JP2006500356A

JP2006500356A - セフジニル中間体

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Publication number: JP2006500356A
Application number: JP2004528469A
Authority: JP
Inventors: クレーミンガー，ペーター; ボルフ，ジークフリート; ルーデシヤー，ヨハネス
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 2002-08-13
Filing date: 2003-08-12
Publication date: 2006-01-05
Also published as: US20080081906A1; EP1554289A1; WO2004016623A1; US20060025586A1; EP1842852A1; ATE501154T1; KR20050087776A; KR20110005727A; EP1554289B1; US7825241B2; AU2003255424A1; DE60336331D1; US7250508B2

Abstract

結晶性塩の形態にある式（Ｉ）の７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸、および、例えば、純粋なセフジニルの調製におけるその使用。別の局面において、本発明は、リン酸塩、リン酸水素塩、メシラート、トシラート、硫酸塩、硫酸水素塩およびスルファミン酸塩からなる群から選択される塩の形態にあり、場合により結晶性形態にある式（Ｉ）の化合物に関する。
【化１９】

Description

本発明は有機化合物に関し、具体的には化合物（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸（セフジニル）に関する。セフジニルは、抗菌性を有する経口投与セファロスポリンである（例えば、ＴｈｅＭｅｒｃｋＩｎｄｅｘ（第１３版、項目１９３３）を参照のこと）。

セフジニルの製造は簡単ではなく、セフジニルは十分な純度で必ずしも常に得られていない。例えば、下記の式のセフジニル：

の調製は、セファロスポリン環構造の７位のアミノ基におけるアシル側鎖を７−側鎖の（反応性の）酸誘導体の形態（この場合、オキシム基がアセチル保護基によって保護されている）で導入され、その後、セフジニルを得るために、アセチル保護基を切断することによって行われ得ることが知られている。

国際特許出願公開ＷＯ９８／４５２９９には、結晶性のジシクロヘキシルアミン塩を形成させることによるセフジニルの精製方法が開示されている。

今回、驚くべきことに、非常に純粋なセフジニルを得ることができる、その結果高純度セフジニルの製造が単純化される中間体（例えば、結晶性の中間体）が、セフジニルの製造において見出された。

従って、１つの局面において、本発明は、結晶性塩の形態にある下記の式Ｉの化合物を提供する。

驚くべきことに、式Ｉの化合物を、スルホン酸もしくはホスホン酸との塩の形態、または、硫酸水素塩もしくは硫酸塩のような硫酸との塩の形態での結晶性形態で得ることができることが見出された。

さらなる局面において、本発明は、スルホン酸もしくはホスホン酸との結晶性塩の形態にあるか、または、硫酸水素塩もしくは硫酸塩のような硫酸との結晶性塩の形態にある式Ｉの化合物を提供する。

別の局面において、本発明は、リン酸塩、リン酸水素塩、メシラート、トシラート、硫酸塩、硫酸水素塩およびスルファミン酸塩からなる群から選択される塩の形態で、場合により結晶性形態にある式Ｉの化合物に関する。本発明の新しい塩は、純粋な形態または実質的に純粋な形態にすることができ、これらは、％ＨＰＬＣ面積によって測定されたとき、例えば、少なくとも９０重量％またはそれ以上の純度、例えば、９５％以上の純度、例えば、９８％、９９％またはそれ以上の純度を示す。

式Ｉの化合物の結晶性塩において、酸は、好ましくは、下記の式ＩＩのスルホン酸またはホスホン酸である：
Ｒ_１ＹＯ_３ＨＩＩ
［式中、Ｒ_１はアルキルまたは場合により置換されたアリールを示す。アルキルは、好ましくは、（Ｃ_１〜１２）アルキル（例えば、Ｃ_１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル）、または、場合により分岐した（Ｃ_３〜１２）アルキルである。アリールは、好ましくは、例えば、フェニル、メチルフェニル（トルオル）またはナフチルである。アルキルおよびアリールには、非置換および置換のアリールおよびアルキル（例えば、アルキル（例えば、メチルなどの（Ｃ_１〜６）アルキル、アルキルオキシ（例えば、（Ｃ_１〜６）アルコキシ）またはニトロ）による一置換アリールまたは多置換アリール）が含まれる。ＹはＳまたはＰである。］

本発明による結晶性塩の例には、式Ｉの化合物と式ＨＸの酸（式中、Ｘは、基Ｃｌ⁻、基ＨＳＯ_４ ⁻、基１／２ＳＯ_４ ^２−、基Ｈ_２ＮＳＯ_３ ⁻、基Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻および基Ｒ_１ＹＯ_３ ⁻であり、Ｒ_１およびＹは上記の意味を有する。）との塩が含まれる。特に好ましい塩には、式Ｉの化合物の塩酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およびトルエンスルホン酸塩が含まれる。

最も好ましい塩は、リン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩である。

本発明の塩および結晶性塩は、例えば、セフジニルの製造において、中間体として有用である。

本発明による、例えば、スルホン酸もしくはホスホン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または塩酸との結晶性塩のような、塩の形態にある式Ｉのアセチル−セフジニルは、本明細書中では、「セフジニル中間体」として示される。

セフジニル中間体は、それにおいて結合した結晶水または有機溶媒を含有する場合がある。従って、セフジニル中間体はそのものとして存在し得るか、または、例えば、有機溶媒もしくは水との溶媒和物の形態で、例えば、水和形態もしくは部分水和形態で存在し得る。

別の局面において、本発明は、スルホン酸もしくはホスホン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または塩酸との結晶性塩の形態にあり、および、例えば、有機溶媒または水との溶媒和物の形態にある式Ｉの化合物を提供する。

本発明の１つの局面による塩の形態にある式Ｉの化合物の結晶化は、驚くべきことに成功しており、セフジニルを製造するための製造方法において非常に効率的な精製工程に相当する。セフジニル中間体を調製することによって、セフジニルを、％ＨＰＬＣ面積により測定されたとき、際立った純度で、例えば、９５％を超える純度で、例えば、９８重量％、９９重量％またはそれ以上、例えば、９９．５重量％以上で得ることができる。不純物の含有量は非常に低く、例えば、５重量％以下であり、例えば、３重量％、２重量％、１重量％またはそれ以下、例えば、０．５重量％またはそれ以下でさえある。さらに、セフジニルの精製を、最後のセフジニル段階それ自体においてだけでなく、セフジニル製造プロセスのより早い段階で行うことができる。

セフジニル中間体は、例えば、下記のようにして製造することができる：
・溶媒中の式Ｉの化合物を、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_２ＮＳＯ_３Ｈ、ＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_４または式ＩＩの酸で処理することによる結晶化、
・式Ｉの化合物をシリル化形態で調製し、溶媒中のシリル化体を、Ｈ_２Ｏの存在下、またはシリル化可能なプロトン性溶媒（例えば、アルコール）において、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_２ＮＳＯ_３Ｈ、ＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_４または式ＩＩの酸で処理することによる結晶化、
・式Ｉの化合物を製造するために、７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、反応条件に対して不活性である溶媒において、ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸の反応性誘導体と反応させること、および、場合によりワンポットプロセスで、溶媒中の反応混合物を、Ｈ_２ＳＯ_４、Ｈ_２ＮＳＯ_３Ｈ、ＨＣｌ、Ｈ_３ＰＯ_４または式ＩＩの酸で処理することによる結晶化。

結晶化のために典型的に使用され得る溶媒には、例えば、アルコール（例えば、（Ｃ_１〜６）アルコールなど）、ケトン（例えば、（Ｃ_３〜６）ケトンなど）、およびエーテル（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ））、ならびに前記溶媒の２つ以上の混合物を挙げることができ、この場合、水を場合により存在させることができる。他の溶媒を存在させることができ、例えば、式Ｉの化合物を製造するためにプロセスにおいて使用され得る不活性な溶媒、例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２などの塩素化炭化水素、アセトニトリルなどのニトリル、および、酢酸（Ｃ_１〜４）アルキルエステルなどのカルボン酸エステルを存在させることができる。

セフジニル中間体を製造するために、式Ｉの化合物のフリー塩基を前記溶媒の１つまたは溶媒混合物に懸濁し、場合により水の存在下で式ＨＸの酸を加えることによって結晶化させることができる。

式Ｉの化合物は、様々な知られている方法によって製造することができる。調製は、シリル化形態にあるか、あるいは、アミンまたはアミジンまたはグアニジン（例えば、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＴＭＧ、または第三級脂肪族アミン）との塩としての７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸を、例えば、上記で示されたように、反応条件に対して不活性である溶媒において、ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸の反応性誘導体（例えば、ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステル）と反応させることによって行うことができる。

セフジニル中間体の製造を、式Ｉの化合物を結晶性塩の形態で反応混合物から単離した後で行うことができ、または、式ＨＸの酸（式中、Ｘは上記のように定義される）を、好ましくは、上記で記載されたように、結晶化のために使用され得る溶媒の存在下で加えることによって、ワンポットプロセスで、直接、反応混合物において行うことができる。

等モル量の式Ｉの化合物および式ＨＸの酸が使用し得るが、わずかに過剰な酸、例えば、１当量の式Ｉの化合物について１．１モル当量から１．５モル当量のＨＸが好都合であり得る。より過剰な酸（例えば、２当量から５当量の酸）もまた使用することができる。７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のトリアルキルアンモニウム塩またはアミジン塩またはグアニジン塩がアシル化される場合、セフジニル中間体を得るためには、少なくとも２モル当量の式ＨＸの酸を使用しなければならない。従って、セフジニル中間体の結晶化のために使用されることになる式ＨＸの酸の量は、その製造のために使用された反応条件に依存する。

別の実施態様において、セフジニル中間体は、上記で記載されたように、式ＨＸの酸を溶媒における式Ｉの化合物の懸濁物に加えることによって得ることができる。

別の実施態様において、セフジニル中間体は、式ＨＸの対応する酸を加えることによって、式Ｉのシリル化された化合物から結晶化させることができる。例えば、式Ｉの化合物は、様々な知られている方法によって、例えば、Ｎ，Ｏ−ビス−トリメチルシリルアセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビストリメチルシリルトリフルオロアセトアミド、モノトリメチルシリル−トリフルオロアセトアミド、モノトリメチルシリルアセトアミド、ヘキサメチルジシラザンまたはビス−トリメチルシリルウレアを用いてシリル化することができ、式ＨＸの酸が、上記に記載された条件のもとで加えられる。

一般に、特別な措置は、式Ｉの化合物を脱シリル化するために必要としない。脱シリル化のためには、一般に、式ＨＸの酸の添加、および、水またはシリル化可能なプロトン性溶媒（例えば、アルコール）の添加が十分である。

本発明によるセフジニル中間体は、セフジニルを高純度で得ることができるので、セフジニルを製造するために特に適している。

セフジニル中間体からのセフジニルの製造を、例えば、従来から使用されている出発物質の代わりに、本発明によるセフジニル中間体を出発物質として使用することにより、式Ｉの化合物でのオキシムの酸素におけるアセチル保護基を切断することによって行うことができる。アセチル保護基は酸および塩基の両方において不安定であり、その結果、この保護基は酸性媒体または塩基性媒体において切断することができる。酸性媒体では、例えば、Ｈ_２ＳＯ_４またはスルホン酸を酸として使用することができ、これにより、切断を、例えば、アルコール性溶媒媒体または水性アルコール性溶媒媒体において行うことができる。

典型的には、アセチル保護基の切断を、−５℃から１５℃の間の温度で、例えば、０℃から１０℃の間の温度で行うことができる。

塩基性媒体では、例えば、ＮＨ_３、ＮａＯＨもしくはＫＯＨ、またはアルカリ土類の炭酸塩（例えば、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｎａ_２ＣＯ_３もしくはＮａＨＣＯ_３）を塩基として使用することができ、これにより、切断を、例えば、水性溶媒または水性有機溶媒において行うことができる。例えば、７．５から９．５（例えば、７．５から８．５）のｐＨ値を有する塩基性媒体が好ましい。

セフジニルを、酸性媒体における切断のための塩基を加えることによって、または、塩基性媒体における切断のための酸を加えることによって、使用された方法に依存して、反応混合物から純粋な形態で結晶化させることができる。

別の局面において、本発明は、
ａ）式Ｉの化合物を、スルホン酸もしくはホスホン酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸または塩酸との結晶性塩の形態で、場合により懸濁物の形態で調製すること、
ｂ）式Ｉの化合物の結晶性塩を、オキシムの酸素におけるアセチル基を切断することによってセフジニルに変換すること、および
ｃ）セフジニルを、工程ｂ）の反応混合物から単離（例えば、結晶化）すること
を特徴とするセフジニルの製造方法を提供する。

別の局面において、本発明は、セフジニルを製造するための、結晶性塩の形態にある式Ｉの化合物の使用を提供する。

さらなる局面において、本発明は、
ａ）下記の式ＩＩＩの化合物：

（ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸）
の反応性誘導体、例えば、ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルを、下記の式ＩＶの化合物：

例えば、シリル化形態の７−アミノ−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸などの反応性形態にある式ＩＶの化合物と反応させて、下記の式Ｉの化合物：

（（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２Ｚ）−２−（２−アミノチアゾリール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸、この場合、カルボン酸は場合によりシリル化されている。）
を得ること、
ｂ）酸ＨＸ（式中、Ｘは上記で定義された通りであり、Ｒ_１は上記で定義された通りである。）を、酸ＨＸとの式Ｉの化合物の結晶性塩を得るために式Ｉの化合物に加えること、
ｃ）工程ｂ）から得られる結晶性塩を単離すること、
ｄ）工程ｃ）から得られる式Ｉの化合物の結晶性塩を、オキシムの酸素におけるアセチル基を切断することによってセフジニルに変換すること、および
ｅ）セフジニルを工程ｄ）の反応混合物から単離すること
を特徴とするセフジニルの製造方法を提供する。

式ＩＩＩの化合物の反応性誘導体の、式ＩＶの化合物との反応は、非プロトン性条件のもとで、例えば、塩化メチレン、アセトニトリルまたはＴＨＦにおいて、０℃から５０℃（例えば、２０℃から４０℃）の間の温度で行うことができる。

さらなる局面において、本発明は、ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸がアンモニウム塩（例えば、トリ−ｎ−ブチルアンモニウム塩）またはアミン塩（例えば、トリエチルアミン塩）として使用されるｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルの製造方法を提供する。

さらなる局面において、本発明は、式ＩＩＩの化合物が含水形態で直接変換される活性エステル（例えば、ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステル）の製造方法を提供する。「含水」は、例えば、５０重量％までの水分含有量、例えば、２０重量％から４０重量％の水分含有量を意味することが理解される。

従って、特別な乾燥工程および乾燥生成物の単離はともに不要になり、それにより、プロセスがより簡便になり、かつ、より経済的に注目されるものになる。

上記プロセスは、これまでに知られているプロセスよりも簡便であり、かつ、より経済的に注目されるものである。

さらなる局面において、本発明は、上記に記載されたプロセスのいずれかによって製造される高純度のバルク量のセフジニルまたはセフジニル中間体（例えば、１００ｋｇから１０，０００ｋｇ以上、例えば、１５，０００ｋｇから５０，０００ｋｇ）を提供する。

下記の実施例は、本発明をより詳しく例示するために意図される。温度は℃で示され、未補正である。下記の略号が実施例では使用される：
ＢＳＡビス（トリメチルシリル）アセトアミド
ＢＳＵビス（トリメチルシリル）ウレア
ＤＭＡｃＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＥｔＯＨエタノール
ｍ．ｐ．融点
ＨＭＤＳヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨメタノール
ＭｓＯＨメタンスルホン酸
ＲＴ室温
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＭＳＩトリメチルシリルヨージド
ＴｓＯＨｐ−トルエンスルホン酸
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の様々な塩のＸ線回折測定が、下記の表１から表６にそれぞれまとめられ、また、図１から図６に例示されている。

（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸
ＴｓＯＨとの塩の形態にある６．０ｇの７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸を２０ｍｌのＭｅＯＨに含む溶液を、０℃で、１．０５ｍｌの濃Ｈ_２ＳＯ_４と混合し、得られる混合物を１０℃以下で撹拌して、約１５０ｍｌの３％ＮａＨＣＯ_３水溶液を滴下して加える。得られる混合物のｐＨ値をｐＨ５．０に調節して、０．６ｇの活性炭を加え、混合物を撹拌して、活性炭をろ過により除き、Ｈ_２Ｏで洗浄する。得られるろ液を２５℃から３０℃に加熱し、ｐＨ値を２ｎのＨ_２ＳＯ_４でｐＨ３に調節する。（６Ｒ，７Ｒ）−７−［［（２Ｚ）−（２−アミノ−４−チアゾリル）（ヒドロキシイミノ）アセチル］アミノ］−３−エテニル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸が結晶化し、これをろ過して除き、洗浄して、乾燥する。重量測定された生成物：３．０９ｇ。

ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステル
１０．０ｇの乾燥したｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸（水分含有量、１．０重量％未満）を室温で１００ｍｌの塩化メチレンに懸濁して、０℃に冷却する。１１．３ｍｌのトリブチルアミンを１０分かけて滴下して加え、その後、撹拌を１５分間行う。溶液を１８．６ｇのビス−（ベンゾトリアゾール−２−イル）ジスルフィドと混合し、５分間十分に撹拌する。２０分かけて、９．７ｍｌのトリエチルホスファイトを分注して加え、溶液を０℃で激しく１．５時間撹拌し、続いて−２０℃に冷却して、さらに１．５時間撹拌する。黄色がかった結晶性の生成物をろ過し、それぞれが２０ｍｌの冷塩化メチレンで３回洗浄して、３０℃で一晩、真空乾燥する。

重量測定された生成物：１５．６ｇ。

ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステル
２０．０ｇのｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（ヒドロキシイミノ）−酢酸を１００ｍｌの水に懸濁し、２３ｍｌの５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えることにより溶解する。２０℃から２８℃の温度で、２５．３ｍｌの無水酢酸をゆっくり滴下して加える。このとき、５Ｍ水酸化ナトリウム溶液を同時に加えることによって、溶液のｐＨ値を７．０から７．５の間で保つ。その後、撹拌を２５℃で６０分間行う。

溶液を１０℃未満に冷却し、４５ｍｌの濃塩酸で１時間かけてｐＨ３．０に酸性化する。これにより、ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸が結晶化する。混合物を５℃未満で６０分間撹拌し、ろ過し、それぞれが３０ｍｌの冷水で３回洗浄する。

このようにして得られた含水生成物を２５０ｍｌの塩化メチレンに懸濁し、懸濁物の水分含有量が０．０５重量％以下になるまで、水分離器を使用して還流下で加熱する。

２８．３ｍｌのトリブチルアミンを０℃で加え、撹拌を１５分間行う。溶液を４６．５ｇのビス−（ベンゾトリアゾール−２−イル）ジスルフィドと混合し、５分間十分に撹拌する。２４．３ｍｌのトリエチルホスファイトを加えた後、撹拌を９０分間行い、その後、冷却を行って−２０℃にする。混合物をこの温度で９０分間撹拌し、その後、ろ過し、それぞれが５０ｍｌの冷塩化メチレンで３回洗浄する。物質を３０℃で一晩乾燥する。

重量測定された生成物：３０．０ｇ。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩
１２０．０ｇの３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸を１０００ｍｌのジクロロメタンに懸濁して、ＲＴで１６７．１ｍｌのＢＳＡと混合する。混合物を２時間撹拌し、得られる透明な溶液を０℃に冷却する。１４７．６ｇのｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセチルクロリド塩酸塩を１時間かけて加え、混合物を０℃で１時間撹拌する。混合物を−１０℃に冷却し、６９．９ｍｌのＴＥＡを滴下して加える。この冷反応液を、ＲＴで、１時間かけて、７５ｍｌの水および３００ｍｌのＭｅＯＨの混合物に滴下して加える。懸濁物が形成され、これを０℃で１時間撹拌する。結晶性の生成物をろ過して除き、それぞれが１５０ｍｌの冷塩化メチレンで２回洗浄する。単離された結晶を、３５℃で一晩、真空乾燥する。

収量：２２５．２ｇ。

ｍ．ｐ．：１４０℃（分解）。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸のメタンスルホン酸塩
５．０ｇの３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸を５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁して、ＲＴで５．８７ｇのＢＳＵと混合する。２０μｌのＴＭＳＩを加え、懸濁物を２時間撹拌する。懸濁物をろ過し、フィルターケークを１０ｍｌの塩化メチレンで洗浄する。ろ液を一緒にして、１０ｍｌのＤＭＡｃと混合し、９．２ｇのｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルを３０℃で一度に加える。撹拌を３０℃で２時間続ける。混合物を０℃に冷却して、１．９ｍｌのＭｓＯＨを含む１０．５ｍｌのＥｔＯＨおよび２．４ｍｌの水における溶液に滴下して加える。濃厚な懸濁物が形成され、これを１００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、その後、ＲＴで３０分間、次いで０℃で１時間撹拌する。結晶性の生成物をろ過して除き、それぞれが２５ｍｌの冷塩化メチレンで３回洗浄して、ＲＴで真空乾燥する。

収量：１１．３２ｇ。

ｍ．ｐ．：１７０℃（分解）。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸のパラ−トルエンスルホン酸塩
１５．０ｇの３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸を１５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、混合物を加熱して沸騰させる。１３．６ｍｌのＨＭＤＳおよび１０μｌのＴＭＳＩを加え、混合物を、還流条件下、窒素流を溶液に通じながら２時間加熱する。透明な溶液を３０℃に冷却し、３０ｍｌのＤＭＡｃと混合する。２７．６ｇのｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルを一度に加え、３０℃で３時間撹拌する。反応混合物を、１６．４０ｇのＴｓＯＨ水和物を含む３１．５ｍｌのＥｔＯＨおよび７．２ｍｌの水の混合物における溶液に滴下して加える。生成物が結晶化して析出する。懸濁物を３６０ｍｌの塩化メチレンで希釈し、０℃で６０分間撹拌する。結晶性の生成物をろ過して除き、それぞれが７５ｍｌの冷塩化メチレンで３回洗浄して、３０℃で真空乾燥する。

収量：３９．３２ｇ。

トルエンスルホン酸：２６．０％。

ｍ．ｐ．：１４５℃（分解）。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸の硫酸水素塩
５．０ｇの３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸を５０ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、ＲＴで７．１ｍｌのＢＳＡと混合して、２時間撹拌する。混合物を３０℃に加温し、１０ｍｌのＤＭＡｃおよび９．２ｇのｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルを加える。撹拌を３０℃で２．７時間続けて、混合物を０℃に冷却する。０．７９ｍｌの濃硫酸を含む１０．５ｍｌのＥｔＯＨおよび２．４ｍｌの水の混合物における溶液を滴下して加える。懸濁物が形成され、これを１００ｍｌの塩化メチレンで希釈し、その後、ＲＴで１５分間撹拌し、次いで０℃で１時間撹拌する。結晶性の生成物をろ過して除き、それぞれが２５ｍｌの冷塩化メチレンで２回洗浄して、ＲＴで真空乾燥する。

収量：１０．５８ｇ。

Ｈ_２ＳＯ_４：１０．７％。

ｍ．ｐ．：１５０℃（分解）。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸の硫酸塩
２１．４３ｇの３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸を２１４ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、ＲＴで１５．６８ｍｌのＨＭＤＳおよび２９μｌのＴＭＳＩと混合して、還流下、窒素流を溶液に通じながら２時間加熱する。混合物を３０℃に冷却し、４２．９ｍｌのＤＭＡｃおよび３９．４ｇのｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルを加える。撹拌を３０℃で２．０時間続けて、０℃に冷却する。反応混合物を、５．７８ｍｌの濃硫酸を含む５３．６ｍｌのＭｅＯＨおよび１１．２ｍｌの水における溶液に滴下して加える。このとき、濃厚な結晶性懸濁物が形成される。撹拌を０℃で１時間続けて、混合物をろ過し、回収された物質を、それぞれが１０７ｍｌの冷塩化メチレンで３回洗浄して、ＲＴで真空乾燥する。

収量：４６．０８ｇ。

ｍ．ｐ．：１７０℃（分解）。

７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸のリン酸塩
２１．４３ｇの３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸を２１４ｍｌのジクロロメタンに懸濁し、ＲＴで１５．６８ｍｌのＨＭＤＳおよび２９μｌのＴＭＳＩと混合して、還流条件下、窒素流を溶液に通じながら２時間加熱する。混合物を３０℃に冷却し、４２．９ｍｌのＤＭＡｃおよび３９．４ｇのｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルを加える。混合物を３０℃で２．０時間撹拌して、０℃に冷却し、反応混合物を、７．０ｍｌの８５％リン酸を含む５３．６ｍｌのＭｅＯＨおよび１１．２ｍｌの水における溶液に０℃で滴下して加える。このとき、濃厚な結晶性懸濁物が形成される。懸濁物を２５７ｍｌの塩化メチレンで希釈し、０℃で１時間撹拌して、ろ過する。フィルターケークを、９０ｍｌの塩化メチレンおよび１７ｍｌのＭｅＯＨの混合物で１回洗浄し、次いで、それぞれが１０７ｍｌの塩化メチレンでさらに２回洗浄し、その後、ＲＴで真空乾燥する。

収量：４２．６０ｇ。

ｍ．ｐ．：１７０℃（分解）。

Ｘ線回折測定
Ｘ線回折測定が、７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のリン酸塩、塩酸塩、トシラート、硫酸水素塩、メシラートおよび硫酸塩に関して行われる。得られた結果および回折パターンが、添付された表１から表６および図１から図６にそれぞれ示される。

粉末Ｘ線回折パターンの評価（Ｄ間隔、相対強度）のまとめである。ＮＩＳＴ標準品を用いた外部標準による粉末回折計（Ｄ８−ＡＸＳ−ＢＲＵＫＥＲ）のｄ間隔および相対強度の評価である。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のリン酸塩のＸ線粉末回析パターン（Ｄ−Ｉリスト）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のリン酸塩のＸ線粉末回析パターン（ディフラクトグラム）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩のＸ線粉末回析パターン（Ｄ−Ｉリスト）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩のＸ線粉末回析パターン（ディフラクトグラム）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のトシラートのＸ線粉末回析パターン（Ｄ−Ｉリスト）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のトシラートのＸ線粉末回析パターン（ディフラクトグラム）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸水素塩のＸ線粉末回析パターン（Ｄ−Ｉリスト）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸水素塩のＸ線粉末回析パターン（ディフラクトグラム）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のメシラートのＸ線粉末回析パターン（Ｄ−Ｉリスト）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸のメシラートのＸ線粉末回析パターン（ディフラクトグラム）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸塩のＸ線粉末回析パターン（Ｄ−Ｉリスト）を示す。７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−３−セフェム−４−カルボン酸の硫酸塩ののＸ線粉末回析パターン（ディフラクトグラム）を示す。

Claims

結晶性塩の形態にある式Ｉの化合物：
結晶性塩が、スルホン酸もしくはホスホン酸との塩であるか、または、硫酸水素塩、硫酸塩もしくはスルファミン酸塩のような硫酸もしくはスルファミン酸との塩であるか、または、リン酸塩のようなリン酸との塩であるか、または塩酸塩のような塩酸との塩であることを特徴とする、結晶性塩の形態にある請求項１に記載の化合物。
酸が、式ＩＩの酸：
ＨＸＩＩ
（式中、Ｘは、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、Ｒ_１ＹＯ_３ ⁻、Ｈ_２ＮＳＯ_３ ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻、１／２（ＳＯ_４）^２−を示し、ただし、Ｒ_１はアルキルまたは場合により置換されたアリールであり、ＹはＳまたはＰを示す。）
であることを特徴とする、請求項２に記載の化合物。
結晶性塩が、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸水素塩、硫酸塩、アミド硫酸塩、リン酸塩、塩酸塩またはベンゼンスルホン酸塩であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
下記の式の化合物：

を製造するための方法であって、
ａ）式ＩＩＩの化合物：

の反応性誘導体を、式ＩＶの化合物：

と反応させて、式Ｉの化合物：

を得ること、
ｂ）酸ＨＸ
（式中、Ｘは、Ｃｌ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、Ｈ_２ＮＳＯ_３ ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻、１／２（ＳＯ_４）^２−またはＲ_１ＹＯ_３ ⁻を示し、Ｒ_１はアルキルまたはアリールを示し、およびＹはイオウまたはリンである。）
を、酸ＨＸとの式Ｉの化合物の結晶性塩を得るために式Ｉの化合物に加えること、
ｃ）工程ｂ）から得られる結晶性塩を単離すること、
ｄ）工程ｃ）から得られる結晶性塩の形態にある式Ｉの化合物を、オキシムの酸素におけるアセチル基を切断することによってセフジニルに変換すること、および
ｅ）セフジニルを工程ｄ）の反応混合物から単離すること
を特徴とする、前記方法。
ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルが式ＩＩＩの化合物の反応性誘導体として使用されることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
セフジニルを製造するための、請求項１から４のいずれか一項に記載される結晶性塩の形態にある式Ｉの化合物の使用。
請求項５または６に記載された方法に従って製造された、９９重量％を超える純度を有するバルク量のセフジニル。
ｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸がトリ−ｎ−ブチルアンモニウム塩として使用されるｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルの製造方法。
式ＩＩＩの化合物が含水形態で使用されるｓｙｎ−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）−酢酸メルカプトベンゾチアゾリルエステルの製造方法。
含水形態物が５０重量％までの水分（例えば、２０重量％から４０重量％の水分）を含有する、請求項１０に記載の方法。
リン酸塩、リン酸水素塩、メシラート、トシラート、硫酸塩、硫酸水素塩およびスルファミン酸塩からなる群から選択される塩の形態にあり、場合により結晶性形態にある式Ｉの化合物。
図１に示されるＸ線粉末回折パターンのようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸のリン酸塩。
図２に示されるＸ線粉末回折パターンのようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸の塩酸塩。
図３に示されるＸ線粉末回折パターンのようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸のトシラート。
図４に示されるＸ線粉末回折パターンのようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸の硫酸水素塩。
図５に示されるＸ線粉末回折パターンのようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸のメシラート。
図６に示されるＸ線粉末回折パターンのようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有する７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（メチルカルボニルオキシイミノ）アセトアミド］−３−ビニル−セフェム−４−カルボン酸の硫酸塩。
実質的に純粋な形態にある請求項１２から１８のいずれか一項に記載の塩。