WO2001012596A1 - Derives de prostaglandine - Google Patents

Derives de prostaglandine

Info

Publication number
WO2001012596A1
WO2001012596A1 PCT/JP2000/005422 JP0005422W WO0112596A1 WO 2001012596 A1 WO2001012596 A1 WO 2001012596A1 JP 0005422 W JP0005422 W JP 0005422W WO 0112596 A1 WO0112596 A1 WO 0112596A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
formula
compound
cycloalkyl
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2000/005422
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fumie Sato
Tohru Tanami
Hideo Tanaka
Naoya Ono
Makoto Yagi
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to US10/048,926 priority Critical patent/US6822112B1/en
Priority to CA002382265A priority patent/CA2382265A1/en
Priority to AU64759/00A priority patent/AU770867B2/en
Priority to EP00951967A priority patent/EP1219600A4/en
Priority to KR1020027001674A priority patent/KR20020022798A/ko
Publication of WO2001012596A1 publication Critical patent/WO2001012596A1/ja
Priority to HK03100547.5A priority patent/HK1048302A1/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to novel derivatives, pharmaceutically acceptable salts and hydrates thereof.
  • prostaglandin (hereinafter referred to as PG) exerts various important physiological actions in a very small amount, synthesis of a large number of derivatives from natural PG and examination of its biological activity have been carried out for the purpose of pharmaceutical application.
  • Japanese Patent Application Publication No. 2-502009 discloses a group of PG derivatives in which the 9-position is substituted with halogen.
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • X represents a halogen atom
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • m represents an integer of 0 to 5
  • Y is formula
  • R 2 is a cycloalkyl group of the formula: C 3- substituted with a C 4 alkyl group;
  • n represents an integer of 1 to 8.
  • n represents an integer of 1 to 8.
  • the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.
  • the alkyl group means a linear or branched alkyl group, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, a pentyl group, an isopentyl group , 2-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1-ethylbutyl, heptyl, isoheptyl, octyl, nonyl, decyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1- Methylhexyl, 2-methylhexyl, 2,4-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 2-methylheptyl, 2-ethylhexyl, 2-propylpentyl, 2-propylhexyl , 2,6-dimethylhepty
  • the alkenyl group of the above means a linear or branched alkenyl group, for example, a vinyl group, an aryl group, a butenyl group, a 3-pentenyl group, a 4-hexenyl group, A 1-heptenyl group, a 4-methyl-3-pentenyl group, a 2,4-dimethyl-41-pentenyl group, a 6-methyl-5-heptenyl group, and a 2,6-dimethyl-5-heptenyl group.
  • the alkynyl group of the above means a linear or branched alkynyl group, for example, ethynyl group, 2_propynyl group, 3-pentynyl group, 3-pentynyl group, 3-hexynyl group, 4- Examples include hexynyl, 1-methylpent-3-ynyl, 2-methylpent-3-ynyl, 1-methylhexyl 3-ynyl, and 2-methylhexyl 3-ynyl.
  • crosslinked cyclic hydrocarbon group examples include a norpolnyl group, an adamantyl group, a pininal group, a thiol group, a caryl group, a pornyl group, a camphanyl group, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, Salts with piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like can be mentioned.
  • alkali metals such as sodium and potassium
  • alkaline earth metals such as calcium and magnesium
  • ammonia methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine
  • Salts with piperidine monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tetraalkylammonium, tris (hydroxymethyl) aminomethane and the like can be mentioned.
  • the compounds of formula (I) can be prepared, for example, by the methods summarized in the following reaction schemes.
  • TB S represents a tert- heptyl dimethylsilyl group
  • R 3 represents a the hydroxyl group that put in Y is protected by TB S or Toryechirushiriru group
  • R 4 is d - 10 linear or minute Represents a branched alkyl group or a cycloalkyl group of the formula: wherein X, Y and m are as defined above.
  • the compound of the formula (VII) (or the formula (VII ′)) is converted, for example, from 1 to 6 equivalents of methanesulfonyl chloride or ⁇ -toluenesulfonyl chloride in a suitable solvent such as pyridine with 0.8 to 6 Equivalent of 4-dimethylaminopyridine
  • a suitable solvent such as pyridine with 0.8 to 6 Equivalent of 4-dimethylaminopyridine
  • the compound of formula (VIII) (or (VIII ′)) (X Is a chlorine atom).
  • bromination and fluorination can also be performed by a usual method.
  • the bromination can be obtained by reacting 1 to 10 equivalents of carbon tetrabromide in acetonitrile in the presence of 1 to 10 equivalents of triphenylphosphine and 1 to 10 equivalents of pyridine. Fluorination is obtained, for example, by reacting 5 to 20 equivalents of getylaminosulfur trifluoride (DAST) in methylene chloride.
  • DAST getylaminosulfur trifluoride
  • the compound of the formula (Ia) (or the formula (la ′)) is hydrolyzed with 1 to 6 equivalents of a base in a solvent usually used for hydrolysis to obtain a compound represented by the formula (I):
  • a PG derivative of the formula (Ib) (or the formula (lb ')) wherein 1 is a hydrogen atom group is obtained.
  • the base include lithium hydroxide and potassium carbonate
  • the solvent include acetonitrile, acetone, methanol, ethanol, water, and a mixed solvent thereof.
  • the compounds of the present invention can be administered systemically or topically orally or parenterally in conventional dosage forms. These can be orally administered, for example, in the form of tablets, powders, granules, powders, capsules, solutions, emulsions, suspensions, and the like, which can be produced by ordinary methods.
  • aqueous or non-aqueous solutions, emulsions, suspensions, solid preparations to be used by dissolving in an injection solvent immediately before use, and the like can be used.
  • the compound of the present invention can also be formulated by forming an inclusion compound with ⁇ , / 3 or arcyclodextrin or methylated cyclodextrin.
  • aqueous or non-aqueous solution, emulsion, suspension and the like can be administered by injection or the like.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, etc., but is 1 ng to 1 mg / day for adults, and is administered once or several times a day.
  • Tables 1 and 2 show typical compounds of the formula (I) according to the present invention.
  • the present invention exhibits Agonisuto action superior PGD 2-like, kidney disease and ischemic Kokoro ⁇ patients, heart failure, a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension, are useful as sleep-inducing agents.
  • ischemic Kokoro ⁇ patients a therapeutic agent for cardiovascular diseases such as hypertension
  • the effects of the present invention will be described more specifically with reference to test examples.
  • a fetal tracheal-derived cell EBT r [NBL-4] (Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) is seeded on a 24-well plate (Sumitomo Bakelite) in 6 ⁇ 10 4 cell wells, and a growth medium (10 % Sorghum serum, 2 mM glutamine, MEM Earle's medium containing non-essential amino acids) for 48 hours. Subsequently, the cells were cultured for 15 minutes in 0.5 ml of a growth medium containing the test compound and 0.5 mM of 3-isobutyl-1-methylxanthine.
  • the cells with phosphate buffer (C a ++, Mg ++ free) was washed with, for 1 hour at 4 was added 65% aqueous ethanol solution 0. 6 m 1, the generated c AM P Extracted. After the solvent was distilled off with a centrifugal evaporator, the amount of cAMP was measured using cAM PEIAS system (Amersham).
  • Compound 35 in the table is a compound produced in Examples described later.
  • the test compound was an ethanol solution, and the control was a solvent-treated group for comparison.
  • Hexane: ethyl acetate 15: 1), and purified by 2,3,4,16,17,18,19,20-octanol-1,5-inter-p-phenylene 1 1, 1 5 1 Pentamethylene 1 13,14 1 Didehydro-1 PGEi Methyl ester 11 1- (tert-Butyldimethylsilyl) 1 15-Triethylsilyl ether (73
  • Lithium hydroxide monohydrate (59 mg) was added to a solution of the compound obtained in Example 1 (117 mg) in methanol (9.3 ml) -water (0.93 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The mixture was neutralized with a 1 N aqueous hydrochloric acid solution, and concentrated. Ethyl acetate (20 ml) was added to the residue, and the mixture was acidified with 0.1 N hydrochloric acid. The mixture was pulverized with ammonium sulfate, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 3 Using the compound obtained in Example 3, the title compound was obtained in substantially the same manner as in Example 2.
  • Example 1 (1) instead of 1-ethynyl-1-triethylsiloxycyclohexane, (3S) —3- (tert-butyldimethylcyclohexyl) -3-cyclohexylproper 1 (3R, 4R) -2-methylene-3-[(3S) 13- (tert-butyldimethylsiloxy) _3-cyclohexylpropane 1 —Ynyl] —4_ (tert-butyldimethylcyclohexyl) cyclopentan-1-one was obtained.

Description

明細書
フ 導体 技術分野
本発明は、 新規 誘導体、 その薬学的に許容される塩およ び水和物に関する。 背景技術
プロスタグランジン （以下 PGと称する） は微量で種々の重要な生理作用を発 揮することから、 医薬への応用を意図して天然 PGからの夥しい数の誘導体合成 および生物活性の検討が行われ、 特開昭 52 - 100446号公報、 特表平 2— 502009号などで報告されている。 このうち特表平 2 - 502009号には、 9位がハロゲンで置換された一群の PG誘導体が開示されている。 また、 [K-H Thierauchら、 ドラッグ 'ォブ'ザ'フユ一チヤ一 （Drug oi the Future), 第 1 7巻、 第 809ページ （1992年） ] に、 P GD2様のァゴニスト活性を有して いる P G誘導体が報告されている。 発明の開示
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、 13、 14位に三重結合を有する下記式 (I) で表される新規プロスタグランジン誘導体が、 優れた PGD2様のァゴニス 卜活性を有することを見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式 （I)
Figure imgf000003_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R1は水素原子、 d-!。のアルキル基又は C 10のシクロアルキル基を示し、 mは 0〜5の整数を示し、 Yは式
Figure imgf000004_0001
(式中、 R 2は 。のシクロアルキル基、 Cい 4のアルキル基で置換された C 3 -
1 0のシクロアルキル基、 C ！。のシクロアルキル基で置換された C ! のアルキル 基、 C i - i。のアルキル基、 C 2- i。のアルケニル基、 。のアルキニル基又は架 橋環式炭化水素基を示す。 ） で表される基又は式
Figure imgf000004_0002
(式中、 nは 1〜8の整数を示す。 ） で示される基を示す。 ） で表されるプロス タグランジン誘導体、 その薬学的に許容される塩又はその水和物である。
また、 本発明は一般式 （I ) に示される化合物もしくはその薬学的に許容され る塩又はその水和物を含有することを特徴とする医薬組成物である。 発明実施の形態
本発明において、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はョ ゥ素原子である。
。のシクロアルキル基の例としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基 、 シクロへプチル基などを挙げることが できる。
d- i。のアルキル基とは、 直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を意味し、 例えばメ チル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 プチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 2—ェチルプロピル基、 へキ シル基、 イソへキシル基、 1 一ェチルブチル基、 ヘプチル基、 イソへプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基、 1ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル 基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 2， 4—ジメチルペンチル 基、 2—ェチルペンチル基、 2 _メチルヘプチル基、 2 _ェチルへキシル基、 2 一プロピルペンチル基、 2—プロピルへキシル基、 2 , 6—ジメチルヘプチル基 などである。
C 2- ,。のアルケニル基とは、 直鎖又は分枝鎖状のアルケニル基を意味し、 例え ばビニル基、 ァリル基、 ブテニル基、 3—ペンテニル基、 4—へキセニル基、 5 一ヘプテニル基、 4 —メチルー 3 —ペンテニル基、 2 , 4—ジメチルー 4一ペン テニル基、 6—メチルー 5 —ヘプテニル基、 2 , 6 —ジメチルー 5 —ヘプテニル 基などである。
C 2- 。のアルキニル基とは、 直鎖又は分枝鎖状のアルキニル基を意味し、 例え ばェチニル基、 2 _プロピニル基、 3 —プチ二ル基、 3—ペンチニル基、 3—へ キシニル基、 4—へキシニル基、 1ーメチルペンター 3 —ィニル基、 2 _メチル ペン夕— 3 —ィニル基、 1 _メチルへキサー 3 —ィニル基、 2 —メチルへキサー 3—ィニル基などである。
架橋環式炭化水素基の例としては、 ノルポルニル基、 ァダマンチル基、 ピナ二 ル基、 ッョィル基、 カルイル基、 ポルニル基、 カンファニル基などを挙げること ができる。
薬学的に許容される塩の例としては、 ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金 属との塩、 カルシウム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、 アンモニ ァ、 メチルァミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 モノメチルモノエタ ノールァミン、 トロメタミン、 リジン、 テトラアルキルアンモニゥム、 トリス (ヒドロキシメチル） ァミノメタンなどとの塩を挙げることができる。
式 （I ) の化合物は、 例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
Figure imgf000006_0001
(VII) (vir)
脱保護
Figure imgf000006_0002
加水分解
Figure imgf000006_0003
(la) da')
Figure imgf000006_0004
(lb) (lb') (反応式中、 TB Sは t e r t—プチルジメチルシリル基を示し、 R3は Yにおけ る水酸基が TB Sまたはトリェチルシリル基で保護されたものを示し、 R4は d -10の直鎖又は分枝鎖状アルキル基又は 。のシクロアルキル基を示し、 X、 Y、 mは前記と同意義である。 ）
上記反応式を説明すると、
(1) まず、 佐藤らの方法 [ジャーナル ·ォブ ·オーガニック 'ケミストリー (J.Org. Chem.) , 第 53巻、 第 5590ページ （ 1988年） ] により公知の式 (I I) の化合物に、 式 （I I I ) で示される有機アルミニウム化合物 0. 8〜
2. 0当量を _ 10〜30°C、 好ましくは 0〜 10でで不活性溶媒 （例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ一テル、 塩化メチレン、 n 一へキサンなど） 中で反応させることにより立体特異的に式 （ I V) の化合物を 得る。
(2) 式 （I V) の化合物に式 （V) で表される有機銅化合物 0. 5〜4当量と トリメチルクロロシラン 0. 5〜4. 0当量とを不活性溶媒 （例えばベンゼン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエーテル、 塩化メチレン、 n—へキサ ン、 n—ペンタンなど） 中、 一 78〜40 で反応させ、 さらに無機酸 （例えば 塩酸、 硫酸、 硝酸など） 又は有機酸 （例えば酢酸、 p—トルエンスルホン酸など） もしくはそのアミン塩 （例えば p—トルエンスルホン酸ピリジン塩など） を用い、 有機溶媒 （例えばアセトン、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 ジェ チルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など） 中、 0〜40 にて加水分解する ことにより、 立体選択的に式 （V I ) の化合物を得る。
(3) 式 （V I) の化合物を水素化ホウ素カリウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化トリ s e c—ブチルホウ素リチウム、 2， 6—ジー t e r t—ブチル _p—クレゾール—水素化ジイソブチルアルミニウム などの還元剤 0. 5〜 5当量を有機溶媒 （例えば、 テトラヒドロフラン、 ジェチ ルエーテル、 エチルアルコール、 メチルアルコールなど） 中、 一 7·8〜40 で 反応させ、 式 （V I I) および式 （V I I ' ) の化合物を得る。 これらの式 (V I I) および式 （V I Γ ) の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用い られる分離法にて精製することができる。
(4) 式 （V I I) (または式 （V I I ' ) ) の化合物を、 例えばメタンスルホ ニルクロリドあるいは ρ—トルエンスルホニルクロリド 1〜6当量をピリジンな どの適当な溶媒中、 必要に応じて 0. 8〜6当量の 4ージメチルァミノピリジン 存在下、 — 20〜40 でメシル化あるいはトシル化した後、 テトラ— n—プチ ルアンモニゥムクロリ ド 1〜 16当量でクロル化し式 （V I I I) (または式 (V I I I ' ) ) の化合物 （Xは塩素原子） を得る。 ここでブロム化、 フッ素化 も通常の方法で行うことができる。 例えば、 ブロム化は、 1〜 10当量の四臭化 炭素を用い、 トリフエニルホスフィン 1〜10当量およびピリジン 1〜10当量 の存在下、 ァセトニトリル中反応させることにより得られる。 フッ素化は例えば、 塩化メチレン中、 ジェチルアミノサルファートリフロリ ド （DAST) 5〜20 当量を反応させることにより得られる。
(5) 式 （V I I I ) (または式 （V I I Γ ) ) の化合物をフッ化水素酸、 ピ リジニゥム ポリ （ハイドロゲンフロリド） 、 塩酸などを用い通常行われる条件 にて、 メタノール、 エタノール、 ァセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒また は、 これらと水との混合溶媒中、 水酸基の保護基である t e r t—ブチルジメチ ルシリル基およびトリェチルシリル基をはずし、 式 （I) において、 R】が水素原 子以外の基である式 （ I a) (または式 （l a' ) ) の PG誘導体を得る。
(6) 式 （I a) (または式 （l a' ) ) の化合物を 1〜 6当量の塩基を用い、 通常加水分解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより式 （I) において、 R1が水素原子基である式 （I b) (または式 （l b' ) ) の PG誘導体を得る。 塩基としては、 水酸化リチウム、 炭酸カリウムなどが例示され、 溶媒としては、 ァセトニトリル、 アセトン、 メタノール、 エタノール、 水あるいはこれらの混合 溶媒などが例示される。
本発明の化合物は、 全身的または局所的に経口または非経口的に慣用の投与剤 型で投与することができる。 これらは、 例えば、 通常の方法により製造すること ができる錠剤、 粉剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤、 液剤、 乳剤、 懸濁剤等の形で 経口投与することができる。 静脈内投与の製剤としては、 水性または非水性溶液 剤、 乳剤、 懸濁剤、 使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いる ことができる。 また、 本発明の化合物は、 α、 /3もしくはアーシクロデキストリ ンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化するこ ともできる。 更に、 その水性または非水性溶液剤、 乳剤、 懸濁剤等を注射等によ り投与することができる。 投与量は年齢、 体重等により異なるが、 成人に対し 1 n g〜lmg/日であり、 これを 1日 1回または数回に分けて投与する。
本発明に係る代表的な式 （ I) の化合物を表 1、 2に挙げる。
】
Figure imgf000009_0001
X m C O 2 R '_ 化合物 1 β -C1 1 3 p - C O 2M e 化合物 2 β - CI 1 4 p - C O 2 e 化合物 3 a -CI 1 4 p - C O 2M e 化合物 4 /3 -CI 2 1 p - C O 2M e 化合物 5 β -CI 2 2 p - C O 2 e 化合物 6 3 -CI 2 3 o - C O zM e 化合物 7 β - CI 2 3 p - C O t B u 化合物 8 β - CI 2 3 p - C O 2M e 化合物 9 β -CI 2 3 p - C O 2H 化合物 1 a—CI 2 3 p - C O 2M e
のつづき
X C O 2 R 化合物 1 1 a - C 1 2 3 P - C O a H 化合物 1 2 β - CI 2 4 P - C O 2 e 化合物 1 3 /3 - C I 2 4 P - C O 2H 化合物 1 4 a -CI 2 4 P一 C 0 2M e 化合物 1 5 a - CI 2 4 P - C O 2H 化合物 1 6 β -Br 2 4 P - C O 2 e 化合物 1 7 -Br 2 4 P — C O 2H 化合物 1 8 F 2 4 P - C O JM e 化合物 1 9 F 2 4 P - C O 2H 化合物 2 0 β -CI 3 4 P一 C O 2 M. e 化合物 2 1 β - CI 3 4 P - C O 2H 化合物 2 2 β -CI 4 4 P - C O 2M e 化合物 2 3 β -CI 4 4 P - C 0 2 H 化合物 2 4 β - CI 5 4 P - C O 2M e 化合物 2 5 β -CI 5 4 P一 C O 2H 化合物 2 6 β -CI 2 4 m - C Ο-ΪΜ e 化合物 2 7 β -CI 2 5 P - C O 2M e 化合物 2 8 β - CI 2 5 P一 C O 2H 化合物 2 9 J3 -CI 2 6 P一 C O 2M e
1
Figure imgf000011_0001
OH
X 2 m C O 2R 化合物 3 0 -C1 シク ロペンチル 1 P - C O M e 化合物 3 1 β -C1 シク 口ペンチル 2 P - C O M e 化合物 3 2 β -C1 シクロペンチル 2 P - C O H 化合物 3 3 β -C1 シクロペンチル 3 P - C O M e 化合物 3 4 β -C1 シク口へキシノレ 2 P - C O M e 化合物 3 5 β -C1 シクロへキシル 2 P - C O H 化合物 3 6 a -C1 シクロへキシル 2 P - C O M e 化合物 3 7 a - C1 シクロへキシル 2 P - C O H 化合物 3 8 β -C1 シクロへキシル 2 o - C 0 M e 化合物 3 9 β -C1 シクロへキシル 2 o - C O H 化合物 4 0 β -Br シクロへキシ レ 2 P - C O M e
つづき
X 2 m C 02 1 化合物 4 1 β -Br シク ロへキシル 2 P - C O 2H 化合物 4 2 F シク ロへキシル 2 P - C 02M e 化合物 4 3 F シク ロへキシル 2 P - C 02H 化合物 4 4 β -C1 シク 口へキシル 3 P - C 02M e 化合物 4 5 -C1 シク 口へプチル 2 P一 C 02M e 化合物 4 6 -C1 シク ロへプチル 2 P - C 02H 化合物 4 7 β -C1 シク Bへ"ンチル1チル 2 P - C O 2 e 化合物 4 8 β -C1 シク Dへ'ンチルヌチル 2 P - C 02H 化合物 4 9 β -C1 シク キシルメチル 2 P - C O 2M e 化合物 5 0 β -C1 シク Uへキシルメチル 2 P - C O H 化合物 5 1 β -C1 (S)- 2-ヌチルへキシル 2 P - C O 2M e 化合物 5 2 β -C1 (S)- 2-ヌチルへキシル 2 P - C O 2H 化合物 5 3 β -C1 (R) -2-メチル Λキシル 2 P - C O JM e 化合物 5 4 β -C1 (R)- 2 チル Λキシル 2 P - C 02H 化合物 5 5 β -C1 (S)- 2, 6-シ'メチル- 5 -へフ'テ: ：ル 2 P - C O 2M e 化合物 5 6 β -C1 (S) - 2, 6 -シ'；》チル- 5 -へフ'テ: ：ル 2 P - C O 2H 化合物 5 7 -C1 (R) -2.6 -シ'メチル -5—へフ'テ: ：ル 2 P - C O 2M e 化合物 5 8 β -C1 (R)-2, 6—シ'；》チルー 5—へフ 'テ: ：ル 2 P - C O 2H 化合物 5 9 β - C1 (S)-卜 チル- 3-へキシニル 2 P一 C O 2M e 化合物 6 0 β -CI (S)-卜メチル -3-へキシニル 2 P - C 02H 化合物 6 1 β -CI (R)-卜メチ)卜 3-へキシニル 2 P - C O 2M e 化合物 6 2 β -CI (R〉-卜メチル -3-へキシニル 2 P — C 02H . o : オルト置換、 m : メ夕置換、 p : パラ置換 産業上の利用可能性
本発明は、 優れた PGD2様のァゴニスト作用を示し、 腎疾患および虚血性心疾 患、 心不全、 高血圧などの循環器疾患の治療剤、 睡眠誘発剤として有用である。 以下、 本発明の効果を試験例を挙げてより具体的に説明する。
試験例
ゥシ胎児気管由来細胞 EBT r [NBL-4] における c AM P産生促進作用 の測定
I toらの方法 [Br. J.Pharmacol.，第 99卷、 第 13ページ （ 1990年） ] に準 じて行った。
すなわち、 24ゥエルプレート （住友ベークライト社製） に、 ゥシ胎児気管由 来細胞 EBT r [NBL-4] (大日本製薬社製） を 6 X 104セル ウエルで撒 き、 増殖培地 （10%コゥシ血清、 2mMグルタミン、 非必須アミノ酸を含む M EMアール培地） で 48時間培養した。 続いて、 被験化合物および 0. 5mMの 3—イソプチル— 1—メチルキサンチンを含む 0. 5m lの増殖培地で 1 5分間 培養した。 反応終了後、 細胞をリン酸緩衝液 （C a++， Mg++不含） で洗浄し、 65 %エタノール水溶液 0. 6m 1を加え 4でで 1時間放置し、 生成した c AM Pを抽出した。 溶媒を遠心エバポレーターで留去した後、 c AMP量を cAM P E I A S y s t em (アマシャム社製） を用いて測定した。
この結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000013_0001
注） 表中の化合物 35は、 後記実施例で製造した化合物である。 被験化合物はェ タノ一ル溶液とし、 コントロールは溶媒処理群として比較を行った。
以上の結果、 化合物 35は、 c AMP産生促進作用を有することが判る。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例を挙げてより具体的に説明する。 なお、 化合物の命名中、
「2, 3, 4—トリノル一 1， 5—イン夕一一 m—フエ二レン」 のように 「ノル」 とは、 その位置の炭素鎖がないことを意味し （例の場合だと 2〜4位の炭素鎖が ないことを意味する。 ） 、 「インターフエ二レン」 とは、 間にベンゼン環が挿入 されたことを意味する （例の場合だと 1位と 5位の炭素がそれぞれベンゼン環の メタ位で結合していることを意味する。 ） 。 参考例 1
1 _ェチニルー 1—ヒドロキシシクロペンタン （5.45g，49.5mmol) のジメチル ホルムアミド （49.5ml) 溶液に、 室温でイミダゾ一ル （6.74g，99.0丽 ol) および トリェチルクロロシラン （9.97ml,59.4 iol) を加え、 30分間撹拌した。 反応液 を n—へキサン：飽和重曹水に加え、 有機層を分離した。 水層をへキサン抽出し た後、 有機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濾過後、 濾液を減圧蒸留して標記化合物 （9.26g) を得た。
b.p. 98。C/10.0 torr.
-腿（CDC 13, 200MHz) ippm;0.45-1.15 (m, 15H) , 1.48-2.04 (m, 8H)， 2.43 (s, 1H) IR(neat) ;3308, 2956, 2913， 2876, 1459, 1415, 1321, 1239, 1204, 1116, 1059, 1008, 94 6, 850,743,729,655,623,519 cm—1 参考例 2
1ーェチニル— 1一トリェチルシロキシシク口へキサン
参考例 1において、 1—ェチ二ルー 1—ヒドロキシシクロペンタンの代わりに 1—ェチ二ルー 1ーヒドロキシシクロへキサンを用いて、 参考例 1と同様にして、 標記化合物を得た。
b.p. 72°C/0.80 torr.
'H-NMRCCDC , 200ΜΗζ)δρριη;0.58-0.78 (m, 6H) , 0.87-1.08 (m, 9H), 1.14-1.95(m, 1 OH),2.45(s,lH)
IR(neat) ;3309,2937, 2876, 1459, 1415, 1378, 1341, 1283, 1240, 1150, 1155, 1105, 10 58, 1004, 950, 905, 884, 868， 843, 815, 797, 743, 728, 654, 626, 551， 519 cm—1 参考例 3 1—ェチ二ルー 1—トリエチルシロキシ—シクロヘプタン
参考例 1において、 1一ェチニルー 1—ヒドロキシシクロペンタンの代わりに 1—ェチニル一 1ーヒドロキシシクロヘプタンを用いて、 参考例 1と同様にして、 標記化合物を得た。
b.p. 82'C/O.67 torr.
^-NMR (CDC", 200MHz) ippm;0.43-0.76 (m, 6H) , 0.86-1.0 (m, 9H) , 1.36-2.03 (m, 1 2H),2.43(s, 1H)
IR(neat) ;3308, 2935, 2876， 1459, 1415, 1378, 1282, 1239, 1190, 1070, 1006, 835, 743, 690,654,625,544 cm一1 実施例 1
9ーデォキシ一 9 j3—クロ口一 2， 3, 4, 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 2 0 - ォクタノル一 1， 5—インタ一一 p—フエ二レン一 1 5， 1 5—ペンタメチレン - 1 3, 14一ジデヒドロ— PGF a メチルエステル （化合物 1 2 )
(1) 1ーェチニル— 1—トリェチルシロキシシクロへキサン （5.58g，23.4mmol) をトルエン （72ml) に溶解し、 0 で n_ブチルリチウム （2.5M，へキサン溶液、 8.6ml) を加え、 同温度で 3 0分間撹拌した。 この溶液に 0ででジェチルアルミ二 ゥムクロリド （0.95M, へキサン溶液、 26.5ml) を加え、 室温まで 3 0分間撹拌し た。 この溶液に室温で （4 R) — 2— (N, N—ジェチルァミノ） メチル _ 4一
( t e r t—ブチルジメチルシ口キシ） シク口ベント— 2—ェン一 1—オン （0. 25M, トルエン溶液、 72ml) を加え、 1 5分間撹拌した。 反応液をへキサン （120 ml) 一飽和塩化アンモニゥム水溶液 （170ml) —塩酸水溶液 （3M，50ml) の混合液 に撹拌しながら注いだ後、 有機層を分離し、 飽和重曹水溶液 （50ml) で洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥、 濾過後濃縮して得た残渣をシリ 力カラムクロマトグラフィー （展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル =49 ： 1) で 精製して、 （3 R， 4 R) 一 2—メチレン一 3— [3, 3 _ペンタメチレン一 3 一 （トリェチルシロキシ） プロパー 1一^ fニル] 一 4— ( t e r t—ブチルジメ チルシ口キシ） シクロペンタン一 1—オン （3.07g) を得た。
Figure imgf000015_0001
200MHz) ippm;0.11 (s， 3H) ,0.14(s,3H), 0.54-0.73 (m, 6H)， 0.80-1. 02 (m, 9H), 0.90 (s,9H), 0.80-1.02 (m, 9H), 1.12-1.90(m, 10H) , 2.34(dd, J=18.0, 7.1H z, 1H), 2.7 (dd, J=l 8.0, 6.4Hz, 1H)， 3.50-3.62 (m, 1H) , 4.23-4.37 (m, 1H)， 5.57 (dd, J =2.6， 0.7Hz, 1H) , 6.17 (dd, J=2.9， 0.7Hz, 1H) IR(neat) ;2935, 2876, 2858, 2209, 1736, 1715, 1621， 1462, 1412, 1362， 1289, 1255, 11 04， 1063， 1005, 942, 905, 867, 837, 812, 779, 744, 672cm"1
(2) アルゴン気流下、 — 70 において、 2— (4—カルボメトキシフエ二ル） ェチル亜鉛 （Π) ョージド （0.88M, テトラヒドロフラン溶液， 3.8ml) にシアン 化銅 （I) · 2塩化リチウム （1.0M， テトラヒドロフラン溶液， 2.9ml) を加え同 温度で 20分間撹拌した。 この溶液に一 7 Ot:で上記 （1) で得た化合物 （0.25 M, ジェチルエーテル溶液， 8.8ml) とクロロトリメチルシラン （0.59ml) を加え、 撹拌しながら約 1時間かけて 0 まで昇温した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 へキサン抽出した。 有機層を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後濃縮して得られた残渣をジェチルエー テル （2.2ml) —^ fソプロピルアルコール （8.8ml) に溶解し、 p—トルエンスル ホン酸ピリジン塩 （27.6mg) を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応液にへキサ ンを加え、 飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過後濃縮して得られた残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒
；へキサン：酢酸ェチル = 15 : 1) で精製して、 2, 3, 4, 16, 17, 1 8， 19， 20—ォク夕ノル一 1, 5—インタ一一 p—フエ二レン一 1 5, 1 5 一ペンタメチレン一 13， 14一ジデヒドロ一PGEi メチルエステル 1 1— ( t e r t—ブチルジメチルシリル） 一 1 5—トリエチルシリル エーテル （73
Omg) を得た。
'H-NMRCCDCla, 200MHz) Sppm; 0· 08 (s, 3Η) ,0. ll(s,3H), 0.53-0.74 (m, 6H)， 0.78-1. 04 (m, 9H)， 0.88 (s， 9H) , 1.15—1 · 94 (m, 14H), 2.07-2.30 (m, 1H) ,2.17 (dd， J=18.2,6.8H ζ,ΙΗ), 2.58-2.78 (m, 4H) , 3.90 (s， 3H) , 4.22-4.36 (m, 1H) , 7.19-7.29 (m, 2H) , 7.90-8. 00 (m, 2H)
IR(neat) ;2934, 2875, 2858, 2232, 1929, 1747, 1725, 1611, 1461, 1436， 1414, 1376, 13 09， 1279, 1254, 1179, 1108, 1058， 1019， 1005, 971,905, 868, 838, 811,779, 744, 705, 67 1 cm"1 ■
(3) (2) で得た化贪物 （730mg) のメチルアルコール （12ml) 溶液を 0°Cに冷 却し、 水素化ホウ素カリウム （126mg) を加え、 1 5分間撹拌した。 水を加え、 ェ 一テルにて抽出し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和塩化ナトリウム水溶液に て洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過した。 濾液を減圧下濃縮し、 得られた残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン
： Ac OE t = 10 ： 1〜3 ： 2) で精製して、 2, 3, 4， 16， 1 7， 1 8， 1 9， 20—ォク夕ノル一 1, 5—インタ—— p—フエ二レン一 1 5, 1 5—ぺ ンタメチレン一 13， 14—ジデヒドロ一 P GF！ α メチルエステル 1 1— ( t e r t—プチルジメチルシリル） — 1 5—トリヱチルシリル エーテル （2 79mg) 、 および 2, 3, 4, 1 6, 1 7， 1 8, 1 9， 2 0—ォクタノル一 1 , 5—イン夕一一 p—フエ二レン一 1 5, 1 5—ペンタメチレン一 1 3， 14 —ジデヒドロ—
Figure imgf000017_0001
メチルエステル 1 1— ( t e r t—ブチルジメチル シリル） 一 1 5—トリェチルシリル エーテル （401mg) を得た。
2, 3， 4， 16, 1 7， 1 8, 1 9， 20—ォク夕ノル一 1, 5—イン夕一 一！）一フエ二レン一 1 5, 1 5—ペンタメチレン一 1 3， 14—ジデヒドロ一 P GFi α メチルエステル 1 1 _ ( t e r t—ブチルジメチルシリル） — 1 5— 卜リエチルシリル エーテル、
'H-NMRCCDCh, 200MHz) 5ppm;0.09 (s， 3H) , 0.10(s,3H), 0.55-0.72 (m, 6H) , 0.83-1. 02 (m, 9H)， 0.88 (s， 9H)， 1 · 13-2.07 (m, 17H),2.42-2.52 (m, IH), 2.57 (d, J=9.7Hz, IH) , 2.66-2.78 (m, 2H) , 3.90 (s, 3H) , 4.05-4.20 (m, IH) , 4.23-4.34 (m, IH), 7.23-7.30 (i, 2 H), 7.91-7.99 (m, 2H)
IR(neat) ;3467, 2933, 2875, 2857, 2230， 1725, 1610， 1461, 1436, 1414, 1279, 1254, 11 79, 1107, 1057, 1019， 1004, 868， 837, 778, 743, 705 cm—1
2, 3， 4， 16， 1 7， 1 8, 1 9, 20—ォクタノル一 1， 5 Γン夕一 一 ρ—フエ二レン一 1 5, 1 5 _ペンタメチレン一 1 3， 14—ジデヒドロー Ρ GFi )3 メチルエステル 1 1 _ ( t e r t—ブチルジメチルシリル） 一 1 5— トリェチルシリル エーテル
- NMR(CDC13， 200MHz) ippm;0.07 (s, 3H)， 0.08 (s, 3H) , 0.55-0.73 (m, 6H)， 0.82-1. 04 (m, 9H),0.87 (s, 9H) , 1.17-1.94 (m, 18H), 2.25 (dd, J=9.2, 6.2Hz, IH), 2.70(t, J=7. 5Hz, IH)， 3.86-4.29 (m, 2H) , 3.90 (s， 3H) , 7.21-7.29 (m, 2H)， 7.90-8.01 (m, 2H)
IR(neat) ;3467, 2933， 2874, 2857, 2229, 1725, 1610, 1461, 1436, 1414, 1385, 1279, 12 54, 1178, 1107, 1057, 1019, 1004, 868, 837, 778, 743, 705,410 cm"1 .
(4) アルゴン気流下、 （3) で得た 2, 3, 4, 1 6, 1 7， 18， 19, 20—ォクタノル一 1， 5—イン夕—— p—フエ二レン一 1 5, 1 5—ペンタメ チレン一 1 3, 14—ジデヒドロ一 PGF!ひ メチルエステル l l _ (t e r t一プチルジメチルシリル） — 1 5 _トリェチルシリル エーテル （260mg) のピ リジン（2,1ml) 溶液に 0ででメタンスルホニルクロリ ド （0.064ml) を加え、 室 温にて 2時間撹拌した。 この溶液にテトラ n_プチルアンモニゥムクロリド (1.84g) のトルエン溶液 （2.1ml) を加え 45 にて一夜撹拌した。 これに、 水 を加え、 n—へキサン抽出し、 飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシウムを 用いて乾燥、 濾過した。 濾液を濃縮し、 9ーデォキシ— 9 /3—クロ口— 2, 3, 4， 1 6, 1 7, 1 8， 19, 20—ォク夕ノル一 1, 5—インタ一一 p—フエ 二レン一 1 5， 1 5—ペンタメチレン一 1 3， 14一ジデヒドロ一 PGF, a メ チルエステル 1 1一 （ t e r t—プチルジメチルシリル） 一 1 5—トリェチル シリル エーテル （232mg) を粗生成物として得た。
次いで、 これをメタノール （8.2ml) に溶かし、 室温で濃塩酸 （0.041ml) を加 え、 2時間撹拌した。 反応液を酢酸ェチル：飽和重曹水に加え、 有機層を分離し た。 水層を酢酸ェチル抽出し、 有機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られた残査をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン： Ac〇E t = 3 ： 1〜 2 : 1) で精製して、 標記化合物 （132mg) を得た。
'H-NMRCCDC , 200MHz) 5ppm;l.12-2.37 (m， 2 OH) , 2.72 (t， J=7.5Hz， 2H) , 3.86-4.02 (m, 1H) ,3.91 (s, 3H) , 4.36 (ddd, J=12.8， 6.4， 3.5Hz, 1H) , 7.22-7.30 (m, 2H)， 7.91-8.0 0 (m, 2H)
IR(neat) ;3400, 2933, 2857, 2235, 1721, 1702, 1610, 1573, 1510， 1436, 1415, 1311, 12 81, 1179, 1111, 1062, 1020, 963, 904， 852, 796, 763， 705, 530,418 cm"1 実施例 2
9—デォキシー 9 i3—クロ口— 2， 3， 4， 1 6， 1 7, 1 8， 1 9, 20— ォクタノルー 1， 5—インタ一一 p—フエ二レン一 1 5, 1 5—ペンタメチレン — 13, 14—ジデヒドロ— PGFiひ （化合物 1 3)
実施例 1で得た化合物 （117mg) のメタノール （9.3ml) —水 （0.93ml) 溶液に、 水酸化リチウム · 1水和物 （59mg) を加え、 室温で 7時間撹拌した。 1 N塩酸水 溶液を加え中和の後、 濃縮した。 残查に酢酸ェチル （20ml) を加え、 0. 1 N塩 酸を加えて酸性とした後、 硫酸アンモニゥムにて塩祈した後有機層を分取した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過した。 濾液を減圧濃縮し、 得られ た残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒； n—へキサン： Ac OE t = l : l〜l : 2) で精製して、 標記化合物 （98. lmg) を得た。
1 H-NMR(CDC13, 300MHz) ^ppm;l.10-1.98 (m, 17H), 2.10-2.34 (m, 3H),2.30(dd, J=9. 7, 6.4Hz, 1H) , 2.74 (t， J=7.6Hz, 2H) , 3.89-4.00 (m， 1H) , 4.31-4.40 (m, 1H) , 7.25-7.33 g ' T o Z ' 6 T '8 T ' I '9 I '£ '2
、iつ：】對 i i二】 w葛牽^ (ε)
Figure imgf000019_0001
(z) ΞΙΤ (ε)
コ 8 ΌΑ9 'SOA ' ' i ' LL 'L2 ' 88 ' 6 '6101 '8S0I 'ΠΐΓδϋΐ '19 l\ '6ZZI '6081 '9ASI ' ΐ '9S l '019 i ' SZ ： ( B3U) I
(HZ 'in) 00
•8-06 'ί ' (il 'ui) · -61 Ί ' (HI '« Π 'ト 0Z ' (HS 's) 06 'S ' (H 'm) 7-09 'I ' (HI 'ω) 0ΓΖ-91 r(HI H Ά T8l=r 'PP)9t 'Z'imi ' )06·Ι— Ori '(H6'S)88'0'(H6 ^)Z0 •t-6i "0 ' (H9 'ω) ZL ·0_ ·0 ' (HS 's) H ·0 ' (HS 's) 80 ·0: (zHN00Z ' 3aD) N-H,
。 會¾ ^一ェ
ェ Γι — S I— ^^ 一 ュ 3 }— τ T エ ^ 130
- I 'ζ I - Λ-ί^ ζ, -ί- I 'S Τ—く ニェ乙一 d— ~ g ' τ -Λ( o z '6 τ '8 τ ' ι ι '9 τ 'ε 'z
' ^mM^mm ^ (z) irnm -^ ^ ^- ^ ( Ό ΞΙΤ (Z)
τ_ιπ31 9 'm '6ΖΖ 'ZS8 '688 ' 6 ' 00I 'S901 '60 Π 8Π'53ΖΙ 9SI I ' I ΊΖ9Ι ' UI 'ΙΖΙΧ ΌΐΖ2 ' i '10 S: G ) I
(Ηΐ ' 'O'l -S=f 'ΡΡ)91
'9 ' (HI 'ZHA ·0 '9 'Ζ=ί 'ΡΡ) 9S'9' (HI '« SS H ' (Ht 'ω) 69 'S- 8 "2 ' (HI ·9 '6 Ί ί 'ΡΡ) II ·1 ' (HI ' 'L '6 'ΡΡ) SS T (H8 'ω) 06 Ί- 09 · I ' (Η6 ' 06 ·0 ' (Η6 '∞) 20 -08 ·0 ' (Η9 'πΐ) U ·0- ·0 ' (HS <s) W ·0 ' (HS ' ί I ·0: § (環 'ε
く^— I—く^く ロ^ （ Ψ口く、 ^ 一 J 9 ー — [ 二 — "[—。/口 : ( ψロ ^^ェ Γι4) - £ - Λ-ί^ ^ ^- 2 'ε] — ε
Figure imgf000019_0002
(て） τ m
く < ロ^ く、 ^口 ^ェ Γι 4一 I一 二^エー 1 \Q ^ D<-^^ ロ^ く、/ ir^工 Γι 4一 " [— ニ エー！： 、1 ^：：) (τ) i m (I)
(8呦 ) κエ ί "idf d— n>i ^^ — ^ i: 'ε I -
^Λ-ί^ ^Λ-ί- S Τ 'S 1： —く ニェ乙一 一一 Ο— S ' Τ -Λίί -0 Z '6 I '8 I ' L I '91 ' '£ ' 2—口ロ^— 6— 一 6
0SS '609 ' S9 ' 99 'S0Z 'AS '238 'S06'I96 '6101 '0901 ' ΙΠ'8ΖΠ 8 l\ ' lSl '8l l 'S H 'Z191 'SZSl '0191 'Z691 'S8^'199Z ' G ） I
ΆΖ 'in) 90 "8-86 "A '(HZ ' )
Zひ SO/OOdP/丄:) d 96SII/I0 O
Figure imgf000020_0001
'Η -匪 R(CDC 300MHz) ippm; 1.50-2.30 (m, 18H) , 2.72 (t， J = 7.7Hz, 2H) , 3.91(s,3H), 3.88-3.98(m, 1H),4.21-4.38(m, 1H),7.23-7.29 (m, 2H),7.92-7.99 (m, 2H)
IR(neat) ;3400, 2945, 2235, 1720, 1610， 1437, 1384， 1281, 1179, 1111, 1020, 763,707, 499 cm一 1 実施例 4
9—デォキシ一 9 3—クロ口一 2, 3, 4, 1 6, 1 7, 1 8， 1 9, 2 0— ォクタ夕ノル一 1 , 5—イン夕一一 p—フエ二レン一 1 5， 1 5—テトラメチレ ン一 1 3, 1 4—ジデヒドロ一 P GF! o; (化合物 9)
実施例 3で得た化合物を用い、 実施例 2と実質的に同様にして、 標記化合物を 得た。
'H-NMRCCDCh, 300MHz) ippm; 1.50-1.95 (m， 15H)， 2.10-2.32 (m, 4H) , 2.73 (t， J=7.5 Hz, 2H) , 3.88-3.98 (m, IH)， 4.36-4.39 (m, IH)， 7.25-7.33 (m, 2H) , 7.85-8.05 (m, 2H)
IR(neat) ;3367, 2942, 2861, 2657, 2235, 1691, 1610, 1575, 1512, 1419, 1315, 1284, 11 78, 1087, 1019, 991， 946, 907, 857, 758, 703, 636, 524 cm一1 実施例 5
9—デォキシ— 9 /3—クロ口— 2, 3， 4， 1 6, 1 7, 1 8， 1 9， 2 0— ォクタノル一 1 , 5—インタ一一 p—フエ二レン一 1 5—シク口へキシル一 1 3 , 1 4—ジデヒドロー P GF « メチルエステル （化合物 34)
(1) 実施例 1 ( 1) において、 1一ェチニルー 1—トリェチルシロキシシクロ へキサンの代わりに、 （3 S) — 3— ( t e r t—プチルジメチルシ口キシ） ― 3—シクロへキシルプロパー 1一インを用い、 実質的に同様にして、 （3 R， 4 R) ― 2—メチレン— 3— [ (3 S) 一 3— ( t e r t—プチルジメチルシロキ シ） _ 3—シクロへキシルプロパー 1—ィニル] — 4 _ ( t e r t—ブチルジメ チルシ口キシ） シクロペンタン一 1 _オンを得た。
'H-NMRCCDCh, 200MHz) δ ppm;0.08 (s, 3H) , 0.10 (s, 6H)， 0.13 (s， 3H)， 0.83- 1.92 (m, HH),0.90(s, 18H),2.33(dd, J=l 7.9, 7.4Hz, IH) , 2.72 (dd, J = 17.9, 6.5Hz, 1H),3.49- 3.58(m， 1H),4.13(dd， J=6.1， 1.6Hz, 1H),4.22-4.34 (m, IH), 5.56 (dd, J=2.7, 0.7Hz, 1 H),6.14(dd， J=3.1,0.7Hz, IH)
IR(neat) :2929, 2856, 2234, 1737, 1645, 1473, 1463, 1451, 1381, 1362, 1245, 1104, 10 06,899,838,778,669 cm"1 so iodr. u
\
Figure imgf000022_0001
" 〇Λ\
Figure imgf000023_0001
ui3 qfq 'ggg ' 99 'ZOL 'ASA '86 '8S8 'S68 '8^6 '8101 801 '8ΑΠ Ί9ΖΙ t 81 '81 I 'm\ '2191 '9ASI '0191 'Z69I 'QZQZ'L9 -
8ε·Α- ' '(ΗΙ '« I 卜 IS · '（HI 'ΖΗ8 Ό -9=Γ 'ΡΡ)81 （ίΠ '^) 00 ^-88 "C ' (HZ '^Η 9 ·Ζ=ί Ί) L 'I ' (Η 'in) 32101 'I ' (Η81 '" S6 '卜 06 '0: (ZHWOOS 's 匪-
( ε " 1 j 3 d—口 ^ — 丁
' ε T -^ΐΓ^Φ α ^ 一 s i—く ニェ乙一 a— く ' I -- rit'SO/OOcIf/IDd 96SZI/I0 ΟΛ

Claims

請求の範囲
式 （I )
Figure imgf000025_0001
(式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R1は水素原子、 d-！。のアルキル基又は C -10のシクロアルキル基を示し、 mは 0〜5の整数を示し、 Yは式
R
OH
(式中、 R2は 。のシクロアルキル基、 Cい 4のアルキル基で置換された C3 -
10のシクロアルキル基、 C 3- i。のシクロアルキル基で置換された d- 4のアルキル 基、 Cい，。のアルキル基、 C 2- i。のアルケニル基、 C2- i。のアルキニル基又は架 橋環式炭化水素基を示す。 ） で表される基又は式
Figure imgf000025_0002
(式中、 nは 1〜8の整数を示す。 ） で示される基を示す。 ） で表されるプロス 誘導体、 その薬学的に許容される塩又はその水和物。
2. 式 （I) において、 Yが式
OH
(式中、 R2は 。のシクロアルキル基、 d— 4のアルキル基で置換された C3
10のシクロアルキル基、 。のシクロアルキル基で置換された Ci- 4のアルキル 基、 C5 ,。のアルキル基、 C5- i。のアルケニル基、 c 5-】。のアルキニル基又は架 橋環式炭化水素基である。 ） で表される基である請求項 1に記載のプロス夕ダラ ンジン誘導体、 その薬学的に許容される塩又はその水和物。
3. 式 （I) において、 Yが式
Figure imgf000026_0001
(式中、 nは 1〜8の整数を示す。 ) で示される基を示す。 ) で表される請求項 1に記載のプロスタグランジン誘導体、 その薬学的に許容される塩又はその水和 物。
4. 式 （I) において、 Xが塩素原子または臭素原子である請求項 1〜 3のいず れかに記載のプロスタグランジン誘導体、 その薬学的に許容される塩又はその水 和物。
5. 式 （I) において、 Yが式
Figure imgf000026_0002
(式中、 nが 3〜 5である。 ） である請求項 1、· 3又は 4のいずれかに記載のプ
'誘導体、 その薬学的に許容される塩又はその水和物。
6. 請求項 1〜5に記載のいずれかのプロスタグランジン誘導体、 その薬学的に 許容される塩又はその水和物を含有することを特徴とする医薬組成物。
PCT/JP2000/005422 1999-08-13 2000-08-11 Derives de prostaglandine WO2001012596A1 (fr)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10/048,926 US6822112B1 (en) 1999-08-13 2000-08-11 Prostaglandin derivatives
CA002382265A CA2382265A1 (en) 1999-08-13 2000-08-11 Prostaglandin derivatives
AU64759/00A AU770867B2 (en) 1999-08-13 2000-08-11 Prostaglandin derivatives
EP00951967A EP1219600A4 (en) 1999-08-13 2000-08-11 PROSTAGLANDIN DERIVATIVES
KR1020027001674A KR20020022798A (ko) 1999-08-13 2000-08-11 프로스타글란딘 유도체
HK03100547.5A HK1048302A1 (zh) 1999-08-13 2003-01-22 ***素衍生物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP22916899 1999-08-13
JP11/229168 1999-08-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2001012596A1 true WO2001012596A1 (fr) 2001-02-22

Family

ID=16887863

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2000/005422 WO2001012596A1 (fr) 1999-08-13 2000-08-11 Derives de prostaglandine

Country Status (8)

Country Link
US (1) US6822112B1 (ja)
EP (1) EP1219600A4 (ja)
KR (1) KR20020022798A (ja)
CN (1) CN1368959A (ja)
AU (1) AU770867B2 (ja)
CA (1) CA2382265A1 (ja)
HK (1) HK1048302A1 (ja)
WO (1) WO2001012596A1 (ja)

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004074240A1 (ja) * 2003-02-20 2004-09-02 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. プロスタグランジン誘導体
WO2013049615A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
WO2013082243A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Fate Therapeutics, Inc. Enhanced stem cell composition
US9394520B2 (en) 2006-12-08 2016-07-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
WO2017139561A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
WO2017139576A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
EP3278808A1 (en) 2010-08-12 2018-02-07 Fate Therapeutics, Inc. Improved hematopoietic stem and progenitor cell therapy
US9943545B2 (en) 2013-03-15 2018-04-17 Fate Therapeutics, Inc. Stem cell culture media and methods of enhancing cell survival
WO2018106595A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US10111907B2 (en) 2011-12-02 2018-10-30 Fate Therapeutics, Inc. Methods of treating ischemia
EP3533445A1 (en) 2009-03-19 2019-09-04 Fate Therapeutics, Inc. Compositions comprising cyclic amp enhancers and/or ep ligands, and methods of preparing and using the same
US10751373B2 (en) 2015-07-21 2020-08-25 The Children's Medical Center Corporation PD-L1 expressing hematopoietic stem cells and uses
US10851412B2 (en) 2013-03-15 2020-12-01 Fate Therapeutics, Inc. Cell potency assay for therapeutic potential
US11096964B2 (en) 2016-01-20 2021-08-24 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
WO2021224633A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11879137B2 (en) 2017-09-22 2024-01-23 The Children's Medical Center Corporation Treatment of type 1 diabetes and autoimmune diseases or disorders

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58126835A (ja) * 1981-12-01 1983-07-28 キノイン・ジヨ−ジセル・エ−シユ・ヴエジエ−セテイ・テルメ−ケク・ジヤ−ラ・エルテ− インタア−ｍ−フエニレン−プロスタサイクリン類縁体及びその製法
WO1983004021A1 (en) * 1982-05-06 1983-11-24 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-prostacycline-i2 analogues, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4029681A (en) 1976-02-13 1977-06-14 The Upjohn Company 13,14-Didehydro-PG analogs
US5891910A (en) 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
CA1322197C (en) 1987-07-17 1993-09-14 Bernd Buchmann 9-halogen-(z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
JP2502009B2 (ja) 1992-06-08 1996-05-29 サンデン株式会社 自動販売機

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58126835A (ja) * 1981-12-01 1983-07-28 キノイン・ジヨ−ジセル・エ−シユ・ヴエジエ−セテイ・テルメ−ケク・ジヤ−ラ・エルテ− インタア−ｍ−フエニレン−プロスタサイクリン類縁体及びその製法
US4479945A (en) * 1981-12-01 1984-10-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara R.T. Inter-m-phenylene-prostacyclin analogues and use thereof in inhibiting blood platelet aggregation
WO1983004021A1 (en) * 1982-05-06 1983-11-24 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. 2,3,4-trinor-1,5-inter-m-phenylene-prostacycline-i2 analogues, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1219600A4 *

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2004074240A1 (ja) * 2003-02-20 2006-06-01 大正製薬株式会社 プロスタグランジン誘導体
WO2004074240A1 (ja) * 2003-02-20 2004-09-02 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. プロスタグランジン誘導体
US9394520B2 (en) 2006-12-08 2016-07-19 University Of Rochester Expansion of hematopoietic stem cells
EP3533445A1 (en) 2009-03-19 2019-09-04 Fate Therapeutics, Inc. Compositions comprising cyclic amp enhancers and/or ep ligands, and methods of preparing and using the same
EP3278808A1 (en) 2010-08-12 2018-02-07 Fate Therapeutics, Inc. Improved hematopoietic stem and progenitor cell therapy
US10501759B2 (en) 2011-09-30 2019-12-10 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
WO2013049615A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
US11834668B2 (en) 2011-09-30 2023-12-05 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
EP3269802A1 (en) 2011-09-30 2018-01-17 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
EP4095236A1 (en) 2011-09-30 2022-11-30 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
US10907177B2 (en) 2011-09-30 2021-02-02 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
US9988644B2 (en) 2011-09-30 2018-06-05 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
EP3656848A1 (en) 2011-09-30 2020-05-27 Bluebird Bio, Inc. Compounds for improved viral transduction
US10111907B2 (en) 2011-12-02 2018-10-30 Fate Therapeutics, Inc. Methods of treating ischemia
EP3785767A1 (en) 2011-12-02 2021-03-03 Fate Therapeutics, Inc. Enhanced stem cell composition
WO2013082243A1 (en) 2011-12-02 2013-06-06 Fate Therapeutics, Inc. Enhanced stem cell composition
US9452186B2 (en) 2011-12-02 2016-09-27 Fate Therapeutics, Inc. Enhanced stem cell composition
US11052118B2 (en) 2011-12-02 2021-07-06 Fate Therapeutics, Inc. Enhanced stem cell composition
US10980838B2 (en) 2011-12-02 2021-04-20 Fate Therapeutics, Inc. Methods of treating ischemia
US10172888B2 (en) 2011-12-02 2019-01-08 Fate Therapeutics, Inc. Enhanced stem cell composition
US10851412B2 (en) 2013-03-15 2020-12-01 Fate Therapeutics, Inc. Cell potency assay for therapeutic potential
US9943545B2 (en) 2013-03-15 2018-04-17 Fate Therapeutics, Inc. Stem cell culture media and methods of enhancing cell survival
US11135244B2 (en) 2013-03-15 2021-10-05 Fate Therapeutics, Inc. Stem cell culture media and methods of enhancing cell survival
US10751373B2 (en) 2015-07-21 2020-08-25 The Children's Medical Center Corporation PD-L1 expressing hematopoietic stem cells and uses
US11642378B2 (en) 2015-07-21 2023-05-09 The Children's Medical Center Corporation PD-L1 expressing hematopoietic stem cells and uses
US11096964B2 (en) 2016-01-20 2021-08-24 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11413309B2 (en) 2016-01-20 2022-08-16 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11326183B2 (en) 2016-02-12 2022-05-10 Bluebird Bio, Inc. VCN enhancer compositions and methods of using the same
WO2017139561A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
EP4151720A1 (en) 2016-02-12 2023-03-22 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
WO2017139576A1 (en) 2016-02-12 2017-08-17 Bluebird Bio, Inc. Vcn enhancer compositions and methods of using the same
WO2018106595A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11932870B2 (en) 2016-12-05 2024-03-19 Fate Therapeutics, Inc. Compositions and methods for immune cell modulation in adoptive immunotherapies
US11879137B2 (en) 2017-09-22 2024-01-23 The Children's Medical Center Corporation Treatment of type 1 diabetes and autoimmune diseases or disorders
WO2021224633A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Orchard Therapeutics (Europe) Limited Treatment for neurodegenerative diseases

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020022798A (ko) 2002-03-27
CN1368959A (zh) 2002-09-11
EP1219600A1 (en) 2002-07-03
AU6475900A (en) 2001-03-13
HK1048302A1 (zh) 2003-03-28
AU770867B2 (en) 2004-03-04
US6822112B1 (en) 2004-11-23
CA2382265A1 (en) 2001-02-22
EP1219600A4 (en) 2004-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2001012596A1 (fr) Derives de prostaglandine
TWI249520B (en) 5-Thia-omega-substituted phenyl prostaglandin E derivatives, method for producing the same and medicines containing the same as the active ingredient
JP4985400B2 (ja) プロスタグランジン誘導体
KR890000185B1 (ko) 7-옥사비시클로헵탄 및 7-옥사비시클로헵텐 화합물
US20020091109A1 (en) Vitamin D3 derivative and treating agent for inflammatory respiratory disease using same
WO2000015608A1 (en) φ-SUBSTITUTED PHENYL-PROSTAGLANDIN E DERIVATIVES AND DRUGS CONTAINING THE SAME AS THE ACTIVE INGREDIENT
EP1042283A1 (en) $g(v)-CYCLOALKYL-PROSTAGLANDIN E 2? DERIVATIVES
JP2000044477A (ja) てんかん治療剤
WO2012144551A1 (ja) ケイ素含有カルボン酸誘導体
JPH0368849B2 (ja)
CN103180293B (zh) 23-炔-维生素d3衍生物
CA2384718C (en) Prostaglandin derivatives
JPH0768158B2 (ja) （５―クロル―３―ヒドロキシ―シクロペンチル）―アセトアルデヒドの製法
JPS6143161A (ja) １６‐フエノキシテトラノルプロスタトリエン酸誘導体
JP4193197B2 (ja) ３，７−ジチアプロスタン酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを有効成分として含有する薬剤
JP2001151749A (ja) プロスタグランジン誘導体
JP2000273083A (ja) プロスタグランジン誘導体
JPH11180949A (ja) プロスタグランジン誘導体、その製造方法、および医薬
JP3703004B2 (ja) ５−チア−ω−置換フェニル−プロスタグランジンＥ誘導体
JP3195002B2 (ja) 新規なプロスタグランジン誘導体
JP2001122786A (ja) 睡眠誘発剤
JPH01102059A (ja) ６−フルオロプロスタグランジン誘導体
WO2004074240A1 (ja) プロスタグランジン誘導体
JP2000095755A (ja) ω―シクロアルキル―プロスタグランジンＥ１誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする医薬組成物
JPH0434533B2 (ja)

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA CN JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 10048926

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 64759/00

Country of ref document: AU

Ref document number: 1020027001674

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 008115427

Country of ref document: CN

Ref document number: 2382265

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2000951967

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020027001674

Country of ref document: KR

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 2000951967

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 64759/00

Country of ref document: AU

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2000951967

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1020027001674

Country of ref document: KR