WO2001042248A1 - Verfahren zur herstellung von thienopyrimidinen - Google Patents

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WO2001042248A1
WO2001042248A1 PCT/EP2000/012351 EP0012351W WO0142248A1 WO 2001042248 A1 WO2001042248 A1 WO 2001042248A1 EP 0012351 W EP0012351 W EP 0012351W WO 0142248 A1 WO0142248 A1 WO 0142248A1
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WO
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acid
formula
solvent
carbon atoms
reaction
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PCT/EP2000/012351
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Horst Juraszyk
Peter Wendel
Markus Woissyk
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Merck Patent Gmbh
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of the formula I.
  • A stands for an alkyl group with 1 to 6 carbon atoms.
  • Drugs that contain the heterocycle system of compounds of formula I are described for example in DE-198 190 23 AI. These compounds and their salts are well tolerated and have very valuable pharmacological properties. In particular, they show a specific inhibition of cGMP phosphodiesterase (PDE V).
  • PDE V cGMP phosphodiesterase
  • the compounds are therefore suitable for the treatment of diseases of the cardiovascular system, in particular heart failure and for the treatment and / or therapy of erectile dysfunction (ectile dysfunction).
  • erectile dysfunction ectile dysfunction
  • suitable starting compounds can be provided in sufficient quantities. Because of the strict requirements regarding the purity of the drugs, they should be obtained with great purity. The reaction should also proceed in high yield to keep costs down and avoid waste disposal problems.
  • the object of the invention is to provide a process for the preparation of compounds of the formula I which is simple to carry out and which provides the compound of the formula I in good yields and in high purity.
  • R ⁇ stands for a linear or branched alkyl group with 1 to 6 carbon atoms, especially methyl, and a nitrile of the formula III
  • R 1 has the meaning given above, are reacted in a solvent in solution or suspension in the presence of an acid.
  • the radical R of the carboxylic acid ester of the formula II is preferably methyl, ethyl or propyl, further preferably isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, but also n-pentyl, neopentyl. Isopentyl or hexyl used.
  • the alkylene radical is preferably, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1,1-, 1,2- or 2,2-dimethylpropyl , 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- or 3,3-dimethylbutyl , 1- or 2-ethylbutyl, 1-ethyl-1-methylpropyl, 1-ethyl-3-methylpropyl, 1,1,2- or 1,2,2-trimethylpropyl, linear or branched heptyl, octyl, nonyl or decyl , Furthermore, R 1 can be but-2-en-yl or hex-3-en-yl.
  • Cyclopentylmethylene, cyclohexylmethylene, cyclohexylethylene, cyclohexylpropylene or cyclohexylbutylene can be used as cycloalkyl or cycloalkylalkylene radicals having 5 to 12 carbon atoms.
  • the cycloalkyl radicals preferably comprise 5 to 7 carbon atoms. Examples are cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl groups.
  • R 1 can be a phenyl or a phenylmethyl radical.
  • radicals mentioned are each simply substituted by -COOH, -COOA, -CONH 2 , -CONHA, - CON (A) 2 or -CN.
  • A stands for alkyl with 1 to 6 carbon atoms. Examples of suitable groups are methyl, ethyl or propyl, and isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl as well as n-pentyl, neopentyl, isopentyl or hexyl.
  • the compounds of the formula I are obtained as salts. These generally precipitate out of the reaction solution as a crystalline precipitate and can be obtained in sufficient purity by simple filtration.
  • the synthesis of the compound of formula I is generally carried out in such a way that the carboxylic acid ester of formula II and the nitrile of formula III are placed in a suitable solvent and then the acid is added, for example by introducing it into the solution as a gas ,
  • the yield of the reaction and the purity of the reaction product of the formula I can, however, be significantly increased and the reaction time considerably shortened if an excess of acid is first dissolved in the solvent, preferably the solvent is saturated with the acid, and then the 2-aminobenzothiophene 3-carboxylic acid esters of the formula II and the nitrile of the formula III are added.
  • An excess of acid is understood to mean such a high amount of acid that with quantitative conversion of the compounds of the formula I and II and subsequent precipitation as a salt, unbound acid still remains in the solution. This amount of acid should already be present in the reaction mixture at the beginning of the reaction.
  • the reaction can be carried out in such a way that first a, preferably saturated, solution of the acid in the solvent is prepared and, separately therefrom, a solution which contains the compounds of the formula I and the formula II.
  • the two solutions can then either be poured into a reaction vessel for reaction at the same time, or the acid solution is introduced and the solution of the compounds of the formula I and the formula II is added.
  • the acid solution should be added as quickly as possible to dissolve the compounds of the formula I and the formula II.
  • the solvent is selected from the group formed by ethers, alcohols, esters, water, formamides, amines, carboxylic acids, chlorinated hydrocarbons and mixtures thereof.
  • a particularly suitable solvent is dioxane.
  • Suitable ethers are, for example, diethyl ether, diisopropyl ether. Tetrahydrofuran or dioxane.
  • Suitable alcohols are, for example, methanol, ethanol, isopropanol. n-propanol, n-butanol or tert-butanol.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), diethylene glycol dimethyl ether (diglyme) are also suitable.
  • Suitable amides are, for example, acetamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone or dimethylformamide.
  • a suitable carboxylic acid is, for example, glacial acetic acid.
  • ethyl acetate can be used as the ester.
  • Suitable chlorinated hydrocarbons are, for example, trichlorethylene, 1,2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane. Mixtures of the solvents mentioned can also be used.
  • the acids are suitably selected from the group that is formed by
  • Bronsted acids and Lewis acids especially hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, polyphosphoric acid, methanesulfonic acid, Trifluoromethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid, aluminum trichloride and boron trifluoride.
  • Gaseous acids, in particular hydrogen chloride, are particularly suitable.
  • the reaction is suitably carried out at a temperature of -10 ° C to 100 ° C, preferably 0 ° C to 60 ° C, especially 10 ° C to 50 ° C.
  • the compounds of the formula I represent a valuable starting material for further syntheses.
  • a further activation of the compound of the formula I can be achieved if, in a further step, the compound of the formula I with a chlorinating agent into a compound of the formula IV
  • the chlorine can easily be substituted by appropriate nucleophiles.
  • the chlorinating agent is suitably selected from the group formed by SOCl 2 , POCl 3 , PCI 5 , C1COCOC1.
  • the compounds of the formula II and III are either known or can be prepared by a person skilled in the art by known synthetic routes.
  • An exemplary synthesis of the compounds of the formulas II and III is described below on the basis of particularly preferred compounds.
  • the reactions can be carried out analogously for other radicals R 1 and R 2 .
  • trans-4-cyanocyclohexanecarboxylic acid methyl ester starts from trans-cyclohexane-1,4-dicarboxylic acid methyl ester £, which is first saponified with KOH to form monomethyl ester 9. This is first converted into the acid chloride with thionyl chloride and then into the acid amide IQ with ammonia. The desired nitrile 11 is finally obtained from the acid amide IQ. H 3 COOC, HOOC, OH 1. SOCl 2
  • compounds 2 and 11 are cyclized to give imidone 12.
  • compound L2 By reaction with thionyl chloride, compound L2 can be obtained whose chlorine group can be substituted nucleophilically and is thus available as a starting compound for the synthesis of a large number of pharmacologically active substances.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I). Dabei wird ein 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäureester der Formel (II) mit einem Nitril der Formel (III) in einem Lösungsmittel in Lösung oder Suspension in Gegenwart einer Säure umgesetzt.

Description

Verfahren zur Herstellung von Thienopyrimidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
wobei R1 steht für
einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin eine oder zwei CH -Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder
einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylenrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder
einen Phenyl- oder Phenylmethylrest,
und die genannten Reste einfach durch -COOH, -COOA, -CONH2, -CONHA,
-CON(A) oder -CN substituiert sind, wobei A steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 C- Atomen.
Verbindungen der Formel I stellen einen leistungsfähigen Ausgangspunkt für die Synthese von Arzneimitteln dar, da mit der Carbonylgruppe des Pyrimidins die Möglichkeit einer Anknüpfung verschiedener Reste zur Verfügung steht, wodurch der Weg für die Synthese neuartiger Arzneistoffe geöffnet wird, deren Eigenschaften durch eine Variation der anzuknüpfenden Gruppe modifiziert werden können.
Arzneistoffe, die das Heterozyklensystem von Verbindungen der Formel I enthalten, werden beispielsweise in der DE-198 190 23 AI beschrieben. Diese Verbindungen und ihre Salze zeigen eine gute Verträglichkeit und besitzen sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere zeigen sie eine spezifische Inhibierung der cGMP- Phosphodiesterase (PDE V). Die Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, insbesondere der Herzinsuffizienz und zur Behandlung und/oder Therapie von Potenzstörungen (ei ektile Dysfunktion). Für eine breite Anwendung dieser Arzneistoffe ist es erforderlich, daß geeignete Ausgangsverbindungen in ausreichenden Mengen zur Verfügung gestellt werden können. Wegen der strengen Anforderungen an die Reinheit der Arzneistoffe sollten diese mit großer Reinheit anfallen. Ferner sollte die Reaktion in hoher Ausbeute verlaufen, um die Kosten niedrig zu halten und Probleme mit der Abfallbeseitigung zu vermeiden.
In Houben-Weyl, E9b/2, Seite 29 bis 30 wird die Herstellung von 2-substituierten Chinazolin-4(3//)-onen beschrieben. Dabei werden Anthranilsäure- oder Λnthranil säureester mit Nitrilen umgesetzt.
K. G. Dave et al. beschreiben in J. Heterocyclic Chem. 17, 1497 ( 1980) ein Verfahren zur Herstellung kondensierter Pyrimidine. Unter anderem wird auch die Synthese von Benzothieno[3.2-c/]pyrimidinen sowie von substiuierten 4-Ethoxy-5, 6,7,8- tetrahydrobenzo[b]thieno[2,3-d]pyrimidinen beschrieben.
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I zur Verfügung zu stellen, das einfach durchzuführen ist und das die Verbindung der Formel I mit guten Ausbeuten und in hoher Reinheit zur Verfügung stellt.
Diese Aufgabe wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wobei ein 2-Aminobenzothienophen-3-carbonsäureester der Formel II
Figure imgf000004_0001
in der R~ steht für eine linear oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, und ein Nitril der Formel III
N≡C— R, III
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel in Lösung oder Suspension in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden. Als Rest R des Carbonsäureesters der Formel II wird vorzugsweise Methyl, Ethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch n-Pentyl, Neopentyl. Isopentyl oder Hexyl verwendet. Für den Rest R1 des Nitrils der Formel III können lineare oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet werden, worin eine oder zwei CH -Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können. Als Alkylenrest wird vorzugsweise zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1,1-, 1,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1 -Ethylpropyl, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Methylpentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1 -Ethyl- 1 -methylpropyl, 1-Ethyl- 3 -methylpropyl, 1,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, lineares oder verzweigtes Heptyl, Octyl, Nonyl oder Decyl verwendet. Ferner kann R1 But-2-en-yl oder Hex-3-en-yl sein.
Als Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylenreste mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen können Cyclopentylmethylen, Cyclohexylmethylen, Cyclohexylethylen, Cyclohexylpropylen oder Cylohexylbutylen verwendet werden. Die Cycloalkylreste umfassen vorzugsweise 5 bis 7 Kohlenstoffatome. Beispiele sind Cyclopentyl, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppen. Ferner kann R1 ein Phenyl- oder ein Phenylmethylrest sein.
Die genannten Reste sind jeweils einfach durch -COOH, -COOA, -CONH2, -CONHA, - CON(A)2 oder -CN substituiert. A steht dabei für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für geeignete Gruppen sind Methyl, Ethyl oder Propyl, sowie Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl wie auch n-Pentyl, Neopentyl, Isopentyl oder Hexyl.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren fallen die Verbindungen der Formel I als Salze an. Diese fallen im Allgemeinen als kristalliner Niederschlag aus der Reaktionslösung aus und können durch einfaches Abfϊltrieren in ausreichender Reinheit gewonnen werden.
Die Synthese der Verbindung der Formel I wird im Allgemeinen in der Weise durchgeführt, daß der Carbonsäureester der Formel II und das Nitril der Formel III in einem geeigneten Lösungsmittel vorgelegt werden und dann die Säure zugegeben wird, indem sie beispielsweise als Gas in die Lösung eingeleitet wird. Die Ausbeute der Reaktion sowie die Reinheit des Reaktionsprodukts der Formel I läßt sich jedoch wesentlich steigern und die Reaktionszeit wesentlich verkürzen, wenn zunächst ein Überschuß an Säure im Lösungsmittel gelöst wird, vorzugsweise das Lösungsmittel mit der Säure gesättigt wird, und anschließend der 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäureester der Formel II und das Nitril der Formel III zugegeben werden. Unter einem Überschuß an Säure wird eine solch hohe Säuremenge verstanden, daß bei quantitativem Umsatz der Verbindungen der Formel I und II und anschließender Ausfällung als Salz noch ungebundene Säure in der Lösung verbleibt. Diese Säuremenge soll bereits zu Beginn der Reaktion in der Reaktionsmischung vorhanden sein.
Die Reaktion kann so geführt werden, daß zunächst eine, vorzugsweise gesättigte, Lösung der Säure im Lösungsmittel hergestellt wird sowie getrennt davon eine Lösung, welche die Verbindungen der Formel I und der Formel II enthält. Die beiden Lösungen können dann entweder zeitgleich in ein Reaktionsgefäß zur Umsetzung eingefüllt werden oder es wird die Säurelösung vorgelegt und die Lösung der Verbindungen der Formel I und der Formel II zugegeben. Es ist jedoch auch möglich, die Lösung der Verbindungen der Formel I und der Formel II vorzulegen und die Lösung der Säure zuzugeben. In diesem Fall sollte die Säurelösung jedoch möglichst rasch zur Lösung der Verbindungen der Formel I und der Formel II zugegeben werden.
Als geeignet hat sich herausgestellt wenn das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Ethern, Alkoholen, Estern, Wasser, Formamiden, Aminen, Carbonsäuren, Chlorkohlenwasserstoffen sowie deren Mischungen. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel ist Dioxan.
Geeignete Ether sind beispielsweise Diethylether, Diisopropylether. Tetrahydrofuran oder Dioxan. Geeignete Alkohole sind beispielsweise Methanol, Ethanol, Isopropanol. n- Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol. Geeignet sind auch Glykolether wie Ethylenglykolmonomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Diethylenglykoldimethylether (Diglyme). Geeignete Amide sind beispielsweise Acetamid, Dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon oder Dimethylformamid. Eine geeignete Carbonsäure ist beispielsweise Eisessig. Als Ester kann zum Beispiel Ethylacetat verwendet werden. Geeignete chlorierte Kohlenwasserstoffe sind zum Beispiel Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan. Es können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Säuren sind geeignet ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von
Brönstedtsäuren und Lewissäuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Aluminiumtrichlorid und Bortrifluorid. Besonders geeignet sind gasförmige Säuren, insbesondere Chlorwasserstoff.
Die Umsetzung wird geeignet bei einer Temperatur von -10°C bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 60°C, insbesondere 10°C bis 50°C durchgeführt.
Bei einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird während der Umsetzung weiter Säure zur Mischung zugeführt. Dadurch kann eine nahezu quantitativ Ausfällung der Verbindung der Formel I als Salz der Säure erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen einen wertvollen Ausgangsstoff für weitere Synthesen dar. Eine weitere Aktivierung der Verbindung der Formel I läßt sich erreichen, wenn in einem weiteren Schritt die Verbindung der Formel I mit einem Chlorierungsmittel in eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000007_0001
überführt wird. Das Chlor läßt sich einfach durch entsprechende Nucleophile substituieren.
Das Chlorierungsmittel wird geeignet ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von SOCl2, POCl3, PCI5, C1COCOC1.
Die Verbindungen der Formel II und III sind entweder bekannt oder können vom Fachmann durch bekannte Synthesewege hergestellt werden. Eine beispielhafte Synthese der Verbindungen der Formeln II und III wird im weiteren anhand besonders bevorzugten Verbindungen beschrieben. Für andere Reste R1 und R2 können die Reaktionen analog durchgeführt werden.
Die Synthese des 2-Aminobenzothienophen-3-carbonsäuremethylesters 2 geht aus von
Thiosalicylsäure 1. Die Carboxylgruppe wird mit 0ithiumaluminiumhydrid reduziert, wodurch der Alkohol 2 erhalten wird. Anschließend wird mit Benzylchlorid die
Thiolgruppe zum Thioether 1 umgesetzt. Als nächs tes wird die Hydroxylgruppe der Verbindung 1 mit Salzsäure zum Chlorid 4 umgesetzt, das dann mit Natriumcyanid zum Nitril 5 umgesetzt. Dieses wird mit Dimethylcarbonat zur Verbindung £ umgesetzt, die schließlich zur Verbindung 2 cyclisiert wird.
Figure imgf000008_0001
HCI H3
Figure imgf000008_0002
Figure imgf000008_0003
Die Synthese des bevorzugten trans-4-Cyanocyclohexancarbonsäuremethylesters geht aus von trans-Cyclohexan-l ,4-dicarbonsäuremethylester £, der zunächst mit KOH zum Monomethylester 9 verseift wird. Dieser wird zunächst mit Thionylchlorid ins Säurechlorid und dann mit Ammoniak ins Säureamid IQ überführt. Aus dem Säureamid IQ wird schließlich das gewünschte Nitril 11 erhalten. H3COOC, HOOC, OH 1. SOCl2
2. NH3* sCOOCH3 COOCH3
H2NOC„ NC.
C6H5S02C1
Pyridin
TOOCH *COOCH3
10
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen 2 und 11 zum Imidon 12 cyclisiert. Durch Umsatz mit Thionylchlorid kann Verbindung L2 erhalten werden, deren Chlorgruppe nucleophil substituiert werden kann und damit als Ausgangsverbindung für die Synthese einer Vielzahl pharmakologisch aktiver Substanzen zur Verfügung steht.
Figure imgf000010_0001
11
Figure imgf000010_0002
12
Figure imgf000010_0003
sCOOCH,
13
Die Erfindung wird im weiteren anhand von Beispielen erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von 4-(Benzothieno[2,3-d]3H-4-oxo-pyrimidin-2-yI)-cyclohexancarbonsäure- methylester 12 (Variante A)
9079 g 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäurernethylester 2 und 8600 g trans-4- cyanocyclohexancarbonsäuremethylesters 11 wurden in 50 1 1,4-Dioxan gelöst. Die Mischung wurde auf 45°C erwärmt und für 15 Stunden HCl-Gas in die Mischung eingeleitet. Die Reaktion wurde durch Dünnschichtchromothographie verfolgt (Methanol/Methylenchlorid = 1 : 1). Nach zehn Tagen wurde der ausgefallene Niederschlag durch Filtration abgetrennt und getrocknet. Ausbeute (79,1 %). Die Prüfung durch HPLC Acetonitril / H2O 60:40 (v/v) unter Zusatz von 0,1% Trifluoressigsäure ergab eine Reinheit von 86 %. Dies entspricht einer Ausbeute nach Gehalt von 68 %.
Beispiel 2
Herstellung von 4-(Benzothieno[2,3-d]3H-4-oxo-pyrimidin-2-yl)-cyclohexancarbon- säuremethylester 12 (Variante B)
In einem ersten Zulaufgefäß wurden 50 1 1 ,4-Dioxan vorgelegt und auf 10°C temperiert. Es wurden anschließend während 15,5 h 14,8 kg HCl-Gas eingeleitet.
In einem zweiten Reaktionsgefäß wurden 50 1 1,4-Dioxan vorgelegt und 9079 g 2- Aminobenzothiophen-3-carbonsäuremethylester 2 sowie 8600 g trans-4-Cyanocydo- hexancarbonsäuremethylester 11 eingetragen. Das Reaktionsgemisch wurde auf 45° erwärmt und anschließend während 20 min die mit HC1 gesättigte 1 ,4-Dioxanlösung zugegeben. Während der Zugabe kristallisierte ein beiger Niederschlag aus. Bei einer Innentemperatur von 34°C bis 45°C wurden während 4,75 h weitere 6 kg HCl-Gas eingeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei 34°C gerührt. Am nächsten Tag wurden während 8 h weitere 10 kg HCl-Gas eingeleitet und das Reaktionsgemisch über Nacht nachgerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abgetrennt und in 60 1 vollentsalztem Wasser suspendiert. Durch Zugabe von 12 1 wässrigem Ammoniak (13 Gew.-%) wurde der pH- Wert auf 9 eingestellt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 45 min nachgerührt und der ausgefallene kristalline Niederschlag über eine Nutsche abfiltriert. Der Filterrückstand wurde zweimal mit 12 1 vollentsalztem Wasser gewaschen und das Produkt anschließend unter reduziertem Druck bei 50°C getrocknet.
Ausbeute 10,75 kg weiße Kristalle, Fp. > 300 °C
Beispiel 3
Herstellung von 4-(4-Chlor-benzothieno[2,3-ö]pyrimidin-2-yl)-cyclohexancarbon- säuremethylester 11 12,5 1 Thionylchlorid wurde vorgelegt und unter Rühren auf 25°C gekühlt. Dann wurden 2320 g 12 eingetragen und 1100 ml Dimethylformamid zugetropft. Nach Rühren über nacht wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Der kristalline Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und dann langsam auf Eis- Wasser gegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser, wässrigem Natriumhydroxid und erneut mit Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel unter vermidnertem Druck abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde mit Dusopropylether in der Kälte gewaschen und anschließend die Kristalle durch Filtration abgetrennt. Die Kristalle wurden bei 50°C bis zur Massenkonstanz getrocknet.
Ausbeute: 1420 g gelbe Kristalle Fp.:127°C

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
Figure imgf000013_0001
wobei R steht für
einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch -CH=CH-Gruppen ersetzt sein können, oder einen Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylenrest mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder einen Phenyl- oder Phenylmethylrest
und die genannten Reste einfach durch COOH, COOA, CONH2, CONHA, CON(A)2 oder CN substituiert sind, wobei A steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
indem ein 2-Aminobenzothiophen-3-carbonsäureester der Formel II
Figure imgf000013_0002
wobei R steht für eine lineare oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, und ein Nitril der Formel III
N≡C— Ri III
wobei R1 die oben angegebene Bedeutung hat, in einem Lösungsmittel in Lösung oder Suspension in Gegenwart einer Säure umgesetzt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei zunächst ein Überschuß an Säure im Lösungsmittel gelöst wird, vorzugsweise das Lösungsmittel mit der Säure gesättigt wird, und anschließend der 2-Amino-benzothiophen-3-carbonsäureester der Formel II und das Nitril der Formel III zugegeben werden.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von Ethern, Alkoholen, Estern, Wasser, Amiden, Carbonsäuren, Chlorkohlenwasserstoffen sowie deren Mischungen.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Säure ausgewählt aus der Gruppe, die gebildet wird von Brönstedtsäuren und Lewissäuren, insbesondere Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäure, Trifluoressigsäure, Aluminium- trichlorid und Bortrifluorid.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Umsetzung bei einer Temperatur von -10 bis 100°C, vorzugsweise 0°C bis 60°C, insbesondere 10°C bis 50°C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei während der Umsetzung weiter Säure zur Mischung zugeführt wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei in einem weiteren Schritt die Verbindung der Formel I mit einem Chlorierungsmittel in eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000014_0001
überführt wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Chlorierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, die gebildet wird von SOCl2, POCl3, PC15, C1COCOC1.
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