WO2002046175A1 - Procede de production d'anhydride d'un derive d'aminothiazole - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Definitions
- the present invention relates to a method for producing an anhydride of a 2-(. 2-aminothiazole-14-yl) -12-hydroxy compound. More specifically, the present invention relates to a novel hydrate of a 2_ (2-aminothiazole-41-yl) -12-hydroxy compound represented by the following general formula and a high yield of an anhydride. Related to manufacturing method.
- R 1 represents an acyl group, a protected carboxy (lower) alkyl group or an alkyl group.
- Aminothiazole derivatives usually have one or two molecules of water of crystallization.
- An object of the present invention is to efficiently remove obstacle water of crystallization in order to synthesize an acid chloride of an aminothiazole derivative.
- an object of the present invention is to provide a novel industrial method for producing an anhydride of 2- (2-aminonotiazo-1-yl) -12-hydroxy compound.
- the inventors of the present invention have conducted intensive studies on the industrial production of 2- (2-aminothiazole-4-yl) 1-2-hydroxy compounds, and as a result, have found that 2- (2-aminothiazole-1 4 Ill) _ 2 — We have succeeded in completing a new production method that can easily remove water of crystallization from crystals containing water of crystallization of hydroxy compounds.
- the anhydride of the 2- (2-aminothiazolyl-41-yl) _2-hydroxy compound (I) obtained by the production method of the present invention is reacted with a haematogenic agent such as phosphorus pentachloride. Reacts with 7-aminocephalocompound as acid chloride hydrochloride (A) to inhibit the growth of a wide range of pathogenic bacteria, including Gram-positive and Gram-negative bacteria, and to provide antimicrobial agents.
- a haematogenic agent such as phosphorus pentachloride.
- Suitable "acyl groups” include aliphatic acyl groups and acryl groups containing an aromatic or heterocyclic ring. Preferable examples of these acryl groups include, for example, formyl, acetyl, propionyl Lower alkanoyl groups such as, butyrinole, isoptyl, parryl, isonorelyl, oxalyl, succinyl, pivaloyl;
- Lower alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, 1-cyclopropylethoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, tert-butoxycanoleponyl, pentinoleoxycanoleponyl, hexinoleoxycarbinole;
- Lower alkans norehoninole groups such as, for example, mesinole, ethanes / lefonyl, prononsulfonyl, 1-methylethanesnolephonyl, butanesulfonyl;
- arenesulfonyl groups such as benzenesnolephonyl and tosyl, etc .
- alkenyl (carbonyl) groups such as phenylacetyl and phenylpropionyl are exemplified.
- acyl moiety may have at least one suitable substituent such as chlorine, bromine, halogen of fluorine and iodine.
- suitable “protected carboxy (lower) alkyl groups” include, for example, esterified carbonyl (lower) alkyl, and more preferably lower methoxycarbonylmethyl, tertiary butoxycarbonylethyl and the like.
- Mono- or di- or triphenyl (lower) alkoxycarbonyl (lower) alkyl such as alkoxycarbonyl (lower) alkyl, benzhydryloxycarbonylmethyl, alkyl, chloromethoxycarbonyl methinole, 2-hydroxyethoxycarbonyl Mono- or di- or tri-cyclo (lower) alkoxycarbonyl (lower) alkyl such as methyl.
- Suitable “alkyl groups” include methyl, ethyl and the like. It is.
- Powder X-ray diffraction (peak angle: 20): 2 : -14.7 °, 16.0 °, 19.0 °, 19.5 °, 20.5 °, 21.4 °, 24.5 °, 25.5 °, 25.8 °, 21.2. Near 30.2 °, 8.9 °, 14.3 °, 15.3 °, 17.2 °, 18.4 °, 19.6 °, 21.0 °, 22.3 °, 24.3 °, 26.7 ° It has an X-ray diffraction image with no diffraction peaks at around 27.5 °, 28.5 °, and 29.0 °.
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Description
明細書 ァミノチアゾール誘導体の無水物の製造方法 この発明は、 2— (. 2 —ァミ ノチアゾール一 4 一ィル） 一 2— ヒ ドロキシ化合物の無水物の製造法に関する。 さ らに詳しく はこ の発明は、 下記一般式で示される 2 _ ( 2—ァミ ノチアゾールー 4 一ィル） 一 2 — ヒ ドロキシ化合物の水和物から、 無水物の高収 率での新規製造法に関する。
(式中、 R1はァシル基、 保護されたカルボキシ （低級） アルキル 基またはアルキル基を意味する。 ）
ァミ ノチアゾール誘導体は、 通常 1分子または 2分子の結晶水を有 する。 アミ ノチアゾール誘導体の酸ク 口 リ ドを合成するために、 障害となる結晶水を効率良く除去することを目的とする。
すなわち、 この発明の目的は、 2— ( 2—ァミ ノチアゾ一ルー 4 一ィル） 一 2 —ヒ ドロキシ化合物の無水物の新規工業的製造法を 提供することである。
従来、 2― ( 2 —アミ ノチアゾ一ルー 4 一ィル) — 2 —ヒ ドロキ シ化合物 （ I ) の水和物を用いて、 酸クロ リ ドを合成していたが 、 結晶水の 1または 2分子の等量数だけハロゲン化試剤を多く使用 する必要があり、 通常約 3等量使用していた。 しかし本発明によ り 化合物 （ I ) の結晶水を除去し、 無水物にすることで、 ハロゲン 化試剤の使用量を約 1 〜1. 2等量に減量できた。 このハ口ゲン化試
剤の減量により、 環境負荷の低減を行う ことができた。
この発明の発明者等は、 2— （ 2—ァミ ノチアゾールー 4ーィ ル） 一 2 — ヒ ドロキシ化合物の工業的製造法を鋭意研究し、 その 結果と して 2— ( 2 —ァミ ノチアゾールー 4 一ィル) _ 2 — ヒ ド ロキシ化合物の結晶水含有結晶から、 容易に結晶水を除去できる 新規製造方法を完成することに成功した。
HC1
(A)
この発明の製造法によって得られる、 2— （ 2—ァミ ノチアゾー ルー 4 一ィル） _ 2 —ヒ ドロキシ化合物 （ I ) の無水物は、 五塩 化燐等のハ口ゲン化剤と反応して酸クロ リ ド · 塩酸塩 （ A ) と し て 7—アミ ノセファロ化合物と反応し、 グラム陽性菌ぉよぴグラ ム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、 抗菌薬を得るのに 有用である。
この明細書の上記記載における R 1の好適な例および説明を以下 詳細に述べる。
好適な 「ァシル基」 と しては、 脂肪族ァシル基、 ならびに芳香 族環または複素環を含むァシル基が挙げられる。 それらのァシル 基の好適な例と して、 例えばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル
、 ブチリノレ、 イ ソプチル、 パレリ ル、 イソノ レ リ ル、 ォキサリ ル 、 スクシニル、 ピバロィル等の低級アルカノィル基 ；
例えばメ トキシカルボニル、 1 —シクロプロピルエ トキシカル ボニル、 イ ソプロポキシカルボニル、 ブトキシカルボニル、 第三 級ブトキシカノレポニル、 ペンチノレォキシカノレポニル、 へキシノレオ キシカルボ二ノレ等の低級アルコキシカルボニル基 ；
例えばメシノレ、 エタンス /レホニル、 プロノ ンスルホニル、 1 一 メチルエタンスノレホニル、 ブタンスルホニル等の低級アルカンス ノレホニノレ基 ； '
例えばベンゼンスノレホニル、 トシル等のアレーンスルホニル基 ί列えばベンゾィノレ、 トルオイノレ、 キシロイル、 ナフ トイル、 フ タロイル、 インダンカルボニル等のァロイノレ基 ；
例えばフエ二ルァセチル、 フエニルプロ ピオニル等のアル (低 級） アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
上記ァシル部分は、 塩素、 臭素、 フッ素および沃素のハロゲン 等のよ うな適当な置換基少なく とも 1個を有していてもよい。 好適な 「保護されたカルボキシ （低級） アルキル基」 と しては 、 例えばエステル化された力ルボキシ (低級) アルキル、 さ らに 好ましく はメ トキシカルボニルメチル、 第 3級ブトキシカルボ二 ルェチル等の低級アルコキシカルボ二ル (低級） アルキル、 ベン ズヒ ドリルォキシカルボニルメチル等のモノ も しく はジも しく は ト リ フエニル （低級） アルコキシカルボニル （低級） アルキル、 クロロメ トキシカルボ二ルメチノレ、 2 — ョ ードエ トキシカノレボニ ルメチル等のモノ も しく はジも しく は ト リ クロ口 （低級） アルコ キシカルボニル （低級） アルキル等が挙げられる。
好適な 「アルキル基」 と しては、 メチル、 ェチル基等が挙げら
れる。
この発明の目的化合物 （ I ) の製造法を以下詳細に説明する。 製造法 1
化合物 （ I ) の結晶水をアセ トン、 メチルェチルケ トン、 メチ ルイ ソプチルケ トンなどのケ トン溶媒中、 またはァセ トニ ト リル 中で、 加熱還流または懸濁後、 結晶を濾過し、 減圧乾燥すること で結晶水の含有しない結晶を得る事ができる。 以下、 この発明 を製造例及ぴ実施例に従って説明する。
製造例 1 一 （ 1 )
2— （ 2-ァミ ノチアゾール一 4一ィル） 一 2—ヒ ドロキシイ ミ ノ酢酸ェチル （シン異性体） （24.0g ) をエタノール （216m l ) に懸濁し、 攙拌下、 1 N水酸化ナトリ ウム水溶液 （125m l ) を 45 °Cで、 1時間かけて滴下した。 滴下終了後、 同温度で 2時間攪拌を 行った。 反応混合物を 5°Cに冷却し、 1時間攪拌した。 沈殿物を濾 取して、 エタノールで洗浄後、 真空乾燥して 2— （ 2—アミノチ ァゾールー 4—ィル） 一 2—ヒ ドロキシィ ミ ノ酢酸ナ トリ ゥム · 二水和物 （シン異性体） （24.6g ) を得た。
m p ： 130- 13 C (分解）
I R (ヌジヨール） ： 3520， 3300, 1600, 1530 c m— 1
NMR (DMSO- d 6 , δ ) : 6.97 ( 2H, br s) ， 7.33 (1H, s)
製造例 1 一 （ 2 )
2— ( 2—ァミ ノチアゾール一 4—ィル） 一 2—ヒ ドロキシィ ミノ酢酸ナト リ ウム · 二水和物 （シン異性体） （24.6g) を水 （1 60m l ) に加え、 20- 30°Cで攪拌した。 無水酢酸 （28.7g ) を 60分 かけて滴下した。 滴下中、 20%炭酸ナトリ ウム水溶液を用いて、 p Hを 6.0±0.2にコン トロールした。 滴下終了後、 攪拌を 30分間行 つた後、 6N塩酸を用いて、 p Hを 2.5と した。 反応液を 5°Cに冷却し
た後に、 析出した結晶を濾過し、 イ ソプロパノールおよびァセ ト ンで順次洗浄した。 得られた湿結晶を減圧乾燥して、 結晶水 2分子 を含む 2— （ 2—ァミ ノチアゾールー 4—ィル） 一 2 —ァセ トキ シィ ミ ノ酢酸 （シン異性体） （23.9g ) を得た。
I R (ヌジョーノレ） ： 3400, 3100， 1760， 1630 c 1
NMR (DMS0- d 6 , δ ) : 2.16 (3H， s) , 7.21 (1Η, s)
水分 ： 14%
実施例 1
2— （ 2—ァミ ノチアゾールー 4—ィル） 一 2—ァセ トキシィ ミ ノ酢酸 · 2水和物 （シン異性体） （20.0g ) を、 アセ ト ン （200 m l ) に懸濁 ' 攪拌し、 55- 56°Cで 1時間過熱 ' 還流した。 5°Cに冷 却後、 結晶を濾過し、 アセ トンで洗浄後減圧乾燥して、 2— （ 2 ーァ ミ ノチアゾール一 4 _ィル） 一 2—ァセ トキシィ ミ ノ酢酸 · 無水結晶 （16.4g ) を得た。
I R (ヌジョーノレ） ： 3400, 310 ， 1750， 1600 c m_ 1
NMR (DMS0 - dい δ ) : 2.16 (3H， s) , 7.21 (1H, s)
水分 ： 0.5%
粉末 X線回折 （ピーク角度 ： 20 ) ： 2 Θ -14.7° 付近、 16.0° 付近 、 19.0° 付近、 19.5° 付近、 20.5° 付近、 21.4° 付近、 24.5° 付近 、 25.5° 付近、 25.8° 付近、 21.2。 付近、 30.2° 付近に回折ピーク を持ち、 8.9° 付近、 14.3° 付近、 15.3° 付近、 17.2° 付近、 18.4 ° 付近、 19.6° 付近、 21.0° 付近、 22.3° 付近、 24.3° 付近、 26.7 ° 付近、 27.5° 付近、 28.5° 付近、 29.0° 付近に回折ピークを持た なレ、 X線回折像を有する。
製造例 2
水 （400m l ) に 4一ク ロロー 2 — (メ トキシカルポニルメ トキ シィ ミノ） 一 3—ォキソ酪酸 （200 g ) を加え、 5°Cで懸濁 ' 攪拌
した。 炭酸水素ナ ト リ ウム （71.2g ) を用いて、 結晶を溶解した 。 チォゥレア （70.5g ) を加えて、 30°Cで、 アンモニア水溶液を 用いて p Hを 5.5に保ちながら、 60分反応させた。 希釈塩酸を用い て p Hを 2と した後、 5^に冷却して 30分間攪拌した。 析出した結 晶を濾取し、 冷水で洗浄した。 減圧下乾燥して、 2— （ 2—アミ ノチアゾールー 4—ィル） 一 2—メ トキシカルボニルメ トキシィ ミノ酢酸 · 1水和物 （シン異性体） （225.2 g ) (収率 ： 96.5%) を得た。
I R (ヌジヨ ール） ： 3400, 1770, 1740, 1660, 1610 cm"1
NMR (DMSO- d 6 , δ ) : 3.68 (3H， s) , 4.72 (2H, s) , 6.87 (1
H, s)， 7.26 (2H, s)
K F法 （水分） ： 6.7%
実施例 2
アセ トン （100m l ) に、 2 _ ( 2 —ァミ ノチアゾール一 4ーィ ル） 一 2—メ トキシカルポニルメ トキシィ ミノ酢酸 · 1水和物 （ シン異性体） （ 10.0g ) を懸濁 ' 攪拌し、 120分間過熱 ' 還流し た。 析出している結晶を濾取した後、 減圧乾燥'して、 2— （ 2— ァミ ノチアゾールー 4一ィル） 一 2—メ トキシカルポニルメ トキ シィ ミ ノ酢酸 · 無水物 （シン異性体） （9.0g ) (収率 96%) を得 た。
I R (ヌジョ ーノレ） ： 3350， 1760， 1740， 1655 cnf 1
NMR (DMSO- d 6 , δ ) : 3.68 (3H， s)， 4.72 (2H, s)， 6.87 (1
H, s), 7.26 (2H， s)
K F法 （水分） ： 0.5%
さ らに、 以下の参考例によって、 最終生成物を高収率で得た。
参考例 1 一 （ 1 )
2— ( 2—ア ミ ノチアゾール一 4—ィル) — 2—ァセ トキシィ
ミ ノ酢酸 · 無水結晶 （シン異性体） （12.5g ) を塩化メチレン (1 25m l ) に懸濁 .攪拌して、 - 20〜- 25°Cに冷却した。 五塩化燐 （1 3.6g ) を加え、 同温度で 15時間反応させた。 析出した結晶を濾過 し、 塩化メチレンで洗浄後、 減圧乾燥して、 2— （ 2—アミノチ ァゾールー 4—ィル） 一 2—ァセ トキイ ミ ノアセチルク ロ リ ド - 塩酸塩 （シン異性体） （14.6g ) を得た。
m p ： 128- 130°C (分解）
1 R (ヌジヨール） ： 3300， 1800， 1780， 1640， 1590 cnf 1
参考例 1 一 （ 2 )
7—アミ ノ ー 3— ビニル一 3—セフエムー 4—カルボン酸 （4.5
2 g ) と 1， 3 -ピス ト リ メチルシリ ルウ レァ （10.2g) を酢酸ェチル エステル （80m l ) に懸濁し、 120分間加熱還流しシリル化して溶 解した。 反応液を- 20°Cに冷却し、 2— （ 2—ァミノチアゾールー 4一ィル） 一 2—ァセ トキシイ ミ ノアセチルク ロ リ ド塩酸塩 （シ ン異性体） （6.25g ) を加え、 00分間反応させた。 反応液に冷水
(90m 1 ) を加え、 次いで生成する沈殿を濾取して、 冷水で洗浄 後、 減圧乾燥して、 7— [2-ァミ ノチアゾールー 4—ィル] 一 2 —ァセ トキイ ミ ノアセ トアミ ド] 一 3—ビニルー 3—セフエム一 4一力ルボン酸 （シン異性体） （8.32 g ) (収率 95%) を得た。
I R (ヌジョ一ノレ） ： 3250， 1770, 1750, 1705, 1650, 1590, 1540 cm— 1 NMR (DMS0- d 6 , 6 ) : 2.33(3H, s)， 3.60， 3.87(2H, Abq, J= 18Hz), 5.23 (1H, d, J=10Hz), 5.60(1H, d， J=17Hz), 58.2 ( (1H, dd, J=8Hz, J=5Hz) , 6.92 (1H, dd， J=10Hz， J=17Hz) , 7.17(1H, s )， 9.97(1H, d， J=8Hz)
参考例 1 一 （ 3 )
7― [ 2 ― ( 2—アミ ノ チアゾ一ル一 4一ィル) 一 2—ァセ ト キシイ ミ ノ アセ トア ミ ド〕 一 3—ビニルー 3—セフエム一 4一力
ルボン酸 （シン異性体） （1.3g ) を水 （13m l ) に懸濁し、 5°C で攪拌した。 炭酸ナト リ ゥム水溶液を用いて結晶を溶解し、 塩化 アンモニゥム （670m g ) を加え、 炭酸ナト リ ウム水溶液を用いて 、 p Hを 8.5として 60分間、 同温度、 同 p Hを維持して反応させた 。 希釈塩酸を用いて、 15を2.5と し、 生成する沈殿を濾取して冷 水で洗浄し、 次いで減圧下乾燥して、 7— [ 2 - ( 2—アミ ノチ ァゾールー 4一ィル） ーヒ ドロキシイ ミ ノアセ トアミ ド] 一 3— ビュル一 3—セフヱム _ 4一力ルボン酸 （シン異性体） （1.12g ) (収率 ： 95%) を得た。
I R (ヌジヨ ール） ： 3300, 1780, 1660, 1605 cm" 1
NM R (DMS0- d 6 , δ ) : 3.53， 3.80 (2H， Abq, J=18Hz), 5.17 (1H， d， J=5Hz), 5.28 (1H, D, J=10Hz), 5.57 (1H, d， J=17Hz) , 5.75 (1H, dd， J=17Hz, J=10Hz) , 7.07 (2H, br s)， 9.42 (1H， d, J=8Hz)， 11.25 (1H， br s)
Claims
1 . 式
(式中、 R1はァシル基、 保護されたカルボキシ （低級） アルキル 基またはアルキル基を意味する。 ）
で示される 2— ( 2—ァミ ノチアゾールー 4一ィル） 一 2—ヒ ド 口キシ化合物の水和物をケ トン溶媒中、 ァセ トニ ト リル中で処理 することを特徴とする式 （ I ) の無水物の製造法。
2. 式 ：
(式中、 R1はァシル基、 保護されたカルボキシ （低級） アルキル 基またはアルキル基を意味する。 ）
で示される 2— ( 2—アミ ノチアゾール一 4—ィル) 一 2—ヒ ド 口キシ化合物の無水物。
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