WO2001058857A1 - Verfahren zur herstellung von alkoxymalonsäuredinitrilen - Google Patents

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WO2001058857A1
WO2001058857A1 PCT/EP2001/001505 EP0101505W WO0158857A1 WO 2001058857 A1 WO2001058857 A1 WO 2001058857A1 EP 0101505 W EP0101505 W EP 0101505W WO 0158857 A1 WO0158857 A1 WO 0158857A1
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dehydrating agent
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acid
alkyl
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Johannes Bartek
Rudolf Fuchs
Stefan Hildbrand
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of alkoxymalonitriles.
  • Anesthetic agent sevoflurane (fluoromethyl-1,1, 1,3, 3, 3 -hexafluoro-2-propyl ether) by reacting methoxymalonitrile with bromine trifluoride.
  • WO-A-98/31652 does not disclose the preparation of methoxymalonitrile.
  • the object of the present invention was therefore to provide a process for the preparation of alkoxymalonitriles.
  • R 1 is C ⁇ alkyl or halogen-substituted C ⁇ alkyl, by reaction of the corresponding alkoxymalonic acid diamides of the general formula
  • R 1 has the meaning given above, can be prepared with a dehydrating agent.
  • C 1-4 alkyl is to be understood to mean all linear or branched alkyl groups with 1-6 carbon atoms, such as, for example, methyl, ethyl,
  • BESTATIGUNGSKOPIE Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, .yec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, hexyl or isohexyl.
  • Halogen-substituted C 1-4 alkyl means C 1-4 alkyl groups which are substituted one or more times by halogen. Preferred halogens are fluorine, chlorine and bromine. Fluorine is particularly preferred. Examples include: mono-, di- or trifluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, 1- or 2-fluoroethyl, 1- or 2-chloroethyl, 1- or 2-bromoethyl and 1-, 2- or 3-fluoropropyl.
  • the radical R 1 is preferably methyl or trifluoromethyl.
  • Suitable dehydrating agents are, for example, trifluoroacetic anhydride, dibutyltin oxide, phosphorus oxychloride, phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride. Trifluoroacetic anhydride and phosphorus oxychloride are preferred.
  • the dehydrating agent is advantageously used in amounts of 0.5 to 6 molar equivalents per amide group of the alkoxymalonic acid diamide of the formula II.
  • Suitable solvents are, for example, acetonitrile, dioxane, 1,2-dichloroethane, toluene, cyclohexane, heptane or octane. Acetonitrile is preferred.
  • the dehydration is preferably carried out in boiling solvent.
  • the dehydration is optionally carried out in the presence of a Lewis acid.
  • a Lewis acid examples are the following Lewis be mentioned as acids: BF 3, BC1 3, BBr 3, Bl 3, SbF 5, A1C1 3, AlBr 3, TiBr 4, TiCl 4, TiCl 3, ZrCl 4, PF 5, FeCl 3 and FeBr. 3
  • A1C1 3 is preferably used as Lewis acid.
  • the amount of Lewis acid is preferably 0.01 to 0.05 mol equivalent.
  • the compounds of the formula II can be prepared by known processes. So z. B. in monthly Chem., 1965, 96, 1677-1689 describes a process for the preparation of alkoxymalonic acid diamides, methyl alkoxyacetate being reacted with oxalic acid dialkyl esters and the product (dialkyl alkoxymalonic acid) being reacted with liquid ammonia.
  • R 1 has the meaning given above, is formed.
  • the 2-cyano-2-alkoxyacetamide (III) can be isolated or the dehydration reaction is allowed to proceed until the reaction product of the formula I is formed.
  • the compounds of formula III are chiral. They can therefore be in both the S configuration and the R configuration.
  • the dehydration described above produces the racemate, which can be separated into the two isomers by known processes, for example by HPLC chromatography on a chiral column stationary phase.
  • Chiral stationary phases are known and commercially available, for example from E. Merck, Waters, Daicel or Macherey & Nagel.
  • the compounds of formula III are new and also a subject of the invention.
  • the compounds of formula III can be reacted analogously to 2-cyanoacetamide, for example with 2-mercaptobenzoic acid for the preparation of 2- (4-oxobenzothiazin-2-yl) acetamide (NSuccint al., Heterocycles 1984, 22 (8 ), 1677-1682) with 1,2-diaminobenzene for the preparation of benzoimidazol-2-yl-acetonitrile (TA Fairley et al., J. Med. Chem. 1993, 36 (12), 1746-1753) or with 2-Cyanthioacetamide for the production of thiopyridines (RM Mohareb et al., Z Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. 1986, 41 (1), 105-109).
  • the compounds of the formula III are also suitable for the preparation of barbiturates, coumarins or vitamins analogous to the known use of 2-cyanoacetamide.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxymalonsäuredinitrilen der allgemeinen Formel (I), worin R1 C1-6-Alkyl oder halogensubstituiertes C1-6-Alkyl bedeutet. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden Alkoxymalonsäurediamide der allgemeinen Formel (II), worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt werden. Die Erfindung betrifft weiterhin die bei der Dehydratisierung gebildeten Zwischenprodukte der allgemeinen Formel (III).

Description

Verfahren zur Herstellung von Alkoxymalonsäuredinitrilen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxymalonsäuredinitrilen.
Die internationale Patentanmeldung WO-A-98/31652 beschreibt die Herstellung des
Narkosemittels Sevofluran (Fluormethyl- 1,1, 1,3 ,3 ,3 -hexafluor-2-propy lether) durch Umsetzung von Methoxymalonsäuredinitril mit Bromtrifluorid. In WO-A-98/31652 wird jedoch nicht die Herstellung von Methoxymalonsäuredinitril offenbart.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxymalonsäuredinitrilen bereitzustellen.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe durch das Verfahren nach Patentanspruch 1 gelöst.
Es wurde gefunden, dass Alkoxymalonsäuredinitrile der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0001
worin R1 C^-Alkyl oder halogensubstituiertes C^-Alkyl bedeutet, durch Umsetzung der entsprechenden Alkoxymalonsaurediamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000002_0002
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Dehydratisierungsmittel hergestellt werden können.
Unter „C^-Alkyl" sind hier und im folgenden alle linearen oder verzweigten Alkyl- gruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl,
BESTATIGUNGSKOPIE Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, .yec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Isopentyl, tert-Pentyl, Neopentyl, Hexyl oder Isohexyl.
Unter „halogensubstituiertes C^-Alkyl" sind C^-Alkylgruppen, die ein- oder mehrfach durch Halogen substituiert sind, zu verstehen. Bevorzugte Halogene sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt ist Fluor. Beispielhaft seien genannt: Mono-, Di- oder Tri- fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, 1- oder 2-Fluorethyl, 1- oder 2-Chlorethyl, 1- oder 2-Bromethyl und 1-, 2- oder 3-Fluorpropyl.
Der Rest R1 ist vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.
Geeignete Dehydratisierungsmittel sind beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, Dibutylzinnoxid, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid. Bevorzugt sind Trifluoressigsäureanhydrid und Phosphoroxychlorid.
Das Dehydratisierungsmittel wird vorteilhaft in Mengen von 0,5 bis 6 Moläquivalent pro Amidgruppe des Alkoxymalonsäurediamids der Formel II eingesetzt.
Die Dehydratisierung wird vorteilhaft in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Acetonitril, Dioxan, 1,2-Dichlorethan, Toluol, Cyclohexan, Heptan oder Octan. Bevorzugt ist Acetonitril.
Die Dehydratisierung wird vorzugsweise in siedendem Lösungsmittel durchgeführt.
Die Dehydratisierung wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Lewis Säure durchgeführt. Beispielhaft seien folgende Lewis Säuren genannt: BF3, BC13, BBr3, Bl3, SbF5, A1C13, AlBr3, TiBr4, TiCl4, TiCl3, ZrCl4, PF5, FeCl3 und FeBr3.
Bevorzugt wird A1C13 als Lewis-Säure eingesetzt.
Die Menge an Lewis Säure beträgt vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Moläquivalent. Die Verbindungen der Formel II lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. So ist z. B. in Monatsh. Chem., 1965, 96, 1677-1689 ein Verfahren zur Herstellung von Alkoxy- malonsäurediamiden beschrieben, wobei Alkoxyessigsäuremethylester mit Oxalsäuredi- alkylestern umgesetzt werden und das Produkt (Alkoxymalonsäuredialkylester) mit flüssigem Ammoniak zur Reaktion gebracht wird.
Die erfindungsgemässe Dehydratisierung verläuft in zwei Stufen, wobei als Zwischenprodukt das entsprechende 2-Cyan-2-alkoxyacetamid der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, gebildet wird.
Das 2-Cyan-2-alkoxyacetamid (III) kann isoliert werden oder man lässt die De- hydratisierungsreaktion fortschreiten, bis das Reaktionsprodukt der Formel I entstanden ist.
Zur Isolierung der 2-Cyan-2-alkoxyacetamide (III) wird der Verlauf der Dehydratisierungs- reaktion verfolgt, beispielsweise mittels Dünnschichtchromatographie. Die Reaktion wird im geeigneten Zeitpunkt gestoppt, beispielsweise durch Abkühlen der siedenden Reaktionsmischung auf 50-0 °C, vorzugsweise auf circa 0°C.
Die Aufarbeitung erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise mittels Extraktion in Gegenwart einer Base und anschliessende Chromatographie. Als Base eignet sich beispielsweise Natriumhydrogencarbonat.
Die Verbindungen der Formel III sind chiral. Sie können somit sowohl in S-Konfiguration als auch in R-Konfiguration vorliegen. Bei der oben beschriebenen Dehydratisierung entsteht das Racemat, welches nach bekannten Verfahren in die beiden Isomere aufgetrennt werden kann, beispielsweise durch HPLC Chromatographie über eine Säule mit chiraler stationärer Phase. Chirale stationäre Phasen sind bekannt und im Handel erhältlich, beispielsweise bei den Firmen E. Merck, Waters, Daicel oder Macherey & Nagel.
Die Verbindungen der Formel III sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel III lassen sich analog zu 2-Cyanacetamid umsetzen, beispielsweise mit 2-Mercaptobenzoesäure zur Herstellung von 2-(4-Oxo-benzothiazin-2-yl)- acetamid (N. S. Ibrahim et al., Heterocycles 1984, 22(8), 1677-1682) mit 1,2-Di- aminobenzol zur Herstellung von Benzoimidazol-2-yl-acetonitril (T. A. Fairley et al., J. Med. Chem. 1993, 36(12), 1746-1753) oder mit 2-Cyanthioacetamid zur Herstellung von Thiopyridinen (R. M. Mohareb et al., Z Naturforsch. B. Anorg. Chem. Org. Chem. 1986, 41(1), 105-109). Ebenso eignen sich die Verbindungen der Formel III zur Herstellung von Barbituraten, Cumarinen oder Vitaminen analog zur bekannten Verwendung von 2-Cyanacetamid.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1 Herstellung von Methoxymalonsäuredinitril in Gegenwart von POCI3
Zu einer Lösung von 10,0 g (75,7 mmol) Methoxymalonsäurediamid in 50 ml Acetonitril wurden 13,62 g (87,0 mmol) POCl3 und 0,3 g (2,3 mmol) A1C13 gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 4 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, Wasser wurde zugegeben und die wässrige Phase wurde mit Diethylether (3x50 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen. Reinigung des Rückstands (7,28 g) mittels Kugelrohrdestillation (110 °C/20 mbar) lieferte 4,42 g (61%) Methoxymalonsäuredinitril als farblose Flüssigkeit. Η NMR (CDC13): δ = 5,26 (s, 1H); 3,65 (s, 3H). 13C NMR (CDClj): δ = 110,12 (C≡N); 57,58 (CH3); 57,33 (CH). Beispiel 2
Herstellung von Methoxymalonsäuredinitril in Gegenwart von Trifluoressigsäureanhydrid
In einem 3 -Halsrundkolben von 250 ml wurden unter Argon 10 g (75,7 mmol) Methoxy- malonsäurediamid, 22 g (278 mmol) Pyridin und 100 ml Dioxan vorgelegt. Bei 2-5 °C wurden 48,3 g (230 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid zugetropft. Man liess das Reaktionsgemisch 24 h bei Raumtemperatur reagieren. Danach wurden bei 10 °C 200 ml Wasser und anschliessend 200 ml Methylenchlorid zugegeben. Nach der Phasentrennung wurde noch einmal mit 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinten organischen Phasen wurden eingeengt, und das so erhaltene ölige Rohprodukt (7 g) wurde destilliert. (27-30 °C/1, 6 mbar). Ausbeute: 2,6 g; 33%
Beispiel 3 2-Cyan-2-methoxy-acetamid
Zu einer Lösung von 5,0 g (38 mmol) Methoxymalonsäurediamid in 100 ml Acetonitril wurden bei Raumtemperatur 6,74 g (44 mmol) POCl3 und 152 mg (1,14 mmol) A1C13 gegeben. Diese Mischung wurde anschliessend unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Der Verlauf der Reaktion wurde mittels DC verfolgt (Laufmittel: Ethylacetat/Hexan 1/1; R des Produkts: 0,24). Nach 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf 0 °C abgekühlt und vorsichtig unter Rühren auf 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Diese Mischung wurde dann 5 mal mit je 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Eine anschliessende Flash-Chromatographie über Kieselgel Si60 (Säule 25x5,5 cm; Hexan/Ethylacetat 3/1) ergab 3,5 g (81%) 2-Cyan-2-methoxy-acetamid als farblose Flüssigkeit, die bei Kühlung erstarrte. 'H NMR (CDC13): δ = 6,85 (bs, 1H); 6,65 (bs, 1H); 4,65 (s, 1H); 3,63 (s, 3H).
13C NMR (CDCI3): δ = 165,2 (C=O); 114,2 (C≡N); 70,6(CH); 58,7 (CH3).

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Alkoxymalonsäuredinitrilen der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0001
worin R1 C^-Alkyl oder halogensubstituiertes C,^-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden Alkoxymalonsaurediamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0002
worin R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt werden.
2. Verfahren zur Herstellung von 2-Cyan-2-alkoxyacetamiden der Formel
Figure imgf000007_0003
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass die entsprechenden Alkoxymalonsaurediamide der allgemeinen Formel
Figure imgf000007_0004
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, mit einem Dehydratisierungsmittel umgesetzt werden und die Reaktion gestoppt wird, bevor die weitere Umsetzung zu 2-Cyan-2-alkoxyacetamiden (I) erfolgt.
3. Verfahren gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion durch Abkühlen der Reaktionsmischung auf 50-0 °C gestoppt wird.
4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Dehydratisierungsmittel Trifluoressigsäureanhydrid, Dibutylzinnoxid, Phosphoroxy- chlorid, Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid eingesetzt wird.
5. Verfahren gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Dehydratisierungsmittel in Mengen von 0,5 bis 6 Moläquivalent pro Amidgruppe des Alkoxymalonsäure- diamids (II) eingesetzt wird.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung in einem siedenden Lösungsmittel durchgeführt wird.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydratisierung in Gegenwart einer Lewis Säure erfolgt.
8. Verfahren gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Lewis Säure A1C13 eingesetzt wird.
9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass R1 Methyl oder Trifluormethyl bedeutet. Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000009_0001
worin R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat.
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