WO2000051973A1 - Cyclobutene-3,4-dione derivatives, preparation method and therapeutic use - Google Patents

Cyclobutene-3,4-dione derivatives, preparation method and therapeutic use Download PDF

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WO2000051973A1
WO2000051973A1 PCT/FR2000/000503 FR0000503W WO0051973A1 WO 2000051973 A1 WO2000051973 A1 WO 2000051973A1 FR 0000503 W FR0000503 W FR 0000503W WO 0051973 A1 WO0051973 A1 WO 0051973A1
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WO
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formula
group
trans
methyl
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PCT/FR2000/000503
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Philippe R. Bovy
Gérard Defosse
Claudie Gautier
Gilbert Marciniak
Christophe Philippo
Viviane Van Dorsselaer
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Sanofi-Synthelabo
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to cyclobutene-3, 4-dione derivatives, their preparation and their therapeutic use.
  • the first subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
  • RI and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, -
  • R3 represents a hydrogen atom, a C ⁇ - 6 alkyl group
  • W represents a group NRR 5 for which R4 and R5 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ - 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3 -6 cycloalkyle, C ⁇ _ alkoxy-C ⁇ _ 4 alkyl, C ⁇ -6 fluoroalkyle, C ⁇ _ 2 perfluoroalkyle, - (CH 2 ) m-pyridyle or a group
  • R4 and R5 together form a C 3 - alkylene chain or represent a group
  • n 0, 1 or 2
  • m 1 or 2 and, p and p '1, 2 or 3.
  • RI and R2 represent a hydrogen atom are preferred.
  • R3 represents a hydrogen atom, a C ⁇ _ 3 alkyl group
  • R4 and R5 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a C ⁇ _6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl,
  • R4 and R5 together form a C 3 _ 7 alkylene chain or represent a group
  • the preferred compounds are:
  • C ⁇ _ 6 alkyl (preferably C ⁇ _ 4 alkyl) is understood to mean a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 6 (preferably 1 to 4) carbon atoms, such as for example a methyl, ethyl, propyl, secbutyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl group, etc.
  • C 3 - 7 alkylene denotes a C 3 _ divalent alkyl group.
  • C 2 -6 alkenyl designates an aliphatic group, linear or branched, comprising from 2 to ⁇ carbon atoms and 1 or 2 ethylenic unsaturations.
  • C 2 - 6 alkynyl designates an aliphatic group, linear or branched, comprising from 2 to 6 carbon atoms comprising an ethylynic unsaturations
  • C 3 -6 cycloalkyl designates a saturated cyclic aliphatic system comprising from 3 to 6 carbon atoms.
  • C - _ alkoxy denotes an aliphatic group C ⁇ _ 4 alkyloxy.
  • the compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
  • the compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of addition salts. They can in particular, when R4 and / or R5 comprises a pyridyl, form addition salts with acids, which are also part of the invention.
  • These salts include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the citrate, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, the pamoate, the 2-naphthalenesulfonate, the paratoluenesulfonate.
  • salts are preferred, the other salts are part of the present invention.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • R3 represents a group -CH 2 COOH
  • an addition salt with an alkali or alkaline earth is meant the elements of the first and second column of the periodic table, more particularly lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • alkaline and alkaline earth is meant the elements of the first and second column of the periodic table, more particularly lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of a base with an acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or an organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
  • a second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I).
  • a bis-ester derivative of squaric acid (3, 4-dihydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione) of formula V, in which R represents a C ⁇ - 4 alkyl group is reacted with an NHR4R5 amine of formula VI, to give a squarate derivative of formula IV.
  • the reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, usually at room temperature, the reagents being in stoichiometric quantity.
  • the squarate derivative of formula IV reacts with an ester of tranexamic acid (trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-carboxylic acid) of formula III, in which R ′ represents a C ⁇ _ 4 alkyl group, for after saponification of the compound of formula VII, according to conventional methods known to those skilled in the art, for example in a solvent such as dioxane and in the presence of a base such as sodium hydroxide or potash, the bis-amide of squaric acid of formula II.
  • R2, R3, R4 and R5 of the compounds of formula (II), (III), (IV), (VI) and (VII) are those indicated in formula (I).
  • the coupling between a bis-ester derivative of squaric acid of formula V and the ester of tranexamic acid of formula III will be carried out first, according to the method described below. - above, then in a second step, the coupling with an NHR 4 R 5 amine of formula VI in excess.
  • the latter can be carried out in the absence of solvent, usually by heating to 100 ° C. or at reflux of an organic solvent such as methanol or ethanol.
  • the compound of formula (VII) in which R3 does not represent a hydrogen can also be prepared from a compound of formula (VII) in which R3 represents a hydrogen by reaction with an alkyl halide (R3X) , in which R3 is defined as in formula (I) with the exception of hydrogen and X represents a halogen, in the presence of a base such as sodium hydride in an organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • R3X alkyl halide
  • the compound of formula (I) according to the invention is then prepared from the bis-amide of squaric acid of formula II, after saponification according to conventional methods known to those skilled in the art, by reacting it with an amine after activation in the form of carbon dioxide or in the presence of a coupling agent such as for example a coupling agent such as BOP (benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate) according to methods known to those skilled in the art.
  • the coupling can for example be carried out in a solvent such as dichloromethane or dimethylformamide.
  • the meanings of RI, R2, R3, R4 and R5 in each of the compounds of formulas II and VII are those indicated for the formula (I).
  • the compound of formula (II) is new and forms part of the invention. It is useful as an intermediate in the preparation of the compound of formula (I).
  • the compounds of formula V can be prepared according to the method described by Liebeskind et al J. Org. Chem. 1988, 53, 2482-2488.
  • Quantitative yield Melting point: 100 - 110 ° C.
  • the compound prepared in the previous step is dissolved in ethanol (10 mL) and treated with a 1 N sodium hydroxide solution (20 mL). The reaction mixture is stirred for 4 hours. It is diluted with dichloromethane and washed with a 1 N solution of hydrochloric acid. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in tetrahydrofuran (80 mL). The solution is placed under an inert atmosphere and cooled to -5 ° C. It is supplemented with triethylamine (1.6 mL, 11.8 mmol) and dropwise isobutyl chloroformate (1.4 mL, 10.8 mmol).
  • Pyr represents a pyridyl group Hex represents a hexyl group Bu represents a butyl group n-Pr represents a linear propyl group, c-Pr represents a cyclopropyl group, i-Pr represents an iso-propyl group, And represents an ethyl group, Me represents a methyl group M / e represents the molecular ion PF represents the melting point in ° C.
  • the compounds according to the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their phosphodiesterase 5 inhibiting activity.
  • the tests are carried out with a preparation of phosphodiésterase 5 (PDE 5) partially purified from human platelets.
  • PDE 5 phosphodiésterase 5
  • the purification of the enzyme is based on methods described in the literature (Grant, P. G., and Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23: 1801-1807; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L., and Timothy, J. R. Biochem.
  • the enzyme preparation obtained after purification does not contain the other phosphodiesterase activities found in the platelets (ie PDE 2 and PDE 3).
  • the enzyme preparation also lacks 5 '-nucleotidase and / or phosphatase activities.
  • the PDE 5 test used is based on the separation of cyclic GMP (cGMP, PDE 5 substrate) from 5'-GMP (product of the enzymatic reaction) by thin layer chromatography on polyethyleneimine (PEI) cellulose.
  • the reaction medium contains 40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.5 mg / ml of bovine albumin, 0.25 FCi of [ 3 H] -cGMP, 3 FM of cGMP, the inhibitor to be tested (concentration: 0 to 10 FM) and the enzyme in a total volume of 100 IF.
  • the reaction is started by adding enzyme and is carried out at room temperature.
  • the strip of PEI cellulose containing the 5 ′ -GMP is cut out and the nucleotide is quantitatively extracted with 2 ml of a 16 M solution in formic acid and 2 M in ammonium formate in a counting flask. After adding 10 ml of scintillating Aquasol-2 mixture (Packard), the radioactivity of the sample is measured with a scintillation counter. Each experiment includes two tests without inhibitor (controls) and two tests stopped immediately after addition of the enzyme (blanks). The radioactivity associated with the 5 '-GMP formed in the enzymatic reaction (specific radioactivity) is obtained by subtracting the mean value of the blanks from the mean value of the controls.
  • IC 50 inhibitor concentration which produces a 50% inhibition of the specific radioactivity
  • the product to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide (stock solutions at 10 mM). These solutions are diluted extemporaneously in DMSO and then in the test buffer. The final concentration of DMSO in the test is 1%. Activity measurement experiments with or without DMSO have shown that it does not cause significant inhibition of activity at this concentration.
  • the compounds of the invention make it possible to obtain an IC 50 value usually less than 50 nM.
  • these compounds can be used in the treatment of pathologies in which the inhibition of phosphodiésterase 5 brings a therapeutic benefit.
  • pathologies are, for example, benign prostatic hyperplasia, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea, early or premature delivery, erectile dysfunctions or sexual dysfunctions in men, but also in dysfunctions sexual intercourse in women, such as orgasmic dysfunctions.
  • these compounds can also be used in the treatment of angina pectoris and pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis, ventricular failure and peripheral vascular disorders.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
  • compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration
  • the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
  • Unit forms of administration suitable include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular administration forms or intravenous and rectal forms of administration.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
  • the dose of active ingredient can vary between 0.1 ⁇ g and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
  • Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
  • the main active ingredient when preparing a solid composition in tablet form, is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • a pharmaceutical excipient such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like.
  • the tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative or other materials.
  • the tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
  • a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
  • aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
  • the present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

Abstract

The invention concerns compounds of the general formula (I) wherein: R1 and R2 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C2-C6 alkenyl group, a -(CH2)n-C3-C6 cycloalkyl group; R3 represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl, -(CH2)n-C3-C6 cycloalkyl or -CH2-CO2C1-C3 alkyl or -CH2COOH group; W represents a NR4R5 group for which R4 and R5 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl, -(CH2)n-C3-C6 cycloalkyl, C1-C4 alkoxy-C1-C4 alkyl, C1-C6 fluoroalkyl, C1-C2 perfluoroalkyl, -(CH2)m-pyridyl group or a group (A) wherein R4 and R5 together form a C3-C7 alkylene chain or represent a group (B) or (C). The invention is applicable in therapy.

Description

DERIVES DE CYCLOBUTE E-3 , 4-DIONE LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE DERIVATIVES OF CYCLOBUTE E-3, 4-DIONE THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION IN THERAPEUTICS
La présente invention a pour objet des dérivés de cyclobutène-3, 4-dione, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to cyclobutene-3, 4-dione derivatives, their preparation and their therapeutic use.
En conséquence, la présente invention a pour premier objet les composés répondant à la formule générale (I)Consequently, the first subject of the present invention is the compounds corresponding to the general formula (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
Figure imgf000003_0001
in which :
RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle, C2-6 alkényle, -RI and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Cι- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, -
(CH2)n-C3-.6 cycloalkyle,(CH 2 ) n -C 3- .6 cycloalkyl,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle,R3 represents a hydrogen atom, a Cι- 6 alkyl group,
-(CH2)n-C3-6 cycloalkyle ou -CH2-C02Cι-.3 alkyle ou -CH2COOH,- (CH 2 ) n -C 3 - 6 cycloalkyle or -CH 2 -C0 2 Cι-. 3 alkyl or -CH 2 COOH,
W représente un groupe NRR5 pour lequel R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι-6 alkyle, C2-6 alkényle, C2-6 alkynyle, - (CH2) n-C3-6 cycloalkyle, Cι_ alcoxy-Cι_4 alkyle, Cι-6 fluoroalkyle, Cι_2 perfluoroalkyle, - (CH2)m-pyridyle ou un groupeW represents a group NRR 5 for which R4 and R5 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Cι- 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3 -6 cycloalkyle, Cι_ alkoxy-Cι_ 4 alkyl, Cι-6 fluoroalkyle, Cι_ 2 perfluoroalkyle, - (CH 2 ) m-pyridyle or a group
Figure imgf000003_0002
ou R4 et R5 ensembles forment une chaîne C3- alkylène ou représentent un groupe
Figure imgf000003_0002
or R4 and R5 together form a C 3 - alkylene chain or represent a group
Figure imgf000003_0003
n représente 0, 1 ou 2, m représente 1 ou 2 et, p et p' 1, 2 ou 3 .
Figure imgf000003_0003
n represents 0, 1 or 2, m represents 1 or 2 and, p and p '1, 2 or 3.
Les composés pour lesquellesCompounds for which
RI et R2 représentent un atome d'hydrogène sont préférés.RI and R2 represent a hydrogen atom are preferred.
Parmi ceux-ci, les composé pour lesquels :Among these, the compounds for which:
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_3 alkyle,R3 represents a hydrogen atom, a Cι_ 3 alkyl group,
- (CH )n-C3-4 cycloalkyle ou -CH2-C02Cι-3 alkyle, plus particulièrement un atome d'hydrogène, un méthyle ou un éthyle, et/ou- (CH) nC 3 -4 cycloalkyl or -CH 2 -C0 2 Cι- 3 alkyl, more particularly a hydrogen atom, a methyl or an ethyl, and / or
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2-6 alkényle,R4 and R5 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Cι_6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl,
- (CH2) n-C3-6 cycloalkyle, Cι_2 alcoxy-Cι_2 alkyle, - (CH2)m-pyridyle ou un groupe- (CH 2 ) n -C 3 -6 cycloalkyle, Cι_ 2 alkoxy-Cι_ 2 alkyl, - (CH 2 ) m-pyridyle or a group
Figure imgf000004_0001
plus particulièrement un groupe C2-4 alkyle, ou R4 et R5 ensembles forment une chaîne C3_7 alkylène ou représentent un groupe
Figure imgf000004_0001
more particularly a C 2 - 4 alkyl group, or R4 and R5 together form a C 3 _ 7 alkylene chain or represent a group
Figure imgf000004_0002
plus particulièrement, ensembles, représentent chaîne C4_7 alkylène, sont préférés.
Figure imgf000004_0002
more particularly, together, represent chain C 4 _ 7 alkylene, are preferred.
Plus particulièrement, les composés préférés sont les :More particularly, the preferred compounds are:
- Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] amino] -méthyl] cyclohexane-1-carboxamide,- Trans-4- [[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] amino] -methyl] cyclohexane-1-carboxamide,
- Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclo-but-l-èn-l-yi; amino] méthyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide,- Trans-4- [[[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclo-but-1-en-1-yi; amino] methyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide,
- Trans-4- [ [ [2- (butyléthylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] méthylamino] méthyl] cyclohexane-1-carboxamide et le- Trans-4- [[[2- (butylethylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide and the
- Trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] méthylamino] méthyl] cyclohexane-1-carboxamide . Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme Cι_6 alkyle (de préférence Cι_4 alkyle) , un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 6 (de préférence 1 à 4) atomes de carbone, tel que par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, secbutyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, etc... Le terme C3-7 alkylène désigne un groupe C3_ alkyle divalent.- Trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide. In the context of the present invention, the term Cι_ 6 alkyl (preferably Cι_ 4 alkyl) is understood to mean a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 6 (preferably 1 to 4) carbon atoms, such as for example a methyl, ethyl, propyl, secbutyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl group, etc. The term C 3 - 7 alkylene denotes a C 3 _ divalent alkyl group.
Le terme C2-6 alkényle désigne un groupe aliphatique, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à β atomes de carbone et 1 ou 2 insaturations éthyléniques .The term C 2 -6 alkenyl designates an aliphatic group, linear or branched, comprising from 2 to β carbon atoms and 1 or 2 ethylenic unsaturations.
Le terme C2-6 alkynyle désigne un groupe aliphatique, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 6 atomes de carbone comprenant une insaturations éthylyniqueThe term C 2 - 6 alkynyl designates an aliphatic group, linear or branched, comprising from 2 to 6 carbon atoms comprising an ethylynic unsaturations
Le terme C3-6 cycloalkyle désigne un système aliphatique saturé cyclique comportant de 3 à 6 atomes de carbone.The term C 3 -6 cycloalkyl designates a saturated cyclic aliphatic system comprising from 3 to 6 carbon atoms.
Le terme C - _ alcoxy désigne un groupe aliphatique Cι_4 alkyloxy.The term C - _ alkoxy denotes an aliphatic group Cι_ 4 alkyloxy.
Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères . Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques font partie de 1 ' invention.The compounds of general formula (I) may contain one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures are part of the invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sels d'addition. Ils peuvent notamment, lorsque R4 et/ou R5 comporte une pyridyle, former des sels d'addition avec des acides, qui font également partie de l'invention. Ces sels, selon la présente invention, comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide tartrique, un acide dibenzoyltartrique, un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels physiologiquement acceptables, tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le citrate, le sulfate, 1 ' hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le maléate, le fumarate, le pamoate, le 2-naphtalènesulfonate, le paratoluènesulfonate. Mêmes si les sels pharmaceutiquement acceptables sont préférés, les autres sels font partis de la présente invention. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction du composé de formule (I) sous forme de base avec l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.The compounds of general formula (I) can be in the form of a free base or of addition salts. They can in particular, when R4 and / or R5 comprises a pyridyl, form addition salts with acids, which are also part of the invention. These salts, according to the present invention, include those with mineral or organic acids which allow proper separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or an optically active acid, by example a tartaric acid, a dibenzoyltartaric acid, a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form physiologically acceptable salts, such as the hydrochloride, the hydrobromide, the citrate, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the maleate, the fumarate, the pamoate, the 2-naphthalenesulfonate, the paratoluenesulfonate. Although the pharmaceutically acceptable salts are preferred, the other salts are part of the present invention. These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of the compound of formula (I) in base form with the acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or a organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
D'autre part, ils peuvent former, notamment lorsque R3 représente un groupe -CH2COOH, un sel d'addition avec un alcalin ou alcalino-terreux. Par alcalin et alcalino terreux, on entend les éléments de la première et deuxième colonne du tableau périodique, plus particulièrement le lithium, sodium, potassium, magnésium et calcium. Ces sels peuvent être préparés, selon des méthodes connues de l'homme du métier, par exemple, par réaction d'une base avec un l'acide dans un solvant approprié, tel qu'une solution alcoolique ou un solvant organique, puis séparation du milieu qui le contient par évaporation du solvant ou par filtration.On the other hand, they can form, especially when R3 represents a group -CH 2 COOH, an addition salt with an alkali or alkaline earth. By alkaline and alkaline earth is meant the elements of the first and second column of the periodic table, more particularly lithium, sodium, potassium, magnesium and calcium. These salts can be prepared, according to methods known to a person skilled in the art, for example, by reaction of a base with an acid in an appropriate solvent, such as an alcoholic solution or an organic solvent, then separation of the medium which contains it by evaporation of the solvent or by filtration.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I) .A second subject of the present invention is processes for preparing the compounds of formula (I).
Ainsi, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le schéma. SchémaThus, the compounds of formula (I) can be prepared according to the process described in the scheme. Diagram
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v VI
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saponificationsaponification
lage
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I III II
Selon ce procédé, on fait réagir un dérivé bis-ester de l'acide squarique (3, 4-dihydroxy-3-cyclobutène-l, 2-dione) de formule V, dans laquelle R représente un groupe Cι-4 alkyle, avec une aminé NHR4R5 de formule VI, pour donner un dérivé squarate de formule IV. La réaction peut être réalisée au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofurane, habituellement à température ambiante, les réactifs étant en quantité stoechiometrique. Puis de façon similaire, le dérivé squarate de formule IV réagit avec un ester de l'acide tranéxamique (acide trans-4- (aminométhyl) -cyclohexane- carboxylique) de formule III, dans laquelle R' représente un groupe Cι_4 alkyle, pour fournir, après saponification du composé de formule VII, selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, par exemple dans un solvant tel que le dioxane et en présence d'une base tel que la soude ou la potasse, le bis-amide de l'acide squarique de formule II.According to this process, a bis-ester derivative of squaric acid (3, 4-dihydroxy-3-cyclobutene-1,2-dione) of formula V, in which R represents a Cι- 4 alkyl group, is reacted with an NHR4R5 amine of formula VI, to give a squarate derivative of formula IV. The reaction can be carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, usually at room temperature, the reagents being in stoichiometric quantity. Then similarly, the squarate derivative of formula IV reacts with an ester of tranexamic acid (trans-4- (aminomethyl) -cyclohexane-carboxylic acid) of formula III, in which R ′ represents a Cι_ 4 alkyl group, for after saponification of the compound of formula VII, according to conventional methods known to those skilled in the art, for example in a solvent such as dioxane and in the presence of a base such as sodium hydroxide or potash, the bis-amide of squaric acid of formula II.
Les significations de R2, R3, R4 et R5 des composés de formule (II), (III), (IV), (VI) et (VII) sont celles indiquées à la formule (I) .The meanings of R2, R3, R4 and R5 of the compounds of formula (II), (III), (IV), (VI) and (VII) are those indicated in formula (I).
Alternativement et lorsque R3 ne représente pas un hydrogène, le couplage entre un dérivé bis-ester de l'acide squarique de formule V et l'ester de l'acide tranéxamique de formule III se fera dans un premier temps, selon la méthode décrite ci- dessus, puis dans un second temps, le couplage avec une aminé NHR4R5 de formule VI en excès. Cette dernière peut être réalisée en absence de solvant, habituellement en chauffant vers 100 °C ou au reflux d'un solvant organique tel que le méthanol ou l'éthanol.Alternatively and when R3 does not represent a hydrogen, the coupling between a bis-ester derivative of squaric acid of formula V and the ester of tranexamic acid of formula III will be carried out first, according to the method described below. - above, then in a second step, the coupling with an NHR 4 R 5 amine of formula VI in excess. The latter can be carried out in the absence of solvent, usually by heating to 100 ° C. or at reflux of an organic solvent such as methanol or ethanol.
Alternativement également, le composé de formule (VII) dans laquelle R3 ne représente pas un hydrogène peut également être préparé à partir d'un composé de formule (VII) dans laquelle R3 représente un hydrogène par réaction avec un halogénure d' alkyle (R3X) , dans laquelle R3 est défini tel que dans la formule (I) à l'exception de l'hydrogène et X représente un halogène, en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou le tétrahydrofurane.Alternatively also, the compound of formula (VII) in which R3 does not represent a hydrogen can also be prepared from a compound of formula (VII) in which R3 represents a hydrogen by reaction with an alkyl halide (R3X) , in which R3 is defined as in formula (I) with the exception of hydrogen and X represents a halogen, in the presence of a base such as sodium hydride in an organic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran.
On prépare ensuite le composé de formule (I) selon l'invention à partir du bis-amide de l'acide squarique de formule II, après saponification selon des méthodes classiques connues de l'homme du métier, en faisant réagir celui-ci avec une aminé après activation sous forme d'anhydride carbonique ou en présence d'un agent de couplage tel que par exemple un agent de couplage tel que le BOP (benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate) selon des méthodes connues de l'homme du métier. Le couplage peut par exemple être réalisé dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Les significations de RI, R2, R3, R4 et R5 dans chacun des composés de formules II et VII sont celles indiquées pour la formule ( I ) .The compound of formula (I) according to the invention is then prepared from the bis-amide of squaric acid of formula II, after saponification according to conventional methods known to those skilled in the art, by reacting it with an amine after activation in the form of carbon dioxide or in the presence of a coupling agent such as for example a coupling agent such as BOP (benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethyl-amino) phosphonium hexafluorophosphate) according to methods known to those skilled in the art. The coupling can for example be carried out in a solvent such as dichloromethane or dimethylformamide. The meanings of RI, R2, R3, R4 and R5 in each of the compounds of formulas II and VII are those indicated for the formula (I).
Le composé de formule (II) est nouveau et fait partie de l'invention. Il est utile comme intermédiaire dans la préparation du composé de formule (I).The compound of formula (II) is new and forms part of the invention. It is useful as an intermediate in the preparation of the compound of formula (I).
Les composés de départ, notamment les composés de formule V, VI et VIII, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier.The starting compounds, in particular the compounds of formula V, VI and VIII, are commercially available or described in the literature, or can be prepared by methods which are described therein or which are known to those skilled in the art.
Plus particulièrement les composés de formule V peuvent être préparés selon le procédé décrit par Liebeskind et al J. Org. Chem . 1988, 53, 2482-2488.More particularly, the compounds of formula V can be prepared according to the method described by Liebeskind et al J. Org. Chem. 1988, 53, 2482-2488.
Les exemples suivants illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les microanalyses et les spectres de masse, RMN et IR confirment les structures des composés.The following examples illustrate the methods and techniques suitable for the preparation of this invention, without however limiting the scope of the claim. Microanalyses and mass spectra, NMR and IR confirm the structures of the compounds.
Exemple 1 :Example 1:
Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] amino] -méthyl] cyclohexane-1-carboxamideTrans-4- [[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] amino] -methyl] cyclohexane-1-carboxamide
(I) : RI = R2 = R3 = H, R4 = R5 = n-Pr(I): RI = R2 = R3 = H, R4 = R5 = n-Pr
(1) . 1-Di- (n-propyl) amino-2-isopropoxy-cyclobutène-3, 4 dione(1). 1-Di- (n-propyl) amino-2-isopropoxy-cyclobutene-3,4 dione
On dissout 10 g (50,45 mmoles) de 1, 2-di- (iso-proxy) - cyclobutène-3, 4-dione dans 30 mL de tétrahydrofurane (THF). On ajoute 7 mL (51,1 mmoles) de di- (n-propyl) aminé . Le milieu réactionnel est agité pendant 3 jours sous atmosphère d'azote. On évapore sous vide. On obtient un 11,95 g de 1-di- (n-propyl) amino-2-iso-propoxy-cyclobutène-3, dione sous forme d'un solide à bas point de fusion. Rendement = 99%. (2) . Acide trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) - cyclohexane-carboxylique10 g (50.45 mmol) of 1, 2-di- (iso-proxy) - cyclobutene-3, 4-dione are dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran (THF). 7 mL (51.1 mmol) of di- (n-propyl) amino are added. The reaction medium is stirred for 3 days under a nitrogen atmosphere. It is evaporated under vacuum. 11.95 g of 1-di- (n-propyl) amino-2-iso-propoxy-cyclobutene-3, dione are obtained in the form of a solid with a low melting point. Yield = 99%. (2). Trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminomethyl) - cyclohexane-carboxylic acid
On dissout 15 g (95 mmoles) d'acide trans-4- (aminométhyl) - cyclohexane-carboxylique dans 39 mL d'une solution aqueuse à 10% de NaOH. A cette solution, refroidie au bain de glace, sont additionnés 19,5 g de chloroformiate de benzyle (115 mmoles) et 48 mL de solution aqueuse à 10% de NaOH par ampoule de coulée. L'agitation se poursuit pendant 1 h. Le milieu est ensuite acidifié au bain de glace avec HCl à 35%. Le produit obtenu est filtré, lavé à l'eau, essoré et séché sur P205 avant d'être repris par du CH2C12, séché sur Na2S04, filtré et évaporé pour donner 32,5 g (111,5 mmoles) d'acide trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) -cyclohexane- carboxylique, sous forme de solide blanc.15 g (95 mmol) of trans-4- (aminomethyl) cyclohexane-carboxylic acid are dissolved in 39 ml of a 10% aqueous NaOH solution. To this solution, cooled in an ice bath, are added 19.5 g of benzyl chloroformate (115 mmol) and 48 ml of 10% aqueous NaOH solution per dropping funnel. Agitation continues for 1 hour. The medium is then acidified in an ice bath with 35% HCl. The product obtained is filtered, washed with water, drained and dried over P 2 0 5 before being taken up in CH 2 C1 2 , dried over Na 2 S0 4 , filtered and evaporated to give 32.5 g (111 , 5 mmol) of trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminomethyl) -cyclohexane-carboxylic acid, in the form of a white solid.
Rendement quantitatif. Point de fusion : 100 - 110°C.Quantitative yield. Melting point: 100 - 110 ° C.
(3) . Trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) -cyclohexane carboxamide.(3). Trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminomethyl) -cyclohexane carboxamide.
27 mL de S0C12 sont ajoutés à 26,4 g (91 mmoles) d'acide trans-N-carbobenzyloxy-aminométhyl-cyclohexane-carboxylique, sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 °C pendant 40 min et un dégagement gazeux est observé. Après évaporation du S0C12 en excès, un rajout d'heptane permet l'apparition d'un précipité blanc qui est filtré. Le chlorure d'acide trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) - cyclohexane-carboxylique est mis en solution dans le toluène. On fait buller de l'ammoniac dans le milieu réactionnel en suivant l'évolution du pH et la réaction est arrêtée lorsque celui-ci est basique. Le milieu est laissé au repos pendant une nuit avant d'être filtré. Après des lavages à l'eau et à l'éther, le produit est repris dans 200 mL d'acétone et solubilisé à chaud. Les impuretés insolubles à chaud présentes dans le milieu sont filtrées. On rajoute de l'heptane au bain de glace et le produit précipite. Il est filtré, lavé à l'heptane puis séché sous vide à l'étuve sur P205, vers 60°C. On obtient 9,6 g trans-4- (N-carbobenzyloxy- aminométhyl) -cyclohexane-carboxamide (33 mmoles). Rendement = 37 % .27 mL of SOCl 2 are added to 26.4 g (91 mmol) of trans-N-carbobenzyloxy-aminomethyl-cyclohexane-carboxylic acid, under an inert atmosphere. The reaction medium is heated at 40 ° C for 40 min and gas evolution is observed. After evaporation of the excess SO 2 Cl 2 , an addition of heptane allows the appearance of a white precipitate which is filtered. The trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminomethyl) - cyclohexane-carboxylic acid chloride is dissolved in toluene. Ammonia is bubbled into the reaction medium by following the evolution of the pH and the reaction is stopped when the latter is basic. The medium is left to stand overnight before being filtered. After washing with water and ether, the product is taken up in 200 ml of acetone and dissolved hot. Hot insoluble impurities present in the medium are filtered. Heptane is added to the ice bath and the product precipitates. It is filtered, washed with heptane and then dried under vacuum in an oven over P 2 0 5 , around 60 ° C. 9.6 g trans-4- (N-carbobenzyloxyaminomethyl) -cyclohexane-carboxamide (33 mmol) are obtained. Yield = 37%.
(4 ) . Chlorhydrate de trans-4-aminométhyl-cyclohexane- carboxamide(4). Trans-4-aminomethyl-cyclohexane-carboxamide hydrochloride
Dans un flacon de Parr, on place 9,5 g (33 mmoles) trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminométhyl) -cyclohexane-carboxamide, 200 L de méthanol (MeOH) ainsi que 9 mL de HCl 35%. Puis on rajoute le catalyseur Pd-C à 10% (humide à 50%) . Le milieu réactionnel est laissé à agiter à température ambiante pendant 30 min, sous 35 psi. Une fois la réaction terminée, le catalyseur est filtré et rincé avec de l'éthanol. Le milieu réactionnel est évaporé à sec pour donner un sirop qui cristallise et que l'on reprend dans 50 mL de méthanol. 150 mL d'acétone sont ajoutés et on observe l'apparition d'un précipité cristallin qui est lavé à l'acétone puis essoré et séché sous vide à l'étuve sur P205, vers 90 °C. On obtient finalement 5,1 g (26 mmoles) de chlorhydrate de trans-4- aminométhyl-cyclohexane-carboxamide . Rendement = 79%.9.5 g (33 mmol) trans-4- (N-carbobenzyloxy-aminomethyl) -cyclohexane-carboxamide, 200 L of methanol (MeOH) and 9 mL of 35% HCl are placed in a Parr bottle. Then the 10% Pd-C catalyst (50% wet) is added. The reaction medium is left to stir at room temperature for 30 min, under 35 psi. Once the reaction is complete, the catalyst is filtered and rinsed with ethanol. The reaction medium is evaporated to dryness to give a syrup which crystallizes and which is taken up in 50 ml of methanol. 150 mL of acetone are added and the appearance of a crystalline precipitate is observed, which is washed with acetone and then drained and dried in vacuo in an oven on P 2 0 5 , around 90 ° C. 5.1 g (26 mmol) of trans-4-aminomethyl-cyclohexane-carboxamide hydrochloride are finally obtained. Yield = 79%.
(5) . Trans-4-aminométhyl-cyclohexane-carboxamide(5). Trans-4-aminomethyl-cyclohexane-carboxamide
A une solution de 1,9 g (10 mmoles) de chlorhydrate de trans-4-aminométhyl-cyclohexane-carboxamide dans 10 mL deTo a solution of 1.9 g (10 mmol) of trans-4-aminomethyl-cyclohexane-carboxamide hydrochloride in 10 ml of
MeOH sont ajoutés 1,9 mL de solution de methanolate de sodium 5,35 M dans le méthanol. Après agitation, le MeOH est évaporée. On ajoute du CHC1 et on observe alors un précipité blanc de NaCl que l'on filtre. Le filtrat est évaporé et on obtient 1,5 g (10 mmoles) de trans-4- aminométhyl-cyclohexane-carboxamide sous forme d'un solide blanc cristallisé.MeOH are added 1.9 mL of 5.35 M sodium methanolate solution in methanol. After stirring, the MeOH is evaporated. CHC1 is added and a white precipitate of NaCl is then observed which is filtered. The filtrate is evaporated and 1.5 g (10 mmol) of trans-4-aminomethyl-cyclohexane-carboxamide are obtained in the form of a white crystallized solid.
(6) . Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] amino] -méthyl] cyclohexane-1-carboxamide(6). Trans-4- [[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] amino] -methyl] cyclohexane-1-carboxamide
A une solution de 0,275 g 1-di- (n-propyl) amino-2-iso-propoxy- cyclobutène-3, 4-dione dans 5 mL de THF sont ajoutés 0,085 g (0,5 mmoles) de 4-aminométhyl-cyclohexane-carboxamide . Le milieu réactionnel est laissé à agiter pendant 48h avant d'être filtré. On obtient ainsi 0,149 g de 1-di- {n- propyl) amino-2- [trans-4 ' - (aminométhyl) -cyclohexane- carboxamide] -cyclobutène-3, 4-dione . Rendement = 77%.To a solution of 0.275 g 1-di- (n-propyl) amino-2-iso-propoxy-cyclobutene-3, 4-dione in 5 mL of THF are added 0.085 g (0.5 mmol) of 4-aminomethyl- cyclohexane-carboxamide. The reaction medium is left to stir for 48 hours before being filtered. 0.149 g of 1-di- (n-propyl) amino-2- [trans-4 '- (aminomethyl) -cyclohexane-carboxamide] -cyclobutene-3, 4-dione is thus obtained. Yield = 77%.
Point de fusion : 229-234 °CMelting point: 229-234 ° C
Exemple 2 :Example 2:
Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclo-but-l-èn-l- yl] amino]méthyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide (I) : RI = c-Pr, R2 = R3 = H, R4 = R5 = n-PrTrans-4- [[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclo-but-1-en-1-yl] amino] methyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide (I): RI = c-Pr, R2 = R3 = H, R4 = R5 = n-Pr
(1) . Acide trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l- èn-l-yl] amino] méthyl] cyclohexane-1-carboxylique(1). Trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] amino] methyl] cyclohexane-1-carboxylic acid
A une solution de 0,7 g (2 mmoles) de trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l-yl] amino]méthyl] cyclohexane-1-carboxylate de méthyle dans 10 mL de dioxane sont ajoutés 10 mL de solution molaire de soude. Après agitation pendant 2 h, le dioxane est évaporée. On ajoute du une solution d' acide chlorhydrique pour obtenir un pH proche de 3 et on observe alors un précipité blanc que l'on filtre.To a solution of 0.7 g (2 mmol) of trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] amino] methyl] cyclohexane-1-carboxylate methyl in 10 ml of dioxane are added 10 ml of molar soda solution. After stirring for 2 h, the dioxane is evaporated. Hydrochloric acid solution is added to obtain a pH close to 3 and a white precipitate is then observed which is filtered.
On obtient 0,441 g de 1-di- (n-propyl) amino-2- [trans-4 ' -0.441 g of 1-di- (n-propyl) amino-2- [trans-4 '- is obtained
(aminométhyl) -cyclohexane-carboxylique acide sous forme d'un solide blanc cristallisé. Rendement = 65%.(aminomethyl) -cyclohexane-carboxylic acid in the form of a white crystallized solid. Yield = 65%.
(2) . Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclo-but-l-èn-l- yl] amino]méthyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide(2). Trans-4- [[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclo-but-1-en-1-yl] amino] methyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide
A une solution de 0,044 g 1-di- (n-propyl) amino-2- [trans-4 ' - (aminométhyl) -cyclohexane-carboxylique acide dans 5 mL de dichloromethane sont ajoutés 0,040 mL triéthylamine, 0,015 mL cyclopropylamine, puis 0,071 g de BOP . Le milieu réactionnel est laissé à agiter pendant 48h et le solvant est évaporée . On ajoute 5 mL d'eau et 5 mL d'éther. Après extraction par l'éther et lavage à l'eau, les phases éthérées sont concentrées, évaporées pour fournir 0,029 g de l-di-(n- propyl) amino-2- [trans-4 ' - (aminométhyl) -cyclohexane-N- cyclopropyl-carboxamide] -cyclobutène-3, 4-dione Rendement = 60%.To a solution of 0.044 g 1-di- (n-propyl) amino-2- [trans-4 '- (aminomethyl) -cyclohexane-carboxylic acid in 5 ml of dichloromethane are added 0.040 ml triethylamine, 0.015 ml cyclopropylamine, then 0.071 g of BOP. The reaction medium is left to stir for 48 hours and the solvent is evaporated. 5 ml of water and 5 ml of ether are added. After extraction with ether and washing with water, the ethereal phases are concentrated, evaporated to give 0.029 g of l-di- (n-propyl) amino-2- [trans-4 '- (aminomethyl) -cyclohexane- NOT- cyclopropyl-carboxamide] -cyclobutene-3, 4-dione Yield = 60%.
Exemple 3Example 3
Trans-4- [ [ [2- (butyléthylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l-yl] méthylamino] méthyl] cyclohexane-1-carboxamide . (I) : RI = R2 = H, R3 = Me, R4 = Et, R5 = n-BuTrans-4- [[[2- (butylethylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide. (I): RI = R2 = H, R3 = Me, R4 = Et, R5 = n-Bu
(1) . Chlorhydrate de trans-4-aminométhylcyclohexanecarboxy- late de méthyle.(1). Methyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate hydrochloride.
A une solution de l'acide trans-4-aminométhylcyclohexane- Carboxylique (15 g, 95 mmoles) dans le méthanol (150 mL) , placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace, est ajouté goutte à goutte du chlrure de thionyle (15 mL, 205 mmoles) .To a solution of trans-4-aminomethylcyclohexane-Carboxylic acid (15 g, 95 mmol) in methanol (150 mL), placed under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath, is added dropwise chloride thionyl (15 mL, 205 mmol).
Le mélange est agité pendant 20 heures à température ambiante et concentré sous vide. On obtient le composé attendu sous forme de solide blanc (20 g) .The mixture is stirred for 20 hours at room temperature and concentrated in vacuo. The expected compound is obtained in the form of a white solid (20 g).
(2) . Trans-4- (N-tbutyloxycarbonylaminométhyl) cyclohexane- carboxylate de méthyle.(2). Trans-4- (N-tbutyloxycarbonylaminomethyl) methyl cyclohexane carboxylate.
A un mélange du composé préparé dans l'étape précédente et de triéthylamine (29,3 mL, 209 mmoles) dans le dichloromethane (150 mL) est ajouté par petites quantités le dicarbonate de tbutyle (Boc20) (24,9 g, 114 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant 3 heures et 30 minutes puis lavé avec une solution 0,5 N d'acide chlorhydrique et avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. On obtient le composé attendu sous forme de poudre blanche (27,7 g). PF = 71-72°C. (3) . Trans-4- (N-méthyl-N-tbutyloxycarbonylaminométhyl) cyclo hexanecarboxylate de méthyle.To a mixture of the compound prepared in the previous step and triethylamine (29.3 mL, 209 mmol) in dichloromethane (150 mL) is added in small quantities of t-butyl dicarbonate (Boc 2 0) (24.9 g, 114 mmol). The reaction medium is stirred for 3 hours and 30 minutes then washed with a 0.5 N solution of hydrochloric acid and with water. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The expected compound is obtained in the form of a white powder (27.7 g). Mp = 71-72 ° C. (3). Trans-4- (N-methyl-N-tbutyloxycarbonylaminomethyl) methyl cyclo hexanecarboxylate.
A une solution du composé préparé dans l'étape précédente (2,1 g, 7,8 mmoles) dans le diméthylformamide (20 mL) , placée sous atmosphère d'azote et refroidie dans un bain de glace, est ajoutée par petites quantités une suspension à 60 % d'hydrure de sodium dans l'huile (0,34 g, 8.5 mmoles). Après 30 minutes d'agitation, l'iodure de méthyle (2 mL, 32,1 mmoles) est ajouté goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures à température ambiante. Le milieu est concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichloromethane et lavé par une solution IN d'acide chlorhydrique . La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide.To a solution of the compound prepared in the previous step (2.1 g, 7.8 mmol) in dimethylformamide (20 mL), placed under a nitrogen atmosphere and cooled in an ice bath, is added in small quantities a 60% suspension of sodium hydride in oil (0.34 g, 8.5 mmol). After 30 minutes of stirring, methyl iodide (2 mL, 32.1 mmol) is added dropwise and the reaction mixture is stirred for 18 hours at room temperature. The medium is concentrated under vacuum. The residue is dissolved in dichloromethane and washed with an IN solution of hydrochloric acid. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
( ) . Trans-4- (N-méthyl-N-tbutyloxycarbonylaminométhyl) cyclo hexanecarboxamide .(). Trans-4- (N-methyl-N-tbutyloxycarbonylaminomethyl) cyclo hexanecarboxamide.
Le composé préparé dans l'étape précédente est dissous dans l'éthanol (10 mL) et traité par une solution 1 N de soude (20 mL) . Le mélange réactionnel est agité pendant 4 heures. Il est dilué avec du dichloromethane et lavé avec une solution 1 N d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est dissous dans le tétrahydrofurane (80 mL) . La solution est placée sous atmosphère inerte et refroidie à - 5°C. Elle est additionnée de triéthylamine (1,6 mL, 11,8 mmoles) et goutte à goutte de chloroformiate d' isobutyle (1,4 mL, 10,8 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures à -5°C puis saturé par de l'ammoniac. Après 16 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est versé sur de l'eau et extrait avec du dichloromethane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient le composé attendu sous forme d'huile. (5) . Trifluoroacétate de trans-4-N-méthylaminométhylcyclo hexane carboxamide.The compound prepared in the previous step is dissolved in ethanol (10 mL) and treated with a 1 N sodium hydroxide solution (20 mL). The reaction mixture is stirred for 4 hours. It is diluted with dichloromethane and washed with a 1 N solution of hydrochloric acid. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in tetrahydrofuran (80 mL). The solution is placed under an inert atmosphere and cooled to -5 ° C. It is supplemented with triethylamine (1.6 mL, 11.8 mmol) and dropwise isobutyl chloroformate (1.4 mL, 10.8 mmol). The reaction medium is stirred for 4 hours at -5 ° C and then saturated with ammonia. After 16 hours of stirring at room temperature, the mixture is poured onto water and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The expected compound is obtained in the form of an oil. (5). Trans-4-N-methylaminomethylcyclo hexane carboxamide trifluoroacetate.
Le composé préparé dans l'étape précédente est dissous dans le dichloromethane (30 mL) et traité avec de l'acide trifluoroacetique (7,5 mL) . Le milieu réactionnel est agité pendant 4 heures et concentré sous vide. Après trituration dans de l'éther éthylique, on obtient le composé attendu (1,9 g) sous forme de solide blanc. PF = 148-150°C.The compound prepared in the previous step is dissolved in dichloromethane (30 mL) and treated with trifluoroacetic acid (7.5 mL). The reaction medium is stirred for 4 hours and concentrated in vacuo. After trituration in ethyl ether, the expected compound (1.9 g) is obtained in the form of a white solid. Mp = 148-150 ° C.
(6) . Trans-4- [ [ (2-éthoxy-3, -dioxocyclobut-l-èn-l-yl) méthylamino] méthyl] cyclohexane-1-carboxamide(6). Trans-4- [[(2-ethoxy-3, -dioxocyclobut-1-en-1-yl) methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide
A une solution de 1, 2-diéthoxycyclobutène-3, 4-dione (4,3 mL, 29,4 mmoles) dans l'éthanol (40 mL) sont ajoutés le composé préparé dans l'étape précédente (5 g, 29,4 mmoles) et la triéthylamine (4,5 mL, 32,3 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichloromethane et lavé avec une solution 0,5 N d'acide chlorhydrique. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous vide. Le composé est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichloromethane et de méthanol (95 : 5) . On obtient le composé attendu (5 g) sous forme de solide blanc. PF = 188°C.To a solution of 1, 2-diethoxycyclobutene-3, 4-dione (4.3 mL, 29.4 mmol) in ethanol (40 mL) are added the compound prepared in the previous step (5 g, 29, 4 mmol) and triethylamine (4.5 mL, 32.3 mmol). The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature and concentrated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane and washed with a 0.5 N solution of hydrochloric acid. The organic phase is dried over magnesium sulfate and concentrated in vacuo. The compound is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5). The expected compound is obtained (5 g) in the form of a white solid. Mp = 188 ° C.
(7) . Trans-4- [ [ [2- (butyléthylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn- 1-yl]méthylamino]méthyl] cyclohexane-1-carboxamide(7). Trans-4- [[[2- (butylethylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide
A une solution du composé préparé dans l'étape précédente (3,5 g, 12 mmoles) dans le méthanol (50 mL) est ajoutée la N-butyl-N-éthylamine (32,8 mL, 240 mmoles). Le mélange réactionnel est agité pendant 6 heures, sous atmosphère d'azote et à 60°C puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichloromethane et de méthanol (96 : 4). Après trituration dans de l'éther éthylique, on obtient le composé attendu sous forme de solide blanc (2,7 g). PF = 151°C.To a solution of the compound prepared in the previous step (3.5 g, 12 mmol) in methanol (50 ml) is added N-butyl-N-ethylamine (32.8 ml, 240 mmol). The reaction mixture is stirred for 6 hours, under a nitrogen atmosphere and at 60 ° C then concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (96: 4). After trituration in ethyl ether, the expected compound is obtained in the form of a white solid (2.7 g). Mp = 151 ° C.
Exemple 4 :Example 4:
Trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] méthylamino] méthyl] cyclohexane-1-carboxamide .Trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide.
(1) . Trans-4- [ [ (2-éthoxy-3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l-yl) amino] méthyl] cyclohexane-1-carboxylate de méthyle.(1). Trans-methyl 4- [[(2-ethoxy-3, 4-dioxocyclobut-1-en-1-yl) amino] methyl] cyclohexane-1-carboxylate.
A une solution de 1, 2-diéthoxycyclobutène-3, -dione (20 g, 117 mmoles) dans l'éthanol (200 mL) sont ajoutés le composé préparé dans l'exemple 4, étape a (24,4 g , 117 mmoles) et la triéthylamine (16 mL, 117 mmoles) . Le mélange réactionnel est agité pendant 20 heures à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est dissous dans du dichloromethane et lavé avec une solution 0,5 d'acide chlorhydrique puis avec de l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Après trituration avec de l'éther éthylique, le produit attendu est obtenu sous forme de solide blanc (28 g). PF = 102°C.To a solution of 1,2-diethoxycyclobutene-3, -dione (20 g, 117 mmol) in ethanol (200 ml) are added the compound prepared in Example 4, step a (24.4 g, 117 mmol ) and triethylamine (16 mL, 117 mmol). The reaction mixture is stirred for 20 hours at room temperature and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in dichloromethane and washed with 0.5 hydrochloric acid solution and then with water. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. After trituration with ethyl ether, the expected product is obtained in the form of a white solid (28 g ) . Mp = 102 ° C.
(2) . Trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] amino]méthyl] cyclohexane-1-carboxylate de méthyle(2). Methyl trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] amino] methyl] cyclohexane-1-carboxylate
A une solution du composé préparé dans l'étape précédenteTo a solution of the compound prepared in the previous step
(10 g, 33,9 mmoles) dans le méthanol (90 mL) est ajoutée la dipropylamine (23,3 mL, 170 mmoles). Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 8 heures et concentré sous vide. On obtient le composé attendu (11,5 g). (3) . Trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl]méthyl-amino]méthyl] cyclohexane-1-carboxylate de méthyle(10 g, 33.9 mmol) in methanol (90 ml) is added dipropylamine (23.3 ml, 170 mmol). The reaction mixture is heated at reflux for 8 hours and concentrated in vacuo. The expected compound is obtained (11.5 g). (3). Methyl trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methyl-amino] methyl] cyclohexane-1-carboxylate
A une solution du composé préparé dans l'étape précédente (11,5 g, 32,8 mmoles) dans le diméthylformamide (60 mL) , placée sous atmosphère inerte et refroidie dans un bain de glace est ajoutée par petites quantités une suspension à 60 % d'hydrure de sodium dans l'huile. Après 10 minutes d'agitation, l'iodure de méthyle (2,3 mL, 36 mmoles) est ajouté goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à 4°C puis 4 heures à température ambiante. Il est alors versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée plusieurs fois avec de l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (1 : 4). On obtient 8 g de composé attendu.To a solution of the compound prepared in the previous step (11.5 g, 32.8 mmol) in dimethylformamide (60 mL), placed under an inert atmosphere and cooled in an ice bath is added in small amounts a suspension to 60 % of sodium hydride in the oil. After 10 minutes of stirring, methyl iodide (2.3 mL, 36 mmol) is added dropwise. The reaction mixture is stirred for 30 minutes at 4 ° C and then 4 hours at room temperature. It is then poured onto a saturated solution of ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed several times with water, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of heptane and ethyl acetate (1: 4). 8 g of expected compound are obtained.
( 4 ) . Acide trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut- l-èn-l-yl]méthyl-amino] méthyl] cyclohexane-1-carboxylique(4). Trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut- 1-en-1-yl] methyl-amino] methyl] cyclohexane-1-carboxylic acid
A une solution du composé préparé dans l'étape précédente (8 g, 22 mmoles) dans l'éthanol (40 mL) est ajoutée une solution 1 N de soude (22 mL) . Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures puis acidifié par addition d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique. Après extraction avec du dichloromethane, séchage sur sulfate de sodium et évaporation des solvants, on obtient le composé attendu (9,3 g). Un échantillon est purifié par chromatographie sur silice élue avec un mélange de dichloromethane et de méthanol. PF = 144°C. (5) . Trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] méthylamino] méthyl] cyclohexane-1-carboxamideTo a solution of the compound prepared in the previous step (8 g, 22 mmol) in ethanol (40 mL) is added a 1 N solution of sodium hydroxide (22 mL). The reaction mixture is stirred for 18 hours then acidified by addition of a 1 N solution of hydrochloric acid. After extraction with dichloromethane, drying over sodium sulfate and evaporation of the solvents, the expected compound is obtained (9.3 g). A sample is purified by chromatography on silica eluted with a mixture of dichloromethane and methanol. Mp = 144 ° C. (5). Trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide
A une solution du composé préparé dans l'étape précédente (8,7 g, 22 mmoles) dans le tetrahydrofurane (50 mL) , placée sous atmosphère d'azote et refroidie à -10°C, sont ajoutés la triéthylamine (3,7 mL, 26,4 mmoles) et goutte à goutte le chloroformiate d'isobutyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 1 heure. Après bullage d'ammoniac pendant 25 minutes, il est à nouveau agité pendant 2 heures. Le mélange est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec du dichloromethane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice élue avec un mélange de dichloromethane et de méthanol (95 : 5). Après trituration dans de l'éther éthylique, on obtient le composé attendu sous forme de solide blanc (3,4 g). PF = 184°C.To a solution of the compound prepared in the previous step (8.7 g, 22 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL), placed under a nitrogen atmosphere and cooled to -10 ° C, are added triethylamine (3.7 mL, 26.4 mmol) and dropwise isobutyl chloroformate. The reaction medium is stirred for 1 hour. After bubbling ammonia for 25 minutes, it is again stirred for 2 hours. The mixture is poured onto a saturated solution of ammonium chloride and extracted with dichloromethane. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo. The product is purified by chromatography on silica gel eluted with a mixture of dichloromethane and methanol (95: 5). After trituration in ethyl ether, the expected compound is obtained in the form of a white solid (3.4 g). Mp = 184 ° C.
Exemple 5Example 5
En utilisant essentiellement le même procédé que celui de l'exemple 1, en utilisant une aminé adéquate à l'étape (6), on a préparé d'autre composé de formule (I) conforme à l' invention.Using essentially the same method as that of Example 1, using an adequate amine in step (6), other compound of formula (I) according to the invention was prepared.
Les composés selon l'invention sont présentés dans le tableau ci-après . TableauThe compounds according to the invention are presented in the table below. Board
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0001
W = NR4R5W = NR4R5
(I)(I)
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
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Dans ce Tableau:In this table:
Pyr représente un groupe pyridyle Hex représente un groupe hexyle Bu représente un groupe butyle n-Pr représente un groupe propyle linéaire, c-Pr représente un groupe cyclopropyle, i-Pr représente un groupe iso-propyle, Et représente un groupe éthyle, Me représente un groupe méthyle M/e représente l'ion moléculaire PF représente le point de fusion en °C. Les composés selon l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité inhibitrice de la phosphodiéstérase 5.Pyr represents a pyridyl group Hex represents a hexyl group Bu represents a butyl group n-Pr represents a linear propyl group, c-Pr represents a cyclopropyl group, i-Pr represents an iso-propyl group, And represents an ethyl group, Me represents a methyl group M / e represents the molecular ion PF represents the melting point in ° C. The compounds according to the invention were subjected to biological tests intended to demonstrate their phosphodiesterase 5 inhibiting activity.
Les essais sont réalisés avec une préparation de phosphodiéstérase 5 (PDE 5) partiellement purifiée à partir de plaquettes humaines. La purification de l'enzyme est basée sur des méthodes décrites dans la littérature (Grant, P. G., and Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23 : 1801-1807; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L., and Timothy, J. R. Biochem.The tests are carried out with a preparation of phosphodiésterase 5 (PDE 5) partially purified from human platelets. The purification of the enzyme is based on methods described in the literature (Grant, P. G., and Colman, R. W. Biochemistry 1984, 23: 1801-1807; Simpson, A. W. M., Reeves, M. L., and Timothy, J. R. Biochem.
Pharmacol. 1988, 37 : 2315-2320; Ito, M., Nishika a, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signalling 1996, 8 : 575-581) . La préparation enzymatique obtenue après purification ne contient pas les autres activités phosphodiestérases trouvées dans les plaquettes (i.e. PDE 2 et PDE 3). La préparation enzymatique est aussi dépourvue d'activités 5' -nucléotidase et/ou phosphatase. L'essai PDE 5 utilisé est basé sur la séparation du GMP cyclique (cGMP, substrat de la PDE 5) du 5'-GMP (produit de la réaction enzymatique) par chromatographie en couche mince sur polyéthylèneimine (PEI) cellulose. Le milieu réactionnel contient 40 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 15 mM de MgCl2, 1 mM d' EGTA, 0,5 mg / ml d'albumine de boeuf, 0,25 FCi de [3H]-cGMP, 3 FM de cGMP, l'inhibiteur à tester (concentration : 0 à 10 FM) et l'enzyme dans un volume total de 100 FI. La réaction est démarrée par addition d'enzyme et se fait à température ambiante. La réaction est arrêtée après 30 min (taux de conversion de 10-15%) en introduisant le tube à essai bouché (cône en polypropylène Eppendorf) dans un bain-marie bouillant pendant 3 minutes. Après homogénéisation, une part aliquote de l'échantillon (10 Fl) est déposée en bas d'une plaque de PEI cellulose en plastique (Merck) sur laquelle du cGMP et du 5' -GMP (10 Fg de chaque entraîneur) ont été déposés au préalable. La plaque est développée avec une solution de LiCl 450 mM. Le 5' -GMP (Rf = 0,20) et le cGMP (Rf = 0,48) sont visualisés sous lumière ultra-violette. La bande de PEI cellulose contenant le 5' -GMP est découpée et le nucléotide est extrait quantitativement avec 2ml d'une solution 16 M en acide formique et 2 M en formiate d'ammonium dans une fiole de comptage. Après addition de 10 ml de mélange scintillant Aquasol-2 (Packard) , la radioactivité de l'échantillon est mesurée avec un compteur à scintillation. Chaque expérience inclut deux essais sans inhibiteur (contrôles) et deux essais arrêtés immédiatement après addition de l'enzyme (blancs). La radioactivité associée au 5' -GMP formé dans la réaction enzymatique (radioactivité spécifique) est obtenue en soustrayant la valeur moyenne des blancs de la valeur moyenne des contrôles. La valeur du CI50 (concentration d'inhibiteur qui produit une inhibition de 50 % de la radioactivité spécifique) est déterminée à l'aide d'un graphe sur lequel la radioactivité spécifique mesurée à différentes concentrations d' inhibiteur est reportée en fonction du logarithme des concentrations d'inhibiteur testées. Les produits à tester sont dissous dans le diméthylsulfoxyde (solutions mères à 10 mM) . Ces solutions sont diluées extemporanément dans le DMSO puis dans le tampon d'essai. La concentration finale du DMSO dans l'essai est de 1%. Des expériences de mesure d'activité avec ou sans DMSO ont montré qu'il ne provoque pas d'inhibition significative de l'activité à cette concentration. Les inhibiteurs de PDE 5 zaprinast et sildénafil (valeurs de CI50 trouvées = 180 et 0,5 nM, respectivement) sont utilisés comme inhibiteurs de référence.Pharmacol. 1988, 37: 2315-2320; Ito, M., Nishika a, M., Fujioka, M., Miyahara, M., Isaka, N., Shiku, H., and Nakano, T. Cellular Signaling 1996, 8: 575-581). The enzyme preparation obtained after purification does not contain the other phosphodiesterase activities found in the platelets (ie PDE 2 and PDE 3). The enzyme preparation also lacks 5 '-nucleotidase and / or phosphatase activities. The PDE 5 test used is based on the separation of cyclic GMP (cGMP, PDE 5 substrate) from 5'-GMP (product of the enzymatic reaction) by thin layer chromatography on polyethyleneimine (PEI) cellulose. The reaction medium contains 40 mM Tris-HCl (pH 7.5), 15 mM MgCl 2 , 1 mM EGTA, 0.5 mg / ml of bovine albumin, 0.25 FCi of [ 3 H] -cGMP, 3 FM of cGMP, the inhibitor to be tested (concentration: 0 to 10 FM) and the enzyme in a total volume of 100 IF. The reaction is started by adding enzyme and is carried out at room temperature. The reaction is stopped after 30 min (conversion rate of 10-15%) by introducing the stoppered test tube (Eppendorf polypropylene cone) into a boiling water bath for 3 minutes. After homogenization, an aliquot of the sample (10 Fl) is deposited at the bottom of a plastic PEI cellulose plate (Merck) on which cGMP and 5 '-GMP (10 Fg from each carrier) have been deposited beforehand. The plate is developed with a 450 mM LiCl solution. The 5 '-GMP (Rf = 0.20) and the cGMP (Rf = 0.48) are visualized under ultra-violet light. The strip of PEI cellulose containing the 5 ′ -GMP is cut out and the nucleotide is quantitatively extracted with 2 ml of a 16 M solution in formic acid and 2 M in ammonium formate in a counting flask. After adding 10 ml of scintillating Aquasol-2 mixture (Packard), the radioactivity of the sample is measured with a scintillation counter. Each experiment includes two tests without inhibitor (controls) and two tests stopped immediately after addition of the enzyme (blanks). The radioactivity associated with the 5 '-GMP formed in the enzymatic reaction (specific radioactivity) is obtained by subtracting the mean value of the blanks from the mean value of the controls. The value of the IC 50 (inhibitor concentration which produces a 50% inhibition of the specific radioactivity) is determined using a graph on which the specific radioactivity measured at different inhibitor concentrations is plotted as a function of the logarithm inhibitor concentrations tested. The products to be tested are dissolved in dimethyl sulfoxide (stock solutions at 10 mM). These solutions are diluted extemporaneously in DMSO and then in the test buffer. The final concentration of DMSO in the test is 1%. Activity measurement experiments with or without DMSO have shown that it does not cause significant inhibition of activity at this concentration. PDE 5 inhibitors zaprinast and sildenafil (IC 50 values found = 180 and 0.5 nM, respectively) are used as reference inhibitors.
Les composés de l'invention permettent d'obtenir une valeur de CI50 habituellement inférieure à 50 nM.The compounds of the invention make it possible to obtain an IC 50 value usually less than 50 nM.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la phosphodiéstérase 5.The results of the biological tests show that the compounds of the invention are inhibitors of phosphodiésterase 5.
Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles l'inhibition de la phosphodiéstérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique. De telles pathologies sont, par exemple, l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles ou dysfonctionnements sexuels chez l'homme, mais également dans les dysfonctionnements sexuels chez la femme, tels que les dysfonctionnements orgasmiques .Thus, these compounds can be used in the treatment of pathologies in which the inhibition of phosphodiésterase 5 brings a therapeutic benefit. Such pathologies are, for example, benign prostatic hyperplasia, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea, early or premature delivery, erectile dysfunctions or sexual dysfunctions in men, but also in dysfunctions sexual intercourse in women, such as orgasmic dysfunctions.
D'autre part, ces composés peuvent également être utilisés dans le traitement de l'angine de poitrine et l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l' arthérosclérose, l'insuffisance ventriculaire et les désordres vasculaires périphériques .On the other hand, these compounds can also be used in the treatment of angina pectoris and pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis, ventricular failure and peripheral vascular disorders.
Ils peuvent également être utilisés dans l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome et les désordres de motilité intestinale.They can also be used in asthma, bronchitis, allergic rhinitis, glaucoma and intestinal motility disorders.
L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.The use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament intended to treat the pathologies mentioned above forms an integral part of the invention.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, un composé selon l'invention.According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active principle, a compound according to the invention.
Ainsi, ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel ou hydrate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un ou plusieurs excipients pharmaceutiques convenables.Thus, these pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more suitable pharmaceutical excipients.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus son sel ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principle of formula (I) above, its salt or hydrate, if any, can be administered in unit administration form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases. Unit forms of administration suitable include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular administration forms or intravenous and rectal forms of administration. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,lμg et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.In order to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect, the dose of active ingredient can vary between 0.1 μg and 50 mg per kg of body weight per day. Although these dosages are examples of an average situation, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such dosages also belong to the invention. According to usual practice, the appropriate dosage for each patient is determined by the doctor according to the method of administration, the weight and the response of said patient.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un excipient pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredient in combination with a pharmaceutical excipient. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.
Par exemple, lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un excipient pharmaceutique, tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique ou d'autres matières. Les comprimés peuvent être réalisés par différentes techniques, compression directe, granulation sèche, granulation humide ou fusion à chaud.For example, when preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical excipient, such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative or other materials. The tablets can be produced by different techniques, direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melting.
Selon un deuxième exemple, on obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures .In a second example, a preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol .For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention ou un des ses sels ou hydrates. The present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention or one of its salts or hydrates.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé de formule générale (I]1. Compound of general formula (I]
Figure imgf000027_0001
dans laquelle :
Figure imgf000027_0001
in which :
RI et R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2-6 alkényle,RI and R2 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Cι_ 6 alkyl group, C 2 - 6 alkenyl,
- (CH2)n-C3-6 cycloalkyle,- (CH 2 ) nC 3 -6 cycloalkyl,
R3 représente un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle,R3 represents a hydrogen atom, a Cι_6 alkyl group,
-(CH2)n-C3-6 cycloalkyle ou -CH2-C02Cι_3 alkyle ou -CH2COOH,- (CH 2 ) nC 3 -6 cycloalkyl or -CH 2 -C0 2 Cι_ 3 alkyl or -CH 2 COOH,
W représente un groupe NR4R5 pour lequelW represents a NR4R5 group for which
R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un groupe Cι_6 alkyle, C2-6 alkényle, C2-6 alkynyle, -(CH2)n-C3-6 cycloalkyle, Cι-4 alcoxy-Cι_4 alkyle, Cι_6 fluoroalkyle, Cι_2 perfluoroalkyle, - (CH2) m-pyridyle ou un groupeR4 and R5 represent, independently of one another, a hydrogen atom, a Cι_6 alkyl group, C 2 -6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, - (CH 2 ) n -C 3 -6 cycloalkyl, Cι- 4 alkoxy-Cι_ 4 alkyl, Cι_ 6 fluoroalkyle, Cι_ 2 perfluoroalkyle, - (CH 2 ) m-pyridyle or a group
Figure imgf000027_0002
Ou R4 et R5 ensembles forment une chaîne C3_7 alkylène ou représentent un groupe
Figure imgf000027_0002
Where R4 and R5 together form a C 3 _ 7 alkylene chain or represent a group
Figure imgf000027_0003
n représente 0, 1 ou 2 et m représente 1 ou 2 et, p et p' 1, 2 ou 3 et ses sels.
Figure imgf000027_0003
n represents 0, 1 or 2 and m represents 1 or 2 and, p and p '1, 2 or 3 and its salts.
2. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce que : RI et R2 représentent un atome d' hydrogène R3 représente un atome d'hydrogène, un méthyle ou un éthyle, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un groupe C2-4 alkyle, ou R4 et R5 ensembles forment une chaîne C4-7 alkylène.2. Compound according to Claim 1, characterized in that: RI and R2 represent a hydrogen atom R3 represents a hydrogen atom, a methyl or an ethyl, R4 and R5 represent, independently of one another, a C 2 - 4 alkyl group, or R4 and R5 together form a C 4 - 7 alkylene chain.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu' il consiste en le :3. Compound according to claim 1 or 2 characterized in that it consists of:
- Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] amino] -méthyl] cyclohexane-1-carboxamide,- Trans-4- [[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] amino] -methyl] cyclohexane-1-carboxamide,
- Trans-4- [ [ [2-dipropylamino) -3, 4-dioxocyclo-but-l-èn-l-yl] amino] méthyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide,- Trans-4- [[[2-dipropylamino) -3,4-dioxocyclo-but-1-en-1-yl] amino] methyl] cyclohexane-1-N-cyclopropylcarboxamide,
- Trans-4- [ [ [2- (butyléthylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] méthylamino]méthyl] cyclohexane-1-carboxamide ou le- Trans-4- [[[2- (butylethylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide or the
- Trans-4- [ [ [2- (dipropylamino) -3, 4-dioxocyclobut-l-èn-l- yl] méthylamino] méthyl] cyclohexane-1-carboxamide .- Trans-4- [[[2- (dipropylamino) -3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl] methylamino] methyl] cyclohexane-1-carboxamide.
4. Composé de formule (II)4. Compound of formula (II)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001
dans laquelle R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1.wherein R3, R4 and R5 are as defined in claim 1.
5. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule II,5. Process for the preparation of a compound of formula (I) according to claim 1, characterized in that a compound of formula II is reacted,
Figure imgf000028_0002
' dans laquelle W représente un groupe -NR4R5 et R4et R5 sont tels que définis dans la revendication 1, avec une aminé NHRιR2, dans laquelle RI et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, et un agent de couplage pour donner un composé de formule I.
Figure imgf000028_0002
' in which W represents a group -NR4R5 and R4 and R5 are as defined in claim 1, with an amine NHRιR 2 , in which RI and R2 are as defined in claim 1, and a coupling agent to give a compound of formula I.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 en association avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.6. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound of formula (I) according to one of claims 1, 2 or 3 in combination with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 pour la préparation d'un médicament destiné à traiter une pathologie où l'inhibition de la phosphodiéstérase 5 apporte un bénéfice thérapeutique .7. Use of a compound of formula (I) according to any one of claims 1, 2 or 3 for the preparation of a medicament intended to treat a pathology where the inhibition of phosphodiésterase 5 brings a therapeutic benefit.
8. Utilisation selon la revendication 6 caractérisée en ce que la pathologie consiste en : l'hypertrophie bénigne de la prostate, l'incontinence, la vessie obstruée, la dysménorrhée, l'accouchement précoce ou prématuré, les dysfonctionnements érectiles, dysfonctionnements sexuels chez l'homme, dysfonctionnements sexuels chez la femme, l'angine de poitrine, l'hypertension pulmonaire, l'attaque d'apoplexie, l' arthérosclérose, l'insuffisance ventriculaire, les désordres vasculaires périphériques, l'asthme, la bronchite, la rhinite allergique, le glaucome ou les désordres de motilité intestinale. 8. Use according to claim 6 characterized in that the pathology consists of: benign prostatic hypertrophy, incontinence, obstructed bladder, dysmenorrhea, early or premature delivery, erectile dysfunctions, sexual dysfunctions in l , female sexual dysfunction, angina, pulmonary hypertension, stroke, atherosclerosis, ventricular failure, peripheral vascular disorders, asthma, bronchitis, rhinitis allergic, glaucoma or bowel motility disorders.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6495576B2 (en) 2001-02-07 2002-12-17 Abbott Laboratories Aminal diones as potassium channel openers
US6743799B2 (en) 2000-10-20 2004-06-01 Pfizer Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
WO2009036996A3 (en) * 2007-09-19 2009-06-18 Jerini Ag Small molecule bradykinin b1 receptor antagonists

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994029277A1 (en) * 1993-06-14 1994-12-22 Smithkline Beecham Plc AMILINO- OR PYRIDYLAMINO- CYCLOBUTENE- 1,2-DIONE DERIVATIVES AS cGMP PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994029277A1 (en) * 1993-06-14 1994-12-22 Smithkline Beecham Plc AMILINO- OR PYRIDYLAMINO- CYCLOBUTENE- 1,2-DIONE DERIVATIVES AS cGMP PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6743799B2 (en) 2000-10-20 2004-06-01 Pfizer Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
US6495576B2 (en) 2001-02-07 2002-12-17 Abbott Laboratories Aminal diones as potassium channel openers
WO2009036996A3 (en) * 2007-09-19 2009-06-18 Jerini Ag Small molecule bradykinin b1 receptor antagonists

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