CN113512008A - 一种无水Mica酸的连续化精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种无水Mica酸的连续化精制方法，该方法包括以下步骤：(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，升温后，再加入待精制的有水Mica酸搅拌均匀作为连续反应底料；(2)控制有水Mica酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水Mica酸和溶剂；(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水Mica酸。与现有技术相比，本发明具有收率高、纯度高、操作简单、产品质量稳定、安全可控等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种无水Mica酸的连续化精制方法。
背景技术
Mica酸，化学名称(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸，分子式：C8H9N3O5S，Mica酸结构式如Scheme 1所示：可作为头孢克肟等头孢类抗生素生产的关键中间体，其品质影响下游产品质量。
随着国家对于药物类的品质要求越来越高，更多的指标被作为产品的品质标准，对Mica酸的纯度要求也不断提高。未脱水过的Mica酸中含有结晶水，水分对后续头孢活性酯的影响比较大，而且有水Mica酸粗品中还含有异构体、二聚物等杂质，品质较低，不能直接作为下一步反应的原料，所以对Mica酸的脱水及精制必不可少。
专利CN101362732B介绍了一种Mica酸的制备方法，是以双乙烯酮为初始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4-氯乙酰乙酸叔丁酯，再经过亚硝化、烃化，环化、水解得到Mica酸。
专利CN112661720A介绍了一种Mica酸的结晶工艺，该方法为，在反应釜中加入水、碱液、硫脲，再加入头孢克肟开环侧链酸，加入过程中控制pH值在2.0-7.0范围内，然后加入晶种，反应完毕后，再控制pH值至0.5-1.8，过滤洗涤得到Mica酸。
专利CN106632136A介绍了一种Mica酸的制备方法，由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中反应制得Mica酸。
以上专利都是合成、制备头孢侧链酸粗品的方法，而且都是采用间歇反应的方法，产品批次间粒径分布、晶型控制等差别较大，同时对Mica酸产品的脱水、精制等过程没有深入研究。
国际专利WO2002/046175藤泽药品工业株式会社中提到Mica酸具有结晶水，并提供氨基噻唑衍生物的无水物的制备方法，该方法为在酮溶剂、或者在乙腈中处能够去除2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟基化合物的水合物。该方法所用溶剂比较多，而且为间歇复式操作，操作步骤复杂，批次间产品质量不均一。
文献中有关有水Mica酸的精制的工艺都存在脱水时间长、脱水效率低的问题，主要问题是不能确定有水酸在哪个阶段发生转晶为无水酸。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种收率高、纯度高、操作简单、产品质量稳定、安全可控的无水Mica酸的连续化精制方法。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种无水Mica酸的连续化精制方法，该方法包括以下步骤：
(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，升温后，再加入待精制的有水Mica酸搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)控制有水Mica酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水Mica酸和溶剂；
(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；
(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水Mica酸。
发明人对Mica酸转晶的间歇反应做了充分研究，得出当精制温度高于特定温度后，并经过一定的时间的精制后便可以得到无水Mica酸，转晶的关键节点的含义是有水Mica酸脱去结晶水变成了无水Mica酸的那个关键时刻。
本发明选择的甲醇、乙醇等有机溶剂为亲水性溶剂，当有水酸溶解在这些溶剂中，溶液体系达到一定温度后，有水酸中结晶水会从晶体中“逃逸”进入有机溶剂中，形成无水酸，完成转晶。
初始温度不同对转晶速率影响很大，温度越高，转晶速度越快，但是转晶速度过快可能会影响其他指标，同一个转晶温度对使用不同的溶剂生产出来的无水Mica酸也会对形成影响，所以转晶温度要根据溶剂种类进行适当调整。
进一步地，步骤(1)中所述有水Mica酸和溶剂的质量比为1:(1.5-5)。
进一步地，所述有水Mica酸和溶剂的质量比为1:(1.5-4)。
质量比过低，粘稠度变大，不利于物料流动，另外也会影响搅拌桨的正常工作；比例过高，处理相同的物料所需的溶剂量会增多，成本会升高，因此在允许的范围内，溶剂使用越少越好。总之要按照最适合生产，最能够提高生产力的方向去改变溶质溶剂比。
进一步地，步骤(2)中所述有水Mica酸和溶剂的质量流量比为(1.8-10):(2.7-25)。步骤(2)中有水Mica酸和溶剂的质量流量比与步骤(1)中有水Mica酸和溶剂的质量比尽量保持一致。
进一步地，各精制釜的温度为0-95℃。
进一步地，所述第一个精制釜的温度为0-70℃，最后一个精制釜的温度为0-35℃。各精制釜的温度可以控制在相同温度也可以在不同温度。
进一步地，所述的溶剂包括但甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
进一步地，所述精制釜的数目为2-6个。
进一步地，各精制釜的搅拌速率为150-650r/min。
进一步地，所述的固液分离方式包括离心、过滤或抽滤。
本发明通过实验确定转晶的关键节点，即由有水Mica酸向无水Mica酸快速转变所需要的温度，并通过关键节点设计出连续化工艺，不仅提高了生产效益，反应收率与产品品质也得到了很大的提高。
本发明中通过改变精制釜的数量和加料速度能够改变在线物料停留时间，停留时间延长，产品粒径均值增大，精制釜的数量少、加料速度慢，则物料在体系中停留时间长，进一步导致晶体粒径增加，且连续进料与出料的生产方式减少了物料转移中的损失。Mica酸是用于合成Mica酯的原料，本发明更希望得到粒径大的Mica酸，会提高下步产品的品质。
本发明中连续化生产的方法具有产品收率高、纯度高、粒径大小可控、出料时间可控、操作简单、节约人力和成本低等优点，能极大提高生产效益。
有水Mica酸和溶剂的质量比，流量，反应釜的数量主要是为了改变停留时间，停留时间会影响粒径大小与含水量。温度和转速会影响粒径大小、脱水速率、收率等。
与现有技术相比，本发明通过连续化生产设备，在含有一定剂量有水Mica酸和溶剂作为反应底料的溶剂体系中连续地按一定比例加入有水Mica酸和试剂。本发明采用固体加料器连续加料，固体加料器通过马达带动控制轴振动，通过调节控制轴的震动频率从而实现均匀出料，避免了间歇生产中采用人工加料存在的加料不稳定、效率低等问题。
附图说明
图1为本发明无水Mica酸连续精制装置示意图；
图2为本发明原料有水Mica酸的X射线粉末衍射谱图；
图3为实施例1的无水Mica酸的X射线粉末衍射：
图4为实施例1的无水Mica酸的光学显微镜照片：
图5为实施例2的无水Mica酸的光学显微镜照片。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明利用X射线粉末衍射仪对样品进行X射线粉末衍射表征，证明有水Mica酸精制为无水Mica酸。
一种无水Mica酸的连续化精制方法，如图1，该方法包括以下步骤：
(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，升温后，再加入待精制的有水Mica酸，如图2，搅拌均匀作为连续反应底料；其中，有水Mica酸和溶剂的质量比为1:(1.5-5)，优选1:(1.5-4)；溶剂包括但甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种；精制釜的数目为2-6个；
(2)控制有水Mica酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水Mica酸和溶剂；其中，有水Mica酸和溶剂的质量流量比为(1.8-10):(2.7-25)；
(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；各精制釜的温度为0-95℃。第一个精制釜的温度为0-70℃，最后一个精制釜的温度为0-35℃。各精制釜的温度可以控制在相同温度也可以在不同温度，各精制釜的搅拌速率为150-650r/min；
(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离(包括离心、过滤或抽滤)、洗涤、干燥后，得到无水Mica酸。
实施例1
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：1.6，甲醇作为精制用溶剂；
采用两个精制釜以溢流的方式进行釜式连续精制；
(1)首先将160g甲醇加入到第一个精制釜中，温度控制在50±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为350r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以1.8g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将甲醇以2.9g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在50±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在15±2℃。控制所有精制釜的搅拌转速为350r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间12h，共计消耗有水Mica酸1296.4g，获得无水Mica酸1180.7g，如图3-4，总计停留时间81min，D50＝45.77μm，水分＝0.06％，产品纯度99.88％，收率97.1％。
实施例2
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：2.0；甲醇作为精制用溶剂；
采用五个精制釜以溢流的方式进行釜式连续精制；
(1)首先将200g甲醇加入到第一个精制釜中，然后温度控制在10±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为150r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以3.6g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将甲醇以7.2g/min流速泵入第一个精制釜内，第一个精制釜温度控制在10±2℃，第二个和第三个精制釜温度控制在30±2℃，第四个精制釜温度控制在50±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在20±2℃。控制所有精制釜的搅拌转速为150r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间20h，共计消耗有水Mica酸4322.8g，获得无水Mica酸3957.5g，如图5，总计停留时间89min，D50＝76.44μm，水分＝0.04％，产品纯度99.82％，收率97.6％。
实施例3
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：2.5；乙醇作为精制用溶剂；
采用六个精制釜以溢流的方式进行釜式连续精制；
(1)首先将250g乙醇加入到第一个精制釜中，然后温度控制在45±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为650r/min,搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以10g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将乙醇以25g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在45±2℃，第二个精制釜和第三个精制釜温度控制在55±2℃，第四个精制釜和第五个精制釜温度控制在65±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在20±2℃。控制所有精制釜的搅拌转速为350r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间10h，共计消耗有水Mica酸6011.2g，获得无水Mica酸5446.7g，总计停留时间29min，D50＝83.17μm，水分＝0.05％，产品纯度99.79％，收率96.6％。
实施例4
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：4.0；甲醇和乙腈(质量比1:1)作为精制用溶剂。
采用三个精制釜以溢流的方式进行釜式连续缩合：
(1)首先将400g混合溶剂加入到第一个精制釜中，然后温度控制在50±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为300r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以1.8g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将混合溶剂以7.2g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在50±2℃，第二个精制釜温度控制在65±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在5±2℃。控制每个釜搅拌转速为300r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间30h，共计消耗有水Mica酸3246.4g，获得无水Mica酸2959.8g，总计停留时间51min，D50＝79.15μm，水分＝0.11％，产品纯度99.87％，收率97.2％。
实施例5
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：1.5；乙腈作为精制用溶剂
采用四个精制釜以溢流的方式进行釜式连续缩合：
(1)首先将150g乙腈加入到第一个精制釜中，然后温度控制在15±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为400r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以1.8g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将乙腈以2.7g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在0±2℃，第二个精制釜温度控制在40±2℃，第三个精制釜温度控制在70±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在25±2℃。控制所有精制釜的搅拌转速为400r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间25h，共计消耗有水Mica酸2712.9g，获得无水Mica酸2481.1g，总计停留时间177min，D50＝93.76μm，水分＝0.04％，产品纯度99.89％，收率97.5％。
实施例6
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：2.0；乙腈作为精制用溶剂
采用两个精制釜以溢流的方式进行釜式连续缩合：
(1)首先将100g乙腈加入到第一个精制釜中，然后温度控制在70±2℃。然后加入200g有水Mica酸，搅拌转速为500r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以1.8g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将乙腈以3.6g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在70±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在30±2℃，控制每个精制釜搅拌转速为500r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间17h，共计消耗有水Mica酸1836.5g，获得无水Mica酸1667.5g，总计停留时间67min，D50＝77.76μm，水分＝0.05％，产品纯度99.78％，收率96.8％。
实施例7
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：5；丙酮作为精制用溶剂
采用四个精制釜以溢流的方式进行釜式连续缩合；
(1)首先将500g丙酮加入到第一个精制釜中，然后温度控制在25±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为550r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以3.0g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将丙酮以15.0g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在25±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在35±2℃，第二个精制釜温度控制在40±2℃，第三个精制釜温度控制在55±2℃，控制每个精制釜搅拌转速为550r/min。使用在线粒径仪监测各个精制釜反应过程中混合物粒径大小的变化。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间25h，共计消耗有水Mica酸4514.3g，获得无水Mica酸4086.2g，总计停留时间32min，D50＝53.55μm，水分＝0.09％，产品纯度99.91％，收率96.5％。
实施例8
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：1.5；异丙醇为精制用溶剂；
用三个精制釜以溢流的方式进行釜式连续缩合；
(1)首先将150g异丙醇加入到第一个精制釜中，然后温度控制在40±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为450r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以3.5g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将异丙醇以5.3g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在40±2℃，第二个精制釜温度控制在80±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在0±2℃。控制所有精制釜的搅拌转速为450r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间8h，共计消耗有水Mica酸1683.3g，获得无水Mica酸1548.9g，总计停留时间69min，D50＝39.75μm，水分＝0.06％，产品纯度99.75％，收率98.1％。
实施例9
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：2.5；乙腈为精制用溶剂；
采用四个精制釜以溢流的方式进行釜式连续缩合；
(1)首先将250g乙腈加入到第一个精制釜中，然后温度控制在50±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为200r/min,搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以4g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将乙腈以10g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在40±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在0±2℃，其余精制釜温度控制在81±2℃，控制每个精制釜搅拌转速为200r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间20h，共计消耗有水Mica酸4820.2g，获得无水Mica酸4408.3g，总计停留时间47min，D50＝70.45μm，水分＝0.08％，产品纯度99.93％，收率97.5％。
实施例10
连续反应用料质量比如下：
有水Mica酸：溶剂＝1：2.4；四氢呋喃为精制用溶剂；
采用四个精制釜以溢流的方式进行釜式连续缩合；
(1)首先将250g四氢呋喃加入到第一个精制釜中，然后温度控制在50±2℃。然后加入100g有水Mica酸，搅拌转速为400r/min，搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)通过固体加料装置将有水Mica酸以2.5g/min连续加至第一个精制釜中，通过计量泵将四氢呋喃以6g/min流速泵入第一个精制釜内。第一个精制釜温度控制在25±2℃，第二个和第三个精制釜温度控制在65±2℃，最后一个精制釜为出料釜，温度控制在20±2℃。控制所有精制釜的搅拌转速为400r/min。由出料釜溢流出的物料经过固液分离、洗涤后真空干燥得到无水Mica酸。
连续操作时间16h，共计消耗有水Mica酸2413.2g，获得无水Mica酸2193.4g，总计停留时间84min，D50＝50.66μm，水分＝0.11％，产品纯度99.81％，收率96.9％。
以上实施例所得产品均经过X射线粉末衍射证明有水Mica酸完全转晶为无水Mica酸，以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明作其它形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但是凡是未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，升温后，再加入待精制的有水Mica酸搅拌均匀作为连续反应底料；
(2)控制有水Mica酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水Mica酸和溶剂；
(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；
(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水Mica酸。
2.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述有水Mica酸和溶剂的质量比为1:(1.5-5)。
3.根据权利要求2所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述有水Mica酸和溶剂的质量比为1:(1.5-4)。
4.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述有水Mica酸和溶剂的质量流量比为(1.8-10):(2.7-25)。
5.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，各精制釜的温度为0-95℃。
6.根据权利要求5所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述第一个精制釜的温度为0-70℃，最后一个精制釜的温度为0-35℃。
7.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述的溶剂包括但甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述精制釜的数目为2-6个。
9.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，各精制釜的搅拌速率为150-650r/min。
10.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述的固液分离方式包括离心、过滤或抽滤。
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2021
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