , 5. 3 9 ( 1 H, d , J = 1 4. 6 H z) ， 6. 8 7 (2 H, d , J = 6. 6 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d , J = 5. 4 H z ) , 7. 0 8 - 7. 1 7 ( 1 H, m) , 7. 3 8— 7. 5 0 ( 3 H， m) , 7. 8 3 ( 1 H, s ) , 8. 6 6 (1 H， d , J = 5. 4 H z ) 。

実施例 1 7 9

( a R, 4 R) — 2— [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 1 3— (4 —フルオロフェニレ）一 4—メチル一 1 , 8—ジォキソー 1 , 3， 4 , 5 , 6， 8— へキサヒドロー 2 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [ 1 , 2— b ] [2 , 7] ナフチリジン ― 9—カルボキサミド

実施例 1 7 8で得られた化合物（0. 2 9 g) を用い、実施例 4 1に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 0 8 9 g , 3 0 %) として得られた。

g$点： 1 6 0— 1 6 2¾ (酢酸ェチルージィソブロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 8 0

(a R, 4 R) - 2 - [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル] — 1 3— (4 —フルオロフェニル）一 4—メチノレ一 9—フエ二ルー 3, 4 , 5, 6—テトラヒドロ一 2 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [ 1 , 2— b] [ 2 , 7] ナフチリジン一 1 , 8—ジオン

実施例 3 3で得られた化合物（0. 2 0 Ε) を用い、実施例 9 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 1 6 g , 7 3 %) として得られた。

融点： 2 8 8— 2 9 O (酢酸ェチル—ジィソブロピルエーテルより再結晶）。実施例 1 8 1 (a R, 4R) -2- [3, 5—ビス（トリフノレオロメチノレ）ベンジル] —9一（ジメチルァミノ）一13— (4—フノレオロフェニル）一 4—メチル一3, 4， 5, 6— テトラヒドロー 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

実施例 33で得られた化合物（0. 15 g) を用い、実施例 22に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 10 g, 67%) として得られた。

融点： 222— 224 （酢酸ェチルーへキサンより再結晶) 。

実施例 182

(a R, 4R) -2- [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル] ー1 3— (4 一フルオロフェニル）一 9ーメトキシー 4—メチル一3, 4, 5, 6—テトラヒドロ - 2H- [1, 4] ジァゾシノ [1, 2_b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

実施例 33で得られた化合物（0. 15 g) を用い、実施例 1の工程 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 075 g , 51%) として ί られた。

^-NMR (CDC 1₃) δ 0. 91 (3Η, d , J = 6. 6 Η ζ ) , 1. 50— 1. 80 (1 Η, m) ， 2. 00-2. 30 (2Η, m) , 2. 98 ( 1 Η， d, J = 1 5. 3Η ζ) ， 3. 35-3. 47 ( 1 Η, d, J = 1 5. OH ζ) , 4. 16 (3 Η, s) , 4. 98 (1 Η, d d, J = 14. 7, 5. 4Hz) , 5. 38 (l Η, d, J = 1 . 4Η ζ) , 6. 46 ( 1 Η, d, J = 5. 4 Η ζ ) , 6. 80— 6. 92 (2Η, m) , 7. 08— 7. 14 (1 Η, m) , 7. 36 -7. 46 (3 Η, m) , 7. 82 (1 Η, s) , 8. 14 (1H, d, J = 5. 4 Η ζ) 。

実施例 183

(a R， 4R) — 2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 13— ( 4 一フルオロフェニル）一4—メチル一9一（メチルスルファニル）一 3, 4, 5 , 6 —テトラヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2， 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

実施例 33で得られた化合物（0. 20 g) を用い、実施例 2に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0' 1 1 g, 53%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 93 (3Η, d, J = 6. 6 H z ) , 1. 50— 1. 80 (1H, m) , 1. 95-2. 40 (2H, m) , 2. 55 (3H, s) , 2. 98 (1 H, d, J = 15. 0) , 3. 33— 3. 52 (2H, m) , 3. 94 (1 H, d, J = 1 5. 2Hz) , 4. 99 ( 1 H, d d, J = 1 . 6, 6. 2Hz) , 5. 38 ( 1 H, d, J = 1 5. 0Hz) , 6. 53 (1 H, d, J = 6. 0Hz) , 6. 86 (2 H, d, 6. 6H z) , 7. 06— 7. 18 ( 1 H. m) , 7. 36— 7. 50 (3H, m) , 7. 82 ( 1 H, s) , 8. 41 ( 1 H, d , J = 5. 4H z) 。

実施例 184

(a R, 4 R) —2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —13— （4 —フルオロフェニル）一 4ーメチノレ一 9一（メチルスルホ二ル）一3, 4, 5, 6— テトラヒドロー 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1. 2— b] [2, 7] ナフチリジン - 1 , 8—ジオン

実施例 183で得られた化合物（0. 15 g) を用い、実施例 73に記載すろ方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色ァモルファス（ 0. 041 _g , 26%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 94 (3Η, d, J = 6. 9Hz) , 1. 60-1. 80 (1 H, m) , 2. 00-2. 40 (2H, m) , 3. 02 (1 H, d, J = 1 5. 6Hz) , 3. 37 (1H, d d, J = 15. 0, 10. 2Hz) , 3. 46— 3. 60 ( 1 H, m) ， 3. 52 (3H, s) , 3. 94 ( 1 H, d, J = 14. 7 Hz) ， 5. 08 (1 H, d d, J = 14. 7, 5. 7Hz) , 5. 38 (1 H, d, J = 14. 4Hz) , 6. 86-6. 92 (2H, m) ， 7. 1 0— 7. 18 (2H, m) , 7. 36- 7. 50 (3H, m) , 7. 83 ( 1 H, s) , 8. 54 (l H, d, J =5. 4Hz) 。

実施例 185

(a R, R) -2- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 13— （4 一フルオロフェニル）一 N, N, 4一トリメチノレ一 1, 8—ジォキソー 1, 3， 4, 5， 6. 8一^ ^キサヒドロ一 2 H— [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン一9 _カルボキサミド

実施例 178で得られた化合物（0. 15 g) の塩化チォニル（2. OmL) 溶液を 80 で 1. 5時間攪拌した後、反応液を減圧下に濃縮した。得られた残渣の TH F (2. OmL) 溶液を 50%ジメチルァミン（5. OmL) — THF (5. OmL) 混合溶液に Otで注ぎ、室温で 2時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルに注ぎ、水および飽和金塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =8 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色プリズム晶（0. l l g, 83%) として得られた。

融点： 154— 156で（醉酸ェチル一^ "キサンより再結晶）。

実施例 186

(a R, 4 R) - 2- [3, 5—ビス（トリフノレオロメチル）ベンジル]一 1 3— (4 —フノレオロフェニル）一 4—メチノレ一 9 - (モノレホリンー 4 f レカノレボニル）一 3 , 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 H— [1, 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1， 8—ジオン

実施例 178で得られた化合物（0. 15 g) およびモルホリン（0. 042 g) を用い、実施例 42と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色ァモルファス（0. 055 g, 33%) として得られた。

】H— NMR (CDC 1₃) δ 0. 85— 1. 00 (3Η, m) , 1. 50-1. 80 (ΙΗ. πι) , 2. 00- 2. 40 (2Η, m) , 2. 95-4. 04 (12H, m) , 4. 90-5. 10 (1H， m) ， 5. 30— 5. 46 ( 1 H, m) , 6. 85-6. 98 (3H, m) , 7. 07-7. 17 (1 H, m) , 7. 38— 7. 50 (3H, m) , 7. 83 (1H, s) , 8. 58-8. 64 (1 H, m) 。

実施例 187

酢酸 [ (a R, 4 R) —2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —1 3— （4—フルオロフェニル）一 1, 8—ジォキソ一 4—メチル一1， 3, 4, 5, 6, 8—へキサヒドロー 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 9一ィル] メチルエステル

実施例 34で得られた化合物（0. 20 g) の THF (1 OmL) 溶液に 3—クロ口過安息香酸（0. 25 g) を 0でで加え、室温で 14時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を减圧下に留去した。得られた残渣の無水酢酸（2. 5mL) —酢酸（2. 5mL) 混合溶液を、 100でで1時間携拌した。反応液を減圧下に濃縮後、得られた残渣を酢酸ェチルに注ぎ、水および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で分離'精製することにより標題化合物が無色アモルファス（0. 1 9 g, 87%) として得られた。

^XH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 94 (3Η, d, J = 6. 9H z) , 1. 50— 1. 70 (1H, m) , 2. 00-2. 40 (2H, m) , 2. 26 (3 H, s ) , 3. 00 ( 1 H, d, J = 1 5. 3H z) , 3. 36— 3. 51 (2H, m) , 3. 94 (1 H, d, J = 14. 7H z) , 4. 95 ( 1 H, d d, J = 14. 4， 6. OH z) , 5. 64 (1H， d， J = 14. 7H z ) , 5. 87 ( 1 H, d， J = 1 6. 2Hz) , 6. 03 (1 H, d, J = 16. 2Hz) , 6. 80— 6. 85 (2H, m) ， 7. 07-7. 14 ( 1 H, m) , 7. 36— 7. 42 ( 1 H, m) . 7. 4 2 (2H, s ) , 7. 81 (1 H, s) , 8. 54 (1 H, d, J = 5. 4Hz) 。実施例 188

(a R, 4R) -2- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —1 3— （4 一フルオロフヱニル）一9— (ヒドロキシメチル）一4—メチル一3, 4, 5, 6— テトラヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン — 1, 8—ジオン

実施例 187で得られた化合物（0. 15 g) を用い、実施例 1 23に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色アモルファス（0. 071 _g, 42%) として得られた。

^H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 95 (3 H, d, J = 7. 2Hz) , 1. 50— 1. 70 ( 1 H, m) , 2. 00-2. 40 (2H, m) , 3. 01 ( 1 H, d, J = 1 5. 3Hz) , 3. 41 (1 H, d d, J = 14. 4, 9. 6Hz) , 3. 48 (1 H, d d, J = 14. 4, 10. 8Hz) , 3. 95 ( 1 H, d, J = 15. OH z) , 4. 97 (1 H, d d, J = 14. 7， 5. 7Hz) , 5. 26 -5. 40 (4 H, m) ， 6. 85-6. 88 (3H, m) , 7. 09—7. 16 (1 H, m) , 7. 3 6-7. 42 (1 H, m) , 7. 42 (2H, s) , 7. 82 ( 1 H, s) , 8. 5 4 (1 H, d, J = 5. 7Hz) 。

実施例 189

(a R, 4 R)— 2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチノレ）ベンジル]— 13— （4 一フルオロフェニル）一1， 8—ジォキソ一 4—メチル一 1， 3, 4, 5, 6, 8— へキサヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン —9—カルボアルデヒド

実施例 1 88で得られた化合物（0. 50 g) を用い、実施例 127に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色プリズム晶（0. 28 g, 66 %) として得られた。

融点： 202— 204t: (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 190

(a R, 4 R) 一 2— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—クロ口一 4一メチル一 13— (4—メチルフエ二ル）一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロー 2 H- [1, 4] ジァゾシノ [1. 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1， 8—ジォン

参考例 21で得られた化合物（1 2. 9 g) を用い、実施例 1の工程 1, 2に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（5. 84 g . 42%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 934 (3Η, d, J = 7. OH z) . 1, 50— 1. 80 (1 H, m) , 1· 90-2. 40 (2H, m) , 2. 36 (3 H, s ) , 2. 99 (1 H, d, J = 15. 0Hz) , 3. 35- 3. 55 (2H, m) , 3. 97 (1H， d, J = 14. 6 H z) ， 4. 98 ( 1 H. d d, J = 14. 0, 6. 0H z) , 5. 41 (1 H, d, J = 14. 6Hz) , 6. 79 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 90 (1 H. d, J = 5. 6 H z) , 7. 04 ( 1 H, d, J = 7. 8H z) . 7. 27 (2H. s 1 i k e) , 7. 44 (2H, s) , 7. 81 (1 H， s ) , 8. 31 ( 1 H, d, J = 5. 6H z) 。

実施例 191

(a R, 4 R) 一 2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —4, 9一ジメチルー 1 3— (4—メチルフエニル）一3， 4. 5, 6—テトラヒドロ一 2H—

[1. 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン実施例 190で得られた化合物（0. 20 g) を用い、実施例 3に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 10 g， 5 3%) として得られた。

'H-NMR (CDC 1₃) δ 0. 924 (3H， d , J = 6. 6 H z) , 1. 45— 1. 70 ( 1 H, m) , 1. 90- 2. 40 (2H, m) , 2. 36 (3 H, s ) , 2. 97 (1 H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 1 7 (3H, s) , 3. 35-3. 55 (2H, m) , 3. 98 (l'H, d, J = 15. OH z) , 4. 96 ( 1 H, d d, J = 14. 8, 6. OH z) , 5. 43 (1 H, d , J = 1 5. OH z) , 6. 75— 6. 85 (2H, m) , 7. 03 ( 1 H, d, J = 7. 0Hz) , 7. 20- 7. 35 (2H, m) , 7. 45 (2 H, s) , 7. 81 (1 H, s) ， 8. 44 (1 H， d, J = 5. 6Hi) 。

実施例 192

(a R, 4R) 一 2— [3. 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9一（ジメチルァミノ）一 4ーメチノ! ^一 13— (4—メチルフエニル）一3, 4, 5. 6—テトラヒドロー 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

実施例 190で得られた化合物（0. 20 g) を用い、実施例 22に記载する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（0· 071 g， 35%) として得られた。

— NMR (CDC 1₃) δ 0. 886 (3Η, d, J =7. OH z) , 1. 40— 1. 70 (1 H, m) , 1. 90— 2. 40 (2H. m) , 2. 35 (3H, s ) , 2. 98 (1H, d, J = 15. 4 H z) ， 3. 1 3 (6H, s ) , 3. 30- 3. 60 (2H, m) , 3. 98 (1 H, d, J = 14. 4Hz) , 4. 88 (1 H, d d, J = 14. 2, 6. 6Hz) , 5. 41 ( 1 H, d, J = 14. 4Hz) , 6. 20 (1H, d, J = 5. 6 H z) , 6. 82 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 6. 99 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 23 (2H， s 1 i k e) , 7. 48 (2

H, s) , 7. 82 (1 H, s) , 8. 05 (1H, d, J = 5. 4Hz) 。

実施例 193

(a R, 4R) -2- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —4ーメチル一13— (4—メチルフエニル）一9— (モルホリン一 4一ィル）一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H— [1, 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン

実施例 190で得られた化合物（0. 20 g) を用い、実施例 23に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色アモルファス（0. 1 l g， 52%) として得られた。

^JH-NMR (CDC 1₃) δ 0. 889 (3Η, d, J =6. 6Hz) , 1. 40-

I. 70 (1 H, m) . 1. 90-2. 40 (2H, m) , 2. 35 (3H, s j , 2. 98 (1H, d, J = 15. 4Hz) , 3. 35 - 3. 70 (6H, m) ， 3.

80— 4. 10 (5H， m) , 4. 90 (1 H, d d, J = 14. 0, 6. 4Hz) , 5. 40 (1H， d, J = 15. 4Hz) , 6. 35 (1 H, d, J = 5. 4Hz) , 6. 81 (1H, d, J = 8. OH z ) ， 6. 99 ( 1 H, d, J = 8. OH z ) ,

7. 23 (2H, s l i k e) , 7. 47 (2H， s) , 7. 82 ( 1 H, s) , 8. 1 1 (1H, d， J = 5. 4Hz) 。

実施例 194

(a R, 9 R) — 2—クロ口一 7— （3, 5—ジー t e r t—ブチル一 4—ヒドロキシベンジノレ）一5— （4ーフノレオロフェニル）一9—メチルー 8， 9, 10, 1 1— テトラヒドロ一 7 H— [1, ] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン -6, 13—ジオン

参考例 22で得られた化物（2. 18 g) の水（25mL) —ァセトニトリル（5 OmL) 混合溶液にモノペルォキシフタル酸マグネシウム塩六水和物（4. 45 g) を室温で加え 14時間攪拌した。反応液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣を実施例 1の工程 2に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 98 g， 42%) として得られた。

融点： 160— 162TC (酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 195

(a R, 9 R) - 7 - (3, 5—ジ一 t e r t—ブチル一 4ーヒドロキシベンジノレ） - 5 - (4—フルオロフェニル）一9—メチノレー 6, 13—ジォキソ一6, 8， 9, 10, 1 1. 13—へキサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1. 7] ナフチリジン一 2—力ルボン酸メチルエステル

実施例 194で得られた化合物 (0. 90 g) を用い、実施例 36に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 73 g, 78%) として得られた。

融点： 156— 1 58で（酢酸ェチル—ジィソプロビルエーテルより再結晶）。実施例 1 96

(a R, 9 R) —7— （3, 5—ジ一 t e r t—ブチルー 4—ヒドロキシベンジル） —5— (4—フルオロフェニル）一9ーメチノレ 6, 13—ジォキソ一 6, 8， 9， 1 0, 11, 13—へキサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン一 2—力ルボン酸

実施例 195で得られた化合物（0. 66 g) を用い、実施例 40に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 58 _g, 90%) として得られた。

融点： 167— 169で（酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 197

(a R, 9R) - (3, 5—ジー t e r t—プチノレ一 4—ヒドロキシベンジル）一5 - (4—フルオロフェニル）一 9ーメチノレ一 2—（ピロリジン一 1ーィルカルボニル） — 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g]

[1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 196で得られた化合物（0. 14 g) を用い、実施例 56に記載する方法と,同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 085 g, 5 5%) として得られた。 .) 融点： 166— 1 68 （酢酸ェチルージィソプロピルェ一テルより再結晶）。実施例 198

(a R, 9R) — （3, 5—ジ一 t e r t—ブチル一4ーヒドロキシベンジル）一 5 一（4一フルオロフェニル） - 9ーメチルー 2 - (モルホリンー 4一^ <ルカルボニル） —8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] ' '， 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例〗 96で得られた化合物（0. 14 g) を用い、実施例 62に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色プリズム晶（0. 12 g, 74%) として得られた。

融点： 190— 192で（酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶）。実施例 199

(a R, 9R) 一（3. 5—ジー t e r t—ブチル一4ーヒドロキシベンジル）一5 - (4—フノレオロフェニル）一9一メチル一2— （1, 3—チアゾリジン一 3—ィルカルボニル）一8, 9， 10, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 - ] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン

実施例 196で得られた化合物（0. 14 g) を用い、実施例 63に記載する方法と同様に反応し、処理したところ、標題ィ匕合物が無色プリズム晶（0. 1 2 g, 75%) として得られた。

融点： 209—211^ (酢酸ェチル—ジィソプロピルエーテルより再結晶）。

実施例 n A R² R 融点番号 (。c)

1 H 3,5-(CF₃)₂ 129-131

MeS、

2 な H 3，5-(CF₃)₂ 217-219

Meヽ

3 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

5 1 ^Clヽ ex H 3,5-Me₂ 174-176

6 H 3，5-Me₂ 125-127

7 H 3，5-Me₂ アモルファス

8 1 。'ヽ oc F 3,5-Me₂ 182-183

Me、 \ノ

9 oc F 3,5-Me₂ 165-167

10 F 3,5-(CF₃)₂ 178-180

226

差替え用紙（¾ 26) 表 2

実施例 A R 融点

(°C)

12 2 XX H 3,5-(CF₃)₂ 121-123

227 差 ^え用紙（規則 2δ)

実施例 n A R² R 融点番号 (°c)

Meヽ

29 2 F 3,5-Me₂ 228-230

30 2 F 3,5-Me₂ アモルファス

05 15

228 差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点赏"⁷ (°c)

34(1) 2 F 3，5-(CF₃)₂ アモルファス

34(2) 2 TsOH F 3,5-(CF₃)₂ 266-268

34(3) 2 F 3,5-(CF₃)₂ 243-250

し N

35 2 F 3,5-(CF₃)₂ 133-135

36 2 F 3，5-(CF₃)₂ 127-129

37 2 F 3,5-(CF₃)₂ 194-196

Me0₂O^

38 2 、て H 3,5-(CF₃)₂ 240 (dec.)

39 2 H 3，5-(CF₃)₂ 261-263

H0₂C^ ^

40 2 H 3,5-(CF₃)₂ 152-154

229 差替え用紙（規貝 IJ26)

実施例 n A R² R 融点番号 (°c)

52 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

53 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

230 差替え用紙 C¾ iJ26)

ωェ

IZ

実施例

s A R² R 融点县 n

。c)

56 2 H 3，5-(CF₃)₂ アモルファス

58 2 H 3，5-(CF₃)₂ アモルファス

59 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

60 2 H 3，5-(CF₃)₂ アモルファス

61 2 H 3，5-(CF₃)₂ アモルファス

62 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

0

63 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

64 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

231 差替え用紙（規則 26)

実施例

县 n A R² R 融点

(。c)

70 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

72 2 H 3,5-(CF₃)₂ 208-210

o、p

73 2 H 3,5-(CF₃)₂ 148-150

74 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

75 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

232

差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点番号 (。c)

76 2 H 3，5-(CF₃)₂ 258-260

78 2 H 3,5-(CF₃)₂ 258-260

79 2 H 3,5-(CF₃)₂ 180-182

Me

80 2 H 3，5-(CF₃)₂ 141-143

81 2 XX H 3，5-(CF₃)₂ 252-254

83 2 H 3,5-(CF₃)₂ 166-168

84 2 ¾¾ H 3,5-(CF₃)₂ 160-162

85 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

86 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

233 差替え用紙（規則 26) 表 9

HN

実施例 n A R 融点番号 (°C)

87 2 Me

Ύ H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス o

H

88 2 Me

H 3，5-(CF₃)₂ 7モルファス

0

234 差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点

(。c)

98 2 H 3，5-(CF₃)₂ アモルファス

100 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

101 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

102 2 H 3'5-(CF₃)₂ 256-258

103 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

235 差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点番号 (°c)

112 2 ^NC¾ H 3，5-(CF₃)₂ 248-250

H₂N^ OH

113 2 HNな H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

236 差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点番号 (。c)

123 2 ^H0 H 3，5-(CF₃)₂ 137-139

124 2 H 3,5-(CF₃)₂ 131-133

125 2 H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

237 差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点货 (°c)

NC^

131 2 H 3,5-(CF₃)₂ 164-166 aS, 9R)

134 2 H 3，5-(CF₃)₂ 180-182

Me人 N

135 2 H 3，5-(CF₃)₂ 210-212

136 2 H 3,5-(CF₃)₂ 258-260

137 2 H 3，5-(CF₃)₂ 144-146

138 2 H 3,5-(CF₃)₂ 245-247

238 差替え用紙（規則 26)

実施例融点

n A R² R (°c)

142 2 k H 3,5-(CF₃)₂ アモルファス

144 2 XX H 3-Me-5-(CF₃) 204-206

147 2 H 3-Me-5-(CF₃) 206-208

148 2 H 3-Me-5-(CF₃) 148-150

149 2 ¾c H 3-Me-5-(CF₃) 151-153

239

差替え用紙（規貝 (126)

実施例

¾¾. n A R² R 融点

(。c)

NC

153 2 H 2-(CH₃0) 288-290

NC^N

154 2 H 3-CF₃ 207-209

156 2 H 3,5-Me₂ 210-212

159 2 HO F 3,5-Me₂ アモルファス

160 2 F 3,5-Me₂ アモルファス

161 2 F 3，5-Me₂ アモルファス

162 2 F 3,5-Me₂ アモルファス

PrC0₂、

163 2 F 3,5-Me₂ アモルファス

240 差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点 wつ (°c)

164 2 F 3,5-Me₂ 7モルファス

166 2 Me 3,5-(CF₃)₂ 150-152

173 2 Me 3,5-(CF₃)₂ 258-260

241

差替え用紙（規則 26)

実施例 n A R² R 融点

(°C)

175 2 ^NC x F 3- e-5-(CF₃) 133-135

176 2 F 3-Me-5-(CF₃) 122-124

177 2 ^F3¾ F 3-Me-5-(CF₃) 210-212

242 差替え用紙（規則 26)

実施例 A R 融点 o (。C)

193 2 ■ I Me 3，5-(CF₃)₂ アモルファス

194 2 3,5-( ₂~4-0^1 160-162

Me0₂C^N、

195 2 3,5-(^fBu)₂-4-OH 156-158

196 3,5-(^fBu)₂-4-OH 167-169

243

差替え用紙（規則 26) 表 19

実施例 n A R² R 融番号 (。c)

197 2 F 3,5-(^f Bu)₂-4-OH 166-168

^o^ 一

198 2 F 3,5-(^f Bu)₂- -OH 190-192

表 1〜 1 9中、

Meはメチル、 Etはェチル、 Prはプロピル、 ^f Buは tert -ブチル、 Bocは tert-ブトキシカルボニル、 Msはメシル、 Acはァセチル、 Phはフ tニルを表す。

製剤例 1 '

( 1 ) 実施例 1の化合物 10 m _g

(2) 乳糖 6 Omg

(3) コーンスターチ 35mg

(4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 2mg

実施例 1で得られた化合物 1 Omgと乳糖 6 Omgおよびコーンスターチ 35mg との混合物を'、 10重量⁰ /₀ヒドロキシプロピルメチルセルロース水 ¾¾0.03mL (ヒドロキシブ口ピルメチノルロースとして 3m g) を用いて顆粒化した後、 40 で乾燥し篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2 m gと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコ一ティングする。コーティング力 S施された錠剤をミツロウで滟出してコート錠を得る。

また、実施例 1の化合物の代わりに実施例 2〜36のいずれかの化合物を用いる他は同様にして、コート錠を得る。

製剤例 2

(1) 実施例 1の化合物 1 Omg

( 2 ) 乳糖 7 Omg

(3) コーンスターチ 5 Omg

(4) 可溶性デンプン 7mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 3mg

実施例 1で得られた化合物 1 Omgとステアリン酸マグネシウム 3mgを可溶性デンプンの水溶液 0. 07mL (可溶性デンプンとして 7 m g )で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 7 Omgおよびコーンスターチ 5 Omgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。また、実施例 1の化合物の代わりに実施例 2〜 36のいずれかの化合物を用いる他は同様にして、锭剤を得る。

参考製剤例 1 (1) 口フエコキシブ 5. Omg

( 2 ) 食塩 20. Omg

(3) 蒸留水全量 2mLとする

口フエコキシブ 5. Omgおよび食塩 20. Omgを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量 2. OmLとする。溶液をろ過し、無菌条件下に 2mLのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得る。

参考製剤例 2

(1) 口フエコキシブ 5 Omg

(2) ラクトース 34mg

(3) トウモロコシ 10. 6mg

(4) トウモロコ^粉（のり状） 5mg

(5) ステアリン酸マグネシウム 0· 4mg

(6) カノレボキシメチノレセルロースカルシウム 2 Omg

計 1 20 m g

常法に従い上記 (1) 〜（6) を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。

製剤例 4

製剤例 1または 2で製造された製剤と、参考製剤例 1または 2で製造された製剤とを組み合わせる。

試験例 1 ラジオリガンドレセプタ一結合阻害活性（ヒトリンパ芽球細胞（ I M— 9 ) からの受容体を用いた結合阻害活性）

ェム ' エー ' カシエリ（M. A. Cascieri) 〔モレキュラーファーマコロジー (Molecular Pharmacology) 42卷， 458頁（1 992年発行）〕らの方法を改変して用いた。受容体はヒトリンパ芽球細胞（IM— 9) より調製した。 IM— 9細胞（2 X I 0^s cells/mL) を接種後 3日間培養（ 1リットル）した後、 500 XGで 5分間遠心し、細胞ペレットを得た。得られたペレットをリン酸緩衝液（フローラボラトリ一社， CAT. No. 28-103-05) を用いて 1回洗浄した後、 3 OmLの 1 2 OmM塩化ナトリウム、 5mM塩化カリウム、 2 μ gノ mLキモスタチン、 40 μ mLバシトラシン、 5 μ g/mLホスホラミドン、 0. 5 mMフエ二/レメチノレスノレホニルフルオライド、 lmMエチレンジァミン四酢酸を含む 5 OmMトリス '塩酸緩衝液 (pH7. 4) 中でポリトロン 'ホモゲナイザー〔キネマチ力（Kineraatika) 社製、ドイツ〕を用いて破碎し、 40, 000 XGで 20分間遠心分離した。分離物を上記緩衝液 3 OmLで 2回洗浄した後、受容^ 品として凍結（一 80 ）保存した。

この標品を 0. 5 m g/mLのタンパク濃度になるように反応緩衝液〔5 OmMトリス '塩酸緩衝液（ρΗ7· 4)、 0. 02%牛血清アルブミン、 lmMフエニルメチルスルホニルフルオライド、 2 μ gZmLキモスタチン、 40 μ gZmLバシトラシン、 3mM塩化マンガン〕に懸濁し、 100 μ 1容量を反応に使用した。サンプル、 ¹²⁵ I 一 BHSP (G. 46KB q) を加え、 0. 2mLの緩衝液中、 25^で、 30分反応させた。非特異的結合量は 2 X 10— ⁶Mになるようにサブスタンス Pを添カ卩して求めた。

反応後、セルハーべスター [290 PHD、ケンブリッジ ·テクノロジー ·ィンコーポレーシヨン（Cambridge Technology, Inc.) ネ ±¾、米国〕を用いて、グラスフィルタ一 (GF/B, ワットマン（Whatman) 社製、米国〕上に急速濾過して反応を停止し、 250 /2 1の 0. 02 %牛血清アルブミンを含む 50 mMトリス '塩酸緩衝液 (pH7. 4) で 3回洗浄し、フィルター上に残った放射活性をガンマ 'カウンタ一で測定した。フィルタ一は使用前に 0. 1%ポリエチレンィミンに一昼夜浸漬した後、風乾して用いた。

そして、実施例で得られた化合物の拮抗活性を、それぞれ、上記の条件下で 50%阻害を示すに必要な薬剤濃度（I C₅。値）として求めたところ、表 20の結果を得た。

表 20

ラジオ ' リガンドとは、〔¹²⁵1] でラベルされたサブスタンス Pを示す。

表 20より、本発明の化合物が優れたサブスタンス P受容体拮抗作用を有することが分かった。

試験例 2 NK 1ァゴニスト GR 73632のモルモット脳室内注入により惹起される自発運動亢進に対する抑制活性

実験は Rupniakら（Neuropharmacology, 39， 1413-1421、 2000) の方法を参考にして実施した。エーテル麻酔した Hartley 系白色雄性モルモットの頭部を脳定位固定装置

(David Kopf 社製、米国) に固定し、頭部皮廣を正中切開した歯科用ドリルで頭蓋の bregmaの位置に***を穿ち、先端が第 Ξ^ί室に達するように（bregmaより 7. 5〜8 mm下方） 27 G 針を刺入し、用生理食塩水に溶解した G R 73632 (Bachem 社、スイス） 0. 1 nmo 1を 5 /χ 1の容量で 1分間かけて注入した。投与終了後、切開創を縫合し、動物が麻酔から覚醒した直後より自発運動量を自発運動測定装置

(A I EX AUTO MK_110、 Muromachi Kikai、日本）を用いて 30分間測定した。披検薬を 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し GR 73632投与 45分前に 2mL/k g の容量で経口投与した。対照群には 0. 5%メチルセルロース溶液を同容量経口投与した。なお、 GR 73632溶液のかわりに生理食塩水を脳室內に投与した偽処置群も設けた。各処置群はそれぞれ 4例以上とした。薬物の評価は次式に従い抑制率を算出し評価した。また、必要により、 I D₅。値を抑制率を用いて算出した（表 21)。

一被検体投与群の自発運動 S—偽処置群の自発運動量

X 100

' 対照群の自発運動量ー偽処 a群の自発運動量表 2

表 21より、本発明の化合物が優れた NK 1ァゴニスト GR 73632のモノレモット脳室内により^ざれる自発運動亢進に^ fる抑制活性を有することが分かった。

産業上の利用可能性

本発明の化合物 (I) またはその塩あるいはプロドラッグは、タキキニン受容体拮抗作用、特にサブスタンス P受容体拮抗作用が高く、毒性が小さく医薬として安全である。そのため、本発明の化合物 (I) またはその塩あるいはプロドラッグは医薬組成物、例えばタキキュン受容体拮抗剤、排尿異常改 »J等として有用である。本出願は、日本出願された特願 2001 -78567を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims

請求の範囲

式

〔式中、 A環は ¾換ピリジン環を、

R ²は水素原子、ハ口ゲン原子またはハロゲン化されていてもよい C _βアルキル基を、

R ³は水素原子またはアルキル基を、

Rは同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよい d eアルコキシ基、シァノ基またはヒドロキシ基を、

mは 0ないし 3の整数を、

nは 1または 2を、 pは 0ないし 3の整数を示す。〕で表される化合物またはその

2. 式

[式中、 A' 環はピリジン環を、

R¹'は（1) 置換基を有していてもよい C^-eアルキル基、（2) 置換基を有していてもよい Ci-eアルコキシ基、（3) 置換基を有していてもよい。ァリ一ルォキシ基、（4) 置換基を有していてもよい複素環ォキシ基、（5) — ₆アルコキシ一カルボル基、（6) 置換基を有していてもよいアルキルチオ基、（7) 笸換基を有していてもよい。ァリールチオ基、（8) 置換基を有していてもよい複素環チォ基、（9) 置換基を有していてもよい〇₆_₁₀ァリール基、（10) 置換基を有していてもよい複素環基、（1 1) Ci-eァシルォキシ基、（12) ヒドロキシ基、 (13) ニトロ基、（14) ハロゲン原子、（1 5) シァノ基、（16) 置換基を有していてもよいアミノ基、（17) 置換基を有していてもよいアミジノ基、（18) ォキシム基、 (19) カルボキシル基、（20) S換基を有していてもよいァシル基、（21) 笸換基を有していてもよいカルパモイル基、（22) 置換基を有していてもよいチォカルバモイル基または（23) Ci-eアルキルスルホニル基を、

その他の記号は請求の範囲 1と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求の範囲 1記載の化合物。

3. R¹'力；、（1) 置換基を有していてもよいじアルキル基、（2) ハロゲン化されていてもよい Cい _βアルコキシ基、（3) — 6アルコキシ一カルボニル基、（4) ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、（5) C₆— ₁₀ァリール基、 (6) Ci一 ₆ァシルァミノ基、（7) — 6ァシルォキシ基、（8) ヒドロキシ基、（9) ニト口基、（10) ハロゲン原子、（1 1) シァノ基、（12) アミノ基、（1 3) モノーまたはジーアルキルアミノ基、（14) 1個の窒素原子おょぴ炭素原子以外に酸素原子または窒素原子を含んでいてよい 5または 6員の環状アミノ基、（1 5)

₆アルキル—スルホニ^^アミノ基、（16) カルボキシル基、（1 7) — 6アルキル一カルボニル基、（18) ホノレミル基、（1 9) 力ルバモイル基、（20) モノーまたはジー C _1-6アルキル力ルバモイル基、（21) ^— ₆アルキルスルホニル基、（22) モノー、ジーまたはトリー〇ぃ₆アルキルウレイド基、（23) C -eアルコキシ一力ルボニルァミノ基または（24) アルコキシ—カルボ二ルー ₆アルキルァミノ基で、 Rが同一または異なってハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい _₆アルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基またはシァノ基である請求の範囲 2記載の化合物。

4. A環が

[R¹は請求の範囲 2記載の R¹'と同意義を示す。〕である請求の範囲 1記載の化合物。

5. A環が

[R ¹は請求の範囲 2記載の R ¹ 'と同意義を示す。〕である請求の範囲 1記載の化合物。

6. A環が（1) ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはシァノ基で置換されていてもよい _sアルキル基、（2)複素環ォキシ基、（3)ハロゲン原子、（4) シァノ基、（5) モノーまたはジー Ci-sアルキル力ルバモイル基、（6) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状ァミノカルボニル基、（7) じい。アルキル一力ルポニルァミノ基、（8) 複素環カルボニルァミノ基または（9)複素環基で置換されたピリジン環である請求の範囲 1記載の化合物。

7. R ²が水素原子またはハロゲン原子である請求の範囲 1記載の化合物。

8. R ³がアルキル基である請求の範囲 1記載の化合物。

9. R ³が 3配位である請求の範囲 1記載の化合物。

10. Rが同一または異なってハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよい __eアルキル基である請求の範囲 1記載の化合物。

1 1. 式

〔式中、 R⁴および R ⁵は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい Cぃ₆アルキル基、ノヽロゲン化されていてもよい C!— eアルコキシ基またはシァノ基を示す。〕で表される基を示す請求の範囲 1記載の化合物。

1 2. R⁴および R⁵が同一または異なって水素原子またはハロゲン化されていてもよいアルキノレ基である請求の範囲 1 1記載の化合物。

1 3. 式

(に）

〔式中、 A' 環はピリジン環を、

R¹'は（ί) 置換基を有していてもよいアルキル基、（2) 置換基を有していてもよい Ci— _βアルコキシ基、（3) 置換基を有していてもよい。ァリールォキシ基、（4) 置換基を有していてもよい複素環ォキシ基、（5) アルコキシ— カルボニル基、（6) 置換基を有していてもよい — 6アルキルチオ基、（7) 置換基を有していてもよいじ₆ 。ァリールチオ基、（8) 置換基を有していてもよい複素環チォ基、（9) 置換基を有していてもよい C i。ァリール基、（10) 置換基を有してレ'、てもよい複素環基、（1 1) ァシルォキシ基、（1 2) ヒドロキシ基、（1 3) ニトロ基、（14) ハロゲン原子、（15) シァノ基、（16) 置換基を有していてもよいアミノ基、（17) 置換基を有していてもよいアミジノ基、 (1 8) ォキシム基、 (19) カルボキシル基、（20) 置換基を有していてもよいァシル基、（21) 置換基を有していてもよい力ルバモイル基、（22) 置換基を有していてもよいチォカルパモイル基または（23) アルキルスルホニル基を、

R²'は水素原子、ハロゲン原子またはアルキル基を、

R³'は — 3アルキル基を、

R⁴'および R⁵'は同一または異なってハロゲン化されていてもよいアルキル基を示す。〕で表される化合物またはその塩である請求の範囲 1記載の化合物。

14.

である請求の範囲 13記載の化合物。

15. R¹'力 s (1) ヒドロキシ基、ハロゲン原子またはシァノ基で置換されていてもよい ₆アルキル基、（2) 複素環ォキシ基、（3) ハロゲン原子、（4) シァノ基、 (5) モノーまたはジーアルキル力ルバモイル基、（6) 1個の窒素原子および炭素原子以外に酸素原子、窒素原子または硫黄原子を含んでいてもよい 5または 6員の環状アミノカルボニル基、（7〉アルキル—カルボ-ルァミノ基、（8) 複素環カルボニルァミノ基または（9) 複素環基である請求の範囲 13記載の化合物。

16. (a R, 9R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2 —クロロー 9—メチノレー 5—フエ二ルー 8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H—

[1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [l， 7] ナフチリジン一6, 13—ジオン、 (a R, 9R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル Ί 一 2， 9一ジメチノレ一 5—フエニル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン、

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9—メチルー 6, 1 3—ジォキソー 5—フエニル一 6, 8, 9, 10, 1 1, 13—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [l, 7] ナフチリジン一 2—力ノレボニトリノレ、

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロ口一 5— （4—フルオロフェニル）一 9ーメチルー 8 , 9, 10, 1 1—テトラヒド口一 7 H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [ 1 , 7] ナフチリジン一 6， 13 —ジオン、 '

(a R, 9 R) - 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4 一フルオロフェエル）一 2, 9—ジメチル一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 7 H— [1. 4] ジァゾシノ [2， 1-g] [1, 7] ナフチリジン一 6. 13—ジォン、

(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一（ 4ーフ /レオ口フエ二 Zレ）一 9ーメチノレ一6, 1 3—ジォキソ一 6, 8, 9, 10, 1 1, 1 3—へキサヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1 , 7] ナフチリジン一 2—力/レポ-トリル、

(a R, 9 R) —7— (3, 5—ジメチルベンジル）一5— (4—フノレオロフェニル） -2, 9一ジメチルー 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1. 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン、

(a R, 4R) —2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 4, 9 - ジメチル一 1 3—フエニル一 3, 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H— [1, 4 ] ジァゾシノ [1, 2— b] [2. 7] ナフチリジン一1, 8—ジオン、

(aR, 4R) — 2— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —1 3— （4 —フルオロフェニノレ）一4, 9—ジメチルー 3， 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2 H—

[1, 4〕ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン一 1, 8—ジオン、 (a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N, N, 9一トリメチルー 6, 1 3-ジォキソ一 5—フエ二ルー 6, 8, 9, 1 0, 1 1， 1 3—へキサヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2. 1 - g] — 1 , 7—ナフチリジン一 2—カノレボキサミド、

(a R, 9 R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9ーメチルー 5—フエ二ルー 2 - (1 , 3—チアゾリジン- 3—ィルカノレボニル）一8 , 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロー 7 H— [ 1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1 , 7 _ ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン、

(a R, 9 R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチ A 5—フエ-ルー 2— (ピリジン一 3—イノレオキシ）一8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1 , 7—ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン、

N- [(a R, 9 R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9 —メチル一6, 1 3—ジォキソ一 5—フエニノレー 6, 8, 9, 1 0， 1 1, 1 3—へキサヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1 , 7—ナフチリジン一 2一ィル] ニコチンアミド、

N- [(a R, 9 R) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 9 —メチノレ一 6, 1 3—ジォキソ _ 5—フエ二ノレ一 6, 8 , 9, 1 0, 1 1 , 1 3—へキサヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1— g] —： I , 7—ナフチリジン一 2—ィル] ァセトアミド、

(a R, 9 R) ~ 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 9ーメチルー 5—フエ二ルー 2— （1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル）一8, 9, 1 0, 1 1— テトラヒドロー 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1 , 7—ナフチリジン — 6, 1 3—ジオン、

[(a R, 9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 9—メチルー 6, 1 3—ジォキソー 5—フエニノレー 6, 8, 9, 1 0, 1 1 , 1 3—^ «キサヒドロー 7H— [1. 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1 , 7—ナフチリジン一 2— ィル] ァセトニトリル、

(a R, 9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2— (フノレオロメチル）一9—メチルー 5—フエ二ルー 8, 9, 10, 1 1 -テトラヒドロー 7H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] - 1 , 7—ナフチリジン一 6， 1 3—ジオン、

(a R, 9 R) — 9—メチル一 7— [3—メチル一 5 _ (トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 1 3—ジォキソ一 5—フエニノレー 6， 8, 9, 1 0, 1 1， 1 3—へキサヒドロー 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 2 一力ノレボニトリノレ、

(a R, 9 R) 一 5— (4-フルオロフェニル）一9-メチルー 7— [3—メチル一 5— (トリフルォロメチル）ベンジル] — 6 , 1 3—ジォキソ一 6, 8, 9. 1 0, 1 1, 1 3一^ ·キサヒドロー 7 H— [1, 4] ジァゾシノ [2. 1 -g] [l , 7] ナフチリジン一 2—カルボ二トリル、

(a R, 9 R) — 2—クロ口一 5— (4—フルオロフェニル）一 9一メチル _ 7— [ 3 ーメチノレー 5— （トリフルォロメチノレ）ベンジル] 一 8， 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 7H— [1 , 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1 , 7] ナフチリジン一 6， 1 3—ジオン

またはその塩である請求の範囲 1記載の化合物。

1 7. 請求の範囲 1記載の化合物のプロドラッグ。

1 8. 式

〔式中、 Lは脱離基を、他の記号は請求の範囲 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする請求の範囲 1記載の化合物

( I ) またはその塩の製造法。

1 9 . 式

〔式中、 A， ' は N—才キシド化されたピリジン環を、他の記号は請求の範囲 1記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩を活性化剤の存在下求核反応に付すことを特徴とする請求の範囲 1記載の化合物（I ) またはその塩の製造法。

2 0 . 式

〔式中、 R ¹ 'はハロゲン原子を、その他各記号は請求の範囲 1記載と同意義を示す〕で表される化合物を置換反応あるいは挿入反応に付し、さらに必要に応じて、酸化反応、転移反応、加水分解反応、求核置換反応、アルキル化反応あるいはァシル化反応を組み合わせて用いることを特徴とする請求の範囲 1記載の化合物（I ) またはその塩の製造法。

2 1 . 式

〔式中、 R ^{l b}はシァノ基を、その他各記号は請求の範囲 1記載と同意義を示す〕で表される化合物に加水 ^?反応、アミド化反応、ァシル化反応、置換反応、アルキル化反応、転移反応、付加反応、環化反応および酸化反応を必要に応じ組み合わせて用いることを特徴とする請求の範囲 1記載の化合物（I ) またはその塩の製造法。

2 2 .請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグおよび薬学的に許容される担体を含有することを特徴とする医薬組成物。

2 3 . タキキニン受容体拮抗剤である請求の範囲 2 2記載の組成物。

2 4 . サブスタンス P受容体拮抗剤である請求の範囲 2 2記載の組成物。

2 5 . サブスタンス P関連疾患の予防 '治療剤である請求の範囲 2 2記載の組成物。

2 6 . 排尿異常改善剤である請求の範囲 2 2記載の組成物。

2 7 . 頻尿 '尿失禁の予防■治療剤である請求の範囲 2 2記載の組成物。

2 8 . 喘息、リマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、搔痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、 H I V感染症、うつ病、不安 '神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁懲病または精神***病の予防 ·治療剤である請求の範囲 2 2記載の組成物。

2 9 .請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、ァセチルコリン受容体リガンド、ェンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、ィンドールァミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、 G A B A受容体作動薬、 G A B A取り込み阻害薬、 α ₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロティンキナーゼ C阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、 _{Λ ι}受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチャンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防 '治療薬、パーキンソン病予防 '治療薬、多発性硬化症予防 '治療薬、ヒスタミン 1"^受容体阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬および N K— 2受容体アンタゴニストから成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の有効量とを組み合わせてなる医薬。

3 0 . 哺乳動物に対して請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする頻尿 ·尿失禁の予防 ·治療方法。

3 1 . 請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、搔痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、 H I V感染症、うつ病、不安，神経症、強迫神経症、恐慌性障寄、躁鏐病または精神***病の予防'治療方法。

3 2 . 哺乳動物に対して請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善作用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、ィンドールァミン取り込み阻害薬、麻薬性镇痛薬、 G A B A受容体作動薬、 G A B A取り込み阻害薬、 α ₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロティンキナーゼ C阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ドーパミン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、 _{α ι}受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチヤンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防'治療薬、ノ、' 一キンソン病予防' .治療薬、多発性硬化症予防 ·治療薬、ヒスタミン Η ,受容体阻害薬、プロトンポンプ阻寄薬、抗血栓薬および Ν Κ— 2受容体アンタゴニストから成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とする頻尿 ·尿失禁の予防 ·治療方法。

3 3 . 哺乳動物に対して請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量と、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗髙脂血剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、悪液質改善用剤、消炎剤、糖化阻害剤、神経再生促進薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗不整脈薬、アセチルコリン受容体リガンド、エンドセリン受容体拮抗薬、モノアミン取り込み阻害薬、ィンドールァミン取り込み阻害薬、麻薬性鎮痛薬、 G A B A受容体作動薬、 G A B A取り込み阻害薬、 α ₂受容体作動薬、局所鎮痛薬、プロテインキナーゼ C阻害剤、抗不安薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、ド一パミン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン受容体作動薬 ·拮抗薬、セロトニン取り込み阻害薬、睡眠導入剤、抗コリン剤、 _{tt l}受容体遮断薬、筋弛緩薬、カリウムチヤンネル開口薬、カルシウムチャンネル遮断薬、アルツハイマー病予防 '治療薬、パ一キンソン病予防'治療薬、多発性硬化症予防 ·治療薬、ヒスタミン H i受容体阻害薬、プロトンポンプ阻害薬、抗血栓薬、 H I V感染症治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬および N K— 2受容体アンタゴニストから成る群から選ばれる 1または 2種以上の薬物の有効量とを併用投与することを特徴とする、喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、搔痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性腸疾患、嘔吐、うつ病、不安 - 神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁想病または精神***病の予防 ·治療方法。

3 4 . 頻尿 ·尿失禁の予防■治療剤を製造するための請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。

3 5 . 喘息、リューマチ関節炎、変形性関節炎、疼痛、咳、搔痒、慢性閉塞性肺疾患、過敏性臊疾患、嘔吐、 H I V感染症、うつ病、不安■神経症、強迫神経症、恐慌性障害、躁镙病または精神***病の予防 ·治療剤を製造するための請求の範囲 1記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。