CH654299A5

CH654299A5 - Verfahren zur herstellung von 4-amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivaten.

Info

Publication number: CH654299A5
Application number: CH616/83A
Authority: CH
Inventors: Kozo Fujii; Keigo Nishihira; Hiroyuki Sawada; Shuji Tanaka; Mamoru Nakai; Hiroshi Yoshida; Teruhiko Inoue
Original assignee: Ube Industries
Priority date: 1982-02-04
Filing date: 1983-02-03
Publication date: 1986-02-14
Also published as: DE3303815A1; DE3303815C2; GB2115809B; US4492792A; GB8302226D0; GB2115809A; CH663204A5

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-dialkoxymethylpyri-midinderivaten.

Die 4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate werden als Zwischenprodukt für die Synthese von Vitamin B] und dessen Analogen verwendet.

Ein herkömmliches Verfahren zur Herstellung von

4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivaten ist in Chem. Ber. 106,3743 (1973) beschrieben und wird im folgenden wiedergegeben:

Zuerst wird ein 4,6-Dichlor-5-formylpyrimidin mit Ammoniak umgesetzt. Dann wird das so erhaltene 4-Amino-5-formyl-6-chlorpyrimidin mit Wasserstoff zu einem 4-Amino-

5-formylpyrimidin umgesetzt, das anschliessend mit einem Trialkoxymethan umgesetzt wird, um das gewünschte 4-Ami-no-5-dialkoxymethylpyrimidin herzustellen. Dieses Verfahren verursacht in der Industrie Schwierigkeiten, da die Reaktionsstufen zahlreich und kompliziert sind und da die Synthese des als Ausgangsmaterial dienenden Pyrimidinderivates nicht leicht ist.

Es wurden umfangreiche Untersuchungen ausgeführt, um ein Verfahren zu entwickeln, nach dem die 4-Amino-5-dialk-oxymethylpyrimidinderivate in vorteilhafter Weise industriell hergestellt werden können.

Als Ergebnis dieser Untersuchungen wurde gefunden,

dass durch Umsetzung eines Propannitrilderivates der Formel:

R'O R20

\

CH-CH-CN

(I)

CH

\

.OR3 OR4

oder R'O R20

\ /

CH-C-CN II

CHOR5

(II)

worin R', R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils Niederalkylgruppen bedeuten oder R1, R2, R3 und R4 Niederalkylgruppen darstellen, die miteinander unter Bildung eines Ringes oder zweier Ringe verbunden sind, mit einem Amidin der Formel:

R6-C

\

NH NH,

(III)

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worin R6 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom ersetzt sein können, bedeutet, 4-Amino-5-5 dialkoxymethylpyrimidinderivate der Formel:

(IV)

i5 worin R', R2 und R6 die obigen Bedeutungen haben, mit ausserordentlich grossen industriellen Vorteilen hergestellt werden können.

Als Bedeutungen für R', R2, R3, R4 und R5 in den 2-Dialkoxymethyl-3,3-dialkoxypropannitrilen der obigen 20 Formel I und in den 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropan-nitrilen der obigen Formel II, die die Ausgangsmaterialien des vorliegenden Verfahrens darstellen, sowie in den 4-Ami-no-5-dialkoxymethylpyrimidinderivaten der obigen Formel IV, die erfindungsgemässe Verbindungen sind, kommen z.B. 25 Methyl, Äthyl, Propyl und Butyl in Frage.

R', R2, R3 und R4 können auch Niederalkylengruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, die miteinander unter Bildung eines Ringes oder zweier Ringe verbunden sind; spezifische Beispiele sind Methylen, Äthylen, Propylen und 30 Butylen. R', R2, R3 R4 und R5 können alle gleich sein, zum Teil gleich sein oder alle verschieden sein.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I können in hoher Ausbeute hergestellt werden, indem man 2-Dichlormethyl-3-chlor-2-propennitril, das ein Produkt ist, das durch Chlorie-35 rang von Methacrylnitril in der Dampfphase bei hoher Temperatur erhältlich ist, mit einem Alkohol in Gegenwart eines Natriumalkoholats umsetzt [siehe Yakugaku Zasshi, 1294,93 (1973) und ibid; 1285,93 (1973)].

Das 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitril der For-40 mei II ist eine neue Verbindung und kann leicht erhalten werden, indem man z.B. ein 3-Alkoxy-2-propennitril oder ein 3,3-Dialkoxypropannitril bei einer Temperatur von 0 bis 100 °C mit einem Formylierungsmittel, wie einem Ameisensäureester und Kohlenmonoxyd, in Gegenwart eines Alkali-45 metallalkoholates umsetzt, um ein Alkalimetallsalz eines 2-Hydroxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils zu erhalten, und das so erhaltene Salz dann mit einem Alkylierungsmittel, wie einer Dialkylschwefelsäure und einem Alkylhalogenid, oder in einem Alkohol mit einer Mineralsäure in einer minde-so stens äquivalenten Menge für die Neutralisierung umsetzt.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils der Formel II, ist ein neues Verfahren, bei dem man ein Alkalimetallsalz ei-55 nes 2-Hydroxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol, der mit Wasser azeotrop siedet, umsetzt, während man den Alkohol und das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation aus dem Reaktionssystem entfernt.

6o Nach diesem neuen Verfahren kann das gewünschte 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitril der Formel II in einer ausserordentlich hohen Ausbeute von ca. 90% hergestellt werden.

Nun wird das neue Verfahren zur Herstellung der 2-Alk-65 oxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrile der Formel II im einzelnen beschrieben.

Das Alkalimetallsalz eines 2-Hydroxymethylen-3,3-dialk-oxypropannitrils, das das Ausgangsmaterial für die Synthese

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eines 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils der Formel II darstellt, kann durch die Formel:

R'O v

/CH-C-CN (V)

R20 II

dargestellt werden, worin R1 und R2 die obigen Bedeutungen haben und M ein Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, Lithium oder Rubidium, bedeutet.

Als Säure, die in dem Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II verwendet wird, kommen anorganische Säuren, wie konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Salzsäure, Chlorwasserstoff und konzentrierte Phosphorsäure, und organische Säuren, wie t-Toluolsulfonsäure und Essigsäure, in Frage.

Diese Säuren werden in einer mindestens äquivalenten Menge für die Neutralisation, im typischen Falle in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten, vorzugsweise 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf das Alkalimetallsalz des 2-Hydroxy-methylen-3,3-dialkoxypropannitrils, verwendet.

Repräsentative Beispiele von Alkoholen, die mit Wasser azeotrop sieden, sind Äthanol, Propanole, Butanole, Pentanole und dergleichen. Vor allem wird n-Butanol bevorzugt. Diese Alkohole können im typischen Falle in einer Menge von 3 bis 200 Gew.-Teilen, vorzugsweise in einer Menge von 5 bis 100 Gew.-Teilen, pro Gew.-Teil des Alkalimetallsalzes des 2-Hydroxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils verwendet werden, da die Reaktion ungenügend wird, wenn die verwendete Menge des Alkohols zu gering ist, und somit die Ausbeute an dem gewünschten Produkt verringert wird, während die Verwendung einer grösseren Menge Alkohol weniger wirtschaftlich ist, obgleich ein etwa vorhandener Überschuss des Alkohols die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beein-flusst.

Die Reaktion kann unter Umgebungs- oder vermindertem Druck bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C 1 bis 10 Stunden lang ausgeführt werden, während man das gebildete Wasser durch azeotrope Destillation mit dem verwendeten niederen Alkohol aus dem Reaktionssystem entfernt. Wenn das Wasser während der Reaktion nicht aus dem Reaktionssystem entfernt wird, ist die Ausbeute an dem gewünschten Produkt ausserordentlich gering.

Bei dem Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II ist nicht notwendigerweise ein Lösungsmittel erforderlich. Jedoch kann die azeotrope Destillation des durch die Reaktion gebildeten Wassers begünstigt werden, wenn man ein in bezug auf die Reaktion inertes Lösungsmittel verwendet, das mit Wasser und dem niederen Alkohol ein ternäres azeotropes Gemisch bildet. Beispiele solcher Lösungsmittel sind Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Hexan, Heptan und Cyclohexan, sowie halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Äthylendichlorid, Trichloräthylenund Tetrachloräthylen.

Die so gebildeten Produkte, nämlich die 2-Alkoxymethy-len-3,3-dialkoxypropannitrile der Formel II, können als solche ohne Isolierung in der nächsten Stufe mit Amidinen umgesetzt werden, um die gewünschten Endprodukte herzustellen.

Die erzeugten 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropanni-trile der Formel II können aber leicht isoliert und gereinigt werden, wenn man eines oder mehrere der folgenden Verfahren anwendet: Filtration, Neutralisation, Extraktion, Destillation usw. Die so isolierten Produkte können ebenfalls als Ausgangsmaterial für die Herstellung der gewünschten Endprodukte dienen.

Die Ausgangsmaterialien der Formel I können ebenfalls leicht erhalten werden, indem man ein 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitril der Formel II in Gegenwart eines Alkalimetallakoholates, das der einzuführenden Alkoxy-gruppe entspricht, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C 0,1 bis 24 Stunden lang, mit einem entsprechenden aliphatischen Alkohol umsetzt.

Als zu verwendende Alkohole kommen Methanol, Äthanol, Propanol, Butanol und dergleichen in Frage.

Die zu verwendende Menge des Alkohols Hegt normalerweise im Bereich von 10 bis 500 Mol pro Mol des 2-Alkoxy-methylen-3,3-dialkoxypropannitrils der Formel II.

Als Alkalimetall des Alkoholates kommen Natrium, Kalium usw. in Betracht. Die zu verwendende Menge des Alkoholates liegt in der Regel im Bereich von 0,05 bis 5 Mol pro Mol der Ausgangsverbindung der Formel H. Ferner kann die oben genannte Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Ätherlösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Di-methoxyäthan, Diäthyläther und Diisopropyläther, oder einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Heptan, ausgeführt werden.

Die Isolierung der so gebildeten Verbindung der Formel II kann leicht ausgeführt werden, indem man eines der folgenden Verfahren anwendet: Neutralisation, Filtration, Extraktion, Einengen, Desjillation usw.

Im erfmdungsgemässen Verfahren können die oben genannten, als Ausgangsmaterial dienenden Propannitrile der Formel I bzw. II entweder allein oder in Form von Mischungen verwendet werden.

Als Amidin der obigen Formel III, das das andere Ausgangsmaterial darstellt, kommen z.B. Formamidin, Acetami-din, Propioamidin, Butanoamidin, Pentanoamidin, Benzami-din, Toluamidin, Äthylbenzamidin, Propylbenzamidin, Methoxybenzamidin, Äthoxybenzamidin, Chlorbenzamidin, Brombenzamidin und dergleichen in Betracht. Da diese Ami-dine unbeständige Verbindungen sind, wird es bevorzugt, sie in Form eines Salzes mit einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure, oder mit einer organischen Säure, wie Essigsäure, zu verwenden und ein freies Amidin im Reaktionssystem herzustellen. Als Base, die verwendet werden kann, um in dem Reaktionssystem ein freies Amidin zu erhalten, kommen Natriumalkoholate, Alkalime-tallhydroxyde, Alkalimetallcarbonate, Alkalimetallbicarbo-nate, stark basische Ionenaustauscherharze usw. in Betracht. Das Amidinsalz kann in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol, vorzugsweise 1 bis 5 Mol, pro Mol des Propannitrils der obigen Formel I bzw. II verwendet werden. Die oben genannte Base kann in einer Menge verwendet werden, die etwa für die Neutralisation äquivalent ist.

Die Reaktion kann ohne Lösungsmittel ausgeführt werden oder in einem Lösungsmittel ausgeführt werden, das in bezug auf die Reaktion inert ist. Als derartige Lösungsmittel werden aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol und Butanol, besonders bevorzugt. Jedoch können auch Ätherlösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimeth-oxyäthan, Diäthyläther, Diisopropyläther und Dibutyläther, aromatische Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, halogenierte Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff und 1,2-Dichloräthan, Nitrillösungsmittel, wie Aceto-nitril, Propionitril und Benzonitril, usw. für die Reaktion verwendet werden. Diese Lösungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel I bzw. II (im Falle eines Gemisches pro Gew.-Teil der Gesamtmenge dieses Gemisches) verwendet.

Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C unter Umgebungsdruck oder unter Überdruck 0,1 bis 24

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Stunden lang ausgeführt werden. Die Reaktion kann entweder diskontinuierlich oder kontinuierlich ausgeführt werden. Die Isolierung des gewünschten Produktes aus dem Reaktionsgemisch kann leicht ausgeführt werden unter Anwendung von Verfahren, wie Filtration, Einengen, Extraktion, Umkristallisation usw.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die 4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate der obigen Formel IV in einfacherer Weise als nach den bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen 4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate der obigen Formel IV können leicht in 4-Amino-5-aminomethylpyrimi-dinderivate übergeführt werden, die als Zwischenprodukte für die Synthese von Vitamin B], beispielsweise durch Hydrolyse in Gegenwart einer Säure und anschliessende reduzierende Aminierung des so erhaltenen 4-Amino-5-formylpyri-midinderivates, wichtig sind.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

In einen 300 ml-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem absteigenden Kühler versehen war, wurden 8,25 g (50 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3-dimethoxypro-pannitril und 160 g n-Butanol eingeführt. Dann wurden unter Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur allmählich 3,06 g (30 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter einem verminderten Druck von 23 bis 25 mm Quecksilbersäule erhitzt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 43 bis 45 °C gehalten, um niedriger siedende Fraktionen, wie Alkohol und Wasser, abzudestillieren. 1,5 Stunden nach Beginn des Abde-stillierens wurden weitere 120 g n-Butanol zugetropft, und die Reaktion wurde weitere 2 Stunden lang fortgesetzt, während die niedriger siedenden Fraktionen unter den oben erwähnten Temperatur- und Druckbedingungen abdestilliert wurden, wobei insgesamt 170 g eines Destillats erhalten wurden.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert, um das unlösliche anorganische Salz zu entfernen. Danach wurde das Filtrat eingeengt und dann unter vermindertem Druck destilliert, um die niedrig siedendeFraktion zu entfernen, wobei 12,7 g (Ausbeute 90%) eines farblosen Öls erhalten wurden, das bei 153 bis 156 °C/0,5 mm Quecksilbersäule siedete.

Durch magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektralanalyse wurde bestätigt, dass das Produkt 2-n-Butoxymethylen -3,3- di-n-butoxypropannitril war.

Beispiel 2

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 8,25 g (50 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3-dimethoxypropannitrilund 120 g n-Butanol eingeführt. Unter Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden allmählich 80 g einer 4,6 gew.%igen Lösung von Chlorwasserstoffin n-Butanol (100 Millimol Chlorwasserstoff) zugesetzt. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter einem verminderten Druck von 23 bis 25 mm Quecksilbersäule erhitzt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 43 bis 45 °C gehalten, um eine niedrig siedende Fraktion, wie Alkohol und Wasser, abzudestillieren. Nach Beginn des Abdestil-lierens wurde die Reaktion 2 Stunden lang fortgesetzt, wobei 130 g eines Destillats erhalten wurden.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch zur quantitativen Bestimmung der gaschromatographischen Analyse nach einer Methode mit innerem Standard unterworfen. Dadurch wurde bestätigt, dass 2-n-Butoxymethylen -3,3-

di-n-butoxypropannitril in einer Ausbeute von 92% erzeugt wurde.

Beispiel 3

5 In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 7,47 g (30 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3- di-n-butoxypropannitril und 40 g n-Butanol eingeführt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden allmählich 1,73 g (17 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugesetzt. Nach io einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter einem verminderten Druck von 33 bis 35 mm Quecksilbersäule erhitzt und die Temperatur der Flüssigkeit auf 50 bis 52 °C gehalten, um eine niedrig siedende Fraktion, wie n-Butanol und Wasser, abzudestillieren. Nach Beginn des Abdestillierens wurden 15 im Verlauf von 3 Stunden 160 g n-Butanol zugetropft, während die Temperatur und der Druck auf dem gleichen Wert wie oben gehalten wurden, und die Reaktion wurde eine weitere halbe Stunde lang fortgesetzt, wobei insgesamt 160 g eines Destillats erhalten wurden.

20 Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in gleicher Weise wie in Beispiel 2 der quantitativen Analyse unterworfen. Dabei wurde bestätigt, dass 2-n-Butoxymethylen-3,3-di-n-butoxypropannitril in einer Ausbeute von 93% erzeugt wurde.

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Beispiel 4

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 3,86 g (20 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3- diäthoxypropannitril, 100 g Äthanol und 100 g n-Hexan 3o eingeführt. Unter Rühren bei Raumtemperatur wurden allmählich 1,22 g (12 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren wurde das Gemisch unter normalem Druck erhitzt, und eine niedrig siedende Fraktion, wie Äthanol, n-Hexan und Wasser, wurden bei einer 35 Destillationstemperatur von 56 bis 58 °C abdestilliert. Nach Beginn des Abdestillierens wurde im Verlauf von 6 Stunden ein Gemisch von 250 g Äthanol und 900 g n-Hexan zugetropft, während man die Destillationstemperatur auf dem gleichen Wert hielt, und die Reaktion wurde eine weitere 40 Stunde lang ausgeführt, wobei insgesamt 1250 g eines Destillates erhalten wurden.

Danach wurde das Reaktionsgemisch in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei 3,58 g (Ausbeute: 90%) eines farblosen durchsichtigen Öls erhalten wurden, das 45 bei 120 bis 123 °C/2 mm Quecksilbersäule siedete. Durch magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektralanalyse wurde bestätigt, dass das so erhaltene Produkt 2-Äthoxy-methylen -3,3- diäthoxypropannitril war.

so Beispiel 5

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 1 wurden 7,47 g (30 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen-3,3- di-n-butoxypropannitril und 200 g n-Butanol eingeführt. Unter Rühren des Gemisches bei Raumtemperatur wurden 55 allmählich 1,73 g (17 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren wurde die Temperatur der Flüssigkeit auf 50 bis 52 °C gehalten, und die Reaktion wurde 3,5 Stunden lang ausgeführt.

Nach dem Abkühlen wurde das Reaktionsgemisch in glei-6o eher Weise wie in Beispiel 2 der quantitativen Analyse unterworfen, um zu bestätigen, dass 2-n-Butoxymethylen -3,3- di-n-butoxypropannitril in einer Ausbeute von 57% erzeugt wurden.

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Beispiel 6

In einen 300 ml-Autoklaven aus rostfreiem Stahl wurden 16,6 g (200 Millimol) 3-Methoxy-2-propennitril, 13,0 g (240 Millimol) Natriummethylat, 12,8 g (400 Millimol) Methanol

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und 65 ml Toluol gegeben. Nachdem die Atmosphäre in dem Reaktionssystem durch Stickstoff ersetzt worden war, wurde das Gemisch unter Rühren auf ca. 40 °C erwärmt und Koh-lenmonoxyd unter Druck in den Autoklaven eingeleitet, so dass der Druck ungefähr 50 kg/cm2 betrug. Das verbrauchte Kohlenmonoxyd wurde kontinuierlich ergänzt, und die Reaktion wurde 3 Stunden lang fortgesetzt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wurde das Gas in dem Autoklaven herausgespült und das Reaktionsgemisch vollständig in einen 300 ml-Vierhalskolben übergeführt, der mit einem Cal-ciumchloridrohr, einem Rührer, einem Tropftrichter und einem Thermometer versehen war. Während die Flüssigkeitstemperatur auf etwa 20 °C oder weniger gehalten wurde, wurden im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren des Kolbeninhalts 30,3 g (240 Millimol) Dimethylschwefelsäure zugetropft, und die Reaktion wurde bei etwa 50 °C ca. 4 Stunden lang ausgeführt.

Nachdem das Reaktionsgemisch abgekühlt war und die unlösliche Substanz durch Filtration entfernt worden war, wurde das isolierte unlösliche Material mit Toluol gewaschen und die Waschflüssigkeit mit dem Filtrat vereinigt, worauf die vereinigten organischen Flüssigkeiten mit einer 50 gew. %igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser gewaschen wurden. Nach Trocknen über Natriumsulfat wurde die Toluolschicht dann unter vermindertem Druck eingedampft, um niedrig siedende Fraktionen zu entfernen und 17,6 g (Ausbeute: 56%) eines farblosen durchsichtigen Öls zu erhalten, das bei 104 bis 106 °C/2 mm Quecksilbersäule siedete.

Durch magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektralanalyse wurde bestätigt, dass das erhaltene Produkt 2-Methoxymethylen -3,3- dimethoxypropannitril war.

Beispiel 7

In einen 200 ml-Kolben, der mit einem absteigenden Kühler versehen war, wurden 50,0 g (0,32 Mol) 2-Methoxymethy-len -3,3- dimethoxypropannitril und 20,0 g (0,32 Mol) Äthy-lenglycol gefüllt. Dann wurde das Gemisch auf einem auf 100 °C gehaltenen Bad unter Umgebungsdruck 2 Stunden lang erhitzt, um Methanol abzudestillieren. Danach wurde das resultierende Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um eine bei niedrigen Temperaturen siedende Fraktion zu entfernen, und dann fraktioniert, wobei 33,0 g (Ausbeute: 67%) eines farblosen durchsichtigen Öls, das bei 133 bis 135 °C/2 mm Quecksilbersäule siedete, erhalten wurden.

Durch magnetische Kernresonanz-, Infrarot- und Massenspektralanalyse wurde bestätigt, dass das so erhaltene Produkt Methoxymethylencyanoacetaldehydäthylenacetal war.

Beispiel 8

In einem Lösungsmittelgemisch aus 100 ml Toluol und 50 ml Methanol wurden 7,85 g (50 Millimol) 2-Methoxy-methylen -3,3- dimethoxypropannitril gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden 9,65 g (50 Millimol) einer 28gew.-%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol zugesetzt, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck eingeengt, um das Methanol zu entfernen. Zu dem resultierenden Rückstand wurden 25 ml Wasser zugegeben, und die Toluolschicht wurde abgetrennt und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die so erhaltene getrocknete Toluollösung wurde destilliert, wobei 8,50 g (45 Millimol) 2-Dimethoxymethyl-3,3- dimethoxypropannitril als farbloses durchsichtiges Ol erhalten wurden, das bei 90 bis 93 °C/2 mm Quecksilbersäule siedete.

Beispiel 9

In 100 ml n-Butanol wurden 8,49 g (30 Millimol) 2-n-Butoxymethylen -3,3- di-n-butoxypropannitril gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden bei Raumtemperatur 0,87 g (9 s Millimol) Natrium-n-butylat zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von Schwefelsäure in Butanol neutralisiert und das resultierende anorganische Salz durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter io vermindertem Druck destilliert, wobei 9,10 g (25 Millimol) 2-Di-n-butoxymethyl-3,3- di-n-butoxypropannitril als farbloses durchsichtiges Öl erhalten wurden, das bei 170 bis 175 °C/2 mm Quecksilbersäule siedete.

Die in den folgenden Beispielen verwendeten Ausgangs-ls materialien wurden nach einem der Verfahren erhalten, die oben in den Beispielen 1 bis 9 beschrieben wurden.

Beispiel 10

In einem 50 ml-Vierhalskolben, der mit einem Calcium-20 chloridrohr, einem Thermometer und einem Rückflusskühler versehen war, wurden 11,6 g (60 Millimol) einer 28gew.-%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol und 10 ml Methanol gegeben. Unter Rühren wurden 5,67 g (60 Millimol) Acetamidin-hydrochlorid zugesetzt, und das Gemisch 25 wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurden 7,85 g (50 Millimol) 2-Methoxymethylen -3,3- dimethoxypropannitril zugegeben, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt, worauf 3o das unlösliche Natriumchlorid durch Filtration entfernt wurde. Nach Einengen zur Entfernung des Lösungsmittels Methanol wurden 50 ml Wasser zugesetzt, und das Gemisch wurde viermal mit 20 ml Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen des Extraktes überNatriumsulfat wurde das 35 Natriumsulfat durch Filtration entfernt und das Filtrat zur Trockene eingeengt, wobei weisse rohe Kristalle erhalten wurden. Das so erhaltene Produkt wurde aus einem Lösungsmittelgemisch aus 50 ml Hexan und 25 ml Toluol umkristallisiert, wobei 8,05 g (Ausbeute: 88%) 2-Methyl-4-amino -5-40 dimethoxymethylpyrimidin vom Schmelzpunkt 102 bis 104 °C erhalten wurden.

Beispiel 11

45 In die gleiche Reaktionsapparatur wie in Beispiel 10 wurden 11,6 g (60 Millimol) einer 28gew-, %igen Lösung von Natriummethylat in Methanol gegeben. Unter Rühren wurden 5,67 g (60 Millimol) Acetamidin-hydrochlorid zugesetzt, und das Gemisch wurde eine Stunde lang bei Raumtemperatur ge-

50 rührt. Dann wurden 9,45 g (50 Millimol) 2-Dimethoxymeth-yl-3,3-dimethoxypropannitril zugesetzt, und das Gemisch wurde 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und das unlösliche Natriumchlorid durch Filtration entfernt.

55 Das Filtrat wurde durch Gaschromatographie nach dem Verfahren mit innerem Standard analysiert. Dabei wurde bestätigt, dass 8,51 g (Ausbeute: 93%) 2-Methyl-4-amino -5- dimethoxymethylpyrimidin gebildet worden waren.

60 Beispiel 12

Ein Versuch wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 11 ausgeführt mit der Ausnahme, dass ein Gemisch, das 3,31 g (17,5 Millimol) 2-Dimethoxymethyl -3,3- dimethoxypropannitril und 5,10 g (32,5 Millimol) 2-Methoxymethylen -3,3- di-

65 methoxypropannitril enthielt, anstelle von 2-Dimethoxymethyl -3,3- dimethoxypropannitril verwendet wurde. Die Ausbeute an 2-Methyl-4-amino -5- dimethoxymethylpyrimidin betrug 91 %.

Beispiel 13

In die gleiche Apparatur wie in Beispiel 10 wurden 2,84 g (30 Millimol) Acetamidin-hydrochlorid und 15 ml Äthanol gegeben. Unter Rühren wurden 2,04 g (30 Millimol) Natri-umäthylat zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein Gemisch, das 2,45 g (10 Millimol) 2-Diäthoxymethyl -3,3- diäthoxypropannitril und 2,99 g (15 Millimol) 2-Äthoxymethylen -3,3-diäthoxypropannitril enthielt, zugesetzt und das Gemisch 4 Stunden lang zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Natriumchlorid entfernt und das Filtrat der gas-chromatographischen Analyse unterworfen. Die Ausbeute an 2-Methyl-4-amino -5- diäthoxymethylpyrimidin betrug 88%.

Beispiel 14

In der gleichen Apparatur wie in Beispiel 10 wurden 2,84 g (30 Millimol) Acetamidin-hydrochlorid zu einer n-bu-tanolischen Lösung von Natriumbutylat gegeben, die mit 0,69 g (30 Milligrammatome) Natrium und 15 ml Butanol hergestellt worden war, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurden 7,08 g (25 Millimol) 2-n-Butoxymethylen -3,3- di-n-butoxypropannitril zugesetzt, und das Gemisch wurde erhitzt. Danach wurde das resultierende Gemisch unter Rühren 5 Stunden lang auf ca. 90 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Natriumchlorid entfernt und die verbleibende Flüssigkeit zur quantitativen Bestimmung der gaschromatographischen Analyse unterworfen. Die Ausbeute an 2-Methyl-4-amino -5- di-n-butoxy-methylpyrimidin betrug 85%.

Beispiel 15

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 10 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 9,40 g (60 Millimol) Benzamidin-hydrochlorid anstelle von Acetamidin-hydro-chlorid verwendet wurden, wobei weisse rohe Kristalle erhalten wurden. Die so erhaltenen Kristalle wurden aus einem Lösungsmittelgemisch aus Hexan und Toluol (Volumenver-hältnis 2:1) umkristallisiert, wobei 10,4 g (Ausbeute: 85%) 2-Phenyl-4-amino -5- dimethoxymethylpyrimidin vom Schmelzpunkt 116 bis 118 °C erhalten wurden.

Beispiel 16

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 11 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 7,75 g (50 Millimol) des Äthylenacetals von Methoxymethylencyanoacetaldehyd anstelle von 2-Dimethoxymethyl -3,3- dimethoxypropannitril verwendet wurden. Die Ausbeute an Äthylenacetal von 2-Methyl-4-amino -5-formylpyrimidin betrug 83%.

7 654 299

Beispiel 17

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 11 ausgeführt mit der Ausnahme, dass 4,83 g (60 Millimol) Formamidin-hydrochlorid anstelle von Acetamidinhydro-5 chlorid verwendet wurden. Die Ausbeute an 4-Amino-5-di-methoxymethylpyrimidin betrug 90%.

Beispiel 18

Ein Versuch wurde in gleicher Weise wie in Beispiel 11 io ausgeführt mit der Ausnahme, dass 6,51 g (60 Millimol) Propioamidin-hydrochlorid anstelle von Acetamidin-hy-drochlorid verwendet wurden. Die Ausbeute an 2-Äthyl-4-amino -5- dimethoxymethylpyrimidin betrug 89%.

15 Beispiel 19

In einen 200 ml-Vierhalskolben, der mit einem Rührer, einem Tropftrichter, einem Thermometer und einem absteigenden Kühler versehen war, wurden 8,25 g (50 Millimol) des Natriumsalzes von 2-Hydroxymethylen -3,3- dimethoxypro-20 pannitril und 60 g n-Butanol eingeführt. Zu dem Gemisch wurden unter Rühren allmählich 2,76 g (27 Millimol) konzentrierte Schwefelsäure zugetropft. Nach einstündigem Rühren wurde die Temperatur des Gemisches unter einem verminderten Druck von 33 bis 35 mm Quecksilbersäule erhöht 25 und dann auf 50 bis 52 °C gehalten, um eine niedrig siedende Fraktion, wie den Alkohol und Wasser, abzudestillieren. Nach Beginn der Destillation wurden im Verlauf von 2 Stunden 160 g n-Butanol zugetropft, während die Temperatur und der Druck auf dem gleichen Wert gehalten wurden, und die 30 Reaktion wurde weitere 30 Minuten lang fortgesetzt, wobei insgesamt 160 g eines Destillates erhalten wurden. Danach wurde das Erhitzen unterbrochen und das Reaktionssystem auf Normaldruck zurückgebracht. Dann wurde der absteigende Kühler durch einen Rückflusskühler ersetzt, der mit ei-35 nem Calciumchloridrohr versehen war. Dann wurde ein Gemisch von 5,20 g (55 Millimol) Acetamidinhydrochlorid und 30,0 g (62,5 Millimol) einer 20gew-.%igen Lösung von Natri-um-n-butylat in n-Butanol, die unter vermindertem Druck in einer trockenen Atmosphäre 30 Minuten lang gerührt worden 40 war, unter Rühren allmählich aus dem Tropftrichter in den Kolben getropft. Danach wurde die Temperatur des Gemisches erhöht und das resultierende Gemisch unter Erhitzen auf 85 bis 90 °C ca. 4 Stunden lang gerührt.

Nach dem Abkühlen wurde das Natriumchlorid durch 45 Filtration entfernt und das so erhaltene Filtrat der quantitativen Analyse durch Gaschromatographie unterworfen. Dabei wurde gefunden, dass 11,0 g (41,2 Millimol) 2-Methyl-4-amino -5- di-n-butoxymethylpyrimidin erhalten worden waren. Die Ausbeute an dem Produkt betrug 82%, bezogen auf so das Ausgangsmaterial, d.h. auf das Natriumsalz von 2-Hydr-oxymethylen -3,3- dimethoxypropannitril.

C

Claims

654 299

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-5-dialkoxy-methylpyrimidinderivaten der Formel:

(IV)

worin R1 und R2, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Niederalkylgruppe darstellen oder R1 und R2 Niederalkylen-gruppen bedeuten, die miteinander unter Bildung eines Ringes verbunden sind, und R6 Wasserstoff, eine Niederalkylgruppe oder eine Phenylgruppe, bei der ein oder mehrere Wasserstoffatome durch eine Niederalkylgruppe, eine Niederalkoxygruppe oder ein Halogenatom ersetzt sein können, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Propan-nitrilderivat der Formel:

R'O, R20

CH-CH-CN

0)

CH

OR3 OR4

oder R'O R20

\

CH-C-CN II

CH-OR5

ai)

worin R1, R2, R3, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Niederalkylgruppe bedeuten oder R1, R2, R3 und R4 Niederalkylengruppen darstellen, die miteinander unter Bildung eines Ringes oder zweier Ringe verbunden sind, mit einem Amidin der Formel:

R6-C

\

NH NH2

(III)

worin R6 die obige Bedeutung hat, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1, R2, R3, R4, R5 und R6, die gleich oder verschieden sind, in den Formeln jeweils Methyl, Äthyl, Propyl und/oder Butyl bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Amidin Formamidin, Acetamidin, Propioamidin, Butanoamidin, Pentanoamidin, Benzamidin, Toluamidin, Äthylbenzamidin, Propylbenzamidin, Methoxy-benzamidin, Äthoxybenzamidin, Chlorbenzamidin oder Brombenzamidin verwendet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amidin in Form eines Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure verwendet und es dann'in dem Reaktionssystem in die freie Form überführt.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amidin in einer Menge von 0,5 bis 10 Mol pro Mol des Propannitrils der Formel I oder II verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet,

dass man das Amidin in einer Menge von 1 bis 5 Mol pro Mol des Propannitrils der Formel I oder II verwendet.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur s von 0 bis 150 0 C unter Umgebungs- oder Überdruck 0,1 bis 24 Stunden lang ausführt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel ausführt.

io
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die zu verwendende Menge des Lösungsmittels im Bereich von 0,5 bis 20 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil der Verbindung der Formel I oder II hegt.
10. Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes der
11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man als Alkalimetall Natrium, Kalium, Lithium oder Rubidium verwendet.

25
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure konzentrierte Schwefelsäure, konzentrierte Salzsäure, Chlorwasserstoff, konzentrierte Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure oder Essigsäure verwendet.

30
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die zu verwendende Menge der Säure im Bereich von 1 bis 10 Äquivalenten, bezogen auf das Alkalimetallsalz des 2-Hydroxymethylen-3,3-dialkoxypro-pannitrils, hegt.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die zu verwendende Menge der Säure im Bereich von 1 bis 5 Äquivalenten, bezogen auf das Alkalimetallsalz des 2-Hydroxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils, liegt.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 14, da-

40 durch gekennzeichnet, dass man als Alkohol Äthanol, Prop-

anol, Butanol oder Pentanol verwendet.

15 Formel II für das Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Propannitril der Formel II herstellt, indem man ein Alkalimetallsalz eines 2-Hydroxymethy-len-3,3-dialkoxypropannitrils in Gegenwart einer Säure mit einem Alkohol, der mit Wasser azeotrop siedet, umsetzt, wäh-
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die zu verwendende Menge des Alkohols im Bereich von 3 bis 200 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil

45 des Alkalimetallsalzes des 2-Hydroxymethylen-3,3-dialk-oxypropannitrils hegt.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die zu verwendene Menge des Alkohols im Bereich von 5 bis 100 Gew.-Teilen pro Gew.-Teil des Alkalimetallsal-

50 zes des 2-Hydroxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils liegt.
18. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion zur Bildung des Propannitrils der Formel II bei einer Temperatur von 0 bis 120 °C unter Umgebungs- oder vermindertem Druck 1 bis 10

ss Stunden lang ausführt.
19.4-Amino-5-dialkoxymethylpyrimidinderivate, hergestellt gemäss dem Verfahren nach Anspruch 1.
20. Verfahren zur Herstellung des Ausgangsstoffes der Formel I für das Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge-

6o kennzeichnet, dass man das Propannitril der Formel I herstellt, indem man ein 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropan-nitrilin Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, das der einzuführenden Alkoxygruppe entspricht, mit einem entsprechenden Alkohol umsetzt.

20 rend man den Alkohol und das gebildete Wasser durch azeo-trope Destillation aus dem Reaktionssystem entfernt.
21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reaktion bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C ausführt.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21 dadurch gekenn-

35

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zeichnet, dass man als Alkohol Methanol, Äthanol, Propanol oder Butanol verwendet.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, dadurch gekennzeichnet, dass die zu verwendende Menge des Alkohols im Bereich von 10 bis 500 Mol pro Mol des 2-Alk-oxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils liegt.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalimetall des Alkalime-tallalkoholats Natrium oder Kalium ist.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet, dass man das Alkoholat in einer Menge von 0,05 bis 5 Mol pro Mol des 2-Alkoxymethylen-3,3-dialkoxypropannitrils verwendet.