WO2001051488A1 - Derives de la pyrimidine a effet anti-tumoral - Google Patents

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WO2001051488A1
WO2001051488A1 PCT/JP2001/000036 JP0100036W WO0151488A1 WO 2001051488 A1 WO2001051488 A1 WO 2001051488A1 JP 0100036 W JP0100036 W JP 0100036W WO 0151488 A1 WO0151488 A1 WO 0151488A1
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hydrogen atom
alkyl
compound
substituted
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PCT/JP2001/000036
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Hidekazu Tanaka
Kazuo Ueda
Shinji Suzuki
Hideyuki Takenaka
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a novel pyrimidine derivative having an antitumor activity, a cell growth inhibitory effect, and a signal inhibitory activity on a downstream of a ras oncogene product.
  • the oncogenes ras are mutated and activated in many tumors, and their gene product, Ras, promotes the cell growth cycle and promotes malignancy. It is strongly involved in tumor formation by its effects such as enhanced expression of many related genes (eg, vascular endothelial growth factor, type 4 collagenase, etc.).
  • vascular endothelial growth factor e.g., vascular endothelial growth factor, type 4 collagenase, etc.
  • high frequency of ras suddenly occurs in solid tumors that are difficult to cure with existing chemotherapeutic agents, such as kidney cancer (> 80%), colorectal cancer (> 40%), lung adenocarcinoma (> 20%), etc. A mutation has been found. Therefore, Ras is considered to be one of the most important target molecules in developing chemotherapeutic agents for these.
  • FPT farnesyl-protein-transferase
  • FPTI farnesyl-protein-transferase
  • MAPK Mitogen Activated Protein Kinase
  • PI3K Phosphatidylinositol-3-Kinase
  • the signal activates transcription factors such as API (Activator Protein-1) and ETS (E26 transformation specific).
  • Responsive Elemen t (RRE) enhances the expression of a number of cancer malignant trait-related genes through a transcriptional activation region: and thus inhibits this signaling (a ras oncogene product downstream signal).
  • RRE Responsive Elemen t
  • the present inventors have studied antitumor agents having an inhibitory action on the downstream signal of the ras oncogene product.
  • the activation of gene expression through RRE is selectively proportional to the signal level from Ras, and the magnitude of the expression enables the signal from Ras to be quantified. Therefore, the present inventors have artificially created cells (having an active Ras) in which the expression of the firefly luciferase gene, which is a repo gene, is regulated by the RRE. Inhibitor screening was performed using the indicated luciferase activity as an indicator of the signal via Ras. As a result, they have found that certain pyrimidine derivatives have strong inhibitory effects on the downstream signal of the ras oncogene product.
  • R 1 R 2 , R 3 , and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, a substituted Optionally substituted, substituted or unsubstituted, heteroaryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, acyl, substituted Good Amino, Alkyloquin, Hydroxy, Shea And R 1 and R 2 , R 3 and R and R 2 and Ra are combined to form an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom together with the nitrogen atom to which they are bonded. And may form the same or different 3 to 7-membered ring which may be included (however, when R 2 and R 3 form one ring to form a ring, R 1 and R 2 and R 3 and R 3 Does not form S):
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkylene, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted alkyloxy, an alkylthio, Optionally substituted alkyloxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, amino, hydrogen, hydroxy, melcap, optionally substituted amide No, force, rubox, shiano, or nitro:
  • R B and R c are each independently a hydrogen atom, alkyl, or alkyloxy; provided that when RB and R c are both hydrogen atoms, R 1 is a hydrogen atom or alkyl, and R 2 is substituted.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkenyl
  • Atoms and the monitor oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom may be comprise form may 3-7 membered ring optionally
  • X is —N (R 7 ) —, —NH—NH—, mono O—, or —S— (where R 7 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl):
  • Y is a 5-membered non-aromatic heterocyclic diyl which may be substituted or may be substituted. and z is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl], an optically active form thereof, a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof.
  • R 8 , R 9 , R 1 Q , and R 11 are each independently a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted arylene, or substituted An optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aralkyl, a non-aromatic heterocyclic group, an acyl, an optionally substituted amino, an alkyloxy, a hydroxy, a cyano, or a nitrogen;
  • R B and R c are each independently a hydrogen atom, alkyl, or alkyloxy, provided that when R B and R c are both hydrogen atoms, R 8 is a hydrogen atom or alkyl, R 9 Is optionally substituted amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, or nitro; and R 1 .
  • R 11 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted Alkyl, a non-aromatic heterocyclic group, acyl, optionally substituted amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, or nitro;
  • W is —O—, —S—, or —N (R A ) — (R A is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl);
  • R 5 , R e , X and Z are the same as defined in I)), the compound according to I), an optically active form thereof, a prodrug thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a compound thereof.
  • Their solvates
  • R 12 is a hydrogen atom or alkyl
  • R D and R E are each independently a hydrogen atom or alkyl; provided that, when R D and R E are both hydrogen atoms, R 8 is a hydrogen atom or alkyl; and R 9 is substituted.
  • Good amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, or nitro, and R 1 ° and R 11 are each independently a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted Aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aralkyl, non-aromatic heterocyclic group, acyl, optionally substituted amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, or nitro Is:
  • V is an optionally substituted aryl))
  • R 5 and R s are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkynyl, an optionally substituted alkynyl, or an optionally substituted Alkyloxy, alkylthio, optionally substituted alkyloxycarbonyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, halogen, hydroxy, mercapto, optionally substituted amino No, carboxy, cyano, or nitro:
  • R F and R G are each independently a hydrogen atom, alkyl, or alkyloxy:
  • X is —N (R 7 ) —, one NH—NH—, one O—, or —S— (where R 7 is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl);
  • Y is an optionally substituted 5-membered non-aromatic heterocyclic diyl or an optionally substituted 5-membered heteroarylzyl;
  • Z is an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl.
  • Q 1 is —NR i R 2 —OR 1 or — SR 1 T 1— OR 3 or 1 SR 3 (wherein, RR 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl Alkenyl which may be substituted, alkynyl which may be substituted, aryl which may be substituted, heteroaryl which may be substituted, aralkyl which may be substituted, Aromatic heterocyclic group, acyl, optionally substituted amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, or Nitro, or R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may be taken together to form a 57-membered ring with the heteroatom to which they are attached).
  • Compounds, their geometric isomers, their optically active isomers, their prodrugs, or their pharmaceutically acceptable salts, or their solvates-VI) generally formula (VI):
  • RSR 9 and R i are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, an optionally substituted aryl, an optionally substituted heteroaryl An optionally substituted aralkyl, a non-aromatic heterocyclic group, an acyl, an optionally substituted amino, an alkyloxy, a hydroxy, a cyano, or a nitro);
  • W is —OS— or —N (R A ) — (R A is a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl):
  • R 5 R e R F R G X and Z have the same meanings as V)], the compound according to V), its geometric isomer, its optically active form, its prodrug, or its pharmaceutical product Above acceptable salts, or solvates thereof.
  • R 8 and R 1 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or an optionally substituted aryl.
  • R 8 and R 1 ° are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, or an optionally substituted aryl.
  • Preferred is an optionally substituted heteroaryl, an optionally substituted aralkyl, a non-aromatic heterocyclic group, or an acyl.
  • R 5 , R R, R F , R G , and Z have the same meanings as ⁇ -), and Q 2 and T 2 have the same meanings as VI).
  • V I I I General formula (V I I I):
  • R 12 is a hydrogen atom or alkyl
  • R H and R J are each independently a hydrogen atom or an alkyl:
  • V is an optionally substituted aryl
  • R 8 , R 9 , R 10 , and R 11 are each independently a hydrogen atom, optionally substituted, alkyl, alkenyl, alkynyl, or acyl II) to ⁇ V) or VI ) To VIII), the geometric isomer thereof, and the light thereof. Or its prodrugs, or their pharmaceutically acceptable salts, or solvates thereof.
  • XI A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of I) to x) as an active ingredient.
  • An antitumor agent comprising the compound according to any one of I) to X) as an active ingredient.
  • XII I) A cell growth inhibitor comprising the compound according to any one of I) to x) as an active ingredient.
  • XIV A ras oncogene product downstream signal inhibitor comprising the compound according to any one of I) to X) as an active ingredient.
  • XVI) A method for treating a mammal for alleviating the effects of cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of the compound according to any one of I) to x) to a mammal, including a human.
  • alkyl, '' as used herein, alone or in combination with other terms, includes a straight-chain or branched-chain monovalent hydrocarbon radical having 1 to 8 carbon atoms. .
  • C 1 C 6 alkyl is used. More preferably, C 1 C 3 alkyl is mentioned.
  • alkenyl refers to a straight-chain having 2 to 8 carbon atoms and one or more double bonds. Including mono- or branched-chain monovalent hydrocarbon groups, such as, for example, vinyl, aryl, propenyl, crotonyl, prenyl, various butenyl isomers and the like. Good ⁇ , C 2 '6 // rekenyl; f--more preferably C 2 -C 3 ⁇ ⁇ ; ⁇ ⁇ ⁇
  • alkynyl includes a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon group having 2 to 8 carbon atoms and one or more triple bonds. It may further have a double bond: for example, ethynyl, propini / le, 6-heptinyl, 7-heptinyl and the like. Preference is given to C 2 -C 6 alkynyl. More preferred are C 2 -C 3 alkini / le.
  • aryl used alone or in combination with other terms, includes monocyclic or fused cyclic aromatic hydrocarbon groups, such as phenyl, 1-naphthyl, 2- Examples include naphthyl and anthryl, and preferably phenyl, 1-naphthyl and 2-naphthyl. More preferably, a ferrous force S is mentioned.
  • aralkyl includes those in which the above “alkyl” is replaced by the above “aryl”: for example, benzyl, phenylethyl (eg, 2-phenylethyl), phenylpropynole ( For example, 3-phenylphenyl), naphthylmethyl (eg, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl), anthrinoremethyl (eg, 9-anthrylmethyl), and the like. Jill, Hueneruethyl a.
  • heteroaryl used alone or in combination with another term is an arbitrarily selected term containing one or more oxygen, sulfur or nitrogen atoms in a ring. Member aromatic ring groups. These may be further condensed with the above-mentioned “aryl”, the below-mentioned “carbocycle” or “non-aromatic heterocyclic group”, or another “heteroaryl”: When the heteroaryl is a condensed ring, The bond can be made at any position that can be combined.
  • pyrrolyl for example, 1-pyrrolyl
  • indril for example, 3-indolin
  • carbazolyl / re for example, 3-force rubazolyl
  • imidazolyl for example, 4— Imidazolyl
  • pyrazolile for example, 3-virazo Lilyl, 5—birazolyl
  • benzoimidazolyl / re eg, 2 benzoimidazolyl
  • indazolyl eg, 3—indazolyl
  • indolizinyl eg,
  • 6-indolinidinyl 6-indolinidinyl
  • pyridyl eg, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • quinolyl eg, 5-quinolinyl
  • isoquinolyl eg, 3-isoquinolyl
  • Ataridyl eg, 1-ataridyl
  • phenanthridine eg, 2—phenanthridinyl
  • pyridazinyl eg, 3—pyridazinyl
  • pyrimidinil eg, 4 Pyrimidinyl
  • virazinyl eg, 2 pyrazinyl
  • cinnolinyl eg, 3 quinolinyl
  • phthaladur eg, 2 — phthalazinyl
  • quinazolinyl eg, 2-quinazolinyl
  • Soxazolyl for example, 3—isoxazolyl
  • the term “5-membered heteroaryl” includes a 5-membered divalent group derived from the “heteroaryl” force.
  • non-aromatic complex ring group used alone or in combination with another term refers to an arbitrarily selected one of a nitrogen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom in a ring.
  • Non-aromatic 5- to 7-membered rings containing the above or rings obtained by condensing two or more of them are included: for example, pyrrolidinyl (for example, 1-pyrrolidinyl), virazolidinyl (for example, 1 virazolidinyl), Examples include piperidyl (for example, piperidino, 2-piperidyl), piperazinyl (for example, 1-piperazinyl), morpholinyl (for example, monoleforino, 3-morpholinyl), and the like.
  • the “5-membered non-aromatic heterocyclic group” includes a 5-membered divalent group derived from the “non-aromatic heterocyclic group”.
  • pyrrolidinezil for example, liposomal 2,5-zil
  • the like can be mentioned.
  • carbocycle includes a 3- to 7-membered non-aromatic carbocycle.
  • cycloalkyl eg, cyclopropynole, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclo ⁇ xyl, cyclo " ⁇ butyl
  • cycloalkenyl eg, cyclopentyl, cyclohexenyl, etc.
  • ⁇ R 1 and R 2 and R 3 and R 4 may be the same or may contain an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom together with the nitrogen atom to which they are bonded. May form a different three- to seven-membered ring '', such as aziridine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, imidazolidin, virazolidine , Pyrrole, pyrimidine, triazine, azepine, hydrazepine, etc.
  • R 2 and R 3 are each converted to an acid with a nitrogen atom to which they are bonded. Containing the same atom, nitrogen atom, or sulfur atom;
  • R 1 and R 3 or R 2 and R 3 may be taken together to form a 5- to 7-membered ring together with the heteroatom to which they are bonded.
  • the rings include thiazolidin, bihydrido-1,3 thiazine, oxazolidin, perhidro 1,3-oxazine, 1,3-dithiolane, 1,3-dithiane, 1,3-oxathiolan, 1,3.
  • Examples include 3-oxathiane, perhydro-1,3-oxazepine, and hydroxy-1,3-thiazepine.
  • acyl used alone or in combination with another term refers to an alkylcarbonyl wherein the alkyl moiety is the above “alkyl” or the aryl moiety is the above “aryl”.
  • reel carbo / re For example, acetyl, propionyl, benzoyl and the like can be mentioned.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • “Arukiruokishi” Mechiruokishi, Echiruokishi, eta pro Piruokishi, Lee Sopuro Piruokishi, eta - Buchiruokishi, Lee Sobuchiruokishi, S ec - Puchiruokishi, tert Buchiruokishi and the like. Preference is given to methyloxy, ethyloxy, n-propyloxy and iso-propyloxy.
  • alkylthio examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropinolethio, n-butynolethio, isobutylthio, sec-butylthio, t-tert-butylthio and the like.
  • methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, and the like are exemplified.
  • alkyloxycarbonyl examples include methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl ′, n-propyloxyforce / reponyl, and the like.
  • Amino which may be substituted means the above “alkyl” W
  • aryl One or two places of the above “aryl” optionally substituted aryls / lefonyl (for example, alkyloxyphenylsulfonyl), arylalkylene (for example, benzylidene), alkylsulfonyl, phorbamoyl and the like. A substituted or unsubstituted amino is meant.
  • amino, methylamino, ethylamino, dimethylamino, ethylmethylamino, getylamino, 'kundilamino, kunzoylamino, acetilamino, propionylamino, t.ert-butyricoxy Nylamino, benzylideneamino, methylsulfonylamino, 4-methoxyphenylsulfonylamino, and the like can be mentioned.
  • Particularly preferred are amino, methylamino, dimethylamino, getylamino and acetylamino.:,
  • examples of the substituent on the aromatic ring in “optionally substituted aralkyl” include hydroxy, alkyloxy (eg, methyloxy, ethyloxy), mercapto, alkylthio (eg, methylthio) ), Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), nodogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carboxy, alkyloxycarbonyl
  • alkyl for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl / Re, tert-butyl, n-'pent / re, int / re, neo-entyl
  • alkenyl for example, vinyl, propenyl
  • alkynyl for example, ethynyl, phenylenyl
  • acyloxy for example, acetyl
  • alkyloxy optionally substituted alkyl
  • alkyloxycarbonyl examples include hydroxy, alkyloxy (eg, methyloxy, ethyloxy), mercapto, alkylthio (eg, methylthio), cycloalkyl, and the like.
  • halogens eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • carboxy alkylo Xycarbonyl (eg, methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl), nitro, cyano, haloalkyl (eg, trifluoromethyl), optionally substituted amino (eg, amino, methylamino, dimethylamino) ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ter t ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .
  • aralkyloxy eg, benzyloxy, 4-methyloxybenzyloxy
  • examples of the substituent in “optionally substituted alkenyl” and “optionally substituted alkynyl” include hydroxy, alkyloxy (eg, methyloxy, ethyloxy), mercapto, alkylthio ( For example, methylthio), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl), halogen (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), carboxy, alkyloxycarbonyl (eg, , Methyloxycarbonyl, ethyloxycarbonyl), nitro, cyano, roanolekyi (for example, trifluoromethyl), optionally substituted amino (for example, amino, methylamino, dimethylamino, Power rubamoylamino, tert one Cyloxycarbonylamino, acyloxy (for example, acetyloxy), methylthi
  • Optionally substituted alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, Isopropyl, n-butyl, trifluoromethyl, 2,2,2—trifluoroethyl, hydroxymethyl, hydroxymethyl, carboxyethyl, aceti / rexicetyl, and benzyloxymethyl are preferred.
  • ⁇ In particular, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, trifluoromethyl, 2.2.2—trifnoreoleet / reca S,
  • substituent in the "optionally substituted 5-membered non-aromatic heterocyclic ring” and the “optionally substituted non-aromatic heterocyclic group” include, for example, hydroxy, optionally substituted alkyloxy (E.g., methyloxy, ethyl / reoxy, n-propyloxy, isopropynoleoxy, ethyloxycanolevonylmethyloxy, ethoxycarbonyloxy, 4-methoxybenzyloxy), melcapto, alkylthio ( For example, methylthio), cycloalkyl (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl), halogen (for example, fluorine) Chlorine, bromine, iodine), carboxy, alkyloxycarbon
  • aryl examples include, for example, phenyl, 2-aminophenyl, 3-aminophenyl, 4-aminophenyl, 2-acetylaminophenol, 4-acetylamino.
  • Examples of the "optionally substituted heteroaryl” include, for example, bilidin-1-yl, 2-amino pyridine-3-yl, 2-amino pyridine-1-5-yl, 3—Amino pyrazine-1 2 yl, 3—Amino virazole 1 4—yl, 4 amino 1—Methylpyrimidine 1 5—yl, 2 Aminothiophene 1-yl, 3—Methylthiophene 1 2-yl, 5-methylthiophene-l-yl, furan-l-yl, fran- 3-yl, 2-methylfuran-l-yl, 2,5-dimethylfuran 3-yl, 5-bromofuran-l-yl 2-, 2-trifluorofuran 4-inole, 1-methyl-14-nitropyrazole-13-yl, 1-methyl4-1-2-pyrazole-1 5-yl, 5—Nitropyrazol-ru3-inole , 4-nitropyrazole-1 3-in
  • the "optionally substituted 5-membered heterologyle” may be any one of the "optionally substituted 5-membered heterologyle.
  • R 1 to R 6 , R B , R c , X, Y and ⁇ of the compound represented by the general formula (I) preferred substituent groups are represented by (a) to (t).
  • R 1 and R 2 represent (a) —a hydrogen atom, and the other is optionally substituted amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, or nitro,:, R 3 and R 4 each independently represent (b) a hydrogen atom, an optionally substituted alkenyl, alkenyl, alkynyl / alkyl, an optionally substituted amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, Or nitrogen, and (c) each independently a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, or alkynyl optionally substituted with a hydrogen atom, optionally substituted amino, alkyloxy, hydroxy, cyano, or nitrogen.
  • R 5 is (e) a hydrogen atom, alkyloxy, alkylthio, or an optionally substituted alkyl, (f) a hydrogen atom or an alkyl, (g) a hydrogen atom or a C 1 -C 2 anoalkyl.
  • R 6 is (h) a hydrogen atom or an alkyl, and (i) a hydrogen atom.
  • Y is (1) 5-membered heterogeneous gil, (m) 1,3,4-oxaziazol -2,5—diyl, 1,2,4 oxazinediazol 3,5—gil, 1,1, 3,4-thiadiazole-2,5-diyl, or 1,2,4-thiadiazole-3,5-diyl, (n) 1,3,4-oxoxadiazole-2,5-diyl:,
  • Z represents (o) an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl, (p) an optionally substituted phenyl or an optionally substituted monocyclic heteroaryl, ( q) Phenyl, pyridyl substituted with 1 to 3 optionally substituted amino, halogen, alkyl, alkynoleoxy, acyl, phenyl, alkynoleoxycarbonyl, hydroxy, nitro, or haloalkyl , Chenyl, or Frill.
  • R B and R c (r) (R B, R c) (alkyl, hydrogen atom) or (hydrogen atom, hydrogen atom), (s) (R B, R c) is (a hydrogen atom , Hydrogen atom).
  • a preferred group of compounds represented by general formula (I) is [(R R2). I), R 5 , Rs. X.1 (RB. Rc)] 2 [a, behj1, r]. [ab e, h, j. 1. sj, [a, behjm r], [abeh j, m. sj. [a. b, e. h, jn r], [ahehj n, s].
  • i, j, n, s [a , b, e, i. k, 1, r], [a, b, e, i, k, 1. sj, [a, b. e, i, k. m, r], [abe i, k , M, s], [a, b, e. I, k, n, r], [a, b. E, i, k, n, s], [a, bin j, 1. r], [ a, b, f.
  • [a, b.f, i, j, m, r] [a b,, i, jms], [a b, f, i. j, n. r], [abf i, j, n, s], [abfik1. r], [a, b, f. i, k, 1, s], [a, b, f, i, k. m, r], [a.
  • n, r [a, cl. e. i, j, n. s], [ a, d, e, i, k, 1. r], [a, d, e, i, k, 1, s], [a, de, e, i, km r], [a, cl. ei [a, deik n, r], [a, cl, e, i, k, n. s], [a, d, f, ii, j, 1, r], [a , d. i ', h. j, 1, s], [a f d, f, h.
  • R 5 R e of the compound represented by the general formula (V), R F, R G, 0 1, Ding 1, X, Y, and in Zeta, a group of preferred correct substituent (a) ⁇ (r) Indicated by:
  • R 5 is (a) hydrogen atom, Arukiruokishi, alkylthio or optionally substituted alkyl, (b) a hydrogen atom or an alkyl, (c) hydrogen atom or a C 1 one C 2 alkyl.
  • R 6 is (d) a hydrogen atom or an alkyl, and (e) a hydrogen atom.
  • R F and combinations correct 'preferred R G is, (f) (R B, R c) force S (hydrogen atom, hydrogen atom), (hydrogen atom, alkyl), (alkyl, alkyl), (hydrogen atom, Arukiruokishi) , (G) (hydrogen atom, hydrogen atom), (hydrogen atom, alkyl), (anorekire, alkynole)
  • Q 1 and T 1 are each (h) Q 1 is —R 1 R 2 or —SR 1 (R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, alkenyl, or Alkynyl), T 1 is —SR 3 (R 3 is a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, alkenyl, or alkynyl) (1) Q 1 is —NR 1 R 2 or — SR 1 (R 1 and R 2 Are each independently a hydrogen atom, an alkyl, an alkenyl, or an alkynyl which may be substituted with a halogen),!
  • X is (k) _O— or one S—, (1) —S—.
  • Y is (m) 5-membered heterodiyl, (n) 1,3,4 oxaziazol 2,5-diyl, 1,2,4 oxaziazol-3,5-diyl, 1,3,4-thiadiazole 2,5 gil, or 1,2,4-thia assortment, 3,5 gil, (o) 1,3,4 oxaziazo 1, 2,5 gil: Z represents (p) an optionally substituted aryl or an optionally substituted heteroaryl, (q) an optionally substituted phenyl or an optionally substituted monocyclic heteroaryl, ( r) 1 to 4 depending on the optionally substituted amino, nitrogen, alkyl, ⁇ , recheloxy, acyl, phenyl, azorecheloxy canolebonyl, hydroxy, nitro, or haloalkyl. 3-substituted phenyl, pyridinole, chenyl, or furinole.
  • n [a, e, g, h, 1, o], [a, e, g, i , k, m], [a, e, g, i, k, n], [a, e, g, i, k.o], [a.e ,? i. 1. m], [a, e, g, i. 1, n], [a. e, g, i, 1, o], [a, e, g, j, k, m], [a, e, g, j, k, n], [a, e, g, j, k, o], [a, e, g, j, 1.
  • R 2 , R 3 , R 4 , R., R 6 , R B , R c , X, Y, and Z are as defined above, and R 1 is a hydrogen atom
  • R., R 6 , R F , R G , Q 1 , X, Y, and Z are as defined above, R hydrogen atom
  • R 5 , R 6 , R F , R G , QX, Y, and Z are as defined above, and R 3 is kill
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) and the general formula (V) (the general formula (XI 1
  • the compound represented by () can be synthesized by a known method even if it is described in the chemical literature.- An outline of a method useful for the synthesis of the compound of the present invention is shown below: Method)
  • R 5 , R 6 , R B , R c , X, Y, and Z are as defined above, and R 13 is methyl, ethyl, trimethyl / resilyl, tert-butyldimethylsilyl.
  • Protecting group or hydrogen atom of water rooster group such as lil
  • Q 3 is —NR i R 2 —OR or SR ′
  • T 3 is —NR 3 R 4 , —OR or one SR 1 (where RR 2 , R 3 and R 4 are as defined above.
  • the compound represented by the general formula (XIII) is obtained by reacting ZY—XH (XI) with a pyrimidine derivative (XII) (for example, XII — 1 to XII—4 described below). Obtainable.
  • the pyrimidine derivative (XII) is reacted with a hydrohalogenic acid (eg, hydrochloric acid, 7-bromobromide, etc.) in a solvent such as water, acetic acid, or pyridine to form 5-halogenomethylpyrimidine.
  • a hydrohalogenic acid eg, hydrochloric acid, 7-bromobromide, etc.
  • a solvent such as water, acetic acid, or pyridine
  • R 13 is a hydrogen atom
  • a halogenating agent such as thionyl halide or phosphorus halide can be used.
  • the obtained salt and Z—Y—XH (XI) are dissolved in a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, N, N dimethylolenolemamide, dimethylsnoleoxide, tetrahydrofuran, etc.
  • a suitable solvent such as water, methanol, ethanol, N, N dimethylolenolemamide, dimethylsnoleoxide, tetrahydrofuran, etc.
  • Bases for example, inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium butoxide, sodium hydride, potassium hydride, and potassium carbonate; or triethylamine, pyriamine, etc.
  • 20 ⁇ 100 ', preferably 0'
  • gin, diisopropylpropylamine, etc. for 1 minute to 24 hours at ⁇ 30 t, preferably Reacts for 10 minutes to 12 hours to obtain the desired product (XIII).
  • Z represents an aryl which may be substituted or a heteroaryl which may be S-substituted: and the starting materials for each method are commercially available Alternatively, it can be synthesized from a commercially available product by a known method.
  • Method A A synthesis method when Y is an oxaziazole ring and X is -S.
  • Compound (XIV) is added to a solvent such as ethanol or benzene, and carbon disulfide and a base (for example, triethylamine, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.) are added thereto.
  • a solvent such as ethanol or benzene
  • carbon disulfide and a base for example, triethylamine, sodium hydroxide, potassium carbonate, etc.
  • Compound (XV 1) is obtained by reacting at L 00 for 10 minutes to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours. It is possible
  • Method B Synthesis method when Y is oxaziazole iS and X is —O,
  • the compound (XIV) is dissolved in a solvent such as tetrahedral kappa-furan, toluene, and the like, and carbodildimidazole is calored, and 0 to 120 t, preferably 60 ' : C to 120 C
  • a solvent such as tetrahedral kappa-furan, toluene, and the like
  • carbodildimidazole is calored
  • 0 to 120 t preferably 60 ' : C to 120 C
  • the compound (XV-2) can be obtained:
  • Method C Synthetic method when Y is an oxaziazole ring and X is —N (R 7 ) —,
  • Ethanol compound (XVI) dissolved in a solvent such as Te Jerusalemi Dorofuran, the acid mercury added, 0 at 0 Celsius to 1 2 0, favored properly in 3 0 ⁇ 8 0 e C. 5 hours to 2 hours,
  • the compound (XV-13) can be obtained preferably by reacting for 1 hour to 24 hours.
  • Method D Synthetic method when Y is a thiadiazole ring and X is -S.
  • the compound (XIV) is dissolved in a solvent such as ethanol or tetrahydrofuran, and carbon disulfide and a base (eg, triethylamine, sodium hydroxide, etc.) are added.
  • a solvent such as ethanol or tetrahydrofuran
  • carbon disulfide and a base eg, triethylamine, sodium hydroxide, etc.
  • the reaction is carried out at 0 ° C to 100 ° C, preferably at 20 ° C to 60 ° C for 0.5 hours to 24 hours, preferably for 1 hour to 12 hours, and the solvent is distilled off. Thereafter, by reacting with concentrated sulfuric acid at 20 : 'C to 40' : C, preferably 0'3 ⁇ 4 to 20 C, for 1 minute to 12 hours, preferably 10 minutes to 1 hour.
  • Compound (XV-4) can be obtained.
  • Method E A synthesis method where Y is a furan ring and X is -S-. Second step
  • reaction II can be converted to: reaction temperature from room temperature to ioo ' : ' c, preferably room temperature to 80 C, reaction time from 5 to 50 hours, preferably from 15 to 30 hours. is there. (2nd step)
  • Compound (XVIII) is added to a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, and toluene, and a base such as n-butyllithium or sec-butyllithium is added thereto. 0 ° C to 0 ° C; trowel for 1 minute to 24 hours, preferably for 10 minutes to 60 minutes.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, getyl ether, and toluene
  • a base such as n-butyllithium or sec-butyllithium
  • Method F Synthesis method when Y is a thiophene ring and X is -S-.
  • the first step and the second step can be performed in the same manner as the first step and the second step of the E method.
  • G method A synthesis method when Y is an oxazole ring and X is -S-.
  • a base eg, triethylamine, sodium hydroxide, etc.
  • the compound (XV-7) can be obtained by reacting for 1 hour to 48 hours, preferably for 1 hour to 24 hours.
  • Method H Synthesis method when Y is an oxazolyl ring and X is one O— or —S—,
  • the compound (XXI) is dissolved in a solvent such as dichloromethane or acetonitrile, and a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimid is added to the solution.
  • a solvent such as dichloromethane or acetonitrile
  • a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimid
  • the compound (XV-8) can be obtained by reacting at C to 20 ° C for 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • Compound (XV-8) is dissolved in a solvent such as toluene or dioxane, and Lawesson's reagent is added thereto, and the mixture is heated at 60 ° C to 150 ° C, preferably at 80 ° C to 120 ° C for 1 hour.
  • the compound (XV-19) can be obtained by reacting for 24 hours, preferably for 2 hours to 12 hours.
  • I method A synthesis method in which Y is an isoxazole ring and X is —O— or 1 S—.
  • Compound (XXII) is dissolved in a solvent such as methanol or tetrahydrofuran, and Add droxilamine, 20 ' : C ⁇ 100. C, preferably at 50 C to 80 "C, for 1 hour to 24 hours, preferably 2 hours to 12 hours to obtain the compound (XV-10). :,
  • Compound (XV-11) can be obtained in the same manner as in the second step of Method H.
  • Compounds not specifically mentioned in the above methods can be synthesized by combining methods A to I and known methods.
  • R 5 , R 6 , R 13 , Q 3 , and T 3 are as defined above.
  • the starting materials for each method can be synthesized from commercially available products or from commercially available products by known methods.
  • the J method and the ⁇ method are steps for synthesizing a pyrimidine ring, and can be performed according to a known method. (Journal of Chemical Society, 1973) p — 365 And 194 3 years p — 3 88, Pharmaceutical Journal 195 4 years p — 7 4 2).
  • the L method to the N method are steps for introducing a guanidino group to the pyrimidine derivative obtained by the J method and the K method, and can be performed according to a known method (Journal of Chemical Society). ociety) 1948 p — 581 and 1946 p — 1063, Synthesis 1988 p — 460).
  • J-1 method Synthesis of pyrimidine ring (when both R x and R Y are hydrogen atoms)
  • Compound (XXIII) is dissolved in a solvent such as ethanol, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide and the like, and a base (eg, sodium ethylate, sodium hydroxide, etc.) is dissolved.
  • a base eg, sodium ethylate, sodium hydroxide, etc.
  • the compound (XXIV) can be obtained by reacting for a period of time, preferably 1 hour to 12 hours.
  • the alcohol form can be obtained by reacting at 'C, preferably at 20 C to 40 : C, for 0.5 hours to 24 hours, preferably for 1 hour to 12 hours.
  • the compound (XXV) can be obtained by protecting the obtained alcohol form in Protective Groups in Organic synthesis, Theodora vV Green (John Wiley &Sons;).
  • J2 method Synthesis of pyrimidine ring (when one of R x and R Y is a hydrogen atom)
  • R 5 , R e , and R 13 are as defined above, R x is alkyl, R Y is hydrogen atom or alkyl
  • Ether compound (XXIV) a mixed solvent such as Te Bok La arsenide Dorofura solvent or ether such as emissions Rute Jewishi Dorofuran, hydrogenated Arumini ⁇ beam lithium, a reducing agent such as lithium borohydride was added, 8 0: C To 100 : C, preferably 20 ° C to 40 : C, for 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours. To give the compound (XXVI)
  • Compound (XXVI) is oxidized with an oxidizing agent such as manganese dioxide, pyridinium dichromate, pyridinium dichromate or the like in a solvent such as dichloromethane or chloroform and the like.
  • an oxidizing agent such as manganese dioxide, pyridinium dichromate, pyridinium dichromate or the like in a solvent such as dichloromethane or chloroform and the like.
  • 20 C ⁇ : L 0 0 'C, preferably Reaction at 0 ° C to 40 : C for 0.5 hours to 14 days, preferably for 1 hour to 7 days to obtain the aldehyde form:
  • Ether The resulting aldehydes body, Te Jewishi Dorofuran etc. solvent or ether - a mixed solvent such as Te Bok La arsenide Dorofuran, R x - - grayed Li second such Maguneshiumuburo mi de yer Le reagent or R x - 80 ° C to 100 ° C, preferably 1 to 20 ° C to 400 ° C, preferably 0.5 to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours
  • An alcoholic body can be obtained by reacting for a time.c
  • Compound (XXV) can be obtained by protecting with the method described in, for example, Theodora W Green (John Wiley & Sons).
  • J-13 method Synthesis of pyrimidine ring (when both R x and R Y are not hydrogen atoms)
  • Compound (XXIX) is mixed with a Grignard reagent such as RY magnesium bromide or an organometallic reagent such as RY-lithium in a solvent such as ether or tetrahydrofuran or a mixed solvent such as ether-tetrahydrofuran. 0 to 100, preferably — 20 : C to 40 ° C. for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • Compound (XXX) can be obtained by protecting with the method described in Groups, Organic Synthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons).
  • Ether compound (XXIV) Te preparative La inhibit mud off La solvent such as emissions or Eco Rute mixed solvent such as preparative Rahi mud off run-or grayed Li two yer Le reagent such R x magnesium bromide Mi de R x — with an organometallic reagent such as lithium, etc. at 80 : 'C to 100 C, preferably at ⁇ 20 e C to 40 for 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 12 hours
  • An alcohol form can be obtained by reacting for an hour.
  • the compound (XXV) can be obtained by protecting the TL7 cocolechol compound by the method described in Protective Groups in Organic Svnthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons).
  • R 5 , R u , and R 13 are as defined above, one of R x and R Y is a hydrogen atom, and the other is a hydrogen atom, alkyl, or alkyloxy)
  • Ether compound (XXVIII), Te Jewishi Dorofuran etc. solvent or E - Terute Jewishi Dorofura mixed solvent of such emissions R x magnesium bromide Mi like de of grayed Li two Jarl reagent or R x - organometallic reagent such Richiumu such And 80 C C ⁇ 100.
  • C preferably at 20 ° C to 40 ° C for 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours, followed by adding an aqueous solution of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • 0 (: to 10 ⁇ : preferably at 0 C to 40 “-'C for 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 12 hours.
  • Compound (XXIX) can be obtained: (2nd step)
  • Compound (XXIX) is dissolved in a solvent such as ether / tetra, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, or a mixed solvent thereof, in the form of sodium borohydride or borohydride. 0.5 to 24 hours, preferably 1 to 80 C to 100: C, preferably 20 to 40 to 40 C, with a reducing agent such as lithium or lithium aluminum hydride.
  • the compound (XXV) is obtained by protecting the alcohol obtained by reacting for 12 hours with the method described in Protective Groups in Organic Synthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons). Can be.
  • the compound (XXVI) is dissolved in a solvent such as ethanol tetrahydrofuran, N-dimethyl / reformamide, and a base (eg, sodium sodium, sodium hydroxide, etc.) is dissolved.
  • a solvent such as ethanol tetrahydrofuran, N-dimethyl / reformamide, and a base (eg, sodium sodium, sodium hydroxide, etc.) is dissolved.
  • a base eg, sodium sodium, sodium hydroxide, etc.
  • the compound (XXVII) or a salt thereof is dissolved in a solvent such as toluene or dichloroethane, and some of them are solvent-free and have a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus oxychloride.
  • Compound (XXV) is dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine, tetrahydrofuran, etc., in the presence or absence of a base (eg, sodium hydride).
  • a base eg, sodium hydride
  • To the mixture add R 3 — NCS or R 3 RCS — H a1 (where H a1 is a halogen), and add at 20 ° C. to 120 ° C., preferably at 0 ° C. to 120 ° C.
  • the compound (XXIX) can be obtained by reacting for 0.5 to 48 hours, preferably for 1 to 24 hours.
  • the compound (XXIX) is dissolved in a solvent such as methanol or tetrahydrofuran, and a heavy metal salt or oxide (eg, HgO) and R 1 R 2 NH are added thereto.
  • a heavy metal salt or oxide eg, HgO
  • R 1 R 2 NH e.g, R 1 R 2 NH
  • XI ⁇ 1 can be obtained, ⁇ ⁇ Method: Introduction of Guanidino S
  • Compound (XXV) is dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, and carbon disulfide is added in the presence of a base such as sodium hydride or potassium butoxide. after further R 1 - I, adding an alkylating agent such as R 1 2 S 0 4, 0 ° C ⁇ 1 0 0 ° C, preferably from 0 ⁇ 5 hours 2 0 C ⁇ 6 0 ° C ⁇
  • the compound (XI1-2) can be obtained by reacting for 48 hours, preferably for 1 hour to 12 hours.
  • Compound (XII - 2) methanol, N, N - -> was dissolved in a solvent such as methyl formamidine de, R 3 R 4 NH is added, 0 ° C ⁇ 1 5 0 C C, is favored properly 0 ° C
  • the compound (XII-3) can be obtained by reacting at 100 to 100 ° C for 0.5 to 48 hours, preferably for 1 to 12 hours.
  • the compound (XII-4) can be obtained by reacting at 0.5 to 48 hours, preferably 4 to 24 hours at C.
  • a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof is also conjugated.
  • alkali metals lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals magnesium, calcium, etc.
  • ammonium salts with organic bases and amino acids, or inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, lithium Acid, sulfuric acid, etc.) and salts with organic acids (acetic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.).
  • These salts can be formed by a commonly used method. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the compounds of the present invention are not limited to specific isomers, but include all possible isomers and racemates.
  • the compound of the present invention exhibits a downstream signal inhibitory activity for the ras oncogene product.
  • the present compound can be used as a therapeutic agent for cancer.
  • it can be used as a therapeutic agent for solid cancers such as kidney cancer, colorectal cancer and lung adenocarcinoma.
  • W When the present compound is administered to humans for the treatment of the above-mentioned diseases, it should be orally administered as tablets, granules, dentate, capsules, pills, liquids, etc. Alternatively, they can be administered parenterally as injections, suppositories, transdermal absorbers, inhalants and the like.
  • the effective amount of the compound may be mixed with excipients, binders, wetting agents, disintegrants, lubricants, and other pharmaceutical additives as required to produce a pharmaceutical formulation.
  • injections they should be sterilized with a suitable carrier to produce the preparation.
  • Dosages will vary depending on disease state, route of administration, age or weight of patient, and when administered orally to adults, are usually between 0.01 and 100 mg / kg / day, preferably Is 0.1 to 20 mgZkg / day.
  • Example 18 The same reaction as in Example 18 was performed to synthesize a compound (A-19).
  • Table 3 shows the physical constants.
  • the compound (9) (280 mg) was dissolved in THF (14 ml) by heating, cooled on ice, and a 0.93 M-methylmagnesium bromide 11 solution (8.8 ml) was added dropwise with stirring. After the addition, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes, ice water and ethyl acetate were added to the reaction mixture, and the mixture was partitioned, and the aqueous layer was further extracted with methyl ethyl ketone. The organic layer was combined, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the insoluble matter in 10% methanol / dichloromethane solution was removed by filtration, followed by silica gel column chromatography.
  • the compound (10) (188 mg) was obtained by crystallization from getyl ether / hexane.
  • Step 5 Compound (11) (285 mg) was dissolved in DMF (5.0 ml), and potassium t-butoxide (140 mg) was added with stirring under ice-cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. 0.1 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 10 minutes while cooling on ice. Methyl iodide (0.08 ml) was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. Water was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. Was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure .: The residue was subjected to silica gel gel chromatography to obtain compound (12) (176 mg). ,,
  • the crude product (0.02 g ) of the compound (23) obtained in the fourth step was dissolved in 1.2-dichloroethane (1 ml), and thioyl chloride (0.01 g) and a catalytic amount of DMF were added at room temperature and with stirring. The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and at 80 ° C for 10 minutes. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in DMF (1 ml), and the mixture was dissolved under ice-cooling and described in the literature (RW Young and K.H. Wood. J. Am. Chem. So. 77.400 (1955).).
  • F-636 H-i-Pr NH-n-Bu Me 4-NH2
  • F-686 NHNH2 NH2 Me 4-NH2
  • Test Example 1 Ras cancer 3 ⁇ 1 Inhibition of cell information signal downstream of beta product ffl
  • a Ras Responsive Element made of synthetic oligonucleotides is located upstream of the promoter.
  • a plasmid (pRRE3-luc) containing 3 copies of (MAReddy et al. (1992) Mol. Endocrinol .. 6.1051) was constructed from (System U: CAGGATATGACTCT, mouse NVL-3). These plasmids were introduced into NIH3T3 cells transformed with the v-ki-ras gene (DT cells, provided by Dr.
  • DMEM Dulbecco's Modified Essential Medium
  • FCS Fetal Calf Serum
  • 60 ⁇ g / ml Kanamycin (Meiji Seika, Japan) Te was incubated at 37 ° C, in 5% C0 2 under the conditions of wet incubator.
  • test compound is prepared a solution obtained by dissolving lm g / ml in sterile DMSO solution.
  • test compound solution Normally, the test was performed from a concentration of 10 g / ml to 0.51 ng / ml in a three-fold dilution series.
  • DT-C and DT-R cell activities are plotted on a graph with the relative activity of luciferase on the ⁇ axis and the compound concentration on the X axis, and dissociation of DT-C and DT-R activities. The degree is determined as an index.
  • I C50-C Inhibition Concentration at DT-C: I C50-C is shown as an indicator of the non-specific transcriptional repressor activity or cytotoxicity of the compound: those with activity at higher concentrations than the active region
  • concentration of the 50% DT-C activity of is defined as ICso-C.
  • Table 33 shows the Atsushi berries.
  • RERF-LC-AI squamous cell lung cancer
  • Ma44 squamous cell lung cancer
  • A549 lung adenocarcinoma
  • HT29 colonrectal cancer
  • PANC-1 spleen cancer
  • the compound of the formula (I) and lactose are passed through a 60-mesh sieve. Pass corn starch through sieve of 120 mesh. These are mixed with a V-type mixer. An aqueous solution of HPC-L (low viscosity hydroxypropylcellulose) is added to the mixed powder, and the mixture is kneaded, granulated (extrusion granulated with a pore size of 0.5 to lmm), and dried. The obtained dried granules are passed through a vibrating sieve (12 Z60 mesh) to obtain granules.
  • HPC-L low viscosity hydroxypropylcellulose
  • a powder for capsule filling containing the following ingredients is produced.
  • a capsule-filling granule containing the following ingredients is produced.
  • a tablet is prepared containing the following ingredients:
  • the pyrimidine derivative according to the present invention has a downstream signal inhibitory effect on the ras oncogene product. Therefore, it is effective for solid tumors, such as hepatocellular carcinoma, colon cancer, and lung cancer, which have a high frequency of Ras activation.

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Description

明細書 抗腫瘍作用を有するピリ ミジン誘導体 技術分野
本発明は、 抗腫瘍活性、 細胞増殖抑制作用、 および r a s癌遺伝子産物下流シ グナル阻害作用を有する新規ピリ ミジン誘導体に関する。 背景技術
癌遺伝子 r a s (H— r a s 、 K— r a s 、 N— r a s )は多く の腫瘍において 突然変異を起こ して活性化しており、 その遺伝子産物である R a sは細胞の増殖 サイクルの促進、 悪性化に関連した多数の遺伝子（例えば、 血管内皮増殖因子、 4 型コラゲナーゼ等）の発現亢進などの作用によつて腫瘍造成に強く関わっている。 特に、 既存の化学療法剤では治癒し難い固形腫瘍、 例えば鸱臓癌 （> 8 0 %) 、 大腸癌 （> 4 0 %) 、 肺腺癌 （> 2 0 %) 等では高頻度で r a s突然変異が見つ かっている。 したがって、 これらに対する化学療法剤を開発するにあたっては、 R a sは最も重要な標的分子のひとつと考えられる。
R a s を標的にした化学療法剤と しては、 フアルネシル基蛋白質転移酵素 (farnesyl-protein-transferase (FPT)) の阻害剤 (FPTI ： FPT-Inhibitor) が知 られている （W0 9 5 Z 1 3 0 5 9、 WO 9 5 / 2 5 0 8 6 , WO 9 5 / 2 5 0 9 2、 W 0 9 5 / 3 4 5 3 5、 U S 5 6 0 8 0 6 7、 特開平 7 — 1 1 2 9 3 0 ) 。 活性型 R a s を発現した細胞内では、 その過剰なシグナルは MAPK ( Mitogen Activated Protein Kinase) や PI3K ( Phosphatidylinositol-3-Kinase) なと、 幾 つかのシグナル伝達経路、 幾つかのシグナル伝達分子を経て核内に到る。 核内で そのシグナノレは A P I (Activator Protein-1) や E T S (E26 transformation specific) などの転写因子を活性化し、 それらは R a s反応性転写調節領域 （Ras Responsive E le men t： RRE ) という転写活性化領域を通じて多数の癌悪性形質関 連遺伝子の発現を亢進させる：， したがって、 このシグナ 伝達 （ r a s癌遺伝子 産物下流シグナル） を阻害する二とによ り癌細胞の悪性化を抑制することができ る :. R a s遺伝子産物下流シグナル阻害剤と して同様の母核を有する化合物が W 0 0 0 / 0 4 0 1 4に記載されている,:， 発明の開示
上記に鑑み、 本発明者らは r a s癌遺伝子産物下流シグナル阻害作用を有する 抗腫瘍剤について研究を行ってきた。
R R Eを通じた遺伝子発現の活性化は R a sからのシグ十/レに選択的に比例し ており、 その発現の大小によって R a sからのシグナルを定量できる。 そこで本 発明者らは、 R R Eによってレポ一々一遺伝子であるホタル · ルシフエラーゼ遺 伝子の発現が調節されるようにした細胞 （活性型 R a s を有する） を人工的に作 成し、 その細胞の示すルシフェラーゼ活性を R a s経由シグナルの指標と して阻 害剤のス ク リーニングを行った。 その結果、 ある種のピリ ミ ジン誘導体が、 強い r a s癌遺伝子産物下流シグナル阻害作用を有することを見出した。
すなわち本発明は、 I ) 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 1 R 2、 R 3、 および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよい アルキニル、 置換されていてもよいァ リ ール、 置換されていて もょレ、ヘテ ロ ァ リ ール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環 基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキン、 ヒ ドロキシ、 シァ ノ 、 も しく はニ トロ、 または R 1 と R 2 、 R 3 と R および R 2 と R aは一锗にな つてそれらが結合すろ窒素原子と と に酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を 含んでいてもよい同一または異なる 3 〜 7員環を形成してもよい （ただし、 R 2 と R 3が一 $1になつて環を形成する時は、 R 1 と R 2および R 3と R は： Sを形成し ない） ：
R 5および R 6はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいアルキ レ、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいア ルキニル、 置換されて いてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいアルキルォキ シカルボニル、 置換されていてもよいァ リール、 置換されていてもょレ、ヘテロァ リール、 ノ、ロ ゲン、 ヒ ドロキシ、 メ ルカプ ト、 置換されていても よいァ ミ ノ 、 力 ルボキシ、 シァノ、 またはニ トロ ：
R Bおよび R cはぞれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 またはアルキルォキシ、 ただし、 R Bおよび R cがともに水素原子である場合は、 R 1は水素原子またはァ ルキル、 R 2は置換されていてもよいァミ ノ 、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シ ァノ、 またはニ トロ、 および R 3ならびに R 4はそれぞれ独立して水素原子、 置換 されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていて もよいアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテ ロア リール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていて もよい非芳香族 複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 もしく はニ トロ、 または R 3と R 4が一緒になってそれらが結合する窒素 原子と と もに酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい 3 〜 7員 環を形成してもよい、 である ；
Xは— N ( R 7 ) ―、 — N H— N H — 、 一 O —、 または— S— (式中、 R 7は水素 原子または置換されていてもよいアルキル） ：
Yは置換されていてもよい 5員非芳香族複素環ジィルまたは置換されていてもよ レヽ 5員 \テ ロ ア リールジィル ： zは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロァ リ一 ル] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しく はそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物、 に関する。
さらに、 以下の I I ) 〜X V I ) に関する。
I I ) 一般式 （ I I ) ：
Figure imgf000006_0001
式中、 R 8、 R 9、 R 1 Q、 および R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 置換され ていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換されていてもよいァ リー ノレ、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、 非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ トロ ；
RBおよび Rcはぞれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 またはアルキルォキシ、 ただし、 RBおよび Rcがと もに水素原子である場合は、 R 8は水素原子またはァ ルキル、 R 9は置換されていてもよいァミ ノ 、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シ ァノ、 またはニ トロ、 および R 1。ならびに R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換されていてもよ ぃァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラ ルキル、 非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォ キシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ トロである ；
Wは— O—、 — S—、 または— N (RA) — （ RAは水素原子または置換されてい てもよいアルキル） ；
R5、 R e、 X、 および Zは I ) と同意義） で示される I ) 記載の化合物、 その光 学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物
I I ) 一般式 （ I I I
(m)
Figure imgf000007_0001
(式中、 R 5、 R 6、 および Zは I ) と同意義、 R 8、 R 9、 R 1 0、 R 1 RB、 および RCは I I ) と同意義） で示される I ) 記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物 ,：,
I V) 一般式 （ I V) ：
Figure imgf000007_0002
(式中、 RS、 R 9、 R 1 0、 および R 1 1は I I ) と同意義 ；
R 1 2は水素原子またはアルキル ；
RDおよび REはぞれぞれ独立して水素原子またはアルキル、 ただし、 RDおよび REがともに水素原子である場合は、 R8は水素原子またはアルキル、 R 9は置換 されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ トロ、 および R 1 °ならびに R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換され ていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、 非芳香族複素 環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シ ァノ、 またはニ トロである ：
Vは置換されていてもよいァリール） で示される I ) 記載の化合物、 その光学活 性体、 そのプロ ドラッグ、 も しく はそれらの製薬上許容されろ塩、 またはそれら の溶媒和物-
V) 一般式 （V)
Figure imgf000008_0001
[式中、 R 5および R sはそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいアル キル、 置換されていてもよいアル ニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置 換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいアル キルォキシカルボニル、 置換されていてもよいァ リール、 置換されていてもよい ヘテロァ リール、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 メルカプ ト、 置換されていてもよいァ ミ ノ、 カルボキシ、 シァノ、 またはニ トロ ：
R Fおよび RGはぞれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 またはアルキルォキシ： Xは— N ( R 7 ) ― 、 一 N H— N H— 、 一 O—、 または— S— (式中、 R 7は水素 原子または置換されていてもよいアルキル） ；
Yは置換されていてもよい 5員非芳香族複素環ジィルまたは置換されていてもよ い 5員へテロァ リールジィ ル ；
Zは置換されていてもよいァ リールまたは置換されていてもよいへテロアリー
Q 1は— N R i R 2 — O R 1 または— S R 1 T 1は— O R 3または一 S R 3 (式 中、 R R 2、 および R 3はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい アルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換さ れていてもよいァラルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 も しく は ニ トロ、 または R 1 と R 3 も しく は R 2 と R 3は一 ¾になってそれらが結合するへ テロ原子と と もに 5 7員環を形成してもよレ、） ： で示される化合物、 その幾何 異性体、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しく はそれらの製薬上許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物- V I ) —般式 （V I ) ：
Figure imgf000009_0001
[式中、 Q 2は— N R 8 R 9 - O R 8 , または S R 8、 丁 2は O R 1 0または— S R L。 （式中、 R S R 9、 および R i。はそれぞれ独立して水素原子、 置換され ていて も よいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換されていて も よいァ リ ー ル、 置換されていてもよいへテロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、 非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていて もよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロ キシ、 シァ ノ 、 またはニ ト ロ） ；
Wは— O S―、 または— N ( RA) ― ( R Aは水素原子または置換されてい てもよいアルキル） ：
R 5 R e R F R G X、 および Zは V) と同意義] で示される V) 記載の化 合物、 その幾何異性体、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
R 8および R 1。が酸素原子または硫黄原子に直接結合している場合は、 R 8お よび R 1 °はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 ァルケ ニル、 アルキニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテ ロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、 非芳香族複素環基、 またはァシ ルが好ましい:
V I I ) 一般式 （V I I ) ： z (VII)
Figure imgf000010_0001
(式中、 R 5、 R ϋ、 R F、 R G、 および Zは \ -) と同意義、 Q 2および T 2は V I ) と同意義） で示される V) 記載の化合物、 その幾何異性体、 その光学活性体、 そ のプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和 物。
V I I I ) 一般式 （V I I I ) ：
Figure imgf000010_0002
(式中、 R 1 2は水素原子またはアルキル ：
R Hおよび R Jはぞれぞれ独立して水素原子またはアルキル ：
Vは置換されていてもよいァリ一ル ；
V I ) と同意義） で示される V) 記載の化合物、 その幾何異性体、 その光学活性 体、 のブロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの 溶媒和物。
I X ) R 1 , R 2 、 R 3、 および R 4がそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 またはァシルである I ) または V) のいずれかに記載の化合物、 その幾何異性体、 その光学活性体、 そのプロ ドラッ グ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
X ) R 8、 R 9、 R 1 0、 および R 1 1がそれぞれ独立して水素原子、 置換されてい てもよレ、アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 またはァシルであろ I I ) 〜 〖 V ) または V I ) 〜 V I I I ) のいずれかに記載の化合物、 その幾何異性体、 その光 学活性体、 そのプロ ドラッ グ、 も しく はそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。
X I ) I ) 〜x) のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する医薬組成 物。
X I I ) I ) 〜X) のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する抗腫瘍 剤。
X I I I ) I ) 〜x) のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する細胞 増殖抑制剤。
X I V) I ) 〜X) のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する r a s 癌遺伝子産物下流シグナル阻害剤。
X V) 癌を治療するための医薬を製造するための I ) 〜x) のいずれかに記載の 化合物の使用。
X V I ) I ) 〜x) のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含む 哺乳動物に投与することからなる、 癌による影響を緩和するための哺乳動物を治 療する方法。
本明細書中、 単独でも しくは他の用語と組み合わせて用いられる 「アルキル」 なる用語は、 1 〜 8個の炭素原子を有する、 直鎖または分枝鎖の 1価の炭化水素 基を包含する。 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イ ソプロピル、 n—ブ チノレ、 イ ソブチノレ、 s e c —ブチル、 t. e r t —ブチル、 n ヾンチル、 イ ソぺ ンチ,レ、 n e o ペンチル、 n へキシノレ、 イ ソへキシノレ、 n 、プチノレ、 n— ォクチル等が挙げられる。 好ましく は、 C 1 C 6アルキルが挙げられる。 さら に好ましくは、 C 1 C 3アルキルが挙げられる。
本明細書中、 単独でもしく は他の用語と組み合わせて用いられる 「ァルケニル」 なる用語は、 2〜 8個の炭素原子および 1個も しくは 2個以上の二重結合を有す る、 直鎮または分枝鎖の 1価の炭化水素基を包含する,:， 例えば、 ビニル、 ァリ ル、 プロぺニル、 ク ロ トニル、 プレニル、 種々のブテニル異性体等が挙げられる。 好 ま しく ί、 C 2 し' 6ァ /レケニルが挙； f られる - さ らに好ま しく は C 2 ― C 3ァ ル ケ二ルカ；;挙げ'ら；れる
本明細書中、 「アルキニル」 とは、 2〜 8個の炭素原子および 1個も しく は 2 個以上の三重結合を有する、 直鎖または分技鎖の 1 価の炭化水素基を包含する。 さ らに二重結合を有していてもよい： 例えば、 ェチニル、 プロピニ/レ、 6—ヘプ チニル、 7—才クチニル等が挙げられる。 好ま しく は C 2 — C 6アルキニルが挙 げられる。 さらに好ましくは C 2 — C 3 アルキニ/レが挙げられる。
本明細書中、 単独でもしく は他の用語と組み合わせて用いられる 「ァリール」 なる用語は、 単環状も し く は縮合環状芳香族炭化水素基を包含する 例えば、 フ ェニル、 1 ナフチル、 2 —ナフチル、 アン ト リ ル等が挙げられる , 好ま しく は、 フエニル、 1 ナフチル、 2—ナフチルが挙げられる。 さ らに好ま しくは、 フエ 二ル力 S挙げられる。
本明細書中、 「ァラルキル」 とは、 前記 「アルキル」 に前記 「ァリ ー ル」 が置 換した ものを包含する：， 例えば、 ベンジル、 フエニルェチル （例えば、 2 —フエ ニルェチル） 、 フエニルプロ ピノレ （例えば、 3 — フエニルプロ ピル） 、 ナフチル メ チル （例えば、 1 ナフチルメ チル、 2 —ナフチルメ チル） 、 アン ト リ ノレメ チ （例えば、 9 アン ト リ ルメ チル） 等が挙げられる,： 好ま しく は、 ベン ジル、 フエ二ルェチル a挙げられる。
本明細書中、 単独でもしく は他の用語と組み合わせて用いられる 「ヘテロァリ ール」 なる用語は、 任意に選ばれる、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内に 1個以上含む 5〜 6 員の芳香環基を包含する。 これらはさらに前記 「ァリール」 、 後述の 「炭素環」 もしくは 「非芳香族複素環基」 、 または他の 「ヘテロァリール」 と縮合していてもよい:. ヘテロァリ ールが縮合環である場合は、 結合可能なすべ ての位置で結合し得る。 例えば、 ピロ リ ル （例えば、 1 — ピロ リ ル） 、 イ ン ド リ ル 例えば、 3 —イ ン ド リ 、 カルバゾリ /レ （例えば、 3—力ルバゾリル） 、 ィ ミ ダゾリ ル （例えば、 4—イ ミ ダゾリ ル） 、 ピラゾリ レ 例えば、 3—ビラゾ リ ル、 5 — ビラゾリ ル） 、 ベンゾィ ミ ダゾリ /レ （例えば、 2 ベンゾィ ミ ダゾリ ル） 、 イ ンダゾリ ル （例えば、 3 —イ ンダゾリル） 、 イ ン ドリ ジニル （例えば、
6 —イン ドリ ジニル） 、 ピリ ジル （例えば、 3 — ピリ ジル、 4— ピリ ジル） 、 キ ノ リ ル （例えば、 5 —キノ リ ル） 、 イ ソキノ リ ル （例えば、 3 —イ ソキノ リ ル） 、 アタ リ ジル （例えば、 1 —アタ リ ジル） 、 フエナン ト リ ジニル （例えば、 2 —フ ェナン ト リ ジニル） 、 ピリ ダジニル （例えば、 3 — ピリ ダジニル） 、 ピリ ミ ジニ ル （例えば、 4 ピリ ミ ジニル） 、 ビラジニル （例えば、 2 ピラジニル） 、 シ ンノ リ ニル （例えば、 3 シン ノ リ 二 /レ） 、 フ タラジュル （例えば、 2 — フタラ ジニル） 、 キナゾリニル （例えば、 2 —キナゾリニル） 、 イ ソォキサゾリ ル （例 えば、 3 — イ ソォキサゾリ ル） 、 ベンゾイ ソォキサゾリ ル （例えば、 3 —ベンゾ イ ソォキサゾリ ル） 、 ォキサゾリ ル （例えば、 2 —ォキサゾリ ル） 、 ベンゾォキ サゾリ ル （例えば、 2 —べンゾォキサゾリ ル） 、 ^ ンゾォキサジァゾリ ル （例え ば、 4 一べンゾォキサジァゾリル） 、 イ ソチアゾリ ル （例えば、 3—イ ソチアゾ リ ル） 、 ベンゾイ ソチアゾリル （例えば、 2 —べンゾイ ソチアゾリ ル） 、 チアゾ リル （例えば、 4 チアゾリル） 、 ベンゾチアゾリル （例えば、 2 —べンゾチア ゾリ ル） 、 フ リ ル （例えば、 2 — フ リ ル、 3 — フ リ ル） 、 ベンゾフ リ ル （例えば、 3 ベンゾフ リ ル） 、 チェニル （例えば、 2 チェニル、 3 -チェニル） 、 ベン ゾチェニル （例えば、 2 —べンゾチェニル） 、 テ 卜ラゾリ ル、 ォキサジァゾリ ル
(例えば、 1 , 3 ， 4 ォキサジァゾリ ル、 1 , 2 ， 4—ォキサジァゾリ ル） 、 ォキサゾリ ル、 チアジアゾリ ル （例えば、 1 ， 3 ， 4ーチアジアゾリ ル、 1 , 2 , 4ーチアジアゾリ ル） 、 4 H— 1 ， 2 ， 4 ト リァゾリ ル、 キノ キサリニル、 2 ピリ ドン 3 —ィル等が挙げられる。 好ま しく は、 ピリ ジル、 ピラジニル、 フ リ ル、 チェニル等が挙げられる。
本明細書中、 「 5員へテロァ リ一ルジィル」 とは、 前記 「ヘテロァ リール」 力 ら導かれる 5員の 2価基を包含する 例えば、 フ ラ ン 2 ， 5 ジィル、 チオフ ェ ン _ 2 ， 5 ジィ ル、 ピロール— 2 , 5 ジィ ル、 ピラゾー,レ一 3 ， 5 ジィ ル、 1， 3， 4 —ォキサジァゾール一 2， 5 ジィ ル、 1， 2 , 4 寸キサジァ ゾー 一 3， 5 ジィ ル、 ォキサゾールー 2， 5 ジィ ル、 イ ソォキサゾ一ルー 3 , 5 ジィ ル、 1 , 3， 4 —チアジアゾ一ルー 2 , 5 ジィ /レ、 1 , 2， 4 チアジアゾールー 3， 5 ジィ ル、 4 H— 1， 2， 4 ト リ ァゾール— 3， 5— ジィル等が挙げられる。
本明細書中、 単独でもしく は他の用語と組み合わせて用いられる 「非芳香族複 素環基」 なる用語は、 任意に選ばれる、 醆素原子、 硫黄原子又は窒素原子を環内 に 1個以上含む非芳香族の 5〜 7員環またはそれらが 2個以上縮合した環を包含 する： 例えば、 ピロ リ ジニル （例えば、 1 — ピロ リ ジニル） 、 ビラゾリ ジニル （例 えば、 1 ビラゾリ ジニル） 、 ピぺリ ジル （例えば、 ピぺリ ジノ、 2 — ピぺリ ジ ル） 、 ピペラジニル （例えば、 1 ー ピペラジニル） 、 モルホ リニル （例えば、 モ ノレホリ ノ、 3 —モルホリ ニル） 等が挙げられる。
本明細書中、 「 5員非芳香族複素環ジィ ル」 とは、 前記 「非芳香族複素環基」 から導かれる 5員の 2価基を包含する。 例えば、 ピロ リ ジンジィル （例えば、 ピ 口 リ ジン 2， 5 —ジィル） 等が挙げられる。
本明細書中、 「炭素環」 とは 3〜 7員の非芳香族炭素環を包含する。 例えば、 シク ロアルキル （例えば、 シク ロプロ ピノレ、 シク ロブチル、 シク ロペンチル、 シ ク ロ \キシル、 シク ロ"^プチル） 、 シク ロアルケニル （例えば、 シク ロペンチル、 シクロへキセニル等） 等が挙げられる。
本明細書中、 「R 1 と R 2および R 3と R 4は一緒になつてそれらが結合する窒 素原子と と もに酸素原子、 窒素原子、 あるいは硫黄原子を含んでいてもよい同一 または異なる 3〜 7員環を形成してもよい」 で表わされる環と しては、 アジリジ ン、 ピロ リ ジン、 ピぺリ ジン、 ピぺラジン、 モルホ リ ン、 イ ミ ダゾリ ジン、 ビラ ゾリ ジン、 ピロ一ル、 ピリ ミ ジン、 ト リアジン、 ァゼピン、 パ一ヒ ドロアゼピン 等か罕：寸り； Γしる
本明細書中、 「 R 2 と R 3はー锗になってそれらが結合する窒素原子と と もに酸 素原子、 窒素原子、 あるいは硫黄原子を含んでレ、て ύよい同一または異なる 3〜
7員環を形成してもよレ、」 で表わされる環と しては、 イ ミ ダゾリ ジン、 へキサヒ ドロ ピリ ミ ジン、 バーヒ ドロー 1 , 3 —ジァゼピン等が挙げられる。
本明細書中、 「 R 1 と R 3 も しく は R 2 と R 3は一緒になつてそれらが結合する ヘテ ロ原子と と もに 5〜 7員環を形成してもよい」 で表わされる環と しては、 チ ァゾリ ジン、 バーヒ ドロ一 1， 3 チアジン、 ォキサゾリ ジン、 パーヒ ドロー 1 , 3 —ォキサジン、 1， 3 —ジチオラン、 1， 3 —ジチアン、 1 ， 3 —ォキサチォ ラン、 1， 3 ォキサチアン、 パーヒ ドロ一 1 , 3 ォキサァゼピン、 パ一ヒ ド ロー 1， 3—チアゼピン等が挙げられる。
本明細書中、 単独でも しく は他の用語と組み合 せて用いられる 「ァシル」 な る用語は、 アルキル部分が前記 「アルキル」 であるアルキルカルボニルまたはァ リール部分が前記 「ァ リール」 であるァ リールカルボ二/レを包含する。 例えば、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ベンゾィル等が挙げられる。
本明細書中、 「ハロゲン」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 およびヨ ウ素を意味する。 本明細書中、 「アルキルォキシ」 と しては、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 η プロ ピルォキシ、 イ ソプロ ピルォキシ、 η —ブチルォキシ、 イ ソブチルォキシ、 S e c —プチルォキシ、 t e r t ブチルォキシ等が挙げられる。 好ま しく は、 メチルォキシ、 ェチルォキシ、 n プロ ピルォキシ、 イ ソプロ ピルォキシが挙げ られる。
本明細書中、 「アルキルチオ」 と しては、 メチルチオ、 ェチルチオ、 n プロ ピルチオ、 イ ソプロ ピノレチォ、 n—ブチノレチォ、 イ ソブチルチオ、 s e c ーブチ ルチオ、 t e r t ブチルチオ等が挙げられる。 好ま しく は、 メチルチオ、 ェチ ルチオ、 n プロ ピルチオ、 イ ソプロ ピルチオが挙げられる ,：
本明細書中、 「アルキルォキシカルボニル」 と しては、 メチルォキシカルボ二 ル、 ェチルォキシカルボ二ル'、 n ブロ ピルォキシ力 /レポニル等が挙げられる.： 本明細書中、 「置換されていてもよいァミ ノ」 とは、 前記 「アルキル」 、 前記 W
「ァラ キル」 前記 「ァシル」 置換されていて もよいァ リールス /レホニル （例 えば、 アルキルォキシフ エ ニルス ルホニル） 、 ァ リ ールアルキレン （例えば、 ベ ンジリデン） 、 アルキルスルホニル、 力ルバモイル等で 1 または 2個所置換され たァミ ノまたは非置換アミ ノを意味する。 例えば、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ェチ ルァミ ノ 、 ジメチルァミ ノ 、 ェチルメチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 'くンジルァ ミ ノ、 くンゾィルァミ ノ、 ァセチルァミ ノ、 プロ ピオニルァミ ノ、 t. e r t —ブ チルォキシカノレボニルァミ ノ 、 ベンジリデンァミ ノ、 メチルスルホニルァミ ノ、 4—メ トキシフエニルスルホニルァミ ノ等が挙げられる。 特にァミ ノ、 メチルァ ミ ノ、 ジメチルァ ミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 ァセチルァミ ノが好ま しい.:，
本明細書中、 「置換されていてもよいァラルキル」 における芳香環上の置換基 と しては、 例えば、 ヒ ドロキシ、 アルキルォキシ （例えば、 メチルォキシ、 ェチ ルォキシ） 、 メルカプ ト、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ） 、 シク ロアルキ ル （例えば、 シク ロプロ ピル、 シク ロブチル、 シク ロペンチル） ノヽロゲン （例 えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素） 、 カルボキシ、 アルキルォキシカルボニル
(例えば、 メチルォキシカルボ ェチルォキシカルボニル） 、 ニ トロ、 シァ ノ、 ハロアルキル （例えば、 ト リ フルォロメチル） 、 ァ リ ールォキシ （例えば、 フエニルォキシ） 置換されていてもよいアミ ノ （例えば、 ァミ ノ、 メチルア ミ ノ、 ジメチルァミ ノ 、 ジェチルァ ミ ノ、 ベンジリデンァミ ノ） 、 アルキル （例え ば、 メチル、 ェチル、 n —プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n—ブチル、 イ ソブチル、 s e c —ブ-チ /レ、 t e r t —プ-チ レ、 n — 'ペンチ/レ、 ィ ンチ/レ、 n e o ンチル） 、 アルケニル （例えば、 ビニル、 プロぺニル） 、 アルキニル （例えば、 ェチニル、 フヱニルェチニル） 、 ホルミル、 低級アルカノィル （例えば、 ァセチ ル、 プロ ピオニル） 、 ァシルォキシ （例えば、 ァセチルォキシ） 、 ァシルァミ ノ、 アルキルスルホニル （例えば、 メチルス ルホニル） 等が挙げられる。 これら置換 基は、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる,:
本明細書中、 「置換されていてもよいアルキル」 「置換されていて もよいァ ルキルォキシ」 、 および 「置換されていて もよいアルキルォキシカルボニル」 に おける置換基と しては、 ヒ ドロキシ、 アルキルォキシ （例えば、 メチルォキシ、 ェチルォキシ） 、 メルカプ ト、 アルキルチオ （例えば、 メチルチオ） 、 シク ロア ルキ ,レ (例えは'、 シク ロプロ ピ,レ、 シク ロフ"チル、 シク ロ ンチル、 シク ロへキ シル） 、 ハロ ゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素） 、 カルボキシ、 アル キルォキシカルボニル （例えば、 メチルォキシカルボニル、 ェチルォキシ力ルボ ニル） 、 ニ ト ロ 、 シァノ、 ハロアルキル （例えば、 ト リ フルォロメチル） 、 置換 されていてもよいアミ ノ （例えば、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 力 ノレ モイ ルァ ミ ノ 、 t e r t. —ブチルォキシカルボ二 /レア ミ ノ ） 、 ア シノレオキシ (例えば、 ァセチルォキシ） 、 置換されていてもよいァラルキルォキシ （例えば、 ベンジルォキシ、 4 一メチルォキシベンジルォキシ） 等が挙げられる。 これら置 換基は、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
本明細書中、 「置換されていてもよいアルケニル」 および 「置換されていても よいアルキニル」 における置換基と しては、 ヒ ドロキシ、 アルキルォキシ （例え ば、 メチルォキシ、 ェチルォキシ） 、 メルカプ ト、 アルキルチオ （例えば、 メチ ルチオ） 、 シク ロアルキル （例えば、 シク ロプロ ピル、 シクロブチル、 シク ロぺ ンチル、 シク ロへキシル） 、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素） 、 カルボキシ、 アルキルォキシ力ルボニル （例えば、 メチルォキシカルボニル、 ェ チルォキシカルボニル） 、 ニ トロ、 シァノ、 ロアノレキル （例えば、 ト リ フルォ ロメチル） 、 置換されていてもよいアミ ノ （例えば、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ジ メチルァミ ノ、力ルバモイルァミ ノ、 t e r t 一ブチルォキシカルボニルァミ ノ）、 ァシルォキシ （例えば、 ァセチルォキシ） 、 置換されていてもよいァラルキルォ キシ （例えば、 ベンジルォキシ、 4 一メチルォキシベンジルォキシ） 、 置換され ていてもよいァリール （例えば、 フユニル等） 等が挙げられる。 これら置換基は、 全ての可能な位置で 1個以上置換しうる。
「置換されていてもよいアルキル」 と しては、 メチル、 ェチル、 n —プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n —ブチル、 ト リ フルォロメチル、 2 , 2 ， 2 — ト リ フ ルォロェ チル、 ヒ キシメチル、 シ \キシルメチル、 カルボキシェチル、 ァセチ /レ ォキシェチル、 ベンジルォキシメチルが好ま しレ、 _·, 特に、 メチ レ、 ェチル、 n — プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 n —ブチル、 ト リ フルォロメチル、 2 . 2 . 2 — ト リ フノレオ口ェチ/レカ S 子ま しレ、：，
本明細書中、 「置換されていてもよいァリー ル」 、 「置換されていてもよいへ テロ ア リ ー ル」 、 「置換されていてもよい 5 員へテロァ リ ールジィ ル」 、 「置換 されていてもよい 5員非芳香族複素環ジィ レ」 、 および 「置換されていてもよい 非芳香族複素環基」 における置換基と しては、 例えば、 ヒ ドロキシ、 置換されて いてもよいアルキルォキシ （例えば、 メチルォキシ、 ェチ/レオキシ、 n —プロ ピ ルォキシ、 ィ ソプロ ピノレオキシ、 ェチルォキシカノレボニルメチルォキシ、 力ルボ キシメチルォキシ、 4ーメ トシキベンジルォキシ） 、 メ ルカプ ト、 アルキルチオ (例えば、 メチルチオ） 、 シク ロアルキル （例えば、 シク ロプロ ピル、 シク ロブ チル、 シクロペンチル） 、 ハロゲン （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨ ウ素） 、 カルボキシ、 アルキルォキシカルボニル （例えば、 メチルォキシカルボニル、 ェ チルォキシカノレボニル、 t e r t —ブチルォキシカノレボニル） 、 ニ トロ、 シァノ、 ハロアルキル （例えば、 ト リ フルォロメチル 、 ァ リ ールォキシ （例えば、 フェ ニルォキシ） 、 置換されていてもよいアミ ノ （例えば、 ァミ ノ、 メチルァミ ノ、 ジメチルァミ ノ、 ェチルァミ ノ、 ジェチルァミ ノ、 ァセチルメチルァミ ノ、 ベン ジリデンァミ ノ、 4—メ トキシフエニルスルホニルァミ ノ、 メチルスルホニルァ ミ ノ、 ベンゾイ ノレアミ ノ、 ァセチルァミ ノ、 プロ ピオニルァミ ノ 、 t e r t —ブ チルォキシカルボニルァミ ノ） 、 置換されていてもよいス ルファモイル （例えば、 スルファモイル） 、 置換されていてもよいアルキル （例えば、 メチル、 ェチル、 n —プロ ピノレ、 イ ソプロ ピノレ、 n —ブチル、 イ ソブ'チル、 s e c —プチル、 t e r t —フ"チノレ、 n — チル、 ィ ソ ペンチル、 n e o — ' ンチル、 t ブチ,レオ キシカルボニルアミ ノ メチル、 アミ ノ メチル） 、 アルケニル （例えば、 ビニル、 プロべニル、 ブレニル） 、 置換されていてもよいアルキニル （例えば、 ェチニル フエ二ルェチニル） 、 アル r二 /レオキシ （例えば、 ブロ 'ヾニルォキシ、 プレニノレ ォキシ） 、 ホ /レミ ル、 ァ シル （例えば、 ァセチル、 プロ ピオニル、 ベンゾィ ル） ァシ /レオキシ （例えば、 ァセチルォキシ） 、 置換されていて も よい力ルバモイル (例えば、 力 ルバモイ ル、 , ： ジメチルカ /レバモイ ル） 、 アルキルスルホ二 ル （例えば、 メチルスルホニル） 、 ァ リール （例えば、 フエニル） 、 ァラルキル (例えば、 ベンジル） 、 カルボチォアミ ド、 置換されていてもよい複素環 （例え ば、 ジォキ ソラニル、 2 — メ チル 1 , 3 — ジォキソラン 2 —ィル、 ピロ リ ジ ニル、 ピペリ ジノ） 、 置換されていてもよいへテロア リール （例えば、 2 — ピリ ジル、 3 — ピリ ジル、 4 ピリ ジル、 ピリ ジン N ォキシ ドー 4 ィ ル、 1 — メチ /レー 2 ピリ ドン 4 ィ ル、 1 ピロ リ ノレ、 2 ピロ リ ノレ、 3 ピロ リ ノレ） 等が挙げられる。 これらは、 全ての可能な位置で 1個以上置換しう る。 好ま しい 置換基と しては、 置換されていてもよいァミ ノ、 ハロゲン、 ニ トロ、 アルキル、 アルキルォキシが挙げられる。
「置換されていてもよいァ リール」 と しては、 例えば、 フエニル、 2 —ァミ ノ フエニル、 3 —ァ ミ ノ フエニル、 4 ーァ ミ ノ フエニル、 2 ァセチルァ ミ ノ フエ 二ノレ、 4 ァセチルァ ミ ノ フエニル、 2 ，くンゾィ ルァ ミ ノ フ エニル、 4 'ベン ゾイ ノレア ミ ノ フ エ ニル、 2 —メチルス /レホニルァミ ノ フ エ二 /レ、 2 —プロ ピオ二 ルァ ミ ノ フエ二ノレ、 2 — メ チルァ ミ ノ フエニル、 4—メチ/レア ミ ノ フエニル、 2 —ジメチノレア ミ ノ フエニル、 4—ジメチルァ ミ ノ フエニル、 2 —ェチルア ミ ノ フ ェニル、 4 ーェチルァ ミ ノ フエニル、 4 — ジェチルァ ミ ノ フエニル、 2 — （ 4 メ 卜 キシフエ二 /レス /レホニルァ ミ ノ ） フエニル、 2 ヒ ドロ キシフエニル、 4 ヒ ドロキシフ エ ニル、 2 —ェチルォキシ力ノレボニルメチルォキシフ エニル、 2 — 力ノレボキシメ チルォキシフエ二ノレ、 2 ク ロ口 フエ二ノレ、 4 ク ロ口 フエニル、 4 ブロモフエ二ノレ、 4 ョー ドフエニル、 4 ト リ フノレオロ メ チルフエ二ノレ、 2 メ チルフエニル、 4 メ チノレフエニル、 4 メ チルォキシフエニル、 4 ー ェ チルォキシフエニル、 4— n —ブロ ピルォキシフエニル、 4 イ ソプロ ピルォキ シフエニル、 4 一 t e r ΐ —フチルォキシカルボニルフエニル、 4 —プレニルォ キシフエニル、 2 二 卜 口 フ エ ニル、 4 卜 口 フ エ ニル、 4 — ( 4 ーメ 卜 キシ ヾンジルォキシ） フエニル、 4—メチルォキシカルボニルフエニル、 4 — スノレフ ァモイ /レフェニル、 4— ( Ν , Ν ジメチルカルノくモイノレ） フエニル、 4 —力ノレ ボキシフヱニル、 4 —ビフエ二 リ ル、 4 ヾンゾィルフエニル、 4— ピロ リ ジノ フエニル、 4 ピペリ ジノ フエニル、 3 —ァミ ノナフタ レン一 2 —ィル、 2 —ァ ミ ノ 一 5 ク ロ口フエニル、 2 アミ ノ ー 3 ク ロ口フエ二ノレ、 2 —アミ ノ ー 4 —ク ロ口フエ二ル、 2 ァミ ノ 一 6 —ク ロ口フエ二ノレ、 4 ァミ ノ 一 2 —ク ロ口 フ エ ニル、 2 ァミ ノ 一 4 フ レオ口 フエ 二ノレ、 2 ァ ミ ノ 一 5 フル才ロフ エ ニル、 2 — ァ ミ ノ 一 6 フノレオロフェニノレ、 4 一 ア ミ ノ ー 2 フノレオロフェ ニゾレ、 2 — ア ミ ノ ー 4 , 5 ジフノレオロフェニノレ、 2 —ァミ ノ 一 3 メチルフエニル、 2 アミ ノ ー 4 メチルフエニル、 2 アミ ノ ー 5 —メチルフエニル、 2 _アミ ノ ー 6 —メチルフエニル、 4 ア ミ ノ ー 3 —メチルフエニル、 4 —アミ ノ ー 3 — メチノレオキシフエニル、 2 —アミ ノ ー 4一二 ト ロフエニル、 4—アミ ノ ー 3— ヒ ドロキシフエニル、 2 アミ ノ ー 4 力ノレボキシフエニル、 2 —アミ ノ ー 4 メ チルォキシカノレボニルフエニル、 4 アミ ノ ー 2 ヒ ドロキシフエ二 /レ、 4 ー ァ ミ ノ 一 3 — ( 4 メ トキシベンジルォキシ） フエニル、 2 ， 4 —ジァミ ノ フエ二 ル、 3 ， 4 ージァミ ノ フエニル、 2 ァセチルメチルァミ ノ フエニル、 2 —ァセ チノレアミ ノ 一 4 —フノレオロフェニノレ、 2 —ァセチゾレアミ ノ 一 4 ク ロ口フエ二ノレ、 2 ， 3 ジク ロ ロ フ エニル、 2 ， 4 —ジク ロ口フエニル、 4 アミ ノ ー 2 —メチ ルフエニル、 2 フノレオロー 4 ニ ト ロ フエ 二.ル、 4 ァミ ノ 一 2 —メチルォキ シフエ二ノレ、 2 メチルォキシ一 4 ニ トロフエ二/レ、 4 フ/レオロ ー 2 ニ ト 口フエニル、 4—アミ ノ ー 2 — ト リ フノレオロメチルフエニル、 4—アミ ノ ー 2 — ェチルォキシフエニル、 4 ア ミ ノ ー 2 ト リ フルォロメチ,レオキシフエニル、 2 ク ロ 口 一 4 ニ ト ロ フ エ二 レ、 2 メチ/レ一 4 ニ ト ロ フ エ 二ノレ、 4 一二 卜 口 一 2 — 卜 リ フルォロメチ 'レオキシフエニル、 4 一 二 卜 口 一 2 — 卜 リ フルォロメ チルフヱニル、 2 ェチルォキシ— 4 一 二 ト ロ フエニル等が挙げられる，，
「置換されていてもよいへテロアリール」 と しては、 例えば、 ビリ ジン一 3 — ィル、 2 —ア ミ ノ ビリ ジン一 3 —ィル、 2 ア ミ ノ ビリ ジン一 5 —ィ ル、 3 —ァ ミ ノ ピラジン一 2 ィル、 3 —アミ ノ ビラゾール一 4 —ィル、 4ーァミ ノ 一 2 — メチルピリ ミ ジン一 5 —ィル、 2 アミ ノチォフェン一 3 ィル、 3 —メチルチ ォフェン一 2 ィル、 5 —メチルチオフェン一 2 ィル、 フラン一 2 ィル、 フ ラン _ 3 ィル、 2 メチルフラン一 3 ィル、 2 ， 5 ジメチルフラン 3 — ィル、 5 ブロモフラン一 2 —ィル、 2 —二 ト ロフラン一 4—ィノレ、 1 メチル 一 4 ニ ト ロ ピラゾール一 3 —ィル、 1 メチル 4 一 二 トロ ピラゾール一 5— ィ ル、 5 —ニ ト ロ ピラゾ—ルー 3—ィノレ、 4—ニ ト ロ ピラゾール一 3 —ィノレ、 2 ― ( 3 — ピリ ジル） チアゾール一 4 一ィル、 2 — （ 4 一 ピリ ジル） チアゾール一 4 一ィル、 6 — ( 1 —ピロ リノレ） ピリ ジン一 3 —ィル、 N —メチルー 2 ピリ ド ンー 3 —ィル等が挙げられる。
「置換されていてもよい 5員へテロァ リールジィル」 と しては、 フラン一 2 ,
5 —ジィ ル、 チォフ ェ ン一 2 ， 5 ジィノレ、 ピロール一 2 ， 5 ジィ ル、 ピラゾ 一ルー 3 , 5 ジィノレ、 1 , 3 , 4 ォキサジァゾ一ル一 2 , 5 —ジィ ル、 1 , 2 , 4 ォキサジァゾール一 3 ， 5—ジィ ル、 ォキサゾールー 2 . 5—ジィ ル、 イ ソォキサゾールー 3 ， 5—ジィル、 1 ， 3 , 4—チアジアゾールー 2 , 5—ジ ィノレ、 1 ， 2 ， 4—チアジアゾール 3 ， 5—ジィル、 4 H— 1 ， 2 ， 4— ト リ ァゾ一ルー 3 ， 5—ジィル、 1 メチルピラゾ一ルー 3 , 5 —ジィル等が挙げら れる。
一般式 （ I ) で示される化合物の R 1〜 R 6 、 R B、 R c、 X 、 Y、 および Ζに おいて、 好ま しい置換基の群を （ a ) 〜 （ t ) で示す。
R 1および R 2は、 （ a ) —方が水素原子、 他方が置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァ ノ、 またはニ ト ロ,:， R 3および R 4は、 （ b ) それぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいァ ルキル、 アルケニル、 アルキニ /レ、 置換されていて も よいァミ ノ 、 アルキルォキ シ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ トロ、 （ c ) それぞれ独立して水素原子、 ロ ゲンで置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 またはアルキニル、 置換 されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ トロ、 ( d ) 一方が水素原子、 他方がハロゲンで置換されていてもよいアルキル、 アル ケニル、 またはアルキニル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ トロ。
R 5は （ e ) 水素原子、 アルキルォキシ、 アルキルチオ、 または置換されてい て も よいアルキル、 （ f ) 水素原子またはアルキル、 （ g ) 水素原子または C 1 一 C 2 ァノレキル。
R 6は （ h ) 水素原子またはアルキル、 （ i ) 水素原子。
は （ j ) 一 O—または一 S—、 ( k ) 一 S— 。
Yは （ 1 ) 5員へテロァ リ一ルジィル、 （m) 1 ， 3 , 4—ォキサジァゾ一ル - 2 , 5 —ジィル、 1 , 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 , 5—ジィ ル、 1 ， 3， 4ーチアジアゾールー 2， 5 —ジィル、 または 1 , 2， 4ーチアジアゾールー 3， 5—ジィ ル、 （ n ) 1 ， 3 , 4—ォキサジァゾ一ル— 2， 5 —ジィル ：，
Zは （ o ) 置換されていてもよいァリ一ルまたは置換されていてもよいへテロ ァリール、 （ p ) 置換されていてもよいフエニルまたは置換されていてもよい単 環へテロァ リール、 （ q ) 置換されていてもよいァミ ノ、 ハロゲン、 アルキル、 アルキノレオキシ、 ァシル、 フエニル、 アルキノレオキシカルボニル、 ヒ ドロキシ、 ニ トロ、 も しく はハロアルキルによって 1 〜 3個所置換されたフエニル、 ピリ ジ ル、 チェニル、 またはフ リ ル。
R Bおよび R cの好ま しい組み合わせは、 （ r ) ( R B , R c) (アルキル、 水素原子） または （水素原子、 水素原子） 、 （ s ) ( R B, R c) が （水素原子、 水素原子） 。 一般式 （ I ) で示される化合物の好ま しい一群と しては、 [(R R2). I ）， R5, Rs. X.1 (RB. Rc)]二 [a, b. e. h. j.1, r]. [a. b. e, h, j. 1. sj, [a, b. e. h. j. m. r】， [a. b. e. h. j, m. sj. [a. b, e. h, j. n. r], [a. h. e. h. j. n, s]. [a, b, e, h, k.1. r], [a. 1)， e. h, k, 1. s]. [a. b. e, h. k. m. r]. [a, b. e. h， k, m, s], [a, b. e. h, k. n. r], [a, I), e. h. k. n. s], [a, b. e. i, j, 1， r] , [a, b. e. i， j, 1. s]. [a, b, e. ι, j, m. r]， [a, b. e. i, m, s], [a. b. e. i, j. n. r]. [a. b, e. i， j, n, s]， [a, b, e, i. k， 1, r] , [a, b, e, i, k, 1. sj, [a, b. e, i， k. m, r], [a. b. e. i, k， m, s] , [a, b, e. i, k, n, r]， [a, b. e, i， k, n， s], [a, b. i. n. j, 1. r]， [a, b， f. h, j, 1， s], [a, b. f. h, j, m, r]， [a, b. f. h, j， m, s]， [a, b， f， h， j, n. r〗， [a, b, f, h. j, n. s]. [a, b. f. h, k.1， r], [a, b. f, h, k, L s]， [a, b, ί', h. k， m. r〗， [a, b. f, h. k， m, s], [a. b. f. h. k, n. r]. [a, b, f, h, k. n. s], [a. b. i, i. j, 1, r], [a. b. f, i， j.1. s]. [a, b. f, i， j, m, r], [a. b, , i, j. m. s]， [a. b， f, i. j, n. r], [a. b. f. i, j, n, s], [a. b. f. i. k.1. r]， [a, b, f. i, k, 1， s]， [a, b, f, i， k. m， r], [a. b, f， i, k, m, s]， [a, b, f, i, k. n. r]， [a， b， f, i, k. n, s], [a, b, g， h, j, 1, r]， [a, b， g, h, j， 1, s], [a, b, g, h, j. m, r]， [a, b, g, h, j, m, s]， [a， b， g, h， j， n， r]， [a, b， g， h, j, n, s]， [a， b, g， h, k， 1， r], [a. b. g, h, k， 1， s]， [a， b, g， h. k, m, r]， [a, b, g, h, k， m, s], [a, b, g， h, k, n, r]， [a, b. g. h. k, n, s]， [a, b, g, l, j， 1, r], [a, b， g， ι. j, 1， s], [a, b， g, i, j, m, r], [a, b， g, i， j, m. s], [a, b, g, i, j, n, r], [a, b, g, ι, j. n. s]. [a. b. g， i， k.1, r], [a, b. g, i, k， 1， s], [a. b. g, i. k， m, r]， [a, b, g. i. k. m. s〗， [a. b. g, i, k, n. r], [a, b， g， i, k. n. s〗， [a. c. e. h. j.1. r], [a. c， e. h, j.1, s], [a， c. e， h， j， m, r]， [a, c, e, h, j, m， s], [a, c, e， h， j, n. r], [a. c， e， , j, n. s]， [a， c. e. h， k. 1， r], [a, c， e. h， k， 1, s]， [a, c. e. h. k， m, r〗， [a, c. e. h. k. m， s], [a. c. e, h， k, n, r], [a, c， e, h. k, n. s], [a, c, e， ι, j, 1, r], [a， c, e， i. j, 1. s]. [a, c, e， i, j, m, r], [a, c, e， i. j, m, s]， [a， e, i， j. n, r], [a, c, e. i， j, n, s〗， [a. c. e, ι, k.1， r] , [a. c, e, i. k, 1. s]， [a. c. e, i, k, m, r]， [a, c, e. i, k. m, s]， [a, c， e, i, k. n. r], [a, c, e. i, k, n. s]. [a. c. f. h. j.1, r], [a. c. f， h, j.1, s]. [a. c. f. h. j, m, r], [a, c. f. h. j, m, s], [a. c. f. h. j， n. r], [a. c. f. h， j. n. s]， [a. c. ί·, h. k, 1. r], [a, c, f. h, k.1. s], [a， c, ί', h. k, m. r], [a, c. i. n. k. m. s], [a. c, f. h. k. n. r], [a. c. f. h, k, n. si. [a. c, f. i. j. 1. r]. [a. c. ί·. ι. j, 1. .sj. [a. c, f. i, j, m. r], [a. Γ. i, し m. s】， [a, c. t i. j. n, r] . [a. ί'. i. j. n. s]. [a. し'， i. k, 1. rj, [a, c, f. i. k. 1. s], [a. c. ί·, i. k, m. r]. [a. c. f. i. k, m, y], [a. c. f. i. k. n, r】， [a. c. ί'. i, k. n. s], [a. c. g, h. j, 1. r]. [a. c. g, h. j， 1， s], [a. c. g. h. j. m. r] , [a. c. g. h. j. m. s]. [a. c. g. h. j. n. r], [a. c. g, h. j. n. s], [a. c. , h. k. 1, r]. [a. c, g, h. k， 1, s], [a, c, g, h. k， m, r] , [a. c. g. h， k. m. s]. [a. c， g， , k. n. rj， [a. c. g， h. k, n. s], [a, c， g, i, j, 1. r], [a, c. g, i， j, 1, s], [a. c. g. i, j. m. r]， [a, c, g， l, j. m. s], [a, c, g, i. j， n, r]， [a， c， g, L j, n, s]， [a. c, g, i. k, I, r】， [a. c， g, i. k, 1. s], [a. c, g, i, k, m, r], [a, c， g， i, k， m， s], [a, c， g, i， k, n, r] , [a, c, g， i, k. n, s], [a, (1. e. h. j. 1. r], [a, d, e. h. j. 1, s], [a. d, e. h, j, m. r], [a. d. e. h. j, m. si. [a, d. e. h. j, n. r]. [a, l. e. h. j. n, sj , [a. d. e, h. k. 1， r], [a, d. e, h. k. ]. s] . [a, d. e. h. k. m. r], [a, d, e， h. k. m. s]， [a. d， e, h. k, n, r]， [a, d. e. h, k, n. s], [a. 〔1, e. i， j, 1, r], [a. (1, e, i， j, 1, s]， [a, cl. e, i. j, m, r]， [a. cl. e. i. j, m. s], [a. (1, e, ι. j. n, r], [a, cl. e. i， j, n. s], [a, d, e， i, k, 1. r], [a, d， e, i， k, 1， s]， [a, d. e, i， k. m. r], [a, cl. e. i. k， m. s]. [a, d. e. i. k. n, r]， [a, cl, e, i， k, n. s]， [a, d， f，ii, j, 1， r]， [a, d. i'， h. j, 1, s], [af d, f， h. j, m, r]， [a, d, f, h, j, m. s]， [a, cl, f, h， j， n, r], [a, d. f, h, j. n, s], [a, d. i， n， k, 1, r], [a, d. f. h, k, 1, s]， [a, d, f, h， k. m, r], [a, (1, f， h. k. m. s], [a. d. f, h, k. n, r]. [a. (1, f. h. k. n, s]， [a, d. f, i, j, 1. r], [a, cl. f, i. j, 1. s]. [a. (1. f, ι. , m. r], [a. d, f. i, j. m. s], [a, d. f. i， j. n. r], [a. cl. f. i. j, n. s]， [a. d, f, i, k, 1, r】， [a, d, ί', ι, k. I, s], [a. cl, f, i. k, m. r], [a, d. i, i， k， m, s】， [a, d， f, i, k, n, r]， [a, d. ί', i, k, n. s]， [a, d. g. h, j, L r]. [a, d， g. h. j, 1. s]. [a, d, g, h, j, m, r]， [a. (1, . h. j, m, s], [a, (1. g， h， j. n, r], [a, d. g， h. j, n, s], [a. d. g, h， k, 1, r], [a, d， g, h, k, 1. ], [a. d, g, h, k, m, r]. [a, cl, . h, k, m, s] , [a, d. g, h, k, n, r], [a, cl, , h. k. n. s], [a, d. g. i. j, 1. r], [a. (1. , i. j. 1. s]. [a, (1, , ι. j. m. r], [a. (1, . i, j. m. s]， [a. (1. . i, j, n. r], [a. d. g. i, j， n. s]. [a. d. g. i. k. 1, r], [a, d, g， i, k. 1， s], [a, d, g, i. k. m. r]. [a, d, g. i, k, m, s]. [a, d. g, i, k. n. r]， [a, (1. g, l. k. n. s]であり、 それぞれに対し、 Zが （ o ) 〜
( q ) のいずれかであろ化合物が挙げられる。 一般式 （V) で示される化合物の R 5、 R e、 R F、 R G、 0 1 、 丁 1 、 X、 Y、 および Ζにおいて、 好ま しい置換基の群を （ a ) 〜 （ r ) で示す,：
R 5は （ a ) 水素原子、 アルキルォキシ、 アルキルチオ、 または置換されてい てもよいアルキル、 （ b ) 水素原子またはアルキル、 （ c ) 水素原子または C 1 一 C 2アルキル。
R 6は （ d ) 水素原子またはアルキル、 （ e ) 水素原子。
R Fおよび RGの好ま しい組み合わせは、 （ f ) ( R B, R c) 力 S (水素原子、 水素原子） 、 （水素原子、 アルキル） 、 （アルキル、 アルキル） 、 （水素原子、 アルキルォキシ） 、 （ g ) (水素原子、 水素原子） 、 （水素原子、 アルキル） 、 (ァノレキ レ、 アルキノレ）
Q 1および T 1は、 ( h ) Q 1がー R 1 R 2または— S R 1 ( R 1および R 2はそ れぞれ独立して水素原子、 置換されていて もよいアルキル、 アルケニル、 または アルキニル） 、 T 1がー S R 3 ( R 3は水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 またはアルキニル） （ 1 ) Q 1がー N R 1 R 2または— S R 1 ( R 1 および R 2はそれぞれ独立してそれぞれ独立して水素原子、 ハロゲンで置換され ていて も よいアルキル、 アルケニル、 またはアルキニル） 、 ！^が— 尺 3 ( R 3 は水素原子、 ハ ΠΓゲンで置換されていてもよいアルキル、 アルケニル、 またはァ ルキニル） （ j ) Q 1が— N R 1 R 2または一 S R 1 ( R 1および R 2は一方が水素 原子、 他方がハロゲンで置換されていてもよい C 1 一 C 3アルキル） 、 T 1がー S R 3 ( R 3は水素原子またはハロゲンで置換されていてもよい C 1 一 C 3アルキ
Xは （ k ) _ O—または一 S—、 ( 1 ) — S—。
Yは （ m ) 5員へテロァリ一ルジィル、 （ n ) 1 , 3 , 4 ォキサジァゾール 2 , 5—ジィ ル、 1 , 2， 4 ォキサジァゾ一ルー 3， 5 ジィ ル、 1 , 3， 4ーチアジアゾールー 2， 5 ジィ ル、 または 1 ， 2， 4ーチアジアゾー'レ— 3， 5—ジィ ル、 （ o ) 1 ， 3， 4—ォキサジァゾ一ルー 2 , 5—ジィ ル： Zは （ p ) 置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもょレ、ヘテロ ァリール、 ( q ) 置換されていてもよいフ エ ニルまたは置換されていてもよい単 環へテロァ リール、 ( r ) 置換されていてもよいァミ ノ、 ノヽロゲン、 アルキル、 ァ,レキルォキシ、 ァシル、 フエニル、 ァゾレキルォキシカノレボニル、 ヒ ドロキシ、 ニ ト ロ、 も しく はハ口アルキルによって 1 〜 3個所置換されたフエ二ル、 ピリ ジ ノレ、 チェニル、 またはフ リ ノレ。
—般式 （V) で示される化合物の好ましい一群と しては、 [R5, R6，（RF, RG)， (Qi, T ， X. Y] = [a, d， f. h, k， m]， [a， d. f, h， k, n〗， [a, cl, ί·， h, k, o], [a, cl， f. h. 1. m]， [a, l. f, h. 1. n], [a, d, f. h. 1， o], [a. cl, i, i， k, m]. [a, d, ί', i, k, n]， [a, cl, f. i. k. o], [a, (1, f, i, 1. m] , [a, d, f, i. 1, n]， [a, d. f. i. 1， o]. [a. cl. f， j, k, m], [a, d, f, j. k. n], [a. (1, f, j. k, o]. [a. d. f, j, 1， m]， [a, d. f， j， 1. ], [a. d， f, j， 1， o]， [a. d. g， h. k. m]， [a， cl, g, h, k, n]， [a. d， g， h, k， o]， [a, d, g， h, 1， m], [a, cl, g， h, 1, n]. [a, d， g. h. 1, o]， [a, d， g, i， k， m]， [a, d, g， i， k, n], [a. d, g, i, k, o]， [a, d， g， i, 1, m]， [a, cl. , i. 1, n], [a, cl， g， i, 1. o]， [a. d, gf j k， m]， [a, d， g, j, k, n], [a, d， g, j, k， o]， [a, cl, g, j. 1, m]， [a, cl, g， j, L n]， [a, d， g, j， 1， o]， [a, e. f, h. k, m], [a, e, f， h, k， n]， [a, e. r. n. k, o]， [ , e, f. h, 1, m], [a, e， f, h. 1, n]， [a, e. f, h, 1. o], [a, e, f. i, k. m]， [a， e， f, i. k, n], [a， e, f. i. k. o]， [a, e. f, i, 1, m], [a. e, ι, ι. 1, n], [a. e, f, i. 1, o], [a, e, f. j. k, m]. [a, e. f， j, k. n], [a, e， f. j, k. o], [a, e, f. j, 1, m]， [a. e. i'， j, 1, n], [a, e. f, j. 1. o], [a, e, g, h， k, m]， [a, e, g， h， k. n]， [a, e， g. h, k， o]， [a, e, g, h, 1, m], [a, e， g， h. 1. n], [a, e, g, h, 1, o], [a, e， g， i, k, m]， [a, e， g, i， k， n]， [a, e， g， i, k. o]， [a. e, ? i. 1. m]， [a, e, g, i. 1, n]， [a. e， g， i, 1, o]， [a, e, g， j， k, m], [a, e， g, j, k, n], [a, e, g, j, k, o], [a, e, g, j, 1. m〗， [a. e, g, j. 1, n]， [a, e, g, j, 1， o]， [b. d. f， h. k. m]， [b. cl, f, h. k. n]. [b， d. f. h, k. o], [b. d. f, h. 1， m]， [b. d, f, h. 1， n], [b. d, f, h. 1, o], [b. cl. f. i. k. m], [b, d, ί·, i. k. n]. [b， cl. f. i. k, o], [b. d, f， ι. 1， m], [b. d, f. i, 1, n], [b, d. f, i, 1. o], [b. d, f, j, k. m], [b, d. f, j, k, n], [b. d, f. j. k， o]， [b, d. f, j. 1, m], [b, (1. f. j. 1. nj. [b. d. f. j, 1, o]. [b. d. g, h. k. m], [b, (1, g， h. k. n], [b. d. g, h. k, o], [b, d, g， h. 1. m]. [b, d. g, h. 1. n]. [b. cl. h， 1. o] - [b. d. i, k. m], [b. d. i. k. n]. [b. (1. i, k. o] . [b, (1, g. l. 1. m]. [1). (1. g. i. 1. n] , [b. d. g. ι. 1. o], [b. (1. . j. k. m]. [b. d. g. j, k. n]. [b. d, g. j. k. oj, [b, d. g, j. 1. mj, [b. d. g, j, 1, n] , [b. d. ， j, 1. o]， [b. e, t", h. k， m], [b, e, f. h. k. n】， [b. e. f, h. k. o]. [b. e. f. h, 1， m], [b. e. f. h. 1， n], [b, e. f, h. 1. o], [b, e, f, i. k. m], [b. e. f. i. k. n]， [b. e. f， i， k, o]， [b, e. f*. i, 1, m], [b. e, f. i, 1. n]. [b， e, f， i. 1, o). [b， e. ί', j， k, m], [b. e. f. j. k, n】， 【b, e, f, j, k, o], [b, e. f, j, 1, m]， [b. e， f， j, 1. n]. [b, e, , j. 1, o]， [b. e, g， h, k, m]， [b， e， g， h, k, n], [b, e. g， h， k. o]， [b, e， g， h, 1, m】. [b， e, g. h, 1. n], [b, e, g. h, 1， o]， [b， e, g, i. k. m]， [b. e, g, i， k, n】， [b, e, g, i. k. o】， [b. e, g. i, L m]， [b. e, g. i, 1, n]， [b, e. g. i. 1, o]， [b， e， g， j, k. m]， [b， e, g, j， k. n]. [b. e. g， j, k. oj , [b. e. g, j, 1, m], [b, e. g, j, 1, n], [b, e, g, j, 1. o]， [c. d. f， h, k, m], [c， d. f. h, k， n】. [c, d, ί', h, k， o]， [c, d， f, h, 1， m], [c， cl， f， h. 1. n], [c, l, f， h， 1, o]， [c. d, f, i, k, m], [c，〔1， f, i， k. n]， [c. d， f， i， k, o]， [c， d, f, i， 1, m]， [c， d, f， i， 1， n]， [c. l. f. i, 1. o], [c, d. f, j， k. m]; [c， d， f， j, k. n], [c， d, f， j, k, o]， [c, d. f, j, 1， m]， [c， cl, f, j, 1. n], [c, (1, f, j, 1. o], [c, d， g, h， k， m]. [c， d， g, h, k， n]， [c, d， g. h, k， o]， [c， d. g， h, 1, m], [c， l, , h, 1, n]， [c， cl, g， h， 1， o], [c, cl. g, i， k， m]， [c, d, g, i， k， n]， [c. d, g, i. k, o】， [c， cl. g， i， 1. m], [c， d, g, i， 1， n], [c. d, g， i， 1, o〗， [c. cl, g， j, k， m]， [c. d. g. j. k, n】， [c, d. g. j. k, o]， [c. d, g, j， 1， m], [c. d. g. j, 1, n], [c. d. g. j， 1， o]， [c， e, f. h, k, m]， [c. e, f. h, k, n], [c, e, f. h. k， o], [c, e. f, h. 1, m〗， [c. e， f, h. 1， n], [c, e, f. h, 1. o], [c. e, f， i, k. m]， [c, e, f， i， k， n]， [c, e, f， i, k, o]， [c， e, ί·， i, 1, m]， [c， e， f, i， 1, n], [c. e. f, i, 1, o]， [c, e. f. j, k， m〗， [c, e, f, j, k, n], [c， e, f. j. k. o], [c. e, f, j， 1, m]. [c. e. f， j. 1. n]. [c. e. f， j. 1. o]， [c, e， g, h, k, m]， [c， e. g, h, k. n], [c. e， g, h, k, o], [c. e, g， h. 1, m], [c， e, g, h, 1, n], [c, e, g. h. 1. o】， [ e, g. i, k， m], [c, e， g, i， k, n], [c, e， g, i, k, o], [c, e， g, i. 1, m]， [c， e, g， i， 1, n]， [c, e, g， i, 1, o】， [c. e, g， j, k, m]， [c, e. g, j, k. n], [c, e, g, j, k. o]， [c, e, g, j, 1. m]. [c. e, g, j, 1, n]. [c. e. g， j. 1. o] であり、 それぞれに対し、 Zが ( p ) 〜 （ r ) のいずれかである化合物が挙げら れる 本明細書中、 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物は以下の一般式；こおいて 二とができる ，
Figure imgf000028_0001
一般式 （ 1 1 ) 、 （ I I I ) 、 および （ I V) においても同様である。
本明細書中、 一般式 （ I ) において例えば R 1が水素原子である化合物は、 下に示す一般式 （ I X) で表わされる異性体の構造式で表わすことができる。
Figure imgf000028_0002
(式中、 R 2 、 R3、 R 4、 R。、 R 6、 RB、 Rc、 X、 Y、 および Zは前記と同 意義、 R 1は水素原子）
一般式 （ 1 1 ) 、 （ 1 1 1 ) 、 および （ I V) においても同様である。
本明細書中、 一般 i: ( Y) において例えば T が一 S R 3 ( R 3が水素原^) ある化合物は、 以下に示す一般式 （X) で表わされる異性体の構造式で表わすこ とができる （T 1が— O R3の場合も同様）
Figure imgf000028_0003
(式中、 R。、 R6、 RF、 RG、 Q 1 , X、 Y、 および Zは前記と同意義、 R 水素原子）
一般式 （V I ) 、 （V I I ) 、 および （V I I I ) においても同様である。 本明細書中、 一般式 （V) おいて例えば T 1力' S R ΰ ( R 3がァ キル） で あろ化合物を合成する場合は、 アルキル化の条件：こよつて以下に示す一般式（X ) で表わされろ構造式で表わされる化合物を得る場合があろ （ Τ 1が O R 3の場合 h同様） --
Figure imgf000029_0001
(式中、 R 5、 R 6、 R F、 R G、 Q X、 Y、 および Zは前記と同意義、 R 3は キル）
一般式 （\' I ) 、 （V 1 1 ) 、 および （V I I I ) においても同様である。 本明細書中、 一般式 （ I ) において R Bおよび R cが異なる置換基である化合物 は、 以下に示す一般式 （ 1 ' ) および （ 1 ' ' ) で表わされる光学活性体の構造 式で表わすことができる。
Figure imgf000029_0002
(式中、 R R 2、 R 3 、 R 4、 R s、 R 6、 R B、 R c、 X、 Y、 および Zは前記 と同意義）
一般式 （ I I ) 、 （ 1 1 1 ) 、 （ I V ) 、 （ V ) 、 （ V I ) 、 （ V I I ) 、 お よび （V I 1 I ) においても同様である。 発明を実施するための最良の形態
一般式 （ 1 ) および一般式 （V) で表わされる本発明化合物 （一般式 （X I 1 [ ) で表わされろ化合物） は、 化学文献に記載されていろ公知の方法によ り 合成 f るこ とができる - 本発明化合物の合成に有用な方法の概略を以下に示す.:， (合成方法）
Figure imgf000030_0001
XI XII XIII
[式中、 R 5、 R 6、 R B、 R c、 X、 Y、 および Zは前記と同意義、 R 1 3は、 メ チル、 ェチル、 ト リ メ チ /レシ リ ル、 t e r t ブチルジメ チルシ リ ル等の水酉 基 の保護基または水素原子、 Q 3は— N R i R 2 — O R または S R ' 、 T 3は — N R 3 R 4、 — O R または一 S R 1 (式中、 R R 2、 R 3、 および R 4は前 記と同意義） ：
一般式 （ X I I I ) で表わされる化合物は、 Z Y— X H ( X I ) と ピリ ミ ジ ン誘導体 （X I I ) (例えば、 後述の X I I _ 1 〜 X I I — 4が挙げられる） を 反応させるこ とによ り得るこ とができる。 ピリ ミ ジン誘導体 （X I I ) を水、 酢 酸、 ピ ジン等の溶媒中、 ハロ ゲン化水素酸 （例えば塩酸、 臭化 7」く素酸など） と 反応させ、 5 — ハロ ゲノ メチルピリ ミ ジンのハロ ゲン化水素塩を得る。 R 1 3が水 素原子である場合は、 ハロゲン化チォニル、 ハロゲン化リ ン等のハロ ゲン化剤を 用いるこ とができる。 得られた塩および Z — Y— X H ( X I ) を、 水、 メ タノー ノレ、 エタ ノール、 N , N ジメチ レホノレムアミ ド、 ジメチルス ノレホキシ ド、 テ ト ラ ヒ K口フラ ン等の溶媒中、 適当な塩基 （例えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 カ リ ウム ブ 卜キシ ド、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム、 炭酸カ リ ウム等の無機塩基、 または ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン、 ジィ ソプロ ピルェチルァ ミ ン等の有機塩基） の存在下、 2 0 (：〜 1 0 0 '¾、 好ま しく は 0 'て.〜 3 0 tにて 1 分〜 2 4時間、 好ま し く は 1 0分〜 1 2時間反応させるこ とによ り 目的物 （ X I I I ) を得る二 とができる：
化合物 （ X I ) および化合物 （X I I ) は以下に示す A法〜 〖 法および J 法〜 N法にて合成するこ とができる -—,
A法〜 I 法においては、 Zは置換されていてもよいァ リールまたは S換されて いてもよいへテ コ アリールを示す：， また、 それぞれの方法の出発原料は、 市販さ れている力、 または市販品から公知の方法によ り合成することができる。
A法 ： Yがォキサジァゾール環、 Xがー S の場合の合成法。
0
Z人 NHNH2
Figure imgf000031_0001
XIV XV- 1
(式中、 Zは前記と同意義）
化合物 （X I V ) をエタノール、 ベンゼン等の溶媒中、 二硫化炭素、 および塩 基 （例えば、 ト リェチルァミ ン、 水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウム等） を加え、
0 °C〜 1 0 0 ΐ：、 好ましくは 6 0 °C〜： L 0 0 にて 1 0分〜 2 4時間、 好ましく は 2時間〜 1 2時間反応させることにより化合物 （ X V 1 ) を得ることができ
。
B法 ： Yがォキサジァゾール iS、 Xが— O の場合の合成法,
Figure imgf000031_0002
XIV XV-2
(式中、 zは前記と同意義）
化合物 （X I V ) をテ 卜ラヒ κ口フラン、 トルエン等の溶媒に溶解し、 カルボ 二ルジィ ミ ダゾールをカロえ、 0 〜 1 2 0 t、 好ま しく は 6 0 ':C〜 1 2 0 Cにて 1 0分〜 2 4時間、好ま しく は 2時間〜 1 2時間反応させるこ と により化合物（X V— 2 ) を得ることができる：，
C法 ： Yがォキサジァゾール環、 Xが— N ( R 7 ) —の場合の合成法,：
Figure imgf000032_0001
XVI XV-3
(式中、 Zは前記と同意義、 R 7は前記と同意義）
化合物 （X V I ) をエタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解し、 酸 水銀を加え、 0 C〜 1 2 0 、 好ま しくは 3 0で〜 8 0 eCにて 0 . 5時間〜 2 時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間反応させることにより化合物 （ X V一 3 ) 得ることができる。
D法 ： Yがチアジアゾール環、 Xがー S の場合の合成法。
Figure imgf000032_0002
XIV XV-4
(式中、 Zは前記と同意義）
化合物 （X I V ) をェタノール、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒に溶解し、 ニ硫 化炭素および塩基 （例えば、 ト リェチルァミ ン、 水酸化ナ ト リ ウム等） を加え、
0 °C〜 1 0 0 C、 好ま しくは 2 0 C〜 6 0 °Cにて 0 . 5時間〜 2 4時問、 好まし くは 1時間〜 1 2時間反応させる,， 溶媒を留去後、 2 0 :'C〜 4 0 ':C、 好ましく は 0 '¾ 〜 2 0 Cにて、 1分〜 1 2時間、 好ましくは 1 0分〜 1時間、 濃硫酸と反 応させることにより化合物 （ X V— 4 ) を得ることができる。
E法 ： Yがフラン環、 Xがー S—の場合の合成法。 第 2工程
X
Figure imgf000032_0003
VII XVIII
(式中、 zは前記と同意義）
(第 1 工程）
2 —ブロモフラ ン等のハロ ゲン化フラ ンを N , N ジメ チルホルムア ミ ド、 ト ルェン、 キシレン、 ベンゼン、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 エタ ノー/レ等の溶媒中、 パ ラジウム触媒 （例えば、 PfKPhsP 等） および塩基 （例えば、 炭酸カ リ ウム、 炭 酸カルシウム、 ト リェチルァミ ン、 ナ ト リ ウムメ 卜キシド等） の存在下、 化合物
( X V I I ) と反応させることにより （鈴木反応） 、 目的とする化合物 （X V I
I I ) へと変換することができる： 反応温度は、 室温〜 i o o ':'c、 好ましく は室 温〜 8 0 C、 反応時間は、 5〜 5 0時間、 好ましくは 1 5〜 3 0時間である。 (第 2工程）
化合物 （X V I I I ) をテ トラ ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル、 トルエン等 の溶媒中、 n —ブチルリチウム、 s e c —ブチルリチウム等の塩基を加え、 ー 1 0 0 C〜 5 0 C、 好ま しく は一 8 0 C〜 0 °C；こて 1分〜 2 4時間、 好ま しく は 1 0分〜 6 0分攪拌する。 系中に硫黄を加え、 一 1 0 0 °C〜 5 0 t：、 好ま しく は— 8 0 C〜 0でで 1時間〜 2 4時間、 好ましくは 1時間〜 1 2時間反応させること により、 目的とする化合物 （ X V— 5 ) を得ることができる。
F法 ： Yがチオフヱン環、 Xがー S—の場合の合成法。
Figure imgf000033_0001
(式中、 Ζは前記と同意義、 H a 1 はハロゲン）
第 1工程おょぴ第 2工程は、 E法第 1工程および第 2工程と同様に行う ことが できる。
G法 ： Yがォキサゾール環、 Xがー S—の場合の合成法。
Figure imgf000033_0002
XV-7
(式中、 Zは前記と同意義）
化合物 （X X) をジクロロメタン、 トルエン、 ジェチルエーテル等の溶媒に溶 解し、 塩基 （例えば、 ト リェチルァ ミ ン、 水酸化ナ ト リ ウム等） の存在下、 チォ ホス ンを加え、 2 0 :'C〜 1 0 0 、 好ま しくは 0 :C〜 4 0 にて 1時間〜 4 8時間、 好ま しくは 1時間〜 2 4時間反応させることによ り化合物 （ X V— 7 ) を得ることができる。
H法 ： Yがォキサゾ一ル環、 Xが一 O—または— S—の場合の合成法,
〇
'人
Figure imgf000034_0001
XXI XV-8 XV-9
(式中、 Zは前記と同意義）
(第 1工程）
化合物 （X X I ) をジクロロメタン、 ァセ トニ ト リル等の溶媒に溶解し、 ジシ ク ロへキシルカルボジイミ ド等の縮合剤を加え、 — 2 0 °C〜 5 0 °C、 好ましくは 0 °C〜 2 0 °Cにて 5分〜 2 4時間、 好ましくは 1 0分〜 2時間反応させることに より化合物 （X V— 8 ) を得ることができる。
(第 2工程）
化合物 （X V— 8 ) を トルエン、 ジォキサン等の溶媒に溶解し、 L a w e s s o n ' s試薬を加え、 6 0 C〜 1 5 0 ' 、 好ましくは 8 0 °C〜 1 2 0 Cにて 1時 間〜 2 4時間、 好ましく は 2時間〜 1 2時間反応させることにより化合物 （X V 一 9 ) を得ることができる。
I 法 ： Yがィソォキサゾール環、 Xが— O—または一 S—の場合の合成法。
〇
第 1工程 ー0、 第 2工程 N-O
14
COOR
Z ： Α θΗ SH
XXII XV- 10 XV-11
(式中、 Zは前記と同意義、 R 1 4は C 1 — C 3 アルキル） (第 1 工程）
化合物 （X X I I ) をメ タ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン等の溶媒に溶解し、 ヒ ドロ キシルァ ミ ンをカ卩え、 2 0 ':C〜 1 0 0。C、 好ま しく は 5 0 C〜 8 0 "Cにて 1 時間〜 2 4時間、 好ま しく は 2時間〜 1 2時間反応させることによ り化合物 （ X V— 1 0 ) を得ることができる,:，
(第 2工程）
H法第 2工程と同様の方法により化合物 （X V— 1 1 ) を得ることができる。 上記の方法で具体的に示されていない化合物群については、 A法〜 I 法および 公知の方法を組み合わせることより合成することができる。
J法〜 N法においては、 R 5、 R 6、 R 1 3、 Q 3、 および T 3 (式中、 R R 2. R 3、 および R 4は前記と同意義） は前記と同意義である。 また、 それぞれの方法 の出発原料は、 市販されている力、 または市販品から公知の方法により合成する ことができる。
J法および κ法はピリ ミジン環を合成する工程であり、 公知の方法に従って行 う ことができる （ジャーナル ォブ ケミカルソサイエティー （ J o u r n a l o f C h e m i c a l S o c i e t y ) 1 9 3 7年 p — 3 6 4および 1 9 4 3年 p — 3 8 8、 薬学雑誌 1 9 5 4年 p — 7 4 2 ) 。
L法〜 N法は J法および K法で得られたピリ ミジン誘導体にグァニジノ基を導 人する工程であり、公知の方法に従って行う ことができる（ジャーナル ォブ ケ ミカノレソサイ エティー （ J o u r n a l o f C h e m i c a l S o c i e t y ) 1 9 4 8年 p — 5 8 1および 1 9 4 6年 p — 1 0 6 3、 シンセシス ( S y n t h e s i s ) 1 9 8 8年 p — 4 6 0 ) 。
J 一 1法 ： ピリ ミジン環の合成 （Rxおよび RYの両方が水素原子の場合）
Figure imgf000035_0001
(式中、 R 5、 R 6、 および R 1 3は前記と同意義、 Rxおよび RYは水素原子） (第 1 工程）
化合物 （X X I I I ) をエタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン、 N , N ジメチル ホルムアミ ド等の溶媒に溶解し、 塩基 （例えば、 ナ ト リ ウムェチラー ト、 水酸化 ナ ト リ ウム等） の存在下、 R 5— C ( = S ) — N H 2を加え、 0 C〜 1 5 0 'で、 好 ま しく は 6 0 °C〜 1 0 0 C：こて 0. 5時間〜 4 8時問、 好ま しく は 1時間〜 1 2 時間反応させることにより化合物 （X X I V) を得ることができる。
(第 2工程）
化合物 （X X I V) をエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中またはエーテ ルーテ ト ラヒ ドロフラン等の混合溶媒中、 水素化アルミニウム リチウム、 水素化 ホウ素リチウム等の還元剤を加え、 8 0 C〜 1 0 0 :'C、 好ま しくは 2 0 C〜 4 0 :Cにて 0. 5時間〜 2 4時間、 好ま しくは 1時間〜 1 2時間反応させること によりアルコール体を得ることができる。 得られたアルコール体を Protective Groups in Organic synthesis, Theodora vV Green (John Wiley & Sons; に [： 載の方法で保護することにより、 化合物 （X X V) を得ることができる。
J 2法 ： ピリ ミ ジン環の合成 （R xおよび RYの一方が水素原子の場合）
Figure imgf000036_0001
XXIV XXVI XXV
(式中、 R 5、 R e、 および R 1 3は前記と同意義、 R xはアルキル、 RYは水素原 子またはアルキル）
(第 1工程）
化合物 （X X I V) をエーテル、 テ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒中またはエーテ ルーテ トラヒ ドロフラン等の混合溶媒中、 水素化アルミニゥムリチウム、 水素化 ホウ素リチウム等の還元剤を加え、 8 0 :C〜 1 0 0 :C、 好ましくは 2 0 °C〜 4 0 :Cにて 0. 5時間〜 2 4時間、 好ましく は 1時間〜 1 2時間反応させること により化合物 （ X X V I ) を得るこ とができる
(第 2工程）
化合物 （X X V I ) をジクロロメタン、 クロ口ホルム等の溶媒中二酸化マンガ ン、 ピリ ジニゥムジク ロメー ト、 ピリ ジニゥムク ロ 口 ク ロメー ト等の酸化剤と 2 0 :C〜 ： L 0 0 'C、 好ま しく は 0 °C〜 4 0 :Cにて 0. 5時間〜 1 4 日間、 好ま し くは 1時間〜 7 日間反応させてアルデヒ ド体を得ろ二 とができろ：
得られたアルデヒ ド体をエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中またはエー テル—テ 卜 ラ ヒ ドロフラン等の混合溶媒中、 R x - -マグネシゥムブロ ミ ド等のグ リ二ヤー ル試薬または R x— リチウム等の有機金属試薬等と 8 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ま しくは一 ： 2 0て〜 4 0 Cにて 0. 5時間〜 2 4時間、 好ま しく は 1時間〜 1 2時間反応させることによ り ア ル コ ー ル体を得ることができる c
ί寻り； TL7こ / ゾレ コ一 'レ体 Protective Groups in Organic synthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で保護することにより、 化合物 （X X V) を得ることができる。
J 一 3法 ： ピリ ミ ジン環の合成 （R xおよび RYの両方が水素原子でない場合）
Figure imgf000037_0001
XXVII XXVIII XXIX
Figure imgf000037_0002
XXV
(式中、 R 5、 R 6 , および R 1 3は前記と同意義、 R xおよび R Yはそれぞれ独立 してアルキルまたはアルキルォキシ、 R 1 5はメチル、 ェチル等のアルキル） (第 1 工程） 化合物 （X X V I I ) をエタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン、 ヽ'， M— ジメ チル ホルムアミ ド等の溶媒に溶解し、 塩基 （例えば、 ナ ト リ ウムェチラー ト、 水酸化 ナ ト リ ウム等） の存在下、 R 5 _ C ( = N) N H 2を加え、 0 :( 〜 1 5 0 C、 好 ましく は 6 0 :C〜 1 0 0 Cにて 0. 5時間〜 4 8時間、 好ましく は 1時間〜 1 2 時間反応させることにより化合物 （X X V I I I ) を得ることができる。
(第 2工程）
化合物 （X X V I I I ) をェ一テル、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中またはェ ーテルーテ トラヒ ドロフラン等の混合溶媒中 R x マグネシウムブロ ミ ド等のグ リニヤール試薬または R X リチゥム等の有機金属試薬等と— 8 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ま しくは 2 0 °C〜 4 0 °Cにて 0. 5時間〜 2 4時間、 好ましく は 1 時間〜 1 2時間反応させた後、 塩酸、 硫酸等の酸の水溶液を加えて 2 0 °C〜 1 0 0 °C、 好ましくは 0 :C〜 4 0 °Cにて 0. 5時間〜 2 4時間、 好ましく は 1時間〜 1 2時 間反応させることにより化合物 （X X I X) を得ることができる。
(第 3工程)
化合物 （X X I X) をエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中またはエーテル ーテ 卜ラヒ ドロフラン等の混合溶媒中 R Y マグネシゥムブロミ ド等のグリニヤ ール試薬または R Y— リチウム等の有機金属試薬等と 8 0 〜 1 0 0 し、 好ま しくは— 2 0 :C〜 4 0 °Cにて 0. 5時間〜 2 4時間、 好ましく は 1時間〜 1 2時 間反応させて得られたァノレコール体を Protective Groups in Organic Synthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で保護することにより、 化合物 （X X X) を得ることができる。
J 4法 ： ピリ ミジン環の合成 （ R xおよび R γが同一である場合）
Figure imgf000038_0001
XXIV XXV (式中、 R 5 、 R 、 お び R 1 3は前記と同意 、 R xおよび R Yは同一にァ 'レキ またはアルキル才キシ）
(苐 1 工程）
化合物 （X X I V) をエーテル、 テ ト ラ ヒ ドロ フ ラ ン等の溶媒中またはエー子 ルーテ ト ラヒ ドロ フ ラ ン等の混合溶媒中、 R x マグネシウムブロ ミ ド等のグ リ 二ヤー ル試薬または R x— リチゥム等の有機金属試薬等と 8 0 :'C〜 1 0 0 C、 好ましく は— 2 0 eC〜 4 0 にて 0 . 5時間〜 2 4時間、 好ましく は 1時間〜 1 2時間反応させることによりアルコ ール体を得ることができる。
寻り； TL 7こァノレコール体を Protective Groups in Organic Svnthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に-記載の方法で保護すろことにより、化合物（X X V ) を得ることができる。
J 5法 ： ピリ ミ ジン環の合成 （R xおよび R Yの一方が水素原子の場合）
Figure imgf000039_0001
XXVIII XXIX XXV
(式中、 R 5 、 R u、 および R 1 3は前記と同意義、 R xおよび R Yの一方は水素原 子、 他方は水素原子、 アルキル、 またはアルキルォキシ）
(第 1工程）
化合物 （X X V I I I ) をエーテル、 テ トラヒ ドロフラン等の溶媒中またはェ —テルーテ トラヒ ドロフラ ン等の混合溶媒中 R x マグネシウムブロ ミ ド等のグ リ二ヤール試薬または R x— リチゥム等の有機金属試薬等と 8 0 CC〜 1 0 0。C、 好ま しくは 2 0 °C〜 4 0 Cにて 0 . 5時間〜 2 4時間、 好ま しくは 1 時間〜 1 2時間反応させた後、 塩酸、 硫酸等の酸の水溶液を加えて 2 0 :(：〜 1 0 ϋ ：、 好ましくは 0 C〜 4 0「-' Cにて 0 · 5時間〜 2 4時問、 好ま しく は 1 時間〜 1 2時 問反応させるこ とによ り化合物 （X X I X ) を得ることができろ：， (第 2工程）
化合物 （X X I X ) をエーテ /レ、 テ 卜 ラ ヒ ドロ フラ ン、 メ タ ノ ール、 エタ ノ ー ル等の溶媒中またはこれ らの混合溶媒中水素化ホウ素ナ ト リ ゥム、 水素化ホウ素 リチウム、 水素化アル ミ ニ ウムリチウム等の還元剤と 8 0 C〜 1 0 0 :C、 好ま しく は 2 0 -C〜 4 0 Cにて 0. 5時間〜 2 4時間、 好ま しく は 1時問〜 1 2時 間反応させて得られたア ルコール体を Protective Groups in Organic Synthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で保護することにより、 化合物 （X X V) を得ることができる。
K法 ： ピリ ミ ジン環の合成
Figure imgf000040_0001
R、
XXVI XXVII XXVIII
Figure imgf000040_0002
XXV
(第 1 工程）
化合物 （X X V I ) をエタ ノ ール テ ト ラ ヒ ドロ フラン、 N — ジメ チ/レホ ルムア ミ ド等の溶媒に溶解し、 塩基 (例えば、 ナ ト リ ウムェチ 一 ト、 水酸化ナ ト リ ウム等） の存在下に、 R 5— C ( = N H ) H 2またはその塩を加え、 0 °C 〜 1 5 0 (：、 好ま しく は 6 0 C ~ 1 0 0 Cにて 0. 5時間〜 4 8時間、 好ましく は 1 時間〜 1 2時間反応させることにより化合物 （X X V I I ) またはその塩を 得ることができる。
(第 2工程）
化合物 （X X V I I ) またはその塩を ト ルエン、 ジク ロ ロエタン等の溶媒に溶 解し、 あるレ、は無溶媒で、 チォニルク ロ リ ド、 ォキシ塩化リン等のハロ ゲン化剤
88 を力 0え、 0 '■(—'〜 ί 5 () 'C、 好ま しく は 6 0 C〜 1 2 0 Cにて 0 . 5時 〜 ί 2時 間、 好ま しく は 1 時問〜 5時間反応させる こ とによ り ノ、口 ゲン体を得る こ とがで き る： 得られたハロ ゲン体をエタ ノ ール、 テ ト ラ ヒ ドロ フラ ン等の溶媒に溶解し、 R 1 Ν Η 2を力 [1え、 8 0 °C〜 ： I 0 0 :C、 好ま し く は 2 0 C〜 3 0 °Cにて 0 . 5 時間〜 4 8時間、 好ま しく は 1 時間〜 1 2時間反応させる 二 とによ り 化合物 （X X V I I I ) を得る こ とができる：
(第 3工程）
J 1 法第 2工程と同様に行う こ とができる。
L法 ： グァニジノ基の導入
Figure imgf000041_0001
XXV XXIX XII- 1
(第 1 工程）
化合物 （X X V) を N， N— ジメ チルホルムア ミ ド、 ピリ ジン、 テ トラ ヒ ドロ フラン等の溶媒に溶解し、 塩基 （例えば、 水素化ナ ト リ ウム等） の存在下、 また は非存在下に、 R 3 — N C Sまたは R 3 R C S — H a 1 (式中、 H a 1 はハロ ゲン） を加え、 2 0 C〜 1 2 0 ¾、 好ま しく は 0 °C〜 1 2 0 Cにて 0 . 5時間 〜 4 8時間、 好ま しく は 1 時間〜 2 4時間反応させる こ とによ り化合物 （ X X I X ) を得ろこ とができる。
(第 2工程）
化合物 （X X I X ) をメ タ ノ ール、 テ 卜 ラ ヒ ドロ フラ ン等の溶媒に溶解し、 重 金属塩または酸化物 （例えば、 H g O ) および R 1 R 2 N Hを加え、 — 2 0 °C〜 1 0 0 ¾、 好ま しく は 0 :C〜 5 0 "Cにて 0 . 5時間〜 4 8時間、 好ま し く は 1 時問 〜 1 2時間反応させるこ と；こよ り 化合物 （ X I 〖 一 1 ) を得る こ とができる,:， \Ί法 ： グァニジノ Sの導入
Figure imgf000042_0001
第 3工程
XII-4
(第 1工程）
化合物 （X X V) を N， N—ジメチルホルムァミ ド、 テ 卜ラヒ ドロフラン等の 溶媒に溶解し、 水素化ナ ト リ ウム、 カ リ ウムブトキシ ド等の塩基の存在下、 ニ硫 化炭素を加えた後、 さらに R 1— I 、 R 1 2 S 04等のアルキル化剤を加え、 0 °C 〜 1 0 0 °C、 好ましくは 2 0 C〜 6 0 °Cにて 0 · 5時間〜 4 8時間、 好ましく は 1時間〜 1 2時間反応させることにより化合物 （X I 1 - 2 ) を得ることができ る。
(第 2工程）
化合物 （X I I — 2 ) をメタノール、 N， N - - >メチルホルムアミ ド等の溶媒 に溶解し、 R 3 R 4 N Hを加え、 0 °C〜 1 5 0 CC、 好ま しく は 0 °C〜 1 0 0 °Cにて 0. 5時間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 1 2時間反応させることにより化合 物 （X I I — 3 ) を得ることができる。
(第 3工程）
化合物 （X I I — 3 ) をメタノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒 ；こ溶解し、 R 1 R 2 N Hを加え、 2 0 °C〜 1 5 0 °C、 好ま しく は 4 0 ° (：〜 8 0。Cに て 0. 5時間〜 4 8時間、 好ましく は 4時間〜 2 4時間反応させることによ り化 合物 （X I I - 4 ) を得ることができる。
N法 ： グァニジノ基の導入 （ R 1が水素原子でない場合） 第 1工程 R13〇 第 2工程 R13〇
N R-
(第 1工程）
L法第 1 工程と同様に行う ことができる。
(第 2工程）
L法第 2工程と同様に行う ことができる。
A法〜 N法の各工程において、 反応の障害となる置換基 （例えば、 ヒ ドロキシ、 メ ノレカプ ト、 ア ミ ノ 等） を有する場合には、 Protective Groups m Organic Synthesis. Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護 し、 望ま しい段階でその保護基を除去すればよい。
「本発明化合物」 という場合には、 製薬上許容される塩、 またはその水和物も 抱合される。 例えば、 アルカリ金属 （リチウム、 ナト リウム、 カリウム等） 、 ァ ルカリ土類金属 （マグネシウム、 カルシウム等） 、 アンモニゥム、 有機塩基およ びアミノ酸との塩、 または無機酸 （塩酸、 臭化水素酸、 リ ン酸、 硫酸等） 、 およ び有機酸 （酢酸、 クェン酸、 マレイ ン酸、 フマル酸、 ベンゼンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸等） との塩が挙げられる。 これらの塩は、 通常行われる方法 によって形成させることができる。 水和物を形成する時は、 任意の数の水分子と 配位していてもよい。
また、 本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、 全ての可能な異 性体やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例に記載の通り、 r a s癌遺伝子産物下流シグナ ル阻害活性を示す。
具体的には、 癌の治療剤と して使用することができる。 好ましくは、 脬臓癌、 大腸癌、 肺腺癌等の固形癌の治療剤と して使用できる。 W 本 ¾明化 物を、 上記の疾患の治 を目的と してヒ 卜に投与する場合は、 ί 剤、 顆粒剤、 淀剤、 カプセル剤、 丸剤、 液剤等と して経口的に、 または注射剤、 坐剤、 経皮吸収剤、 吸入剤等として非経口的に投与することができる。 また、 本化合物 の冇効量にその剤型に適した賦形剤、 結合剤、 湿潤剤、 崩壊剤、 滑沢剤等の医薬 用添加剤を必要に応じて混合し、 医薬製剤とすることができる。 注射剤の場合に は、 適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、 投与ルー ト、 患者の年齢、 または体重によっても異なる せ、 成人に経口で投与する場合、 通常 0 . 0 1 〜 1 0 0 mg/ kg/日であり、 好ま し くは 0 . 1 〜 2 0 mgZkg/日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳し く説明するが、 本発明 はこれらにより限定されるものではない。
実施例中、 以下の略号を使用する。
M e ： メチル
E t ： ェチル
P r ： n —プロ ピル
i - P r ： イ ソプロ ピル
B u ： n -ブチル
D M F ： , X ジメチルホルムアミ ド
T H F ： テ ト ラヒ ドロフラン
D M S 〇 ： ジメチルスルホキシ ド
T B S ： t e r t —ブチルジメチルシリル
T B D P S ： t e r t —プチルジフエニルシ リル
i H- NMRは ό値を ppmで表わし、 s =—重線、 （1 =二重線、 t =三重線、 q =四重 線、 quint =五重線、 sext =六重線、 br =幅広線を意味する -, J値は Hzで表わした， 実施例
実施例 1
Figure imgf000045_0001
第 1工程
公矢卩 (M. Tomita. S. Uyeo. A. Takamizawa and R. Maeda. Yakugakuzasshi, 74. 742 (1954).)の方法により得られる 4-ァミ ノ -5-ェ 卜キシメチル -2-メチルピリ ミ ジ ン（1)(10.0 g)を DMF(29 ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながらカリ ウム -ブトキシド (8.05 の DMF(60ml)溶液に滴下した。 滴下終了後反応液を室温にして 1時間攪 拌したのち、 氷冷下メチルイ ソチオシアナ一 ト（5.25 g)の DMF(7.5 ml)溶液を滴 下し、 室温で 2時間撹拌を行い化合物（1)の消失を確認した後、 氷冷下よう化メチ ル（12.7g)の DMF(1.5ml)溶液を加えた。室温で 1時間撹拌を行ない、減圧下 DMF を留去後水を加えジェチルエーテルにより抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層 を無水硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力 ラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 化合物（2)(8.15 g)を得た。
iH-NMR(CDCls)： 1.26(3H, t. J=6.9 Hz), 2.52(3H. s), 2.56(3H. s), 3.07(3H. d. J=5.3 Hz). 3.60(2H. q, J=6.9 Hz). 4.61(2H. s). 8.41(1H. s)
第 2工程
化合物（2)(2.50g)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（25ml)に溶解し、 70°Cで 7時間反 応した。 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(lOml)に溶解し、 氷冷下、 文献 （R. W. Young and K. H. Wood. J. Am. Chem. Soc. 77. 400 (1955).) 記載の方法に準じ て得られた 2-(4-二 トロフエ二 レ） -5-メルカプ卜- 1.3.4-ォキサジァゾール（2.41 ) および炭酸力 リ ゥム（5.43 の DMF(25 ml)懸濁液に加えた,:. 反応液を室温で 1時 間攪拌後水を加え、 析出した結晶を濾取し化合物（A-1.K2.56 g)を得た.:， 物理恒数 fま^ 1 不し こ。
実施例 2〜 1 7 実施例 1 と同様の反応を行い、 化合物（A-2)〜化合物（A- 17)を合成した,.. 物理恒 数は表 1 〜 2 ；こ示した：
実施例 1 8
:
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000046_0002
第 1工程
化合物（l) (4.64 g)を DMF(12 ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながらカリ ゥム ί-ブト キシド（3.4:3 g)の DMF (30 ml)液に滴下した。 滴下終了後反応液を室温にして 30 分間攪拌した後、 氷冷下プロピルイソチオシアナ一 卜（3.09 g)の DMF(3 ml)溶液 を滴下し、 室温で 1.5時間撹拌を行い化合物（1)の消失を確認した後、 氷冷下よう 化メチル（5.91 g)の DMF(3 ml)溶液を加えた。 室温で 1時間撹拌を行ない、 減圧 下 DMF を留去後水を加えジェチルエーテルによ り抽出し飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 残渣にへキサ ンを加え得られた結晶を濾取して、 化合物（3)(2.25 g)を得た。
iH-NMR(CDCl3)： 1.06(3H, t, J=7.3 Hz), 1.27(3H, t, J=7.3 Hz), 1.71 (2H, sext, J=7.3 Hz), 2.51 (3H, s). 2.55(3H, s) , 3.35(2H. q, J=7.3 Hz), 3.60(2H, q. J=7.3 Hz), 4.61 (2H, s), 8.41 (1H. s), 11.31(1H, br)
第 2工程
化合物（3) (0.10 g)、 ジメチルヒ ドラジン（0.43 g)のエタノール（2 ml)溶液を 65 C で 3 日間撹拌した。 減圧下反応液を濃縮後、 残渣をシリ力ゲルカ ラムクロマ トグ ラフィ一に付し、 化合物（4)(0.03 g)を得た。 iH-NMR(CDC )： 0.9(5(311. t. J=7.3 Hz). 1.26(311. t. J=7.3 Hz). 1.(52(211. sext. J=7.3 Hz).2..0(3 H..s).2.61(6H. s).3.37(21-1. (！. J =7.3 Hz).3.60(211. q. J=7.3 Hz). 4.53(21-1. s). 6.25(111. br), 8.21(1FI. s), 10.9 (1H. br)
第 3工程
化合物（4 0.03 g)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（0.3 ml)に溶解し、 70'Cで 7時間 反応した。 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(lml)に溶解し、 氷冷下、 2-(4-ニ トロ フエニル） -5-メルカプ ト -1.3, 4-ォキサジァゾール（0.03 g)および炭酸力 リ ゥム (0.06 の DMF(2 ml)懸濁液に加えた。 反応液を氷冷で 1時間攪拌後水を加え、 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチル /へキサンで再結晶化を行ない化合物（Λ- 18)(0.02 g)を得た - 物理恒数は表 2に示した：
実施例 1 9
実施例 1 8 と同様の反応を行い、 化合物（A-19)を合成した。 物理恒数は表 3に 示した。
実施例 2 0
Figure imgf000047_0001
6 A-20
第 1工程
化合物（l)(1.00g) を DMF(5 ml)に溶解し、 氷冷下攪拌しながら力 リ ゥム ブ ト キシ ド（0.73 g)の DMF (15 ml)液に滴下した,:， ひき続き 3-ァ ミ ノ -1-プロバノ一ル よ り 常法によ り容易に得られる 3- ブチルジフエ二ルシリ 'レォキシブ口 ピルイ ソ チオシアナ一ト（2.3:3 g)を滴下し、 室温で 17時間撹拌後反応液に水を加えジェチ ルエーテルに tり抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥して減圧下溶媒を留去した,:， 残渣をシリ カゲルカラムクロマ 卜グラフィー に付し、 化合物（5)(1.10 g)を得た。
iH-NMR(CDCl:i) ： 1.05(i)H. s), 1.36(3H, t, J=6.9 Hz). 1.98(2H. quint.. J=6.6 Hz), 2.42(3H. s). 3.63(2H. q. J=6.9 Hz), 3.81(2H. t. J=6.6 Hz). 3.89(2H. q. J=6.6 Hz). 4.51(2H. s). 7.31 - 7.41(6H. m). 7.64 - 7.68(4H, m). 8.22(1H. s), 9.40(1H. br), 11.48(1H. br)
第 2工程
化合物（5)(1.00 g)、 p-トルエンスルホン酸一水和物（0.76 g)の 卜ルェン（5 ml)溶 液を 2時間加熱還流下撹拌した。 反応後水および飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液 を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 飽和食塩水で洗浄後有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムク口マ トダラ フィ一に付し、 化合物（6)(0.25 g)を得た。
iH-NMR(CDCl3) ： 1.26(3H, t, J=6.9 Hz), 2.13 - 2. Λ(2ΐί, m), 2.54(3Η, s), 3.07 - 3.12(2H. m)， 3.55 - 3.62(2H, m), 3.61(2H. q. J=6.9 Hz). 4.57(2H, s). 8.38(1H. s), 11.8K1H. br)
第 3工程
化合物（6)(0.10g)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（0.8ml)に溶解し、 70 Cで 14時間 反応した。 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(1 ml)に溶解し、 氷冷下、 2-(4-二 トロ フエニル） -5-メルカプト -1.3.4-ォキサジァゾール（0.09 g)および炭酸力 リ ウム (0.21 g)の DMF(2 ml)懸濁液に加えた。 反応液を氷冷で 1時間攪拌後水を加え、 析出した結晶を濾取しジクロロメタン ジェチルエーテル/へキサンで再結晶化を 行ない化合物（A-20)(0.07 g)を得た。 物理恒数は表 3に示した。
実施例 2 1
実施例 2 0 と同様の反応を行い、 化合物（A-21)を合成した:， 物理恒数は表 3に し
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
第 1工程
文献（G. W. Kenner, B . Lythgoe, A. R. Todd and A. Topham. J. Chem . Soc , 388 (1943) ·)記載の方法によって得られた 4-ァミ ノ - 5-エ トキシカルボニル -2-メチル ピリ ミ ジン（7)(22.0 g)を THF(220 ml)に溶解し、 氷冷下攪袢しながらリチウムァ ルミニゥムハイ ドライ ド（4.4 g)/THF(220 ml)懸濁液に滴下した。 滴下終了後反応 液を室温にして 2時間攪拌したのち、 過剰 ϋの氷を加えてさらに 2時間攪拌を続 けた。 反応液に無水硫酸ナ ト リ ゥムを加えて攪拌し、 THF不溶物を濾別した後、 不溶物をメタノールで洗浄した。 濾液を合わせて減圧下濃縮乾固し、 残渣にエタ ノールを加えて加熱溶解して不溶物を濾去した。 ェタノール可溶物は放冷後再び 不溶物を濾別し、 ジェチルェ一テルで希釈して得られた結晶を濾取することによ り化合物（8)(14.5 g)を得た。
融点 191〜192°C ,
i H-NMR(DMSO-de) 2.28(3H, s). 4.30(2H. s). 7.90( 1H. s)
第 2工程
化合物（8)(500 mg)をジクロロメタン（10 ml) , メタノール（5 ml)の混合溶液に溶 解し、 活性二酸化マンガン（2.5 を加えて室温で G 日間攪拌した,:， ジクロロメタ ン不溶物を濾別し g減圧下溶媒を留去した後、 残渣をシ リ カ ゲルカ ラムクロマ ト グラフィ一に付し、 ジェチルェ一テルから結晶化することによ り、 化合物（9)(284 mg)を得た,：
iH-NMR(CDCls)： 2.58(3H. s), 5.84(1H. br), 8.13(1H, br), 8.57(1H. s). 9.86(1H, s)
第 3工程
化合物（9)(280 mg)を THF(14 ml)に加熱溶解した後氷冷し、 攪拌下 0.93M-メチ ルマグネシウムブロ ミ ド 11?溶液（8.8 ml)を滴下した。 滴下後室温で 20分間攪 拌した後、 反応液に氷水および酢酸ェチルを加えて分配し、 水層をさらにメチル ェチルケ ト ンで抽出した。 有機層を合わせて減圧下溶媒を留去し、 10%メタノー ル /ジク口ロメタン溶液不溶物を濾去した後シリ力ゲルカラムク ロマ トグラフィ
—に付し、ジェチルエーテル/へキサンから結晶化することにより、化合物（10)(188 mg)を得た。
iH-NMR(CDC1.3)： 1.57(3H, d， J=6.6 Hz), 2.13(1H, br), 2.48(3H, s), 4.86(1H. q, J=6.6 Hz), 5.55(2H, br), 7.94(1H. s)
第 4丄程
化合物（10)(188 mg), イ ミダゾール（100 mg)を DMF(10 ml)に溶解し、 氷冷下 攪拌しながら t-ブチルジメチルクロロシラン（200 mg)/DMF(2 ml)溶液を加えた。 室温で 2時間攪拌後さらにイミダゾール（50 mg)、 t-プチルジメチルクロロシラン (100 mg)を加え、 一夜攪拌を続け、 反応液に酢酸ェチルを加えて、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した,： 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ一に付し化合物（11)(285 mg)を得た。
iH-NMR(CDCl3)： 0.01(3H. s). 0.10(3H, s). 0.88(9H. s). 1.46(3H. d. J=6.6 Hz), 2.48(3H. s). 4.79(1H. q. J=6.6 Hz), 5.56(2H. br). 7.87(1H. s)
第 5工程 化合物（11) (285 mg)を D MF(5.0 m l)に溶角 し、 氷冷下攒拌しながらカ リ ウム t- ブトキシ ド（140 mg)を加え 5分間攪拌した後ェチルイ ソチオシアナ一卜（0. 1 1 ml) を滴下した， 氷冷のまま 10分間攪拌した後よ う化メ チル（0.08 ml)を加え、 さら に 1時間撹拌を行ない、 水を加え酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した.： 残渣をシリカ ゲル力ラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 化合物（12) (176 mg)を得た,、
iH-NMR(CDC ) ： -0.01 (3H. s), 0.05(3H, s) , 0.90(9H, s), 1.33(3H. t. J=7.3 Hz), 1.40(3H. d. J=6.3 Hz), 2.48(3H. s). 2.55(3H. s), 3.42(2H. dq, J=5.6 Hz. 7.3 Hz), o.36(lH. Q. J=6.3 Hz). 8.54(1H. s). 18(1H. br)
第 6工程
化合物（12)(50 mg)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（1.0 ml)に溶解し、 40°Cで 15時 間反応した。 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(lml)に溶解し、 氷冷下、 2-(4-ニ ト 口フエ二ル） -5-メルカプト - 1, 3, 4-ォキサジァゾール（50 mg)および炭酸力 リ ウム ( 105 mg)の DMF(2 ml)懸濁液に加えた。 反応液を氷冷で 1時間攪拌後水を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒を 留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 ジェチルェ一テ ルより結晶化して化合物（A-22K16.8 mg)を得た。 物理恒数は表 3に示した。
実施例 2 3
Figure imgf000051_0001
第 1工程 化合物（12)(120 m.）をエタノ 一ル（3.0 m】）に溶解し、 70%ェチルァミ ン水溶液 (0.27 ml)を加えて、 ΰθ—じで 5時問攪拌後さらに 70%ェチ'レアミ ン水溶液（0.54 ml) を加えて 80 で一夜攒拌を続けた.:.放冷後、減圧下溶媒を留去して化合物（ 13 )( 114 mg)を得た,:，
iH-NMR(CDCl3) ： -0.00(3H, s). 0.04(3H. s). 0.91 (9H. s). 1.28(6H. t. J=7.2 Hz). 1.39(3H. d. J=6.2 Hz). 2.48(3H. s). 3.33(4H, br). 5.27(1H. q. J=6.2 Hz). 8.35(1H. s)
第 2工程
化合物（13)(50 mg)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（1.0 ml)に溶解し、 40 Cで 15時 間反応した,:. 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(lml)に溶解し、 氷冷下、 2-(4-ニ ト 口フエニル）-5-メルカプ卜- 1.3, 4-ォキサジァゾール（50 mg)および炭酸力 リ ゥム (105 mg)の DMF(2 ml)懸濁液に加えた。 反応液を氷冷で 3時間攪拌後水を加え、 ジクロロメタンおよび 20% 2-プロパノール /ジクロロメタンで抽出し、 有機層を 合わせて無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 減圧下溶媒-を留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 メタノールより結晶化して化合物（A- 23)(24.9 mg)を得た。 物理恒数を表 3に示した。
実施例 2 4
Figure imgf000052_0001
第 1工程
化合物（A- l)(100 mg)をジクロ口メタン（5.0 ml)、 メ タ ノ 一ル（5.0 ml)の混合溶媒 に溶解し、 酸化銀（I)(70 mg)を加えて室温で 4時間攪拌した。 ジクロロメ タ ン不 溶物を濾別後減圧下溶媒を留去し、 残渣をシリ カゲルカラムクロマ トグラフィー に付し、 ジェチルエーテルより結晶化して化合物（A-24K82.9 mg)を得た： 物理恒 数は表 3に示した ,:. 実施例 2 5〜実施例 2 7
実施例 2 4 と同様の反応を行い、 化合物（A-25)〜（A-27)を合成した · 物¾恒数 は表 3に示した。
実施例 2 8
Figure imgf000053_0001
第 1工程
化合物（1)(5.00 g)を DMF(32 ml)に溶解し、氷冷下攪拌しながらカ リ ゥム ί-ブト キシド（3.69 の DMF(20 ml)液に滴下した。 滴下終了後反応液を室温にして 30 分間攪拌した後、 水冷下ェチルイ ソシアナ一 ト（2.34 g)の DMF(6 ml)溶液を滴下 し、 室温で 1.5 時間撹拌を行い、 減圧下 DMF を留去後水を加えジェチルエーテ ルにより抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し て減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し、 化合物（14)(6.27 g)を得た。
iH-NMR(CDCls)： 1.26(3H. t. J=7.3 Hz), 1.27(3H. t. J=7.3 Hz). 2.60(3H. s), 3.43(2H. dq. J=5.6 Hz. 7.3 Hz). 3.55(2H, q. J=7.3 Hz). 4.46(2H. s), 7.99(1H. hi). 8.17(1H. s), 9.36(1H. br)
第 2工程
化合物（14)(100 mg)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（2.5 ml)に溶解し、 70°Cで 5時 間反応した。 减圧下溶媒を留去後残渣を DMF(2.0 ml)に溶解し、 氷冷下、 2-(4- ニ トロフェニル）-5-メルカプト- 1.3, 4-ォキサジァゾ一ル（120 mg)および炭酸力 リ ゥム（230 mg)の DMF(3 ml)懸濁液に加えた。 反応液を氷冷で 1時間攪拌後水を加 え、 析出した沈殿を濾取し乾燥後シリ カ ゲルカラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 メタノールよ り結晶化して化合物（B-l)(126 mg)を得た。物理恒数は表 5に示した , 実施例 2 9 〜 3 1 実施例 2 8 と同様の反応を行い、 化合物（B-2)〜（B-4)を合成した。 物理恒数は 表 5に示した，
実施例 3 2
Figure imgf000054_0001
第 1工程
化合物（1)(2.24 g)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（30 ml)に溶解し、 70Cで 15.5時 間反応した。 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(lOml)に溶解し、 氷冷下 2-(4-クロ 口 フ エニル） -5-メルカプト -1,3, 4-ォキサジァゾール（3.13 g)および炭酸力 リ ウム (7.41 の DMF(35 ml)懸濁液に加えた。 反応液を室温で 1時間攪拌後水を加え、 析出した結晶を濾取し化合物（15)(3.99 g)を得た。
iH-NMR(DMSO-de) ： 2.28(3H. s), 4.37(2H, s). 7.09(2H. br), 7.67(2H. d, J=8.6 Hz), 7.98(2H. d. J=8.6 Hz), 8.06(111, s).
第 2工程
化合物（15)(200 mg) を DMF(10 ml)に溶解し、 ドライアイス/ァセ トニ ト リル浴 で冷却し攪拌しながらカ リ ウム t-づトキシド（70 mg)を加え 5分間攪拌した後ェ チルイソチオシアナ一ト（0.06 ml)を加えさらに 3分間攪拌後酢酸（0.05 ml)を加え た。 室温で反応液に水を加え、 ジクロロメ タンにより抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 ジェチルエーテルよ り結晶化するこ とによ り、 化合物（B-5)(16.3 mg)を得た。 物理恒数は表 5に示した，
実施例 3 3
Figure imgf000055_0001
第 1工程
化合物（15)(200 mg) を DMF(lO ml)に溶解し、 ドライ アイス/ァセ トニ ト リル浴 で冷却し攪拌しながら力 リ ウム t-づトキシ ド（140 mg)、 二硫化炭素（0.04 ml)を加 え、 5分間攪拌後よう化工チル（0.1 ml)を加えさらに 15分間攪拌した。 室温で反 応液に水を加え、 酢酸ェチルにより抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリ力ゲル力ラムク ロマ 卜グラフィ一に付し、 化合物（B-6)、 化合物（B-7)、 化合物（A-28)の混合物を得 一 得られた混合物にジェチルエーテルを加えて生じる結晶化を濾取することによ り、 化合物（B-6)(4.7 mg)を得た。 物理恒数は表 5に示した。
母液を再びシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に付し化合物（B-7)、 化合物
(A-28)を分離し、 それぞれジェチルエーテル/へキサンから結晶化して、 化合物
(B-7)(2. mg) (物理恒数は表 5に示した）および化合物（A-28)(6.1 gV物理恒数は 表 3に示した）を得た。
実施例 3 4 — 4 0
上記と同様の方法で化合物（A-29)〜（A-35)を合成した,：. 物理恒数は表 4に示し た。 ¾ ¾例 4 1
Figure imgf000056_0001
第 1工程
WOOO/04014 に記載の方法に よ り 得られた化合物（19)(5.5(3 と 二硫化炭素 (3.59 g)を DMF(60ml)に溶解し、 氷冷下攪拌しながら水素化十 ト リ ウム（2.28 g) の DMF(50ml)懸濁液に滴下した。 滴下終了後反応液を室温にして 20分間攪拌し たのち、 氷冷下よ う化メチル（9.34 g)の DMF(10 ml)溶液を滴下した。 室温で 1.5 時間攪拌を行ない、 減圧下 DMF を留去後水を加え醉酸ェチルによ り抽出し、 飽 和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ 卜グラフィ一に付し、 化合物（20)(4.45 g) を得た,：
iH-NMR(CDC )： 0.10(6H. s).0.9 OH. s).2.54(6H. s).2.67C3H. s .4.64(2H. s). 8.63(1H. s)
第 2工程
化合物（20)(0.06 および 3-ァミ ノ -1-プロパノー /レ（0.02 のメ タノール（1 ml) 溶液を 3CTCで 16時間攪拌した- 減圧下で反応液を濃縮後、 残渣をシ リ カ ゲル力 ラムク ロマ 卜グラフ ィ一に付し、 化合物（21)(0.06 g)を得た,—.
iH-NM (CDCl: ： 0.10(6H. s). 0.95(9H. s). 1.94(211, quint. J=6.G Hz). 2.48(31-1. s).2.55(31-1. s).3.54(2H. q. J=6.6 Hz).3.83(2H. t. J=6.6 Hz).4.83(21-1. s).8.48(1H. s). 11.22(1H. br) 第 3工程
化合物（21)(0.0G を THF(0.5 ml)に溶解し、 室温下 ffi拌しながらカ リ ウム t-ブ トキシ ド（0.02 g)を加え、 4時間攪拌を行なった： 反応後減圧下で反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一；こ付し、 化合物（22) (0.05 g)を得た。 i H- NMR(CDCl3)： 0. 10(6H. s). 0.94(9H. s). 2. 1 1 (2H. quint. J=5.3 Hz). 2.55(3H. s) . 3.58(2H. t, J=5.3 Hz), 4.40(2H. t. J=5.3 Hz). 4.79(2H. s) . 8.45( 1H. s). 11.38(1H. br)
第 4工程
化合物（22)(0.04 g)とテ トラブチルアンモニゥムフルォリ ド三水和物（0.04 g)を THF(1 ml)に溶解し、 室温で 18時間攪拌した.:， 反応後減圧下で反応液を濃縮し、 浅渣をシ リ カ ゲルカ ラムクロマ トグラフィーに付し、 化合物（23)の粗成績体（0.02 g)を得た。 この粗成績体は精製することなく、 第 5工程に用いた。
第 5工程
第 4工程で得られた化合物（23)の粗成績体（0.02 g)を 1.2-ジクロロエタン（1 ml) に溶解し、 室温、 攪拌下チォユルクロ リ ド（0.01 g)と触媒量の DMFを加え、 室温 で 1時間および 80°Cで 10分間攪拌した。 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(1 ml) 溶解し、 氷冷下、 文献 （R. W. Young and K. H . Wood. J . Am . Chem. So . 77. 400 (1955) . ) 記載の方法に準じて得られた 2- (4-二 ト口フエニル） -5-メルカプ卜- 1, 3, 4-ォキサジァゾール（0.02 g)および炭酸力 リ ゥム（0.06 g)の DMF(1 ml)懸濁液 に加えた。 反応液を室温で 1時間攪拌後水を加え酢酸ェチルによ り抽出し、 飽和 食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒を留去し た。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ トグラフィ一に付し. メタノール /ジク口ロメ タン /ジェチルエーテル/へキサンから結晶化することによ り、化合物（B-8)(0.02 g) を得た。 物理恒数は表 5に示した。
実施例 4 2 CF3
Figure imgf000058_0001
第 1工程
参考例 1 と同様の方法により得られる化合物（17)(0.95 g)に 7N アンモニアメ タノ一ル溶液（13 ml)を加えて、 封管中 80°Cで 4 日間反応を行った。 反応後減圧 下で溶媒を留去後、 ジクロロメ タ ンを加え不溶物を濾取して化合物（24)(0.21 g) を得た。 濾液を減圧下で濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し、 化合物（25)(0.39 g)を得た。
化合物（24)
iH-NMR(CDCl3)： 1.27(3H. t. J=7.3). 2.54(3H, s), 3.60(2H, q, J=7.3 Hz), 4.09(2H, q-like. J=8.9 Hz), 4.54(2H. s), 8.34(1H, s).
化合物（25)
' H-NMR(CDC13)： 1.27(3H. t. J=7.3). 2.58(3H, s), 3.61(2H. q. J=7.3 Hz), 3.94(3H. s). 3.91-3.98(2H. m). 4.59(2H, s), 8.44(1H. s). 10.73(1H. br)
第 2工程
化合物（25)(0.10 g)を 25%臭化水素/酢酸溶液（1.0 ml)に溶解し、 70°Cで 7時間反 応した。 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(1.5 ml)に溶解し、 氷冷下、 2-(4-ニ トロ フェニル）-5-メルカプト - 1 .3,4-ォキサジァゾール（0.08 および炭酸力 リ ウム (0.18 の DMF(1 ml)懸濁液に加えた。 反応液を氷冷で 1時間攪拌後水を加え析 出した結晶を濾取し、 メタノール /ジクロロメタン/ジェチルエーテルから結晶化 することによ り、 化合物（B-9)(0.06 g)を得た,:， 物理恒数は表 5に示した.
参考例 参考例 1
Figure imgf000059_0001
18 C-1
第 1工程
化合物（1)(6.00 g) の DMF(40 ml)溶液に二硫化炭素（6.00 g) を加え、 氷冷下攪 拌しながら力 リ ゥム t-プ 卜キシ ド（10.5 g)の DMF (50 ml)溶液に滴下した。 滴下 終了後反応液を室温にして 1.5 時間攪拌した後、 氷冷下よ う化メチ/レ（15.3 の DMF(lOml)溶液を加えた。 室温で 1.5時間撹拌を行ない、 減圧下 DMFを留去後 水を加えジェチルエーテルによ り抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無水硫 酸マグネシゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した：， 残渣をシリカゲルカラムク ロ マ トグラフィ一に付し、 化合物（16)(3.05 g)を得た。
iH-NMR(CDCl ) ： 1.24(311. t. J=7.0 Hz). 2.55(611. s). 2.G7(3H. s). 3.55(211. q, J=7.0 Hz). 4.43(2H. s). 8.41(1H. s)
第 2工程
化合物（16)(3.05 g), 塩酸 2. 2. 2-ト リ フルォロェチルァ ミ ン（6.09 g)の DMF(30 ml)懸濁液に 卜 リェチルァ ミ ン（4.55 g)を加え 50 Cで 4 日間撹拌撹拌を行なった。 反応後水を加えジェチルエーテルによ り抽出し飽和食塩水で洗浄後、 有機層を無 水硫酸マグネシゥムで乾燥して減圧下溶媒を留去した,:， 残渣をシリ 力ゲル力ラム ク ロマ トグラフィ一に付し、 化合物（17)(2.62 g)を得た。
iH-NMR(CDCl: ： 1.27(3H. t. J=7.3 Hz). 2.55(3H. s). 2.58(3H. s), 3.60(2 H. q. J=7.3 Hz). 4,03(2H. dq, J=8.6 Hz. 6.3 Hz). 4.62(2H. s). 8.50(1H. s) 第 3工程
化合物（17)(2.G2 g)、 40%メチルァミ ン /メ タノール溶液（50.0 ml)の DMF(15 ml) 溶液を 6 (TCで 2 日間撹拌を行なった： 減圧下反応液を濃縮後、 残渣をシリ カ ゲル カラムク ロマ 卜 グラフィーに付し、 化合物（18)(2.10 g)を得た:，
iH-NMR(CDC )： 1.26(3H. t. J=7.1 Hz).2.52(3H. s). 2.98(3H. d. J=5.1 Hz). 3.60(2H. q. J=7.1 Hz). 4.20(2H. dq. J=8.9 Hz.6.4 Hz), 4.52(2H. s).8.29(1H, s) 第 4工程
化合物（18)(2.10 g)を 25%臭化水素酸/酢酸溶液（20 m】）に溶解し、 70Cで 7時間 反応した,:， 減圧下溶媒を留去後残渣を DMF(15 ml)に溶解し、 氷冷下、 2-(4-ニ ト 口フエ二ル） -5-メ ルカプ 卜- 1,3.4-ォキサジァゾール（1.69 およぴ炭酸力 リ ウム (3.80 の DMF(15 ml)懸濁液に加えた。 反応液を室温で 1時間攪拌後水を加え、 析出 した沈殿を濾取し乾燥後シリ 力ゲル力ラムク ロマ トグラフィ一に付し、 メタ ノール /ジク ロ ロメ タン ジェチルエーテルよ り結晶化して化合物（C-l)(3.24 g)を 得た 物理恒数は表 6に示した。
参考例 2
Figure imgf000060_0001
第 1工程
化合物（A-l)(4.00 g)に DMF(200ml)およびプロパルギルァミ ン（7.66 g)を加え、
65°Cで 17時間撹拌を行なった。 減圧下 DMFを留去後水および飽和食塩水を加え 酢酸ェチルによ り抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下溶媒 を留去した。 残渣をシリ カゲルカラムク ロマ ト グラフィーに付し、 メ タ ノール/ ジク ロロメ タン/ジェチルエーテルから結晶化する こ とによ り 、 化合物（C-2)(0.74 g)を得た ,:， 物理恒数は表 6に示した：，
Figure imgf000061_0001
9soo/JL寸 Is/S
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9soo/sfc713d OAV
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華 £000/lO<If/lDd 88HS/I0 O ε9
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g 辇 £000/lOdf/13d 88HS/I0 OAV V9
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0001
I0dT/丄：)《I 88HS/10 O 実施例 1および 1 8 と同様の方法によ り表 7〜 2 3に記載する化合物 D- 1 ~ 1700を、 実施例 2 0 と同様の方法により表 2 4に記載する化合物 Ε-1〜Ε-60 合成することができる。
表 7〜表 2 4
Figure imgf000067_0001
7
Figure imgf000068_0001
8
Figure imgf000069_0001
9soo/sfcyI.:>d寸 OAV
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表 1 0
Figure imgf000071_0001
表 1 1
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1 2 化合物 化合物
R15 R1G R'7 R18 R15 R16 R18 番号
D-501 H2 SH Et 4- O2 D-551 NH-aUvl SH Et. 4-ΝΌ2
D-502 NH2 SMe Et 4-NOs D-552 NH-allvl SMe Et. 4-N02
D-503 NU2 SEt Et 4- O2 D-553 NH-allvl SEt Et 4-NO2
D-504 H2 S-n-Pr Et 4-NO2 D-554 XH-allvl S-n-Pr Et 4- Oa
D-505 H2 S-i-Pr Et 4-NO2 D-555 NH-allvl S-i-Pr Et ■ -NO2
D-506 NH2 S-n-Bu Et 4-NO2 D-556 NH-allvl S-n-Bu Et, 4-NO2
D-507 ΝΉ2 S-allvl Et 4-NO2 D-557 NH-allvl S-allvl Et 4-NO2
D-508 NH2 S-propargyl Et 4-NO2 D-558 NH-aUvl S-propargyl Et. 4-NO2
D-509 NH2 SCH2CF3 Et 4-NO2 D-559 NH-allvl SCH2CF3 Et 4-NO2
D-510 H2 SCH2CH2F Et 4-NO2 D-560 NH-allvl SCH2CH2F Et 4-NO2
D-511 NHMe SH Et 4-NO2 D-561 NH-propargyl SH Et 4-NO2
D-512 NHMe SMe Et 4-NO2 D-562 NH-proparpyl SMe Et. 4-NO2
D-513 NHMe SEt Et 4-NO2 D-563 NH-propargyl SEt Et 4-NO2
D-514 NHMe S-n-Pr Et 4-NO2 D-564 NH-propargyl S-n-Pr Et 4-NO2
D-515 NHMe S-i-Pr Et 4-NO2 D-565 NH-propargyl S-i-Pr Et 4-NO2
D-516 NHMe S-n-Bu Et 4-NO2 D-566 NH-propargyl S-n-Bu Et 4-NO2
D-517 NHMe S-allvl Et 4- O2 D-567 NH-propargyl S-allvl Et 4-NO2
D-518 NHMe S-propargyl Et 4-NO2 D-568 NH-propargyl S-propargyl Et 4-NO2
D-519 NHMe SCH2CF3 Et 4-NO2 D-569 NH-propargyl SCH2CF3 Et 4-NO2
D-520 NHMe SCH2CH2F Et 4-NO2 D-570 NH-propargyl SCH2CH2F Et 4-NO2
D-521 NHEt SH Et 4-NO2 D-571 NHCH2CF3 SH Et 4-NO2
D-522 NHEt SMe Et 4-NO2 D-572 HCH2CF3 SMe Et 4-NO2
D-523 NHEt SEt Et 4-NO2 D-573 NHCH2CF3 SEt Et 4-NO2
D-524 NHEt S-n-Pr Et 4-NO2 D-574 NHCH2CF3 S-n-Pr Et 4-NO2
D-525 NHEt S-i-Pr Et 4-NO2 D-575 NHCH2CF3 S-i-Pr Et 4-NO2
D-526 NHEt S-n-Bu Et 4-NO2 D-576 NHCH2CF3 S-n-Bu Et 4-NO2
D-527 NHEt S-allvl Et 4-NO2 D-577 NHCH2CF3 S-allvl Et 4-NO2
D-528 NHEt S-propargyl Et. 4-NO2 D-578 NHCH2CF3 S-propargyl Et 4-NO2
D-529 NHEt SCH2CF3 Et 4-NO2 D-579 NHCH2CF3 SCH2CF3 Et 4-NO2
D-530 NHEt SCH2CH2F Et 4-NO2 D-580 NHCH2CF3 SCH2CH2F Et 4-NO2
D-531 HPr SH Et 4-NO2 D-581 NHCH2CH2F SH Et 4-NO2
D-532 NHPr SMe Et 4-NO2 D-582 NHCH2CH2F SMe Et. 4-NO2
D-533 NHPr SEt Et 4-NO2 D-583 NHCH2CH2F SEt Et 4-NO2
D-534 NHPr S-n-Pr Et 4-NO2 D-584 NHCH2CH2F S-n-Pr Et 4-NO2
D-535 NHPr S-i-Pr Et 4-NO2 D-585 NHCH2CH2F S-i-Pr Et 4-NO2
D-536 NHPr S-n-Bu Et 4-NO2 D-586 NHCH2CH2F S-n-Bu Et 4-NO2
D-537 NHPr S-allvl Et 4-NO2 D-587 NHCH2CH2F S-allvl Et 4-NO2
D-538 NHPr S-propargyl Et 4-NO2 D-588 NHCH2CH2F S-propargvl Et 4-NO2
D-539 NHPr SCH2CF3 Et 4-NO2 D-589 NHCH2CH2F SCH2CF., Et 4-NO2
D-540 NHPr SCH2CH2F Et 4-NO2 D-590 HCH2CH2F SCH2CH2F Et 4-NO2
D-541 NH-i-Pr SH Et 4-NO2 D-591 NH-n-Bu SH Et 4-NO2
D-542 NH-i-Pr SMe Et 4-NO2 D-592 H-n-Bu SMe Et 4-NO2
D-543 NH-i-Pr SEt Et 4-NO2 D-593 NH-n-Bu SEt Et 4-NO2
D-544 NH-i-Pr S-n-Pr Et 4-NO2 D-594 NH-n-Bu S-n-Pr Et 4-NO2
D-S45 NH-i-Pr S-i-Pr Et 4-NO2 D-595 NH-n-Bu S-i-Pr Et, 4-NO2
D-546 NH-i-Pr S-n-Bu Et 4-NO2 D-596 NH-n-Bu S-n-Bu Et 4 -NO 2
D-547 NH-i-Pr S-allvl Et, 4-NO2 D-597 NH-n-Bu S-allvl Et 4-NO2
D-548 NH-i-Pr S-propargyl Et 4-N02 D-598 NH-n-Bu S-propargvl Et 4-NO2
D-549 NH-i-Pr SCH2CF3 Et 4-NO2 D-599 NH-n-Bu SCH2CF3 E 4- O2
D-550 NH-i-Pr SCH2CH2F Et 4-NO2 D-600 NH-n-Bu SCH2CH2F Et 4- O2 ZL
Figure imgf000074_0001
ε τ m
9€000/I0df/XDd 表 1 4
Figure imgf000075_0001
表 1 5
Figure imgf000076_0001
表 Q 1 6 化合物 化合物
¾-& R15 R16 R17 R18 R15 R16 R17 R18
D-901 \Ή2 OH H 4- H2 D-951 NH-allvl OH H •I-NH2
D-902 H2 OMe H 4-NH2 D-952 NH-allvl OMe H 4-NH2
D-903 NH2 OEt H 4-NH2 D-953 NH-allvl OEt H 4-NH2
D-904 H2 O-n-Pr H 4-NH2 D-954 NH-allvl O-n-Pr H 4-NH2
D-905 ΝΉ2 O-i-Pr H 4-NH2 D-955 NH-allvl O-i-Pr H 4-NH2
D-906 NH2 O ό
O-n-Bu H 4-NH2 D-956 NH-allvl O-n-Bu H 4-NH2
D-907 NH2 O-allvl H 4-NH2 D-957 NH-allvl O-allvl H 4-NH2
D-908 H2 O-propa crgyl H 4- H2 D-958 NH-allvl O-proparpvl H 4-NH2
D-909 NH2 OCH2CF3 H 4-NH2 D-959 NH-allvl OCH2CF H 4-NH2
D-910 H2 OCH2CH2F H 4-NH2 D-960 OCH2CH2F H 4-NH2
D-911 NHMe OH H 4-NH2 D-961 NH-proparpvl OH H 4-NH2
D-912 NHMe OMe H 4-NH2 D-962 NH-propargyl OMe H 4-NH2
D-913 NHMe OEt H 4-NH2 D-963 NH-propargyl OEt H 4-NH2
D-914 NHMe O-n-Pr H 4-NH2 D-964 NH-proparg 'l O-n-Pr H 4-NH2
D-915 NHMe O-i-Pr H 4-NH2 D-965 NH-propargyl O-i-Pr H 4-NH2
D-916 NHMe O-n-Bu H 4-NH2 D-966 NH-propargyl O-n-Bu H 4-NH2
NHMe O-allvl H 4-NH2 D-967 NH-propargyl O-allvl H 4-NH2
D-918 NHMe O-proparey] H -NH2 D-968 NH-propargvl H 4-NH2
D-919 NHMe OCH2CF3 H 4-NH2 D-969 NH-propargyl OCH2CF3 H 4-NH2
D-920 NHMe OCH2CH2F H 4-NH2 D-970 NH Z-propargyl OCH2CH2F H 4-NH2
D-921 NHEt OH H 4-NH2 D-971 NHCH2CF3 OH H 4-NH2
D-922 NHEt OMe H 4-NH2 D-972 NHCH2CF3 OMe H 4-NH2
D-923 NHEt OEt H 4-NH2 D-973 NHCH2CF3 OEt H 4-NH2
D-924 NHEt O-n-Pr H 4-NH2 D-974 NHCH2CF3 ό O-n-Pr H 4-NHs
D-925 NHEt O-i-Pr H 4-NH2 D-975 NHCH2CF3 ό O-i-Pr H 4-NH2
D-926 NHEt. O-n-Bu H 4-NH2 D-976 NHCH2CF3 O-n a-Bu H 4-NH2
D-927 NHEt H 4-NH2 D-977 NHCH2CF3 O-allvl H 4-NH2
D-928 NHEt O-propargvl H 4-NH2 D-978 NHCH2CF3 O-propargyl H 4-NHs
D-929 NHEt OCH2CF3 H 4-NH2 D-979 NHCH2CF3 OCH2CF3 H 4- H2
D-930 NHEt OCH2CH2F H 4-NH2 D-980 HCH2CF3 OCH2CH2F H 4-NH2
D-931 NHPr OH H 4-NH2 D-981 NHCH2CH2F OH H 4-NH2
D-932 HPr OMe H 4-NH2 D-982 NHCH2CH2F OMe H 4- H2
D-933 NHPr OEt H 4-NH2 D-983 NHCH2CH2F OEt H 4-NH2
D-934 NHPr O-n-Pr H 4-NH2 D-984 NHCH2CH2F O-n-Pr H 4- Ή2
D-935 NHPr O-i-Pr H 4- H2 D-985 NHCH2CH2F O-i-Pr H 4-NH2
D-936 NHPr O-n-Bu H 4-NH2 D-986 NHCH2CH2F H 4-NH2
D-937 NHPr O-allvl H 4-NH2 D-987 NHCH2CH2F O-allvl H 4-NH2
D-938 NHPr O-proparpyl H 4-NH2 D-988 NHCH2CH2F O-propargvl H 4-NH2
D-939 NHPr OCH2CF3 H 4-NH2 D-989 NHCH2CH2F OCH2CF3 H 4-NH2
D-9 0 NHPr OCH2CH2F H 4-NH2 D-990 NHCH2CH2F OCH2CH2F H 4-NH2
D-941 NH-i-Pr OH H 4-NH2 D-991 NH-n-Bu OH H 4-NH2
D-942 NH-i-Pr OMe H 4-NH2 D-992 NH-n-Bu OMe H 4-NH2
D-943 NH-i-Pr OEt H 4-NH2 D-993 NH-n-Bu OEt H 4-NH2
D-944 NH-i-Pr O-n-Pr H 4-NH2 D-994 NH-n-Bu O-n-Pr H 4-NH2
D-945 NH-i-Pr O-i-Pr H 4-NH2 D-995 NH-n-Bu O-i-Pr H 4-NH2
D-946 NH-i-Pr H 4-NH2 D-996 NH-n-Bu O-n-Bu H 4-NH2
D-947 NH-i-Pr O-allvl H 4-NH2 D-997 O-allvl H 4-NH2
D-948 NH-i-Pr O-propargvl H 4-NH2 D-998 NH-n-Bu O-propargvl H 4-NH2
D-949 NH-i-Pr OCH2CF3 H 4-NH2 D-999 NH-n-Bu OCH2CF3 H 4-NH2
D-950 NH-i-Pr OCH2CH2F H 4-NH2 D-1000 NH-n-Bu OCH2CH2F H 4-NH2 表 1 7
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
表 1 9
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
¾ 2 表 2 1 化合物 化合物
R15 RIG R17 R18 R15 R16 R17 R18 番号
7, -
D-1401 H2 ΧΉΟΗ Me 4-NO2 D-1451 NH-propargyl NHOH Me 4-NO2
D-1402 NaH ' 2 HOMe Me 4-NO2 D-1452 NH-propargyl NHOMe Me 4-NO2
D-1403 NH2 NHOEt Me 4- O2 D-1453 NH-propargyl HOEr e 4-NO2
D-1404 H2 HNH2 Me 4- O2 D-145 NH-propargyl NHNH2 Me 4-NO2
D-1405 NH2 HNMe2 Me 4-NO2 D-1455 NH-propargyl NHNMeo Me 4-NO2
D-1406 NH NH HMe Me 4- O2 D-1456 NH-propargyl NHNHMe Me 4-NO2
D-1407 NH2 NHNHEt Me 4-NO2 D-1457 NH-propargyl NHNHEt. Me 4-NO2
D-1408 NH2 NMe H2 Me 4-NO2 D-1458 NH-propargyl NMeNH2 Me 4-NO2
D-1409 NH2 HCN Me 4-NO2 D-1459 NH-proparg-yl NHCN Me 4-NO2
D-1410 NH2 NHNO2 Me 4-NO2 D-1460 NH-propargyl NHNO2 Me 4-NO2
D-1411 NHMe HOH Me 4-NO2 D-1461 NHCH2CH2F NHOH Me 4-NO2
D-1412 NH e NHOMe Me 4-C1 D-1462 NHCH2CH2F NHOMe Me 4-NO2
D-1413 NHMe NHOEt Me 4-NO2 D-1463 NHCH2CH2F NHOEt Me 4-NO2
D-1414 NHMe HNH2 Me 4-NO2 D-1464 NHCH2CH2F NHNH2 Me 4-NO2
D-1415 NHMe HNMe2 Me 4-NO2 D-1465 NHCH2CH2F NHNMe2 Me 4-NO2
D-1416 NHMe NHNHMe Me 4- O2 D-1466 NHCH2CH2F NHNHMe Me 4-NO2
D-1417 NHMe NHNHEt Me 4-NO2 D-1467 NHCH2CH2F NHNHEt Me 4-NO2
D-1418 NHMe NMeNH2 Me 4-NO2 D-1468 NHCH2CH2F NMeNH2 Me 4-NO2
D-1419 NHMe NHCN Me 4-NO2 D-1469 NHCH2CH2F NHCN Me 4-NO2
D-1420 NHMe NHNO2 Me 4-NO2 D-1470 NHCH2CH2F NHNO2 Me 4-NO2
D-1421 NHEt NHOH Me 4-NO2 D-1471 NHCH2CF3 NHOH Me 4-NO2
D-1422 NHEt NHOMe Me 4-NO2 D- 1472 NHCH2CF3 NHOMe Me 4-NO2
D-1423 NHEt NHOEt Me 4-NO2 D-1473 NHCH2CF3 NHOEt Me 4-NO2
D-1424 NHEt NHNH2 Me 4-NO2 D-1474 NHCH2CF NHNH2 Me 4-NO2
D-1425 NHEt NHNMe2 Me 4-NO2 D-1475 NHCH2CF NHNMe2 Me 4-NO2
D-1426 NHEt NHNHMe Me 4-NO2 D-1476 NHCH2CF3 NHNHMe Me 4- O2
D-1427 NHEt NHNHEt Me 4-NO2 D-1477 NHCH2CF3 NHNHEt Me 4-NO2
D-1428 NHEt NMeNH2 Me 4-NO2 D-1478 NHCH2CF3 NMeNH2 Me 4-NO2
D-1429 NHEt NHCN Me 4-NO2 D-1479 NHCH2CF3 NHCN Me 4-NO2
D-1430 NHEt NHNO2 Me 4-NO2 D-1480 NHCH2CF3 NH O2 Me 4-NO2
D-1431 NH-i-Pr NHOH Me 4-NO2 D-1481 SMe NHOH Me 4-NO2
D-1432 NH-i-Pr NHOMe Me 4-NO2 D-1482 SMe NHOMe Me 4-NO2
D-1433 NH-i-Pr NHOEt Me 4-NO2 D-1483 SMe NHOEt Me 4-NO2
D-1434 NH-i-Pr HNH2 Me 4-NO2 D-1484 SMe NHNH2 Me 4-NO2
D-1435 NH-i-Pr NHNMe2 Me 4- O2 D-1485 SMe NHNMeo Me 4-NOa
D-1436 NH-i-Pr NHNHMe Me 4-NO2 D-1486 SMe NHNHMe Me 4-NO2
D-1437 NH-i-Pr NHNHEt Me 4-NO2 D-1487 SMe NHNHEt Me 4-NO2
D-1438 NH-i-Pr MeNH2 Me 4-NO D-1488 SMe NMeNH2 Me 4-NO2
D-1439 NH-i-Pr NHCN Me 4-NO2 D-1489 SMe NHCN Me 4-NO2
D-1440 NH-i-Pr NHNO2 Me 4-NO2 D-1490 SMe NHNO2 Me 4- O2
D-1441 NH-allvl NHOH Me 4-NO2 D-1491 SEt NHOH Me 4-NO2
D-1442 NH-allvl NHOMe Me 4-NO2 D-1492 SEt NHOMe Me 4-NO2
D-1443 NH-allvl NHOEt Me 4-NO2 D-1493 SEt NHOEt Me 4-NO2
D-1444 NH-allvl HNH2 Me 4-NO2 D-1494 SEt. NHNHa Me 4-NO2
D-1445 NH-allvl HNMe Me 4-NO2 D-1495 SEt NHNMea Me 4-NO2
D-1446 NH-allvl NHNHMe Me 4-NO2 D-1496 SEt NHNHMe Me 4-NO2
D-1447 NH-allvl NHNHEt Me 4-NO2 D-1497 SEt NHNHEt Me 4-NO2
D-1448 NH-allvl MeNH Me 4-NO2 D-1498 SEt. NMeNHo Me 4- O2
D-1449 NH-allvl NHCN Me 4-NO2 D-1499 SEt NHCN Me 4-NO2
D-1450 H O2 Me 4-NOa D-1500 SEt NHNO2 Me 4-NO2 表 2 2 化合物 化合物
R15 R1G R17 R18 R1S R16 R17 R18
D-1501 H2 NHOH H 4-NH2 D-1551 NH-propargvl NHOH H 4-NH2
D- 1502 XH2 NHOMe H 4-NH2 D-1552 NH-propargvl NHOMe H 4-NH2
D-1503 H2 NHOEt H 4-NH2 D-1553 NH-proparpvl NHOEt H 4- H2
D-1504 NH2 NHNH2 H 4-NH2 D-1554 NH-propargyl NHNH2 H 4-NH2
D-1505 ΝΉ2 NHNMe2 H 4-NH2 D-1555 NH-propargvl NHNMe2 H 4-NH2
D-1506 NH2 HNHMe H 4-NH2 D-1556 NH-propargyl NHNHMe H 4-NH2
D-1507 H2 NHNHEt H 4-NH2 D-1557 NH-propargyl NHNHEt H 4-NH2
D-1508 NH2 NMeNH2 H 4-NH2 D-1558 NH-propargyl MeNH2 H 4-NHs
D-1509 H2 NHCN H 4-NH2 D-1559 NH- ro arpyl NHCN H 4-NH2
D-1510 H2 NHNOa H 4-NH2 D-1560 NH-propargyl NHNO2 H 4-NH2
D-1511 NHMe NHOH H 4-NH2 D-1561 NHCH2CH2F NHOH H 4-NH2
D-1512 NHMe NHOMe H 4-NH2 D-1562 NHCH2CH2F NHOMe H 4-NH2
D-1513 NHMe NHOEt H 4-NH2 D-1563 NHCH2CH2F NHOEt H 4-NH2
D-1514 NHMe NH H2 H 4-NH2 D-1564 NHCH2CH2F NHNH2 H 4-NH2
D-1515 NHMe NHNMe2 H 4-NH2 D-1565 NHCH2CH2F NHNMe2 H 4-NH2
D- 1516 NHMe NHNHMe H 4-NH2 D-1566 NHCH2CH2F NHNHMe H 4-NH2
D-1517 NHMe NHNHEt H 4-NH2 D-1567 NHCH2CH2F NHNHEt H 4-NH2
D-1518 NHMe NMeNH2 H 4- H2 D-1568 NHCH2CH2F NMeNH2 H 4-NH2
D-1519 NHMe NHCN H 4-NH2 D-1569 NHCH2CH2F NHCN H 4-NH2
D-1520 NHMe NH O2 H 4-NH2 D-1570 NHCH2CH2F NHNO2 H 4-NH2
D-1521 HEt NHOH H 4-NH2 D-1571 NHCH2CF NHOH H 4-NH2
D-1522 NHEt NHOMe H 4-NH2 D-1572 HCH2CF3 NHOMe H 4-NH2
D-1523 NHEt NHOEt H 4-NH2 D-1573 NHCH2CF3 NHOEt H 4-NH2
D-1524 NHEt NHNH2 H 4-NH2 D-1574 NHCH2CF NHNH2 H 4-NH2
D-1525 NHEt NHNMe2 H 4-NH2 D-1575 NHCH2CF3 NHNMe2 H 4-NH2
D-1526 NHEt NHNHMe H 4-NH2 D-1576 NHCH2CF3 NHNHMe H 4-NH2
D-1527 NHEt NHNHEt H 4-NH2 D-1577 NHCH2CF3 NHNHEt H 4-NH2
D-1528 NHEt MeNH2 H 4-NH2 D-1578 NHCH2CF3 MeNHs H 4-NH2
D-1529 NHEt NHCN H 4-NH2 D-1579 NHCH2CF3 NHCN H 4-NH2
D-1530 NHEt NHNO2 H 4-NH2 D-1580 NHCH2CF.¾ NHNO2 H 4-NH2
D-1531 NH-i-Pr NHOH H 4-NH2 D-1581 SMe NHOH H 4-NH2
D-1532 NH-i-Pr NHOMe H 4-NH2 D-1582 SMe NHOMe H 4-NH2
D-1533 NH-i-Pr 1 NHOEt H 4-NH2 D-1583 SMe NHOEt H 4-NH2
D-1534 NH-i-Pr NHNH2 H 4-NH2 D-1584 SMe HNH2 H 4-NH2
D-1535 NH-i-Pr NHNMe2 H 4-NH2 D-1585 SMe NHNMe2 H 4-NH2
D-1536 NH-i-Pr NHNHMe H 4-NH2 D-1586 SMe NHNHMe H 4-NH2
D-1537 NH-i-Pr NHNHEt H 4-NH2 D-1587 SMe NHNHEt H 4-NH2
D-1538 NH-i-Pr NMeNH2 H 4-NH2 D-1588 SMe NMeNH2 H 4-NH2
D-1539 NH-i-Pr NHCN H 4-NH2 D-1589 SMe NHCN H 4-NH2
D-1540 NH-i-Pr NHNO2 H 4-NH2 D-1590 SMe NHNO2 H 4-NH2
D-1541 NH-allvl NHOH H 4-NH2 D-1591 SEt NHOH H 4-NH2
D-1542 NH-allvl NHOMe H 4-NH2 D-1592 SE NHOMe H 4-NH2
D-1543 NH-allvl NHOEt H 4-NH2 D-1593 SEt NHOEt H 4-NH2
D-1544 NH-allvl NHNH2 H 4-NH2 D-1594 SEt NHNH2 H 4-NH2
D-1545 NH-allvl ΝΗΝΜΘ2 H 4-NH2 D-1595 SEt NHNMe2 H 4-NH2
D-1546 NH-allvl NHNHMe H 4-NH2 D-1596 SEt NHNHMe H 4-NH2
D-1547 NH-allvl NHNHEt H 4-NH2 D-1597 SEt NHNHEt H 4-NH2
D-1548 NH-allvl NMeNH2 H 4-NH2 D-1598 SEt MeNH2 H 4-NH2
D-1549 NH-allvl NHCN H 4-NH2 D-1599 SEt NHCN H 4-NH2
D-1550 NH-allvl NHNO2 H 4-NH2 D-1600 SEt HNO2 H 4-NH2 表 2 3 化合物 化合物
R'5 R16 R17 R18 R'5 16 R'7 R18
D-1601 NH2 HOH H 4-NO2 D- 1651 NH-proparpvl N'HOH H 4-NO2
D-1602 H2 NHOMe H 4- 02 D-1652 NH-propargyl NHOMe H 4-NO2
D-1603 NH2 NHOE H 4- O2 D-1653 NH-propargyl NHOEt H 4- O2
D-1604 H2 HNH2 H 4- O2 D- 1654 NH-propargyl NHNH2 H 4-NO2
D-1605 NH2 HNMe2 H 4-NO2 D- 1655 NH-propargyl HNMe. H 4-NO2
D-1606 NH2 NHNHMe H 4- O2 D-1656 NH-propargyl NHNHMe H 4-NO2
D-1607 NH2 HNHEt H 4-NO2 D-1657 j H-propargvl NHNHEt H 4-NO2
D-1608 NH2 NMeNH2 H 4-NO2 D-1658 H-proparpvl NM8NH2 H 4-NO2
D-1609 NH2 NHCN H 4-NO2 D-1659 NH-propargyl NHCN H 4-NO2
D-1610 NH2 NHNO2 H 4-NO2 D-1660 NH-propargyl NHNO2 H 4-NO2
D-1611 NHMe NHOH H 4-NO2 D-1661 NHCH2CH2F NHOH H 4-NO2
D-1612 NHMe NHOMe H 4-Cl D-1662 NHCH2CH2F NHOMe H 4-NO2
D-1613 NHMe NHOEt H 4-NO2 D-1663 NHCH2CH2F NHOEt. H 4-NO2
D-1614 NHMe NHNH2 H 4-NO2 D-1664 NHCH2CH2F HNH2 H 4-NO2
D-1615 NHMe NHNMe2 H 4- O2 D-1665 NHCH2CH2F NHNMe2 H 4-NO2
D-1616 NHMe NHNHMe H 4-NO2 D-1666 HCH2CH2F NHNHMe H 4-NO2
D-1617 NHMe NHNHEt H 4 -NO 2 D- 1667 NHCH2CH2F NHNHEt H 4-NO2
D-1618 NHMe NMeNH2 H -NO 2 D-1668 NHCH2CH2F NMeNH2 H 4-NO2
D-1619 NHMe NHCN H 4-NO2 D- 1669 NHCH2CH2F NHCN H 4-NO2
D-1620 NHMe NHNO2 H 4-NO2 D-1670 NHCH2CH2F NHNO2 H 4-NO2
D-1621 NHEt NHOH H 4-NOa D-1671 NHCH2CF NHOH H 4-NO2
D-1622 NHEt NHOMe H 4-NO2 D-1672 NHCH2CFa NHOMe H 4-NO2
D-1623 NHEt NHOEt H 4-NO2 D-1673 NHCH2CF3 NHOEt H 4-NO2
D-1624 NHEt, NHNH2 H 4-NO2 D-1674 NHCH2CF3 NHNH2 H 4-NO2
D-1625 NHEt NHNMe2 H 4-NO2 D-1675 NHCH2CF3 HNMe2 H 4-NO2
D-1626 NHEt NHNHMe H 4-NO2 D-1676 NHCH2CF3 NHNHMe H 4-NO2
D-1627 NHEt NHNHEt H 4-NO2 D-1677 NHCH2CF3 NHNHEt H 4-NO2
D-1628 NHEt NMeNH2 H 4-NO2 D-1678 NHCH2CF:3 NMeNH2 H 4-NO2
D-1629 NHEt. NHCN H 4-NO2 D-1679 NHCH2CF3 NHCN H 4-NO2
D-1630 NHEt NHNO2 H 4-NO2 D-1680 NHCH2CF3 NHNO2 H 4-NO2
D-1631 NH-ト Pr NHOH H 4-NO2 D-1681 SMe NHOH H 4-NO2
D-1632 NH-i-Pr NHOMe H 4-NO2 D-1682 SMe NHOMe H 4-NO2
D-1633 NH-i-Pr NHOEt H 4-NO2 D- 1683 SMe NHOEt H 4-NO2
D-1634 NH-i-Pr HNH2 H 4-ΝΌ2 D-1684 SMe ΝΗ1ΝΉ2 H 4-NO2
D-1635 NH-ト Pr NHNMe2 H 4-NO2 D-1685 SMe NHNMe2 H 4- O2
D-1636 NH-i-Pr NHNHMe H 4-NO2 D-1686 SMe NHNHMe H 4- O2
D-1637 NH-i-Pr NHNHEt H 4-NO2 D-1687 SMe NHNHEt H 4-NO2
D-1638 NH-i-Pr NMeNH2 H 4- O2 D- 1688 SMe NMeNH2 H 4- O2
D-1639 NH-i-Pr NHCN H 4-NO2 D-1689 SMe NHCN H 4-NO2
D-1640 NH-i-Pr NHNO2 H 4-NO2 D-1690 SMe NHNO2 H 4-NO2
D-1641 NH-allvl NHOH H 4-ΝΌ2 D-1691 SEt NHOH H 4-NO2
D-1642 NH-allvl NHOMe H 4-NO2 D-1692 SEt NHOMe H 4-NO2
D-1643 NH-allvl NHOEt H 4-NO2 D-1693 SEt NHOEt H 4-NO2
D-1644 NH-allvl NHNH2 H 4-NO2 D-1694 SEt NHNH2 H 4-NO2
D-1645 NH-allvl NHNMe2 H 4-NO2 D-1695 SEt NHNMea H 4-ΝΌ2
D-1646 ΝΉ-allvl NHNHMe H 4-NO2 D-1696 SEt NHNHMe H 4-NOa
D-1647 NH-allvl NHNHEt H 4-NO2 D-1697 SEt NHNHEt H 4-NO2
D-1648 NH-allvl NMeNH2 H 4-NO2 D-1698 SEt MeNHa H 4-NO2
D-1649 NH-allvl NHCN H 4-NO2 D-1699 SEt. NHCN H 4-NO2
D-1650 NH-allvl NHN02 H -NO 2 D-1700 SEt HNO2 H -NO 2
Figure imgf000085_0001
実施例 2 2および 2 3 と同様の方法により表 2 5〜 3 2に記； 1する化合物 F-1 〜 F-800を合成することができる。
表 2 5〜表 3 2
Figure imgf000086_0001
2 5 化合物 化合物
R1 ¾ R16 R17 R18
番号 ¾ °- R15 R17 R18
F-l \Ή2 SH H 4-NH2 F-51 NH-allvl SH H -NH2
F-2 H2 SMe H 4-NH2 F-52 NH-allvl SMe H -NH2
F-3 H2 SEt H 4- H2 F-53 NH-allvl SEt H 4-NH2
F-4 NH2 S-n-Pr H 4- H2 F-54 NH-allvl S-n-Pr H 4- H2
F-5 NH2 S-i-Pr H 4-NH2 1' -00 NH-allvl S-i-Pr H 4-NH2
F-6 H2 S-n-Bu H 4-NH2 F-56 NH-allvl S-n-Bu H 4-NH2
F-7 NH2 S-allvl H 4-NH2 F-57 NH-allvl S-allvl H 4- H2
F-8 NH2 S-propar yl H 4-NHz F-58 NH-allvl S-propargyl H 4-NH2
F-9 ΝΉ2 SCH2CF3 H 4-NH2 F-59 NH-allvl SCH2CF3 H 4-NH2
F-10 NH2 SCH2CH2F H 4-NH2 F-60 NH-allvl SCH2CH2F H 4-NH2
F-ll NHMe SH H 4-NH2 F-61 NH-proparpyl SH H 4-NH2
F-12 NHMe SMe H 4-NH2 F-62 NH-proparpyl SMe H 4-NH2
F-13 NHMe SEt H 4-NH2 F-63 NH-propargyl SEt H 4-NH2
F-14 NHMe S-n-Pr H 4-NH2 F-64 NH-proparp l S-n-Pr H 4-NH2
F-l 5 NHMe S-i-Pr H 4-NH2 F-65 NH-propargvl S-t-Pr H 4-NH2
F-16 NHMe S-n-Bu H 4-NH2 F-66 NH-propargyl S-n-Bu H 4-NH2
F-17 NHMe S-allvl H 4-NH2 F-67 NH-proparpvl S-allvl H 4-NH2
F-18 NHMe S-propargyl H 4-NH2 F-68 NH-propargyl S-propargyl H 4-NH2
F-19 NHMe SCH2CF3 H 4-NH2 F-69 NH-proparErvl SCH2CF3 H 4-NH2
F-20 NHMe SCH2CH2F H 4-NH2 F-70 NH-proparevl SCH2CH2F H 4-NH2
F-21 NHEt SH H 4-NH2 F-71 NHCH2CF3 SH H 4-NH2
F-22 NHEt SMe H 4-NH2 F-72 NHCH2CF3 SMe H 4-NH2
F-23 NHEt SEt H 4-NH2 F-73 NHCH2CF3 SEt H 4-NH2
F-24 NHEt S-n-Pr H 4-NH2 F-74 NHCH2CF3 S-n-Pr H 4-NH2
F-25 NHEt S-i-Pr H 4- H2 F-75 NHCH2CF3 S-i-Pr H 4-NH2
F-26 NHEt S-n-Bu H 4-NH F-76 NHCH2CF3 S-n-Bu H 4-NH2
F-27 NHEt S-allvl H 4-NH2 F-77 NHCH2CF3 S-allvl H 4-NH2
F-28 NHEt S-propargyl H 4-NHa F-78 NHCH2CF3 S-propargyl H 4-NH2
F-29 NHEt SCH2CF.3 H 4-NH F-79 NHCH2CF3 SCH2CF3 H 4-NH2
F-30 NHEt SCH2CH2F H 4-NH2 F-80 NHCH2CF3 SCH2CH2F H 4-NH2
F-31 NHPr SH H 4-NH2 F-81 NHCH2CH2F SH H 4-NH2
F-32 NHPr SMe H 4-NH2 F-82 HCH2CH2F SMe H 4-NH2
F-33 NHPr SEt H 4-NHo F-83 NHCH2CH2F SEt H 4- H2
F-34 NHPr S-n-Pr H 4-NHo F-84 NHCH2CH2F S-n-Pr H 4-NH2
F-35 NHPr S-i-Pr H 4-NH2 F-85 NHCH2CH2F S-i-Pr H 4-NH2
F-36 NHPr S-n-Bu H 4- H2 F-86 NHCH2CH2F S-n-Bu H 4-NH2
F-37 NHPr S-allvl H 4-NHo F-87 NHCH2CH2F S-allvl H 4-NH2
F-38 NHPr S-propargyl H 4-NH2 F-88 NHCH2CH2F S-propargyl H 4-NH2
F-39 NHPr SCH2CF3 H 4-NH2 F-89 NHCH2CH2F SCH2CF3 H 4-NH2
F-40 NHPr SCH2CH2F H 4-NH2 F-90 NHCH2CH2F SCH2CH2F H 4-NH2
F-41 H-i-Pr SH H 4-NH2 F-91 NH-n-Bu SH H 4-NH2
F-42 NH-i-Pr SMe H 4-NHo F-92 NH-n-Bu SMe H 4-NH2
F-43 NH-i-Pr SEt H 4-NH2 F-93 NH-n-Bu SEt H 4-NH2
F-44 NH-i-Pr S-n-Pr H 4-NH2 F-94 NH-n-Bu S-n-Pr H 4-NH2
F-45 NH-i-Pr S-i-Pr H 4-NH2 F-95 NH-n-Bu S-i-Pr H 4-NH2
F-46 NH-i-Pr S-n-Bu H 4-NHa F-96 NH-n-Bu S-n-Bu H 4- H2
F-47 NH-i-Pr S-allvl H 4-NH2 F-97 NH-n-Bu S-allvl H 4-NH2
F-48 NH-i-Pr S-propargvl H 4-NH2 F-98 NH-n-Bu S-p roparg l H 4-NH2
F-49 NH-ト Pr SCH2CF3 H 4-NH2 F-99 NH-n-Bu SCH2CF3 H -NH2
F-50 NH-ト Pr SCH2CH2F H 4-NH2 F-100 NH-n-Bu SCH2CH2F H 4-NH2
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000088_0003
Figure imgf000088_0001
表 2 7
Figure imgf000089_0001
2 8
Figure imgf000090_0001
2 9
Figure imgf000091_0001
3 0
Figure imgf000092_0001
3 1 化合抄 化合牧
R16 R R18 15 R16 R R1S
F-601 H2 NH2 Me 4-NH: F-651 NH-proparpvl NHCHsCF Me -NH2
F-602 H2 NHMe Me 4-NH: F-652 NH-propargyl NHCH2CH2F Me 4-ΝΉ2
F-603 H2 NHEt Me 4-NH: F-653 NHCH2CF3 NHCH2CF.; Me 4-NH2
F-604 NH2 NHPr Me 4-NH: F-654 NHCH2CF3 NHCH2CH2F Me 4-NH2
F-605 NH2 NH-i-Pr Me 4-NH2 F-600 HCH2CH2F NHCH2CH2F Me 4-NH2
F-606 H2 NH-n-Bu Me 4-NHs F-656 HOMe H2 Me 4- H2
F-607 NH2 NH-allvl Me 4-NH2 F-657 NHOMe NHMe Me 4-NH2
F-608 H2 NH-propargvl Me 4-NHs F-658 NHOMe NHEt Me 4-NH2
F-609 NH2 NHCH2CF3 Me 4-NH2 F-659 NHOMe NHPr Me 4-NH2
F-610 NH2 NHCH2CH2F Me 4-NH2 F-660 NHOMe NH-i-Pr Me 4-NH2
F-611 NHMe NHMe Me 4-NH2 F-661 NHOMe NH-n-Bu Me 4-NH2
F-612 NHMe NHEt Me 4- H2 F-662 NHOMe Me 4-NH2
F-613 NHMe NHPr Me 4-NH2 F-663 NHOMe NH-propargyl Me 4-NH2
F-614 NHMe NH-i-Pr Me 4-NH2 F-664 NHOMe NHCH2CF3 Me 4-NH2
F-615 NHMe NH-n-Bu Me 4-NH2 F-665 NHOMe NHCH2CH2F Me 4-NH2
F-616 NHMe NH-allvl Me 4-NH2 F-666 NHOEt NH2 Me 4-NH2
F-617 NHMe NH-proparpvl Me 4-NH2 F-667 HOEt NHMe Me 4-NH2
F-618 NHMe NHCH2CF3 Me 4-NH2 F-668 NHOEt NHEt Me 4-NH2
F-619 NHMe NHCH2CH2F Me 4-NH2 F-669 NHOEt NHPr Me 4-NH2
F-620 NHEt NHEt Me 4-NH2 F-670 NHOEt NH-i-Pr Me 4-NH2
F-621 NHEt NHPr Me 4-NH2 F-671 NHOEt NH-n-Bu Me 4-NH2
F-622 NHEt NH-i-Pr Me 4-NH2 F-672 NHOEt NH-allvl Me 4-NH2
F-623 NHEt NH-n-Bu Me 4-NH2 F-673 NHOEt NH-propargyl Me 4-NH2
F-624 NHEt NH-allvl Me 4-NH2 F-674 NHOEt N iHCH2CF3 Me 4-NH2
F-625 NHEt NH-proparpvl Me 4-NH2 F-675 NHOEt NHCH2CH2F Me 4-NH2
F-626 NHEt NHCH2CF3 Me 4-NH2 F-676 HNMe2 NH2 Me 4-NH2
F-627 NHEt NHCH2CH2F Me 4-NH2 F-677 NHNMe2 NHMe Me 4-NH2
F-628 NHPr NHPr Me 4-NHs F-678 NHNMe2 NHEt Me 4-NH2
F-629 HPr NH-i-Pr Me 4-NH2 F-679 NHNMe2 NHPr Me 4-NH2
F-630 NHPr NH-n-Bu Me 4-NH2 F-680 NHNMe2 NH-i-Pr Me 4-NH2
F-631 NHPr NH-allvl Me 4-NH2 F-681 NHNM 2 NH-n-Bu Me 4-NH2
F-632 NHPr NH-propargyl Me 4-NH2 F-682 NHNMe2 NH-allvl Me 4-NH2
F-633 NHPr NHCH2CF3 Me 4-NH2 F-683 NHNMe2 NH-propargyl Me 4-NH2
F-634 NHPr NHCH2CH2F Me 4-NH2 F-684 HNMe2 NHCH2CF Me 4-NH2
F-635 NH-i-Pr NH-i-Pr Me 4-NHs F-685 ΗΝΜΘ2 NHCH2CH2F Me 4-NH2
F-636 H-i-Pr NH-n-Bu Me 4-NH2 F-686 NHNH2 NH2 Me 4-NH2
F-637 NH-i-Pr NH-allvl Me 4-NH2 F-687 NHNH2 NHMe Me 4-NH2
F-638 NH-i-Pr NH-propargyl Me 4-NH2 F-688 NHNH2 NHEt Me 4-NH2
F-639 NH-i-Pr NHCH2CF3 Me 4-NH2 F-689 NHNH2 NHPr Me 4-NH2
F-640 NH-i-Pr NHCH2CH2F Me 4-NH2 F-690 HNH2 NH-ト Pr Me 4-NH2
F-641 NH-n-Bu NH-n-Bu Me 4-NH2 F-691 ΝΉΝΗ2 NH-n-Bu Me 4-NH2
F-642 XH-n-Bu NH-allvl Me 4-NH2 F-692 NHNH2 NH-allvl Me 4-NH2
F-643 NH-n-Bu NH-propargyl Me 4-NH2 F-693 NHNH2 NH-propargyl Me 4-NH2
F-644 XH-n-Bu NHCH2CF3 Me 4-NH2 F-694 NHNH2 NHCH2CF Me 4-NH2
F-645 XH-n-Bu NHCH2CH2F Me 4-NH2 F-695 HNH2 NHCH2CH2F Me 4-NH2
F-646 NH-allvl NH-allvl Me 4-NH2 F-696 NHNHMe NHMe Me 4-NH2
F-647 XH-allvl i H-proparpyi Me 4-NH2 F-697 NHNHMe NHEt Me 4-NH2
F-648 XH-allvl NHCH2CF Me 4-NH2 F-698 NHNHMe NHPr Me 4-NH2
F-649 NH-allvl NHCH2CH2F Me 4-NH2 F-699 NHNHMe NH-i-Pr Me 4-NH2
F-650 \ H-propargyl NH-propargvl Me 4-NH2 F-700 NHNHMe NHCH2CF3 Me 4-NH2 3 2
Figure imgf000094_0001
試験例 1 r a s癌 3Ι1 β子産物下流の細胞情報シ グナルの阻害作 ffl
1 )アツセィに用いろ細胞の作製 ,：
SV40 由来の最少プロモーターの下流にルシフヱラーゼ遺伝子を繋いだ市販のレポータ 一 'プラスミド（pGV-P (東洋インキ、 日本））を元に、そのプロモーターの上流に、合成オリ ゴヌクレオチドで作製した Ras Responsive Element (配歹 U： CAGGATATGACTCT, mouse NVL-3より（M.A.Reddy et al.(1992)Mol. Endocrinol..6. 1051 ) )を 3コピ一揷 入したプラスミド（pRRE3-luc)を構築した。 v-ki-ras 遺伝子でトランスフォームした NIH3T3 細胞（DT 細胞、野田 亮先生（京都大 ·医）より供与）に、これらプラスミドをリポソ ーム法により導入し、それぞれのプラスミドを安定に導入 '保持した細胞株を得た。 PGV-P 導入細胞を DT-C細胞、 pRRE3-luc導入細胞を DT-R細胞と名付け、以下のアツセィに 用いた。
2 ) 試料の調整
i ) 細胞は全てダルベッコ改変最少必須培地 （Dulbecco's Modified Essential Medium (DMEM： 含 10。/。Fetal Calf Serum(FCS ： Hyclone、 USA)), 60 μ g/ml カナマイシン （明治製菓、 日本） ）を用いて、 ：37°C、 5%C02条件下の湿式培養器 中で培養した。
i 1 ) DT-C細胞、 および DT-R細胞を平底 9G穴マルチプレー ト （住友べ一クラ ィ ト） に 2500個/ wellで蒔き、 24時間培養する。
i i i ) 試験化合物を滅菌 DMSO溶液で lmg/mlに溶解した液を用意する。
1 V ) 試験化合物の溶液を培養液に添加する。 通常、 10 g/mlの濃度から 3倍 希釈の希釈系列で 0.51ng/mlまでと り試験した。
V ) さ らに 24 時間後、 培養液をできる限り完全に抜き取り、 細胞が乾かぬ間に 細胞溶解剤（PGC-50(東洋イ ンキ、 日本)）を 20 / 1を加える 室温に 10— 30分置 いて、細胞が完全に溶解したらマルチプレー 卜をラップで包み、測定日まで一 20°C で保管する。
3 ) 試料の測定 i ) 試料の人つた )G穴マルチ レー 卜を で溶解し、 25miM Tris (pH7.5)を 90 1/well . える：
i l ) 1 10 μ 1になった試料の 50 μ 1を採り、 測定用の 96穴マイクロプレー ト ( Microhte 1 (Dynatech)) に移し変える：
i i i ) 発光測定器 LUMINOUS CT9000D (ダイアヤ トロ ン、 日本）で、 試料を測 定する： 発光測定の酵素基質と してピツカジーン発光キッ ト PGL2000 または LT2.0 (東洋イ ンキ、 日本） を用いる （50 1/well) ,
4 ) 結果の判定
1 ) Υ軸にルシフェラーゼの相対活性を、 X軸に化合物濃度を取ったグラフに、 DT-C細胞及び、 DT-R細胞の活性をブロ ッ 卜 し、 DT-C、 DT-R活性の解離程度を 指標に判定する。
i i ) 具体的には次にあげる 2つの値で化合物活性を示す。
a )測定した濃度の点のうち DT- DT-R活性が解離を示す最小濃度 （Minimal Active Concentration： MAC)を、 本化合物の活性 指標と して示す。
b ) 測定した濃度の点のう ち DT-C 活性の阻害が 50%に最も近い濃度（50%
Inhibition Concentration at DT-C ： I C50-C) を、 本化合物の非特異的転写抑制 活性、 も しく は細胞毒性の指標と して示す: 活性のある ものについては活性領域 よ り高濃度側での 50% DT-C活性の濃度を ICso-C とする。
アツセィ詰果を表 3 3に示した。
試験例 2 m vitro細胞増殖抑制試験
細胞及び MTTアツセィ。
ヒト由来各種癌細胞 RERF-LC-AI (扁平上皮肺癌）、 Ma44 (扁平上皮肺癌）、 A549 (肺 腺癌）、 HT29 (大腸癌）、 PANC- 1 (薛臓癌）を用いた。細胞は全て Eagle's Modified Essential Medium (EMEM： 含 10% Fetal Calf Serum(FCS： Hyclone, USA), 60 n g/mlカナマイシン （明治製菓、 日本） ）を用いて、 37 'で、 5%C〇2条件下の湿式 培養器中で培養した.:， 96穴マイク ロブレー トに細胞を播き、 翌日化合物を 10 /; g/m及び 0.1 μ g/mよ り 2倍希釈で加えた:. さらに 4 日後 MTTァッセィを行い、 ICso値を算出した。 結果を表 3 4に示した （値はすべて （ng/ml) )
表 3 3
Figure imgf000097_0001
isoo/lodr/JGd> 8SS/10AV O
Figure imgf000098_0001
製剤例
製剤例 1
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する ,:，
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 700 mg コーンスターチ 274 mg
H P C - L 16 m¾
1000 mg 式 （ I ) で表わされる化合物と乳糖を 6 0 メ ッシュのふるいに通す。 コーンス ターチを 1 2 0 メ ッシュのふるいに通す。 これらを V型混合機にて混合する。 混 合末に H P C— L (低粘度ヒ ドロキシプロピルセルロース） 水溶液を添加し、 練 合、 造粒 （押し出し造粒 孔径 0. 5〜 l mm) したのち、 乾燥する。 得られた 乾燥顆粒を振動ふるい （ 1 2 Z 6 0 メ ッシュ） で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例 2
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 mg
コーンスターチ 10 mg
ステアリン酸マグネシウム ― 1 mg
100 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0 メ ッシュのふるレ、に通す。 コーンス ターチは 1 2 0メ ッシュのふるいに通す。 これらとステアリ ン醉マグネシウムを V 型混合機にて混合する。 1 0倍散 1 0 0 m gを 5号硬ゼラチンカプセルに充填 する。
製剤例 3
以下の成分を含有するカプセル充填用顆粒剤を製造する。 成分 式 （ 10 m', ？し糖 90 mg
42 mg
H P 3 mg
150 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖を 6 0 メ ッシュのふるいに通す,:， コーンス ターチを 1 2 0メ ッシュのふるいに通す。 これらを混合し、 混合末に H P C — L 溶液を添加して練合、 造粒、 乾燥する。 得られた乾燥顆粒を整粒後、 その 1 5 0 m gを 4号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例 4
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分 式 （ I ) で表わされる化合物 10 mg
乳糖 90 mg 微結晶セルロース 30 mg
C M C - N a 15
ステア リ ン酸マグネシウム 5 mq;
150 mg 式 （ I ) で表わされる化合物、 乳糖、 微結晶セルロース、 C M C — N a (カル ボキシメチルセルロース ナ ト リ ウム塩） を 6 0 メ ッシュのふるいに通し、 混合 する。 混合末にステアリ ン酸マグネシウム混合し、 製錠用混合末を得る,:， 本混合 末を直打し、 1 5 0 m gの錠剤を得る。 産業上の利用可能性
本発明に係るピリ ミジン誘導体は、 r a s癌遺伝子産物下流シグナル阻害作用 を有する。 従って、 R a s活性化の頻度が高い膦臓癌、 大腸癌、 肺癌などの固形 腫瘍に対して有効である。

Claims

請求の範囲 般式 （ I )
Figure imgf000101_0001
[式中、 R 1 R 2、 R 3、 および R 4はそれぞれ独立して水素原子、 置換されて いてもよいアルキル、 置換されていてもよいア ルケニル、 置換されていてもよい アルキニル、 置換されていてもよいァ リ ール、 置換されていてもよいへテ ロ ァ リ ール、 置換されていてもよいァラ ルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環 基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァ ノ、 も しくはニ トロ、 または R 1 と R 2、 R 3と R 4、 および R 2と R 3は一緒にな つてそれらが結合する窒素原子と と もに酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を 含んでいてもよい同一または異なる 3〜 7 員環を形成してもよい （ただし、 R 2 と R 3が一緒になつて環を形成する時は、 R 1 と R 2および R 3と R 4は環を形成し ない） ：
R 5および R 6はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいアルキル、 置 換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置換されて いてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいアルキルォキ シカルボニル、 置換されていて もよいァ リール、 置換されていてもよいへテロア リール、 ノ、ロ ゲン、 ヒ ドロキシ、 メルカプ ト、 置換されていてもよいァミ ノ、 力 ルポキシ、 シァノ、 またはニ ト ロ ；
R Bおよび R cはぞれぞれ独立して水素原子、 ア ルキル、 またはアルキルォキシ、 ただし、 R Bおよび R cがと もに水素原子である場合は、 R 1は水素原子またはァ キル、 R 2は置換されていて ょレ、ァ ミ ノ 、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シ ァノ、 またはニ トロ、 および R 3ならびに R 4はそれぞれ独立して水素原子、 置換 されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていて もよいアルキニル、 置換されていてもよいァ リール、 置換されていてもよいへテ ロアリール、 置換されていてもよいァラルキル、 置換されていてもよい非芳香族 複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 もしく は二 卜口、 または R 3と R 4が一緒になつてそれらが結合する窒素 原子と ともに酸素原子、 窒素原子、 または硫黄原子を含んでいてもよい 3 〜 7員 環を形成してもよい、 である ：
Xは一 N ( R 7 ) 一 、 — N H— N H―、 — O —、 または一 S — (式中、 R 7は水素 原子または置換されていてもよいアルキル） ：
Yは置換されていてもよい 5員非芳香族複素環ジィルまたは置換されていてもよ い 5員へテロァ リ一ルジィノレ ；
Zは置換されていてもよいァリールまたは置換されていてもよいへテロアリー ル] で示される化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しく はそれらの 製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
2 . 一般式 （ I I ) ：
Figure imgf000102_0001
(式中、 R s 、 R 9 、 R 1 Q、 および R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 置換され ていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換されていてもよいァリー ル、 置換されていてもよいへテロァ リ一ル、 置換されていてもよいァラルキル、 非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ ト ロ ：
R Bおよび R cはぞれぞれ独立して水素原子、 ァ /レキル、 またはアルキルォキシ、 ただし、 R Bおよび R cがと もに水素原子である場合は、 R sは水素原子またはァ ルキル、 Rリは置換されていてもょレ、ァ ミ ノ 、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シ ァノ、 またはニ トロ、 および R 1 °ならび'；こ R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていて もよいアルキル、 アルナニ/レ、 アルキニル、 置換されていてもよ ぃァ リ ー /レ、 置換されていてもょレ、へ子 ロ ア リ ール、 置換されていてもよいァラ ルキル、 非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァ ミ ノ、 アルキルォ キシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 または二 卜 口である ；
Wは O S―、 または一 N ( R A ) ― ( R Aは水素原子または置換されてい てもよいアルキル） ：
R 5 R 6 X、 および Zは請求項 1 と同意義） で示される請求項 1 記載の化合物、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しく はそれらの製薬上許容される塩、 ま たはそれらの溶媒和物。
3 . 一般式 （ I I I ) ：
Figure imgf000103_0001
(式中、 R 5 R 6、 および Zは請求項 1 と同意義、 R 8 R 9 R 1。 R 1 1 R B、 および R cは請求項 2 と同意義） で示される請求項 1記載の化合物、 その光学 活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそれ らの溶媒和物。
4 . 一般式 （ I V )
Figure imgf000103_0002
(式中、 R s 、 R リ 、 R 1 ()、 および R 1 1は請求項 2 と同意; ί¾ :
R 1 2は水素原子またはアルキル ：
R Dおよび R Eはぞれぞれ独立して水素原子またはアルキル、 ただし、 R Dおよび R E力；と もに水素原子である場合は、 R sは水素原子またはアルキル、 R 9は置換 されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ トロ、 および R】 °ならびに R 1 1はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換されていて も よいァ リ ール、 置換され ていて もよいへテロアリール、 置換されていて もよいァラルキル、 非芳香族複素 環基、 ァシル、 置換されていて も よいァミ ノ 、 ァ レキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シ ァノ、 またはニ トロである ：
Vは置換されていてもよいァリ ール） で示される請求項 1記載の化合物、 その光 学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。
5 . 一般式 （V ) ： -
Figure imgf000104_0001
[式中、 R 5および R 6はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよいアル キル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル、 置 換されていてもよいアルキルォキシ、 アルキルチオ、 置換されていてもよいアル キルォキシカルボニル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよい ヘテロァリール、 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 メ ルカプト、 置換されていてもよいァ ミ ノ、 カルボキシ、 シァノ、 またはニ トロ ：
R Fおよび R Gはぞれぞれ独立して水素原子、 アルキル、 またはアルキルォキシ： Xは— M ( R 7 ) 一 、 N H—ヽ : H—、 — O 、 または S (式中、 R 7は水素 原子または置換されていてもよいアルキル） ：
Yは置換されていてもよい 5員非芳香族複素環ジィルまたは置換されていてもよ レヽ 5員 \テロ ア リ ——ノレ、ンィ レ ：
Zは置換されていて もよいァ リールまたは置換されていてもよいへテロア リ一 ル ：
Q !は一 N R 1 R 2、 — O R または— S R 1、 T 1は— O R 3または一 S R 3 (式 中、 R R 2、 および R 3はそれぞれ独立して水素原子、 置換されていてもよい アルキル、 置換されていてもよいアルケニル、 置換されていてもよいアルキニル. 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよいへテロァリ一ル、 置換さ れていてもよいァラルキル、 置換されていてもよい非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 も しく は ニ ト ロ 、 または R 1と R 3も しく は R 2と R 3は一緒になつてそれらが結合するへ テロ原子と ともに 5〜 7員環を形成してもよい） ] で示される化合物、 その幾何 異性体、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しくはそれらの製薬上許容され る塩、 またはそれらの溶媒和物。
6 . 一般式 （V I ) ：
Figure imgf000105_0001
[式中、 Q 2は— N R 8 R 、 — O R 8、 または— S R s、 T 2は一 O R 1 °または一 S R 1 0 (式中、 R s、 R 9、 および R 1 °はそれぞれ独立して水素原子、 置換され ていてもよいアルキル、 アルケニル、 アルキニル、 置換されていてもよいァリー ル、 置換されていてもよいへテロァ リ一ル、 置換されていてもよいァラルキル、 非芳香族複素環基、 ァシル、 置換されていてもよいァミ ノ、 アルキルォキシ、 ヒ ドロキシ、 シァノ、 またはニ ト ロ） ： Wは— O— 、 一 S―、 または ( R A) — ( R Aは水素原子または置換されてい てもよレ、アルキル） ：
R 5 、 R 6 、 R F 、 R G 、 X、 および Zは請求項 5 と同意義] で示される請求項 5 記載の化合物、 その幾何異性体、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しくは それらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
7 · 一般式 （V I I ) ：
Figure imgf000106_0001
(式中、 R 5 、 R 6 、 R F 、 R G、 および Zは請求項 5 と同意義、 Q 2および T 2は 請求項 6 と同意義） で示される請求項 5記載の化合物、 その幾何異性体、 その光 学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。
8. 一般式 （V I I I ) ：
Figure imgf000106_0002
(式中、 R 1 2は水素原子またはアルキル ：
R Hおよび R Jはぞれぞれ独立して水素原子またはアルキル ；
Vは置換されていてもよいァリール ：
請求項 6 と同意義） で示される請求項 5記載の化合物、 その幾何異性体、 その光 学活性体、 そのプロ ドラッグ、 もしくはそれらの製薬上許容される塩、 またはそ れらの溶媒和物。
9 . R R 2 、 R 3、 および R 4がそれぞれ独立して水素原子、 置換されていて よレ、アルキル、 ァル ニル、 アルキニル、 またはァ シルである 求項 1 ：ぉたは 5のいずれかに記載の化合物、 その幾何異性体、 その光学活性体、 そのプロ ドラ ッゲ、 しく はそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物 -.
1 0 . R s、 R 9、 R 1 および R 1 1がそれぞれ独立して水素原子、 置換されて いてもよいア ルキル、 ア ルケニル、 ア ルキニル、 またはァ シルである請求項 2〜
4または 6〜 8のいずれかに記載の化合物、 その幾何異性体、 その光学活性体、 そのプロ ドラッグ、 も しく はそれらの製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒 和物。
1 1 . 請求項 1 〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する医薬 組成物
1 2 . 請求項 1 〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する抗腫 瘍剤。
1 3 . 請求項 1 〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する細胞 増殖抑制剤。
1 4 . 請求項 1 〜 1 0のいずれかに記載の化合物を有効成分と して含有する r a s癌遺伝子産物下流シグナル阻害剤。
1 5 . 癌を治療するための l薬を製造すろための請求項 1 〜 1 0 のいずれかに記 載の化合物の使用:，
1 6 . 請求項 1 〜 1 0のいずれかに記載の化合物の治療上効果を示す量を人を含 む哺乳動物に投与することからなる、 癌による影響を緩和するための哺乳動物を 治療する方法,:，
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