WO2000061556A1 - Composes heterocycliques contenant de l'azote et composes de benamide et medicaments contenant ces composes - Google Patents

Composes heterocycliques contenant de l'azote et composes de benamide et medicaments contenant ces composes Download PDF

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hydrogen atom
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Naoto Ohkura
Yukiko Hiraiwa
Tetsuya Matsushima
Kazue Sasaki
Takehiro Yamamoto
Masaharu Shiotani
Shigeki Suzuki
Yuuko Nakatani
Chizuko Kuroda
Mieko Nagasawa
Kiyoaki Katano
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an inhibitory effect on triglyceride biosynthesis and an inhibitory effect on secretion of apolipoprotein B-containing lipoprotein, and a medicament containing the compound as an active ingredient, particularly a preventive or therapeutic drug for hyperlipidemia.
  • a novel compound having an inhibitory effect on triglyceride biosynthesis and an inhibitory effect on secretion of apolipoprotein B-containing lipoprotein, and a medicament containing the compound as an active ingredient, particularly a preventive or therapeutic drug for hyperlipidemia.
  • Atherosclerotic diseases are increasing with changes in eating habits and the elderly population.
  • One of the major risk factors for this group of diseases is an abnormal increase in serum lipids, cholesterol and triglycerides (hyperlipidemia).
  • familial combined hyperlipidemia FCHL
  • FCHL familial combined hyperlipidemia
  • Hyperlipidemia which is frequently associated with obesity and diabetes, is also recognized as a risk factor for arteriosclerosis (Diabetes, 37, 1559, 1988, and Int. J. Ob. esity, 15.1, p. 1, 199 1.).
  • hypertriglyceridemia is associated with Tengitis and the like (Medica1Pracctice, 12, 957, 199 5.).
  • treating hyperlipidemia is important for preventing and treating arterial diseases such as ischemic heart disease and cerebrovascular disease.
  • hyperlipidemia associated with renal disease may lead to renal impairment (Mo 1 ecu 1 ar Medicine, 31, 536, 1994.). Has been proposed.
  • cholesterol biosynthesis Inhibitors for the treatment or prevention of hyperlipidemia and arteriosclerosis, cholesterol biosynthesis Inhibitors, in particular, 3-hydroxy-3-methylglutyl-coenzyme A reductase-inhibiting agents such as susutin-based compounds (eg, oral bath-sutin) and fibrate-based compounds (eg, oral triglycerides). Bezafibrate, etc.) It is provided as a drug in clinical settings.
  • Known compounds having such an action include pyrocarboxylic acid derivatives, sulfonamide derivatives, phenylbiperazine derivatives, and biphenyl-2-carboxylic acid derivatives.
  • An isoindolone derivative having a substituent only at the nitrogen atom at position 2 is known ( ⁇ 643057, WO96Z26205).
  • compounds having piperazine on the benzene ring of isoindolones and isoquinoline skeletons are known (WO 96 26187).
  • these compounds differ from the compounds of the present invention in that they differ from the compounds of the present invention in the substituent at the 2-position nitrogen and have an action as a fibrinogen receptor antagonist.
  • the present inventors previously disclosed in WO98 / 54135 a compound having a piperazine on the benzene ring of an isoindolone and an isoquinolone skeleton, which compound inhibits the secretory action of apolipoprotein B-containing lipoprotein.
  • a benzamide compound having a piperazine on the benzene ring and two substitution groups other than a hydrogen atom on the nitrogen atom which inhibits the biosynthesis of triglyceride and secretes the lipoprotein containing lipoprotein containing apolipoptin.
  • a benzamide compound having a piperazine on the benzene ring and two substitution groups other than a hydrogen atom on the nitrogen atom which inhibits the biosynthesis of triglyceride and secretes the lipoprotein containing lipoprotein containing apolipoptin.
  • the present inventors have disclosed a novel nitrogen-containing heterocyclic compound having piperazine and piperidine on a benzene ring or a pyridine ring having a similar skeleton such as isoindolones, isoquinolones, quinazolinones, phthalazinones, and naphthyridinone skeletons; And at least two substituents on the benzene ring or pyridine ring, one of which is a substituent via piperazine or piperidine, and the other is nitrogen.
  • a benzamide compound or an amide-substituted pyridine compound which is an amide having two substituents other than a hydrogen atom.
  • These compounds have potent blood triglyceride lowering effects and blood apolipoptin B by virtue of a strong blood lipid lowering effect, particularly a triglyceride biosynthesis inhibitory effect in the liver, and an apolipoprotein B-containing lipoprotein secretion inhibitory effect. It has a lipoprotein-lowering effect and is useful as a therapeutic / prophylactic agent for hyperlipidemia and arteriosclerotic disease.
  • the present invention has an effect of inhibiting the secretion of apolipoptin-tin B-containing lipoprotein from the liver together with an effect of inhibiting triglyceride biosynthesis in the liver, and is particularly excellent in inhibiting the secretion of apolipopin-tin B-containing lipoprotein from the liver.
  • Useful for the treatment and prevention of useful hyperlipidemia and arteriosclerotic disease The purpose is to provide a simple compound.
  • the compounds according to the invention are compounds represented by the following general formula (I) and pharmacologically acceptable salts and solvates thereof:
  • R 'and R 2 are the same or different
  • R 1 and R 2 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered fused ring, which is an additional heterocycle. May contain atoms, may be substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • A, D, E, and G all represent a carbon atom, or one of them represents a nitrogen atom, the other three represent a carbon atom,
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • q represents a single bond when Q is a nitrogen atom, represents a single bond or a double bond when Q is a carbon atom,
  • Y is a group represented by the following formula (II):
  • R 9 and R l fl are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 16 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, a halogen atom, or hydroxyl Represents a group)
  • R 2 and R 3 are bonded to each other to form a group — (CH 2 ) m — (where m represents 1 or 2), wherein A, D, E and G are all carbon atoms, and Q is A nitrogen atom, except when Y is a group (II) (wherein X is a hydrogen atom and R 8 is absent) and Z is — (CH 2 ) n —
  • an alkyl group and an alkoxy group constituting a part of a group or a substituent may be linear or branched.
  • the aryl group constituting a part of the group or the substituent is a 6 to 14 membered (monocyclic to 1-membered) such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenyl, and 2-anthrylnaphthyl.
  • Tricyclic, preferably monocyclic to bicyclic) means an aromatic ring.
  • Halogen atom means fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Heteroatom means nitrogen, oxygen or sulfur atom.
  • R ', the alkyl group of R ⁇ R 3, RR 5, R 6, R 7, R 9 or R 10 represents carbon number of 1-6 in formula (I), preferably an alkyl group having a carbon number of 1 - 4 It is.
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group represented by R ′, R 2 , R 3 , RR 5 , R 6 , R 7 , R 9 or R 1 ° may be substituted, and examples of the substituent include: A hydroxyl group, a halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine) atom, an amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably methoxy or ethoxy), and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (preferably Is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), C-cycloalkyl group, phenyl group, biphenyl group, C 1-6 (preferably 1-4) A 5- or 6-membered saturated or unsaturated heteroaromatic
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms represented by R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 9 or R ′ ° is preferably an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms.
  • One or more hydrogen atoms on the alkoxy group represented by R ′, R 2 , R 3 , R 4 , R 9 or R ′ ° may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen (preferably Is a fluorine, chlorine, bromine) atom, an amino group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms (preferably, methoxy, ethoxy), and an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms (preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) ), C 3 - 8 cycloalkyl group, phenyl group, Bifue group, an alkyl-substituted amino or hetero atoms (preferably rather nitrogen atom, the
  • the C 3-8 cycloalkyl group represented by R 1 , RR 5 or R 6 is preferably a C 3-6 cycloalkyl group.
  • One or more hydrogen atoms on the cycloalkyl group represented by R ′, RR 5 or R 6 may be substituted, and examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, and a halogen (preferably, , Fluorine, chlorine, bromine) atoms, amino groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms (preferably, methoxy, ethoxy), and alkoxycarbonyl groups having 2 to 5 carbon atoms (preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl) ),
  • At least one hydrogen atom on phenyl groups represented by R ⁇ R 2, R 5 or R B may be substituted, examples of substituents include an alkyl group having a carbon number of 1-6, a hydroxyl group, a halogen (preferably , Fluorine, chlorine, bromine) atoms, amino groups, alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms (preferably methoxy and ethoxy), alkylcarbonyl groups having 2 to 5 carbon atoms (preferably acetyl and ethylcarbonyl), Alkoxy force with 2 to 5 carbon atoms Ruponiru group (preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), C 3 - 8 cycloalkyl group, phenyl group, Bifue group, an alkyl-substituted amino or hetero atoms, the carbon number 1 - 6 (preferably 1-4) (Preferably a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom) and a 5- or 6-member
  • the C 2-6 alkenyl group represented by RRR 5 or R 6 is preferably a C 2-4 alkenyl group.
  • One or more hydrogen atoms on the alkenyl group represented by RR 2 , R 5 or R 6 may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine) atom, amino group, alkoxy group (preferably, methoxy, ethoxy) with carbon number 1 6, and an alkoxy group (preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl Cal Poni Le) of carbon number 2- 5, C 3 - 8 cycloalkyl group, A phenyl group, a biphenyl group, an alkyl-substituted amino group having 1 to 6 (preferably 1 to 4) carbon atoms, or a heteroatom (preferably a nitrogen, oxygen, or sulfur atom) 5 or 6 Membered saturated or unsaturated heteroaromatic ring
  • the alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 1 , RR 5 or R 6 is preferably an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms.
  • One or more hydrogen atoms on the alkynyl group represented by R ′, R 2 , R 5 or R 6 may be substituted, and examples of the substituent include a hydroxyl group, a halogen (preferably, fluorine, chlorine, and bromine).
  • atom an amino group, an alkoxy group (preferably, methoxy, ethoxy) of 1-6 carbon atoms, and an alkoxy group (preferably, methoxy Cal Poni Le, ethoxycarbonyl) with carbon number 2- 5, C 3 - 8 cycloalkyl
  • It contains an alkyl group, phenyl group, biphenyl group, alkyl-substituted amino having 16 (preferably 1-4) carbon atoms, or one hetero atom (preferably a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom) 5- or 6-membered saturated or unsaturated heteroaromatic ring
  • R 1 or R 2 represents a 5- or 6-membered saturated or Examples of the unsaturated heterocyclic ring include a ring selected from the group consisting of pyridine, thiophene, pyrrole, furan, pyrazole, imidazole, oxazole, thiazole, pyran, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and oxane.
  • Preferred are pyridine, thiophene, furan, imidazole, oxazole, thiazole, and oxane.
  • One or more hydrogen atoms on a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 2 or less hetero atoms represented by R 1 or R 2 may be substituted, and examples of the substituent include: C1-C6 alkyl group, hydroxyl group, halogen (preferably fluorine, chlorine, bromine) atom, amino group, C1-C6 alkoxy group
  • alkoxycarbonyl alkylsulfonyl group preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • Ji 3-8 cycloalkyl group, benzyl group preferably, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl
  • Examples of the ring formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached include a piperazine ring, a piperidine ring, and a 3,4-dihydro-1H-isoquinolinone ring And a ring selected from the group, preferably a piperidine ring and a 3,4-dihydro-1H- ⁇ ⁇ s soquinolinone ring.
  • One or more hydrogen atoms on this ring may be substituted, and examples of the substituent include an alkyl group having 16 to 16 carbon atoms, a hydroxyl group, a halogen (preferably, fluorine, chlorine, bromine) atom, an amino group, A C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy, ethoxy), and a C 2-5 alkoxycarbonyl group (preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl), C 3- , cycloalkyl group, benzyl group And a group selected from the group consisting of The absence of R 8 in the group represented by the formula (II) means that the group has a structure represented by the following formula.
  • preferred examples of the group represented by R 1 or R 2 include An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms which may be substituted, a phenyl group which may be substituted, An optionally substituted alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an optionally substituted 5- or 6-membered saturated or unsubstituted heteroatom containing 2 or less heteroatoms. Saturated heterocycles and 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered condensed rings formed by R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached.
  • preferred examples of the group represented by R 3 or R 4 include a hydrogen atom, an alkyl group having 16 carbon atoms which may be substituted, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitrile group, and a carbon atom.
  • examples include an alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms, an alkoxy group having 16 carbon atoms, and a carboxyl group.
  • A, D, E and G are preferably all carbon atoms.
  • Q is preferably a nitrogen atom.
  • Y is preferably
  • R 8 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted), and R 8 represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one SO 2- , —SO—,
  • R 9 and R '° are the same or different, a hydrogen atom carbon atoms, which may be substituted
  • X is a hydrogen atom, R 8 does not exist,! ⁇ ⁇ is the same or different and is a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 16 carbon atoms, an alkyl group having 116 carbon atoms A alkoxy group, a halogen atom or a hydroxyl group, preferably a hydrogen atom or a halogen atom represented by the formula (II).
  • Z is preferably — (CH 2 ) n — (where n represents an integer of 0-6).
  • Preferred examples of the group represented by the group Y—Z— include an optionally substituted rubamoyldibenzosuberanylalkyl group, an optionally substituted rubamoyldibenzosuberenylalkyl group, and an optionally substituted rubbayl group.
  • a preferred compound group includes
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted carbon number 2 — Represents a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heterocyclic ring containing 6 alkenyl groups or 2 or less heteroatoms which may be substituted,
  • R 2 and R 3 are bonded to each other to represent a group (CH 2 ) m- (where m represents 1 or 2),
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • A, D, E and G all represent carbon atoms
  • Y is a group represented by the above formula ( ⁇ ), wherein
  • Z is one (CH 2 ) n-(where n represents an integer of 0-6)
  • R ′ is an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, a phenyl group, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, or two or less which may be substituted
  • R 2 and R 3 are bonded to each other to represent a group (CH 2 ) m- (where m represents 1 or 2),
  • R 4 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • A, D, E and G all represent carbon atoms
  • Y is a group represented by the formula (II), wherein
  • R 5 and R 6 are the same or different and are each a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon atom
  • R 8 represents a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one SO 2 —, —SO— or one CH 2 —CH 2 —
  • R 9 and R 1C represent Same or different, represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 1 is cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, alkyl having 116 carbon atoms (at least one hydrogen atom on the alkyl group is phenyl or heteroatom) (Preferably an oxygen atom or a nitrogen atom) which may be substituted by a 5- or 6-membered heteroaromatic ring comprising one) Is included.
  • ⁇ is preferably 1 (CH 2 ) n-(where n represents 3 or 4).
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • R 1 and R 2 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered condensed ring, which ring may contain one more heteroatom Or may be substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • A, D, E and G all represent carbon atoms
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • Q force When Q is a nitrogen atom, it represents a single bond; when Q is a carbon atom, it represents a single bond or a double bond;
  • Y is a group represented by the formula (II), wherein
  • X is a hydrogen atom
  • R 7 represents a hydrogen atom or an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 9 and R ie is the same or different, Represents a hydrogen atom, an alkyl group having 16 carbon atoms which may be substituted, an alkoxy group having 16 carbon atoms, a halogen atom, or a hydroxyl group;
  • Z is-(CH 2 ) n-(where n represents an integer of 0-6)
  • R ′ is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted
  • R 4 is a hydrogen atom
  • A, D, E, and G forces all represent carbon atoms
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • q represents a single bond when Q is a nitrogen atom, represents a single bond or a double bond when Q is a carbon atom,
  • Y is a group represented by the formula (II), wherein
  • Z is one (CHmony-(where n is an integer from 0 to 6)
  • a more preferred compound group includes
  • Y is a group represented by the formula (II) wherein R 8 is absent and X is a hydrogen atom, and R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom or a chlorine atom), a carbon atom A compound having 1 to 6 (preferably 14 to 14 carbon atoms) alkyl, 1 to 6 (preferably 1 to 4 carbon atoms) alkoxy, or nitrile;
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be a halogen atom (preferably a fluorine atom), a phenyl (optionally substituted with a phenyl group which may be substituted with a halogen atom), a hetero atom (preferably an oxygen 5) or 6-membered saturated heteroaromatic ring, which contains one atom), cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, alkyl-substituted amino having 116 (preferably 1-4) carbon atoms, or hetero atom (Preferably nitrogen atom), which may be substituted with a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heteroaromatic ring (this ring may be substituted with benzyl),
  • One or more hydrogen atoms on the cycloalkyl group may be substituted with a hydroxyl group
  • One or more hydrogen atoms on the phenyl group may be substituted with a halogen atom or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (more preferably, 1 to 4 carbon atoms)), or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be phenyl, a 5- or 6-membered saturated heteroaromatic ring containing one heteroatom (preferably an oxygen atom), or a heteroatom (preferably a nitrogen atom) And may be substituted with a 5- or 6-membered unsaturated heteroaromatic ring containing 1).
  • 6 (preferably 1 carbon —4) represents an alkyl group.
  • R 1 is alkyl having 1 to 6 carbons (at least one hydrogen atom on the alkyl group is substituted with phenyl (alkyl having 1 to 16 carbons (preferably 1 to 4) or a halogen atom).
  • 5 or 6-membered saturated heteroaromatic ring containing one hetero atom (preferably oxygen atom), or 5 or 6 containing one hetero atom (preferably nitrogen atom) Which may be substituted with a membered unsaturated heteroaromatic ring).
  • Z is preferably 1 (CH 2 ) n-(where n represents 3 or 4).
  • R 1 is an optionally substituted alkyl group having 1-6 carbon atoms
  • R 4 is a hydrogen atom
  • A, D, E and G all represent carbon atoms
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • Q represents a single bond when Q is a nitrogen atom, and represents a single bond when Q is a carbon atom. Represents a bond or a double bond
  • Y is a group represented by the formula (II), wherein
  • R 8 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one S ⁇ 2 —, — SO—
  • R 9 and R 10 are the same or different and are a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1-6 carbon atoms, a carbon number 1— 6 represents an alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group,
  • Z represents — (CH 2 ) ⁇ -(where n represents an integer of 0 to 6).
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • R 1 and R 2 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered condensed ring, which ring may contain one more heteroatom Or may be substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • Nitrile group An alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms,
  • A, D, E and G all represent carbon atoms
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • q represents a single bond when Q is a nitrogen atom, represents a single bond or a double bond when Q is a carbon atom,
  • Y is a group represented by the above formula ( ⁇ ), wherein
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • R 1 and R 2 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered condensed ring, which ring may contain one more heteroatom Or may be substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • A, D, E and G all represent carbon atoms
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • q represents a single bond when Q is a nitrogen atom, represents a single bond or a double bond when Q is a carbon atom,
  • Y is a group represented by the above formula ( ⁇ ), wherein
  • R 8 is a bond, an oxygen atom, a sulfur atom, one S0 2 -, - SO-
  • R 9 and are the same or different and are each a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl group having 1-6 carbon atoms, Represents an alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group,
  • Z is one (CH 2 ) casual— (where n represents an integer of 0—6)
  • a more preferred compound group includes Alkyl having 1-6 (preferably 1-4) carbon atoms
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be phenyl, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, or 5 or 6 atoms containing one hetero atom (preferably a nitrogen atom, an oxygen atom, or a sulfur atom). May be substituted with a membered saturated or unsaturated heteroaromatic ring),
  • R 'and R 2 are the same or different
  • R 1 and R 2 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered fused ring, which is an additional heterocycle. May contain atoms, may be substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • A, D, E and G all represent carbon atoms
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • q represents a single bond when Q is a nitrogen atom, represents a single bond or a double bond when Q is a carbon atom,
  • Y is a group represented by the above formula (II), wherein
  • X represents a hydrogen atom; R 8 is absent; R 9 and R ie are the same or different and are each a hydrogen atom; an optionally substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms; Represents an alkoxy group, a halogen atom, or a hydroxyl group,
  • Z is-(CH 2 ) n- (where n represents an integer of 0-6)
  • a more preferred compound group includes R ′
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be a halogen atom (preferably a fluorine atom), a phenyl (optionally substituted with a phenyl group which may be substituted with a halogen atom), a hetero atom (preferably an oxygen 5) or 6-membered saturated heteroaromatic ring containing 1 atom, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, alkyl-substituted amino having 1-6 (preferably 1-4) carbon atoms, or hetero atom (Preferably nitrogen atom), which may be substituted with a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heteroaromatic ring (this ring may be substituted with benzyl).
  • a halogen atom preferably a fluorine atom
  • a phenyl optionally substituted with a phenyl group which may be substituted with a halogen atom
  • a hetero atom preferably an oxygen 5
  • Cycloalkyl having 3-8 (preferably 3-6) carbon atoms One or more hydrogen atoms on this cycloalkyl group may be replaced by a hydroxyl group
  • One or more hydrogen atoms on the phenyl group may be substituted with a halogen atom or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (more preferably, 1 to 4 carbon atoms)), or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be phenyl, a 5- or 6-membered saturated heteroaromatic ring containing one heteroatom (preferably an oxygen atom), or a heteroatom (preferably a nitrogen atom) And may be substituted with a 5- or 6-membered unsaturated heteroaromatic ring containing 1).
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • R 1 and R 2 may be taken together with the nitrogen atom to which they are attached to form a 5- or 6-membered monocyclic or 8- to 10-membered fused ring, which is an additional heterocycle. May contain atoms, may be substituted,
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • Nitrile group An alkoxycarbonyl group having 2 to 5 carbon atoms,
  • D, E, and G are one of which represents a nitrogen atom and the other three represent carbon atoms
  • Q represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • Q represents a single bond when Q is a nitrogen atom, represents a single bond or a double bond when Q is a carbon atom,
  • Y is a group represented by the formula (II), wherein
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted, or
  • R 2 and R 3 are bonded to each other to form a group — (CH 2 ) m- (where m is 1 or 2 2 ⁇ )),
  • A, D, E, and G are any one of which represents a nitrogen atom and the other three represent carbon atoms,
  • Q represents a nitrogen atom
  • Q represents a single bond
  • Y is a group represented by the formula (II), wherein
  • R 8 is absent or represents a bond or an oxygen atom
  • R 9 and R 1 () are the same or different and are a hydrogen atom, an alkyl group having 16 carbon atoms which may be substituted Represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, or a hydroxyl group,
  • R 1 and R 2 are the same or different
  • a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms having 3 to 8 carbon atoms
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • R 2 and R 3 are bonded to each other to represent a group — (CH 2 ) m — (where m represents 1 or 2);
  • A, D, E, and G are any one of which represents a nitrogen atom and the other three represent carbon atoms,
  • Q represents a nitrogen atom
  • q represents a single bond
  • Y is a group represented by the formula (II), wherein
  • R 5 and R 6 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted
  • R 8 is absent or represents a bond or an oxygen atom
  • R 9 and R 1 () both represent a hydrogen atom
  • a more preferred compound group includes R 1
  • One or more hydrogen atoms on the alkyl group may be a halogen atom (preferably a fluorine atom), a phenyl (optionally substituted with a phenyl group which may be substituted with a halogen atom), a hetero atom (preferably an oxygen 5 or 6-membered saturated heteroaromatic ring containing 1 atom, cycloalkyl having 5 or 6 carbon atoms, alkyl-substituted amino having 1-6 (preferably 1-4) carbon atoms, or hetero atom (Preferably nitrogen atom), which may be substituted by a 5- or 6-membered saturated or unsaturated heteroaromatic ring comprising 1% (this ring may be substituted by benzyl),
  • a halogen atom preferably a fluorine atom
  • a phenyl optionally substituted with a phenyl group which may be substituted with a halogen atom
  • a hetero atom preferably an oxygen 5 or 6-membered
  • One or more hydrogen atoms on the cycloalkyl group may be substituted with a hydroxyl group
  • One or more hydrogen atoms on the phenyl group may be substituted by a halogen atom or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (more preferably, 1 to 4 carbon atoms)), or an alkyl having 1 to 6 carbon atoms (One or more hydrogen atoms on this alkyl group may be phenyl, a 5- or 6-membered saturated heteroaromatic ring containing one heteroatom (preferably an oxygen atom), or a heteroatom (preferably a nitrogen atom) 5 or 6 members comprising one Which may be substituted with an unsaturated heteroaromatic ring).
  • Y is represented by the formula (II) in which RH does not exist.
  • R ′ is
  • Z is preferably 1 (CH 2 ) n-(where n represents 2).
  • N-cyclohexyl _ 3 [4- (3,3-diphenyl-1-propyl) piperazine-111-]-N-isopropyl-14-methoxybenzamide,
  • N-cyclohexyl- 3- [4- (3,3-diphenyl- 1-propyl) piperazine- 1-yl] -N- (pyridine-13- ⁇ -yl) methyl-2-methylbenzamide
  • N-cyclohexyl 3- [4- (3,3-diphenyl-1-propyl) piperazine-111-yl] -N- (pyridine-14-yl) methyl-2-methylbenzamide.
  • the compound of the above general formula (I) forms a salt with many bases or acids, and this property is used in the production of pure substances and in the form of delivery as pharmaceuticals. That is, at the time of production, for example, by making it acidic, it is solubilized in a polar solvent such as water, extracted and purified, and isolated as a salt form having favorable physicochemical properties. It can take the form of a chemically acceptable salt. Further, the compound represented by the above general formula (I) may exist as a hydrate or a solvate in addition to a free form or a salt thereof. Any of the above-mentioned substances may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • Possible salt forms include, for example, lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium, and salts of ammonia and suitable nontoxic raw amines, such as alkylamines having 1 to 6 carbon atoms (eg, triethylamine), C1-C6 alkanolamines (for example, genoaluminamine or triethanolamine) salts, procaine salts, cyclohexylamines (for example, dicyclohexylamine) salts, benzylamines (for example, N-methylbenzylamine) , N-ethylbenzylamine, N-benzyl- / 3-phenethylamine, N, N-dibenzylethylenediamine or dibenzylamine) salts and heterocyclic amines (eg, morpholine, N-ethylpyridine) salts, or Such as hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid Inorganic acid salts such as borohydrides
  • Preferred examples thereof include acid addition salts such as trifluoroacetate, hydrochloride, oxalate, methanesulfonate, citrate, glutamate, and aspartate.
  • Such amino acid salts Such amino acid salts.
  • the solvate preferably includes a hydrate and an ethanol solvate.
  • the above-mentioned salts have significance as a pharmacologically acceptable pharmaceutical composition, have medicinal advantages as a pharmaceutical composition, and dispersibility and absorption when administered to the human body. It seems to be useful in such aspects.
  • the compound represented by the above general formula (I) may have one or more asymmetric carbons, and may exist as stereoisomers (optical isomers or diastereoisomers) based on the asymmetric carbon. is there. In addition to the stereoisomers in pure form, any mixture of the stereoisomers, racemates and the like may be used as the active ingredient of the medicament of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) and the pharmacologically acceptable salts and solvates thereof according to the present invention have an inhibitory effect on triglyceride biosynthesis in liver and an inhibitory effect on secretion of lipoprotein containing B-polylipidin B Having. Therefore, it can be used as a preventive or therapeutic agent for hyperlipidemia (particularly hyperVLDLemia) and / or the resulting arteriosclerotic disease such as myocardial infarction by lowering serum triglycerides and serum apolipoprotein B-containing lipoproteins. .
  • the compound represented by the general formula (I) according to the present invention is advantageous in that it is considered that the compound does not exhibit a side effect such as inhibiting the biosynthesis of lipid in hepatocytes and causing accumulation of hepatic lipid. is there.
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof together with a pharmacologically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition includes an apolipoprotein B-containing lipoprotein secretion inhibitor, a triglyceride biosynthesis inhibitor, an agent for preventing or treating hyperlipidemia, an agent for preventing or treating arteriosclerotic disease, or an agent for inflammation It is used as a prophylactic or therapeutic drug.
  • it comprises administering an effective amount of the compound according to the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof to an animal including a human.
  • a method for inhibiting the secretion of lipoprotein containing apolipoprotein B, a method for inhibiting triglyceride biosynthesis, a method for preventing or treating hyperlipidemia, a method for preventing or treating arteriosclerotic disease, or a method for preventing or treating inflammation Treatment is provided.
  • an apolipoprotein B-containing lipoprotein of a compound according to the present invention and a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • Use for the manufacture of a vasosecretory inhibitor, use for the manufacture of a triglyceride biosynthesis inhibitor, use for the manufacture of a prophylactic or therapeutic agent for hyperlipidemia, prevention or treatment of atherosclerotic disease Use for the manufacture of a medicament or for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of inflammation is provided.
  • the compounds according to the present invention and their pharmacologically acceptable salts and solvates can be administered orally or parenterally (eg, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intraperitoneally, rectally, transdermally) Can be administered to humans and non-human animals.
  • the compound according to the present invention and the pharmacologically acceptable salts and solvates thereof are in a suitable dosage form depending on the administration route, and specifically, mainly injections such as intravenous injection and intramuscular injection, Capsules, tablets, granules, powders, pills, fine granules, lozenges and the like, oral preparations, rectal administration, oily suppositories, aqueous suppositories and the like can be prepared.
  • excipients include, for example, lactose, fructose, glucose, corn starch, sorbitol, crystalline cellulose, and the like.
  • Disintegrants include, for example, starch, sodium alginate, gelatin, calcium carbonate, calcium citrate, dextrin, magnesium carbonate.
  • binder examples include methylcellulose or a salt thereof, ethyl cellulose, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, etc., and a lubricant such as talc, Magnesium stearate, polyethylene glycol, hydrogenated vegetable oil, etc.Other additives include syrup, petrolatum, glycerin, ethanol, propylene glycol, cunic acid, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate And so on.
  • the content of the compound according to the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, but is usually about 1 to 70% by weight, preferably about 5 to 50% by weight in the whole composition.
  • the dosage should be determined in consideration of the usage, age and sex of the patient, differences in disease, degree of symptoms, etc. 65
  • the dosage is usually about 0.1 to 5000 mg, preferably 1 to 600 mg per adult per day, which can be taken once a day or It can be administered in several divided doses.
  • a compound preferably used for producing the above general formula (I) is a compound represented by the following general formula (III), and a pharmaceutically acceptable salt and solvate thereof.
  • R 3 and R 4 are the same or different
  • A, D, E, and G all represent carbon atoms, or one of them represents a nitrogen atom, the other three represent carbon atoms,
  • L represents a group O—R ′ 1 (where R 11 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted);
  • Y is a group represented by the following formula (II):
  • Z is one (CH 2 ) n-(where n represents an integer of 0-6)
  • the compound represented by the formula (III) is an intermediate useful for synthesizing the compound represented by the general formula (I). Accordingly, the substituents in the formula (III) have basically the same meanings as those described in the general formula (I), and preferred examples thereof are also the same. Synthesis of compounds of general formula (I) (part 1)
  • RR ⁇ Y and ⁇ ⁇ are the same as defined in the formula (I), and R 2 and R 3 are groups — (CH 2 ) m — (where , M represents 1 or 2), wherein A, D, E, and G are all carbon atoms, Q is a nitrogen atom, and Q is a single bond. 5 can be preferably synthesized.
  • the first step is an imidization reaction of an acid anhydride.
  • a compound represented by the formula (3) (wherein R 4 and m have the same meanings as defined in the formula (I)), and a compound: H 2 N—R 1 (where R 1 is a compound represented by the formula (In the presence or absence of a base in a solvent that does not participate in the reaction (for example, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, etc.) or without a solvent.
  • a base for example, tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, etc.
  • the compound represented by the formula (4) (wherein RR 4 and m represent the formula (I) Which has the same meaning as defined in).
  • the second step is a reduction reaction of the imide to the lactam.
  • Compound represented by formula (4) In a solvent that does not participate in the reaction (for example, acetic acid, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.), the reducing agent (for example, zinc monoacetate, tin, sodium borohydride, hydrogen) In the presence of zinc borohydride, 0.5-48 hours, preferably 1-24 hours, 50-200, preferably 80-; I 50, and a reduction reaction of the formula (5) (wherein RR 4 and m have the same meaning as defined in formula (I)).
  • a solvent that does not participate in the reaction for example, acetic acid, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, benzene, toluene, etc.
  • the reducing agent for example, zinc monoacetate, tin,
  • the third step is a nitrification reaction, and a general nitrification agent can be used for the nitrification.
  • a compound represented by the formula (5) is treated with a nitrating agent (preferably, nitric acid or potassium nitrate) and concentrated sulfuric acid for 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 24 hours, — 20 to 100:
  • the reaction is preferably carried out at a temperature of from 20 to 50 to give a compound of the formula (6) wherein R 1 , R 4 and m have the same meaning as defined in the formula (I).
  • the compound represented by the formula (6) is subjected to a reduction reaction to convert a nitro group into an amino group.
  • a solvent that does not participate in the reaction for example, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethyl.
  • the fifth step is a pyrazine conversion reaction of amine.
  • the compound represented by the formula (7) is converted into a solvent which does not participate in the reaction in the presence of 1 to 15 equivalents of bischloroethylamine and 1 to 13 equivalents of an acid such as hydrochloric acid or in the absence of an acid (for example, n-butanol, xylene, toluene, etc.) for 0.5 hours—7 days, preferably 1 hour—5 days, 50—200, preferably 60—180.
  • RR 4 and m have the same meaning as defined in formula (I). You.
  • the sixth step is a condensation reaction with the compound: Y—Z—B.
  • This reaction can be carried out by the following method (a) or (mouth).
  • a solvent For example, dichloromethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • reaction is carried out for 10 minutes to 48 hours, preferably for 10 minutes to 24 hours, at —20—150, preferably at 0—100, wherein R 2 and R 3 are a group — (CH 2 ) m —
  • Examples of the base used in the above reaction of the synthesis method 1 include pyridine, triethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine and the like, and it is preferable to use 0.1 to 5 equivalents.
  • a compound in which R 4 is a halogen atom can be produced by halogenating a corresponding compound in which R 4 is a hydrogen atom, as shown below. it can.
  • N-halo succinimide preferably N-chloro succinimide, N-bromosuccinimide, etc.
  • 2,2'-azobisisobutyronitrile 0.01 equivalent to 13 equivalent of
  • a solvent that does not participate in the reaction eg, carbon tetrachloride, tetrahydrofuran, benzene, etc.
  • a compound represented by the formula (I) (wherein R 4 represents a halogen atom) can be obtained.
  • a normal protecting group used for peptide synthesis can be used, and preferably a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, a 2,2,2- Use a trifluoroethoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, an aryloxycarbonyl group, a trityl group, or the like.
  • the compound represented by the formula (9) is protected with a piperazine moiety by an ordinary method, and the compound represented by the formula (10) (wherein R 4 and m have the same meanings as defined in the formula (I))
  • P represents a protecting group for an amino group).
  • the compound represented by the formula (10) is reacted with B—R 1 (B and R 1 have the above-mentioned meanings) according to the method described in the above-mentioned literature, and the compound represented by the formula (11) (wherein, RR 4 and m represent the same meanings as defined in formula (I), P is a compound represented by represents a protecting group of amino group).
  • the protecting group of the formula (11) is deprotected by a usual method to give a compound represented by the formula (8).
  • a condensation reaction between the compound represented by the formula (8) and the compound: Y—Z—B (Y, ⁇ , and ⁇ represent the above-mentioned meanings) is carried out by the method of the sixth step of the synthesis method 1.
  • Q represents a nitrogen atom
  • Q represents a single bond
  • RRY and Z have the same meaning as defined in formula (I).
  • a compound represented by the formula (12), wherein m represents an integer of 1-2, and R 4 represents the same meaning as defined in the formula (I); and the compound: H 2 N—R And 1 are reacted by the method of the first step of the synthesis method 1 to obtain a compound represented by the formula (13).
  • the compound represented by the formula (13) is subjected to a reduction reaction using zinc and acetic acid in the second step of the synthesis method 1, to obtain a compound represented by the formula (14).
  • the obtained acetoamide is hydrolyzed under acidic conditions to obtain a compound represented by the formula (7).
  • R ' is a 5- to 6-membered heterocyclic group containing up to two substituted or unsubstituted phenyl or optionally substituted saturated or unsaturated heteroatoms.
  • the compound represented by the ring is preferably produced by the following method.
  • a compound represented by the formula (15) (wherein m and R 4 represent the same meaning as defined in the formula (I)), and a compound: W_ ⁇ H (wherein W is a dealkyl group) Is esterified according to the method described in The Chemical Society of Japan, 4th edition, “Experimental Chemistry Lecture 22” (published by Maruzen Co., Ltd.), pp. 43-47, and formula (16) m and R 4 have the same meanings as defined in formula (I)). Subsequently, halogenation was carried out according to the method described in The Chemical Society of Japan, 4th edition, “Experimental Chemistry Course 19” (published by Maruzen Co., Ltd.), pp.
  • the compound of the formula (18) is subjected to a reduction reaction using palladium-carbon in the fourth step of the synthesis method 1, and the compound of the formula (19) (where m, R 1 .R 4 and W are Which represents the meaning of). Then, the compound represented by the formula (19) is reacted in the presence or absence of a base or an acid in a reaction.
  • R ′, RY and Z have the same meaning as defined in the formula (I), and R 2 and R 3 have the same meanings as defined in the formula (I).
  • the compounds having the same meanings except that they do not bond to each other to form a ring, A, D, E, and G are all carbon atoms and Q is a nitrogen atom or a carbon atom can be obtained by the following synthesis method 6-14 Can be more preferably synthesized.
  • a protecting group on a substituent or an acyl group having 1 to 4 carbon atoms can be introduced or removed as necessary using known means.
  • the first step is a carboxylic acid esterification reaction.
  • a compound represented by the formula (20) (wherein R 3 and R 4 have the same meanings as defined in the formula (I)) is prepared by reacting a compound such as methanol, ethanol, etc. in the presence of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • the second step is a reduction reaction of a nitro group to an amino group.
  • the compound represented by the formula (21) is subjected to catalytic reduction using palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, or an acid such as tin, zinc, iron or the like with acetic acid or the like.
  • Reduction reaction with sodium borohydride, hydrazine preferably catalytic reduction using palladium-carbon, palladium-black, or reduction reaction with iron and acetic acid, methanol, ethanol
  • the reaction is carried out in a solvent such as toluene, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, benzene, etc.
  • the reaction is carried out according to the formula (22) (where W, R 3 and R 4 represents the above-mentioned meaning).
  • the third step is a pyrazine-forming reaction of the amine.
  • the compound represented by the formula (22) is converted into n-butanol, xylene, which does not participate in the reaction, in the presence or absence of 1 to 5 equivalents of pischloroethylamine and 13 equivalents of an acid such as hydrochloric acid.
  • the reaction is carried out in a solvent such as toluene for 0.5 hours to 7 days in the range of 50 to 200, and the reaction is carried out according to the formula (23) (wherein Q represents a nitrogen atom, q represents a single bond, W, R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings).
  • the fourth step is a condensation reaction with Y—Z—B.
  • This reaction can be performed in the following two ways.
  • Compound: Y—Z—B (wherein B is a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine, or a C 1-4 alkylsulfonyl group such as a methanesulfonyl group, or p-toluenesulfonyl group) Represents an arylsulfonyl group such as
  • the fifth step is an ester hydrolysis reaction.
  • a compound represented by the formula (24) is Hydrolysis is performed using an aqueous alkaline solution such as sodium hydroxide or potassium hydroxide in a solvent such as methanol, ethanol, or tetrahydrofuran that does not participate in the reaction for 10 minutes and 12 days at room temperature and at 100.
  • (25) (wherein, Q, q, Y, Z, W, R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings).
  • the sixth step is an amidation reaction of a carboxylic acid.
  • This reaction can be performed in the following two ways.
  • the reaction is carried out in the presence or absence of a base such as isopropyldiethylamine, dimethylaminopyridine, or the like, for 10 minutes to 12 days, at a temperature ranging from room temperature to heating, and the reaction is carried out by the general formula (I) (wherein R ', RY And Z have the same meaning as defined in formula (I), and R 2 and R 3 have the same meaning as defined in formula (I), except that they do not combine with each other to form a ring , A, D, E, and G are all carbon atoms And Q represents a nitrogen atom, and Q represents a single bond.
  • a base such as isopropyldiethylamine, dimethylaminopyridine, or the like
  • NHR'R 2 R ', R 2
  • the reaction is carried out in the range of room temperature and heating for 10 minutes to 2 days using 1 to 10 equivalents of the formula (I).
  • Q represents a nitrogen atom
  • q represents a single bond
  • Y, Z, R ', RR 3 and R 4 can obtain a compound represented by the representative) as defined above.
  • the compound represented by the above formula (22) (wherein W, R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings) can also be synthesized by the following method.
  • the carboxylic acid of the compound represented by the following formula (26) (wherein R 3 and R 4 are the same as defined in the formula (I)) is converted into a compound in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid.
  • the compound represented by the formula (22) can be obtained by esterification in an alcohol such as methanol, ethanol or the like by heating for one hour and one day.
  • reaction force at 200 or the compound represented by the formula (27) can be obtained by reacting the compound: ⁇ - ⁇ -piperazine, a metal reagent such as palladium acetate, ⁇ ⁇ ⁇ or cesium carbonate, etc. with toluene , In a solvent that does not participate in the reaction such as xylene,
  • the reaction is carried out at 50-200 for 1 hour and 2 days to obtain a compound represented by the formula (24), wherein W, R 3 , R 4 , Y, Z, Q and Q represent the above-mentioned meanings. .
  • a compound represented by the formula (27) (wherein K represents a halogen atom and W represents the above-mentioned meaning), and a compound: P-piperazine (where P is Normal protecting groups used in the synthesis of peptides, preferably t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, trifluoroacetyl Group, aryloxycarbonyl group and trityl group) in a solvent that does not participate in the reaction, such as dimethylsulfoxide or xylene, at 50-200 for 1 hour and 12 days.
  • P is Normal protecting groups used in the synthesis of peptides, preferably t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, trifluoroacetyl Group, ary
  • a compound represented by the formula (27) (wherein K represents a halogen atom and W represents the above-mentioned meaning), and a compound: P-pidazine (wherein, P represents the above-mentioned meaning) Represents) and acetic acid Reaction of a metal reagent such as indium with BI NAP or cesium carbonate in a solvent that does not participate in the reaction such as toluene or xylene for 1 hour to 2 days at 50 to 200, and the formula (28) (wherein , Q, Q, W, P, R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings).
  • the compound represented by the formula (31) is compounded with a compound: Y—Z—B (wherein, Y, ⁇ and ⁇ represent the same meaning as described above) And a condensation reaction with the compound represented by the general formula (I) (wherein Y, Z, RR 2 , R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings, A, D, E, and G are all carbon atoms; Represents a nitrogen atom, and q represents a single bond).
  • RR 4 , Y and Z have the same meaning as defined in the formula (I)
  • R 2 and R 3 have the same meanings as defined in the formula (I) Has the same meaning as above, except that it does not combine with each other to form a ring
  • A, D, E, and G are all carbon atoms
  • Q is a nitrogen atom
  • Q is a single bond. It is also preferably produced by the following method.
  • a compound represented by the formula (25) (where Q, q, Y, Z, R 3 and R 4 represent the same meaning as defined in the formula (I)) is synthesized According to the method of the sixth step described in Method 6, an amidation reaction is carried out with a primary amine H 2 NR ′ (where R ′ has the same meaning as defined in the formula (I)), and a compound of the formula (32) ( Wherein Q, q, Y, Z, RR 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings) and then the compound: R 2 —B (B, R 2 represents the above-mentioned meanings) alkyl of the amide nitrogen
  • the compound represented by the general formula (I) (wherein Q, q, Y, Z, RRR 3 and R 4 represent the above-mentioned meaning) can be obtained.
  • the first step is protection of the carboxylic acid as an oxazole derivative.
  • a compound represented by the formula (33) (wherein K represents a halogen atom, R 3 and R 4 have the same meanings as defined in the formula (I)) is obtained by the method described in J. Org. Chem. , 44, 153 3 pages, in accordance with the method described 1979.
  • formula (34) (wherein, K, R ⁇ R 4 are as defined above) to obtain a compound represented by.
  • the second step is a reaction for introducing a piperidine side chain.
  • a compound represented by the formula (34) In a solvent that does not participate in the reaction such as tetrahydrofuran, methyl ether, benzene, etc., add an alkyl lithium reagent such as n-butyl lithium, t-butyl lithium, or an alkyl magnesium reagent under cooling at 170-0, After reacting for 5 minutes and 2 hours, 4-piridone protected with a usual protecting group is added, and the reaction is carried out at 0 to 100 for 1 hour to 1 day.
  • R s , R 4 represent the same meaning as above, and P is a normal protecting group used for peptide synthesis, preferably a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, , 2,2-trichloromethyl ethoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, aryloxycarbonyl group, and trityl group).
  • P is a normal protecting group used for peptide synthesis, preferably a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, , 2,2-trichloromethyl ethoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, aryloxycarbonyl group, and trityl group).
  • the third step is removal of the amine protecting group.
  • the compound represented by the formula (36) (where RR 4 represents the above-mentioned meaning) is obtained by deprotecting the protecting group of the compound represented by the formula (35) by an ordinary method. be able to.
  • the compound: Y—Z—B (where B is a halogen atom such as chlorine, bromine, or iodine, or a C 1-4 alkylsulfonyl group such as a methanesulfonyl group, or P-toluene Represents an arylsulfonyl group such as a sulfonyl group, wherein Y and Z have the same meanings as defined in formula (I).
  • formula (36) From the compound represented by the formula (36), according to the method of the fourth step described in Synthetic Method 6, formula (37) (wherein, Y, Z, R 3 and R 4 represent the same meaning as above) Can be obtained.
  • the fifth step is a deprotection and dehydration reaction of the oxazoline ring as a carboxylic acid protecting group.
  • the compound represented by the formula (37) is reacted in a solvent that does not participate in a reaction such as tetrahydrofuran or dioxane in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid at 50 to 100 for 1 hour to 2 days.
  • the compound represented by the formula (38) (wherein, Y, Z, R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings) can be obtained.
  • the sixth step is a carboxylic acid esterification reaction. From the compound represented by the formula (38), a compound of the formula (39) (where Y, ⁇ ,
  • R 3 and R 4 have the same meanings as described above, and W represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the seventh step is a double bond reduction reaction.
  • the compound represented by the formula (39) is subjected to a catalytic reduction reaction with palladium-carbon, palladium-black, or the like in a solvent that does not participate in a reaction such as methanol, ethanol, or tetrahydrofuran, and the like. 40) (wherein WYZR 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings).
  • the eighth step is an ester hydrolysis reaction.
  • the compound represented by the formula (40) is represented by the formula (41) (where YZR 3 and R 4 have the same meanings as described above) according to the method of the fifth step described in Synthesis Method 6. A compound can be obtained.
  • the ninth step is an amidation reaction of a carboxylic acid.
  • the compound represented by the formula (41) the compound of the formula (I) (wherein Q represents a carbon atom, Q represents a single bond, YZR 1 , R ⁇ R s and R 4 to obtain a compound represented by the table to) defined above.
  • a compound represented by the general formula (I) (wherein Q represents a carbon atom, q represents a double bond, and YZR′R ⁇ R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings) is represented by the formula ( 38) (wherein YZR 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings), and can be obtained by reacting the compound according to the method of the sixth step described in Synthesis method 6.
  • the first step is an amidation reaction between a carboxylic acid and a secondary amine.
  • a compound represented by the formula (20) (wherein R 3 and R 4 have the same meanings as defined in the formula (I)) is synthesized by the compound: NHR'R 2 (wherein R 1 and R 2 Has the same meaning as defined in formula (I)) and reacts according to the method of the sixth step described in synthesis method 6 to obtain a compound of formula (42) (wherein R ′, RR 3 and R 4 Represents the above-mentioned meaning).
  • the second step is a reduction reaction of a nitro group to an amino group.
  • a compound represented by the formula (43) (wherein R ′, RR 3 and R 4 represent the same meaning as described above) according to the method of the second step described in Synthesis Method 6.
  • the compounds represented can be obtained.
  • the third step is a pyrazine-forming reaction of the amine.
  • the compound of the formula (31) (wherein Q represents a nitrogen atom, Q represents a single bond, R ′ , R 2 , and R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings).
  • the fourth step is a compound: Y—Z—B (wherein B is a halogen atom such as chlorine, bromine or iodine, or a C 1-4 alkylsulfonyl group such as a methanesulfonyl group, or p-toluene. Represents an arylsulfonyl group such as a sulfonyl group, and Y and ⁇ are formulas
  • the first step is a carboxylic acid esterification reaction.
  • the reaction is carried out at room temperature for one hour in an alcohol such as ethanol, ethanol, etc., for one hour, and the reaction is carried out according to the formula (45) (where W represents an alkyl group having 1-6 carbon atoms, and R 4 represents Having the same meaning as defined in formula (I)).
  • the second step is a protection reaction of the amino group.
  • the protecting group for the amine the usual protecting group used for peptide synthesis can be used, but preferably a t-butoxycarbyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, , 2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, aryloxycarbonyl group, trityl group and the like.
  • the compound represented by the formula (45) is protected with an amino group by a usual method, and the compound represented by the formula (46) (where W and R 4 have the same meanings as described above; Represents a protecting group for an amino group).
  • the third step is an alkylation reaction of a hydroxyl group.
  • a compound represented by the formula (46) is reacted with an alkyl halide, methanesulfonylated alkyl, p-toluenesulfonylated alkyl, or the like in the presence or absence of a base in dichloromethane or tetrahydrofuran which does not participate in the reaction.
  • a solvent such as acetone, 1,4-dioxane, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
  • the reaction is carried out for 1 to 72 hours, preferably 1 to 48 hours, 0 to 200: preferably 50 to 150.
  • (47) (wherein, W, P and R 4 have the same meanings as described above, and R 3 represents an alkoxy group).
  • the alkylation of the hydroxyl group in the third step can be performed using an alcohol.
  • the compound represented by the formula (46) and an alcohol are subjected to a Mitsunobu reaction using triphenylphosphine and an azodicarboxylic acid ester.
  • the fourth step is a deprotection reaction.
  • the compound represented by the formula (47) is deprotected by an ordinary method to give a compound represented by the formula (22) (wherein W and R ⁇ R 4 have the same meanings as described above).
  • R 2 has the same meaning as defined in the formula (I), except that it does not bond to R 3 to form a ring, and A, D, E , And G are all carbon atoms, Q, Q, Y, Z, R 1 and R 4 are the same as defined in formula (I), and R 3 is a hydroxyl group, Is also preferably produced.
  • the general formula (I) (wherein Q, q, Y, ⁇ , R ⁇ and R 4 have the same meanings as described above, and represents an alkoxy group) is represented by boron tribromide, trichloride 10 minutes in a solvent such as dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, or benzene that does not participate in the reaction in the presence of aluminum, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc.
  • R 2 has the same meaning as defined in formula (I), except that R 3 does not combine with each other to form a ring, and A, D, E, and G are all carbon atoms An atom, Q is a nitrogen atom, Q is a single bond, Y, Z, R ′, R 2 and R 4 are the same as defined in formula (I), and R 3 is an isopropyl group Certain compounds are preferably produced by the following method.
  • formula (20) (where R 3 represents an isopropyl group, and R 4 is the same as defined in formula (I)
  • R 3 represents an isopropyl group
  • Q is the same as described in Synthesis Method 6 or Synthesis Method 10.
  • Q, Y, Z, RR 2 and R 4 A compound represented by the following formula: is obtained.
  • R 2 has the same meaning as defined in the formula (I), but does not combine with R 3 to form a ring, and A, D, E, and G are All are carbon atoms, Q is a nitrogen atom, q is a single bond, Y, Z, R ', R 2 and R 4 are the same as defined in formula (I), and is a cyano group Certain compounds are also preferably produced by the following method.
  • the first step is a carboxylic acid esterification reaction.
  • a compound represented by the formula (48) (wherein K represents a halogen atom and R 4 has the same meaning as defined in the formula (I)) is treated with methanol in the presence of an acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid. Heating for 1 hour and 1 day in an alcohol such as ethanol, ethanol, or 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, carbonilimidazole, etc. to convert the carboxylic acid into an active ester, followed by methanol, ethanol, etc. The reaction is carried out in an alcohol at room temperature for one hour and one day in the range of room temperature to heating.
  • R 4 represents the same meaning as described above).
  • the second step is a conversion reaction of an amino group to a cyano group. According to the method described in J. Med. Chem. 1992, 35, 46 13. The compound represented by the formula (49) is converted to a compound represented by the formula (27) (where R 3 is cyano). Wherein W, K and R 4 represent the above-mentioned meanings).
  • the compound is represented by the general formula (I) (wherein R 3 is a cyano group, and Q, Q, Y, Z, RR 2 and R 4 represent the above-mentioned meaning). Can be obtained.
  • the protecting group on the substituent and the C 1-4 alkoxy group can be introduced and removed as necessary using known means.
  • the first step is a selective oxidation reaction of the methyl groups at the 2-, 4- and 6-positions of pyridine.
  • Equation (50) (wherein, R 3 and R 4 formula (represent the same meanings as defined in I)) and a compound represented by, and S E_ ⁇ 2, does not participate in the reaction 1, 4 one Jiokisan , Tetrahydrofuran, benzene, toluene, xylene, diphenyl ether, etc.
  • the reaction is carried out in a medium for 0.5-48 hours, preferably 1-5 hours, at 50-250, preferably 100-20 Ot :.
  • the reaction is further carried out with silver (I) oxide and caustic soda in a solvent such as water, 1,4-dioxane, toluene, xylene, diphenyl ether, etc., which does not participate in the reaction.
  • the reaction is carried out for 48 hours, preferably 0.2-5 hours, 20-100, preferably 1-10-50, wherein formula (51) (wherein R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings)
  • formula (51) (wherein R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings)
  • the second step is a carboxylic acid esterification reaction.
  • the compound represented by the formula (51) and a coupling agent such as 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC) are preferably added in a hydrochloric acid-ethanol solvent in the presence of ethanolpyridin 0.5. -Reaction for 56 hours, preferably 1 to 48 hours, 50 to 200: preferably 80 to 150, represented by the formula (52) wherein R 3 and R 4 have the same meanings as described above.
  • the third step is the pyridine N-oxidation reaction.
  • the compound represented by the formula (52) is reacted with m-chloroperbenzoic acid or hydrogen peroxide in a solvent such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, or xylene which does not participate in the reaction.
  • the reaction is carried out for 48 hours, preferably 1 to 24 hours, 0 to 200, preferably 0 to 100, and a compound represented by the formula (53) (wherein R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings): I do.
  • the fourth step is a pyridine chlorination reaction.
  • the compound represented by the formula (53) is reacted with phosphorus oxychloride in a solvent such as chloroform, dichloromethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene or the like which does not participate in the reaction for 1 to 48 hours.
  • the reaction is carried out preferably for 1 to 24 hours at 0 to 250 ⁇ , preferably 30 to 200, to give a compound represented by the formula (54) (wherein R 3 and R 4 have the same meanings as described above). .
  • the fifth step is a substitution reaction of pyridine with chlor and piperazine.
  • a compound represented by the formula (54) and a compound: YZ-piperazine (where Y and Z have the same meaning as defined in the formula (I)) are In or in solvents such as form, dichloromethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, and xylene Without, for one to 48 hours, preferably for 2 to 24 hours, for 0 to 250, preferably for 30 to 200, wherein R 3 and R 4 are as defined above.
  • Y represents the same meaning as defined in the formula (I)
  • Z represents a compound represented by 1 (CH 2 ) p— (where p represents an integer of 16). .
  • the sixth step is an ester hydrolysis reaction.
  • the compound represented by the formula (55) is mixed with caustic soda and water without being involved in the reaction and mixed with water, for example, in a solvent such as ethanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc. for 1 to 48 hours.
  • the reaction is preferably carried out for 2 to 24 hours at 0 to 150, preferably 20 to 100 "C, and represented by the formula (56) (wherein R 3 , R 4 , Y and ⁇ represent the same meaning as described above).
  • the seventh step is an amidation reaction. It is generally synthesized by a method used for peptide synthesis. Specifically, the compound represented by the formula (56) is converted to 1,3-dicyclohexylcarpo- simide (DCC), ⁇ reagent (benzotriazo-lu-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphine).
  • DCC 1,3-dicyclohexylcarpo- simide
  • ⁇ reagent benzotriazo-lu-1-yloxytris (dimethylamino) phosphoniumhexafluorophosphine
  • Q is a nitrogen atom
  • q is a single bond
  • A, D, E, and G are one of a nitrogen atom and the other three are a carbon atom.
  • Y and ⁇ are the same as defined in formula (I)
  • R 2 and R 3 have the same meaning as defined in formula (I), except that they combine with each other to form a ring
  • R 4 does not represent halogen
  • R 1 and R 2 are the same as defined in formula (I), wherein piperazine is any of the 3- or 5-position of pyridine
  • the first step is a reduction reaction of a nitro group to an amino group.
  • J. Am. Chem. Soc., 75, 737-8 (1953) synthesized with the compound represented by the formula (57), palladium-carbon, palladium-black, hydroxylated Catalytic reduction using palladium, platinum oxide, Raney nickel, or reduction reaction using tin, zinc, iron, etc. and an acid such as acetic acid, or reduction using sodium borohydride or hydrazine, preferably palladium-carbon
  • the catalyst is subjected to catalytic reduction using palladium-black or reduction reaction with iron and acetic acid.
  • the reaction is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or benzene which does not participate in the reaction for 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 30 hours, and 0 to 100. Preferably, it can be done from 0-50.
  • a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide or benzene which does not participate in the reaction for 0.5 to 48 hours, preferably 0.5 to 30 hours, and 0 to 100.
  • it can be done from 0-50.
  • the second step is the S andmyer reaction of aniline.
  • the compound represented by the formula (58) was subjected to a method similar to the method described in Angewew. Chem., 87, 143 (1975) to obtain a compound represented by the formula (59) (wherein R 3 and R 4 Represents the above-mentioned meaning).
  • the third step is a palladium coupling reaction.
  • the compound represented by the formula (59) is converted to TetrahhedronLettt., 38, 36, 6359-62.
  • Y and Z represent the above-mentioned meanings).
  • Q is a nitrogen atom
  • q is a single bond
  • A, D, E, and G are one of a nitrogen atom and the other three are Is a carbon atom
  • Y, Z, R 1 and R 4 are the same as defined in formula (I)
  • R 2 and R 3 are a group (CH 2 ) m — (m represents 1 or 2
  • the compound in which pyrazine is bonded to any of the 2, 4, and 6 positions of pyridine is preferably produced by the following method.
  • the first step is a halogenation reaction at the benzyl position.
  • a method similar to that described in Angelew. Chem., 90, 360 (1978) According to the above, using N-bromosuccinic acid imide, 2,2, -azobis (isobutyronitrile), the formula (62) (wherein O 00/61556
  • R 4 represents the same meaning as described above).
  • the second step is a nitrilation reaction.
  • the compound represented by the formula (62) was converted to dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, which did not participate in the reaction, using sodium cyanide, potassium cyanate, or silver cyanide (1).
  • a solvent such as Asetonitoriru, 0. 5 24 hours, preferably 1 one 1 0 hour, 0 1 00:, preferably reacted at 1 0_ 80, equation (63) (wherein, R 4 is the Which represents the meaning of).
  • the third step is a reductive lactam cyclization of nitrile.
  • the compound represented by the formula (63) is subjected to catalytic reduction using palladium-carbon, palladium-black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel or an acid such as tin, zinc, iron and acetic acid. It is subjected to a reduction reaction or reduction with sodium borohydride or hydrazine, preferably catalytic reduction using palladium-carbon, palladium-black or Raney-nickel.
  • the reaction is carried out in a solvent that does not participate in the reaction, such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, or benzene, for 0.5 to 48 hours, preferably for 0.5 to 10 hours, preferably for 0 to 200 hours. , 0-100.
  • a compound represented by the formula (64) (wherein, R 4 represents the same meaning as described above) is obtained.
  • the fourth step is an amide alkylation reaction.
  • J. Med. Chem., 39, 4583-91, (1 996). A compound represented by the formula (64), R'-K (where K represents a halogen atom, R Wherein 1 represents the above-mentioned meaning) in a solvent such as tetrahydrofuran or benzene which does not participate in the reaction in the presence of sodium hydride, sodium trimethyldisilazane or the like; potassium carbonate, sodium hydroxide, tetrabutylammonium hydrogensulfate and R'-K (where K represents a halogen atom and R 'has the same meaning as described above), ynthesis, 526-9, 1979.
  • the method of Ru with a compound represented by represented), formula (65) (wherein, RR 4 is a compound represented by the representative) as defined above.
  • the compound represented by 95 can be obtained.
  • the first step is a Boc conversion reaction of aniline.
  • the compound represented by the formula (58) (R 4 represents the above-mentioned meaning) obtained in the first step of the synthesis method 16 is reacted with di-t-butyl dicarbonate in dichloromethane in the presence of triethylamine to obtain a compound represented by the formula ( 68) PC
  • R 4 represents the same meaning as described above.
  • R ′, Y, and ⁇ are the same as those defined in the formula (I), and R 2 and R 3 are a group (CH 2 ) m — (Where m represents 1 or 2), A, D, E, and G are all carbon atoms, Q is a nitrogen atom, Q is a single bond, and R 4 is a halogen atom Can also be produced by halogenating the intermediates (10) and (11) in Synthesis Method 3 wherein R 4 is a hydrogen atom.
  • Formula (10) (wherein, P represents a protecting group, R 4 represents a hydrogen atom) and Formula (1) (wherein, R ′ and P represent the above-mentioned meanings, and R 4 represents a hydrogen atom.
  • Halogenation can be carried out by the method described in Method 2 to give a compound represented by the formula (10) and the formula (11) (where R 4 represents a halogen atom).
  • the obtained compounds represented by the formulas (10) and (11) are subjected to the method from the second and third steps of the synthesis method 3 to obtain a compound represented by the general formula (I) (where RR 2 R 3 ADEGQ q YZ represents the above-mentioned meaning, and R 4 represents a halogen atom).
  • R ′ RY ⁇ ⁇ is the same as defined in formula (I)
  • the reaction can be carried out according to the description to give a compound represented by the formula (76) (wherein RR 2 R 3 R 4 represents the same meaning as described above).
  • P is a normal protecting group used for peptide synthesis, preferably a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p- Represents a methoxybenzyloxycarbonyl group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, a trifluoroacetyl group, an aryloxycarbonyl group or a trityl group, and R 1 and R 4 have the same meanings as above.
  • the protective group of the compound represented by the formula (77) is deprotected by a usual method to give a compound represented by the formula (78) (where RR 2 , R 3 , and R 4 represent the same meaning as described above). To the compound.
  • R ′, R 4 , Y, and ⁇ are the same as those defined in the formula (I), and R 2 and R 3 are a group (d- 6 Alkyl)
  • a compound represented by the formula (76), wherein R 2 and R 3 represent a group (dealkyl) C N— and R 1 and R 4 represent the same meaning as described above, according to J. Med. It is synthesized according to the method described in Chem. 1 990, 33, 161-166.
  • a compound represented by the formula (79) (wherein, ⁇ represents a halogen atom, and ⁇ represents a normal protecting group used for peptide synthesis, preferably a benzyl group, a trimethylsilyl group, a trityl group, or a phenacyl group).
  • the compound represented by the formula (25) is then converted to a compound represented by the general formula (I) (wherein Q represents a nitrogen atom and Q represents a single bond) according to the method of the sixth step described in Synthesis Method 6.
  • Y, ⁇ , R ′, R 2 , and R 3 have the above-mentioned meanings, and R 4 represents an alkoxycarbonyl group).
  • RR 2 , R 3 , Y, and ⁇ are the same as those defined in the formula (I), and A, D, E, and G are all carbon atoms.
  • the compound wherein Q is a nitrogen atom, q is a single bond, and R 4 is a carboxyl group is also preferably produced by the following method.
  • Q is a nitrogen atom
  • Q is a single bond
  • A, D, E and G are one of a nitrogen atom and the other three are carbon atoms.
  • Oh Ri, Y, Z, R 'and R 4 are the same as defined in formula (I)
  • R 2 and R 3 are bonded to each other but where the same as those defined in formula (I)
  • Compounds that do not form a ring and where the piperazine in the formula is bonded to any of the 2, 4, and 6 positions of pyridine are as follows: Also preferably produced by the following method,
  • the first step is a substitution reaction between pyridine of chloro and piperazine. That is, a compound represented by the formula (54) (wherein R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings) and P-piperazine (where P is a general protecting group used in peptide synthesis, And preferably represents t-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, p-methoxybenzyloxycarbonyl group, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, aryloxycarbonyl group, and trityl group.
  • P is a general protecting group used in peptide synthesis
  • the second step is an ester hydrolysis reaction.
  • the compound represented by the formula (81) is mixed with caustic soda and water in a solvent which does not participate in the reaction but is mixed with water (for example, ethanol, dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, etc.).
  • Time preferably 2 to 24 hours, 0 to 150: preferably 20 to 100, and represented by the formula (82), wherein P, R 3 and R 4 have the above-mentioned meanings.
  • the third step is an amidation reaction. It is generally synthesized by a method used for peptide synthesis. Specifically, a compound represented by the formula (82) is converted to 1,3-dicyclohexylcarposimide (DCC), a BOP reagent (benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphite), Amido coupling reagents such as 1- (3-dimethylaminobutyryl) -1-3-ethylcarbodiimide (WSC I), 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and bases (pyridine, triethylamine, N-methyl) The reaction is carried out in the presence of 0.1 to 5 equivalents of morpholine, dimethylaminoviridine to give a compound represented by the formula (83) (wherein, RRR 3 , R 4 and P have the same meanings as described above).
  • an acid chloride method using thionyl chloride using
  • the compound represented by the formula (84) is synthesized by the following method: Y—Z—B (wherein, Y, ⁇ , and ⁇ represent the above-mentioned meanings)
  • Y—Z—B wherein, Y, ⁇ , and ⁇ represent the above-mentioned meanings
  • a compound represented by the general formula (I) wherein, Y, Z, RR 2 , R 3 , and R 4 represent the same as above).
  • Q is a nitrogen atom
  • Q is a single bond
  • A, D, E, and G are one of a nitrogen atom and the other three are a carbon atom.
  • Y and ⁇ are the same as defined in formula (I)
  • R 2 and R 3 have the same meanings as defined in formula (I), except that Does not form, and R 3 and R 4 do not represent halogen
  • R 1 and R 2 are the same as defined in formula (I), wherein piperazine is in the 3-, 5-position of pyridine
  • the compound which binds to any of the above is also preferably produced by the following method.
  • the compound represented by the formula (59) (wherein R 3 and R 4 represent the above-mentioned meanings) is converted into a compound represented by Tetrah edron on Lett., 38, 36, 6359-62.
  • the compound: ⁇ -piperazine (wherein ⁇ is a normal protecting group used for peptide synthesis, preferably a t-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group , 2, 2, 2 trichloro mouth ethoxycarbonyl group, trifluoroacetyl group, aryloxy radical, trityl group), and unrelated chromate form, dichloromethane, carbon tetrachloride, benzene, toluene, xylene without or in a solvent a solvent etc., 1 one 48 hours, preferably 2 24 hours, at 0 250, is reacted preferably at 30- 200 * C
  • Example 2 N-cyclohexylbenzylamine

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Description

明 細 書 含窒素複素環化合物並びにべンズアミ ド化合物
およびそれを含んでなる医薬
[発明の背景]
発明の分野
本発明は、 トリグリセり ド生合成阻害作用およびアポリポプロテイン B含有リ ポタンパク質の分泌阻害作用を有する新規化合物、 およびその化合物を有効成分 として含んでなる医薬、 とりわけ高脂血症の予防または治療薬に関する。
背景技術
食生活の変化、 高齢者人口の増加に伴い、 動脈硬化性疾患が増加している。 そ の疾患群の主要な危険因子の一つとして、 血清脂質であるコレステロール、 トリ グリセリ ドの異常な増加 （高脂血症） が挙げられる。 例えば、 心筋梗塞患者にお ける家族性複合高脂血症 （FCHL) の占める割合は、 約 30%と他の基礎疾患 に比べ高頻度であり、 虚血性心疾患の発症の危険が高い基礎疾患であることが知 られている （L i p i d, 2， 373頁， 199 1. ) 。
また、 肥満や糖尿病に高頻度に合併する高脂血症についても動脈硬化の危険因 子として認識されている （D i a b e t e s, 37， 1 595頁， 1 988. お よび I n t. J . Ob e s i t y, 1 5, 1頁， 199 1. ) 。
さらに、 高脂血症の中でも高トリグリセリ ド血症に伴い滕炎等を併発すること も知られている （M e d i c a 1 P r a c t i c e, 12， 957頁， 1 99 5.) 。
従って、 高脂血症を治療することは虚血性心疾患、 脳血管疾患等の動脈 化性 疾患の予防および治療を行う上で重要である。 さらに腎疾患を伴う高脂血症が、 腎障害を進展させる可能性も指摘されており （Mo 1 e c u 1 a r Me d i c i n e， 3 1, 536頁， 1994. ) 、 高脂血症治療の必要性が提唱されてい る。
高脂血症及び動脈硬化性疾患の治療または予防には、 コレステロール生合成を 阻害する薬剤、 特に 3-ヒドロキシ -3-メチルグル夕リル-コェンザィム A還元酵 素を阻害する薬剤としてス夕チン系化合物 （口バス夕チン等） や、 トリグリセリ ドを低下させる薬剤としてフイブラート系化合物 （ベザフイブラート等） 力 臨 床の場に医薬品として供されている。
さらに、 近年、 血清トリグリセリド値及び動脈硬化惹起性と考えられている血 清アポリポプロテイン B含有リポタンパク質を低下させることが上記疾患の予防、 治療に有効であることが期待されている （Ar t e r i o s c l e r. Th r o mb. , 12, 1 284頁， 1992. および C i r c u 1 a t i o n, 85, 37頁， 1992. ) 。 その根拠の一つとして、 血中にアポリポプロテイン B含 有リポタンパク質が検出されない無; 3—リポプロティン血症の患者では、 動脈硬 化が生じていないという点が挙げられる （C l i n. Ch em. , 34， Β 9- 12， 1988. ) 。
このような作用を有する化合物としては、 ピロ一ルカルボン酸誘導体、 スルフ オンアミド誘導体、 フエ二ルビペラジン誘導体、 ビフエニル- 2-カルボン酸誘導 体等が知られている。 また、 2位の窒素原子にのみ置換基を有するイソインドロ ン誘導体が知られている （ΕΡ 643057号， WO96Z26205号） 。 一方、 イソインドロンおよびイソキノ口ン骨格のベンゼン環上にピぺラジンを 有する化合物が知られている （WO 96 26187号） 。 しかしながらこれら 化合物は、 本発明の化合物とは 2位窒素の置換基が異なり、 またフイブリノーゲ ンリセプターアン夕ゴニストとしての作用を有することから、 本発明とは思想を 異にするものである。
本発明者らは、 先に、 W〇 98Ζ54135において、 イソインドロンおよび イソキノロン骨格のベンゼン環上にピぺラジンを有する化合物で、 アポリポプロ ティン B含有リポ夕ンパク質の分泌作用を阻害する化合物を開示した。
—方、 ベンゼン環上にピぺラジンを有し、 窒素原子上に水素原子以外 2つの置 換基を有するベンズアミド化合物で、 トリグリセリド生合成阻害作用、 およびァ ポリポプ口ティン B含有リポタンパク質の分泌作用を阻害する化合物は知られて いない。
また、 ナフチリジノン骨格上にピぺラジンを有する化合物もまた知られておら ず、 また、 ピリジン骨格上にピぺラジンを有し、 さらに N， N-ジ置換カルバモ ィル基を有する化合物も知られてない。
さらに、 ナフチリジノンおよびピリジン骨格上にピぺラジンを有する化合物で、 アポリポプロテイン B含有リポタンパク質の分泌作用を阻害する化合物は知られ ていない。
高脂血症あるいは動脈硬化性疾患の予防または治療薬としては、 血清トリダリ セリド低下作用および新しい作用機序に基づく血中アポリポプロテイン B含有リ ポタンパク質低下作用を有し、 同時に無 /3—リポプロテイン血症で見られるよう な肝臓内の脂肪蓄積が副作用として生じない薬剤の開発が望まれている （Th e
Me t a b o l i c B a s i s o f I nh e r i t e d D i s e a s e S i x t h Ed i t i on, 1 1 39頁， 1989. ) 。
[発 明 の 概 要]
本発明者等は、 本明細書において、 イソインドロン、 イソキノロンおよびキナ ゾリノン、 フタラジノン、 ナフチリジノン骨格等類似骨格のベンゼン環もしくは ピリジン環上にピぺラジン、 ピぺリジンを有する新規な含窒素複素環化合物、 お よびベンゼン環またはピリジン環上に、 少なくとも 2つの置換基を有し、 それら 置換基のうちひとつはピペラジンまたはピぺリジンを介した置換基であって、 さ らにもうひとつの置換基は窒素上に水素原子以外 2つの置換基を持つアミドであ るべンズアミド化合物またはアミド置換ピリジン化合物を開示する。 これらの化 合物は、 強い血中脂質低下作用、 特に肝臓でのトリグリセリド生合成阻害作用、 およびアポリポプロテイン B含有リポタンパク質分泌阻害作用により、 強力な血 中トリグリセリド低下作用および血中アポリポプ口ティン B含有リポ夕ンパク質 低下作用を有し、 高脂血症および動脈硬化性疾患の治療 ·予防薬として有用であ る。
よって、 本発明は、 肝臓におけるトリグリセリド生合成阻害作用と共に肝臓か らのァポリポプ口ティン B含有リポタンパク質分泌阻害作用を有し、 特にアポリ ポプ口ティン B含有リポタンパク質分泌阻害作用が優れており、 肝臓内の脂肪蓄 積の副作用が無く、 有用な高脂血症及び動脈硬化性疾患の治療および予防に有用 な化合物の提供をその目的としている。
そして、 本発明による化合物は、 下記の一般式 （ I ) で表される化合物ならび にその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物である：
Figure imgf000006_0001
[式中、
R 'および R2は、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1― 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1― 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルキニル基、 または
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環を表すか、 または、
R 1および R 2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単 環または 8— 1 0員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子 を含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R 4は、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基、
カルボキシル基、
を表すか、 または、
R2および R3とは互いに結合して、 基一 （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2を表す） 、 — N = CH―、 一 CH = N―、 または一 （d- 6アルキル） C = N 一を形成してもよく、
A、 D、 E、 および Gは、 全て炭素原子を表すか、 またはいずれかひとつが窒 素原子を表し、 他の 3つは炭素原子を表し、
Qは、 窒素原子または炭素原子を表し、
qは、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yは、 下記の下記の式 （II) で表される基：
Figure imgf000007_0001
(式中、
Xは、 水素原子、 一 C (=0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3― 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2― 6のァルケニル、 または置換されてもよい炭素数 2 一 6のアルキニル基を表す） を表すか、 または、 基一 C ( = 0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1― 6のアルキル基を表す） を表し、
R8は、 存在しないか、 または、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02—、 ― S 〇一、 一 CH2— CH2—、 または一 CH=CH—を表し、
R9および Rl flは、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸 基を表す）
を表す、
Zは、 ― （CH2) (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、 一 O— (CH2) i—または _ C ( = 0) NH- (CH2) ,- (ここで、 iは 1 — 6の整数を表 す） を表すが、 ただし、
R2および R3とが互いに結合して基— （CH2) m— （ここで、 mは 1または 2 を表す） であり、 A、 D、 Eおよび Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であ り、 Yが基 （II) (式中、 Xが水素原子であり、 R8は存在しない） であり、 Zがー （CH2) n—である場合を除く]
[発明の具体的説明]
定義
本明細書において、 基または置換基の一部を構成するアルキル基およびアルコ キシ基は、 直鎖状、 分枝鎖状のいずれであってもよい。 また、 本明細書において、 基または置換基の一部を構成するァリール基は、 フエニル、 1 —ナフチル、 2— ナフチル、 ビフエニル、 2—アンスリルナフチル等の 6〜 1 4員 （単環式〜 3環 式、 好ましくは単環式〜 2環式） 芳香環を意味する。 ハロゲン原子とは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を意味する。 ヘテロ原子とは、 窒素原子、 酸素原子、 または 硫黄原子を意味する。 一般式 （ I ) の化合物
一般式 （ I ) において R'、 R\ R3、 R R5、 R6、 R7、 R9または R10が 表す炭素数 1— 6のアルキル基は、 好ましくは炭素数 1— 4のアルキル基である。 R'、 R2、 R3、 R R5、 R6、 R7、 R 9または R 1 °が表すアルキル基上の一以 上の水素原子は置換されてもよく、 置換基の例としては、 水酸基、 ハロゲン （好 ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基 (好ましくは、 メトキシ、 エトキシ） 、 および炭素数 2— 5のアルコキシカルボ ニル基 （好ましくは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 C シク 口アルキル基、 フエニル基、 ビフエ二ル基、 炭素数 1— 6 (好ましくは 1 —4) のアルキル置換アミノ、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子、 酸素原子、 硫 黄原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環 （例えば、 テトラヒドロビラニル基、 ピリジル基、 ピペラジニル基、 フリル基、 チェニル 基） が挙げられる。
R'、 R2、 R3、 R4、 R9または R'°が表す炭素数 1—6のアルコキシ基は、 好 ましくは炭素数 1—4のアルコキシ基である。 R'、 R2、 R3、 R4、 R9または R '°が表すアルコキシ基上の一以上の水素原子は置換されてもよく、 置換基の例と しては、 水酸基、 ハロゲン （好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基 （好ましくは、 メトキシ、 エトキシ） 、 および炭素 数 2— 5のアルコキシカルボニル基 （好ましくは、 メトキシカルポニル、 ェトキ シカルボニル） 、 C3- 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ビフエ二ル基、 炭素数 1一 6 (好ましくは 1—4) のアルキル置換アミノ、 またはへテロ原子 （好まし くは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和また は不飽和複素芳香環 （例えば、 テトラヒドロビラニル基、 ピリジル基、 ピペラジ ニル基、 フリル基、 チェニル基） が挙げられる。
R1, R R5または R6が表す炭素数 3— 8のシクロアルキル基は、 好ましく は炭素数 3— 6のシクロアルキル基である。 R'、 R R5または R6が表すシク 口アルキル基上の一以上の水素原子は置換されてもよく、 置換基の例としては、 炭素数 1— 6のアルキル基、 水酸基、 ハロゲン （好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭 素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基 （好ましくは、 メトキシ、 ェ トキシ） 、 および炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基 （好ましくは、 メトキ シカルポニル、 エトキシカルボニル） 、 シクロアルキル基、 フエニル基、 ベ ンジル基、 炭素数 2— 5のアルキルカルボニルォキシ基 （好ましくは、 ァセトキ シ、 ェチルカルボニルォキシ） が挙げられる。
R\ R2、 R 5または RBが表すフエニル基上の一以上の水素原子は置換されて もよく、 置換基の例としては、 炭素数 1— 6のアルキル基、 水酸基、 ハロゲン (好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1—6のアルコキ シ基 （好ましくは、 メトキシ、 エトキシ） 、 炭素数 2— 5のアルキルカルボニル 基 （好ましくは、 ァセチル、 ェチルカルボニル） 、 炭素数 2 _ 5のアルコキシ力 ルポニル基 （好ましくは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 C3-8 シクロアルキル基、 フエニル基、 ビフエ二ル基、 炭素数 1— 6 (好ましくは 1— 4) のアルキル置換アミノ、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環 （例え ば、 テトラヒドロビラ二ル基、 ピリジル基、 ピペラジニル基、 フリル基、 チェ二 ル基） 、 トリフルォロメチル基、 ニトロ基が挙げられる。
R R R5または R6が表す炭素数 2— 6のアルケニル基は、 好ましくは炭 素数 2— 4のアルケニル基である。 R R2, R5または R6が表すアルケニル基 上の一以上の水素原子は置換されてもよく、 置換基の例としては、 水酸基、 ハロ ゲン （好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1— 6のアル コキシ基 （好ましくは、 メトキシ、 エトキシ） 、 および炭素数 2— 5のアルコキ シカルボニル基 （好ましくは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルポニル） 、 C 3 - 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ビフエ二ル基、 炭素数 1— 6 (好ましくは 1 -4) のアルキル置換アミノ、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子、 酸素 原子、 硫黄原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環
(例えば、 テトラヒドロビラニル基、 ピリジル基、 ピペラジニル基、 フリル基、 チェニル基） が挙げられる。
R1, R R5または R6が表す炭素数 2— 6のアルキニル基は、 好ましくは炭 素数 2— 4のアルキニル基である。 R'、 R2、 R5または R6が表すアルキニル基 上の一以上の水素原子は置換されてもよく、 置換基の例としては、 水酸基、 ハロ ゲン （好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1-6のアル コキシ基 （好ましくは、 メトキシ、 エトキシ） 、 および炭素数 2— 5のアルコキ シカルボニル基 （好ましくは、 メトキシカルポニル、 エトキシカルボニル） 、 C 3- 8シクロアルキル基、 フエニル基、 ビフエ二ル基、 炭素数 1一 6 (好ましくは 1—4) のアルキル置換アミノ、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子、 酸素 原子、 硫黄原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環
(例えば、 テトラヒドロビラニル基、 ピリジル基、 ピペラジニル基、 フリル基、 チェニル基） が挙げられる。
R1または R2が表す 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環としては、 ピリジン、 チォフェン、 ピロール、 フラン、 ピラゾー ル、 イミダゾ一ル、 ォキサゾール、 チアゾール、 ピラン、 ピリダジン、 ピリミジ ン、 ピラジン、 およびォキサンからなる群から選択される環が挙げられ、 好まし くは、 ピリジン、 チォフェン、 フラン、 イミダゾ一ル、 ォキサゾール、 チアゾ一 ル、 およびォキサンである。 R 1または R 2が表す 2個以下のへテロ原子を含有す る 5または 6員の飽和または不飽和複素環上の一以上の水素原子は置換されても よく、 置換基の例としては、 炭素数 1—6のアルキル基、 水酸基、 ハロゲン （好 ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1—6のアルコキシ基
(好ましくは、 メトキシ、 エトキシ） 、 および炭素数 2— 5のアルコキシカルボ ニル基 （好ましくは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 じ3-8シクロ アルキル基、 ベンジル基が挙げられる。
R 1および R2が、 それらが結合している窒素原子と一緒になつて形成する環の 例としては、 ピぺラジン環、 ピぺリジン環、 3， 4ージヒドロー 1 H—イソキノ リノン環からなる群から選択される環が挙げられ、 好ましくはピペリジン環、 3 , 4ージヒドロー 1 H— ^ Γソキノリノン環である。 この環上の一以上の水素原子は 置換されてもよく、 置換基の例としては、 炭素数 1一 6のアルキル基、 水酸基、 ハロゲン （好ましくは、 フッ素、 塩素、 臭素） 原子、 アミノ基、 炭素数 1—6の アルコキシ基 （好ましくは、 メトキシ、 エトキシ） 、 および炭素数 2— 5のアル コキシカルボニル基 （好ましくは、 メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル） 、 C 3-,シクロアルキル基、 ベンジル基からなる群から選択される基が挙げられる。 式 （I I) で表される基において、 R 8が存在しないとは、 その基が下記の式で 表される構造を有することを意味する。
Figure imgf000011_0001
本発明の好ましい態様によれば、 R 1または R 2が表す基の好ましい例としては、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基、 置 換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6 のアルキニル基、 または置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5 または 6員の飽和または不飽和複素環、 および R1および R2が、 それらが結合し ている窒素原子と一緒になつて形成する 5または 6員単環または 8— 1 0員縮合 環が挙げられる。
本発明の好ましい態様によれば、 R3または R4が表す基の好ましい例としては、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 二トリル基、 炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、 炭素数 1一 6のアルコキ シ基、 およびカルボキシル基が挙げられる。
また、 R2および R3が互いに結合して形成する基としては、 ― (CH2) m- (ここで、 mは 1または 2を表す） または— N=CH—であるのが好ましい。
A、 D、 Eおよび Gは、 好ましくは、 全て炭素原子である。
Qは、 好ましくは、 窒素原子である。
Yは、 好ましくは、
Xが、 — C ( = 0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異なつ て、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 置換されてもよい 炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されても よい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキニル基であり、 好 ましくは、 水素原子または置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表す） であり、 R8が、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02 -、 —SO—、
-CH2— CH2—、 または一 CH=CH—であり、 好ましくは、 結合、 酸素原子 であり、 R9および R'°が、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい 炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 また は水酸基であり、 好ましくは水素原子またはハロゲン原子である、 式 （Π) で表 される基であるか、
Xが、 水素原子であり、 R 8が存在せず、 ！^ぉょび！^^が、 同一または異なつ て、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6のァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基であり、 好ましくは、 水素原子または ハロゲン原子である、 式 （II) で表される基である。
Zは、 好ましくは、 ― （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） であ る。
基 Y— Z—が表す基の好ましい例としては、 置換されてもよい力ルバモイルジ ベンゾスベラニルアルキル基、 置換されてもよい力ルバモイルジベンゾスべレニ ルアルキル基、 置換されてもよい力ルバモイルキサンテニルアルキル基、 置換さ れてもよい力ルバモイルチオキサンテニルアルキル基、 置換されてもよい力ルバ モイルフルォレニルアルキル基が挙げられる。
化合物群 A
一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 好ましい化合物群としては、
R1が、 置換されてもよい炭素数 1— 6のアルキル基、 置換されてもよい炭素 数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい 炭素数 2— 6のアルケニル基または置換されてもよい 2個以下のへテロ原子を含 有する 5または 6員の飽和または不飽和複素環を表し、
R2および R3が、 互いに結合して基一 （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2 を表す） を表し、
R4力 水素原子またはハロゲン原子を表し、
A、 D、 Eおよび Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子を表し、
qが、 単結合を表し、
Yが、 前記式 （Π) で表される基であって、 式中、
Xが、 一 C ( = 0) N (Rs) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1— 6のアルキル基、 置換されてもよ い炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されて もよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキニル基を表す） 、 または基一 C ( = 0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子または置換されてもよい 炭素数 1— 6のアルキル基を表す） を表し、 Rfiが存在しないか、 または、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02—、 一 SO—、 — CH2—CH2—、 または — CH=CH—を表し、 R9および Rieが、 同一または異なって、 水素原子、 置 換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、
-0- (CH2) I一、 または一 C (=〇） NH- (CH2) I - (ここで、 iは 1 一 6の整数を表す） である化合物群があげられ、 より好ましくは、
R'が、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 3— 8のシクロ アルキル基、 フエニル基、 炭素数 2— 6のアルケニル基、 または置換されてもよ い 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和または不飽和複素環を表 し、
R2および R3が、 互いに結合して基一 （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2 を表す） を表し、
R4力 水素原子またはハロゲン原子を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが窒素原子を表し、 qが単結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
が、 一 C (=0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 または炭素数 2 — 6のアルケニルを表す） を表し、 R8が、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02 ―、 —SO— または一 CH2— CH2—を表し、 R9および R1Cが、 同一または異 なって、 水素原子またはハロゲン原子を表し、
Z力 一 (CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、
-0- (CH2) i —、 または一 C (=0) NH- (CH2) ,- (ここで、 iは 1 —6の整数を表す） を表し、
Qと Eとが結合している化合物があげられる。
これら化合物のうち、 さらに好ましい化合物群としては、 R1が炭素数 5また は 6のシクロアルキル、 炭素数 1一 6のアルキル （このアルキル基上の一以上の 水素原子は、 フエニルまたはへテロ原子 （好ましくは酸素原子または窒素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の複素芳香環で置換されていてもよい） を表すも のが挙げられる。
また、 Yが表す式 （II) において、 Xは好ましくは— C (=0) N (R5) R6 (ここで、 R5が水素原子を表し、 R6力 ハロゲン （好ましくはフッ素） で置換 された炭素数 1— 6 (好ましくは炭素数 1一 4) のアルキル基を表す。
また、 Ζは一 （CH2) n - (ここで、 nは 3または 4を表す） であることが好 ましい。 化合物群 B
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、
R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、
置換されてもよい 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和または 不飽和複素環であるか、 または、
R1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単 環または 8— 10員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子 を含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 カルボキシル基、
であるか、 または、
R 2および R 3が、 互いに結合して基— N = CH—、 —CH = N—、 または一 (d— 6アルキル） C=N—を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
Q力 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子、 — C (=〇） (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、 または炭素数 2— 6のアルキニ ル基を表す） 、 または基一 C (=0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 置換さ れてもよい炭素数 1—6のアルキル基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 ま たは結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02—、 一SO—、 一 CH2— CH2—、 また は— CH = CH—を表し、 R9および Ri eが、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6のアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 ― （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す）
である化合物群があげられ、 より好ましくは、
R'が、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、 または
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環を表し、
R2および R3が、 互いに結合して基一 N-CH—、 — CH = N―、 または一 (d- «アルキル） C = N—を表し、
R4が、 水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2 _ 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1—6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基を表し、
A、 D、 E、 および G力 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子、 一 C ( =〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキニル 基を表す） 、 または基— C (=0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 または置 換されてもよい炭素数 1— 6のアルキル基を表す） を表し、 R8が存在しない力 または結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S〇2—、 —SO— 一 CH2— CH2—、 ま たは— CH=CH—を表し、 R9および Rieが、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1—6のアルコキシ基、 ハ ロゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 一 （CH „- (ここで、 nは 0— 6の整数を表す）
である化合物群があげられる。
これら化合物のうち、 さらに好ましい化合物群としては、
Yが、 R8が存在せず、 Xが水素原子である式 （II) で表される基であって、 R 3が水素原子、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素原子または塩素原子） 、 炭素 数 1—6 (好ましくは炭素数 1一 4) のアルキル、 炭素数 1—6 (好ましくは炭 素数 1—4) のアルコキシ、 または二トリルである化合物が挙げられ、
またさらに R1が'、
炭素数 1一 6 (好ましくは 1—4) のアルキル
(このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素 原子） 、 フエニル （ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基で置換され ていてもよい） 、 ヘテロ原子 （好ましくは酸素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和複素芳香環、 炭素数 5または 6のシクロアルキル、 炭素数 1一 6 (好 ましくは 1—4) のアルキル置換アミノ、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原 子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環 （この環はべ ンジルで置換されていてもよい） で置換されていてもよい） 、
炭素数 1—6 (好ましくは 1—4) のアルコキシ、
炭素数 2— 6のアルケニル
(このアルケニルは、 フエニル基で置換されていてもよい）
炭素数 2— 6のアルキニル、
炭素数 3— 8 (好ましくは 3— 6) のシクロアルキル
(このシクロアルキル基上の一以上の水素原子は水酸基で置換されていてもよ い) 、
フエニル
(このフエニル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子または炭素数 1一 6 (より好ましくは炭素数 1一 4) のアルキルで置換されていてもよい） 、 または 炭素数 1— 6のアルキル （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 フエニル、 ヘテロ原子 （好ましくは酸素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和複素芳 香環、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子） を 1個含んでなる 5または 6員 の不飽和複素芳香環で置換されていてもよい） を表すものが挙げられる。
また、 R2および R3が、 互いに結合して基一 N-CH―、 — CH-N―、 また は一 （C,- 6アルキル） C = N—を表し、 Yが表す式 （II) において、 Xが水素 原子または一 C (=〇） N (R5) R6 (ここで、 R5が水素原子を表し、 R6が、 ハロゲン （好ましくはフッ素） で置換された炭素数 1一 6 (好ましくは炭素数 1 —4) のアルキル基を表す。 さらに、 R1が、 炭素数 1— 6のアルキル （このァ ルキル基上の一以上の水素原子は、 フエニル （炭素数 1一 6 (好ましくは 1— 4) のアルキルまたはハロゲン原子で置換されていてもよい） 、 ヘテロ原子 （好 ましくは酸素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和複素芳香環、 またはへ テロ原子 （好ましくは窒素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の不飽和複素芳 香環で置換されていてもよい） を表すものが挙げられる。
また、 Zは一 （CH2) n - (ここで、 nは 3または 4を表す） であることが好 ましい。
また、 別のさらに好ましい化合物群としては、
R1が、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、 または
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環を表し、
R2および R3が、 互いに結合して基一 N = CH—、 — CH-N—、 または一 (C,-6アルキル） C = N—を表し、
R4が、 水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
Qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 — C (=〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および Rfiは、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換されてもよ い炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されて もよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2 - 6のアルキニル基を表す） を表し、 R8が、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S〇2—、 — SO—
— CH2— CH2—、 または— CH=CH—を表し、 R9および R10が、 同一または 異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1 -6のアルキル基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 ― (CH2) π - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） を表す、 ものが挙 げられる。
また、 別のさらに好ましい化合物群としては、
R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
アルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3 - 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基であるか、 または、
R1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単 環または 8— 10員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子 を含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1― 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、 炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1— 6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基であるか、 または、
R2および R3が、 互いに結合して基一 N-CH—、 一 CH = N―、 または一 (C,- 6アルキル） C = N—を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （Π) で表される基であって、 式中、
X力 水素原子、 一 C (=0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1— 6のアルキル基を表 す） 、 または基—C (=0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 炭素数 1—6の アルキル基である） を表し、 R8が存在しないか、 または結合または酸素原子を 表し、 R 9および R 1 (1が、 同一または異なって、 水素原子または八ロゲン原子を 表し、
Zが、 ― （CH2) „- (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） を表すものがあげ られる。 化合物群 C
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、
R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよぃフェニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環であるか、 または
R1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単 環または 8— 10員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子 を含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 または
力ルポキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （Π) で表される基であって、 式中、
Xが、 — C (=〇） N (R5) Rc (ここで、 R5および R6は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 置換されてもよ い炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されて もよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキニル基を表す） を表し、 R8が、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02—、 — SO—
— CH2— CH2—、 または一 CH-CH—を表し、 R9および が、 同一または 異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 一 (CH2) „— (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である
化合物群があげられる。
これら化合物のうち、 さらに好ましい化合物群としては、 が、 炭素数 1— 6 (好ましくは 1一 4 ) のアルキル
(このアルキル基上の一以上の水素原子は、 フエニル、 炭素数 5または 6のシ クロアルキル、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環で置換されていて もよい） 、
炭素数 2— 6のアルケニル
炭素数 3— 8 (好ましくは 5— 6 ) のシクロアルキル
を表すものが挙げられる。
また、 Zは— （C H2) n - (ここで、 nは 3または 4を表す） であることが好 ましい。 化合物群 D
また、 本発明の別の好ましい化合物群としては、
R 'および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1― 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環であるか、 または
R 1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単 環または 8— 1 0員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子 を含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R 4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、 水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （I I) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子を表し、 R 8が存在せず、 R 9および R i eが、 同一または異なつ て、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 炭素数 1一 6のァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 ― （C H2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す）
である化合物群があげられる。
これら化合物のうち、 さらに好ましい化合物群としては、 R 'が、
炭素数 1—6 (好ましくは 1—4 ) のアルキル
(このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素 原子） 、 フエニル （ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基で置換され ていてもよい） 、 ヘテロ原子 （好ましくは酸素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和複素芳香環、 炭素数 5または 6のシクロアルキル、 炭素数 1— 6 (好 ましくは 1—4 ) のアルキル置換ァミノ、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原 子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環 （この環はべ ンジルで置換されていてもよい） で置換されていてもよい） 、
炭素数 1—6 (好ましくは 1—4 ) のアルコキシ、
炭素数 2— 6のアルケニル
(このアルケニルは、 フエニル基で置換されていてもよい）
炭素数 2— 6のアルキニル、
炭素数 3— 8 (好ましくは 3— 6 ) のシクロアルキル (このシクロアルキル基上の一以上の水素原子は水酸基で 換されていてもよ い） 、
フエニル
(このフエニル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子または炭素数 1一 6 (より好ましくは炭素数 1—4 ) のアルキルで置換されていてもよい） 、 または 炭素数 1—6のアルキル （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 フエニル、 ヘテロ原子 （好ましくは酸素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和複素芳 香環、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子） を 1個含んでなる 5または 6員 の不飽和複素芳香環で置換されていてもよい） を表すものが挙げられる。 化合物群 E
さらに本発明の別の好ましい化合物群としては、
R 1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
アルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、 置換されてもよい 2個以下のへテロ原子を含有 する 5または 6員の飽和または不飽和複素環であるか、 または、
R 1および R 2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単 環または 8— 1 0員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子 を含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R 4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1― 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、 炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1—6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基であるか、 または、
R2および R3が、 互いに結合して基一 N = CH—、 — CH = N—、 または一 (C ,-6アルキル） C=N—を表し、
D、 E、 および Gが、 いずれかひとつが窒素原子を表して他の 3つは炭素 原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
Qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子、 — C ( = 0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基を表 す） 、 または基一 C (=〇） OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 炭素数 1一 6の アルキル基である） を表し、 R8が存在しないか、 または結合または酸素原子を 表し、 R9および が、 同一または異なって、 水素原子またはハロゲン原子を 表し、
Z力 一 (CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す）
である化合物群があげられ、 より好ましくは、
R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基であるかまた、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 または
ハロゲン原子であるか、 または、
R2および R3が、 互いに結合して基— （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2 2δ を表す） を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 いずれかひとつが窒素原子を表して他の 3つは炭素 原子を表し、
Qが、 窒素原子を表し、 Qが、 単結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子または一 C ( = 0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1 _ 6のアルキル基、 置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキ 二ル基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 または結合または酸素原子を表し、 R9および R1()が、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1 一 6のアルキル基、 炭素数 1—6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基 を表し、
が、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である
化合物群があげられる。 更に好ましくは、
R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
炭素数 1—6のアルコキシ基、
炭素数 3— 8のシクロアルキル基であるかまた、
炭素数 2— 6のアルケニル基、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
炭素数 1一 6のアルキル基、 または
ハロゲン原子であるか、 または、
R2および R3が、 互いに結合して基— （CH2) m— (ここで、 mは 1または 2 を表す） を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 いずれかひとつが窒素原子を表して他の 3つは炭素 原子を表し、
Qが、 窒素原子を表し、 q力 単結合を表し、 P TJP /02329
26
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
X力 水素原子または— C ( = 0) N (R5) RB (ここで、 R5および R6は、 同一または異なって、 水素原子または置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル 基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 または結合または酸素原子を表し、 R9 および R1()が、 共に水素原子を表し、
Zが、 ― (CH2) π - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である化合物であ る。
これら化合物のうち、 さらに好ましい化合物群としては、 R1が、
炭素数 1—6 (好ましくは 1—4) のアルキル
(このアルキル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子 （好ましくはフッ素 原子） 、 フエニル （ハロゲン原子で置換されていてもよいフエニル基で置換され ていてもよい） 、 ヘテロ原子 （好ましくは酸素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和複素芳香環、 炭素数 5または 6のシクロアルキル、 炭素数 1—6 (好 ましくは 1—4) のアルキル置換アミノ、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原 子） を 1偭含んでなる 5または 6員の飽和または不飽和複素芳香環 （この環はべ ンジルで置換されていてもよい） で置換されていてもよい） 、
炭素数 1—6 (好ましくは 1一 4) のアルコキシ、
炭素数 2— 6のアルケニル
(このアルケニルは、 フエニル基で置換されていてもよい）
炭素数 2— 6のアルキニル、
炭素数 3— 8 (好ましくは 3— 6) のシクロアルキル
(このシクロアルキル基上の一以上の水素原子は水酸基で置換されていてもよ い） 、
フエニル
(このフエニル基上の一以上の水素原子は、 ハロゲン原子または炭素数 1— 6 (より好ましくは炭素数 1一 4) のアルキルで置換されていてもよい） 、 または 炭素数 1— 6のアルキル （このアルキル基上の一以上の水素原子は、 フエニル、 ヘテロ原子 （好ましくは酸素原子） を 1個含んでなる 5または 6員の飽和複素芳 香環、 またはへテロ原子 （好ましくは窒素原子） を 1個含んでなる 5または 6員 の不飽和複素芳香環で置換されていてもよい） を表すものが挙げられる。
また、 A、 D、 E、 および Gが、 いずれかひとつが窒素原子を表して他の 3つ は炭素原子を表す化合物である場合、 Yは RHが存在しない式 （II) で表される 基であることが好ましく、 さらに R'は、
炭素数 1一 6 (好ましくは 1—4) のアルキル （このアルキル基上の一以上の 水素原子は、 フエニルで置換されていてもよい） 、
炭素数 2— 6のアルケニル
炭素数 3— 8 (好ましくは 5— 6) のシクロアルキル
を表すものが挙げられる。
また、 Zは一 （CH2) n - (ここで、 nは 2を表す） であることが好ましい。
—般式 （I) の化合物の好ましい具体例としては、
2—シクロへキシルー 6— [4— [4— [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] ーブチル] ピぺラジン一 1 —ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1一オン、
2—シクロへキシル—6— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] 一プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ— 1H—イソインド一ルー 1—オン、
2—シクロへキシル一6— [4— [4— [9一 （2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] ーブチル] ピぺラジン一 1 —ィル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1一オン、
2—シクロへキシル一6— [4— [3 - [9— (2, 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9一ィル] 一プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] —2, 3—ジヒドロ— 1 H—イソインドール— 1—オン、
2—シクロへキシル— 6— [4— [4— [9— (2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] 一プチル] ピぺラジン 一 1 fル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1一オン、
2—シクロへキシル—6— [4— [3— [ 9 - (2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン一 9—ィル] 一プロピル] ピペラジ ン一 1—ィル] — 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインドール一 1—オン、
2—シクロへキシル— 6— [4— [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—フ ルオレン一 9 Γル） —プチル] ピぺラジン— 1—ィル] —2, 3—ジヒドロ一
1 H Γソィンドール一 1—オン、
2—シクロへキシル— 6— [4 - [3 - (9—ェチルカルバモイル— 9H—フ ルオレン一 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2, 3—ジヒドロ
- 1 H—ィソィンドール一 1一オン、
2—シクロへキシル— 6— [4 - [4— (9ーェチルカルバモイルー 9H—キ サンテン一 9—ィル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロ—
1 H rソィンド一ル一 1—オン、
2—シクロへキシル—6— [4— [3— (9—ェチルカルバモイル— 9 H—キ サンテン一 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2， 3—ジヒドロ
- 1 H一^ rソィンドール一 1—オン、
2—シクロへキシル—6— [4一 [4一 （9ーェチルカルバモイルー 9 H—チ ォキサンテン— 9一ィル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2, 3—ジヒド ロー 1H—イソインドールー 1一オン、
2—シクロへキシルー 6— [4— [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—チ ォキサンテン一 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] —2, 3—ジヒ ドロー 1H—イソインドール一 1一オン、
2— （テトラヒドロ—ピラン一 2—ィル） メチル一 6— [4— [4— [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9ーィ ル] —プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ— 1H—イソインド 一ルー 1—オン、
2— (テトラヒドローピラン一 2—ィル） メチル一 6— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9—ィ ル] —プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロー 1H ίソイン ドール— 1—オン、
2— （テトラヒドローピラン一 2—ィル） メチルー 6— [4一 [4— [9 - (2， 2, 2 _トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—キサンテン— 9ーィ ル] —ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロー 1H Tソインド —リレー 1一オン、
2 - (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィル） メチルー 6— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—キサンテン一 9—ィ ル] —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —2, 3—ジヒドロ一 1H—イソイン ドール— 1—オン、
2— (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィル） メチルー 6— [4 - [4 - [9 - (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—チォキサンテン一 9 一ィル] —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1H— ^ Γソィ ンドール一 1一オン、
2 - (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィル） メチル一 6— [4一 [3— [9— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—チォキサンテン— 9 —ィル] —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] ー2， 3—ジヒドロ— 1H— ^ Tソ ィンドール一 1—オン、
6— [4一 [4一 （9ーェチルカルバモイル— 9H—フルオレン— 9一^ Γル） ーブチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— (テトラヒドロ—ピラン一 2—ィル） メチルー 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソィンドール一 1一オン、
6— [4 - [3— (9—ェチルカルバモイルー 9H—フルオレン一 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2— (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィ ル） メチルー 2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール— 1一オン、
6 - [4 - [4一 （9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1—ィル] —2— （テトラヒドローピラン— 2—ィル） メチル一 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインドール一 1—オン、
6 - [4— [3— （9ーェチルカルバモイルー 9H—キサンテン— 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— (テトラヒドローピラン一 2—ィ ル） メチルー 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインド一ル— 1一オン、
6 - [4 - [4一 （9ーェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9—ィ ル） 一プチル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2— (テトラヒドローピラン一 2—ィ ル） メチル一 2, 3—ジヒドロー 1H—イソインド一ルー 1—オン、 6 - [4— [3 - (9—ェチルカルバモイル— 9H—チォキサンテン一 9—ィ ル） 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— (テトラヒドローピラン一 2— ィル） メチル— 2, 3—ジヒドロ— 1H Γソインドール一 1一オン、
2—べンジルー 6— [4— [4— [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカル バモイル） 一 9H—フルオレン— 9—ィル] —プチル] ピぺラジン一 1一^ Γル] -2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインド一ルー 1一オン、
2—べンジル _6— [4一 [3 - [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9H—フルオレン一 9—ィル] —プロピル] ピぺラジン一 1一^ Γ ル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H—イソインドール— 1—オン、
2—ベンジル— 6— [4 - [4一 [9— (2, 2， 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9H—キサンテン— 9一ィル] —プチル] ピぺラジン— 1—ィ ル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール— 1—オン、
2—べンジルー 6— [4 - [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピぺラジン一 1ーィ ル] —2, 3—ジヒドロ— 1H—イソインド一ルー 1一オン、
2—ベンジル— 6— [4— [4— [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9一^ Γル] —プチル] ピぺラジン— 1— ィル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1H—イソインドール一 1—オン、
2—ベンジル— 6— [4— [3— [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9—ィル] 一プロピル] ピぺラジン一 1 —ィル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H—イソインド一ルー 1—オン、
2—ベンジル— 6— [4— [4一 （9—ェチルカルバモイル— 9H—フルォレ ン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1一ィル] _2, 3—ジヒドロ一 1H— ィソィンドール一 1一オン、
2—べンジルー 6— [4— [3— （9—ェチルカルバモイルー 9H—フルォレ ン一 9一ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2, 3—ジヒドロー 1H 一^ Γソィンドール一 1一オン、
2—べンジルー 6— [4 - [4一 （9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテ ン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ一 1H— ィソィンドール一 1一オン、
2—べンジルー 6— [4— [3— （9—ェチルカルバモイルー 9H—キサンテ ン— 9一^ fル） 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] —2， 3—ジヒドロ— 1H —イソインド一ルー 1一オン、
2—ベンジル— 6— [4一 [4- (9ーェチルカルバモイルー 9 H—チォキサ ンテン— 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1 H—イソィンドール一 1—オン、
2—ベンジル— 6— [4— [3— (9—ェチルカルバモイルー 9 H—チォキサ ンテン一 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1 -ィル] -2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1—オン、
2 - (3—フルォロベンジル） —6— [4— [4— [9 - (2， 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル〗 一プチル] ピぺ ラジン一 1一ィル] —2, 3 -ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1一オン、
2— (3—フルォロベンジル） —6— [4— [3— [9 - (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9一ィル] 一プロピル] ピ ペラジン一 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロー 1H— ^ Γソインド一ルー 1—オン、
2— （3—フルォロベンジル） —6— [4- [4一 [9 - (2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一^ Γル] —ブチル] ピぺ ラジン一 1一"^ Γル] —2， 3—ジヒドロー 1H— ^ f ソインド一ル一 1—オン、
2 - (3—フルォロベンジル） 一 6— [4- [3— [9一 （2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9一^ Γル] —プロピル] ピ ペラジン一 1—ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインド一ルー 1—オン、
2 - (3—フルォロベンジル） 一 6— [4— [4一 [9一 (2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9H—チォキサンテン— 9—ィル] —プチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインド一ルー 1—オン、
2 - (3—フルォロベンジル） 一 6— [4 - [ 3 - [9一 （2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] 一プロピ ル] ピぺラジン一 1 fル] —2, 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1— オン、 6— [4— [4— (9—ェチルカルバモイルー 9 H—フルオレン— 9—ィル） ーブチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— (3—フルォロベンジル） — 2， 3 - ジヒドロー 1 H—ィソィンドール一 1一オン、
6 - [4 - [3 - (9ーェチルカルバモイル— 9H—フルオレン一 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] —2— （3—フルォロベンジル） 一2， 3 —ジヒドロー 1 H—イソィンドール一 1一オン、
6— [4一 [4一 （9—ェチルカルバモイルー 9H—キサンテン一 9一ィル） ーブチル] ピぺラジン一 1—ィル] —2— (3—フルォロベンジル） 一 2， 3 - ジヒドロー 1 H—イソィンドール一 1一オン、
6 - [4— [3 - (9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン一 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— (3—フルォロベンジル） 一 2， 3 —ジヒドロー 1H—イソインドール一 1一オン、
6 - [4— [4一 （9—ェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9一^ ( ル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2— (3—フルォロベンジル） —2， 3—ジヒドロ一 1 H Γソインドールー 1—オン、
6 - [4一 [3— （9—ェチルカルバモイル— 9H—チォキサンテン— 9—ィ ル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] —2— （3—フルォロベンジル） 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H Γソインドール一 1—オン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一6— [4— [4— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9 Γル] ーブチル] ピペラ ジン一 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロー 1H—イソインドール一 1一オン、
2— (3—クロ口ベンジル） 一6— [4一 [3 - [9一 （2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 1一オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 6— [4— [4— [9 - (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9一ィル] —プチル] ピペラ ジン一 1 Γル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1—オン、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 6— [4— [3 - [9 - (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインド一ルー 1—オン、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 6— [4— [4— [9 - (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9一^ ίル] —ブチル] ピ ペラジン一 1一ィル] — 2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—オン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一6— [4— [3— [9— (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 1—オン、
2— (3—クロ口ベンジル） —6— [4— [4— (9—ェチルカルバモイル— 9H—フルオレン— 9一ィル） —プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2， 3—ジ ヒドロ一 1 H—イソィンドール一 1—オン、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 6— [4一 [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—フルオレン一 9一ィル） 一プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2， 3 - ジヒドロー 1H—イソインドール一 1一オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） —6— [4— [4一 （9ーェチルカルバモイルー 9H—キサンテン— 9—ィル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2， 3—ジ ヒドロー 1H—イソインドール一 1—オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 6— [4 - [3 - (9ーェチルカルバモイルー 9 H—キサンテン— 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] 一 2， 3— ジヒドロ一 1 H— ^ Γソインドール一 1—オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 6— [4一 [4一 （9—ェチルカルバモイル— 9 H—チォキサンテン一 9—ィル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2， 3 —ジヒドロー 1 H—イソィンド一ル一 1—オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） —6— [4— [3— (9—ェチルカルバモイル— 9 H—チォキサンテン一 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインド一ルー 1—オン、
2— （3—メトキシベンジル） — 6— [4— [4— [9— （2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] —ブチル] ピぺ ラジン一 1一^ Γル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1—オン、
2— (3—メトキシベンジル） 一6— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] —プロピル] ピ ペラジン一 1—ィル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインド一ルー 1—オン、
2— （3—メトキシベンジル） — 6— [4— [4— [9 - (2, 2, 2 -トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9一ィル] 一プチル] ピぺ ラジン一 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1一オン、
2— (3—メトキシベンジル） 一6— [4- [3— [9— (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9一ィル] —プロピル] ピ ペラジン一 1一ィル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインド一ルー 1—オン、
2— （3—メトキシベンジル） 一6— [4- [4— [9 - (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9—ィル] —ブチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1—オン、
2— (3—メトキシベンジル） ー6— [4一 [3— [9 - (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン一 9—ィル] —プロピ ル] ピぺラジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1一 オン、
6 - [4— [4一 （9ーェチルカルバモイル— 9H—フルオレン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン— 1—ィル] —2— （3—メトキシベンジル） —2, 3— ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—オン、
6 - [4一 [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—フルオレン— 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— (3—メトキシベンジル） 一2, 3 ージヒドロー 1H—イソインドール一 1—オン、
6— [4— [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—キサンテン一 9一^ Γル） ーブチル] ピぺラジン— 1—ィル] —2— （3—メトキシベンジル） —2, 3 - ジヒドロー 1H—イソインドール一 1一オン、
6 - [4 - [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン— 9 Γル） —プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] —2— （3—メトキシベンジル） 一2， 3 —ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—オン、
6 - [4 - [4— (9ーェチルカルバモイル— 9H—チォキサンテン— 9ーィ ル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] —2— （3—メトキシベンジル） 一 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール— 1—オン、
6 - [4— [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—チォキサンテン一 9一^ ( ル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2— （3—メトキシベンジル） — 2. 3—ジヒドロ一 1 H-ィソィンドール一 1—オン、
2— （3—メチルベンジル） —6— [4— [4— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン _ 9—ィル] —ブチル〗 ピペラ ジン一 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 1—オン、
2— (3—メチルベンジル） —6— [4— [3— [9 - (2， 2, 2—トリフ ルォロエヂルカルバモイル） —9H—フルオレン一 9一^ Γル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1—ィル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインド一ル一 1—オン、
2 - (3—メチルベンジル） —6— [4— [4一 [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9 Γル] 一プチル] ピペラ ジン- 1一ィル] — 2， 3—ジヒドロー 1H-イソインドール一 1 -オン、
2 - (3—メチルベンジル） 一 6— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1 rル] —2， 3—ジヒドロー 1 H rソインドール一 1 -オン、
2 - (3—メチルベンジル） 一 6— [4— [4— [9— （2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9 Γル] ーブチル] ピ ペラジン一 1一ィル] — 2, 3—ジヒドロ— 1H—イソインドールー 1—オン、
2— （3—メチルベンジル） 一 6— [4— [3— [9一 (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン一 9 _ィル] 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1—オン、
6— [4— [4— (9—エヂルカルバモイル— 9H—フルオレン一 9—ィル） —プチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— （3—メチルベンジル） 一 2， 3—ジ ヒドロ一 1 H—ィソインドール一 1—オン、
6 - [4— [3— （9ーェチルカルバモイルー 9H—フルオレン— 9 Γル） —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— （3—メチルベンジル） —2, 3— ジヒドロ一 1 H—イソィンドール一 1一オン、
6— [4 - [4一 （9ーェチルカルバモイル— 9H—キサンテン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— （3—メチルベンジル） — 2， 3—ジ ヒドロ一 1 H—イソインドール一 1—オン、
6 - [4一 [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン— 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2— (3—メチルベンジル） 一 2， 3— ジヒドロ一 1 H—ィソィンドール一 1—オン、
6— [4— [4 - (9—ェチルカルバモイル— 9H—チォキサンテン一 9ーィ ル） —ブチル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2— (3—メチルベンジル） 一 2， 3 —ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1一オン、
6— [4一 [3— (9—ェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9—ィ ル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] 一 2— (3—メチルベンジル） — 2, 3ージヒドロー 1 H rソィンドール一 1—オン、
2— （α—メチルベンジル） 一 6— [4— [4— [9— (2， 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—フルオレン— 9—ィル] —プチル] ピペラ ジン一 1一ィル] —2, 3—ジヒドロー 1 Η—イソインドールー 1 _オン、
2 - (α—メチルベンジル） 一 6— [4— [3— [9— （2， 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—フルオレン— 9—ィル] 一プロピル] ピぺ ラジン一 1一^ Γル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドールー 1—オン、
2 - (α—メチルベンジル） 一 6 _ [4— [4— [9— (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 Η—キサンテン一 9—ィル] —プチル] ピペラ ジン一 1—ィル] — 2， 3—ジヒドロ一 1 Η—イソインドールー 1—オン、
2 - (α—メチルベンジル） — 6— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 Η—キサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1—ィル] - 2, 3—ジヒドロ一 1 Η—イソインドール一 1一オン、
2 - (α—メチルベンジル） — 6— [4— [4一 [9— (2, 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—チォキサンテン— 9—ィル] —プチル] ピ ペラジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1 Η—イソインドール一 1一オン、
2 - (α—メチルベンジル） —6— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—チォキサンテン— 9一ィル] —プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2, 3—ジヒドロ一 1 Η—イソインドールー 1—オン、 6 - [4 - [4 - ( 9ーェチルカルバモイルー 9 H—フルオレン— 9一ィル） —ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— (ひ一メチルベンジル） 一 2， 3—ジ ヒドロ一 1 H—イソインド一ルー 1—オン、
6 - [4— [3— (9—ェチルカルバモイルー 9H—フルオレン一 9一ィル） 一プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2— (ひ 一メチルベンジル） 一 2, 3— ジヒドロ一 1 H—イソィンドール一 1一オン、
6— [4— [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—キサンテン— 9一^ Γル） 一プチル] ピぺラジン一 1一^ Tル] — 2— (α—メチルベンジル） 一 2, 3—ジ ヒドロー 1 Η—イソインドール一 1—オン、
6 - [4 - [3— (9—ェチルカルバモイルー 9Η—キサンテン— 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2— (α—メチルベンジル） — 2， 3— ジヒドロ一 1H—イソインドール一 1—オン、
6 - [4— [4一 （9ーェチルカルバモイル— 9Η—チォキサンテン一 9—ィ ル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2— （α—メチルベンジル） 一 2， 3 ージヒドロ一 1H— ^ Γソインドール一 1—オン、
6— [4一 [3— （9ーェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン一 9ーィ ル） 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— (α—メチルベンジル） —2， 3—ジヒドロ一 1 Η— ^ f ソィンドール一 1—オン、
2—シクロへキシルー 7— [4— [4— [9 - (2， 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一^ Tル] ーブチル] ピぺラジン— 1 —ィル] — 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—シクロへキシルー 7— [4 - [3— [9— (2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル] 一プロピル] ピぺラジン一 1一^ fル] — 3, 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
2—シク口へキシルー 7— [4 - [4 - [9— (2, 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] ーブチル] ピぺラジン— 1 一ィル] — 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2—シクロへキシル一 7— [4— [3— [9 - (2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9—ィル] —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—シクロへキシルー 7— [4— [4— [9— (2， 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] 一プチル] ピぺラジン - 1一ィル] - 3, 4-ジヒドロー 2 H—イソキノリン一 1—オン、
2—シクロへキシル— 7— [4— [3— [9— （2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピペラジ ン一 1—ィル] 一 3, 4—ジヒドロー 2H Tソキノリンー 1一オン、
2—シクロへキシル— 7— [4— [4一 （9—ェチルカルバモイル— 9 H—フ ルオレン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1一ィル] — 3， 4—ジヒドロ— 2H—イソキノリン一 1—オン、
2—シクロへキシル— 7— [4— [3 - (9ーェチルカルバモイル— 9 H—フ ルオレン一 9 Γル） —プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] — 3， 4—ジヒドロ - 2 H一^ Γソキノリン一 1—オン、
2—シクロへキシルー 7— [4— [4— (9ーェチルカルバモイルー 9 H—キ サンテン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1一ィル] — 3， 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
2—シクロへキシルー 7— [4— [3 - ( 9ーェチルカルバモイルー 9 H—キ サンテン一 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロ 一 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—シクロへキシル— 7— [4 - [4— (9ーェチルカルバモイル— 9 H—チ ォキサンテン— 9一ィル） —プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 3， 4—ジヒド ロー 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—シクロへキシルー 7— [4一 [3— (9—ェチルカルバモイルー 9 H—チ ォキサンテン一 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1一^ ίル] — 3， 4ージヒ ドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン、
2 - (テトラヒドローピラン一 2—ィル） メチル一 7— [4— [4— [ 9 - (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9ーィ ル] —プチル〕 ピぺラジン一 1一ィル] — 3， 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリ ンー 1—オン、 2— （テトラヒドロ一ピラン— 2—ィル） メチル一 7— [4— [3— [9— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9一^ Γ ル] 一プロピル] ピぺラジン一 1 ίル] — 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノ リン一 1—オン、
2— (テトラヒドロ一ピラン— 2—ィル） メチル一 7— [4— [4— [9— (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—キサンテン— 9ーィ ル] —ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 3， 4ージヒドロー 2 H— ^ Γソキノリ ン一 1一オン、
2 - (テトラヒドロ一ピラン— 2—ィル） メチルー 7— [4— [3— [9— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9ーィ ル] —プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] — 3， 4ージヒドロ— 2 H—イソキノ リン一 1—オン、
2 - (テトラヒドローピラン— 2—ィル） メチル一 7— [4 - [4一 [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン一 9 一ィル] 一プチル] ピぺラジン— 1一ィル] ー3， 4—ジヒドロー 2H—イソキ ノリンー 1一オン、
2 - (テトラヒドロ一ピラン— 2—ィル） メチル一 7— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—チォキサンテン一 9 —ィル] —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] - 3， 4—ジヒドロ— 2H—イソ キノリン一 1一オン、
7 - [4一 [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—フルオレン— 9一ィル） ーブチル] ピぺラジン— 1—ィル] —2— (テ卜ラヒドロ一ピラン一 2—ィル） メチルー 3， 4ージヒドロー 2 H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4一 [3— (9—エヂルカルバモイル— 9H—フルオレン— 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2 _ (テトラヒドローピラン一 2—ィ ル） メチル一 3， 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4— [4一 （9ーェチルカルバモイルー 9H—キサンテン一 9—ィル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2— （テトラヒドローピラン— 2—ィル） メチルー 3, 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、 7 - [4 - [3— （9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン一 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2 - (テトラヒドロ一ピラン一 2—ィ ル） メチルー 3， 4ージヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7— [4一 [4— (9ーェチルカルバモイル— 9H—チォキサンテン— 9—ィ ル） 一プチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— （テトラヒドロ一ピラン一 2—ィ ル） メチル一 3, 4—ジヒドロ— 2H—イソキノリン— 1—オン、
7 - [4一 [3 - (9ーェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9—ィ ル） 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— (テトラヒドロ一ピラン一 2— ィル） メチル一 3, 4—ジヒドロー 2H— ^ Tソキノリン一 1—オン、
2—ベンジル— 7— [4— [4一 [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] —ブチル] ピぺラジン— 1ーィ ル] 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2—べンジルー 7— [4- [3 - [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] 一プロピル] ピペラジン— 1 r ル] — 3, 4—ジヒドロー 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2—ベンジルー 7— [4— [4— [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] —ブチル] ピぺラジン— 1ーィ ル] 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2—ベンジル— 7— [4— [3 - [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9—ィル] 一プロピル] ピぺラジン— 1一^ Γ ル] — 3， 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—ベンジル— 7— [4— [4 - [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9 Γル] —ブチル] ピぺラジン一 1一 ィル] — 3, 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—ベンジル— 7— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9 H—チォキサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピぺラジン— 1 一ィル] — 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—ベンジルー 7— [4- [4— (9—ェチルカルバモイル— 9H—フルォレ ン一 9—ィル） —ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロ— 2H— リン一 1—オン、
2—ベンジル— 7— [4 - [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—フルォレ ンー 9一ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 3, 4—ジヒドロー 2 H 一イソキノリンー 1—オン、
2—べンジルー 7— [4— [4 - (9ーェチルカルバモイルー 9 H—キサンテ ン— 9—ィル） 一プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロ— 2 H— イソキノリン一 1一オン、
2—ベンジル— 7— [4— [3 - (9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテ ンー 9一ィル） 一プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 3, 4—ジヒドロ— 2H 一イソキノリン一 1一オン、
2—べンジルー 7— [4— [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—チォキサ ンテン— 9一ィル） —プチル] ピぺラジン一 1 ίル] — 3, 4—ジヒドロー 2 H—イソキノリンー 1—オン、
2—ベンジル— 7— [4— [3— (9—ェチルカルバモイルー 9 H—チォキサ ンテン— 9一^ Γル） —プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 3， 4—ジヒドロー 2H—イソキノリンー 1—オン、
2— （3—フルォロベンジル） 一 7— [4— [4 - [9一 (2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9—ィル] —ブチル] ピぺ ラジン一 1一^ Γル] - 3， 4ージヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 - (3—フルォロベンジル） — 7— [4— [3— [9— （2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1一ィル] ー 3， 4ージヒドロー 2H— ^ f ソキノリン一 1—オン、
2 - (3—フルォロベンジル） — Ί— [4一 [4- [9 - (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9一ィル] ーブチル] ピぺ ラジン一 1一ィル] — 3, 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 - (3—フルォロベンジル） — 7— [4— [3— [9 - (2， 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9—ィル] —プロピル] ピ ペラジン一 1—ィル] 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2— (3—フルォロベンジル） 一 7— [4一 [4— [9一 （2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン一 9一ィル] 一プチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 3， 4—ジヒドロー 2 H—イソキノリン一 1一オン、 2 - (3—フルォロベンジル） — 7— [4 - [ 3 - [9一 （2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] —プロピ ル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一才 ン、
7 - [4 - [4一 （9ーェチルカルバモイルー 9H—フルオレン— 9—ィル） 一プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2— （3—フルォロベンジル） —3, 4— ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4— [3— （9—ェチルカルバモイル— 9H—フルオレン— 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2— （3—フルォロベンジル） — 3， 4 —ジヒドロー 2 H Γソキノリン一 1—オン、
7— [4— [4一 （9—ェチルカルバモイルー 9H—キサンテン— 9—ィル） ーブチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2— (3—フルォロベンジル） 一 3， 4一 ジヒドロー 2H f ソキノリン一 1一オン、
7— [4- [3— （9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン _ 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2— (3—フルォロベンジル） — 3， 4 ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4— [4- (9ーェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9ーィ ル） —ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2— (3—フルォロベンジル） —3, 4ージヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン、
7 - [4— [3— （9ーェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9ーィ ル） —プロピル] ピぺラジン— 1 Γル] 一 2— (3—フルォロベンジル） — 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2— （3—クロ口ベンジル） 一 7— [4— [4— [9一 （2， 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] —ブチル] ピペラ ジン一 1 fル] — 3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2— (3—クロ口ベンジル） 一 7— [4— [3— [9 - (2， 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） — 7— [4— [4— [9一 （2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9—ィル] —プチル] ピペラ ジン一 1—ィル] — 3， 4-ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2— (3—クロ口ベンジル） — 7— [4 - [3— [9 - (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン _ 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1一ィル] 一 3， 4—ジヒドロ一 2H Γソキノリン一 1—オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） - 7— [4— [4一 [9一 (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン
- 9一^ Γル] —ブチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロ— 2H—ィ ソキノリン一 1—オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一7— [4— [3— [9— (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピぺラジン一 1一^ Γル] — 3, 4—ジヒドロー 2H— ^ Γソキノリン一 1—オン、
2 - (3—クロ口ベンジル） 一 7— [4— [4 - (9—ェチルカルバモイルー 9H—フルオレン— 9—ィル） —プチル] ピぺラジン一 1一ィル] — 3， 4ージ ヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2— (3—クロ口ベンジル） — 7— [4— [3— (9—ェチルカルバモイル— 9 H—フルオレン一 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] — 3, 4 - ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2— （3—クロ口ベンジル） — 7— [4— [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—キサンテン— 9—ィル） —プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 3， 4—ジ ヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン、
2— (3—クロ口ベンジル〉 — 7— [4— [3— （9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン— 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 3, 4— ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2— (3—クロ口ベンジル） — 7— [4— [4 - (9—ェチルカルバモイルー 9 H—チォキサンテン一 9一^ Γル） 一プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 3， 4 ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、 2 - (3—クロ口ベンジル） — 7— [4— [3— (9—ェチルカルバモイル— 9 H—チォキサンテン— 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —3， 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2— （3—メトキシベンジル） 一 7— [4— [4— [9— (2， 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] —プチル] ピぺ ラジン一 1—ィル] 一 3， 4ージヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 - (3—メトキシベンジル） 一 7— [4— [3 - [9一 (2 , 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン一 9 Γル] —プロピル] ピ ペラジン一 1—ィル] ー 3， 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン、
2 - (3—メトキシベンジル） 一 7— [4 - [4- [9— (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] —プチル] ピぺ ラジン一 1—ィル] —3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン、
2 - (3—メトキシベンジル） 一 7— [4- [3— [9— (2, 2, 2 _トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一^ Γル] 一プロピル] ピ ペラジン一 1一ィル] — 3， 4ージヒドロ一 2H Tソキノリン一 1一オン、
2— (3—メトキシベンジル） — 7— [4- [4- [9- (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン一 9一ィル] —プチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2— (3 -メトキシベンジル） 一 7— [4— [3— [9— (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] —プロピ ル] ピぺラジン一 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1一才 ン、
7 - [4— [4- (9ーェチルカルバモイルー 9H—フルオレン— 9—ィル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2— （3—メトキシベンジル） — 3， 4— ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4— [3— （9—ェチルカルバモイルー 9H—フルオレン— 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2— （3—メトキシベンジル） — 3, 4 —ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4 - [4 - (9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン一 9—ィル） —ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] —2— （3—メトキシベンジル） — 3, 4— ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4 - [3— (9—ェチルカルバモイルー 9H—キサンテン— 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2— （3—メトキシベンジル） — 3, 4 —ジヒドロ _ 2H— ^ Γソキノリン一 1一オン、
7 - [4- [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン一 9—ィ ル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2 (3—メトキシベンジル） — 3, 4 ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4— [3— (9—ェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン一 9ーィ ル） —プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] —2— （3—メトキシベンジル） 一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2 - (3—メチルベンジル） 一 7— [4一 [4- [9— (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] 一プチル] ピペラ ジン一 1—ィル] — 3， 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン、
2— （3—メチルベンジル） 一 7— [4— [3— [9— （2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1—ィル] —3， 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 - (3—メチルベンジル） — 7— [4— [4— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] —プチル] ピペラ ジン一 1—ィル] — 3， 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2— （3—メチルベンジル） — 7— [4— [3— [9一 (2, 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1—ィル] —3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2— （3—メチルベンジル） 一 7— [4— [4— [9 - (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—チォキサンテン— 9—ィル] —プチル] ピ ペラジン一 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
2 - (3—メチルベンジル） — 7— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9—ィル] 一プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] —3， 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン、 7 - [4 - [4 - (9ーェチルカルバモイルー 9H—フルオレン— 9—ィル） 一プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2— (3—メチルベンジル） — 3， 4ージ ヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4 - [3— （9—ェチルカルバモイルー 9H—フルオレン一 9—ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— (3—メチルベンジル） — 3， 4一 ジヒドロ一 2H—イソキノリンー 1—オン、
7 - [4 - [4一 （9ーェチルカルバモイルー 9H—キサンテン一 9一ィル） —プチル] ピぺラジン— 1 Γル] —2— （3—メチルベンジル） 一 3, 4—ジ ヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4一 [3— （9ーェチルカルバモイルー 9H—キサンテン— 9一ィル） —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2— (3—メチルベンジル） 一 3， 4 - ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4一 [4一 （9ーェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9ーィ ル） 一プチル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2— (3—メチルベンジル） — 3, 4 —ジヒドロー 2 H—イソキノリン一 1—オン、
7— [4— [3— （9ーェチルカルバモイルー 9H—チォキサンテン— 9ーィ ル） —プロピル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2— （3—メチルベンジル） —3, 4ージヒドロ一 2 H— ^ f ソキノリン一 1一オン、
2 - (α—メチルベンジル） — 7— [4— [4— [9— (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—フルオレン一 9一ィル] —プチル] ピペラ ジン一 1—ィル] 一 3, 4—ジヒドロ一 2Η—イソキノリン一 1一オン、
2— （α—メチルベンジル） 一 7— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 Η—フルオレン一 9一ィル] —プロピル] ピぺ ラジン一 1一ィル] — 3, 4—ジヒドロー 2Η—イソキノリン一 1—オン、
2 - (α—メチルベンジル） ー 7— [4— [4 - [9— (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—キサンテン— 9—ィル] ーブチル] ピペラ ジン一 1—ィル] 一 3, 4—ジヒドロー 2Η—イソキノリン一 1一オン、
2 - (α—メチルベンジル） ー7— [4— [3 - [9— (2, 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9Η—キサンテン一 9一ィル] 一プロピル] ピぺ ラジン一 1 Tル] —3， 4ージヒドロー 2 H—イソキノリン一 1一オン、
2— (α—メチルベンジル） — 7— [4一 [4一 [9 - (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—チォキサンテン— 9一ィル] —プチル] ピ ペラジン一 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロー 2Η—イソキノリン一 1—オン、
2 - (α—メチルベンジル） — 7— [4一 [3 - [9- (2， 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） 一 9 Η—チォキサンテン一 9一ィル] —プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 3， 4ージヒドロ一 2Η—イソキノリン一 1—オン、
7 - [4— [4- (9—ェチルカルバモイル— 9Η—フルオレン— 9一^ Γル） —プチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2— (α—メチルベンジル） —3, 4—ジ ヒドロー 2 Η— ^ Γソキノリン一 1—オン、
7 - [4- [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—フルオレン— 9一ィル） 一プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —2— (α—メチルベンジル） 一 3, 4— ジヒドロー 2Η— ^ Γソキノリンー 1一オン、
7— [4 - [4 - (9ーェチルカルバモイルー 9H—キサンテン _ 9一^ Γル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2— （α—メチルベンジル） —3， 4ージ ヒドロ一 2Η— ^ Γソキノリン一 1—オン、
7 - [4一 [3— (9—ェチルカルバモイル— 9H—キサンテン— 9—ィル） —プロピル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2— (α—メチルベンジル） — 3， 4一 ジヒドロー 2Η—イソキノリン一 1一オン、
7— [4— [4 - (9—ェチルカルバモイルー 9Η—チォキサンテン一 9—ィ ル） —プチル] ピぺラジン— 1一ィル] ー2— （α—メチルベンジル） 一 3, 4 ージヒドロ一 2 Η—イソキノリン一 1一オン、
7 - [4一 [3— (9—ェチルカルバモイルー 9Η—チォキサンテン— 9ーィ ル） —プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2— （α—メチルベンジル） —3, 4ージヒドロー 2Η—イソキノリン一 1一オン、
Ν—ベンジルー 3— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン 一 1—ィル]— Ν—メチルベンズアミド、
Ν—ベンジル— Ν—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1— プロピル） ピぺラジン一 1一イリレ]ベンズアミド、 N—ベンジル— 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]一 N—イソプロピルべンズアミ ド、
(3， 4-ジヒドロ一 1H Γソキノリンー2—ィル） 一[3— [4— （3， 3 ージフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]フエニル]メタノン、
N, N—ジイソプロピル一 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミ ド、
(4一べンジルーピペリジン— 1—ィル） _[3— [4— （3， 3—ジフエニル - 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]フエニル]メタノン、
N—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺ ラジン一 1—ィル]一 N—メチルベンズアミド、
N—べンジルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン
- 1 rル]— N—フエニルベンズアミド、
N, N—ジベンジル— 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—ベンジル— N—シクロプロピル— 3— [4— （3, 3—ジフエ二ル— 1 _ プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド、
N— （4—クロ口ベンジル） 一N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジ フエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]—N— (4—メチルベンジル） ベンズアミド、
N—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]—N—イソプロピルべンズアミド、
N—ベンジル— N— （ t—ブチル） — 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—ベンジル— N— （n—ブチル） — 3— [4— (3， 3—ジフエニル— 1一 プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
3 - [4 - (3， 3—ジフエニル一 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N —メチルー N— (1—フエニルェチル） ベンズアミド、
3— [4一 （3， 3—ジフエニル一 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]— N 一イソプロピル—N—フエニルベンズアミ ド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3—ジフエ二ル— 1—プ 口ピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
(2, 6—ジメチルーピペリジン— 1一^ Γル） 一 [3— [4一 （3， 3—ジフエ 二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]フエニル]メタノン、
N—シクロへキシル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]—N—ェチルベンズアミド、
N—ジメチルアミノエチルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ル— 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N—メチルベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロペンチルー 3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1—プ 口ピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミド、
N, N—ジァリル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピペラ ジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—ァリル— 3— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]一 N—フエ二ルペンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシルメチルー 3— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
3 - [4 - (3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N —メトキシ— N—メチルベンズアミド、
N—ベンジルー 3— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン 一 1—-^ Γル]一 N—ェチルベンズアミド、
N—ァリルー N—ベンジル— 3— [4— （3, 3—ジフエニル— 1—プロピ ル） ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシルメチルー 3— [4— （3, 3—ジフエニル一 1—プロピ ル） ピぺラジン— 1一ィル]—N— [ (ピリジン— 2—ィル） メチル] ベンズァ
N—シクロへキシルメチル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二ル一 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]— N— [ (ピリジン一 4一ィル） メチル] ベンズァ ミド、 N—シクロへキシルメチル— 3— [4— (3， 3—ジフエニル— 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]—N— [ (テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチ ル] ベンズアミド、
N—ァリルー 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1ーブロピル） ピぺラジン一 1 fル]一 N— （ t r a n s— 4—ヒドロキシ） シクロへキシルベンズアミ ド、
N—べンジルー N— （2, 2, 2_トリフルォロェチル） —3— [4— (3, 3ージフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—ァリル— N— (2, 2, 2—トリフルォロェチル） — 3— [4— (3， 3 ージフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシルメチルー 3—[4— （3， 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺラジン一 1一イリレ]— N— [ (4トリフルォロメチルビフエ二ルー 2—ィ ル） メチル] ベンズアミ ド、
N—シンナミルー N—シクロへキシルメチルー 3— [4一 （3, 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド、
N—クロチルー N—シクロへキシルメチルー 3 _[4— （3, 3—ジフエ二ル - 1—プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド、
N—べンジルー N—シクロへキシルメチル— 3— [4— (3， 3—ジフエニル 一 1—プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシルメチル— 3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N—プロパルギルべンズアミド、
N—シクロへキシルメチル— 3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1一^ Tル]—N— （2—トリフルォロメチルベンジル） ベンズ アミド、
N—シクロへキシルメチル— 3 _ [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1—イリレ]—N— ( 3—トリフルォロメチルベンジル） ベンズ アミド、
N—シクロへキシルメチルー 3— [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]— N— (4—トリフルォロメチルベンジル） ベンズ アミド、 N—シクロへキシルメチル— 3— [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]一 N— [ (ピリジン一 3—ィル） メチル] ベンズァ ^ド、
N- (1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） —N—シクロへキシルメチル— 3 一 [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズァ ^ド、
N—シクロへキシルメチルー 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]—N— (ピペリジン一 4一ィル） ベンズアミド、
N—シクロへキシル _ 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺ ラジン一 1一^ Γル]— N—イソプロピル一 4—メトキシベンズアミ ド、
N—べンジルー N—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1一 プロピル） ピぺラジン一 1 -ィル ]— 4—メトキシベンズアミド、
N—べンジルー 4—クロ口一 N—シクロへキシル一3— [4一 （3， 3—ジフエ ニル— 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシル— 3— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺ ラジン一 1 Tル]— N—イソプロピル— 4—メチルベンズアミド、
N—べンジルー N—シクロへキシル— 3— [4— （3, 3—ジフエニル— 1一 プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]一 4—メチルベンズアミド、
3— [4一 [3， 3—ビス （4一クロ口フエニル） 一 1—プロピル]ピぺラジン
- 1 rル]— N—シクロへキシルー N—^ rソプロピルべンズアミド、
N—ァリル一 3— [4一 [3， 3—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1—プロピ ル]ピぺラジン一 1一^ Γル]一 N—シクロへキシルベンズアミド、
N—シクロへキシルー 3—[4— (3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]—N—イソプロピル一 2—メチルベンズアミド、
N—ベンジルー N—シクロへキシル— 3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1— プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]一 2—メチルベンズアミド、
N—ァリルー N—シクロへキシル— 3—[4— (3, 3—ジフエニル— 1ープ 口ピル） ピぺラジン一 1—ィル ]— 2—メチルベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プ 口ピル） ピぺラジン一 1一ィル]— 2—メトキシベンズアミ ド、
N—ベンジル— N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]— 2—メトキシベンズアミ ド、
N—ァリル一 2—クロ口— N—シクロへキシルー 3— [4一 （3， 3—ジフエ 二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシルー 5— [4一 (3, 3—ジフエ二ルー 1ープ 口ピル） ピぺラジン一 1一ィル] - 2—フルォロベンズアミド、
N—ベンジル— N—シクロへキシルー 5— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]— 2—フルォロベンズアミ ド、
N—シクロへキシル— 5— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]—N—メチルー 2—メチルベンズアミド、
N—ベンジル— 5— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン - 1—ィル]一 N—イソプロピル一 2—メチルベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシルー 5— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロ ピル） ピぺラジン— 1一ィル]— 2—メチルベンズアミド、
N—べンジルー N—シクロへキシルー 5— [4— (3， 3-ジフエ二ルー 1—プ 口ピル） ピぺラジン- 1一ィル]一 2—メチルペンズアミド、
N—シクロへキシル— 5— [4— (3， 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]一 N—イソプロピル一 2—メチルベンズアミ ド、
N—ベンジル一 2—クロ口一 N—シクロへキシル一 5— [4— (3, 3—ジフ ェニルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—ァリル一 2—クロロー N—シクロへキシル— 5— [4— (3， 3—ジフエ 二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—ァリルー N—シクロへキシル— 5— [4— (3, 3—ジフエニル— 1ープ 口ピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 2—イソプロピルべンズアミ ド、
N—ベンジル— N—シクロへキシル— 5— [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]— 2—イソプロピルべンズアミド、
N—ベンジル— N—シクロへキシル— 5— [4— (3， 3—ジフエニル— 1— プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]— 2—メトキシベンズアミド、 N—シクロへキシルー 5— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一イリレ]— 2—メトキシ一 N—メチルベンズアミ ド、
N—シクロへキシルー 5— [4一 （3, 3—ジフエ二ル— 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一^ Γル]— N—イソプロピル— 2—メトキシベンズアミド、
N—ベンジルー 5— [4— （3， 3—ジフエニル— 1一プロピル） ピぺラジン 一 1一ィル]一 N—イソプロピル一 2—メトキシベンズアミド、
N—ベンジル一 N—シクロへキシル— 5— [4— (3， 3—ジフエニル— 1— プロピル） ピぺラジン— 1—ィル ]— 2—イソプロピルォキシベンズアミド、
N—ァリル一 2—シァノ一N-シクロへキシル一 5— [4一 （3, 3—ジフエ 二ルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミ ド、
N—ベンジル一 2—シァノー N—シクロへキシルー 5— [4— (3， 3—ジフエ 二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—べンジルー N—シクロへキシル一 5— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1— プロピル） ピぺラジン一 1—ィル ]— 2—ヒドロキシベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシルー 3— [1— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プ 口ピル） 一 1， 2, 3， 6—テトラヒドロピリジンー4一ィル]ベンズアミド、 N—ァリル一 N—シクロへキシル— 3— [1— （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロ ピル） ピぺリジン一 4一ィル]ベンズアミ ド、
N—ベンジルー N—シクロへキシルー 4— [4— (3， 3—ジフエニル一 1— プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル—4— [4— (3, 3—ジフエニル— 1ープ 口ピル） ピぺラジン一 1一ィル]— 3—フルォロベンズアミド、
N—ァリルー 2—クロロー N—シクロへキシルー 4一 [4一 （3， 3—ジフエ 二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—ァリルー N—シクロへキシルー 2—[4— （3， 3—ジフエ二ルー 1ープ 口ピル） ピぺラジン一 1—イリレ]ベンズアミド、
N—べンジルー N—シクロへキシル一 5— [4— (2 , 2—ジフエニルェチル） ピぺラジン一 1一ィル]一 2—メチルペンズアミ ド、
N—ァリル一 N—シクロへキシルー 3— [4— （3， 3—ジフエニル— 1ープ 口ピル） ピぺラジン一 1一^ rリレ]一 5—メ卜キシベンズアミド、
N—ァリルー N—シクロへキシルー 3—[4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プ 口ピル） ピぺラジン一 1—イリレ]一 5—ヒドロキシベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル— 3— [4— [4一 [9一 （2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9—ィル]プチル]ピペラジ ンー 1一^ Γル]ペンズアミド、
N—ベンジル一 N—シクロへキシル一 3— [4— [4— [9一 （2, 2, 2—ト リフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン一 9—イリレ]プチル]ピペラ ジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル— 4-[4— [4— [9— (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） ― 9 H—フルオレン一 9—ィル]ブチル]ピペラジ ン— 1一ィル]ベンズアミド、
N—ァリルー N—シクロへキシル— 3—フルオロー 4 - [4 - [4 - [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9 _ィル]ブ チル]ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—ァリルー N—シクロへキシルー 4— [4— [4, 4—ジフエ二ルー 4一 （2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） プチル]ピぺラジン一 1—ィル]ベン ズアミド、
7—ベンジル一 2— [4— (3, 3—ジフエニル一 1—プロピル） ピぺラジン — 1—ィル] — 5, 6—ジヒドロー 7H— 1， 7—ナフチリジン一 8—オン、
2—ベンジルー 7— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン — 1—ィル] —3, 4—ジヒドロ一 2H— 2， 6 -ナフチリジン一 1—オン、
2—ベンジルー 5— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン — 1—ィル] — 3， 4ージヒドロ— 2H— 2， 6—ナフチリジン一 1一オン、
6—ベンジル一 3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン — 1—ィル] — 7， 8—ジヒドロー 6H— 1, 6—ナフチリジン— 5—オン、
N—ベンジル一 N—シクロへキシル— 3— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1— プロピル） ピぺラジン— 1一ィル] — 6—メチルニコチンアミド、
N—ベンジル一 N—シクロへキシル— 2— [4— （3, 3—ジフエニル— 1— プロピル） ピぺラジン一 1一^ Γル] 一 5—メチルイソニコチンアミド、
N—べンジルー N—シクロへキシルー 2— [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1— プロピル） ピぺラジン一 1—ィル] — 3—メチルイソニコチンアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシルー 2— [4- (3， 3—ジフエニル一 1ープ 口ピル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 5—メチルイソニコチンアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシルー 2— [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1—ブ 口ピル） ピぺラジン一 1一ィル] — 3—メチルイソニコチンアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシルー 3—メチル— 2— [4- [3 - [9 - (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] プ 口ピル] ピぺラジン一 1一ィル] イソニコチンアミド、
N-ァリル— N—シクロへキシルー 6— [4一 [4- [9 - (2, 2, 2—ト リフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] プチル] ピぺ ラジン一 1一ィル] ニコチンアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル一 3—メチルー 2— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9一ィル] プ 口ピル] ピぺラジン— 1一ィル] イソニコチンアミド、
N—シクロへキシル—N—プロピル一 6— [4 - [4— [9一 （2, 2, 2—ト リフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9—ィル] ブチル] ピぺ ラジン一 1一ィル] ニコチンアミド、
N—シクロへキシルー N— (ピリジン一 2—ィル） メチルー 6— [4— [4— [9— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン一 9—ィル] プチル] ピぺラジン— 1—ィル] ニコチンアミド、
2—シクロへキシルー 6— [4— [4 - (9一力ルバモイルー 9H—フルォレ ン一 9—ィル） ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1H ί ソィンド一ル一 1一オン、
2—シクロへキシル— 6— [4— [4— (9—ェチルカルバモイルー 9H—フ ルオレン一 9一ィル） プチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインドールー 1—オン、 6 - [4 - [4一 （ 9一べンジルカルバモイル一 9 H—フルオレン一 9ーィ ル） ブチル] ピぺラジン— 1一ィル] — 2—シクロへキシルー 2, 3—ジヒドロ ― 1H—イソインド一ルー 1一オン、
6 - [4- [4 - (9—ァリルカルバモイルー 9H—フルオレン一 9一ィル） プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2—シクロへキシル— 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソィンド一ル— 1一オン、
2—シクロへキシルー 6— [4— [4一 [9- [ァリル— （2， 2， 2—トリ フルォロェチル） ] 力ルバモイル— 9 H—フルオレン— 9一ィル] プチル] ピぺ ラジン一 1一ィル] —2, 3—ジヒドロー 1H—イソインド一ル一 1一オン、
2—シクロへキシル—6— [4一 [4一 [9 - [ベンジル— （2， 2, 2—ト リフルォロェチル） ] 力ルバモイルー 9 H—フルオレン一 9一ィル] プチル] ピ ペラジン一 1—ィル] —2, 3—ジヒドロ一 1H—イソインドールー 1—オン、
2—シクロへキシル—6— [4一 [4一 [9一 [メチルー （2， 2， 2—トリ フルォロェチル） ] 力ルバモイルー 9 H—フルオレン一 9—ィル] プチル] ピぺ ラジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒドロー 1H—イソインドール一 1 -オン、
2—シクロへキシルー 6— [4— [4— [5— （2， 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 5 H—ジベンゾスべラン— 5—ィル] —プチル] ピペラジ ンー 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロ— 1H—イソインドールー 1一オン、
2 - (ピリジン— 2—ィル） メチル— 7— [4— [4— [9— (2， 2， 2 - トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9—ィル] プチル] ピ ペラジン一 1一ィル] 一 3， 4ージヒドロー 2H—イソキノリン一 1 -オン、
2 - (ピリジン— 2—ィル） メチルー 7— [4— [3 - [9一 （2， 2, 2 - トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9—ィル] プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] —3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン、
2—シクロへキシル—6— [4— [2— [9— （2, 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9一ィル] ェチル] ピぺラジン— 1— ィル] —2， 3—ジヒドロー 1H—イソインドール一 1—オン、
8—クロ口一 2— （3—メトキシベンジル） —7— [4 - [4一 [9一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） —9H—フルオレン一 9一^ Γル] 一 プチル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1 一オン、
2—シクロへキシル一6— [4— [4一 （ 9一エトキシカルボ二ルー 9 H—フ ルオレン一 9一ィル） 一プチル] ピぺラジン— 1—ィル] —2, 3—ジヒドロ一
1 H一^ rソィンドール一 1—オン、
6— [4一 [4— ( 9一カルボキシ— 9 H—フルオレン— 9一ィル） —ブチ ル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2—シクロへキシル一 2， 3—ジヒドロー 1H— イソインドールー 1一オン、
9H—フルオレン一 9一力ルボン酸 [3— [4— (2—シクロへキシル— 3— ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 5—ィル） ピぺラジン一 1 —ィル] プロピル] アミド、
9 - [2 - [4一 （2 -シクロへキシル一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1 H一^ Γソインドール一 5 Γル） ピぺラジン一 1—ィル] エトキシ] — 9H—フ ルオレン一 9一力ルボン酸 （2, 2， 2—トリフルオローェチル） アミド、
2—シクロへキシルー 6— [4— [4— [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] プチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1 H—イソインドールー 1一オン、
2—ベンジル— 6— [4一 [4— [9一 （2， 2， 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] プチル] ピぺラジン— 1 Γル] 一 3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン、
2—シクロへキシル一6— [4— [4- [10—ォキソ一9— (2, 2， 2— トリフルォロェチルカルバモイル） —9， 10—ジヒドロ— 10 λ4—チォキサ ンテン一 9一ィル] プチル] ピぺラジン一 1—ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1H —イソィンドール一 1—オン、
2—シクロへキシル一6— [4一 [4一 [10, 10—ジォキソー 9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9， 10—ジヒドロー 10 λ 6— チォキサンテン一 9一^ Γル] プチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2， 3—ジヒド 口一 1H—イソインドール一 1—オン、
2—ベンジルー 7— [4— [4一 [9 - (2， 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一^ rル] プチル] ピぺラジン一 1一^ rル] 一 2H—フタラジン一 1—オン、
2—ベンジル— 7— [4 - [4一 [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2H—フタラジン一 1一オン、
2—ベンジル— 7— [4— [3— [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） — 9H—フルオレン— 9一ィル] プロピル] ピぺラジン一 1ーィ ル] — 2H—フタラジン一 1一オン、
2—ベンジル— 7— [4— [3 - [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカ ルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9—ィル] プロピル] ピぺラジン— 1—ィ ル] 一 2 H—フタラジン一 1—オン、
2 - (テトラヒドロピラン— 2—ィル） メチル一7— [4— [4— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] ブ チル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2H—フ夕ラジン一 1 -オン、
2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチル一7— [4— [4一 [9— (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9一^ Γル] ブ チル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2H—フタラジン一 1—オン、
2 - (ピリジン— 2—ィル） メチル— 7— [4一 [3— [9— (2, 2, 2 - トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2H—フタラジン一 1—オン、
2 - (ピリジン— 2—ィル） メチル— 7— [4— [3 - [9— (2， 2， 2— トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2H—フタラジン一 1—オン、
2 - (ピリジン一 3—ィル） メチルー 7— [4— [3— [9— (2， 2, 2 - トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2H—フタラジン一 1一オン、
3 - (4一ブロモ— 2—メチルフエニル） 一 6— [4— （3， 3—ジフエニル プロピル） ーピペラジン一 1一ィル] —2—メチル— 3H—キナゾリン一 4一才
、 3—ベンジルー 6— [4— (3， 3—ジフエニルプロピル） ピぺラジン一 1— ィル] 一 2—メチル— 3 H—キナゾリン一 4一オン、
3— （4—ブロモ— 2—メチルフエニル） 一 6— [4— (3, 3—ジフエニル プロピル） ピぺラジン一 1一^ Tル] 一 3 H-キナゾリン— 4一オン、
2—べンジルー 7— [4 - (3, 3—ジフエ二ルブロピル） ピぺラジン一 1一 ィル] — 2H—フタ ジン一 1—オン、
N—ァリル— N—シクロへキシル—4一 [4一 [3— [9一 （2， 2, 2—ト リフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル] プロピル] ピ ペラジン一 1一ィル] ベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル— 4一 [4 - [4 - [9— (2， 2， 2—卜 リフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] プチル] ピぺ ラジン一 1—ィル] ベンズアミド、
N—ァリル一 2 _クロロー N—シクロへキシル— 4一 [4 - [4 - [9 - (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9—ィル]ブ チル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—べンジルー N—クロロー 4一 [4— [4— [9一 （2， 2, 2—トリフルォ ロェチルカルバモイル） ― 9 H—フルオレン— 9一ィル]ブチル]ピぺラジン一 1 一^ Γル]ベンズアミド、
N—ベンジルー N—イソプロピル— 4ー[4一 [4— [9— (2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） ― 9 H—フルオレン一 9一ィル]ブチル]ピペラジ ン— 1一^ Tル]ベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシル—2—メチル—3— [4— [3— [9一 （2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] プ 口ピル] ピぺラジン一 1一ィル] ベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシルー 4— [4一 [5— [9— (2, 2, 2—卜 リフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] ペンチル] ピ ペラジン一 1一^ Tル] ベンズァミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル— 4一 [4— [4-[9一 （2， 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9一ィル]ブチル]ピペラジ ンー l一^ rル]一 2—トリフルォロメチルベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシル— 2—フルォロ— 4一 [4一 [4— [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン一 9—ィル]ブ チル]ピぺラジン一 1一ィル]一 2—トリフルォロメチルベンズアミド、
N—ベンジルー N— （2—テトラヒドロフルフリル） —4一 [4— [4一 [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9一^ Γ ル]プチル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシルー N— （ピリジン一 2—^ Γル） メチル— 4一 [4— [4一 [9 一 （2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9— ィル]プチル]ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシルー N— （2—フルフリル） —4— [4一 [4一 [9一 （2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9一ィル]ブ チル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシルー N— （2—チェニル） メチルー 4一 [4一 [4一 [9一 (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9ーィ ル]ブチル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—ァリル—N—シクロへキシルー 5— [4- [3— [9 - (2, 2, 2—ト リフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9—ィル] プロピル] ピ ペラジニル] — 2—メチルベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル— 3— [4— [3— [9— (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル]プロピル]ピペラ ジン一 1—ィル]ベンズアミド、
N—シクロへキシルー 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1一ィル]一 N— (ピリジン— 2—ィル） メチル— 2—メチルベンズァ ミ ド N—ァリル一 4一 [4一 [4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） — 1ーブ チル]ピぺラジン一 1 Tル]— N—シクロへキシルベンズアミド、
N—ァリル— N—シクロへキシル—4— [4— [4一 [9— (2, 2, 2-卜 リフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9—ィル] ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] ベンズアミド、 N—シクロへキシル— 3—[4— （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1—ィル]一 N— [ (ピリジン一 2—ィル） メチル] ベンズアミド、
N—ァリルー 3— [4— [3， 3—ビス （4一フルオロフェニル） — 1—プロピ ル]ピぺラジン一 1一ィル]—N—シクロへキシルベンズアミド、
N—ァリルー N—シクロへキシル— 6— [4 - (3, 3—ジフエ二ループロピ ル） ピぺラジン一 1一^ Γル] フタラミン酸一 1—メチルエステル、
N—ァリル一N—シクロへキシルー 3— [4— [4— [9一 [ァリル一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） ] 一 9 H—フルオレン一 9—ィル]ブチ ル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシルー 3— [4— [4— [9— (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9一ィル]プチル]ピペラジ ンー 1—ィル]一 2—メチルベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシル— 2—メチルー 3— [4一 [4— [9一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9—ィル] ブ チル] ピぺラジン— 1一ィル] ベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシルー 2—メチル— 3— [4— [3— [9— (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル] プ 口ピル] ピぺラジン一 1—ィル] ベンズアミド、
N—ァリル一 N—シクロへキシルー 6— [4一 （3, 3—ジフエ二ループロピ ル） 一ピペラジン— 1—ィル] —2—フタラミン酸、
N—シクロへキシル— 3— [4— (3， 3—ジフエニル— 1一プロピル） ピペラ ジン— 1—ィル]—N— (ピリジン一 3—^ Γル） メチルー 2—メチルベンズアミ ド、 N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピ ペラジン一 1一イリレ]一 N— (ピリジン一 4一ィル） メチルー 2—メチルベンズ アミド、 が挙げられる。
上記の一般式 （ I ) の化合物は多くの塩基または酸と塩を形成し、 この性質は 純物質製造並びに医薬品としての提供形態に利用される。 すなわち製造時にあつ ては例えば酸性とすることで水などの極性溶媒に可溶化、 抽出精製がされ、 好ま しい物理化学的性状を示す塩の形態として単離され、 医薬の用途においては、 薬 学的に許容される塩の形態をとることができる。 また、 上記の一般式 （ I ) で表 される化合物は遊離形態又はその塩の形態のほか、 水和物又は溶媒和物として存 在する場合もある。 本発明の医薬の有効成分としては、 上記のいずれの形態の物 質を用いてもよい。
とりうる塩の形態としては、 例えばリチウム塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 並びにアンモニア及び適当な無毒生ァミンの塩、 例えば炭素数 1〜6のアルキルアミン （例えばトリェチルァミン） 塩、 炭素数 1 〜 6のアル力ノ一ルァミン （例えばジェ夕ノールァミンまたはトリェ夕ノールァ ミン） 塩、 プロ力イン塩、 シクロへキシルァミン （例えばジシクロへキシルアミ ン） 塩、 ベンジルァミン （例えば N-メチルベンジルァミン、 N-ェチルベンジル ァミン、 N-ベンジル- /3 -フエネチルァミン、 N， N-ジベンジルエチレンジアミ ンまたはジベンジルァミン） 塩及び複素環ァミン （例えばモルホリン、 N-ェチ ルビリジン） 塩、 または、 フ.ッ化水素酸、 塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸のよ うなハロゲン化水素酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 リン酸塩、 過塩素酸塩、 炭酸塩のよ うな無機酸塩、 酢酸、 トリクロ口酢酸、 トリフルォロ酢酸、 ヒドロキシ酢酸、 乳 酸、 クェン酸、 酒石酸、 シユウ酸、 安息香酸、 マンデル酸、 酪酸、 マレイン酸、 プロピオン酸、 蟻酸、 リンゴ酸のようなカルボン酸塩、 アルギニン酸、 ァスパラ ギン酸、 グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩、 メタンスルホン酸、 パラトルエン スルホン酸塩のような有機酸塩等が挙げられ、 好ましい例としては、 トリフルォ 口酢酸塩、 塩酸塩、 シユウ酸塩、 メタンスルホン酸塩、 クェン酸塩などの酸付加 塩、 グルタミン酸塩、 ァスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩などが挙げられる。 また、 溶媒和物としては、 好ましくは、 水和物、 エタノール和物が挙げられる。 上記にあげた塩は、 一方で薬理学的に許容される医薬組成物としての意義があ り、 医薬組成物として製剤上の利点、 また、 人体に投与される場合、 分散性、 吸 収性などの面で有用性を示すものと思われる。
また、 上記一般式 （I ) で表される化合物は 1又は 2以上の不斉炭素を有する 場合があり、 不斉炭素に基づく立体異性体 （光学異性体又はジァステレオ異性 体） として存在する場合がある。 純粋な形態の立体異性体のほか、 立体異性体の 任意の混合物、 ラセミ体などを本発明の医薬の有効成分として用いてもよい。 さ PC
WO 00/61556
63 らに、 上記一般式 （ I ) で表される化合物がォレフィン性の二重結合を有する場 合には、 Z体又は E体のいずれかの幾何異性体、 又はそれらの混合物として存在 する場合があるが、 本発明の医薬の有効成分として純粋な形態の幾何異性体又は それらの混合物を用いてもよい。 一般式 （I ) の化合物の用途ノ医薬組成物
本発明による一般式 （ I ) で表される化合物ならびにそれらの薬理学上許容さ れる塩および溶媒和物は、 肝臓におけるトリグリセりド生合成阻害作用およびァ ポリポプ口ティン B含有リポタンパク質分泌阻害作用を有する。 従って血清トリ グリセリドおよび血清アポリポプロティン B含有リポタンパク質を低下させるこ とにより高脂血症 （特に高 V L D L血症） およびあるいはそれにより起こる心筋 梗塞などの動脈硬化性疾患の予防または治療薬として用いられる。 とりわけ、 本 発明による一般式 （ I ) で表される化合物は、 肝細胞内での脂質の生合成を阻害 することにより肝脂質の蓄積を生ずるような副作用を示さないと考えられる点で 有利である。
よって、 本発明によれば、 本発明による化合物またはそれらの薬理学的に許容 し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 薬理学上許容される担体とともに含んで なる、 医薬組成物が提供される。 この医薬組成物は、 具体的には、 アポリポプロ ティン B含有リポタンパク質分泌阻害薬、 トリグリセリド生合成阻害薬、 高脂血 症の予防または治療薬、 動脈硬化性疾患の予防または治療薬、 または塍炎の予防 または治療薬として用いられる。
また、 本発明の別の態様によれば、 本発明による化合物またはにそれらの薬理 学的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 ヒトを含む動物に投与するこ とを含んでなる、 アポリポプロテイン B含有リポタンパク質の分泌を阻害する方 法、 トリグリセリド生合成を阻害する方法、 高脂血症疾患の予防または治療法、 動脈硬化性疾患の予防または治療法、 または塍炎の予防または治療法が提供され る。
更に、 本発明の別の態様によれば、 本発明による化合物ならびにそれらの薬理 学的に許容し得る塩および溶媒和物の、 アポリポプロテイン B含有リポタンパク 質分泌阻害薬の製造のための使用、 トリグリセりド生合成阻害薬の製造のための 使用、 高脂血症予防または治療薬の製造のための使用、 動脈硬化性疾患の予防ま たは治療薬の製造のための使用、 または脬炎の予防または治療薬の製造のための 使用が提供される。
本発明による化合物ならびにそれらの薬理学上許容される塩および溶媒和物は、 経口または非経口 （例えば、 静注、 筋注、 皮下投与、 腹腔内投与、 直腸投与、 経 皮投与） のいずれかの投与経路で、 ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが できる。
従って、 本発明による化合物ならびにそれらの薬理学上許容される塩および溶 媒和物は、 投与経路に応じて適当な剤形とされ、 具体的には主として静注、 筋注 等の注射剤、 カプセル剤、 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 丸剤、 細粒剤、 トローチ錠等の 経口剤、 直腸投与剤、 油脂性坐剤、 水性坐剤等のいずれかの製剤形態に調製する ことができる。
これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、 増量剤、 結合剤、 浸潤化剤、 崩壊剤、 表面活性剤、 滑沢剤、 分散剤、 緩衝剤、 保存剤、 溶解補助剤、 防腐剤、 矯味矯臭剤、 無痛化剤、 安定化剤等を用いて常法により製造することができる。 賦形剤としては、 例えば乳糖、 果糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、 ソルビット、 結晶セルロースなどが、 崩壊剤としては、 例えば澱粉、 アルギン酸ナトリウム、 ゼラチン、 炭酸カルシウム、 クェン酸カルシウム、 デキス卜リン、 炭酸マグネシ ゥム、 合成ゲイ酸マグネシウム、 などが、 結合剤としては、 例えばメチルセル口 ースまたはその塩、 ェチルセルロース、 アラビアゴム、 ゼラチン、 ヒドロキシプ 口ピルセルロース、 ポリビニルピロリドンなどが、 潤沢剤としては、 タルク、 ス テアリン酸マグネシウム、 ポリエチレングリコール、 硬化植物油などが、 その他 添加剤としてシロップ、 ワセリン、 グリセリン、 エタノール、 プロピレングリコ ール、 クェン酸、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ソーダ、 リン酸ナトリウムなどがそれ ぞれ挙げられる。
医薬組成物中の本発明による化合物の含有量は、 その剤形に応じて異なるが、 通常全組成物中 1〜7 0重量％、 好ましくは 5 ~ 5 0重量％、 程度である。
投与量は、 用法、 患者の年齢、 性別、 疾患の相違、 症状の程度等を考慮して適 65 宜決定されるが、 高脂血症の治療のためには、 通常成人 1日 1人当たり約 0. 1 〜5000mg、 好ましくは 1〜600mg、 の投与量であり、 これを 1日 1回 または数回に分けて投与することができる。
—般式 （III) の化合物
本発明の別の態様によれば、 上記一般式 （I) の製造に好ましく用いられる化 合物が提供される。 その化合物は、 下記の一般式 （III) で示される化合物なら びにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物である。
Figure imgf000067_0001
[式中、
R3および R4は、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gは、 全て炭素原子を表すか、 またはそのいずれかひとつ が窒素原子を表し、 他の 3つは炭素原子を表し、
Lは、 基一 O— R'1 (ここで、 R11は水素原子または置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表す） を表し、
Yは下記の下記の式 （II) で表される基：
Figure imgf000068_0001
(式中、
Xは、 水素原子、 一 C (=〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または置換されてもよい炭素数 2 — 6のアルキニル基を表す） 、 または、 基一 C (=0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子または置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表す） を表し、 R8は存在しないか、 または結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S〇2—、 — SO— -CH2-CH2-, または一 CH=CH—を表し、 R9および R10は、 同一または 異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基を表す） を表し、
Zは、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、
一 O— (CH2) ,一、 または一 C ( = 0) NH- (CH (ここで、 iは 1 一 6の整数を表す） を表す]
式 （III) で表される化合物は、 上記一般式 （I) で表される化合物の合成に 有用な中間体である。 よって、 式 （III) 中の置換基は一般式 （ I) において説 明したものと基本的に同義であり、 さらにその好ましい例も同様である。 一般式 （I) の化合物の合成 （その 1)
本発明による一般式 （I) の化合物のうち、 R R\ Y、 および Ζが式 (I) で定義したものと同じであり、 R2および R3が基— （CH2) m— （ここで、 mは 1または 2を表す） であり、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合である化合物は、 次に示す合成法 1一 5により 好ましく合成することができる。
なお、 下記の合成において置換基上の保護基や ァシル基は、 公知の手段を 用いて必要により導入および除去することができる。
[合成法 1]
Figure imgf000069_0001
(8) (I)
第 1工程は酸無水物のイミド化反応である。 式 （3) (式中、 R4および mは 式 （I) で定義したものと同じ意味を表わす） で表わされる化合物と、 化合物： H2N— R1 (ここで、 R1は式 （ I ) で定義したものと同じ意味を表わす） を、 塩基存在下または非存在下で、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 テトラヒドロフ ラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 中または無溶媒で、 0. 5— 48時間、 好ましくは 1一 24時間、 50— 200で、 好ましくは 100— 180*Cで反応 させて、 式 （4) で表わされる化合物 （式中、 R R4および mは式 （ I) で定 義したものと同じ意味を表わす） を得ることができる。
第 2工程はイミドのラクタムへの還元反応である。 式 （4) で表わされる化合 物を、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 酢酸、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエンなど） 中で、 還元剤 （例えば、 亜鉛一酢酸、 スズ、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素亜 鉛など） の存在下、 0. 5— 48時間、 好ましくは 1— 24時間、 50— 200 で、 好ましくは 80—； I 50 で還元反応を行い、 式 （5) (式中、 R R4お よび mは式 （ I) で定義したものと同じ意味を表わす） で表わされる化合物を得 ることができる。
第 3工程は二ト口化反応であり、 このニト口化には一般的な二ト口化剤を使用 できる。 式 （5) で表わされる化合物を、 ニトロ化剤 （好ましくは、 硝酸または -硝酸カリウム） と濃硫酸中で、 0. 5— 48時間、 好ましくは 0. 5— 24時間、 — 20— 100 ：、 好ましくは一 20— 50 で反応させ、 式 （6) (式中、 R1, R4および mは式 （I) で定義したものと同じ意味を表わす） で表わされる 化合物を得る。
第 4工程において、 式 （6) で表わされる化合物を還元反応に付し、 ニトロ基 をァミノ基に変換する。 パラジウム—炭素、 パラジウム一黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネー ·ニッケルを用いる接触還元、 または、 スズ、 亜鉛、 鉄等と酢 酸等の酸を用いる還元反応、 または、 水素化ホウ素ナトリウム、 ヒドラジンによ る還元、 好ましくはパラジウム一炭素、 パラジウム—黒を用いる接触還元、 また は鉄と酢酸による還元反応を、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 メタノール、 ェ 夕ノール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン等） 中で、 0. 5— 48時間、 好ましくは 0. 5— 30時間、 0— l O O :、 好まし くは、 0— 50でで行い、 式 （7) (式中、 R R 4および mは式 （ I) で定義 したものと同じ意味を表わす） で表わされる化合物とする。
第 5工程はァミンのピぺラジン化反応である。 式 （7) で表わされる化合物を、 ビスクロルェチルァミン 1当量一 5当量と塩酸等の酸 1当量一 3当量の存在下ま たは酸非存在下、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 n—ブタノール、 キシレン、 トルエン等） 中で、 0. 5時間— 7日間、 好ましくは 1時間— 5日間、 50— 200で、 好ましくは 60— 180 で反応させ、 式 （8) (式中、 R R4お よび mは式 （ I) で定義したものと同じ意味を表わす） で表わされる化合物とす る。
第 6工程は、 化合物： Y— Z—Bとの縮合反応である。 この反応は、 以下の (ィ） 、 または （口） の方法で行うことができる。
方法 （ィ） ：化合物： Y— Z— B (式中、 Bは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン 原子、 メタンスルホニル基等の C, アルキルスルホニル基、 または p—トルエン スルホニル基等のァリールスルホニル基を表わし、 Yおよび Zは式 （I) で定義 したものと同じ意味を表わす） と、 式 （8) で表わされる化合物とを、 塩基の存 在下または非存在下、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 ジクロロメタン、 テトラ ヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等） 中で、
10分一 48時間、 好ましくは 10分一 24時間、 — 20— 1 50で、 好ましく は 0— 1 00でで反応させ、 式 （I) (式中、 R2および R3は基— （CH2) m—
(ここで、 mは 1または 2を表す） を表し、 A、 D、 E、 および Gは全て炭素原 子を表し、 Qは窒素原子を表し、 Qは単結合を表し、 R R4および Yは式
(I) で定義したものと同じ意味を表わし、 Zは一 （CH2) (pは 1—6の整 数を表す） を表す） で表わされる化合物を得ることができる。
方法 （口） ：化合物： Y— Z— Bが、 Y— （CH (p-n-CHO (ここで、 p は 1一 6の整数を表し、 Yは式 （I) で定義したものと同じ意味を表わす） であ る場合、 この化合物と、 式 （8) で表わされる化合物とを、 還元剤 （例えば、 水 素化シァノホウ素ナトリウム、 水素化シァノホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウムの様な 水素化金属試薬等） を 1当量一 5当量用いて、 酢酸、 塩酸等の酸 0. 1当量— 5 当量の存在下または非存在下、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 ジクロロェタン、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフラン等） 中で、 0. 5— 48時間、 好ましくは 1一 24時間、 — 20— 100で、 好ましくは 0— 70でで、 還元的にアルキル 化して、 式 （I) (式中、 R2および R:は基一 （CH2) m— （ここで、 mは 1ま たは 2を表す） を表し、 A、 D、 E、 および Gは全て炭素原子を表し、 Qは窒素 原子を表し、 Qは単結合を表し、 R'、 R4および Yは式 （I) で定義したものと 同じ意味を表わし、 Zは一 （CH2) (ここで、 pは 1一 6の整数を表す） を 表す） で表わされる化合物を得ることができる。 上記式 （5) で表される化合物であって、 R2および R3が基一 CH2CH2—で 表わされる化合物は、 薬学雑誌， 96， 1 76— 1 79 (1976) 記載の方法 によっても合成できる。
合成法 1の上記反応中で用いられる塩基としては、 ピリジン、 トリェチルアミ ン、 N—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジンなどが挙げられ、 0. 1当 量— 5当量用いることが好ましい。
[合成法 2]
また、 式 （I) で表わされる化合物のうち、 R4がハロゲン原子である化合物は、 下記に示される通り、 R4が水素原子である対応する化合物をハロゲン化するこ とで製造することができる。
Figure imgf000072_0001
(I) (R4=水素） |_(I) _ff?4 =ハロゲン） 具体的には、 式 （I) (式中、 R Yおよび Zは式 （I) で定義したものと同 じ意味を表し、 R2および R3は基一 （CH2) m— (ここで、 mは 1または 2を表 す） を表し、 R4は水素原子を表す） の化合物を、 ラジカル開始剤 （例えば、 N —ハロこはく酸イミド、 好ましくは N—クロ口こはく酸イミド、 N—ブロモこは く酸イミド等） とともに、 好ましくは 2， 2 ' —ァゾビスイソプチロニトリル 0. 01当量一 3当量の存在下、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 四塩化炭素、 テト ラヒドロフラン、 ベンゼン等） 中で、 0, 5— 48時間、 好ましくは 1一 24時 間、 — 20— 1 50 、 好ましくは 0— 1 2 O でハロゲン化して、 式 （I) (但し、 R4がハロゲン原子を表す） で表される化合物を得ることができる。
[合成法 3]
Figure imgf000073_0001
(9) do) (F =保護基)
Figure imgf000073_0002
(11) (8)
Figure imgf000073_0003
具体的には、 式 （9) (式中、 R4および mは式 （I) で定義したものと同じ 意味を表わす） で表わされる化合物のピぺラジン部分を保護基で保護し、 その後 J . Me d. Ch em. 39, 4583— 4591頁， 1996に記載の方法に 準じて反応を行う。 ピぺラジンの保護基としては、 ペプチド合成に用いられる通 常の保護基が使用でき、 好ましくは t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシ カルポニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 2， 2， 2—トリク ロロエトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 ァリルォキシカルポニル 基、 トリチル基等を用いる。 まず、 式 （9) で表わされる化合物を、 通常の方法 によりピぺラジン部分を保護して、 式 （10) (式中、 R4および mは式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 Pはァミノ基の保護基を表す） で表される化 合物とする。 次に、 式 （10) で表わされる化合物と、 B— R1 (Bおよび R1は 前記の意味を表す） とを、 前記の文献記載の方法に準じて反応させ、 式 （1 1) (式中、 R R4および mは式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 Pはアミ ノ基の保護基を表す） で表される化合物とする。 そして、 式 （1 1) の保護基を 通常の方法で脱保護することにより、 式 （8) で表される化合物とする。 さらに、 式 （8) で表される化合物と、 化合物： Y— Z— B (Y、 Ζ、 および Βは前記の意 味を表わす） との縮合反応を、 合成法 1の第 6工程の方法に準じて行い、 式 (I) (但し、 R 2および R: 'が基— （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2を表 す） を表し、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子を表し、 Qが窒素原子を表し、 Qが単結合を表し、 R R Yおよび Zが式 （ I ) で定義したものと同じ意味 を表す） で表される化合物を得ることができる。
[合成法 4]
Figure imgf000074_0001
(14) (7)
式 （1 2) (式中、 mは 1—2の整数を表し、 R4は式 （I) で定義したものと 同じ意味を表す） で表わされる化合物と、 前記化合物： H2N— R1とを合成法 1 の第 1工程の方法により反応させ、 式 （1 3) で表わされる化合物とする。 次に、 式 （1 3) で表わされる化合物を、 合成法 1の第 2工程における亜鉛と酢酸を用 いる還元反応に付し、 式 （14) で表わされる化合物とする。 そして、 得られた ァセトアミドを、 酸性条件で加水分解することにより、 式 （7) で表わされる化 合物とする。 以下、 合成法 1の第 5工程以降の方法に従って、 式 （I) (但し、 R2および R3が基— （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2を表す） を表し、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子を表し、 Qが窒素原子を表し、 Qが単結合を表 し、 R R Yおよび Zが式 （I) で定義したものと同じ意味を表す） で示さ れる化合物を得ることが きる。
[合成法 5]
式 （I) で表される化合物のうち、 R'が置換されてもよいフエニル基または置 換されてもよい飽和または不飽和の 2個以下のへテロ原子を含有する 5ないし 6 員の複素環で表される化合物は、 下記の方法により好ましく製造される。
Figure imgf000075_0001
(7)
式 （15) (式中、 m、 R4は式 （I) で定義したものと同じ意味を表す） で表 される化合物と、 化合物： W_〇H (式中、 Wは d-eアルキル基を表す） とを、 日本化学会編、 第 4版 「実験化学講座 22」 （丸善株式会社出版） 、 43— 47 頁に記載される方法に準じてエステル化して、 式 （16) (式中、 m、 R4は式 (I) で定義したものと同じ意味を表す） で表される化合物とする。 次いで、 日 本化学会編、 第 4版 「実験化学講座 19」 （丸善株式会社出版） 、 422— 43 8頁に記載される方法に準じてハロゲン化して、 式 （17) (式中、 Jはハロゲ ン原子を表し、 m、 R4および Wは前記の意味を表す） で表される化合物とする。 次に、 式 （17) で表される化合物と、 前記化合物： H2N— R1とを、 塩基の存 在下または非存在下、 反応に関与しない溶媒 （例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメタン等） 中で、 10分一 48時間、 好ましくは 10分一 24時間、 — 20— 150 、 好ましく は 0— 100でで反応させ、 式 （18) (式中、 m、 R\ R4および Wは前記の 意味を表す） で表される化合物とする。 次いで、 この式 （18) の化合物を、 合 成法 1の第 4工程のパラジウム一炭素を用いる還元反応に付し、 式 （19) (式 中、 m、 R1. R4および Wは前記の意味を表す） で表される化合物とする。 そし て、 式（19)で表される化合物を、 塩基または酸の存在下または非存在下、 反応 に関与しない溶媒 （例えば、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチ ルホルムアミド、 ジクロロメタン、 トルエン等） 中で、 1 0分— 48時間、 好ま しくは 1 0分— 24時間、 — 20— 1 50 、 好ましくは 0— 1 00でで反応さ せ、 式 （7) (式中、 m、 R1および R4は前記の意味を表す） で表される化合物 とする。 得られた式 （7) で表される化合物を、 合成法 1の第 5工程以降の方法 に従って、 式 （I) (但し、 R1が置換されてもよいフエニル基または置換されて もよい飽和または不飽和の 2個以下のへテロ原子を含有する 5ないし 6員の複素 環を表す） で示される化合物を得ることができる。
一般式 （I) の化合物の合成 （その 2)
本発明による一般式 （I ) の化合物のうち、 R'、 R Yおよび Zが式 （ I ) で定義したものと同じ意味を表し、 R2および R3は式 （I ) で定義したものと同 じ意味を表すが但し互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 E、 および Gが全て 炭素原子であり、 Qが窒素原子または炭素原子である化合物は次に示す合成法 6 - 14により好ましく合成することができる。
なお、 下記の合成において置換基上の保護基や炭素数 1—4のァシル基は、 公 知の手段を用いて必要により導入、 除去することができる。
[合成法 6]
一般式 （ I ) (式中、 R'、 R4、 Yおよび Zは、 式 （I) で定義したものと同 じ意味を表し、 R2および R3は式 （I) で定義したものと同じ意味を表すが但し 互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 Eおよび Gが全て炭素原子であり、 Qが 窒素原子を表し、 Qが単結合を表す） で表される化合物の場合は、 以下の方法に より好ましく製造される。
Figure imgf000077_0001
第一工程はカルボン酸のエステル化反応である。 式 （2 0 ) (式中、 R 3、 R 4 は式 （I ) で定義したものと同じ意味を表す） で表される化合物を、 塩酸、 硫酸 等の酸存在下、 メタノール、 エタノール等のアルコール中で 1 間一 1日加熱す る方法、 または 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 カルボ二ルイミダゾ —ル等によりカルボン酸を活性エステルとした後に、 メタノール、 エタノール等 のアルコール中で 1時間— 1日、 常温—加温の範囲で反応を行い、 式 （2 1 ) (式中、 Wは炭素数 1—6のアルキル基を表し、 R3、 R 4は式 （I ) で定義した ものと同じ意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
第二工程はニトロ基のアミノ基への還元反応である。 式 （2 1 ) で表される化 合物を、 パラジウム—炭素、 パラジウム一黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラ ネーニッケルを用いる接触還元、 または、 スズ、 亜鉛、 鉄等と酢酸等の酸を用い る還元反応、 または、 水素化ホウ素ナトリウム、 ヒドラジンによる還元、 好まし くはパラジウム—炭素、 パラジウム—黒を用いる接触還元、 あるいは鉄と酢酸に よる還元反応を、 反応に関与しないメタノール、 エタノ一ル、 テトラヒドロフラ ン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン等の溶媒中で 1時間— 1日、 常温 一加温の範囲で反応を行い、 式 （2 2 ) (式中、 W、 R3および R 4は前記の意味 を表す） で表される化合物を得ることができる。 第三工程はァミンのピぺラジン化反応である。 式 （2 2 ) で表される化合物を、 ピスクロロェチルァミン 1— 5当量と塩酸等の酸 1 一 3当量の存在あるいは非存 在下、 反応に関与しない n—ブ夕ノール、 キシレン、 トルエン等の溶媒中で 0 . 5時間一 7日間、 5 0— 2 0 0 の範囲で反応を行い、 式 （2 3 ) (式中、 Qは 窒素原子を表し、 qは単結合を表し、 W、 R3および R 4は前記の意味を表す） で 表される化合物を得ることができる。
第四工程は Y— Z— Bとの縮合反応である。 この反応は以下の 2通りの方法で 行うことができる。
(ィ） 化合物： Y— Z— B (式中、 Bは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原 子、 またはメタンスルホニル基等の炭素数 1 一 4アルキルスルホニル基、 あるい は p —トルエンスルホニル基等のァリ—ルスルホニル基を表し、 Y、 Ζが式
(I) で定義したものと同じ意味を表す） と、 式 （2 3 ) で表される化合物とを ピリジン、 トリェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 ジメチルァミノピリジン、 炭酸カリウム等の塩基の存在下あるいは非存在下、 反応に関与しないジクロロメ タン、 テトラヒドロフラン、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキ シド等の溶媒中で、 1 0分一 2日間、 0— 1 0 0 の範囲で反応させ、 式 （2 4 ) (式中、 Q、 Q、 Y、 Z、 W、 R3および R 4は前記の意味を表す） で表され る化合物を得ることができる。
(口） 化合物： Y— Z— Bが Y— ( C H2) (ρ-,, - C HO (式中、 pは 1— 6 の整数を表し、 Xおよび Yは一般式 （I) で定義したものと同じ意味を表す） で ある場合、 式 （2 3 ) で表される化合物と水素化シァノホウ素ナトリウム、 水素 化シァノホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 水 素化トリァセトキシホウ素ナトリゥムのような水素化金属試薬等の還元剤 1一 5 当量を用いて、 酢酸、 塩酸等の酸 0 . 1— 5当量の存在下あるいは非存在下、 反 応に関与しないジクロロメタン、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン等の溶媒 中で、 1 0分一 2日間、 — 2 0— 1 0 0でで還元的にアルキル化し、 式 （2 4 )
(式中、 Q、 q、 Y、 Z、 W、 R3および R 4は前記の意味を表す） で表される化 合物を得ることができる。
第五工程はエステルの加水分解反応である。 式 （2 4 ) で表される化合物を、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等のアルカリ水溶液を用いて、 反応に関与し ないメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン等の溶媒中で、 1 0分一 2日 間、 室温一 1 00でで加水分解を行い式 （25) (式中、 Q、 q、 Y、 Z、 W、 R3および R 4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
第六工程はカルボン酸のアミド化反応である。 この反応は以下の 2通りの方法 で行うことができる。
(ィ） 式 （25) で表される化合物を塩化チォニル、 塩化ォキザリル等を用 いて、 反応に関与しないジクロロメタン、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン 等の溶媒中で、 1 0分— 5時間、 常温一加温の範囲で反応させて酸ハロゲン化物 とした後、 NHR'R2 (ここで、 R1および R2は前記の意味を表す） を 1 - 1 0当 量用いて、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジイソプロピ ルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン等の塩基存在下、 あるいは非存在下、 1 0分一 2日間、 常温—加温の範囲で反応を行い、 一般式 （I) (式中、 R'、 R Yおよび Zは、 式 （I) で定義したものと同じ意味を表し、 R2および R3は、 式 （I) で定義したものと同じ意味を表すが、 但し互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子を表し、 Qが単結合 を表す） で表される化合物を得ることができる。
(口） 式 （25) で表される化合物を、 1， 3—ジシクロへキシルカルポジ イミド、 N—ェチル— Ν'— (3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミド、 ベンゾトリアゾ―ル— 1—ィルォキシトリス （ジメチルァミノ） ホスホニゥムへ キサフルォロリン酸塩 （ΒΟΡ試薬） 等を用いて、 ピリジン、 トリェチルァミン、 Ν—メチルモルホリン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ジメチルァミノピリジン 等の塩基存在下あるいは非存在下、 反応に関与しないジクロロメタン、 テトラヒ ドロフラン、 Ν， Ν—ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、 1 0分ー 1日間、 常 温—加温の範囲で反応を行いカルボン酸を活性化した後、 NHR'R2 (R'、 R2は 前記の意味を表す） を 1一 1 0当量用いて、 10分— 2日間、 常温一加温の範囲 で反応を行い、 一般式 （I) (式中、 Qは窒素原子を表し、 qは単結合を表し、 Y、 Z、 R'、 R R3および R4は前記の意味を表す） で表される化合物を得る ことができる。 上記式 （22) (式中、 W、 R3および R4は前記の意味を表す） で表される化 合物は、 以下の方法によっても合成できる。 即ち、 下記の式 （26) (式中、 R 3および R4は式 （I) で定義したものと同じで表す） で表される化合物のカルボ ン酸を、 塩酸、 硫酸等の酸存在下、 メタノール、 エタノール等のアルコール中で、 1時間一 1日加熱する方法によりエステル化することによて、 式 （22) で表さ れる化合物を得ることができる。
Figure imgf000080_0001
(26) (22)
[合成法 7]
また、 一般式 （ I) (式中、 R'、 R4、 Yおよび Zは、 式 （ I) で定義したも のと同じ意味を表し、 R2および R3は式 （ I) で定義したものと同じ意味を表す が但し互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であ り、 Qが窒素原子を表し、 qが単結合を表す） で表される化合物の場合は以下の 方法により好ましく製造される。
Figure imgf000080_0002
すなわち、 ルート 1で示すように、 式 （27) (式中、 Κはハロゲン原子を表 し、 Wは前記の意味を表す） で表される化合物を、 化合物： Y—Z—ピぺラジン
(式中、 Υ、 Ζは式 （I) で定義したものと同じ意味を表す） と、 無溶媒または ジメチルスルホキシド、 キシレン等の反応に関与しない溶媒中で、 1時間一 2日 間、 50— 200でで反応を行う力 または、 式 （27) で表される化合物を、 化合物： Υ—Ζ—ピペラジンと、 酢酸パラジウム等の金属試薬と、 Β Ι ΝΑΡま たは炭酸セシウム等とを、 トルエン、 キシレン等の反応に関与しない溶媒中で、
1時間一 2日間、 50— 200 で反応させ、 式 （24) (式中、 W、 R3、 R4、 Y、 Z、 Qおよび Qは前記の意味を表す） で表される化合物とする。
さらに、 合成法 6に記載の第五工程および第六工程を行うことにより、 一般式
(I) (式中、 Y、 Z、 R'、 R2、 R3および R4は、 前記の同じ意味を表し、 A、 D、 Eおよび Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子を表し、 Qが単結合を表 す） で表される化合物へ導くことができる。
また、 ルート 2で示すように、 式 （27) (式中、 Kはハロゲン原子を表し、 Wは前記の意味を表す） で表される化合物と、 化合物： P—ピペラジン （式中、 Pはべプチド合成に用いられる通常の保護基、 好ましくは tーブトキシカルボ二 ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 トリチル基を表す） とを、 無溶媒またはジメチルスルホ キシド、 キシレン等の反応に関与しない溶媒中で、 1時間一 2日間、 50— 20 0でで反応を行うか、 または式 （27) (式中、 Kはハロゲン原子を表し、 Wは 前記の意味を表す） で表される化合物と、 化合物： P—ピぺラジン （式中、 Pは 前記の意味を表す） とを酢酸パラジウム等の金属試薬と、 B I NAPまたは炭酸 セシウム等とを、 トルエン、 キシレン等の反応に関与しない溶媒中で、 1時間— 2日間、 50— 200でで反応させ、 式 （28) (式中、 Q、 Q、 W、 P、 R3 および R 4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
式 （28) で表される化合物を、 合成法 6に記載の第五工程の方法に従い、 式
(29) (式中、 Q、 q> P、 R3および R4は前記の意味を表す） で表される化 合物へ導くことができる。
式 （29) で表される化合物を、 合成法 6に記載の第六工程の方法に従い、 式 (3 0) (式中、 Q、 q, P、 R'、 R2、 R3および R 4は前記の意味を表す） で 表される化合物へ導くことができる。
式 （30) で表される化合物の保護基を通常の方法で脱保護することにより、 式 （3 1) (式中、 Q、 q、 P、 R'、 R2、 R3および R 4は前記の意味を表す） で表される化合物へ導くことができる。
式 （3 1) で表される化合物を、 合成法 6に記載の第四工程の方法に従い、 化 合物： Y— Z— B (式中、 Y、 Ζおよび Βは前記の意味を表す） と縮合反応させ、 —般式 （I) (式中、 Y、 Z、 R R2、 R3および R4は前記の意味を表し、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子を表し、 qが単結合を表 す） で表される化合物へ導くことができる。
[合成法 8 ]
また、 一般式 （I) で表される化合物のうち、 R R4、 Yおよび Zは、 式 (I) で定義したものと同じ意味を表し、 R2および R3は式 （I ) で定義したも のと同じ意味を表すが但し互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 E、 および G が全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合である化合物は、 以下 の方法によっても好ましく製造される。
(')
Figure imgf000082_0001
すなわち、 式 （2 5) (式中、 Q、 q, Y、 Z、 R3および R4は、 式 （I) にお いて定義したものと同じ意味を表す） で表される化合物を、 合成法 6に記載の第 六工程の方法に従い、 一級ァミン H2NR' (ここで、 R'は式 （I) において定義 したものと同じ意味を表す） とアミド化反応させ、 式 （32) (式中、 Q、 q, Y、 Z、 R R3および R4は前記の意味を表す） とした後に、 化合物： R2— B (B、 R2は前記の意味を表す） によるアミド窒素のアルキル化を行い、 一般式 ( I ) (式中、 Q、 q, Y、 Z、 R R R3および R 4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
[合成法 9] —般式 （I) で表される化合物のうち、 R'、 R Yおよび Zは、 式 （I) で 定義したものと同じ意味を表し、 R2および R3は式 （ I) で定義したものと同じ 意味を表すが但し互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 E、 および Gが全て炭 素原子であり、 Qが炭素原子であり、 qが単結合である化合物は、 以下の方法に より好ましく製造される。
Figure imgf000083_0001
(38) (39)
第七工程
Figure imgf000083_0002
(40) (41) 随1 R2
(I)
第九ェ S
第一工程はカルボン酸のォキサゾール誘導体としての保護である。 式 （33) (式中、 Kはハロゲン原子を表し、 R3、 R4は式 （I) において定義したものと 同じ意味を表す） で表される化合物を、 J. Or g. Ch em. ， 44, 153 3頁， 1979. 記載の方法に従い、 式 （34) (式中、 K、 R\ R4は前記の 意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
第二工程はピペリジン側鎖の導入反応である。 式 （34) で表される化合物を、 テトラヒドロフラン、 ジェチルェ—テル、 ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中 で、 一 7 0— 0での冷却下、 n—ブチルリチウム、 t一ブチルリチウム等のアル キルリチウム試薬、 またはアルキルマグネシウム試薬を加え、 5分一 2時間反応 を行った後に、 通常の保護基で保護された 4—ピぺリドンを加え、 0— 1 0 0 で 1時間— 1日間反応を行い、 式 （3 5 ) (式中、 Rs、 R 4前記の意味を表し、 Pはペプチド合成に用いられる通常の保護基、 好ましくは t—ブトキシカルボ二 ル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 トリチル基を表す） で表される化合物を得ることができ る。
第三工程はァミン保護基の除去である。 式 （3 5 ) で表される化合物の保護基 を通常の方法で脱保護することにより、 式 （3 6 ) (式中、 R R 4は前記の意 味を表す） で表される化合物を得ることができる。
第四工程は、 化合物： Y— Z— B (式中、 Bは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲ ン原子、 またはメタンスルホニル基等の炭素数 1—4アルキルスルホニル基、 あ るいは P—トルエンスルホニル基等のァリ一ルスルホニル基を表し、 Yおよび Z は式 （I ) で定義したものと同じ意味を表す） との縮合反応である。 式 （3 6 ) で表される化合物から、 合成法 6に記載の第四工程の方法に従い、 式 （3 7 ) (式中、 Y、 Z、 R 3および R 4は前記の意味を表す） で表される化合物を得るこ とができる。
第五工程は、 カルボン酸の保護基としてのォキサゾリン環の脱保護および脱水 反応である。 式 （3 7 ) で表される化合物を、 塩酸、 硫酸等の酸存在下、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等の反応に関与しない溶媒中で、 5 0— 1 0 0 で 1 時間— 2日間で反応を行い、 式 （3 8 ) (式中、 Y、 Z、 R3および R 4は前記の 意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
第六工程はカルボン酸のエステル化反応である。 式 （3 8 ) で表される化合物 から、 合成法 6に記載の第一工程の方法に従い、 式 （3 9 ) (式中、 Y、 Ζ、
R3および R 4は前記の意味を表し、 Wは炭素数 1—6のアルキル基を表す） で表 される化合物を得ることができる。 第七工程は二重結合の還元反応である。 式 （3 9) で表される化合物をパラジ ゥム一炭素、 パラジウム一黒、 等を用いてメタノール、 エタノール、 テトラヒド 口フラン等の反応に関与しない溶媒中で接触還元反応に付し、 式 （40) (式中、 W Y Z R3および R4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることが できる。
第八工程はエステルの加水分解反応である。 式 （40) で表される化合物から、 合成法 6に記載の第五工程の方法に従い、 式 （41) (式中、 Y Z R3およ び R 4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
第九工程はカルボン酸のアミド化反応である。 式 （41) で表される化合物か ら、 合成法 6に記載の第六工程の方法に従い、 式 （I) (式中、 Qは炭素原子を 表し、 Qは単結合を表し、 Y Z R1, R\ Rsおよび R4は前記の意味を表 す） で表される化合物を得ることができる。
—般式 （I) (式中、 Qは炭素原子を表し、 qは二重結合を表し、 Y Z R' R\ R3および R4は前記の意味を表す） で表される化合物は、 式 （38) (式中、 Y Z R3および R4は前記の意味を表す） で表される化合物を、 合成法 6に記 載の第六工程の方法に従い反応させて得ることもできる。
Figure imgf000085_0001
(38)
[合成法 10]
また、 一般式 （I) で表される化合物のうち、 R R4, Yおよび Zは式 （I) において定義したものと同じ意味を表し、 R2および R3は式 （I) で定義したも のと同じ意味を表すが但し互いに結合して環を形成せず、 A D Eおよび Gが 全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合である化合物の場合は以 下の方法によっても好ましく製造される。
Figure imgf000086_0001
第一工程はカルボン酸と 2級ァミンとのアミド化反応である。 式 （20) (式 中、 R3および R4は式 （I) において定義したものと同じ意味を表す） で表され る化合物を、 化合物： NHR'R2 (式中、 R1および R2は式 （I) において定義し たものと同じ意味を表す） と、 合成法 6に記載の第六工程の方法従い反応させて、 式 （42) (式中、 R'、 R R3および R4は前記の意味を表す） で表される化 合物を得ることができる。
第二工程はニトロ基のアミノ基への還元反応である。 式 （42) で表される化 合物から、 合成法 6に記載の第二工程の方法に従い、 式 （43) (式中、 R'、 R R3および R4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることができる。 第三工程はァミンのピぺラジン化反応である。 式 （43) で表される化合物か ら、 合成法 6に記載の第三工程の方法に従い、 式 （3 1) (式中、 Qは窒素原子 を表し、 Qは単結合を表し、 R'、 R2、 および R3および R4は前記の意味を表 す） で表される化合物を得ることができる。
第四工程は、 化合物： Y - Z— B (式中、 Bは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲ ン原子、 またはメタンスルホニル基等の炭素数 1—4アルキルスルホニル基、 あ るいは p—トルエンスルホニル基等のァリ—ルスルホニル基を表し、 Y、 Ζが式
(I) で定義したものと同じ意味を表す） との縮合反応である。 式 （3 1 ) で表 される化合物から、 合成法 6に記載の第四工程の方法に従い、 一般式 （I) (式 中、 Y、 Z、 R1, R R3および R4は前記の意味を表し、 Qは窒素原子を表し、 Qは単結合を表す） で表される化合物へ導くことができる。
[合成法 1 1 ] 一般式 （I ) のうち、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合であり、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であり、 Y、 Z、 R 'および R 4は前記で定義したものと 同じであり、 R 2は式 （I ) で定義したものと同じ意味を表すが但し R 3と結合し て環を形成せず、 R 3がアルコキシ基である化合物は、 以下の方法によっても好 ましく製造される。
Figure imgf000087_0001
(44) (45) (46) (P »¾基) 第三ェ租
Figure imgf000087_0002
(47) ¾3=アルコキシ基） (22) (R3=アルコキシ基）
第一工程はカルボン酸のエステル化反応である。 式 （4 4 ) で表される化合物 を、 塩酸、 硫酸等の酸存在下、 メタノール、 エタノ―ル等のアルコール中で、 1 時間— 1日加熱する方法、 または 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド、 力 ルポ二ルイミダゾ—ル等により、 カルボン酸を活性エステルとした後に、 メ夕ノ
—ル、 エタノール等のアルコール中で 1時間— 1日、 常温一加熱の範囲で反応を 行い、 式 （4 5 ) (式中、 Wは炭素数 1— 6のアルキル基を表し、 R 4は式 (I) で定義したものと同じ意味を表す） で表される化合物とする。
第二工程はァミノ基の保護反応である。 ァミンの保護基としては、 ペプチド合 成に用いられる通常の保護基が使用できるが、 好ましくは t —ブトキシカルボ二 ル基、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 ァリ ルォキシカルボニル基、 トリチル基等が挙げられる。 具体的には、 式 （4 5 ) で 表される化合物を、 通常の方法によりアミノ基を保護して、 式 （4 6 ) (式中、 W、 R 4は前記と同じ意味を表し、 Pはァミノ基の保護基を表す） で表される化 合物とする。 第三工程は水酸基のアルキル化反応である。 式 （46) で表される化合物と、 ハロゲン化アルキル、 メタンスルホニル化したアルキル、 または p—トルエンス ルホニル化したアルキル等とを、 塩基の存在下あるいは非存在下、 反応に関与し ないジクロロメタン、 テトラヒドロフラン、 アセトン、 1, 4—ジォキサン、 ジ メチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中で、 1一 72時間、 好ま しくは 1—48時間、 0— 200 ：、 好ましくは 50— 1 50 で反応させ、 式 (47) (式中、 W、 P、 R4は前記と同じ意味を表し、 R3はアルコキシ基を表 す） で表される化合物を得ることができる。
また、 第三工程の水酸基のアルキル化は、 アルコールを用いて行うことができ る。 式 （46) で表される化合物とアルコールとを、 トリフエニルホスフィンと ァゾジカルボン酸エステル用いる光延反応に付して行う。
第四工程は脱保護反応である。 式 （47) で表される化合物を、 通常の方法で 脱保護することにより、 式 （22) (式中、 W、 R\ R4は前記の意味を表す） で表される化合物とする。
そしてさらに、 合成法 6の第三工程以降の方法に従い、 一般式 （I) (式中、 Q, q, Y、 Z、 R R2および R4は前記の意味を表し、 R3がアルコキシ基を 表す） で示される化合物を得ることができる。
[合成法 12]
一般式 （I) で表される化合物のうち、 R2は式 （I) で定義したものと同じ意 味を表すが但し R3と互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 E、 および Gが全 て炭素原子であり、 Q、 Q、 Y、 Z、 R1および R4は式 （I) で定義したものと 同じであり、 R3が水酸基である場合は、 以下の方法によっても好ましく製造さ れる。
すなわち、 一般式 （I) で表される化合物のうち、 Q、 Q、 Y、 Z、 R'、 R2お よび R4は前記の意味を表し、 R3がアルコキシ基である化合物を、 脱アルキル化 することによって、 R3が水酸基である一般式 （I) の化合物に導くこともできる。
Figure imgf000089_0001
(I) ( 3=alkoxy) (I) (R3=hydroxy)
具体的には、 一般式 （I) (式中、 Q、 q、 Y、 Ζ、 R\ および R4は前記 と同じ意味を表し、 がアルコキシ基を表す） を、 三臭化ホウ素、 三塩化アル ミニゥム、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸などの存在下、 反応に関与しないジクロロ メタン、 ジクロロェタン、 テトラヒドロフラン、 ベンゼン等の溶媒中で、 10分
48時間、 好ましくは 0. 5— 24時間、 — 20— 150で、 好ましくは 0— 100でで脱アルキル化し、 一般式 （I) (式中、 Q、 Q、 Y、 Z、 R R2およ び R4は前記と同じ意味を表し、 R3が水酸基を表す） で表される化合物を得るこ とができる。
[合成法 13]
—般式 （I) のうち、 R2は式 （I) で定義したものと同じ意味を表すが但し R3と互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 Eおよび Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合であり、 Y、 Z、 R'、 R2および R4は式 ( I ) で定義したものと同じであり、 R3がイソプロピル基である化合物は、 以 下の方法によっても好ましく製造される。
Figure imgf000089_0002
(20) (R3=イソプロビル基）
すなわち、 Roc zn i k i Chemi i, 31, 1207 (1957) に 記載される方法に従って、 式 （20) (式中、 R3はイソプロピル基を表し、 R4 は式 （I) で定義したものと同じ意味を表す） で示される化合物を合成し、 次い で合成法 6に記載の方法、 または合成法 10に記載の方法に従い、 一般式 （I) (式中、 R3がイソプロピル基で、 Q、 Q、 Y、 Z、 R R2および R4が前記の 意味を表す） で表される化合物を得る。
[合成法 14]
—般式 （I) の化合物うち、 R2は式 （ I ) で定義したものと同じ意味を表すが 但し R3と互いに結合して環を形成せず、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子 であり、 Qが窒素原子であり、 qが単結合であり、 Y、 Z、 R'、 R2および R4 は式 （I ) で定義したものと同じであり、 がシァノ基である化合物は、 以下 の方法によっても好ましく製造される。
Figure imgf000090_0001
(27)
(48) (49) 0¾3=シァノ基）
第一工程はカルボン酸のエステル化反応である。 式 （48) (式中、 Kはハロ ゲン原子を表し、 R4は式 （I) で定義したものと同じ意味を表す） で表される 化合物を、 塩酸、 硫酸等の酸存在下、 メタノール、 エタノール等のアルコール中 で、 1時間一 1日加熱する方法、 または 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 カルボ二ルイミダゾール等により、 カルボン酸を活性エステルとした後に、 メタノール、 エタノール等のアルコール中で 1時間一 1日、 常温—加熱の範囲で 反応を行い、 式 （49) (式中、 Wは炭素数 1一 6のアルキル基を表し、 Kおよ び
R4は前記の意味を表す） で表される化合物とする。
第二工程はァミノ基のシァノ基への変換反応である。 式 （49) で表される化 合物を、 J . Me d. Ch em. 1 992, 35, 46 13. 記載の方法に従つ て、 式 （2 7) (式中、 R3がシァノ基で、 W、 Kおよび R4が前記の意味を表 す） で表される化合物を合成する。
さらに、 合成法 7に記載の方法に従って、 一般式 （I) (式中、 R3がシァノ基 で、 Q、 Q、 Y、 Z、 R R2および R 4が前記の意味を表す） で表される化合物 を得ることができる。
一般式 （ 1)_の化合物の合成 （その 3) 本発明による一般式 （ I) の化合物は、 さらに下記に示す 4通りの方法により 好ましく合成することができる。
なお、 下記の合成において、 置換基上の保護基や炭素数 1—4ァシル基は、 公 知の手段を用いて必要により導入、 除去することができる。
[合成法 15]
—般式 （I) の化合物のうち、 Qが窒素原子であり、 qが単結合であり、 A、 D、 Eおよび Gが、 いずれかひとつが窒素原子であって他の 3つは炭素原子であ り、 Y、 Z、 R'および R4は式 （ I ) で定義したものと同じであり、 R2および R3は式 （I) で定義したものと同じ意味を表すが但し互いに結合して環を形成 せず、 式中のピぺラジンがピリジンの 2、 4、 6位のいずれかに結合する化合物 の場合は以下の方法により好ましく製造される。
Figure imgf000091_0001
第 1工程はピリジン 2位、 4位、 6位のメチル基の選択的酸化反応である。 式 (50) (式中、 R3および R4は式 （ I ) で定義したものと同じ意味を表す） で 表わされる化合物と、 S e〇2とを、 反応に関与しない 1， 4一ジォキサン、 テ トラヒドロフラン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジフエ二ルェ—テル等の溶 媒中で、 0. 5—48時間、 好ましくは 1 - 5時間、 50— 250 、 好ましく は 100— 20 Ot:で反応させる。 酸化反応がアルデヒドで止まっている場合は、 さらに酸化銀（I)および苛性ソーダと、 反応に関与しない水、 1, 4ージォキサ ン、 トルエン、 キシレン、 ジフエニルエーテル等の溶媒中で、 0. 2— 48時間、 好ましくは 0. 2— 5時間、 一 20— 100 、 好ましくは一 10— 50でで反 応させ、 式 （51) (式中、 R3、 R4は、 前記の意味を表わす） で表わされる化 合物とする。
第 2工程はカルボン酸のエステル化反応である。 式 （51) で表わされる化 合物と、 1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（DC C)などのカップリング 剤とを、 好ましくは塩酸エタノール溶媒中で、 エタノールピリジ 存在下、 0. 5- 56時間、 好ましくは 1— 48時間、 50— 200 ：、 好ましくは 80— 1 50 で反応させ、 式 （52) (式中、 R3および R4は、 前記の意味を表わす） で表わされる化合物とする。
第 3工程はピリジンの N—オキサイド化反応である。 式 （52) で表わされる 化合物と、 m—クロ口過安息香酸もしくは過酸化水素とを、 反応に関与しないク ロロホルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の 溶媒中で、 1一 48時間、 好ましくは 1— 24時間、 0— 200 、 好ましくは 0— 100 で反応させ、 式 （53) (式中、 R3および R4は、 前記の意味を表 わす） で表わされる化合物とする。
第 4工程はピリジンのクロル化反応である。 式 （53) で表わされる化合物と、 ォキシ塩化燐とを、 反応に関与しないクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭 素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の溶媒中または溶媒なしで、 1—48時間、 好ましくは 1一 24時間、 0— 250^、 好ましくは 30— 200でで反応させ、 式 （54) (式中、 R3、 R4は、 前記の意味を表わす） で表わされる化合物とす る。
第 5工程はピリジンのクロルとピぺラジンの置換反応である。 式 （54) で表 わされる化合物と、 化合物： Y— Z—ピペラジン （式中、 Yおよび Zは式 （I) で定義したものと同じ意味を表す） とを、 反応に関与しないクロ口ホルム、 ジク ロロメタン、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の溶媒中または溶媒 なしで、 1一 48時間、 好ましくは 2— 24時間、 0— 2 50で、 好ましくは 3 0— 200 で反応させ、 式 （55) (式中、 R3および R4は、 前記の意味を表 わし、 Yは式 （ I ) において定義したものと同じ意味をあらわし、 Zは一 （CH 2) p— （ここで pは 1一 6の整数を表す） を表す） で表わされる化合物とする。 第 6工程はエステルの加水分解反応である。 式 （55) で表わされる化合物を、 苛性ソーダと水で、 反応に関与せず水と混合する溶媒、 例えばエタノール、 ジメ チルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、 1—48時間、 好ましくは 2— 24時間、 0— 1 50 、 好ましくは 20— 100"Cで反応させ、 式 （56) (式中、 R3、 R4、 Y、 Ζは前記の意味を表わす） で表わされる化合 物とする。
第 7工程はアミド化反応である。 一般にペプチド合成に用いられる方法により 合成される。 具体的には、 式 （56) で表わされる化合物を、 1, 3—ジシクロ へキシルカルポジィミド （DCC) 、 Β〇Ρ試薬 （ベンゾトリァゾ—ルー 1ーィ ルォキシトリス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフエ イト） 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジイミド （W SC I) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) などのアミドカップ リング試薬と、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジ メチルアミノビリジン） 0. 1— 5当量の存在下、 反応させ、 一般式 （I ) (式 中、 R'、 R2、 R3、 R Y、 および Zは前記の意味を表わす） を得る。 塩化チ ォニル等を使った酸クロライド法によってもアミド結合を形成することが可能で ある。
[合成法 1 6]
一般式 （ I) で表わされる化合物のうち、 Qが窒素原子であり、 qが単結合で あり、 A、 D、 Eおよび Gが、 いずれかひとつが窒素原子であって他の 3つは炭 素原子であり、 Y、 Ζは式 （I) で定義したものと同じであり、 R2および R3は 式 （I) で定義したものと同じ意味を表すが但し互いに結合して環を形成せず、 かつ および R4がハロゲンを表さず、 R1および R2は式 （ I ) で定義したもの と同じであって、 式中のピぺラジンがピリジンの 3、 5位のいずれかに結合する 化合物の場合は以下の方法により好ましく製造される。 O 15
92 Η
Figure imgf000094_0001
(57) (58) (59)
Figure imgf000094_0002
第 1工程はニトロ基のアミノ基への還元反応である。 J. Am. C h em. S o c. ， 75, 737 - 8 ( 1953) と同様の方法により合成される式 （5 7) で表わされる化合物を、 パラジウム—炭素、 パラジウム—黒、 水酸化パラジ ゥム、 酸化白金、 ラネ— ·ニッケルを用いる接触還元または、 スズ、 亜鉛、 鉄等 と酢酸等の酸を用いる還元反応、 または水素化ホウ素ナトリウム、 ヒドラジンに よる還元、 好ましくは、 パラジウム一炭素、 パラジウム一黒を用いる接触還元ま たは鉄と酢酸による還元反応に付す。 反応は、 反応に関与しないメタノール、 ェ 夕ノール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン等の 溶媒中で、 0. 5— 48時間、 好ましくは 0. 5— 30時間、 0— 100で、 好 ましくは、 0— 50 で行うことができる。 これにより、 式 （58) (式中、 R3および R 4は前記の意味を表わす） で表わされる化合物を得る。
第 2工程はァニリンの S andmy e r反応である。 式 （58) で表わされる 化合物を、 An g ew. C h em. , 87， 143 ( 1975) に記載方法と同 様の方法に付し、 式 （59) (式中、 R3および R4は前記の意味を表わす） を得 ることが出来る。
第 3工程はパラジウムカップリング反応である。 式 （59) で表わされる化合 物を、 Te t r a h e d r o n L e t t . ， 38， 36, 6359 - 62.
( 1997) に記載と同様の方法に従い、 化合物： Y— Z—ピぺラジン （式中、 Y、 Ζは式 （ I ) で定義したものと同じ意味を表す） と反応させ、 式 （60) (式中、 R3、 R Yおよび Zは前記の意味を表わす） を得ることが出来る。 式 （60) で表わされる化合物より、 合成法 6に記載の第 5および 6工程と同 様の方法に従い、 一般式 （ I ) で表わされる化合物 （式中、 R'、 R R R
Yおよび Zは前記の意味を表す） を得ることが出来る。
[合成法 1 7]
一般式 （I) で表わされる化合物のうち、 Qが窒素原子であり、 qが単結合で あり、 A、 D、 E、 および Gが、 いずれかひとつが窒素原子であって他の 3つは 炭素原子であり、 Y、 Z、 R1および R4は式 （I ) で定義したものと同じであり、 R2および R3は基一 （CH2) m— （mは 1または 2を表す） であり、 式中のピぺ ラジンがピリジンの 2、 4、 6位のいずれかに結合する化合物は、 以下の方法に より好ましく製造される。
Figure imgf000095_0001
第 1工程はべンジル位のハロゲン化反応である。 合成法 1 5の第 2工程で得ら れた化合物 （式 （52) R 3がメチル基の場合） より、 An g ew. Ch em. ， 90, 360 ( 1 978) に記載と同様の方法に従い、 N—ブロモこはく酸イミ ド、 2， 2、 —ァゾビス （イソプチロニトリル） を用いて、 式 （62) (式中、 O 00/61556
94
R 4は前記の意味を表わす） で表わされる化合物を得ることが出来る。
第 2工程は二トリル化反応である。 式 （62) で表わされる化合物を、 青酸ソ ーダ、 青酸カリウムまたはシアン化銀（1〉を用いて、 反応に関与しないジメチル スルホキシド、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ァセトニトリル等の溶媒中で、 0. 5— 24時間、 好ましくは 1一 1 0時間、 0— 1 00 ：、 好ましくは 1 0_ 80 で反応させ、 式 （63) (式 中、 R4は前記の意味を表わす） で表わされる化合物とする。
第 3工程は二トリルの還元的ラクタム環化反応である。 式 （63) で表わされ る化合物を、 パラジウム一炭素、 パラジウム一黒、 水酸化パラジウム、 酸化白金、 ラネー 'ニッケルを用いる接触還元または、 スズ、 亜鉛、 鉄等と酢酸等の酸を用 いる還元反応、 または水素化ホウ素ナトリウム、 ヒドラジンによる還元、 好まし くはパラジウム—炭素、 パラジウム一黒、 ラネ— ·ニッケルを用いる接触還元に 付す。 反応は、 反応に関与しないメタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 ベンゼン等の溶媒中、 0. 5— 48時間、 好ま しくは 0. 5— 1 0時間、 0— 200 、 好ましくは、 0— 1 00 で行うこと が出来る。 これにより、 式 （64) (式中、 R4は前記の意味を表わす） で表わ される化合物を得る。
第 4工程はアミドのアルキル化反応である。 J. Me d. Ch em. , 39, 4583 - 9 1, (1 996) . に記載の式 （64) で表わされる化合物を、 R'-K (式中、 Kはハロゲン原子を表し、 R1は前記の意味を表わす） で表され る化合物と、 反応に関与しないテ卜ラヒドロフラン、 ベンゼン等の溶媒中で、 水 素化ナトリウム、 トリメチルジシラザンナトリウム等の存在下、 反応させる方法、 または S y n t h e s i s， 526— 9， 1 979. に記載の炭酸カリウム、 水 酸化ナトリウム、 テトラプチルアンモニゥム水素硫酸塩と R'— K (式中、 Kは ハロゲン原子を表し、 R'は前記の意味を表わす） で表される化合物と反応させ る方法により、 式 （65) (式中、 R R4は前記の意味を表す） で表わされる 化合物とする。
式 （6 5) で表わされる化合物より、 合成法 1 5の第 3、 4、 および 5工程と 同様の方法に従い、 式 （I ) (式中、 R'、 R Y、 Ζは前記の意味を表わす） O 00/61556
95 で表わされる化合物を得ることが出来る。
[合成法 18]
—般式 （I) で表わされる化合物のうち、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合で あり、 A、 D、 Eおよび Gが、 いずれかひとつが窒素原子であって他の 3つは炭 素原子であり、 Y、 Z、 R1および R4は式 （I) で定義したものと同じであり、 R2および R3が基一 （CH2) m— （ここで、 mは 1または 2を表す） であり、 式 中のピぺラジンがピリジンの 3、 5位のいずれかに結合する化合物は、 以下の方 法により好ましく製造される。
Figure imgf000097_0001
(I)
第 1工程はァニリンの B o c化反応である。 合成法 16の第 1工程で得られた 式 （58) (R4は前記の意味を表す） で表わされる化合物と、 ジクロロメタン 中、 トリェチルァミン存在下、 二炭酸ジー t—ブチルと反応させ、 式 （68) PC
WO 00/61556
96
(式中、 R4は前記の意味を表わす） で表わされる化合物とする。
式 （68) で表わされる化合物より、 合成法 1 7の第 1、 2、 および 3工程と 同様の方法に従い、 式 （7 1) (式中、 R4は前記の意味を表わす） で表わされ る化合物を得ることが出来る。
式 （7 1) で表わされる化合物と、 反応に関与しない酢酸ェチル、 1， 4ージ ォキサン等の溶媒中で、 濃塩酸または 3 N塩酸を、 0. 5— 48時間、 好ましく は 0. 5— 1 0時間、 0— 200t:、 好ましくは、 0— 1 00 反応させ、 式 (72) (式中、 R4は前記の意味を表わす） で表わされる化合物とする。
式 （72) で表わされる化合物より、 合成法 1 6の第 2、 および 3工程と合成 法 1 7の第 4工程と同様の方法に従い、 一般式 （I) (式中、 R"、 R Y、 Ζ は前記の意味を表わす） で表わされる化合物とする。
[合成法 1 9]
また、 一般式 （ I ) で表される化合物のうち、 R'、 Y、 および Ζが式 （I) で定義したものと同じであり、 R2および R3が基一 (CH2) m— （ここで、 mは 1または 2を表す） であり、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であり、 Qが 窒素原子であり、 Qが単結合であって、 R4がハロゲン原子である化合物は、 R4 が水素原子である合成法 3における中間体 （1 0) および （1 1) をハロゲン化 することによつても製造することができる。
Figure imgf000098_0001
(11) (≠=Κ) (11) (Rl =ハロゲン）
式 （1 0) (式中、 Pは保護基を表し、 R4は水素原子を表す） および式 （1 ) (式中、 R'および Pは前記の意味を表し、 R4は水素原子を表す） を、 合成 法 2に記載した方法でハロゲン化して、 式 （10) および式 （11) (但し、 R4がハロゲン原子を表す） で表される化合物へ導くことができる。
得られた式 （10) および式 （11) で表される化合物を、 合成法 3の第 2お よび第 3工程以降の方法に付して、 一般式 （I) (式中、 R R2 R3 A D E G Q q Y Zは前記の意味を表し、 R 4はハロゲン原子を表す） で表される化合物を得ることができる。
[合成法 20]
—般式 （I) で表される化合物のうち、 R' R Y Ζが式 （I) で定義し たものと同じであり、 R2および R3が基 N = CH であり、 A D E、 およ び Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合である化合物は、 下記の方法により好ましく製造される。
Figure imgf000099_0001
(75) (76)
式 （75) (式中、 R2および R3は— N = CH を表し、 R4は前記の意味を 表す） で表される化合物を、 J. Chem. Soc. 1961 5275. に記 載される方法に従って合成する。
式 （75) で表される化合物と、 化合物： R1— B (式中、 Bは塩素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 メタンスルホニル基等のじ，〜。 アルキルスルホニル 基、 または p トルエンスルホニル基等のァリールスルホニル基を表し、 R1は 前記の意味を表す） で表される化合物とを、 J. Med. Chem. 39, 45 83— 4591, 1996. または、 Syn the s i s. 79 527 - 52 9, 1979. 記載に準じて反応させ、 式 （76) (式中、 R R2 R3 R4 は前記の意味を表す） で表される化合物へ導くことができる。
次に、 式 （76) で表される化合物を、 合成法 1に記載の第 4工程以降の方法 に付して、 一般式 （I) (式中、 R2および R3は基— N = CH を表し、 R' R4 A D E G Q、 Q Y Zは前記の意味を表す） で表される化合物 を得ることができる。 [合成法 2 1]
—般式 （I ) で表される化合物のうち、 R'、 R Y、 Ζが式 （I ) で定義し たものと同じであり、 R2および R:tが基— CH = N-であり、 A、 D、 E、 およ び Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合である化合物は、 下記の方法により好ましく製造される。
Figure imgf000100_0001
(77) (78)
式 （77) (式中、 R2および R3は基— CH = N—を表し、 Pはペプチド合成 に用いられる通常の保護基、 好ましくは t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォ キシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 2, 2, 2—ト リクロロエトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 ァリルォキシカルボ ニル基、 トリチル基を表し、 R1および R4は前記の意味を表す） で表される化合 物を、 J . Me d. Ch em. 1 996， 39, 4583-4591. に記載さ れる方法に従って合成する。
式 （77) で表される化合物の保護基を通常の方法で脱保護することにより、 式 （78) (式中、 R R2、 R3、 および R4は前記の意味を表す） で表される 化合物へ導くことができる。
次に、 式 （78) で表される化合物を、 合成法 1に記載の第 6工程の方法に付 して、 一般式 （ I ) (式中、 R2および R3は基- CH = N—を表し、 R1および R 4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
[合成法 22]
—般式 （ I ) で表される化合物のうち、 R'、 R4、 Y、 および Ζが式 （I) で 定義したものと同じであり、 R2および R3が基一 （d- 6アルキル） C = N—で あり、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 qが 単結合である化合物は、 下記の方法により好ましく製造される。
Figure imgf000101_0001
(76)
式 （76) (式中、 R2および R3は基一 （d-eアルキル） C = N—を表し、 R1, R4は前記の意味を表す） で表される化合物を、 J. Med. Chem. 1 990, 33, 161 - 166. に記載される方法に従って合成する。
式 （76) で表される化合物を、 合成法 1に記載の第 4工程以降の方法に付し て、 一般式 （I) (式中、 R2および R3は基一 （C,- 6アルキル） C = N—を表 し、 R R4は前記の意味を表す） で表される化合物を得ることができる。
[合成法 23]
—般式 （I) で表される化合物のうち、 R R2、 R3、 Y、 および Ζが式 (I) で定義したものと同じであり、 R4がアルコキシカルボニル基であり、 Α、 D、 Ε、 および Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であり、 qが単結合であ る化合物は、 以下の方法によっても好ましく製造される。
Υ-Ζ-Ν 、ΝΗ
Figure imgf000101_0002
(79)
=保¾基） (80)
Figure imgf000101_0003
(25)
式 （79) (式中、 Κはハロゲン原子を表し、 Ρはペプチド合成に用いられる 通常の保護基、 好ましくはべンジル基、 トリメチルシリル基、 トリチル基、 フエ ナシル基を表す） で表される化合物を、 合成法 7に記載の （ルート 1) 第 1工程 の方法に従い、 式 （80) (式中、 P、 Q、 Q、 Y、 Ζ、 R3、 および R4は前記 の意味を表す） で表される化合物へ導くことができる。 つぎに、 式 （80) で表される化合物の保護基を通常の方法で脱保護すること により、 式 （25) (式中、 Q、 q、 Y、 Z、 R3、 R4は前記の意味を表す） で 表される化合物へ導くことができる。
式 （25) で表される化合物を、 次に、 合成法 6に記載の第 6工程の方法に従 レ 一般式 （I) (式中、 Qは窒素原子を表し、 Qは単結合を表し、 Y、 Ζ、 R'、 R2、 および R3は前記の意味を表し、 R4はアルコキシカルボ二ル基を表 す） で表される化合物へ導くことができる。
[合成法 24]
一般式 （I ) で表される化合物のうち、 R R2、 R3、 Y、 Ζが式 （ I) で 定義したものと同じであり、 A、 D、 E、 および Gが全て炭素原子であり、 Qが 窒素原子であり、 qが単結合であって、 R4がカルボキシル基である化合物は、 以下の方法によっても好ましく製造される。
Figure imgf000102_0001
—般式 （I ) (式中、 Qは窒素原子を表し、 qは単結合を表し、 Y、 Z、 R\ R2、 および R3は前記の意味を表し、 R4はアルコキシカルボ二ル基を表す） で 表される化合物を、 合成法 6に記載の第 5工程と同様の方法に従い加水分解し、 一般式 （ I ) (式中、 Qは窒素原子を表し、 Qが単結合を表し、 Y、 Z、 R R2、 R3は前記の意味を表し、 R4はカルボキシル基を表す） で表される化合物 へ導く。
[合成法 25]
一般式 （ I ) の化合物のうち、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合であり、 A、 D、 Eおよび Gが、 いずれかひとつが窒素原子であって他の 3つは炭素原子であ り、 Y、 Z、 R'および R4は式 （ I ) で定義したものと同じであり、 R2および R3は式 （ I ) で定義したものと同じであるが但し互いに結合して環を形成せず、 式中のピぺラジンがピリジンの 2、 4、 6位のいずれかに結合する化合物は、 以 下の方法によっても好ましく製造される,
Figure imgf000103_0001
第 1工程はピリジンのクロルとピぺラジンの置換反応である。 すなわち、 式 (54) (式中、 R3および R4は前記の意味を表す） で表される化合物と、 P— ピぺラジン （式中、 Pはペプチド合成に用いられる通常の保護基、 好ましくは t —ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジル ォキシカルボニル基、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボニル基、 トリフル ォロアセチル基、 ァリルォキシカルポニル基、 トリチル基を表す） とを、 反応に 関与しないクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の溶媒中または溶媒なしで、 1一 48時間、 好ましくは 2— 24時間、 0-25 Ot:, 好ましくは 30— 200でで反応させ、 式 （81) (式中、 P、 R3、 R4は前記の意味を表す） で表わされる化合物とする。
第 2工程はエステルの加水分解反応である。 式 （81) で表わされる化合物を、 苛性ソーダおよび水と、 反応に関与しないが水と混合する溶媒 （例えばエタノー ル、 ジメチルスルホキシド、 N， N—ジメチルホルムアミド等） 中で、 1—48 時間、 好ましくは 2— 24時間、 0 - 1 50 ：、 好ましくは 20 - 1 00 で反 応させ、 式 （82) (式中、 P、 R3、 R4は前記の意味を表わす） で表わされる 化合物とする。
第 3工程はアミド化反応である。 一般にペプチド合成に用いられる方法により 合成される。 具体的には、 式 （82) で表わされる化合物を、 1, 3—ジシクロ へキシルカルポジイミド （DCC) 、 BOP試薬 （ベンゾトリアゾールー 1ーィ ルォキシトリス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフエ イト） 、 1一 （3—ジメチルアミノブ口ピル） 一 3—ェチルカルポジイミド （W SC I) 、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール （HOB t) などのアミドカップ リング試薬と、 塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジ メチルアミノビリジン） 0. 1— 5当量の存在下で反応させ、 式 （83) (式中、 R R R3、 R4、 Pは前記の意味を表わす） で表される化合物とする。 この アミド化の工程は、 塩化チォニル等を使った酸クロライド法を用いることも出来 る。
得られた式 （83) で表される化合物の保護基を通常の方法で脱保護すること により、 式 （84) (式中、 R R2、 R および R4は前記の意味を表す） で 表される化合物へ導くことができる。
式 （84) で表される化合物を、 合成法 6に記載の第四工程の方法に従い、 ィ匕 合物： Y— Z— B (式中、 Y、 Ζ、 Βは前記の意味を表す） との縮合反応に付し、 一般式 （I) (式中、 Y、 Z、 R R2、 R3、 R4は前記を表す） で表される化合 物を得ることができる。
[合成法 26]
一般式 （ I) で表わされる化合物のうち、 Qが窒素原子であり、 Qが単結合で あり、 A、 D、 Eおよび Gが、 いずれかひとつが窒素原子であって他の 3つは炭 素原子であり、 Y、 Ζは、 式 （I ) で定義したものと同じであり、 R2および R3 は式 （I ) で定義したものと同じ意味を表すが但し互いに結合して環を形成せず、 かつ R3および R4がハロゲンを表さず、 R1および R2は式 （I ) で定義したもの と同じであって、 式中のピぺラジンがピリジンの 3、 5位のいずれかに結合する 化合物は、 以下の方法によっても好ましく製造される。
Figure imgf000105_0001
(59)
Figure imgf000105_0002
(I)
式 （59) (式中、 R3および R4は前記の意味を表す） で表わされる化合物を、 Te t r ah e d r on L e t t. , 38, 36, 6359 - 62. ( 1 99 7) に記載と同様の方法に従い、 化合物： Ρ—ピペラジン （式中、 Ρはペプチド 合成に用いられる通常の保護基、 好ましくは t—ブトキシカルボニル基、 ベンジ ルォキシカルボニル基、 p—メトキシベンジルォキシカルボニル基、 2， 2, 2 一トリクロ口エトキシカルボニル基、 トリフルォロアセチル基、 ァリルォキシ力 ルポ二ル基、 トリチル基を表す） と、 関与しないクロ口ホルム、 ジクロロメタン、 四塩化炭素、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の溶媒中または溶媒なしで、 1一 48時間、 好ましくは 2— 24時間、 0— 250で、 好ましくは 30— 200*C で反応させ、 式 （8 5) (式中、 P、 R3、 R4は前記の意味を表す） で表わされ る化合物とする。
さらに、 合成法 2 5の第 2工程以降と同様の方法により、 一般式 （I) (式中、 R\ R2、 R3、 R Y、 および Zは前記の意味を表す） で表わされる化合物を 得ることが出来る。
実施例 1 N—ベンジルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺ ラジン一 1—ィル]—N—メチルベンズアミド
(a) 3—ァミノ安息香酸ェチル （1. 65 g) をキシレン （2 Om 1 ) に溶解 し、 ビスクロロェチルァミン塩酸塩 （1. 79 g) を加え、 2日間加熱還流下撹拌 した。 反応液を減圧下溶媒を留去し、 水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール =9 ： 1—5 ： 1) で精製して、 3—ピペラジン一 1—ィルー安息香酸 ェチル 1. 60 g (70. 0%) を得た。
!H-NMR (CDC 13) 5 : 1. 38 (3H， t, J = 7. 0Hz) 、 1. 9 9 (1H, b s) 、 3. 04 (4H， m) 、 3. 19 (4H, m) 、 4. 36 (2 H, q, 1 = 7. OHz) 、 7. 08 ( 1 H， m) 、 7. 30 ( 1 H， t, J = 8. 3Hz) 、 7. 51 (1H, m) 、 7. 59 ( 1 H, m)
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （1. 60 g) を N, N—ジメチルホルムァ ミド （20ml) に溶解し、 炭酸カリウム （2. 79 g) 、 3, 3—ジフエニルプ 口ピルプロミド （2. 82 g) を加え、 70でで 8時間撹拌した。 反応液を酢酸ェ チルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （クロ口ホルム：酢酸ェチル =5 ： 1) で精製して、 3— [4— (3， 3—ジフ ェニルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸ェチル 2. 00 g (71. 3%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38 (3Η, t, J = 7. 3Hz) 、 2. 3 1 (4H， m) 、 2. 57 (4H， m) 、 3. 25 (4H, m) 、 4. 02 (1H， t， J = 7. 5Hz) 、 4. 35 (2H, q, J = 7. 3Hz) 、 7. 07 ( 1 H， m) 、 7. 14-7. 30 (l lH， m) 、 7. 49 (lH， m) 、 7. 57 (1 H， m)
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （2. 00 g) をテトラヒドロフラン （20 ml) 、 メタノール （10ml) の混合溶媒に溶解し、 1 mo 1/1の水酸化ナト リウム水溶液 （10m l) を加え、 65でで 1時間撹拌した。 反応液を減圧下溶媒 を留去した後、 7 (30m l ) を加え、 更に lmo 1 Z 1の塩酸を pH4になるま で加えた。 析出した沈殿を濾取した後乾燥し、 3— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1 —プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]安息香酸 1. 60 g (85. 6%) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 50 (2H， m) 、 2. 66 (2H, m) 、 2. 96 (4H, m) 、 3. 41 (4H， m) 、 3. 48 ( 1 H, m) 、 3. 96 (1H, t， J = 7. 5Hz) 、 7. 08 (1H, m) 、 7. 17-7. 32 (1 1H， m) 、 7. 58 (2H, m)
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （0. l O g) をジクロロメタン （2m l) に溶解し、 BOP試薬 （0. 10 g) およびジイソプロピルェチルァミン （0. 0 52m l ) を加え、 室温で 30分撹拌した後、 N—メチルベンジルァミン （0. 0 39m l ) を加え、 室温で 1晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣を分取用 TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 標記化合物 0. 072 g (57. 3%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 31 (4H, m) 、 2. 54 (4H, m) 、 2. 86 - 3. 22 (7H, m) 、 4. 02 (lH， m) 、 4. 52— 4. 75 (2H, m) 、 6. 92 (3H， m).、 7. 27 (1 6H, m)
E I MS (MZZ) : 503 (M+)
実施例 2— 32の化合物の合成を、 実施例 1 (d) の N_メチルベンジルァミン の代わりに以下のアミンを用いた以外は、 実施例 1と同様の方法により行つた。 実施例 2 N—シクロへキシルベンジルァミン
実施例 3 N—イソプロピルベンジルァミン
実施例 4 1, 2， 3, 4—テトラヒドロイソキノリン
実施例 5 ジイソプロピルアミン
実施例 6 4—ベンジルピペリジン
実施例 7 N—メチルシクロへキシルァミン
実施例 8 N—フエニルベンジルァミン
実施例 9 ジベンジルァミン 実施例 10 N—シクロプロピルベンジルァミン
実施例 1 1 N—シクロへキシル—4一クロ口ベンジルァミン
実施例 12 N—シクロへキシルー 4—メチルベンジルァミン
実施例 13 N—イソプロビルシクロへキシルァミン
実施例 14 N— t—プチルペンジルァミン
実施例 15 N— n—ブチルベンジルァミン
実施例 16 N, ひ一ジメチルペンジルァミン
実施例 1 7 N—イソプロピルァニリン
実施例 18 N—ァリルシクロへキシルァミン
実施例 19 2, 6—ジメチルビペリジン
実施例 20 N—ェチルシクロへキシルァミン
実施例 21 N—メチル— 2—ジメチルアミノーェチルァミン
実施例 22 N—ァリルシクロペンチルァミン
実施例 23 ジァリルアミン
実施例 24 N—ァリルァニリン
実施例 25 N—ァリルシクロへキシルメチルァミン
実施例 26 N—メトキシメチルァミン
実施例 27 N—ェチルベンジルァミン
実施例 28 N—ァリルベンジルァミン
実施例 29 N—シクロへキシルメチル—ピリジン— 2—ィルメチルァミン 実施例 30 N—シクロへキシルメチルーピリジン一 4 _ィルメチルァミン 実施例 31 N—シクロへキシルメチルーテトラヒドロピラン— 2—ィルメチルアミ ン
実施例 32 N—ァリル一 t r an s— 4—ヒドロキシシクロへキシルァミン 実施例 2 N—べンジルー N—シクロへキシルー 3— [4— (3, 3—ジフエニル 一 1一プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 02 - 1. 76 (10 H， m) 、 2. 32 (4H, m) 、 2. 57 (4H， m) 、 3. 00— 3. 23 (4H, m) 、 3. 6 9 (1H， m) 、 4. 02 (1H， t , J = 6. 8Hz) 、 4. 48— 4. 68 (2H， m) 、 6. 90 (3H， m) 、 7. 24 (16H, m)
TS I MS (M/Z) : 572 (M + H) + 実施例 3 N—べンジルー 3— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺ ラジン— 1—ィル]— N—イソプロピルべンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 10 (6H, m) 、 2. 32 (4H, m) 、 2. 56 (4H， m) 、 2. 98— 3. 23 (4H, m) 、 4. 03 ( 1 H， t， J = 7. 1Hz) 、 4. 19 (1H, m) 、 4. 63 (2H, m) 、 6. 90 (3 H, m) , 7. 24 (16H, m)
TS I MS (M/Z) : 532 (M + H) + 実施例 4 (3, 4—ジヒドロ— 1H—イソキノリン— 2—ィル） 一 [3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]フエニル]メタノン Ή-NMR (CDC I 3) (5 : 2. 28 (4H, m) 、 2. 56 (4H, m) 、 2. 91 (2H， m) 、 3. 22 (4H, m) 、 3. 63 ( 1 H， m) 、 3. 98 (1H， m) 、 4. 02 (1H， t， J = 7. 2Hz) 、 4. 58 ( 1 H， m) 、 4. 89 (1H， m) 、 6. 89 (3H， m) 、 7. 23 (15H, m)
E IMS (M/Z) : 515 (M+) 実施例 5 N, N—ジイソプロピル一 3— [4一 （3， 3—ジフエニル— 1一プロ ピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (12H， m) 、 2. 23 (4H, m) 、 2. 57 (4H， m) 、 3. 22 (4H, m) 、 3. 50 - 3. 90 (2H, m) 、 4. 02 (1H， t， J = 7. 4Hz) 、 6. 75 ( 1 H， d, J = 7. 5Hz) 、 6. 85 (1H， s) , 6. 90 (1H， d, J =7. 5Hz) 、 7. 21 (1 1 H， m)
TS I MS (M/Z) : 484 (M + H) + 実施例 6 (4—べンジルーピペリジン— 1—ィル） 一 [3— [4一 （3, 3—ジ フエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]フエニル]メタノン
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 61 (5H， m) 、 2. 32 (4H, m) 、
2. 56 (4H, m) 、 2. 80 (4H, m) 、 3. 21 (4H， m) 、 3. 75 (1H, m) 、 4. 02 (1H, t, J = 7. 2Hz) 、 4. 70 (1H， m) 、
6. 80 (1H, d, J = 7. 3Hz) 、 6. 92 ( 2 H, m) 、 7. 22 (16 H, m)
E IMS (MZZ) : 557 (M十） 実施例 7 N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]一 N—メチルベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 06— 1. 72 (10H， m) 、 2. 32 (4H， m) 、 2. 57 (4H， m) 、 2. 78 + 2. 96 (3H, b r s X 2) 、
3. 22 (4H， m) 、 3. 51 +4. 52 ( 1 H, m) 、 4. 03 ( 1 H， t， J = 7. 0Hz) 、 6. 80 (1H, d， J = 7. 2Hz) 、 6. 93 (2H, m) 、 7. 24 ( 1 1 H， m)
TS I MS (M/Z) : 496 (M + H) + 実施例 8 N—ベンジル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1 _プロピル） ピぺ ラジン一 1一^ Γル]— N—フエニルベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 27 (4Η, m) 、 2. 48 (4H， m) 、 3. 00 (4H， m) 、 4. 00 ( 1 H， t， J = 7. 0Hz) 、 5. 13 (2H, s) 、 6. 78 - 7. 30 (24 H， m)
TS I MS (M/Z) ： 566 (M + H) + 実施例 9 N, N—ジベンジルー 3— [4— （3， 3—ジフエ二ル— 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 31 (4Η, m) 、 2. 51 (4H， m) 、 3. 10 (4H， m) 、 4. 02 ( 1 H, t, J = 7. 2Hz) 、 4. 42 (2H, b r s) 、 4. 73 (2H， b r s) 、 6. 95 (3H， m) 、 7. 27 (2 1H, m)
TS I MS (M/Z) ： 580 (M + H) + 実施例 1 0 N—ベンジル— N—シクロプロピル一 3— [4— (3， 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 53 (4H, b r s) , 2. 33 (4H, m) 、 2. 56 (4H， m) 、 3. 1 9 (4H, m) 、 2. 65 - 3. 90 ( 1 H， m) 、 4. 02 (1H， t, J = 7. 1Hz) 、 4. 72 (2H, b r s) 、 6. 96 (3H， m) 、 7. 27 (16H, m)
TS I MS (M/Z) : 530 (M + H) + 実施例 1 1 N— (4—クロ口ベンジル） 一 N—シクロへキシル—3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミド
•H-N R (CDC 13) (5 : 1. 02 - 1. 67 (1 0 H, m) 、 2. 32 (4H, m) 、 2. 57 (4H， m) 、 3. 02 -3. 23 (4H, m) 、 3. 6 8 (1H, m) 、 4. 01 ( 1 H, t, J = 7. 1Hz) 、 4. 45-4. 65 ( 2 H， m) 、 6. 90 ( 3 H, m) 、 7. 28 ( 1 5 H， m)
TS I MS (M/Z) ： 608 (M + H) + 実施例 12 N—シクロへキシル— 3— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]—N— (4—メチルベンジル） ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 00- 1. 68 (1 0H， m) 、 2. 32— 2. 57 (1 1H, m) 、 3. 12 (4H, m) , 3. 68 ( 1 Η， m) 、 4. 0 2 (1 Η, t , J = 7. 2Hz) 、 4. 43— 4. 66 (2Η, m) 、 6. 88 (2Η, m) 、 7. 2 1 (1 6Η， m)
TS I MS (M/Z) : 586 (M + H) + 実施例 1 3 N—シクロへキシル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]一 N—イソプロピルべンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) <5 ： 0. 90— 1. 85 (16 H, m) , 2. 30 (4H, m) 、 2. 56 (4H， m) 、 3. 00 (1 H, m) 、 3. 21 (4H， m) 、 3. 50 - 3. 70 (1 H, m) 、 4. 02 (1H, t, J = 7. 4Hz) 、
6. 75 (1H， d, J = 7. 2Hz) 、 6. 83 ( 1 H, b r s) 、 6. 90 (1H, m) 、 7. 25 (1 1H， m)
TS I MS (M/Z) : 524 (M + H) + 実施例 14 N-ベンジルー N— （tーブチル） —3— [4— （3, 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 1. 20 (9H， b r s) 、 2. 26 (4H, m) 、 2. 45 (4H, m) 、 3. 00 (4H, m) 、 4. 02 ( 1 H, m) 、 4. 67— 4. 70 (2H， b r s X 2) 、 6. 85 (3H, m) 、 7. 25 ( 16 H, m)
TS I MS (M/Z) : 546 (M + H) 実施例 15 N—べンジルー N- (n—ブチル） —3— [4一 （3, 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一^ rル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 0. 75 - 1. 74 (7H, m) 、 2. 31 (4 H, m) 、 2. 53 (4H, m) 、 3. 07 - 3. 46 (6H, m) 、 4. 02 ( 1 H, m) 、 4. 67 + 4. 70 (2H, b r s X2) 、 6. 89 (3H, m) 、
7. 25 (16H, m)
TS I MS (M/Z) : 546 (M + H) + 実施例 16 3— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一 ィル]—N—メチル—N— (1—フエニルェチル） ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 59 (3Η, m) 、 2. 52 (4H， m) 、
2. 55 - 2. 82 (7H, m) 、 3. 18 (4H, m) 、 4. 02 ( 1 H， t， J = 7. 4Hz) 、 5. 10 + 6. 10 (1H, m) 、 6. 96 (3H, m) 、 7. 28 ( 1 6H, m)
TS I MS (M/Z) : 5 1 8 ( + H) + 実施例 1 7 3— [4一 （3, 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺラジン— 1— ィル]一 N—イソプロピル— N—フエ二ルペンズアミド
Ή-N R (CDC 13) (5 : 1. 20 (6H, d, J = 6. 8Hz) 、 2. 3 0 (4H， m) 、 2. 50 (4H, m) 、 3. 02 (4H， m) 、 4. 0 1 ( 1 H, t, J = 7. 0Hz) 、 5. 08 (lH， m) 、 6. 75 (3H， m) 、 7. 0 1 (3H， m) 、 7. 24 ( 13 H， m)
TS I MS (M/Z) : 5 18 (M + H) + 実施例 18 N—ァリル—N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジフエニル — 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 - 1. 77 (10 H， m) 、 2. 33 (4H， m) 、 2. 56 (4H， m) 、 3. 21 (4H, m) 、 3. 57 ( 1 H, m) 、 3. 70-4. 20 (2H, m) 、 4. 02 (1H, t, J = 7. 4Hz) 、 5. 14 (2H， m) 、 5. 98 (1H, m) 、 6. 80 (1H, d， J = 7. 5 Hz) 、 6. 91 (2H， m) 、 7. 24 ( 1 1 H, m)
TS I MS (M/Z) : 522 (M + H) + 実施例 19 (2， 6—ジメチルーピペリジン一 1—ィル） —[3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]フエニル]メタノン
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 26 (6H, m) 、 1. 50— 2. 0 1 (6 H, m) 、 2. 3 1 -2. 36 (6H, m) 、 2. 6 1 (4H, t， J = 5. 1 H z) 、 4. 6 1 (4H, t, J = 5. 1 Hz) 、 4. 01 ( 1 H, t , J = 7. 1 Hz) , 4. 70 (1H, m) 、 6. 78 - 6. 94 (3H, m) 、 7. 18- 7. 30 ( 1 0H， m)
TS I MS (M/Z) : 496 (M + H) + 実施例 20 N—シクロへキシル—3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N—ェチルベンズアミ ド
Ή-NMR (CDC 1 a) δ ： 1. 03— 1. 74 (13 H， m) 、 2. 33 (4H, m) 、 2. 57 (4H, m) 、 3. 22 (4H, m) 、 3. 42 (2H， m) 、 4. 03 (1H, t, J = 7. 1Hz) , 4. 31 (1H, m) 、 6. 85 (3H, m) 、 7. 26 (1 1H, m)
TS I MS (MZZ) : 510 (M + H) + 実施例 21 N—ジメチルアミノエチル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]一 N—メチルベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 05 - 2. 60 (9 H, m) 、 2. 56 (4 H， m) 、 2. 98— 3. 64 (4H, b r s) 、 3. 21 (4H, m) 、 4. 0 1 (1H, t, J = 7. 3Hz) 、 6. 82 ( 1 H, t, J = 7. 6Hz) 、 6. 92 (2H, m) 、 7. 15-7. 31 (11 H, m)
FABMS (MZZ) : 485 (M + H) + 実施例 22 N—ァリル一 N—シクロペンチルー 3— [4一 （3， 3—ジフエ二ル 一 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
■H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46— 2. 00 (8 H, m) 、 2. 33 (4 H, m) 、 2. 56 (4H, m) 、 3. 22 (4H， m) 、 3. 97 (2H, m) 、 4. 02 (1H， t， J = 7. 0Hz) 、 4. 15 ( 1 H， m) 、 5. 18 (2H, m) 、 5. 95 (1H, m) 、 6. 83 ( 1 H, d, J = 7. 4Hz) 、 6. 93 (2H, m) 、 7. 24 ( 1 1 H, m)
TS I MS (M/Z) : 508 (M + H) + 実施例 23 N, N—ジァリル一 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 33 (4Η, m) 、 2. 56 (4H， m) 、 3. 21 (4H, m) 、 3. 84 (2H, b r s ) 、 4. 03 ( 1 H, t， J = 7. 2Hz ) 、 4. 1 3 (2H， b r s) 、 5. 23 (4H， m) 、 5. 8 1 (2H, m) 、 6. 88 (1H, d， J = 7. 2Hz) 、 6. 95 (2H， m) 、 7. 26 ( 1 1 H, m)
TS I MS (M/Z) : 480 (M + H) + 実施例 24 N—ァリル— 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1 Tル]— N—フエ二ルペンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 30 (4H， m) 、 2. 50 - 2. 59 (4 H, m) , 3. 0 1— 3. 28 (4H， m) 、 4. 00 ( 1 Η， t , J = 7. 2Η ζ) 、 4. 53 (2Η， d, J = 6. ΟΗζ) 、 5. 19 (2Η, m) 、 5. 98 (1Η， m) 、 6. 76 - 7. 70 (1 9Η, m)
TS I MS (M/Z) : 5 16 (M + H) + 実施例 25 N—ァリル— N—シクロへキシルメチル—3— [4— （3, 3—ジフ ェニルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88 - 1. 76 (10H， m) 、 2. 32 (4H， m) 、 2. 56 (4H, m) 、 3. 09 + 3. 33 (2H, m) 、 3. 1 9 (4H， m) 、 3. 25 ( 1 H, m) 、 3. 84 + 4. 1 5 (2H, m) 、 4. 0 1 (1H， t , J = 6. 0Hz) 、 5. 16 (2H， m) 、 5. 68— 5. 83 ( 1 H, m) 、 6. 86 ( 3 H， m) 、 7. 20 ( 1 1 H, m)
TS I MS (M/Z) : 536 (M + H) + 実施例 26 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1— ィル]一 N—メトキシ一 N—メチルベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 2. 32 (4H, m) 、 2. 58 (4H， t , J =6. 5Hz) 、 3. 23 (4Η， t , J = 6. 5Hz) 、 3. 33 (3Η, s) 、 3. 57 (3Η， s) 、 4. 02 ( 1 Η， t， J = 7. ΟΗζ) 、 6. 98 ( 1 Η， d d, J =2. 2， 8. 1Hz) 、 7. 09 (1H, d, J = 7. 6Hz) 、 7. 1 6- 7. 30 (12H, m) TS I MS ( /Z) ： 444 (M + H) + 実施例 27 N—ベンジル— 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピ ペラジン— 1—ィル] —N—ェチルベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) 08— 1. 22 (3H, m) 、 2. 32 (4
H， m) 、 2. 54 (4H, m) 、 3. 08— 3. 55 (6H, m) 、 4. 01 (1H， t, J = 6. 9Hz) 、 4. 52 ( 1 H， b r s) 、 4. 78 ( 1 H, b r s) 、 6. 90 (3H, m) 、 7. 18— 7. 36 ( 16 H, m)
TS I MS (M/Z) : 518 (M + H) + 実施例 28 N—ァリル一 N—ベンジルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 30 (4H, b r s) , 2. 55 (4H， m) 、 3. 07 + 3. 20 (4H, r s) , 3. 76 + 4. 10 (2H， m) 、 4. 01 (1H， m) 、 4. 50 + 4. 74 (2H, s) 、 5. 16 (1H， d， J = 16. 0Hz) 、 5. 23 (1H, d, J = 10. 0Hz) 、 6. 89-6. 91 (2H， m) 、 7. 16-7. 34 (17H, m)
TS I MS (M/Z) : 530 (M + H) + 実施例 29 N—シクロへキシルメチル—3— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]—N— [ (ピリジン- 2—ィル） メチル]ベンズァ ^ド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 66 - 1. 95 (1 1 H, m) 、 2. 30- 2. 35 (4H, m) 、 2. 58 (4H， b r s) 、 3. 07 - 3. 22 (6H， m) 、 4. 01 (1 H, t， J = 6. 9Hz) 、 4. 53 (1H， r s) 、 4. 75 (1H, b r s) , 6. 87 (2H, m) 、 7. 16-7. 74 (14 H, m) 、 8. 39 - 8. 54 (2H， m)
TS I MS (M/Z) : 587 (M + H) + 実施例 30 N—シクロへキシルメチル— 3— [4— (3, 3—ジフエ二ル— 1— プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]—N— [ (ピリジン一 4—ィル） メチル]ベンズァ Sド
Ή-N R (CDC 13) (5 : 0. 66 - 1. 73 (1 1 H, m) 、 2. 32 - 2. 41 (4H， m) 、 2. 59 (4H, b r s) 、 3. 18 (6H， m) 、 4. 00 (1H， t , J = 7. 0Hz) 、 4. 50 (1H， b r s ) 、 4. 73 ( 1 H， b r s) 、 6. 79 - 7. 30 (16H, m) 、 8. 57 (2H， s)
TS I MS (Mノ Z) : 587 (M + H) + 実施例 31 N—シクロへキシルメチル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]— N— [ (テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチ ル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05— 1. 91 (17 Η, m) 、 2. 44 (4H， m) 、 2. 61 (4H， s) 、 3. 22 (4H, s) 、 3. 24-3. 9
9 (7H， m) 、 4. 00 (1H， t , J = 7. 6Hz) 、 6. 80— 6. 94 (4H, m) 、 7. 16-7. 30 (1 OH, m)
TS I MS (M/Z) : 594 (M + H) + 実施例 32 N—ァリル— 3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺ ラジン一 1—ィル]— N— ( t r a n s— 4ーヒドロキシ） シクロへキシルベンズァ 5ド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 12— 1. 96 (8H， m) 、 2. 29 (4 H, m) 、 2. 56 (4H， s) 、 3. 20 (4H， s) 、 3. 58-3. 84 (4H， m) 、 4. 01 (1H, t, J = 7. 0Hz) 、 4. 22 ( 1 H， b r s) , 5. 13 (2H， m) 、 5. 74- 5. 95 ( 1 H, m) 6. 78 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) 、 6. 86 (1H, s) 、 6. 93 (1H, d, J = 7. 6 Hz) 、 7. 1 5-7. 29 ( 1 1 H, m)
TS I MS ( /Z) : 538 (M + H) + 実施例 33 N—ベンジル— N— （2， 2, 2—トリフルォロェチル） —3— [4 - (3， 3—ジフエニル一 1—プロピル） ピぺラジン一 1一イリレ]ベンズアミド
(a) 実施例 1 (c) で得られた化合物を用い、 実施例 1 (d) と同様の方法で N—メチルベンジルァミンの代わりに 2, 2， 2—トリフルォロェチルァミン塩酸 塩を用い、 3— [4— (3， 3—ジフエ二ル一 1—プロピル） ピぺラジン— 1—ィ ル]一 N— (2, 2， 2—トリフルォロェチル） ベンズアミドを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 33 - 2. 39 (2 H, m) 、 2. 70-2. 74 (2H, m) 、 3. 01 (4H, b r s) 、 3. 33 (4H, b r s) 、 3. 83 (1H， t， J = 7. 8) 、 4. 09-4. 18 (2H, m) 、 6. 99 (1 H, d, J = 7. 5Hz) 、 7. 07 - 7. 52 (1 1 H， m) 、 7. 58— 7. 61 (1H, m) 、 7. 79-7. 81 ( 1 H， m)
FABMS (M/Z) : 482 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （0. 048 g) をトルエン （5ml) に溶 解し、 水酸化ナトリウム （0. 014g) 、 炭酸カリウム （0. 028 g) 、 テト ラブチルアンモニゥム水素硫酸塩 （0. 003 g) 、 ベンジルブロミド （0. 01 9 g) を加え、 60 で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留 去した。 得られた残渣を分取用 TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) で精製し て、 標記化合物 0. 020 g (21. 0%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 28 - 2. 32 (4H, m) 、 2. 54 (4 H, b r s) 、 3. 17 (4H， b r s) 、 3. 73 + 4. 09 (2H, m) 、 4. 02 ( 1 H, t， J = 7. 3) 、 4. 68 + 4. 89 (2H, m) 、 6. 94-6. 96 (3H, m) 、 7. 13— 7. 22 (4H, m) 、 7. 25 - 7. 36 (12 H， m)
TS I MS (M/Z) ： 572 (M + H) + 実施例 34 N—ァリル一 N— (2， 2， 2—トリフルォロェチル） 一 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド 実施例 33 (b) と同様の方法において、 実施例 33 (a) で得られた化合物を P TJP00/0 9
118 用い、 ベンジルブロミ ドの代わりにァリルブロミ ドを用いた以外は同様の方法によ り標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ) δ ： 2. 26— 2. 36 (4H， m) 、 2. 56 (4 H， t , J =4. 9Hz) , 3. 2 1 (4Η， t, J =4. 9Hz) 、 4. 02
( 1 Η, t , 1 = 7. 3Ηζ) , 4. 1 5 (4Η， m) 、 5. 20 (1Η， d， J = 1 6. 8Hz) 、 5. 28 ( 1 Η, d, J = 9. 8Hz) 、 5. 69 ( 1 Η, m) 、 6. 83 ( 1 Η, d, J = 7. 3Hz) 、 6. 90 (1Η, s) 、 6. 96
(1Η, dd, J = 2. 0， 8. 2Hz) 、 7. 08— 7. 2 1 (2H, m) 、 7. 24- 7. 30 (9H， m)
TS I MS (M/Z) ： 522 (M + H) + 実施例 35 N—シクロへキシルメチル—3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]—N— [ (4' 一トリフルォロメチルビフエニル —2—ィル） メチル]ベンズアミド
(a) 実施例 1 (c) で得られた化合物 （0. 12 g) をジクロロメタン （5m 1 ) に溶解し、 BOP試薬 （0. 16 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （0. 0 78m l ) を加え、 室温で 30分撹拌した後、 シクロへキサンメチルァミン （0.
0 57m l ) を加え室温で 1晚撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた 残渣を分取用 TLC (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して、 N—シクロへ キシルメチル— 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺラジン一 1— ィル]ベンズアミド 0. 13 g (9 1. 6 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 90— 1. 76 (10 H， m) 、 2. 32
(4H, m) 、 2. 57 (4H, m) 、 3. 26 (6H， m) 、 4. 02 ( 1 H, t， J = 7. 0Hz) 、 6. 1 3 (1H, m) 、 7. 05 (2H， m) 、 7. 25
(1 1H， m) 、 7. 39 ( 1 H， b r s)
TS I MS (M/Z) : 496 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （0. 030 g) をトルエン （3m l ) に溶 解し、 水酸化ナトリウム （0. 008 g) 、 炭酸カリウム （0. 0 1 7 g) 、 テト ラブチルアンモニゥム水素硫酸塩 （0. 002 g) 、 および 4'一トリフルォロメチ ル―ビフエニル— 2—ィルメチルブロミド （0. 02 l g) を加え、 60でで 5. 5時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を 分取用 TLC (へキサン：酢酸ェチル == 1 ： 2) で精製して、 標記化合物 0. 01 5 g (34. 0%) を得た。
'H - NMR (CDC 13) <5 ： 0. 89 (3H, m) 、 1. 12 (2H, b r s) 、 1. 22 - 1. 27 (2H, m) 、 1. 51— 1. 66 (4H, m) 、 2. 30 (4H， b r s) 、 2. 49 + 2. 55 (4H， b r s) 、 2. 78 (1H, d, J = 7. 3Hz) 、 3. 05 + 3. 18 (4H， b r s) 、 3. 28 (1H， d, J = 6. 1Hz) 、 4. 01 (1H, t， J = 7. 2Hz) 、 4. 35 ( 1 H, s) 、 4. 76 (1H， s) 、 6. 61 -6. 90 (2H, m) 、 6. 99-7. 30 (15H， m) 、 7. 37 - 7. 70 (5H, m)
TS I MS (M/Z) : 730 ( + H) +
実施例 36—44の化合物の合成を、 実施例 35 (b) の 4'一トリフルォロメチ ルーピフエ二ルー 2—ィルメチルブロミドの代わりに以下のハロゲン化物を用いた 以外は、 実施例 35 (b) と同様の方法により行った。
実施例 36 シンナミルブロミド
実施例 37 クロチルブロミド
実施例 38 ベンジルブロミド
実施例 39 プロパルギルブロミド
実施例 40 2 - (トリフルォロメチル） ベンジルブロミド
実施例 41 3— （トリフルォロメチル） ベンジルブロミド
実施例 42 4— （トリフルォロメチル） ベンジルブロミド
実施例 43 3—ピリジルメチルブロミド
実施例 44 4—ブロモー 1—ベンジルピペリジン 実施例 36 N—シンナミル— N—シクロへキシルメチルー 3— [4— （3, 3 - ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド Ή-NMR (CDC ） δ ： 1. 05— 1. 78 (10H, m) 、 2. 30 (4H， m) 、 2. 54 (4H, m) 、 3. 18 (5H, m) 、 3. 41—4. 3 2 (2H， m) 、 4. 02 (3H， m) 、 6. 01— 6. 58 (2H, m) 、 6. 94- 7. 34 (19 H， m)
TS IMS (M/Z) : 612 (M + H) + 実施例 37 N—クロチルー N—シクロへキシルメチル—3— [4— （3, 3—ジ フエニル一 1—プロピル） ピぺラジン— 1 Γル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05— 1. 78 (16 H, m) 、 2. 33 (4H, m) 、 2. 57 (4H， m) 、 3. 08 + 3. 32 (2H, m) 、 3. 2 1 (5H， m) 、 3. 82 + 4. 14 (2H, m) 、 4. 03 ( 1 H， t， J = 7. 0Hz) 、 5. 10 + 5. 29 (1H, b r s X 2) 、 6. 78 - 6. 93 (3H, m) 、 7. 24 (1 1H, m)
TS I MS (M/Z) : 564 (M + H) + 実施例 38 N—ベンジル— N—シクロへキシルメチルー 3— [4— （3， 3—ジ フエニル一 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]ベンズアミド
■H-NMR (CDC 13) <5 ： 0. 90— 1. 86 (10 H， m) 、 2. 31 (4H, m) 、 2. 54 (4H, m) 、 3. 09 (4H， m) 、 3. 22— 3. 3 5 (3H, m) 、 4. 02 (1H, t , J = 6. 6Hz) 、 4. 53-4. 79 (2H, b r s X 2) 、 6. 89 (3H， m) 、 7. 28 (16H, m)
TS I MS (M/Z) : 586 (M + H) + 実施例 39 N—シクロへキシルメチルー 3— [4— （3， 3—ジフエニル— 1— プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]—N—プロパルギルべンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 80— 1. 78 (10H, m) 、 2. 32 (5H， m) 、 2. 56 (5H, m) 、 3. 22 (4H, m) 、 3. 30 (1H, m) 、 3. 60 (2H， m) 、 4. 02 ( 1 H， m) 、 4. 30 ( 1 H, m) 、 6. 95 (3H， m) 、 7. 30 ( 1 1 H, m) FABMS (M/Z) : 534 (M + H) ' 実施例 40 N—シクロへキシルメチル— 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1— プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]一 N— （2—トリフルォロメチルベンジル） ベン ズァミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 89— 1. 74 (1 0H， m) 、 2. 29 (4H, m) 、 2. 48 + 2. 58 (4H， b r s) 、 3. 05 + 3. 24 (4H， b r s) 、 2. 98 - 3. 34 (3H， m) 、 4. 00 (1H, m) 、 4. 71 +
4. 98 (2H， s) 、 6. 80 - 7. 00 (3 H， m) 、 7. 16-7. 20 (2H, m) 、 7. 27 - 7. 30 ( 1 OH, m) 、 7. 37 - 7. 67 (3H, m)
FABMS (M/Z) : 654 (M + H) + 実施例 41 N—シクロへキシルメチルー 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N— （3—トリフルォロメチルベンジル） ベン ズアミド
■H-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88— 1. 74 (10H， m) 、 2. 29 (4H, m) 、 2. 5 1 (4H， m) 、 3. 09 + 3. 2 1 (4H, b r s) 、 3. 09 - 3. 32 (3H, m) 、 4. 0 1 ( 1 H, t, J = 7. 2Hz) 、 4. 56 + 4. 80 (2H, s) 、 6. 80 - 6. 88 (3H， m) 、 7. 1 5— 7. 20 (2H, m) 、 7. 25 - 7. 53 ( 1 3 H, m)
TS I MS (M/Z) : 654 (M + H) + 実施例 42 N—シクロへキシルメチル—3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン— 1一^ Tル]— N— （4—トリフルォロメチルベンジル） ベン ズアミド
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88— 1. 74 (10H, m) 、 2. 30 (4H, m) 、 2. 50 + 2. 57 (4H, r s) 、 3. 07 + 3. 22 (4H, b r s) , 3. 07 - 3. 32 (3 H, m) 、 4. 0 1 (1H, t , J = 7. 2H z) 、 4. 5 7 + 4. 80 (2H， s ) 、 6. 80— 6. 89 (3 H， m) 、 7. 1 5 - 7. 3 0 (I 2H， m) 、 7. 47— 7. 49 (1 H, m) 、 7. 6 1 - 7. 63 (2H, m)
FABMS (M/Z) ： 654 (M + H) + 実施例 43 N—シクロへキシルメチルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一 プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N—[ (ピリジン一 3—ィル） メチル]ベンズァ ^ド
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 66— 1. 95 (l lH， m) 、 2. 30— 2. 35 (4H, m) 、 2. 58 (4H, m) 、 3. 07 - 3. 32 (6H， m) 、 4. 0 1 ( 1 H, t， 1 = 7. 0Hz) 、 4. 53 ( 1 H, b r s) 、 4. 75 (1H， b r s) , 6. 87 (2H， m) 、 7. 16 - 7. 74 ( 1 3 H, m) , 8. 54 (2H, m)
FABMS (M/Z) : 587 (M + H) + 実施例 44 N- (1一ベンジルピペリジン一 4一ィル） 一 N—シクロへキシル メチルー 3— [4— (3， 3—ジフエエル一 1一プロピル） ピぺラジン— 1ーィ ル]ベンズアミド
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 05— 2. 00 (18H， m) 、 2. 10 (1H, m) 、 2. 32 (4H, m) 、 2. 56 (4H， b r s) 、 2. 6 1 (1
H, b r s) , 2. 86 (2H， b r s) , 3. 20 (4H， b r s) , 3. 40 (2H， s) 、 4. 02 (1H， t, J = 7. 0Hz) 、 6. 79 ( 1 H, b r s) 、 4. 53 (1H, b r s) , 6. 92 (2H， m) 、 7. 1 7 (2H, m) 、
7. 20 - 7. 35 (14 H， m)
TS I MS (M/Z) : 669 (M + H) + 実施例 45 N—シクロへキシルメチル一3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1— プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N— （ピペリジン一 4—ィル） ベンズアミド 実施例 44で得られた化合物 （7. 9mg) をメタノール （1m l ) に溶解し P d-C (8. Omg) を加え、 室温で 1晚接触還元を行った。 反応液をセライ ト濾 過し、 メタノールで洗浄した後、 減圧下溶媒を留去し、 標記化合物 6. 8mg (9 9. 5 %) を得た。
'Η - NMR (CDC 1 ;i) δ ： 1. 10-2. 00 ( 18H， m) 、 2. 08 (4H， m) 、 2. 63 (4H， b r s) 、 3. 13 (2H， b r s) 、 3. 21 (4H, b r s) 、 3. 49 (1H， b r s) , 3. 68 (1H， b r s) 、 3.
87 (1H， b r s) 、 4. 06 (1H, t， J =7. 5Hz) 、 6. 85— 7.
38 (14H， m)
TS I MS (MZZ) ： 579 (M + H) + 実施例 46 N—シクロへキシル _ 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N—イソプロピル— 4ーメトキシベンズアミド
(a) 3—アミノー 4—メトキシ安息香酸 （3. 34 g) をエタノール （100 ml) に溶解し、 濃硫酸 （3ml) を加え、 65でで 1晚撹拌した。 反応液を減圧 下溶媒を留去し、 飽和炭酸ナトリウム水溶液で PH 7に中和し、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：齚酸ェチル = 1 ： 1) で精 製して、 3—ァミノ— 4ーメトキシ安息香酸ェチル 3. 50 g (89. 4%) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H, t， J = 7. 1Ηζ) 、 3. 8 6 (2H, b r s) 、 3. 91 (3H， s) 、 4. 33 (2H, q, J = 7. 1 H z) 、 6. 79 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) 、 7. 40 ( 1 H, d， J = 1. 4 Hz) 、 7. 49 (1H, dd， J = 1. 4， 8. 5Hz)
E I MS (M/Z) : 195 (M+)
(b) 上記 （a) で得られた化合物を用いて実施例 1 (a) - (c) と同様の方法 により、 更に、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—イソプロビルシクロへキ シルァミンを用いた以外は実施例 1 (d) と同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC ） δ : 1. 15- 1. 83 (16H， m) 、 2. 34
(4H， m) 、 2. 62 (4H, m) 、 3. 09 (5H， m) 、 3. 70 ( 1 H， JP 23 9
124 m) 、 3. 87 (3 H, s ) 、 4. 02 ( 1 H， t， J = 7. 0Hz) 、 6. 82 (1H， cl, J = 8. 1 Hz) 、 6. 90 ( 1 H， d， J = 1. 7Hz) 、 6. 9 7 (1H, d d， J = 1. 7， 8. 1Hz) 、 7. 27 ( 1 OH, m)
TS I MS (MZZ) : 554 (M + H) + 実施例 47 N—ベンジル— N—シクロへキシル— 3— [4— (3， 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 4ーメトキシベンズアミド
N—イソプロピルシク口へキシルァミンの代わりに N—シクロへキシルべンジル アミンを用いた以外は実施例 46と同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 02— 1. 75 (10 H， m) 、 2. 32 (4H， m) 、 2. 59 (4H, m) 、 3. 00 (4H, m) 、 3. 86 (4H, m) 、 4. 01 (1H, t， J = 7. 2Hz) 、 4. 62 (2H, m) 、 6. 82 -7. 27 ( 18H, m)
TS I MS (M/Z) : 602 (M + H) + 実施例 48 N—べンジルー 4一クロロー N—シクロへキシル—3— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
実施例 46 (a) と同様の方法において、 3—アミノー 4—メトキシ安息香酸の 代わりに 3—アミノー 4—クロ口安息香酸を用い、 更に、 実施例 46 (b) と同様 の方法において、 N— "^ Γソプロビルシクロへキシルァミンの代わりに N—シクロへ キシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 90 - 1. 90 (10 H, m) 、 2. 25- 2. 85 (9H, m) 、 3. 09 + 3. 61 (4H, b r s X 2) 、 4. 01 (1 H, t , J = 7. 5Hz) 、 4. 44 + 4. 68 (2H, b r s X2) 、 6. 80 -7. 45 ( 18H, m)
FABMS (M/Z) : 606 (M + H) + 実施例 49 N—シクロへキシル—3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]—N—イソプロピル一 4一メチルベンズアミド 実施例 1 (a) - (c) と同様の方法において、 3—ァミノ安息香酸ェチルの代 わりに 3—アミノー 4ーメチルー安息香酸メチルを用い、 更に、 実施例 1 (d) と 同様の方法において、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—イソプロピルシク 口へキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 10— 1. 7 0 ( 16 H， m) 、 2. 3 1 (7H， m) 、 2. 58 (4H, m) 、 2. 93 (4H, m) 、 3. 50— 3. 8 0 (2H， m) 、 4. 02 (1H， t, J = 7. 3Hz) 、 6. 93 (2H， m) 、 7. 23 (1 1 H， m)
FABMS (M/Z) : 538 (M + H) + 実施例 50 N—べンジルー N—シクロへキシルー 3— [4— (3, 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 4一メチルベンズアミド
実施例 49と同様の方法において、 N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代 わりに N—シクロへキシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 00 -2. 94 (10H， m) 、 2. 32
(7H, m) 、 2. 56 (4H， m) 、 2. 93 (4H, m) 、 3. 80 ( 1 H， m) 、 4. 02 ( 1 H, t， J = 7. 2Hz) 、 4. 69 (2H， m) 、 7. 25 ( 18H， m)
FABMS ( /Z) : 586 (M + H) 実施例 5 1 3— [4— [3, 3—ビス （4—クロ口フエニル） 一 1—プロピル]ピ ペラジン一 1 Γル]— N—シクロへキシル—N—イソプロピルべンズアミド
(a) 実施例 1 (a) で得られた化合物 （0. 23 g) をジクロロメタン （2m 1 ) に溶解し、 3， 3—ビス （4—クロ口フエニル） プロピルアルデヒド （0. 3 3 g) 、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0. 25 g) 、 酢酸 （lm l ) を加え、 室温で 1晚攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル = 1 ： 1) で精製して、 3— [4— [3， 3—ビス （4—クロ口フエニル） — 1 —プロピル]ピぺラジン一 1一ィル]安息香酸ェチル 0. 12 g (23. 1 %) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3H， t, J = 7. 2Hz) 、 2. 2 0— 2. 34 (4H, m) 、 2. 57 (4H, m) 、 3. 25 (4H， m) 、 4. 01 (1H， t , J = 7. 7Hz) 、 4. 37 (2H， q, J = 7. 2Hz) 、 6. 79- 7. 34 ( 1 OH, m) 、 7. 53 (1H, d， J =6. 7Hz) 、 7. 6 0 (1 H， b r s)
TS I MS (M/Z) : 499 ( + H) +
(b) 実施例 1 (c) - (d) と同様の方法により、 上記 （a) で得られた化合 物を用い、 N—メチルべンジルァミンの代わりに N—イソプロビルシクロへキシル アミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05 - 1. 67 (16 H， m) 、 2. 26
(4H， m) 、 2. 55 (4H， m) 、 3. 21 (4H， m) 、 3. 00— 3. 5 0 (2H, m) 、 4. 00 (1H， t, J = 7. 1Hz) 、 6. 75 ( 1 H, d， J = 7. 4Hz) 、 6. 84 (1H, b r s) 、 6. 90 (lH， m) 、 7. 21
(9H, m)
TS I MS (M/Z) : 594 (M + H) + 実施例 52 N—ァリル— 3— [4— [3, 3—ビス （4一クロ口フエニル） 一 1 —プロピリレ]ピぺラジン一 1一ィル]一 N—シクロへキシルベンズアミド
実施例 51と同様の方法において、 N—イソプロピルシクロへキシルァミンの代 わりに N—ァリルシクロへキシルァミン用いた以外は同様の方法により標記化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 00 - 1. 78 (10H， m) 、 2. 25 (4H, m) 、 2. 55 (4H， m) 、 3. 20 (4H， m) 、 3. 55— 3. 8 0 ( 1 H， m) 、 4. 00 (3H， m) 、 4. 1 1 (2H, m) 、 5. 97 ( 1 H, m) 、 6. 80 (1H， d， J = 7. 4Hz) 、 6. 89 (2H, m) 、 7. 15 (4H, d， J = 8. 4Hz) 、 7. 24 ( 1 H, m) 、 7. 26 (4H， d， J =8. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 5 92 (M + H) + 実施例 53 N—シクロへキシル— 3— [4一 （3， 3—ジフエニル— 1—プロピ ル） ピぺラジン— 1一ィル]—N—イソプロピル— 2—メチルベンズアミド
(a) 実施例 1 (a) と同様の方法において、 3—ァミノ安息香酸ェチルの代わり に 3—ァミノ— 2—メチル安息香酸ェチルを用いて、 2—メチル— 3—ピペラジン ― 1—ィル安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 39 (3Η, t , J = 7. 1Ηζ) 、 2. 5
0 (3H, s ) 、 2. 89 (4H, m) 、 3. 07 (4H, m) 、 4. 36 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、
7. 2 1 (2H, m) 、 7. 5 1 (1H, m)
E I MS (M/Z) : 248 (M十）
(b) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 3—ピペラジン一 1—ィル安息香酸 ェチルの代わりに上記 （a) で得られた化合物を用いて、 3— [4— （3, 3—ジフ ェニルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル ]— 2—メチル安息香酸ェチルを得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 38 (3H, t, J = 7. 1Hz) 、 2. 3
2 (4H, m) 、 2. 48 (3H， s) 、 2. 59 (4H， m) 、 2. 92 (4H, m) 、 4. 03 ( 1 H, t, J = 7. 6Hz) 、 4. 35 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 1 8〜 7. 30 (12H, m) 、 7. 52 ( 1 H, m)
(c) 実施例 1 (c) と同様の方法において、 上記 （b) で得られた化合物を用い てエステルの加水分解を行い、 3— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピ ペラジン一 1一ィル]一 2—メチル安息香酸を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 50 (3Η, s) 、 2. 77 (4H， m) 、
3. 00 (4H, m) 、 3. 62 (4H, m) 、 4. 00 ( 1 H, t , J = 7. 9 Hz) 、 7. 28 (1 2H, m) 、 7. 74 ( 1 H, d d, J = 1. 1， 7. 5H z)
TS I MS (M/Z) : 41 5 (M + H) +
(d) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1 一プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]— 2—メチル安息香酸の代わりに上記 （c ) で 得られた化合物を用い、 N—メチルべンジルアミンの代わりに N—イソプロピルシ クロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： 0. 96— 1. 68 (16 H, m) 、 2. 23 (3H， b r s) 、 2. 30 - 3. 20 (1 3H， m) 、 3. 49— 3. 72 (1 H， m) 、 4. 02 (1H， t， J = 7. 7Hz) 、 6. 8 1 (1H， d d, J = 1. 1， 7. 8Hz) 、 7. 00 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) 、 7. 2 1 (1 1 H, m)
FABMS (M/Z) : 538 (M + H) + 実施例 54 N—ベンジルー N—シクロへキシルー 3 - [4— （3， 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1—ィル ]—2—メチルベンズアミド
実施例 53と同様の方法において、 N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代わ りに N—シクロへキシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 96 - 1. 90 (10 H， m) 、 2. 30 (3H, b r s) 、 2. 35 (4H, m) 、 2. 59 (4H, m) 、 2. 92 (4 H, m) 、 3. 37 + 4. 45 (1H, m) 、 4. 03 (1H， t , J = 7. 4H z) 、 4. 32 -4. 82 (2H， m) 、 6. 90- 7. 42 (1 8H， m)
TS I MS (M/Z) ： 586 (M + H) + 実施例 55 N—ァリル— N—シクロへキシル—3— [4— (3， 3—ジフエニル - 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル ]— 2—メチルベンズアミド
実施例 53と同様の方法において、 N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代 わりに N—ァリルシクロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 00— 1. 85 (1 0 Η, m) 、 2. 1 7 + 2. 22 (3H, b r s X 2) 、 2. 36 (4H， m) 、 2. 59 (4H, m) 、 2. 93 (4H, m) 、 3. 27 + 4. 47 ( 1 H， m) 、 3. 62-4. 20 (3H， m) 、 4. 83 - 5. 29 (2H， m) 、 5. 56 - 6. 07 ( 1 H, m) 、 6. 8 5 ( 1 H, d， J = 7. 5Hz) 、 7. 02 (1H, m) 、 7. 1 2 - 7. 1 9 ( 1 1 H， m)
TS I MS (MXZ) : 536 (M + H) + 実施例 56 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3— [4— （3, 3—ジフエニル - 1—プロピル） ピぺラジン— 1—ィル ]一 2—メトキシベンズアミド
実施例 46 (a) と同様の方法において、 3—アミノー 4ーメトキシ安息香酸の 代わりに 3—ァミノサリチル酸を用い、 更に、 実施例 46 (b) と同様の方法にお いて、 N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代わりに N—ァリルシク口へキシ ルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 5- 1. 50 ( 1 0 H， m) 、 2. 25-
2. 35 (4H, m) 、 2. 58 (4H, b r s) 、 3. 32 (4H, b r s) 、
3. 72 (1H, b r s) , 3. 83 (3H, s) 、 3. 92 (1H， b r s) ,
4. 03 (1H, m) 、 4. 85— 6. 00 (4H, m) 、 6. 80 (lH， m) 、 6. 90 (lH， m) 、 7. 18 (1H, m) 、 7. 23 - 7. 33 (10 H， m)
TS I MS (M/Z) : 552 (M + H) + 実施例 57 N—ベンジルー N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1一イリレ]一 2—メトキシベンズアミド
実施例 56と同様の方法において、 N—ァリルシクロへキシルァミンの代わりに N—シクロへキシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC し） 6 : 1. 1 5- 1. 60 (10H, m) 、 2. 25 -
2. 42 (4H, m) 、 2. 54 (4H， b r s) 、 3. 32 (2H, t， J = 6. 6Hz) 、 3. 45 (2H, t , J = 6. 6Hz) 、 3. 64 (1 H, b r s) ,
3. 87 (3H, s) 、 4. 05 ( 1 H， t, J =6. 6Hz) 、 4. 50 (2H， m) 、 7. 1 5- 7. 45 (1 8H， m) TS I MS (M/Z) : 602 (M + H) + 実施例 58 N—ァリル— 2—クロロー N—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3 —ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一^ Γル]ベンズアミド
実施例 46 (a) と同様の方法において、 3—アミノー 4ーメトキシ安息香酸の 代わりに 3—ァミノ— 2—クロ口安息香酸を用い、 更に、 実施例 46 (b) と同様 の方法において、 N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代わりに N—ァリルシ クロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 90 - 1. 86 (10H, m) 、 2. 29 (4H, m) 、 2. 58 (4H， m) 、 2. 96-3. 19 (4H, m) 、 3. 7 0 + 4. 20 (2H, m) 、 4. 02 ( 1 H, t, J = 7. 4Hz) 、 4. 40 ( 1 H, m) 、 4. 87— 5. 33 (2H， m) 、 5. 65— 6. 04 ( 1H, m) 、 6. 90 ( 1 H， m) 、 7. 04 ( 1 H， m) 、 7. 20 ( 1 1 H, m)
TS I MS ( /Z) : 558 (M + H) + 実施例 59 N—ァリル— N—シクロへキシルー 5—[4— （3， 3—ジフエニル - 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]一 2—フルォロベンズアミド
(a) 2—フルオロー 5—二トロ安息香酸 （1. 85 g) をエタノール （30m 1) に溶解し、 濃硫酸 （1. 0m l) を加え、 65 で 1晚攪拌した。 反応液を減 圧下溶媒を留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で PH 7に中和し、 酢酸ェチル で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去して、 2 —フルオロー 5—ニトロ安息香酸ェチル 1. 79 g (84. 3%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 44 (3Η, t , J = 7. 2Hz) 、 4. 4
5 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 7. 33 ( 1 H， t , J = 9. 1Hz) 、 8. 41 (1H， ddd, J = 2. 9, 3. 9， 9. lHz) 、 8. 85 ( 1 H， d d, J = 2. 9, 6. 2Hz)
TS I MS (M/Z) : 213 (M" )
(b) 2—フルオロー 5—二トロ安息香酸ェチル （0. 63 g) をエタノール (10m l ) に溶解し、 10%Pd— C (0. 064 g) を加え、 室温で 7時間接 触還元を行った。 反応液をセライトろ過し、 エタノールで洗浄した後、 減圧下溶媒 を留去して、 5—ァミノ— 2—フルォロ安息香酸ェチル 0. 5 5 g (100%) を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3H, t , J = 7. 1Ηζ) 、 3. 6 5 (2H, b r s) 、 4. 37 (2H， q, J = 7. 1Hz) 、 6. 80 ( 1 H， m) 、 6. 93 (1H， m) 、 7. 20 ( 1 H， m)
E I MS (M/Z) : 1 83 (M+ )
(c) 実施例 1 (a) - (c) と同様の方法において、 3—ァミノ安息香酸ェチル の代わりに上記 （b) で得られた化合物を用い、 更に、 実施例 1 (d) と同様の方 法において、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルアミ ンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 05 ( 10H， m) 、 2. 32 (4H, m) 、
2. 57 (4H， m) 、 3. 14 (4H， m) 、 3. 40 + 4. 42 (1 H, m) 、
3. 79 + 4. 1 3 (2H， m) 、 4. 02 (1 H, m) 、 4. 91— 5. 29 (2H， m) 、 5. 63 - 6. 00 (1H, m) 、 6. 80 - 6. 99 (3H, m) , 7. 24 ( 1 OH, m)
TS I MS (M/Z) : 540 (M + H) + 実施例 60 N—ベンジル— N—シクロへキシルー 5— [4— (3， 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]一 2—フルォロベンズアミド
実施例 59 (c) と同様の方法において、 N—ァリルシクロへキシルァミンの代 わりに N—シクロへキシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 00— 1. 80 (1 0H， m) 、 2. 3 1 (4H, m) 、 2. 53 (4H, m) 、 2. 93 - 3. 1 6 (4H， m) 、 3. 5 0 (1H， m) 、 4. 00 ( 1 H, m) 、 4. 41 -4. 95 (2H, m) 、 6. 80- 7. 4 1 ( 1 8H, m)
TS I MS (M/Z) ： 590 (M + H) + 実施例 6 1 N—シクロへキシルー 5— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1 Γル]— N—メチル— 2—メチルベンズアミド
実施例 59 (a) - (b) と同様の方法において、 2—フルオロー 5—二卜口安 息香酸の代わりに 2—メチルー 5—二トロ安息香酸を用い、 更に、 実施例 59
(c) と同様の方法において、 N—ァリルシクロへキシルァミンの代わりに N—メ チルシクロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 00— 1. 09 (1 H, m) 、 1. 44- 1. 83 (9H， m) 、 2. 1 6 + 2. 18 (3H， s) 、 2. 28 -2. 33 (4H， m) 、 2. 56 (4H, b r s) 、 2. 65 + 2. 98 (3H, s ) 、 3. 15
(4H， b r s) 、 3. 25 +4. 6 1 ( 1 H, m) 、 3. 99— 4. 03 (1H, m) 、 6. 64 + 6. 69 (1 H， d, J =2. 7Hz) 、 6. 8 1 +6. 84 (1H， dd， J =2. 7, 8. 5Hz) 、 7. 05— 7. 09 (lH， m) 、 7. 1 5- 7. 2 1 (2H, m) 、 7. 24 - 7. 30 (8H， m)
E IMS (MZZ) : 509 (M+) 実施例 62 N—ベンジル— 5— [4一 （3, 3—ジフエニル— 1一プロピル） ピ ペラジン— 1—ィル]一 N— ^ Γソプロピル— 2—メチルベンズアミド
実施例 6 1と同様の方法において、 N—メチルシクロへキシルァミンの代わりに N—ベンジル— N—イソプロピルアミンを用いた以外は同様の方法により標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 04 (4H， d, J = 6. 8Hz) 、 1. 2 5 (2H, r s) 、 2. 1 9 + 2. 27 (3H， s) 、 2. 28 -2. 35 (4 H, m) 、 2. 47 + 2. 57 (4H, r s) 、 2. 93 + 3. 16 (4H, b r s ) 、 3. 89 + 4. 74 ( 1 H， m) 、 3. 97 -4. 03 ( 1 H, m) 、 4. 30 +4. 57 + 4. 84 (2H, s +d, J = 15. 5Hz) 、 6. 60 + 6. 74 (1H, d, J = 2. 6 Hz) 、 6. 73 + 6. 85 ( 1 H, d d, J =2. 6， 8. 5Hz) 、 7. 00 + 7. 10 ( 1 H， d， J =8. 5Hz) 、 7. 12 + 7. 42 (2H, d, J = 7. 3Hz) 、 7. 15— 7. 34 (1 3H, m)
E I MS (M/Z) : 545 (M + ) 実施例 63 N—ァリルー N—シクロへキシルー 5— [4— (3, 3—ジフエニル 一 1—プロピル） ピぺラジン— 1—ィル ]— 2—メチルベンズアミド
実施例 6 1と同様の方法において、 N—メチルシクロへキシルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 99— 1. 84 (10 Η, m) 、 2. 16 + 2. 20 (3H， s ) 、 2, 29- 2. 33 (4H, m) 、 2. 57 (4H， b r s) 、 3. 1 3 (4H， b r s) 、 3. 14 + 3. 70 (lH， m) 、 3. 29 + 4. 45 (1H， m) 、 3. 95 + 4. 1 8 ( 1 H, d d, J = 5. 7， 1 5. 4 Hz) 、 4. 00 ( 1 H, t, J = 7. 4Hz) 、 4. 90 + 5. 25 ( 1 H， d , J = 1 7. 3Hz) 、 4. 99 + 5. 14 ( 1 H, d， J = 10. 2Hz) 、 5. 63 + 5. 99 (1H， m) 、 6. 66 ( 1 H, d， J =2. 4Hz) 、 6. 80 + 6. 84 (1H, d d , J = 2. 4, 8. 4Hz) 、 7. 03 + 7. 07 (1H, d, J = 8. 4Hz) 、 7. 1 5- 7. 1 9 (2H， m) 、 7. 24- 7. 30 (8H, m)
TS I MS (M/Z) : 536 (M + H) + 実施例 64 N—ベンジルー N—シクロへキシル— 5— [4— （3, 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 2—メチルベンズアミド
実施例 6 1と同様の方法において、 N—メチルシクロへキシルァミンの代わりに N—シクロへキシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC 1 Λ) (5 : 0. 88— 1. 85 (10H， m) 、 2. 18 + 2. 27 (3H， s) 、 2. 32 - 2. 33 (4H， m) 、 2. 45 + 2. 58 (4H, b r s) 、 2. 90 + 3. 1 6 (4H, b r s) 、 3. 97-4. 03 (1H, m) 、 3. 39 + 4. 50 (1 H， m) 、 4. 32 + 4. 58 + 4. 88 (2H， m) 、 6. 58 + 6. 73 ( 1 H， d, J = 2. 5Hz) 、 6. 72 + 6. 86 ( 1 H, d d, J =2. 5, 8. 5Hz) 、 6. 99 + 7. 1 0 ( 1 H, d, J = 8. 5Hz) 、 7. 15-7. 33 (13H， m) 、 7. 1 1 + 7. 40 (2 H， d， J = 7. 0Hz)
TS I MS (M/Z) : 586 (M + H) + 実施例 65 N—シクロへキシル— 5— [4— （3， 3—ジフエニル— 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]—N—イソプロピル一 2—メチルベンズアミド
実施例 61と同様の方法において、 N—メチルシクロへキシルァミンの代わりに N—イソプロビルシクロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88— 0. 99 ( 1 Η, m) , 1. 05 (1 H， d， J = 6. 6Hz) 、 1. 10 ( 1 H， d， J = 6. 6Hz) 、 1. 24— 1. 28 (2H， m) 、 1. 45 - 1. 85 (7H, m) 、 1. 55 (4H， t， J = 6. 6Hz) 、 2. 20 (3H, s ) 、 2. 30— 2. 34 (4H, m) 、 2. 58 (4H， b r s) 、 2. 69 (1H， m) 、 2. 99 + 3. 15 ( 1 H, m) 、 3. 15 (4H, b r s) 、 3. 52 + 3. 69 (1 H, m) 、 4. 00 ( 1 H, t, J = 7. 5Hz) 、 6. 59 + 6. 61 ( 1 H， d, J =2. 5Hz) 、 6. 79 - 6. 82 ( 1 H, d， J = 8. 5Hz) 、 7. 15-7. 23 (2H, m) 、 7. 24- 7. 30 (8H， m)
TS I MS (M/Z) : 538 (M + H) + 実施例 66 N—ベンジルー 2—クロロー N—シクロへキシルー 5— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
実施例 1 (a) - (c) と同様の方法において、 3—ァミノ安息香酸ェチルの代 わりに 5—ァミノ— 2—クロ口—安息香酸ェチルを用い、 更に、 実施例 1 (d) と 同様の方法において、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—シクロへキシルベ ンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 92 - 1. 05 (2H， m) 、 1. 25- 1. 99 (8H, m) 、 2. 26 - 2. 35 (4H, m) 、 2. 43 + 2. 56 (4H， b r s) 、 2. 87 + 2. 94 + 3. 18 (4H, b r s) , 3. 37 +4. 52 (1H, m) 、 3. 99— 4. 03 (lH， m) 、 4. 35 + 4. 50 + 4. 98 (2H， d, J = 1 5. 8Hz) 、 6. 50 + 6. 78 ( 1 H, d， J = 3. OH z) 、 6. 7 0 + 6. 86 ( 1 H， d d， J = 3. 0, 8. 9Hz) 、 7. 09 + 7. 43 (2H， d， 1 = 7. 3Hz) 、 7. 1 0— 7. 33 (14 H, m)
TS I MS (U/Z) : 606 (M + H) + 実施例 67 N—ァリル— 2—クロロー N—シクロへキシルー 5— [4— (3， 3 ージフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
実施例 66と同様の方法において、 N—シクロへキシルベンジルァミンの代わり に N—ァリルシクロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 98— 1. 1 3 (2H， m) 、 1. 26— 1. 57 (3H， m) 、 1. 66— 1. 91 (5H, m) 、 2. 29- 2. 33 (4H, m) 、 2. 26 (4H, b r s) 、 3. 17 (4H, b r s) 、 3. 27+4. 4 5 (1H， m) 、 3. 63 - 3. 84 ( 1 H, m) 、 3. 94 + 4. 20 ( 1 H, d d, J =5. 6， 15. 7Hz) 、 4. 0 1 (1H, t , J = 7. 3Hz) 、 4. 92 + 5. 30 (1 H， d， J = 1 7. 2Hz) 、
4. 99 + 5. 1 5 ( 1 H, d， J = 10. 4Hz) 、 5. 67 + 5. 98 ( 1 H， m) 、 6. 7 1 (1H， d, J = 2. 9Hz) 、 6. 80 + 6. 84 ( 1 H， dd， J = 2. 9， 8. 8Hz) 、 7. 1 5- 7. 30 (1 1 H, m)
FABMS ( /Z) : 556 (M + H) + 実施例 68 N—ァリルー N—シクロへキシル— 5— [4— (3， 3—ジフエニル
- 1—プロピル） ピぺラジン— 1一^ rル]一 2—ィソプロピルべンズアミド
(a) 4—二トロクメンを用いて Ro c z n i k i C em i i , 31巻 120 7頁 （ 1 95 7) 記載の方法により 2—イソプロピル一 5—二トロ安息香酸を合成 した。
Ή-NMR (CD3OD) (5 : 1. 30 (6H， d， J = 6. 8Hz) 、 3. 8 7 - 3. 96 (1H， m) 、 7. 72 ( 1 H, d, J =8. 6 H z ) 、 8. 3 1 ( 1 H, d d, J = 2. 5， 8. 6Hz) 、 8. 56 ( 1 H, d, J =2. 5H z)
E IMS (M/Z) : 209 (M+ )
(b) 実施例 59 (a) - (b) と同様の方法において、 2—フルオロー 5—ニト 口安息香酸の代わりに上記 （a) で得られた化合物を用い、 更に実施例 1 (d) と 同様の方法において、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキ シルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 00— 1. 84 (10 H， m) 、 1. 18
(3H， d， J = 7. 1Hz) 、 1. 20 (3H， d , J = 7. 1 Hz) 、 2. 2
7- 2. 36 (4H， m) 、 2. 58 (4H， b r s) 、 2. 77 -2. 91 (1 H, m) 、 3. 15 (4H， b r s) 、 3. 16 + 3. 71 ( 1 H, m) 、 3. 3 1 +4. 42 (1 H, m) 、 3. 97 + 4. 15 ( 1 H， d d, J = 5. 7, 15. 5Hz) 、 3. 99 (1H， t , J = 7. 2Hz) 、 4. 95 + 5. 24 (1H， d d, J = 1. 4, 17. 2Hz) 、 5. 00 + 5. 14 (1 H, d d, J = 1. 4, 10. 3Hz) 、 5. 65 + 5. 99 (1 H, m) 、 6. 59 + 6. 60 (1 H, d， J = 2. 8Hz) 、 6. 88 + 6. 92 ( 1 H， d d, J = 2. 8, 8. 7Hz) 、 7. 15-7. 30 (1 1 H， m)
FABMS (M/Z) : 564 (M + H) + 実施例 69 N—ベンジル— N—シクロへキシル— 5— [4— (3， 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 2—^ Γソプロピルべンズアミド 実施例 68と同様の方法において、 N—ァリルシクロへキシルァミンの代わりに N—シクロへキシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 94— 1. 90 (10H, m) 、 1. 19 (3H， d， J = 6. 8Hz) 、 1. 24 (3H， d, J = 6. 8Hz) 、 2. 2
8- 2. 33 (4H， m) 、 2. 47 + 2. 60 (4H, b r s) 、 2. 86 + 3. 18 (4H, b r s) , 2. 90 + 2. 99 (1 H, m) 、 3, 41 +4. 48
( 1 H, m) 、 4. 00 (1H， t , J = 7. 6Hz) 、 4. 33 + 4. 64 + 4. 80 (2 H, s +d, J = 15. 4Hz) 、 6. 53 + 6. 67 ( 1 H， d, J = 2. 6H z) 、 6. 80 + 6. 94 ( 1 H， d d， J =2. 6, 8. 8Hz) 、 7. 13- 7. 40 (16H, m)
FABMS (M/Z) : 614 (M + H) + 実施例 70 N—ベンジル— N—シクロへキシルー 5—[4— (3， 3—ジフエニル 一 1—プロピル） ピぺラジン— 1—ィル ]— 2—メトキシベンズアミド
(a) 実施例 46 (a) と同様の方法において、 3—ァミノ— 4—メトキシ安息 香酸の代わりに 3—アミノサリチル酸を用いた以外は同様の方法により 3—ァミノ サリチル酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (3Η, t, J = 7. 2Hz) 、 2. 9 8 (2H, b r s) 、 4. 39 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 6. 83 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz) 、 6. 90 (1H, d d， J = 2. 9， 8. 8Hz) 、 7. 20 (1H, dd， J = 2. 9Hz) 、 10. 30 (1H, b r s)
E I S (M/Z) : 181 (M+)
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （7. 25 g) をジクロロメタン （200m 1 ) に溶解し、 0 で炭酸水素ナトリウム （10. 08 g) 、 ベンジルォキシカル ボニルクロリド （6. 28ml) を加え、 30分間撹拌した。 反応液に 0. lmo
1 Z 1のクェン酸水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去し、 析出した結晶を濾 取し、 へキサンで洗浄後減圧下乾燥して、 3— （N—べンジルォキシカルボニル） ァミノサリチル酸ェチル 10. 12 g (80. 0%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 41 (3Η, t， J = 7. 1Ηζ) 、 4. 4 1 (2H, q， J = 7. 1Hz) 、 5. 20 (2H， s) 、 6. 55 ( 1 H, b r s) 、 6. 94 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) 、 7. 32 - 7. 45 (6 H, m) 、 7. 87 (1H, b r s) 、 10. 66 ( 1 H, s)
TS I MS (M/Z) : 316 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （3. 15 g) をアセトン （40m l) に溶 解し、 炭酸カリウム （6. 91 g) 、 ヨウ化メチル （6. 23m l ) を加え、 8時 間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し、 濾過後、 瀘液を減圧濃縮した。 残渣を 酢酸ェチルで抽出し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 析出した結晶を濾取し、 へキサンで洗浄後 減圧下乾燥して、 3— （N—べンジルォキシカルボニル） アミノー 6—メトキシ安 息香酸ェチル 2. 54 g (77. 0 % ) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 36 (3H, t, J = 7. 1Ηζ) 、 3. 8 8 (3H， s ) 、 4. 34 (2H, q, J = 7. 1Hz) 、 5. 20 (2H, s) 、
6. 61 (1H， b r s) 、 6. 94 (1H， d， J = 9. 0Hz) 、 7. 32—
7. 41 (5H， m) 、 7. 61 ( 1 H, b r s ) 、 7. 69 (1H, d, J = 2. 6Hz)
TS I MS (M/Z) : 330 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （2. 31 g) を脱水エタノール （70ml) に溶解し、 10%Pd— C (0. 23 g) を加え、 室温で 1晚接触還元を行った。 反応液をセライト濾過後、 エタノール洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 3—アミノー 6—メトキシ安息香酸ェチル 1. 31 g (96. 0%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H, t, J = 7. 1Ηζ) 、 3. 8 3 (3H， s) 、 4. 34 (2H, q, J = 7. 1Hz) 、 6. 81—6. 82
(2H, m) 、 7. 15 ( 1 H, dd, J = 1. 0, 2. 5Hz)
E IMS (M/Z) : 195 (M+)
(e) 実施例 1 (a) — (d) と同様の方法において、 上記 （d) で得られた化 合物を用い、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—シクロへキシルベンジルァ ミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 0. 95— 1. 83 (10H, m) 、 2. 17— 2. 34 (4H， m) 、 2. 49 + 2. 59 (4H， b r s) 、 2. 91 + 3. 1 2 (4H， b r s ) 、 2. 43 + 4. 36 ( 1 H, m) 、 3. 75 + 3. 82 (3 H， s) 、 3. 98 -4. 03 ( 1 H， m) 、 4. 50 + 4. 97 (2H, d, J = 15. 9Hz) 、 6. 64 + 6. 87 ( 1 H， d, J = 2. 8 H z ) 、 6. 73 + 6. 86 (1H， d， J = 9. 0Hz) 、 6. 78 + 6. 93 ( 1 H, dd, J =2. 8， 9. 0Hz) 、 7. 1 1 + 7. 40 (2H， d， J = 6. 8Hz) 、 7 15- 7. 32 (1 3 H, m)
TS I MS (M/Z) : 602 (M + H) + 実施例 71 N—シクロへキシルー 5— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]一 2—メトキシー N—メチルベンズアミド
実施例 70 (e) と同様の方法において、 N—シクロへキシルベンジルァミンの 代わりに N—メチルシクロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0 98- 1. 1 1 (2H, m) 、 1. 33- 1. 51 (4H, m) 、 1. 67- 1 81 (4H, m) 、 2. 28 - 2. 32 (4H, m) 、 2. 57 (4H， b r s) 2. 67 + 2. 96 (3H, s) 、 3. 10 (4H, b r s) 、 3. 27+4 58 ( 1 H, m) 、 3. 75 + 3. 76 (3H, s) 、 4. 01 (1H, t， J = 7. 2Hz) 、 6. 77— 6. 83 (2H, m) 、 6. 86-6. 91 (1H， m) 、 7. 15— 7.
21 (2H， m) 、 7. 24 - 7. 52 (8H， m)
TS I MS (M/Z) : 526 (M + H) + 実施例 72 N—シクロへキシルー 5— [4— （3， 3—ジフエ二ル— 1一プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル]—N—イソプロピル— 2—メトキシベンズアミド 実施例 70 (e) と同様の方法において、 N—シクロへキシルベンジルァミンの 代わりに N—ィソプロピルシク口へキシルァミンを用いた以外は同様の方法により 標記化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88— 1. 02 ( 2 H, m) 、 1. 12 (1 H， d, J = 6. 7Hz) 、 1. 25— 1. 27 (2H, m) 、 1. 42- 1. 4 7 (1H, m) 、 1. 52 (3H， d d, 1=2. 2， 6. 7Hz) 、 1. 63— 1. 68 (5H, m) 、 1. 83 (1H, m) 、 2. 31— 2. 35 (4H, m) 、 2. 59 (5H, b r s) 、 2. 95— 3. 22 (1 H, m) 、 3. 11 (4H, b r s) 、 3. 50 + 3. 70 (1 H, m) 、 3. 75 (3H， s) 、 4. 01 ( 1 H, t， J = 7. 3Hz) 、 6. 74 ( 1 H， cl , J = 2. 9Hz) 、 6. 7 9 (1H， d， J = 9. 0Hz) 、 6. 83— 6. 88 (lH， m) 、 7. 1 5—
7. 20 (2H， m) 、 7. 25 - 7. 30 (8 H, m)
TS I MS (M/Z) : 554 (M + H) + 実施例 73 N—ベンジルー 5— [4— （3, 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピ ペラジン一 1一ィル]—N Γソプロピル一 2—メトキシベンズアミド
実施例 70 (e) と同様の方法において、 N—シクロへキシルベンジルァミンの 代わりに N—イソプロピルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 0 1 + 1. 04 (4Η, d, J =6. 9H z) 、 1. 22 - 1. 25 (2H, m) 、 2. 29- 2. 34 (4H, m) 、 2.
50 + 2. 58 (4H, b r s) 、 2. 94 + 3. 1 1 (4H， b r s) 、 3. 7
6 + 3. 82 (3H, s) 、 3. 92 + 4. 76 (1 H， m) 、 4. 00-4. 0 3 (1H， m) 、 4. 33 + 4. 50 + 4. 92 (2H, m) 、 6. 67 + 6. 8
7 (1H， d, J = 3. 0Hz) 、 6. 74 + 6. 8
5 (1H， d, J = 8. 9Hz) 、 6. 79 + 6. 92 (1 H， d d, J = 3. 0，
8. 9Hz) 、 7. 1 3 + 7. 41 (2H， d， J = 6. 9Hz) 、 7. 14— 7. 33 (1 3H， m)
TS I MS (M/Z) ： 562 (M + H) + 実施例 74 N—ベンジル— N—シクロへキシルー 5— [4— (3, 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル ]—2—イソプロピルォキシベンズアミド (a) 実施例 70 (b) で得られた化合物およびイソプロパノールを用い、 特開 平 8— 48663記載の方法に従い、 3— (N—べンジルォキシカルボニル） アミ ノー 6—イソプロピルォキシ安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 34 (6Η, d, J = 6. 1Ηζ) 、 1. 3
6 (3H， t , 1 = 7. 1 Hz) 、 4. 33 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 4. 5 1 (2H, d q， J = 6. 1 Hz) 、 4. 94 (1H， m) 、 5. 1 9 (2H, s) 、 6. 66 (1H, b r s) 、 6. 94 (1H， d， J = 9. 0Hz) 、 7. 32 - 7. 4 1 (5H， m) 、 7. 62— 7. 63 ( 1 H, m)
TS I MS (M/Z) ： 358 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （1. 72 g) を脱水エタノール （48m 1 ) に溶解し、 1 0%Pd— C (0. 1 7 g) を加え、 室温で 4時間接触還元を行 つた。 反応液をセライト濾過後、 エタノール洗浄し、 濾液を減圧下濃縮した。 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製 して、 3—アミノー 6—イソプロピルォキシ安息香酸ェチル 0. 92 g (86. 0 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 30 (6H， d, J = 6. 1Hz) 、 1. 3 8 (3H， t， J = 7. 2Hz) 、 4. 34 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 4. 37 (1H, d q, J = 6. 1 Hz) 、 6. 77 (1H， dd， J = 2. 9, 8. 6Hz) 、 6. 84 (1H, d， J = 8. 6Hz) 、 7. 10 ( 1 H， d, J = 2. 9)
E I MS (M/Z) : 223 (M十）
(c) 実施例 1 (a) - (d) と同様の方法において、 上記 （b) で得られた化 合物を用い、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ベンジルシクロへキシルァ ミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 - 0. 96 (2Η, m) 、 1. 1 9— 1. 86 (8H, m) 、 1. 32 + 1. 35 (6H, d， J = 6. 1 Hz) 、 2. 25 一 2. 34 (4H, m) 、 2. 49 + 2. 59 (4H， b r s) 、 2. 89 + 3. 1 2 (4H， b r s ) 、 3. 44 + 4. 5 1 ( 1 H, m) 、 4. 01 ( 1 H, t , J = 7. 6Hz) 、 4. 26 + 4. 33 + 4. 39 + 5. 20 (2H, s +d, J = 16. lHz) 、 6. 6 1 -6. 92 (3H, m) 、 7. 10 + 7. 43 (2H, d, J = 7. 1Hz) , 7. 14- 7. 3 1 (1 3H, m)
TS I MS (M/Z) ： 630 (M + H) + 実施例 75 N—ァリル一 2—シァノー N—シクロへキシルー 5— [4— (3, 3 ジフエニル一 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド (a) 2—アミノー 5—ブロモ安息香酸より、 実施例 59 (a) と同様の方法に 従い 2—アミノー 5—ブロモ安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3H, t , J = 7. 1Ηζ) 、 4. 3 3 (2H, q, J = 7. 1Hz) 、 6. 56 ( 1 H, d, J =8. 8Hz) 、 7. 32 (1H， d d, J = 2. 4, 8. 8Hz) 、 7. 97 ( 1 H， d, J = 2. 4 Hz)
E IMS (M/Z) : 243 (M) 一
(b) 上記 （a) で得られた化合物を用いて、 J. Me d. Ch em, 35巻 4 613頁， 1992記載の方法に従い、 2—シァノ— 5—ブロモ安息香酸ェチルを 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 47 (3Η, t , J = 7. 2Hz) 、 4. 4 8 (2H， q, J = 7. 2Hz) 、 7. 66 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) 、 7. 80 (1H， dd， J = 2. 1, 8. 5Hz) 、 8. 29 (1H， d， J = 2. 1 Hz)
TS IMS (M/Z) : 253 (M) -
(c) 上記 （b) で得られた化合物および 4— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロ ピル） ピぺラジンを用いて、 Te t r ah e d r on Le t t. ， 38， 635 9頁， （1997) 記載の方法に従い、 2—シァノー 5— [4— （3, 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 44 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 2. 2 5-2. 30 (2H, m) 、 2. 32 - 2. 36 (2H, m) 、 2. 54 (4H, t, J = 5. 1Hz) 、 3. 37 (4H, t , J = 5. 1Hz) 、 4. 03 ( 1 H, t， J = 7. 3Hz) 4. 45 (2H， q, J = 7. 2Hz) 、 6. 96 ( 1 H, d d， J = 2. 8， 8 8Hz) 、 7. 16-7. 22 (2H， m) 、 7. 25— 7. 31 (8H， m) 7. 52 (1H, d, J =2. 8Hz) 、 7. 59 ( 1 H, d, J = 8. 8 H z )
TS I MS (M/Z) : 454 (M + H) +
(d) 実施例 1 (c) - (d) と同様の方法において、 上記 （a) で得られた化 合物を用い、 N—メチルベンジルアミンの代わりに N— · ンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 04— 1. 73 (8H， m) 、 1. 8 1— 1. 92 (2H, m) 、 2. 26 - 2. 33 (4H， m) 、 2. 52 (4H, b r s) 3. 30 +4. 07 (1 H， m) 、 3. 32 (4H， b r s) 、 3. 78 + 3. 9 5 (1H， m) 、 3. 83 +4. 40 ( 1 H, m) 、 4. 02 (1H， t， J = 7 3Hz) 、 4. 96 + 5. 32 ( 1 H, d， J = 1 7. 2Hz) 、 5. 04 + 5. 18 (1H, d， J = 1 0. 5Hz) 、 5. 72 + 5. 98 (lH， m) 、 6. 7 2 ( 1 H, d， 1 = 2. 6Hz) 、 6. 79 + 6. 84 (1H, dd, J =2. 6, 8. 9Hz) 、 7. 1 5 - 7. 30 (10H， m) 、 7. 46 + 7. 50 (1H， d， J = 8. 9Hz)
TS I MS (M Z) : 547 (M + H) + 実施例 76 N—ベンジル _ 2—シァノー N—シクロへキシルー 5— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
(a) 実施例 75 (d) と同様の方法において、 N—ァリルシクロへキシルアミ ンの代わりに N—シクロへキシルベンジルァミンを用いた以外は同様の方法により 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 97— 1. 97 (1 0 H， m) 、 2. 25— 2. 34 (4H， m) 、 2. 39 + 2. 54 (4H, t, J =4. 9Hz) 、 3. 07 + 3. 35 (4H, t , J =4. 9) 、 3. 40 + 4. 50 ( 1 H, m) 、 3. 98 -4. 04 ( 1 H， m) 、 4. 42 + 4. 75 (2H, s +m) 、 6. 48 + 6. 77 (1H， d, J =2. 5Hz) 、 6. 69 + 6. 86 ( 1 H, d d， J = 2. 5， 8. 8Hz) 、 7. 06 - 7. 45 (15H， m) 、 7. 41 + 7. 54 (1H, d， J = 8. 9Hz)
TS I MS (M/Z) ： 597 (M + H) + 実施例 77 N—ベンジル— N—シクロへキシル— 5— [4— (3， 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 2—ヒドロキシベンズアミド
実施例 70の化合物 （46mg) をジクロロメタン （3. 8m l ) に溶解し、 0 でにて 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液を （0. 23m l ) 加えた。 Ot:で 2 0分間撹拌した後、 室温で 30分間撹拌した。 反応液に水および飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。 得られた残渣を分取用 T L C (クロ口ホルム： メタノール =20 ： 1) で展開して、 標記化合物 （35mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 03- 1. 12 (1H, m) 、 1. 26 (2 H， q, J = 13. 1Hz) 、 1. 56 - 1. 62 (3H， m) 、 1. 78 (2H， d, J = 13. 1Hz) 、 1. 86 (2H， d, J = 1 1. 0Hz) 、 2. 26-
2. 28 (4H, m) 、 2. 44 (4H, b r s ) 、 2. 78 (4H， b r s ) 、
3. 99 ( 1 H, t , J = 7. 3Hz) 、 4. 10— 4. 16 ( 1 H， m) 、 4. 68 (2H， s) 、 6. 81 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz) 、 6. 90 (1H, d， J = 9. 0Hz) 、 6. 95 (1H, dd, J = 2. 7， 9. 0Hz) 、 7. 16 一 7. 20 (2H， m) 、 7. 23 - 7. 52 (13H， m) 、 9. 23 ( 1 H, b r s)
TS I MS (M/Z) : 588 (M + H) + 実施例 78 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3—[1— (3, 3—ジフエニル 一 1—プロピル） 一 1, 2, 3, 6—テトラヒドロピリジン— 4 Γル] ベンズァ ミド
(a) 3—ブロモ安息香酸 （6. 03 g) をジクロロメタン （30ml) に溶解 し、 塩化チォニル （10. 7ml) および N, N—ジメチルホルムアミド （lm 1) を加え、 室温で 30分攪拌した。 減圧下溶媒を留去し、 乾固させた後、 2—ァ ミノー 2—メチル— 1一プロパノール （5. 7m l ) を加え、 室温で 1. 5時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去して、 3—ブロモ—N— （2—ヒドロキシー 1, 1ージメチルェチル） ベンズアミド 7. 03 g (86. 2%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 1. 42 (6H, s) 、 3. 70 (2H, s) 、
6. 15 ( 1 H, b r s) , 7. 30 (1H, t , J = 8. lHz) 、 7. 63 (2H, m) 、 7. 85 ( 1 H， t , J = 1. 7Hz)
F ABMS (M/Z) : 274 (M+ )
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （7. 0 g) をジクロロメタン （20m l) に溶解し、 塩化チォニル （5. 5m l) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 減圧下溶 媒を留去した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して、 2— （3— ブロモフエ二ルー 4, 4—ジメチルー 4， 5—ジヒドロォキサゾ―ル 5. 0 g (7
6. 9%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38 (6Η, s) 、 4. 08 (2H， s) ,
7. 25 (1 Η, dd, J = 7. 8, 8. 0Hz) 、 7. 58 ( 1 Η, d dd， J = 1. 2, 2. 0, 8. 0Hz) 、 7. 84 ( 1 Η, d d d, J = 1. 2， 1. 6, 7. 8Hz) 、 8. 11 ( 1 H, dd, J = 1. 6， 2. 0Hz)
E I MS (M/Z) : 255 (M+ )
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （2. 1 g) をテトラヒドロフラン （40m 1) に溶解し、 — 78 の冷却下、 n—ブチルリチウム 1. 6M溶液 （6. 4m 1) を滴下し、 — 78 で 30分間攪拌した後、 N— tブトキシカルボ二ルー 4— ピぺリドン （2. 0 g) を加え、 一 78^で 30分間、 室温で 5時間攪拌した。 反 応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン： 酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 4— [3— (4， 4—ジメチルー 4, 5—ジヒド ロォキサゾ—ルー 2—ィル） フエニル]一 4ーヒドロキシピペリジン— 1—カルボン 酸一 t一ブチルエステル 0. 13 g (34. 8 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (6H, s) 、 1. 49 (9H, s) 、 1. 72 (2H, m) 、 2. 05 (2H, m) 、 3. 23 (2H, m) 、 4. 06 (2H, m) 、 4. 12 (2H， s ) 、 7. 41 (1H， dd, J = 7. 6, 7. 9Hz) 、 7. 60 (1H, d d d, J = 1. 2， 2. 0， 7. 9Hz) 、 7. 8 5 ( 1 H, d d d, J = 1. 2， 1. 6， 7. 6Hz) 、 8. 04 (1H, dd， J = 1. 6， 2. 0Hz)
TS I MS (M/Z) : 375 (M + H) ^ (d) 上記 （c) で得られた化合物 （0. 0 5 g) をジクロロメタン （2m l ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （2m l ) を滴下し、 室温で 5時間攪拌した。 反応液 に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して、 4— [3— (4, 4一ジメチルー 4, 5—ジヒドロォキサゾ—ルー 2—ィル） フエニル]一 4—ヒドロキシピペリジン 0. 034 g (88. 5%) を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 1. 38 (6H， s) 、 1. 93 (2H, m) 、 2. 25 (2H， m) 、 3. 32 (2H, m) 、 3. 46 (2H， m) 、 4. 20 (2H, s) , 7. 48 (1H， m) 、 7. 7 1 (1H， m) 、 7. 80 (1H, m) 、 8. 07 (1H， m)
E IMS (M/Z) : 275 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得られた化合物 （0. 46 g) を N， N—ジメチルホルムァ ミド （5ml ) に溶解し、 炭酸カリウム （0. 46 g) 、 3， 3—ジフエニルプロ ピルプロミド （0. 50 g) を加え、 室温で 1晚攪捽した。 反応液に水を加え、 酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去し た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ：
1) で精製して、 4一 [3— （4， 4—ジメチルー 4， 5—ジヒドロォキサゾールー 2—ィル） フエ二ル—]— 1— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） —4ーヒドロ キシピペリジン 0. 59 g (75. 6 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (6H， s) 、 1. 76 (2H， m) 、 2. 18 -2. 44 (6H, m) 、 2. 80 (2H, m) 、 4. 0 1 ( 1 H, t， J = 7. 2Hz) 、 4. 1 1 (2H， s) 、 7. 17 - 7. 29 (1 0H， m) 、 7. 39 (1H， d d, J = 7. 7, 7. 9Hz) 、 7. 63 (1H, d, J = 7. 9Hz) 、 7. 84 (1H， d, J = 7. 7Hz) 、 8. 10 (1H， b r s) TS I MS (M/Z) : 275 (M + H) +
( f ) 上記 （e) で得られた化合物 （0. 46 g) を 1， 4一ジォキサン （10 m l ) 、 濃塩酸 （1 5m l ) に溶解し、 1日間加熱還流した。 反応液に水を加え、 析出した結晶を濾取し、 乾燥した。 得られた結晶を精製することなく次の反応に用 いた。 (g) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 上記 （ f) で得られた化合物を用 レ N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルァミンを用い た以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 0. 80 - 1. 90 (1 0H， m) 、 1. 79 (4H, m) 、 2. 54 (2H, m) 、 2. 69 (2H, m) 、 3. 1 5 (2H, m) 、 4. 02 ( 1 H, t， J = 7. 2Hz) 、 5. 1 2 (2H, m) 、 5. 90 -6. 09 (1H, m) 、 7. 18- 7. 80 (14H， m)
TS IMS (M/Z) : 5 19 (M + H) + 実施例 79 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3— [1— (3， 3—ジフエニル 一 1—プロピル） ピぺリジン一 4一^ Γル]ベンズアミド
(a) 実施例 78 ( f ) で得られた結晶 （0. 10 g) にエタノール （5m l ) および濃硫酸 （0. 2m l ) を加え、 100でで 1晚攪拌した。 反応液に飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下留去して、 3— [1— (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロ ピル） 一 1, 2, 3， 6—テトラヒドロピリジン— 4—ィル]安息香酸ェチル 0. 1 3 g (100%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 40 (3H, t， J = 7. 1Ηζ) 、 2. 3 3— 2. 43 (4H， m) 、 2. 60 (2H， b r s) 、 2. 69 (2H， m) 、 、 4. 03 (1H， t , J = 7. 3Hz) 、 4. 39 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、 6. 14 ( 1 H, b r s) , 7. 10- 7. 30 (1 0H, m) 、 7. 38 (1H， dd, J = 7. 7Hz) 、 7. 57 ( 1 H, d, J = 7. 7Hz) 、 7. 91 (1 H, d, J = 7. 7Hz) 、 8. 07 ( 1 H, b r s)
TS I MS (M/Z) : 426 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた結晶 （0. 1 3 g) をエタノール （1 Om l ) に溶 解し、 1 0%Pd— C (0. 0 1 3 g) を加え、 1晚接触還元を行った。 反応液を セライト濾過し、 エタノールで洗浄後、 濾液を減圧下溶媒を留去して、 3— [1—
(3， 3—ジフエニル _ 1—プロピル） ピぺリジン— 4一ィル]安息香酸ェチル 0. 08 g (74. 9 %) を得た。 Ή-NMR (CDC 1 :i) (5 : 1. 40 (3H， t， J = 7. lHz) 、 1. 8 4 (4H， m) 、 2. 03 (2H， m) 、 2. 34 (4H, m) 、 3. 04 (2H, m) , 4. 00 (1H， m) 、 4. 38 ( 1 H, m) 7. 29 (12H， m) 、 7. 91 (2H, m)
TS I MS (M/Z) : 428 (M + H) +
(c) 実施例 1 (c) ― (d) と同様の方法において、 上記 （b) で得られた化 合物を用い、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルアミ ンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 00— 2. 04 (14H, m) 、 2. 32- 2. 80 (6H, m) 、 3. 04 (2H, m) 、 3. 49 + 3. 80 (lH， m) 、 4. 02 (3H， m) 、 4. 30 ( 1 H, m) 、 5. 13 (2H, m) 、 5. 96 (1H, m) 、 7. 25 (14H, m)
TS I MS ( /Z) : 521 (M + H) + 実施例 80 N—ベンジル— N—シクロへキシルー 4一 [4— (3， 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
(a) 4一フルォロ安息香酸ェチル （20. 1 g) をジメチルスルホキシド （50 m l) に溶解し、 ピぺラジン （31. 1 g) を加え、 12 Ot:で 2時間撹拌した。 反応液を 1. 2 1の水水に注ぎ、 析出した結晶をへキサン （500ml) とジェチ ルエーテル （50m l) の混合溶液で洗浄し、 濾取し、 減圧下乾燥して、 4一 （ピ ペラジン— 1一ィル） 安息香酸ェチル 24. 3 g (86. 8%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H, t , J = 7. 0Hz) 、 3. 0 2 (4H, m) 、 4. 32 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 6. 86 (2H, d， J = 9. 0) 、 7. 92 (2H， d, J = 9. 0)
TS I MS (M/Z) : 235 (M + H) +
(b) 実施例 1 (b) - (c) と同様の方法において、 上記 （a) で得られた化 合物を用い、 また実施例 1 (d) と同様の方法において N—メチルベンジルァミン の代わりに N—ベンジルシクロへキシルァミンを用いた以外は同様の方法により標 記化合物を得た。 Ή-NMR (CDCし） δ : 0. 96— 1. 16 (2H， m) 、 1. 60 (4 H， m) 、 1. 66 - 1. 76 (4H， m) 、 2. 24- 2. 38 (5H， m) 、 2. 53 - 2. 60 (4H， m) 、 3. 20— 3. 28 (4H， m) 、 4. 02 (1H， t， J = 7. 1Hz) 、 4. 64 (2H, b r s) 、 6. 87 (2H, b r s) 、 7. 15-7. 40 (17 H， m)
TS I MS (M/Z) : 572 (M + H) + 実施例 81 N—ァリル— N—シクロへキシル—4— [4— (3， 3—ジフエニル 一 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル] - 3—フルォロベンズアミド
(a) 実施例 59 (a) と同様の方法において、 2—フルオロー 5—ニトロ安息 香酸の代わりに 3， 4—ジフルォロ安息香酸を用いて 3， 4—ジフルォロ安息香酸 ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 (3Η, t, J = 7. 1Ηζ) 、 4. 3 8 (2H, q, J = 7. 1 Hz) , 7. 21 (1H、 m) 、 7. 85 (2H、 m) E I MS (M/Z) : 186 (M+)
(b) 実施例 75 (c) と同様の方法において上記 （a) で得られた化合物を用 いて、 4— [4一 （3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 3一フルオロー安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 38 (3H， t， J = 7. 1Ηζ) 、 2. 35 (4H、 m) 、 2. 60 (4H、 m) 、 3. 23 (4H、 m) 、 4. 04 ( 1 H， t， J = 7. 6Hz) 、 4. 35 (2H, q, J = 7. 1Hz) 、 6. 91 (1H, t, J = 8. 6Hz) 、 7. 25 (1 OH, m) 、 7. 68 (1H、 d d , J = 2. 0， 13. 5Hz) 、 7. 77 ( 1 H、 d d , J =2. 7, 8. 6Hz)
E I MS (M/Z) : 446 (M+)
(c) 実施例 1 (c) ― (d) と同様の方法において、 上記 （c) で得られた化 合物を用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 00 - 1. 80 (10H, m) 、 2. 33 (4H， m) 、 2. 62 (4H, m) 、 3. 15 (4H， m) 、 3. 40-3. 7 0 (1H， m) 、 3. 90 (2H， b r s) 、 4. 03 ( 1 H， t , J = 7. 7H z) 、 5. 14 (2H， m) 、 6. 85 (2H, m) 、 6. 85 ( 1 H, m) 、 6. 92 (1 H, t , J = 8. 3Hz) 、 7. 05— 7. 32 ( 1 2H, m)
FABMS (M/Z) : 540 (M + H) + 実施例 82 N—ァリル— 2—クロロー N—シクロへキシルー 4— [4— (3, 3 ージフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一^ fル]ベンズアミド
実施例 1と同様の方法において、 3—ァミノ安息香酸ェチルの代わりに 4—アミ ノー 2—クロ口安息香酸ェチルを用い、 かつ N—ベンジルメチルァミンの代わりに N—シクロへキシルァリルアミンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) a ： 0. 93— 1. 84 (10 H， m) 、 0. 93 (4H， m) 、 2. 56 (4H, m) 、 3. 23 (4H， m) 、 3. 70 + 4. 4 7 (1H, m) 、 3. 74-4. 24 (3H， m) 、 4. 90— 5. 32 (2H, m) 、 5. 62 -6. 02 (lH， m) 、 6. 70 - 6. 89 (3H， m) 、 7. 08 - 7. 32 ( 1 OH, m)
TS I MS (M/Z) : 558 (M + H) + 実施例 83 N—ァリル—N—シクロへキシル—2—[4— (3, 3—ジフエニル - 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
(a) 実施例 75 (c) と同様の方法において、 2—ブロモ安息香酸ェチルと 4一 (3， 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピぺラジンを用いて、 2— [4一 （3, 3— ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 23 - 2. 38 (4H, m) 、 2. 58 (4 H, b r s) , 3. 07 (4H， b r s) 、 3. 86 (3H， s) , 4. 0 1 (1 H, t, 1 = 7. 5Hz) 、 6. 98 - 7. 04 ( 1 H， m) 、 7. 1 5— 7. 3 0 (1 0H， m) 、 7. 40 ( 1 H, m) 、 7. 7 1 ( 1 H， d d， J = 1. 6， 7. 7Hz)
TS I MS (U/Z) : 41 5 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) - (d) と同様の方法において、 上記 （a) で得られた化合 物を用い、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルァミン を用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 3 1 - 1. 87 (10 H, m) 、 2. 38 -
2. 54 (4H, m) 、 2. 8 1 (4H， b r s) 、 3. 3 1 (4H， b r s) ,
3. 76 - 3. 82 ( 1 H， m) 、 4. 0 1 ( 1 H, t, J = 6. 8Hz) 、 4. 1 7 -4. 24 ( 1 H, m) 、 4. 42 (1H， m) 、 4. 75 + 5. 27 ( 1 H， d d, J = 1. 5, 1 7. 0Hz) 、 4. 84 + 5. 12 ( 1 H, d d, J = 1. 5, 10. 5Hz) 、 5. 57 + 5. 96 (lH， m) 、 7. 16-7. 29 (1 4H， m)
TS I MS (MZZ) : 522 (M + H) + 実施例 84 N—べンジルー N—シクロへキシル— 5— [4— （2， 2—ジフエ二 ルェチル） ピぺラジン— 1一ィル]—2—メチルベンズアミド
(a) 実施例 1 (a) と同様の方法において、 3—ァミノ安息香酸ェチルの代わ りに 5—アミノー 2—メチル安息香酸メチルを用い、 得られた化合物 （0. 248 g) とジフエニルァセトアルデヒド （0. 196 g) とをジクロロメタン （10m 1 ) に溶解し、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム （0. 3 1 8 g) と酢酸 (3ml ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製して、 5— [4— (2, 2 —ジフエニルェチル） ピぺラジン— 1ーィル ]— 2 _メチル安息香酸ェチル （0. 3
64 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 2. 4
7 (3H， s) 、 2. 63 (4H， t, J = 5. 0Hz) 、 3. 04 (2H, d,
J = 7. 4Hz) 、 3. 09 (4H， t, J = 5. 0Hz) 、 4. 25 ( 1 H, t， J = 7. 4Hz) 、 4. 33 (2H, q， J = 7. 2Hz) 、 6. 93 ( 1 H， d d， 1 = 2. 7, 8. 3Hz) 、 7. 09 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz) 、 7. 1 6 -7. 22 (2H， m) 、 7. 25 - 7. 30 (8 H， m) 、 7. 42 ( 1 H, d, J = 2. 7H z )
TS I MS (M/Z) : 428 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物より、 実施例 1 (c) 一 (d) と同様の方法 に従い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 95— 1. 84 ( 1 OH, m) , 2. 17 + 2. 25 (3H， s) 、 2. 51 + 2. 63 (4H， b r s) 、 2. 81 +3. 0 6 (4H， b r s) 、 2. 98 - 3. 08 (2H, m) 、 3. 38 + 4. 48 (1 H， m) 、 4. 23 -4. 25 ( 1 H, m) 、 4. 30 + 4. 59 + 4. 84 (2 H, m) 、 6. 53 + 6. 69 (1 H， d, J = 2. 6Hz) 、 6. 68 + 6. 8 2 ( 1 H, d d, 1 = 2. 6， 8. 5Hz) 、 6. 96 + 7. 07 ( 1 H， d， J =8. 5Hz) 、 7. 09 + 7. 39 (2 H, d， J = 7. 5Hz) 、 7. 12 - 7. 33 (13H, m)
TS I MS (M/Z) : 572 (M + H) + 実施例 85 N—ァリル一 N—シクロへキシル— 3—[4— （3， 3—ジフエニル 一 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]一 5—メトキシベンズアミド
3—プロモー 5—メトキシ安息香酸より実施例 83と同様の方法に従い標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05— 1. 71 (10H, m) 、 2. 30 (4H, m) , 2. 55 (4Η, m) 、 3. 47 (4H, m) 、 3. 59 ( 1 H, m) 、 3. 78 (3H, m) 、 3. 98 ( 1 H， b r s) , 4. 01 ( 1 H, t , J = 6. 8Hz) 、 4. 27- 5. 94 (4H， m) 、 6. 36 ( 1 H, s) 、 6. 47 (1H， s) 、 7. 14-7. 29 ( 1 1 H, m)
F ABMS (M/Z) : 552 (M + H) + 実施例 86 N—ァリルー N—シクロへキシルー 3— [4— （3, 3—ジフエニル 一 1一プロピル） ピぺラジン— 1ーィル ]一 5—ヒドロキシベンズアミド
実施例 85で得られた化合物より実施例 77と同様の方法に従い標記化合物を得 た。 Ή-NMR (CDC 1 ;i) (5 : 1. 05— 1. 71 (10H, m) 、 2. 30 (4H， m) 、 2. 55 (4H, m) 、 3. 16 (4H， m) 、 3. 59-3. 9
8 (2H, m) 、 4. 00 ( 1 H， t， J = 7. 0Hz) 、 4. 27— 5. 94 (4H， m) 、 6. 30 (1H, s ) 、 6. 47 (1 H, s ) 、 7. 14-7. 2
9 (1 1 H， m)
FABMS (MZZ) : 538 (M + H) + 実施例 87 N—ァリル _N—シクロへキシルー 3— [4一 [4一 [9一 （2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9—ィル]ブチ^)レ]ピ ペラジン一 1一ィル]ベンズアミド
(a) US 5712279記載の方法に従い、 4— [9 - (2, 2， 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9一ィル] プチルブロミドを合 成した。
'H-NMR (CDC 13) δ ： 0. 79 - 0. 87 (2H， m) 、 1. 70 (2 H, q u, J = 7. 1 Hz) 、 2. 41—2. 46 (2H， m) 、 3. 21 (2H， t , J = 7. 1 Hz) 、 3. 69 (2H, d q, J = 9. 0, 2. 4Hz) 、 5. 35 (1H， b r s) 、 7. 38 (2H， d t, J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 46 (2H， d t, J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 55 (2H， d, J = 7. 5 Hz) 、 7. 78 (2H， d, J = 7. 5Hz)
E IMS (m/z) : 426 (M + H) +
(b) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 3， 3—ジフエニルプロピルプロ ミドの代わりに上記 （a) で得られた化合物を用いて、 3— [4— [4_[9_ (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9—ィル]ブチ ル]ピぺラジン— 1一ィル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 68 - 0. 76 (2 H, m) 、 1. 34- 1. 40 (2H, m) 、 1. 38 (3H， t, J = 7. 1Ηζ) 、 2. 16-2. 20 (2H, m) 、 2. 44— 2. 48 (2H, m) 、 2. 47 (4H, t， J = 4. 6Hz) , 3. 16 (4H， t， 1=4. 6Hz) 、 3. 65 - 3. 74 (2 H, m) 、 4. 36 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 1 1— 5. 24 (2H， m) 、 5. 37 (1H， t， J = 6. 4Hz) 、 5. 37 ( 1 H, t, J =6. 1Hz) ， 7. 06 (1H， d, J =8. 3Hz) 、 7. 29 - 7. 57 (9 H, m) 、 7. 78 (2H, d， J = 7. 5Hz)
TS I MS (M/Z) : 580 (M + H) +
(c) 実施例 1 (c) - (d) と同様の方法において、 上記 （b) で得られた化 合物を用い、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルアミ ンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 68— 0. 76 (2 H， m) 、 1. 03- 1. 77 (1 OH, m) 、 1. 33— 1. 41 (2H, m) 、 2. 18 (2H, t, J =7. 6) 、 2. 43 (2H， m) 、 2. 45 (4H， b r s) 、 3. 13 (4H, b r s) 、 3. 55 + 4. 31 (1H, m) 、 3. 65— 3. 73 (2H， m) 、 3. 80+4. 03 (2H， m) 、 5. 11 -5. 24 (2H， m) 、 5. 37 (1H， t， J = 6. 4Hz) 、 5. 71 + 5. 95 (lH， m) 、 6. 78 (1 H， d, J = 7. 4Hz) 、 6. 85 - 6. 89 (2H, m) 、 7. 23-7. 2 6 (1H, m) 、 7. 37 (2H， t, J = 7. 4Hz) 、 7. 45 (2H, t, J = 7. 4Hz) 、 7. 55 (2H， d， J = 7. 4Hz) 、 7. 77 (2H， d, J = 7. 4Hz)
TS I MS (MZZ) : 673 (M + H) + 実施例 88 N—べンジルー N—シクロへキシルー 3—[4— [4一 [9一 （2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9—ィル]プチル]ピ ペラジン一 1一ィル]ベンズアミド
実施例 1 (c) 一 (d) と同様の方法において、 実施例 87 (b) で得られた化 合物を用い、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—シクロへキシルベンジルァ ミンを用いて標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 0. 70 - 0. 76 (2H， m) 、 1. 00— 1. 66 (10H， m) 、 1. 24 (2H， m) 、 2. 17 (2H, m) 、 2. 43 (2H, m) 、 2. 46 (4H， m) 、 2. 92 + 3. 15 (4H, b r s) 、 3. 65 - 3. 74 (3H, m) 、 4. 47 + 4. 69 (2H, m) 、 5. 36 (1H, t, J = 6. 5Hz) 、 6. 86 - 6. 92 (2 H, m) 、 7. 2 1 -7. 29 (7H， m) 、 7. 37 (2H, d t， J = 1. 2, 7. 4Hz) 、 7. 46 (2 H， d t, J = 1. 2， 7. 4Hz) 、 7. 56 (2 H, d, J = 7. 4Hz) 、 7. 77 (2H, d, J = 7. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 723 (M + H) + 実施例 89 N—ァリル— N—シクロへキシル—4— [4— [4— [9一 （2, 2, 2 —トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル]プチル]ピぺ ラジン一 1一ィル]ベンズアミド
(a) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 実施例 80 (a) で得た化合物と、 実施例 87 (a) で得た化合物とを用いて、 4— [4一 [4- [9一 （2, 2, 2 一トリフルォロエヂルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9一ィル] プチル] ピ ペラジン一 1一ィル] 安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 0. 69— 0. 77 (2H， m) 、 1. 32 - 1. 40 (2H, m) 、 1. 36 (3H， t , J =7. 1Hz) 、 2. 1 5-2. 19 (2H， m) 、 2. 42 -2. 47 (2H, m) 、 2. 43 (4H, t， J = 5. 1 Hz) 、 3. 24 (4H, t, J = 5. 1Hz) 、 3. 69 (2H， d q, J = 9. 0， 2. 5Hz) 、 4. 32 (2H, Q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 36
( 1 H, t, J = 6. 4Hz) 、 6. 82 (2H, d , J = 9. 2Hz) 、 7. 3 7 (2H, d t, J = 7. 4， 1. 2Hz) 、 7. 45 (2H, d t, J = 7. 4, 1. 2Hz) 、 7. 55 (2H, d， J = 7. 4Hz) 、 7. 77 (2H， d, J =7. 4Hz) 、 7. 90 (2H， d, J = 9. 2Hz)
E I MS (m/z) : 579 (M+)
(b) 上記 （a) で得られた化合物より実施例 87 (c) と同様の方法に従い標 記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 69— 0. 77 (2H， m) 、 1. 04— 1. 28 (4H， m) 、 1. 33 - 1. 40 (2H， m) 、 1. 49 - 1. 58 (2H， m) 、 1. 74- 1. 77 (4H， m) 、 2. 1 5- 2. 1 9 (2H， m) 、 2. 43 - 2. 47 (6H, m) 、 3. 1 6 (4H, t , J =4. 9Hz) 、 3. 65 -3. 7 3 (2H, m) 、 3. 97 (3 H, m) 、 5. 09 ( 1 H, d d， J = 1. 4, 1 0. 4Hz) 、 5. 1 5 (1H， cl , J = 1 7. 0Hz) 、 5. 3 6 ( 1 H, t， J = 6. 4Hz) 、 5. 88 (1H, b r s) 、 6. 84 (2H, d， J = 8. 8H z) 、 7. 29 (2H, d, J =8. 8Hz) 、 7. 37 (2H, d t , J = 1. 1, 7. 5Hz) 、 7. 45 (2H, d t , J = 1. 1, 7. 5Hz) 、 7. 56 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、 7. 78 (2H, d, J = 7. 5Hz)
TS I MS (M/Z) : 673 (M + H) + 実施例 90 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3—フルォロ— 4— [4一 [4— [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9一 ィル]ブチル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
(a) 実施例 75 (c) と同様の方法において、 実施例 81 (a) で得られた化合 物を用い、 4— (3, 3—ジフエニル— 1一プロピル） ピぺラジンの代わりに 4一
( t一ブトキシカルボニル） ピぺラジンを用いて、 3—フルオロー [4— [4一 ( t —ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1一ィル]プチル]安息香酸ェチルを得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 1. 4 9 (9H, s) 、 3. 14 (4H, m) 、 3. 60 (4H, m) 、 4. 35 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 6. 90 ( 1 H, t , J =8. 5Hz) 、 7. 69 ( 1 H， d d, J = 2. 0, 13. 5Hz) 、 7. 77 ( 1 H， d d， J = 2. 0， 8. 5 Hz) 、
TS I MS (M/Z) : 353 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物より実施例 1 (c) - (d) と同様の方法に 従い N—ァリル一 N—シクロへキシルー 3—フルオロー 4— [4— ( t一ブトキシカ ルポニル） ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミドを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 86— 1. 74 (10H， m) 、 1. 47 (9H， s) 、 3. 04 (4H， m) 、 3. 59 (4H, m) 、 3. 94 (2H， b r s ) 、 5. 1 2 ( 2 H, m) 、 5. 85 ( 1 H, m) 、 6. 89 ( 1 H, t , J = 8. 5Hz) 、 7. 05 (2H， m)
TS I MS (M/Z) ： 446 (M + H) + (c) 上記 （b) で得られた化合物を （0. 22 g) をジクロロメタン （5m 1 ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （1m l ) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応 液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 得られた化合物を用いて実 施例 87 (b) と同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 1.0 (5 : 0. 85 (2H， m) 、 1. 30 (2H, m) 、 1. 40 - 1. 90 ( 1 OH, m) 、 2. 48 (2H， m) 、 2. 98 (4H， m) 、 3. 64 (4H， m) 、 3. 7 0 (2H， m) 、 3. 9 1 (4H， m) 、 5. 16 (2H， m) 、 5. 37 ( 1 H, t， J = 7. 0Hz) 、 5. 85 ( 1 H， m) 、 6. 87 (1H， t , J =8. 2Hz) 、 7. 10 (1H， d， J = 3. 4 Hz) 、 7. 26 - 7. 38 (10 H, m) 実施例 91 N—ァリル— N—シクロへキシルー 4— [4— [4, 4ージフエニル 一 4一 （2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） プチル]ピぺラジン— 1一 ィル]ベンズアミド
(a) ジフエ二ル酢酸を用い、 US 57 12279記載の方法に従い、 4, 4ージ フエ二ルー 4— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） ブチルブロミド を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 28— 1. 36 (2 H， m) 、 1. 85 (2 H, d t， J = 7. 3Hz) 、 2. 39- 2. 43 (2H, m) 、 3. 32 (2H, t， J = 7. 1 Hz) 、 3. 86 (2H， d q, J = 9. 0Hz) 、 5. 67 (1 H， b r s) 、 7. 24- 7. 38 ( 1 OH, m)
TS I MS (mZz) : 428 ( + H) +
(b) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 3， 3—ジフエニルプロピルブロ ミドの代わりに上記 （a) で得られた化合物を用いた以外は同様の方法により 4一
[4一 [4， 4—ジフエニル— 4一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイ ル） プチル]ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 1. 18- 1. 28 (2H， m) 、 1. 36 (3 H, d， 1 = 7. 1 Hz) 、 1. 48— 1. 55 (2H, m) 、 2. 30-2. 3 4 (2H， m) 、 2. 4 1 -2. 46 (2H, m) 、 2. 52 (4H， t, J = 5. 0Hz) 、 3. 29 (4H， t， J = 5. 0Hz ) 、 3. 86 (2H, d q, J =
2. 5, 9. 0Hz) 、 4. 32 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 72 ( 1 H， t, J = 6. 3Hz) 、 8. 85 (2H, d, J =8. 8Hz) 、 7. 26- 7. 36 (1 OH, m) 、 7. 9 1 (2H, d， J = 8. 8Hz)
TS I MS (m/z) : 582 (M + H) +
(c) 実施例 1 (c) - (d) と同様の方法において、 上記 （b) で得られた化 合物を用い、 N—メチルベンジルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルアミ ンを用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 04— 1. 25 (6H, m) 、 1. 49- 1. 57 (4H, m) 、 1. 74- 1. 77 (4H, m) 、 2. 32 - 2. 36 (2H, m) 、 2. 41—2. 46 (2H， m) 、 2. 56 (4H, t， J =4. 8Hz) 、
3. 23 (4H， t， J =4. 8Hz) 、 3. 82- 3. 90 (3H, m) 、 3. 97 (2H， b r s) 、 5. 10 ( 1 H, dd， J = 1. 5， 10. 3Hz) 、 5. 1 5 (1 H, d， J = 1 7. 8Hz) 、 5. 74 ( 1 H， t， J = 6. 3Hz) 、 5. 87 (1H， b r s) 、 6. 86 (2H, d， J =8. 8Hz) 、 7. 26— 7. 36 (12H， m)
FABMS (m/z) : 675 (M + H) + 実施例 92 2—シクロへキシルー 6— [4— [4 - [9一 (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9一ィル] ブチル] ピペラジ ンー 1 Γル] —2， 3—ジヒドロ- 1 H—イソインドール一 1—オン
(a) W098541 35記載の方法に従い、 2—シクロへキシルー 6— (ピぺ ラジン— 1—ィル） —2， 3—ジヒドロ— 1H—イソインドール— 1一オンを合成 した。
Ή-N R (CDC 13) δ ： 1. 1 3— 1. 26 ( 1 Η, m) 、 1. 43— 1. 54 (4H， m) 、 1. 69— 1. 76 ( 1 H, m) 、 1. 80- 1. 90 (4H， m) 、 3. 04- 3. 08 (4H， m) 、 3. 1 9— 3. 22 (4H， m) 、 4. 25 ( 1 H, m) 、 4. 27 (2H, s) 、 7. 1 1 ( 1 H, d d， J =2. 4, 8. 4Hz) 、 7. 31 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) 、 7. 36 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)
E I MS (m/z) : 299 (M十）
(b) 上記 （a) で得た化合物 （1. 50 g) を DMFに溶解し、 炭酸カリウム (1. 38 g) と実施例 87 (a) で得た化合物 （2. 34 g) を加え、 50でで 4時間撹拌した。 反応溶液を濃縮後、 0. 1Nクェン酸水溶液を加えた。 これをク ロロホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 MgS〇4で乾燥した後、 減圧 下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （CHC 13 : MeOH=30 ： 1) で精製して、 標記化合物 （2. 12 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 70— 0. 76 (2H， m) 、 1. 07- 1. 23 (lH， m) 、 1. 35 - 1. 43 (2H, m) , 1. 45— 1. 48 (4Η, m) 、 1. 70 - 1. 73 ( 1 Η, m) 、 1. 83— 1. 85 (4Η， m) 、 2. 16-2. 19 (2H， m) 、 2. 44— 2. 48 (6H, m) 、 3. 16 (4H， t , J = 5. 0Hz) 、 3. 69 (2H, d q, J = 9. 0, 2. 5 Hz) 、 4. 22 -4. 23 ( 1 H， m) 、 4. 25 (2H， s) 、 5. 36 (1 H， t , 6. 5Hz) 、 7. 07 ( 1 H， d d, J = 8. 3， 2. 4Hz) 、 7.
28 (1H， d， J = 8. 3Hz) , 7. 31 (1H, d, J = 2. 4Hz) 、 7. 37 (2H, d t, J = 7. 7, 1. 2Hz) 、 7. 45 (2H， d t， J = 7. 7， 1. 2Hz) 、 7. 56 (2H, d t , J = 7. 3， 0. 9Hz) 、 7. 77
(2H, d t , J = 7. 3, 0. 9Hz)
FABMS (m/z) ： 645 (M + H) + 実施例 93 2—シクロへキシル—6— [4 - [3— [9一 (2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] プロピル] ピペラ ジン一 1—ィル] -2, 3—ジヒドロ— 1H—イソインド-ル— 1—オン
(a) 1， 3—ジブロモプロパンより、 US 5712279記載の方法に従い、
3 - [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン
- 9 rル] プロピルプロミドを合成した。 Ή-N R (CDC 13) d ： 1. 18— 1. 26 (2H， m) 、 2. 57- 2. 6 1 (2H, m) 、 3. 17 (2H， t， J =6. 7Hz) 、 3. 69 (2H， d q, J =9. 0, 2. 4Hz) 、 5. 31 ( 1 H， b r s) , 7. 39 (2H， d t， J = 7. 4, 1. 2Hz) 、 7. 46 (2H， d t, J = 7. 4, 1. 2H z) 、 7. 55 (2H， d, J = 7. 4Hz) 、 7. 78 (2H， d, J =7. 4 Hz)
TS I MS (m/z) : 412 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より実施例 92 (b) と同様の方法に従い標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 0. 86— 0. 94 (2H， m) 、 1. 13 - 1. 17 (1H， m) 、 1. 40- 1. 50 (4H， m) 、 1. 71 (1H, d, J = 12. 2Hz) 、 1. 83 - 1. 85 (4H, m) , 2. 21 (2H， t， J =7. 5Hz) 、 2. 36 (4H， t， J =4. 8Hz) 、 2. 46-2. 51 (2H, m) 、 3. 13 (4H, t, J =4. 8Hz) 、 3. 69 (2H， d q, J =9. 0, 2. 4Hz) 、 4. 22-4. 24 (lH， m) 、 4. 42 (2H， s) 、 5. 36 (1H, t, J = 6. 5Hz) 、 7. 04 ( 1 H， dd， J = 8. 4， 2. 3Hz) 、 7. 29 (2H, d, J = 2. 7Hz) 、 7. 38 (2H, t， J = 7. 7Hz) 、 7. 45 (2H, t , J = 7. 7Hz) 、 7. 56 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、 7. 78 (2H, d， J = 7. 5Hz)
TS I MS (m/z) : 631 (M + H) + 実施例 94 2—シクロへキシル—6— [4— [5— [9— (2, 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9一ィル] ペンチル] ピペラ ジン一 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1一オン
(a) 1， 5—ジブロモペンタンを用い、 US 5712279記載の方法に従レ 5- [9- (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン —9一ィル] ペンチルブロミドを合成した。
Ή-N R (CDC 13) δ ： 0. 68— 0. 76 (2Η, m) 、 1. 27 (2H, q u, J = 7. 6Hz) 、 1. 63— 1. 70 (2H, m) 、 2. 40— 2. 44 (2H, m) 、 3. 22 (2H, t， J = 7. 0Hz) 、 3. 69 (2H, d q, J = 9. 0， 2. 5Hz) 、 5. 35 ( 1 H, b r s) 、 7. 38 (2H， d t， J = 7. 4, 1. 2Hz) 、 7. 45 (2H, d t , J = 7. 4, 1. 2H z) 、 7. 55 (2H， d， J = 7. 4Hz) 、 7. 75 (2H, d， J = 7. 4 Hz)
APC I MS (m/z) : 440 (M+H+)
(b) 上記 （a) で得た化合物より実施例 92 (b) と同様の方法に従い標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 70 - 0. 78 (2 H, m) 、 1. 14一 1. 2 1 (3H, m) 、 1. 30— 1. 38 (2H, m) 、 1. 40— 1. 5 1
(4H， m) 、 1. 72 ( 1 H， d, J = 12. 4Hz) 、 1. 85 (4H, b r s) 、 2. 22 (2H, t , J = 7. 6Hz) 、 2. 40-2. 44 (2H， m) 、 2. 5 1 (4H, b r s) 、 3. 1 9 (4H, t , J =4. 9Hz) 、 3. 69
(2H， d q, J =8. 9， 2. 3Hz) 、 4. 22 -4. 23 (lH， m) 、 4. 25 (2H， s) 、 5. 39 ( 1 H, t， J = 6. 5Hz) 、 7. 08 ( 1 H， d d, J = 8. 3, 2. 3Hz) 、 7. 29 (1H， d, J =8. 3Hz) 、 7. 3 2 (1H， d, J = 2. 3Hz) 、 7. 38 (2H， t , J = 7.. 3Hz) 、 7. 45 (2H， t , 1 = 7. 3Hz) 、 7. 56 (2H, d， J = 7. 6Hz) 、 7. 74 (2H， d, J = 7. 6Hz)
ES I MS (m/z) : 659 (M + H) + 実施例 95 2—シクロへキシル—6— [4- [4, 4ージフエニル— 4— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） プチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロー 1H—イソインド一ル一 1一オン
(a) ジフエ二ル酢酸より、 US 57 12279記載の方法に従い、 4， 4—ジ フエニル— 4— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） ブチルブロミド を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 28 - 1. 36 (2 H, m) 、 1. 85 (2H, d t , J = 7. 3Hz) 、 2. 39 - 2. 43 (2Η, m) 、 3. 32 (2H, t， J = 7. 1Hz) 、 3. 86 (2H, d q, J = 9. 0Hz) 、 5. 67 ( 1 H, b r s) 、 7. 24- 7. 38 (10 H, m)
TS I MS (mZz) : 428 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より実施例 92 (b) と同様の方法に従い標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 14— 1. 26 (3H, m) 、 1. 44一 1. 57 (6H， m) 、 1. 70- 1. 74 (1 H, m) 、 1. 83— 1. 86 (4H, m) 、 2. 33 (2H, t， J = 7. 6Hz) 、 2. 42 -2. 46 (2
H, m) 、 2. 56 (4H, b r s) 、 3. 22 (4H, t， J =4. 9Hz) 、 3. 87 (2H， d q, J = 9. 1， 2. 4Hz) 、 4. 23— 4. 24 ( 1 H, m) 、 4. 26 (2H, s) 、 5. 74 (1H, t， J = 6. 5Hz) 、 7. 09
(1H, d d, J = 8. 3, 2. 4Hz) 、 7. 26— 7. 37 (12H， m) TS I MS (mZz) : 647 (M + H) + 実施例 96 2—シクロへキシル—6— [4- [4- [9— (2， 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9 Γル〗 ブチル] ピペラジ ンー 1—ィル] —2, 3—ジヒドロー 1H—イソインドール一 1一オン
(a) キサンテン— 9—カルボン酸より、 US 5712279記載の方法に従い、 4- [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン —9一ィル] プチルブロミドを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 90— 0. 98 (2H, m) 、 1. 65 -
I. 72 (2H, m) 、 2. 25 - 2. 30 (2H, m) 、 3. 19 (2H, t ,
J = 7. ΟΗζ) 、 3. 77 - 3. 85 (2Η, m) 、 5. 43 ( 1 Η， t , J = 6. 1 Η ζ) 、 7. 09-7. 16 (4Η, m) 、 7. 23 - 7. 25 (2Η, m) 、 7. 29 - 7. 33 (2Η, m)
FABMS (m/z) ： 442 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より実施例 92 (b) と同様の方法に従い標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 82 - 0. 88 (2H， m) 、 1. 16— 1. 17 (lH， m) 、 1. 34- 1. 40 (2H， m) 、 1. 43- 1. 48 (4H， m) 、 1. 70 - 1. 73 ( 1 H， m) 、 1. 84— 1. 85 (4H, m) 、 2. 16-2. 19 (2H， m) 、 2. 28 - 2. 32 (2H， m) 、 2.
45-2. 46 (4H， m) 、 3. 13-3. 16 (4H, m) 、 3. 81 (2H， d q, J =8. 9, 2. 3Hz) 、 4. 22 -4. 23 ( 1 H， m) 、 4. 25 (2H， s) 、 5. 47 (1H, t， J = 6. 6Hz) 、 7. 05-7. 12 (5
H, m) 、 7. 24- 7. 32 (6H， m)
FABMS (m/z) : 661 (M + H) + 実施例 97 2—ベンジル— 7— [4— [4- [9— (2, 2, 2—トリフルォ ロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル] プチル] ピぺラジン一 1 一^ Γル] ー3， 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン
(a) W09854135記載の方法に従い、 2—ベンジル— 7— （4— t—ブ トキシカルボ二ルーピペラジン— 1—ィル） 一 3， 4—ジヒドロ一 2H—イソキノ リン一 1—オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H, s) 、 2. 86 (2H， t , J = 6. 7Hz) 、 3. 18 (4Η, t， J = 5. OHz) 、 3. 47 (2H， t， J =6. 7Hz) 、 3. 59 (4H， t， J = 5. OHz) 、 4. 80 ( 1 H, s ) 、 7. 01 (1H， d d, J = 8. 3， 2. 2Hz) 、 7. 08 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz) 、 7. 32 (5H， m) 、 7. 72 ( 1 H, d， J = 2. 2H z)
ES I MS (m/z) : 422 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物 （2. 25 g) をジクロロメタン （20ml ) に 溶解し、 トリフルォロ酢酸 （10m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液に飽 和 NaHC〇3水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 無水 MgS〇4で乾燥 した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を DMF (20ml) に溶解した後、 炭酸 カリウム （1. 33 g) および実施例 87 (a) で得た化合物 （2. 26 g) を加 え、 50 で 3時間撹拌した。 反応液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 無 水 Mg S〇4で乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ— （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 標記化合物 （2 40 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 70 - 0. 75 (2H， m) 、 1. 35— 1. 39 (2H， m) 、 2. 18 (2H, t， J = 7. 6Hz) 、 2. 44-2. 48 (6H， m) 、 2. 83 (2H, t， J = 6. 7Hz) 、 3. 16 (4H， t, J =4. 5Hz) 、 3. 44 (2H, t， J = 6. 7Hz) 、 3. 65— 3. 74 (2H, m) 、 4. 78 (2H, s ) 、 5. 36 ( 1 H， t , J = 6. 4Hz) 、
6. 95 (1H， d d, J = 8. 4, 2. 7Hz) 、 7. 03 (1H, d， J = 8. 4Hz) 、 7. 26 - 7. 29 (5H, m) 、 7. 36 (2H, d t, J = 7. 5， 1. 2Hz) 、 7. 44 (2H, d t, J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 55 (2 H， d， J = 7. 5Hz) 、 7. 62 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz) 、 7. 76
(2H, d, J = 7. 5Hz)
TS I MS (m/z) : 667 (M + H) + 実施例 98 2—べンジルー 7— [4- [4一 [9— (2， 2, 2—トリフルォ ロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9一ィル] プチル] ピぺラジン一 1 一ィル] 一 3, 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1一オン
実施例 97 (a) 得た化合物と、 実施例 96 (a) で得た化合物とを用いた以外 は、 実施例 97 (b) と同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 79— 0. 85 (2 H， m) 、 1. 37- 1. 39 (2H， m) 、 2. 16— 2. 1 7 (2H, m) 、 2. 28-2. 32 (2H, m) 、 2. 45 (4H, b r s) 、 2. 83 (2H， t, J = 6. 6H z) 、 3. 1 5 (4H, b r s) 、 3. 44 (2H, t， J = 6. 6Hz) 、 3. 8 1 (2H， d q, J = 8. 9， 2. 4Hz) 、 4. 78 (2H， s ) 、 5. 46 (1H， t， J = 6. 5Hz) 、 6. 96 ( 1 H， d d, J = 8. 4, 2. 7H z) 、 7. 03 (1H, d, J =8. 4Hz) 、 7. 08-7. 12 (4H， m) 、
7. 24- 7. 32 (9H， m) 、 7. 67 ( 1 H， d， J = 2. 4Hz)
TS I MS (m/z) : 683 (M + H) + 実施例 99 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチルー 7— [4— [4— [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン一 9 —ィル] プチル] ピぺラジン一 1一ィル] — 3， 4—ジヒドロ _ 2H—イソキノリ ンー 1一オン
(a) 2— （テトラヒドロピラン— 2—ィル） メチルプロミドより、 実施例 9 7 (a) と同様の方法に従い 2— （テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチルー 7— (4一 t一ブトキシカルボ二ルーピペラジン— 1一ィル） 一 3, 4—ジヒドロー 2
H—イソキノリンー 1—オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 26— 1. 35 ( 1 H, m) 、 1. 45 - 1. 64 (1 2H, m) 、 1. 68 (1 H, d, J = 12. 9Hz) 、 1. 83— 1. 84 (1H， m) 、 2. 88 (2H， t， J = 6. 6Hz) 、 3. 1 5 (4H， t , J = 5. 1Hz) 、 3. 29 (1H， dd， J = 13. 9， 7. 6Hz) , 3. 38 (1H， d t, J = 1 1. 3, 2. 7Hz) 、 3. 56— 3. 66 (6H， m) 、 3. 69 - 3. 75 (lH， m) 、 3. 85 (1H， dd， J = 13. 9, 3. 5Hz) 、 3. 93— 3. 96 (lH， m) 、 6. 99 (1H， dd, J =8. 3, 2. 7Hz) 、 7. 08 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz) 、 7. 64 ( 1 H， d， J = 2. 7Hz)
TS I MS (m/z) : 430 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物と、 実施例 87 (a) で得た化合物とより、 実施 例 97 (b) と同様の方法に従い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 72 - 0. 74 (2 H， m) 、 1. 22- 1. 34 (3 H, m) 、 1. 36 - 1. 50 (2H， m) 、 1. 65 ( 1 H， d， J = 12. 7Hz) 、 1. 79- 1. 86 ( 1 H， m) 、 2. 1 7 (2H, t， J =7. 7Hz) 、 2. 43 - 2. 4 7 (6H, m) 、 2. 86 (2H, t， J =6. 6Hz) 、 3. 14 (4H, t , J =4. 8Hz) 、 3. 27 ( 1 H, d d, J = 13. 7, 7. 4Hz) 、 3. 37 ( 1 H, d t, J = 1 1. 4, 2. 6Hz) , 3. 57 - 3. 73 (5H, m) 、 3. 85 ( 1 H， d d, J = 13. 7, 3. 4 Hz) 、 3. 94 (1H， d, J = 1 1. 4Hz) 、 5. 36 ( 1 H, t， J =6. 5Hz ) 、 6. 94 (1H， d d , J = 8. 4, 2. 8Hz) 、 7. 04 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) 、 7. 37 (2H， d t, J = 7. 5， 1. 2Hz) 、 7. 45 (2H， d t, J = 7. 5， 1. 2Hz) 、 7. 55 (2H, d， J = 7. 3 Hz) 、 7. 60 (1H, d， J = 2. 7Hz) 、 7. 77 (2H， d， J = 7. 3Hz)
TS I MS (m/z) : 675 (M + H) + 実施例 100 2— (テトラヒドロピラン— 2—ィル） メチルー 7— [4一 [3 — [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9—ィル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] —3， 4ージヒドロ一 2H—イソキ ノリンー 1—オン
実施例 99 (a) で得た化合物と、 実施例 93 (a) で得た化合物とより、 実施 例 97 (b) と同様の方法に従い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88— 0. 91 (2H, m) 、 1. 25- 1. 31 (lH， m) 、 1. 47- 1. 52 (3H， m) 、 1. 65- 1. 68 (1H, m) 、 1. 79 - 1. 86 (1H, m) 、 2. 21 (2H， b r s) 、 2. 35 (4H, b r s) 、 2. 46-2. 50 (2H, m) 、 2. 85 (2H, t, J = 6. 6Hz) 、 3. 1 1 (4H， b r s) 、 3. 26 ( 1 H, dd, J = 13. 8， 7. 5Hz) 、 3. 37 (1H， d t， J = 1 1. 3, 2. 8Hz) 、 3. 5 6-3. 62 (2H, m) 、 3. 65— 3. 73 (3H, m) 、 3. 84 (1H， dd， J = 13. 8， 3. 6Hz) 、 3. 93 (1H, d， J = 1 1. 3Hz) 、 5. 36 (1H， t， J = 6. 5Hz) 、 6. 92 ( 1 H, dd, J = 8. 3， 2. 7Hz) 、 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) 、 7. 38 (2H， d t, J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 45 (2H， d t, J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 55 - 7. 57 (3H, m) 7. 78 (2H， d， J = 7. 1Hz)
TS I MS (m/z) : 661 (M + H) + 実施例 101 2— (テトラヒドロピラン一 2_ィル） メチルー 7— [4— [4 一 [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 3, 4—ジヒドロ一 2 H—イソキノ リン一 1一オン
実施例 99 (a) で得た化合物と、 実施例 96 (a) で得た化合物とより、 実施 例 97 (b) と同様の方法に従い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 8 1—0. 85 (2H， m) 、 1. 3 1— 1. 38 (3H, m) 、 1. 47— 1. 52 (3H, m) 、 1. 67 ( 1 H, d， J = 1 2. 9Hz) 、 1. 79- 1. 86 (lH， m) 、 2. 1 7 (2H, t, J =7. 1 Hz) 、 2. 27 -2. 32 (2H， m) 、 2. 44 (4H， b r s) 、
2. 85 (2H， t , J = 6. 6Hz) 、 3. 1 3 (4H, b r s) 、 3. 27 (1H， d d, J = 13. 7， 7. 4Hz) 、 3. 38 ( 1 H, d t, J = 1 1.
4, 2. 5Hz) 、 3. 55— 3. 62 (2H， m) 、 3. 69— 3. 70 (1H， m) 、 3. 78 - 3. 86 (3H, m) 、 3. 94 (1H， d， J = 1 1. 4H z) 、 5. 44 (1H, t , J = 6. 5Hz) 、 6. 94 (1H， dd， J =8.
3, 2. 7Hz) 、 7. 04 ( 1 H, d， J = 8. 3Hz) 、 7. 08- 7. 12 (4H， m) 、 7. 24- 7. 32 (4H, m) 、 7. 59 ( 1 H, d, J = 2.
7Hz)
FABMS (m/z) : 691 (M + H) + 実施例 102 7— [4— [4一 [9一 [ァリル— （2, 2, 2—トリフルォロ ェチル） 力ルバモイル] — 9 H—フルオレン— 9一ィル] プチル] ピぺラジン一 1 一^ Γル] —2—べンジルー 3， 4—ジヒドロー 2H—イソキノリン一 1—オン 実施例 97の化合物 （67mg) をトルエン （5m l ) に溶解し、 水酸化ナトリ ゥム （1 2mg) 、 炭酸カリウム （28mg) 、 テトラプチルアンモニゥム水素硫 酸塩 （8mg) 、 およびァリルプロミド （0. 0 10ml) を加え、 60 でー晚 撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 無水 MgS〇4で乾燥した後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を分取用 TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 標記化合物 （1 7mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 0. 49 (2H, m) 、 1. 27 (2H, m) 、 2. 1 2 (2H, m) 、 2. 32 (2H， m) 、 2. 43 (4H， m) 、 2. 83 (2H, t , J = 6. 6Hz) 、 2. 88 (2H, b r s) 、 3. 1 5 (4H， m) 、 3. 44 (2H, t， J = 6. 6Hz) 、 3. 95 (2H, m) 、 4. 57 —4. 8 1 (3H, m) 、 4. 78 (2H, s ) 、 6. 96 ( 1 H, d d , J = 2. 4, 8. 3Hz) 、 7. 03 (1H， d， J = 8. 3Hz) 、 7. 27 - 7. 44 (1 1H， m) 、 7. 67 (1H, d, 1 =2. 4Hz) 、 7. 79 (2H, d d, J = 0. 8， 7. 4Hz)
TS I MS (m/z) : 707 (M + H) + 実施例 103 7—ベンジル— 2— [4— （3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 5, 6—ジヒドロ一 7H— 1, 7—ナフチリジン一 8—オン
(a) 2, 3—ルチジン （1. 0 g, 9. 33mmo l ) を 1, 4—ジォキサン (20m l ) 溶液中、 二酸化セレン （1. 24 g, 1 1. 2mmo l ) とアルゴン 雰囲気下 1時間還流した後、 室温に戻し反応溶液を濾過した。 濾液を減圧下、 溶媒 を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 : 2) で精製して、 無色の液体の 3—メチルピリジン一 2—力ルバアルデヒド を 422mg (37. 3 %) 得た。
Ή-N R (CDC 13) (5 : 2. 44 (3H, s) 、 7. 26 (1H, d d, J =4. 9, 7. 6Hz) 、 7. 66 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) 、 8. 26 (1H, d， J =4. 9Hz)
TS I MS (M/Z) : 1 22 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （1 70mg, 1. 4mmo 1 ) を水 （5m
1 ) 溶媒中 0 にて酸化銀（I) (65 Omg, 2. 8 1 mm o 1 ) を加え、 30分撹 拌した。 次に苛性ソーダ （56mg, 1. 4mmo 1 ) をゆっくり加え 5分撹拌し た。 反応溶液を濾過をし、 残渣を 5 N塩酸で洗浄した。 濾液をあわせ中性にした後、 減圧下水溶媒を留去した。 残渣をエタノールで洗浄し、 エタノールを減圧下留去し た。 残渣白色結晶の 3—メチルピリジン一 2—力ルボン酸を 142mg (73. 5 %) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 2. 67 (3H, s) 、 7. 39 ( 1 H, dd， J =4. 7， 7. 8Hz) 、 7. 63 ( 1 H， d, J = 7. 8Hz) 、 8. 66 (1H, d, J =4. 7Hz) 、 1 0. 20 ( 1 H, s )
TS I MS (M/Z) : 1 38 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （1. 2 g) を I N塩酸エタノールにて 2時間 還流をした。 溶液を減圧下留去し、 残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸 ェチルを加え抽出した。 有機層の溶媒を留去して、 無色液体の 3—メチルピリジン 一 2—力ルボン酸ェチルエステルを 1. l g (76. 1 %) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 14 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 2. 57 (3H, s) 、 4. 39 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 7. 69 ( 1 H， d, J = 5. 1 Hz) 、 8. 55 (1H， d, J = 5. 1Hz) 、 8. 57 ( 1 H， s)
TS I MS (M/Z) : 166 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （200mg) の四塩化炭素溶液 （4ml ) に N-ブロモこはく酸イミド （2 1 5mg) および 2， 2'—ァゾビス （イソプチロニ トリル） （198mg) を加え、 3時間還流した。 反応混合物を室温まで冷却し、 濾過後、 濾液を氷浴下、 減圧留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 赤色の個体の 3—ブロモメチル ピリジン一 2—力ルボン酸ェチルエステルを （1 83mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 4. 90 (2H, s) 、 7. 76 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) 、 8. 68 (1H, d， J = 5. 1Hz) 、 8. 74 (1H, s)
TS I MS (M/Z) ： 244 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得られた化合物 （183mg) のジメチルスルフォキシド溶液 (4m l ) に室温で青酸ソーダ （36. 7mg) をゆっくり加え、 室温で 2時間撹 拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （20m l ) 、 酢酸ェチル （5 0m l) を加え、 分液を行った。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 白色結晶の 3—シァノメチルピリジン一 2—力ルボン酸ェチルエステルを （92. 7mg) 得 た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 47 (3H， t , 1 = 7. 0Hz) 、 4. 28 (3H， s ) 、 4. 50 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 7. 55 ( 1 H， d d, 1 =4. 6, 8. 0Hz) 、 8. 0 1 (1H， d， J = 8. 0Hz) 、 8. 7 5 (1H， d, J =4. 6Hz)
TS I MS (M/Z) ： 1 90 (M + H) +
(f ) 上記 （e) で得られた化合物 （1 9 Omg, 1. Ommo l ) の E t OH (8m l ) 溶液中にラネーニッケル （1 9mg) を加え、 水素雰囲気下 50でで 2 時間加熱した。 反応溶液をセライト濾過を行い、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 無色の個体の 5， 6—ジヒド 口— 7H— 1, 7—ナフチリジン— 8—オンを 1 1 Omg (74. 3 %) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 07 (2H, t , J = 6. 6Hz) 、 3. 63 (2H, d t , J = 2. 9， 6. 6Hz) , 7. 38 ( 1 H， dd, J =4. 6, 7. 7Hz) 、 7. 6 1 ( 1 H， d, J = 7. 7Hz) 、 7. 78 ( 1 H, b r s) 、 8. 7 1 (1H， d, J =4. 6Hz)
TS I MS (M/Z) : 149 (M + H) +
(g) 上記 （f) で得られた化合物 （80mg、 0. 54mmo 1 ) のトルエン溶 液 （2m l) に炭酸カリウム （149mg) 、 水酸化ナトリウム （75. 6mg) 、 テトラプチルアンモニゥム水素硫酸塩 （18. 3mg) 、 及びベンジルブロミド
(1 34mg) を加え、 8 O :で一晩撹拌した。 室温まで冷却後、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 （5m l ) を加え、 酢酸ェチルと水で分液した。 酢酸ェチル層を塩化 ナトリウム水溶液で水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製 して、 白色結晶の 7—ベンジルー 5, 6—ジヒドロ— 7H— 1， 7—ナフチリジン - 8一オンを 62mg得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 97 (2H, t， J = 6. 7Hz) 、 3. 50 (2H, t， J = 6. 7Hz) 、 4. 84 (2H, s) 、 7. 28- 7. 38
(6H， m) 、 7. 55 ( 1 H, d, J = 7. 5Hz) , 8. 7 1 (1H, d， J =4. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 239 (M + H) + (h) 上記 （g) で得られた化合物 （73mg) を m—クロ口過安息香酸 （52. 9 g) のクロ口ホルム溶液 （3m l ) に 0 でゆっくり加える。 ゆっくり室温まで 上げ、 3時間撹拌した。 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （10ml) を 加え、 クロ口ホルムと水で分液した。 クロ口ホルム層を塩化ナトリウム水溶液で水 洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一 （クロ口ホルム：メタノール =40 ： 1) で精製して、 白色 結晶の 7—ベンジル— 1—ォキソ一 5, 6—ジヒドロ— 7H— 1, 7—ナフチリジ ンー 8—オンを （33mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 ： 2. 85 (2H, t , J = 6. 1 Hz) 、 3. 44 (2H, t , J = 6. 1Hz) 、 4. 78 (2H, s) 、 7. 00 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) , 7. 20 (1H， t, J = 7. 2Hz) 、 7. 27- 7. 38 (5H， m) 、 8. 20 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz)
TS I MS (MZZ) : 255 (M + H) +
( i) 上記 （h) で得られた化合物 （135mg) のォキシ塩化燐 （5ml) 溶液 を 50でで 7時間撹拌した。 反応溶液を 0でまで冷却し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を液性が中性になるまで加え、 さらに酢酸ェチルを加え分液をした。 酢酸ェ チル層を塩化ナトリゥム水溶液で水洗し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮 した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール = 10 : 1) で精製して、 白色結晶の 7—ベンジルー 2—クロロー 5, 6—ジヒド ロー 7H— 1, 7—ナフチリジン一 8—オンを （72mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 ： 2. 96 (2H， t, J = 6. 6Hz) 、 3. 51 (2H， t , J = 6. 6Hz) 、 4. 83 (2H， s) 、 7. 28- 7. 39 ( 1 OH, m) 、 7. 51 (1H， d, J =8. 1Hz)
TS I MS (M/Z) : 273 (M + H) +
( j ) 上記 （ i) で得られた化合物 （36mg) を 3， 3—ジフエ二ルー 1一プロ ピルピぺラジン （40mg) と 50 で 4時間、 120 で 3時間撹拌した。 反応 混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— （クロ口ホルム：メタノール =30 ： 1) で精製して、 白色結晶の標記化合物を （22mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 35 (4H， m) 、 2. 60 (4H, b r s) 、 2. 79 (2H, t , J = 6. 8Hz) 、 3. 45 (2H， t, J =6. 8 Hz) , 3. 68 (4H, b r s) 、 4. 00 (1H， t， J = 7. 5Hz) 、 4 79 (2H， s) 、 6. 70 (1H， d, J = 6. 8Hz) 、 7. 18— 7. 34 (16H， m)
TS IMS (M/Z) : 517 (M + H) + 実施例 104 2—べンジルー 7— [4- (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル] -3, 4—ジヒドロー 2 H— 2, 6—ナフチリジン— 1一 オン
(a) 3, 4—ルチジン （21. 4 g) のジフエニルエーテル （200m 1 ) の溶 液に二酸化セレン （36 g) を加え 155 で 4時間加熱した。 その後 185でで 1時間加熱した。 反応溶液を室温まで冷却し、 濾過をした。 残渣を沸騰したお湯で 洗浄し、 水層をクロ口ホルムにより洗浄した。 水層を減圧で溶媒を留去して、 白色 結晶の 3—メチルイソニコチン酸 （26 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 67 (3H, s) 、 7. 39 ( 1 H, d d, J =4. 7, 7. 8Hz) 、 7. 63 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) 、 8. 66 (1H, d, J =4. 7Hz) 、 10. 20 (1H, s)
TS I MS (M/Z) : 138 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （26 g) より、 実施例 103の （c) と同様 の方法に従い、 無色液体の 3—メチルイソニコチン酸ェチルエステル （20. 6 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) «5 : 1. 14 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 2. 57 (3H, s) 、 4. 39 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 7. 69 ( 1 H, d， J = 5. 1 Hz) 、 8. 55 (1H, d, J = 5. 1 Hz) 、 8. 57 ( 1 H, s)
TS I MS (M/Z) : 166 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （1. 65 g) より、 実施例 103の （d) と 同様の方法に従い、 赤色結晶の 3—ブロモメチルイソニコチン酸ェチルエステルを
(1. 7 g) 得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 45 (3H, t， J = 7. 2Hz) 、 4. 90 (2H， s ) 、 7. 76 (1H， d, J = 5. 1 Hz) 、 8. 68 ( 1 H， d, J = 5. 1Hz) 、 8. 74 (1H， s)
TS I MS (M/Z) : 244 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （1. 7 g) より、 実施例 103の （e) と同 様の方法に従い、 白色結晶の 3—シァノメチルイソニコチン酸ェチルエステルを
(185mg) 得た。
Ή-N R (CDC 13) (5 : 1. 47 (3H, t, J = 7. 0Hz) 、 4. 28 (3H， s) 、 4. 50 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 7. 55 ( 1 H, d d, J =4. 6， 8. 0Hz) 、 8. 01 (1H, d， J = 8. 0Hz) 、 8. 7
5 (1H， d, J =4. 6Hz)
TS I MS (MZZ) : 191 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得られた化合物 （18 Omg) より、 実施例 103の （f ) と 同様の方法に従い、 白色結晶の 3, 4—ジヒドロ— 2H— 2, 6—ナフチリジン一 1一オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 04 (2H， t , J = 6. 7Hz) 、 3.
64 (2H， d t , J = 3. 0, 6. 7Hz) 、 6. 22 (1H， b r s) 、 7. 87 ( 1 H, d, J =4. 9Hz) 、 8. 61 (1H， s) 、 8. 68 ( 1 H， d， J =4. 9Hz)
TS I MS (M/Z) : 149 (M + H) +
(f ) 上記 （e) で得られた化合物 （75mg) から、 実施例 103の （g) と同 様の方法により、 白色結晶の 2—ベンジルー 3, 4—ジヒドロー 2 H— 2， 6—ナ フチリジン一 1一オンを （95mg) 得た。
•H-NMR (CDC 13) δ : 2. 96 (2H, t， J = 6. 9Hz) 、 3.
55 (2H， t, J = 6. 9Hz) 、 4. 80 (2H， s ) 、 7. 27-7. 37 (5H， m) 、 7. 95 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) 、 8. 54 (1H， s) 、 8. 68 ( 1 H, d, J =4. 8Hz)
TS I MS ( /Z) ： 239 (M + H) +
(g) 上記 （ f) で得られた化合物 （83mg) より、 実施例 103 (h) と同様 の方法に従い、 白色結晶の 2—ベンジル— 6—ォキソ— 3， 4ージヒドロー 2 H— 2, 6—ナフチリジン一 1—オンを （75mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 9 1 (2H， t , J =6. 7Hz) 、 3. 5 5 (2H， t , J = 6. 7Hz) 、 4. 78 (2H, s) 、 7. 3 1 -7. 35 (5H， m) 、 7. 98 (1H， d， J = 6. 6Hz) 、 8. 09 ( 1 H, s) 、 8. 18 (1H， d, J = 6. 6Hz)
TS I MS (MZZ) : 255 (M + H) +
(h) 上記 （g) で得られた化合物 （66mg) より、 実施例 103 ( i) と同様 の方法に従い、 白色結晶の 2—ベンジル— 7—クロ口— 3， 4ージヒドロー 2H— 2, 6—ナフチリジン一 1—オンを （5mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 94 (2Η, t, J =6. 7Hz) 、 3. 5 3 (2H, t, J = 6. 7Hz) 、 4. 79 (2H， s) 、 7. 3 1 - 7. 35 (5H, m) 、 7. 99 ( 1 H， s) 、 8. 31 (1 H, s)
TS I MS (MZZ) : 273 (M + H) +
( i) 上記 （h) で得られた化合物 （5mg) より、 実施例 103の （ j ) と同様 の方法に従い、 白色結晶の標記化合物を （4mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 25 (4H， m) 、 2. 49 (4H， b r s) 、 2. 74 (2H， t， J = 6. 6Hz) 、 3. 39 (2H， t， J = 6. 6 Hz) 、 3. 53 (4H， b r s) 、 3. 93 (1H, t， J = 7. 3Hz) 、 4. 7 1 (2H， s) 、 7. 12- 7. 27 ( 16 H， m) 、 7. 99 ( 1 H, s) TS I MS (M/Z) : 5 1 7 (M + H) + 実施例 1 05 2—ベンジル— 5— [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 3， 4—ジヒドロ— 2H— 2, 6—ナフチリジン一 1— オン
(a) 実施例 1 04 (g) で得られた化合物 （66mg) を用いて実施例 1 03の ( i ) と同様の方法に従い、 白色結晶の 2—べンジル _ 5—クロロー 3， 4—ジヒ ドロー 2H— 2， 6—ナフチリジン— 1—オンを （35mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 1 :i) (5 : 3. 05 (2H, t， J = 7. 2Hz) 、 3. 5 5 (2H， t, J = 7. 2Hz) > 4. 79 (2H， s) , 7. 31— 7. 36 (5H， m) 、 7. 94 (1H， d， J = 5. 1 Hz ) 、 8. 45 ( 1 H， d， J =5. 1 Hz)
TS I MS (M/Z) : 273 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （25mg) より、 実施例 103の （h) と同 様の方法に従い、 白色結晶の標記化合物 （6mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 29-2. 41 (4H， m) 、 2. 54 (4 H， b r s) 、 2. 79 (2Η， t， J = 6. 5Hz) 、 3. 17 (4H, b r s) 、 3. 42 (2H, t, J = 6. 5Hz) 、 4. 02 (1H, t , J = 7. 2 Hz) 、 4. 76 (2H, s) 、 7. 15-7. 33 (15H, m) 、 7. 55
(1H， d, J = 5. 0Hz) 、 8. 33 ( 1 H， d, J = 5. 0Hz)
FABMS (M/Z) : 517 (M + H) + 実施例 106 6—べンジルー 3— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1—ィル] — 7， 8—ジヒドロ一 6H— 1, 6—ナフチリジン一 5— オン
(a) ムコブ口ミン酸より、 Or g. Syn t h e s e s, 32, 95 (195
2 ) に記載の方法と同様にして合成した二卜ロマロンアルデヒドナトリゥム一水和 物より、 J. Am. Ch em. So c. , 75， 737 - 8 (1953) に記載と 同様の方法に従い、 2—メチルー 5—ニトロニコチン酸ェチルエステルを得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 54 (3Η, t, J = 7. 0Hz) 、 2. 9 8 (3H， s) 、 4. 43 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 8. 94 ( 1 H, d， J = 2. 5Hz) 、 9. 41 (1H， d, J = 2. 5Hz)
TS I MS (M/Z) : 21 1 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （562mg) のエタノール溶液 （15m l) にアルゴン雰囲気下 10%パラジウム炭素 （40mg) を加え、 水素置換し、 これ を 3時間撹拌した。 反応溶液をセライト濾過し、 濾液を減圧留去した。 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ （クロ口ホルム：メタノ―ル =20 : 1) で精製 して、 無色の結晶の 5—アミノー 2—メチルニコチン酸ェチルエステルを （480 mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3H， t, J = 7. 2Hz) 、 2. 70 (3H， s ) 、 3. 68 (2H， b r s) 、 4. 36 (2H, q, J = 7. 2 Hz) 、 7. 52 (1H， d, J = 2. 9Hz) , 8. 11 (1H， d， J = 2. 9Hz)
TS IMS (MZZ) : 181 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （4. 5 g) の塩化メチレン溶液 （90ml) に、 二炭酸ジ— t—ブチル （5. 99 g) を加え、 0でに冷却しトリェチルァミン
(4. 18ml) をゆっくり加えた。 さらに徐々に加熱し、 2時間還流を行った。 反応溶液を室温まで冷却した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 （100ml) 、 ク ロロホルム （200ml) を加え、 分液をした。 クロ口ホルム層を飽和塩化アンモ ニゥム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶液を減圧下溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で 精製して、 黄色の結晶の 5— t e r t一ブトキシカルボニルアミノー 2 _メチル二 コチン酸ェチルエステルを （3. 36 g) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 40 (3Η, t , J = 7. 2Hz) 、 1. 5
3 (9H, s ) 、 2. 73 (3H， s) 、 4. 38 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 6. 56 (1 H, r s) 、 8. 36 (1H， s ) 、 8. 51 ( 1 H, s)
TS I MS (MZZ) : 166 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （56mg) より、 実施例 103の （d) と同 様の方法に従い、 5— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 2—ブロモメチル二 コチン酸ェチルエステルを （43mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 43 (3H， t， J = 7. 1Ηζ) 、 1. 5
4 (9H， s) 、 4. 43 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 00 (2H， s) 、 6. 69 (1H， b r s) 、 8. 46 ( 1 H， s ) 、 8. 58 ( 1 H, d, J =2. 7Hz)
TS I MS (M/Z) : 359 (M + H) +， FABMS (M/Z) : 359 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得られた化合物 （45 Omg) より、 実施例 103の （e) と 同様の方法に従い、 白色結晶の 5— t e r t一ブトキシカルボニルァミノ— 2—シ ァノメチルニコチン酸ェチルエステルを （130mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) δ ： 1. 43 (3Η, t， J = 7. 0Hz) 、 1. 5 4 (9H, s ) 、 4. 34 (2H， s) 、 4. 42 (2H， q, J = 7. OH z) 、 6. 73 (1 H, s ) 、 8. 59 ( 1 H, s) 、 8. 6 1 ( 1 H, s)
E I MS (MZZ) : 305 (M) +
(f) 上記 （e) で得られた化合物 （13 Omg) より、 実施例 103の （f ) と 同様の方法に従い、 白色結晶の 3— t e r t—ブトキシカルボニルアミノー 7， 8 ージヒドロ一 6H— 1， 6—ナフチリジン一 5—オンを （45mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 53 (9H, s) 、 3. 16 (2H, t, J =5. 0Hz) 、 3. 63 (2H， t， J = 5. OHz) 、 6. 54 ( 1 H, b r s) 、 8. 27 (1H， s) 、 8. 74 ( 1 H, s)
TS I MS (M/Z) : 264 (M + H) +
(g) 上記 （f) で得られた化合物 （26 Omg) の 1， 4一ジォキサン溶液 （5 ml) に濃塩酸 （2m l) を加え、 1時間室温で撹拌した。 反応溶液を 0 に冷却 し、 酢酸ェチル （80m l ) を加え、 つづいて飽和炭酸ナトリウム水溶液加えた。 分液を行い、 酢酸ェチル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウム で乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ （ジクロロメタン：メタノール = 10 ： 1) で精製して、 白色の固体の 3—アミ ノー 7， 8—ジヒドロー 6H_ 1， 6—ナフチリジン一 5—オンを （14 Omg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 07 (2H, t , J = 6. 7Hz) 、 3.
61 (2H, d t , J = 2. 9， 6. 7Hz) 、 6. 37 (2H, b r s) 、 7. 62 ( 1 H, d， J = 2. 9Hz) 、 8. 12 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz)
E IMS ( /Z) : 163 (M) +
(h) 上記 （g) で得られた化合物 （4 Omg) を 40%臭化水素酸 （1. 5m
1 ) に溶解し、 水 （1. Om l) を加えた撹拌した溶液を 0でに冷却した。 この水 溶液に、 亜硝酸ナトリウム （28mg) を水 （1ml ) に溶解したものをゆっくり 滴下した。 泡の発生がやむまで Ot:で撹拌し、 この水溶液を、 臭化銅（Π) (35m g) 、 40%臭化水素酸 （1. 5m l ) 、 および水 （1· 0m l ) の混合水溶液中 に室温でゆっくり滴下した。 反応溶液を 80 で 1時間撹拌した後、 0 まで冷却 し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびクロ口ホルムを加え、 分液した。 クロ口 ホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶 媒を減圧下留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （ジクロロメ夕 ン： メ夕ノ—ル = 1 0 ： 1) で精製して、 白色の固体の 3—プロモー 7， 8—ジヒ ドロ一 6H— 1 , 6一ナフチリジン一 5—オンを （1 2mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 3. 1 7 (2Η, t , J =4. 5Hz) 、 3. 67 (2H， d t , J = 2. 9, 4. 5Hz) 、 6. 45 (1H， b r s) 、 8. 46 (1H， d, J = 2. 4Hz) 、 8. 70 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)
E I MS (M/Z) : 228 (M) +
( i ) 上記 （h) で得られた化合物 （60mg) を、 3—ジフエニル— 1 _プロピ ルーピペラジン （89mg) 、 酢酸パラジウム （ I I) (0. 9mg) 、 R—
(+ ) —2， 2' —ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， —ビナフチル （2. 5 mg) および炭酸セシウム （12 1mg) と共にトルエン溶媒中で、 アルゴン雰囲 気下 1 00でで 5時間撹拌した。 反応溶液を室温まで冷却した後、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 （1 00m l ) およびクロ口ホルム （200m l ) を加え、 分液をし た。 クロ口ホルム層を飽和塩化アンモニゥム水溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶液を減圧で溶媒を留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
(クロ口ホルム： メタノール = 10 : 1) で精製して、 白色固体の 3— [4— （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル] 一 7, 8—ジヒドロ— 6 H— 1, 6—ナフチリジン一 5—オンを （50mg) 得た。
Ή-N R (CDC 13) (5 : 2. 30 (4H, m) 、 2. 58 (4H， t， J = 5. OH z) 、 3. 20 (2H, t， J = 6. 9Hz) 、 3. 26 (4H, t, J = 5. OH z) 、 3. 62 (2H, t d, J = 6. 9， 20. 3Hz) 、 4. 0 2 (1H, t， J = 7. lHz) 、 7. 1 5-7. 33 (10H, m〉 、 7. 80
(1 H, d, J =2. 9Hz) 、 8. 3 1 ( 1 H, d, 1 = 2. 9Hz)
TS I MS (M/Z) : 427 (M + H) +
(j ) 上記 （ i ) で得られた化合物 （4 lmg) より、 実施例 1 03の （g) と同 様の方法に従い、 白色固体の標記化合物を （36mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 29— 2. 34 (4H, m) 、 2. 58 (4H， b r s) 、 3. 04 (2H, t， J = 6. 8Hz) 、 3. 27 (4H， b r s) 、 3. 53 (2H, t， J = 6. 8Hz) 、 4. 02 ( 1 H, t , J = 6. 9Hz) 、 4. 79 (2H, s) 、 7. 1 6— 7. 38 (1 5H， m) 、 7. 89 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz) 、 8. 27 ( 1 H， d, J = 2. 9Hz)
FABMS (M/Z) : 5 1 7 (M + H) + 実施例 1 07 N—べンジルー N—シクロへキシル—3— [4— （3， 3—ジフエ ニル一 1一プロピル） ピぺラジン— 1一ィル] — 6—メチルニコチンアミド
(a) 実施例 1 06の （b) で得られた化合物 （1. 3 g) より、 実施例 1 06の (h) と同様の方法に従い、 2—メチル— 5—ブロムニコチン酸ェチルエステルを (9 1 3mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 41 (3H, t, J = 7. 0Hz) 、 2. 79 (3H， s) 、 4. 39 (2H， q, J = 7. 0Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, d， J = 2. 4Hz) 、 8. 66 (1H， d, J = 2. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 292 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （5 Omg) より、 実施例 1 06の （ i) と同 様の方法に従い、 3 _ [4- (3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン— 1一^ Γル] — 6—メチルニコチン酸ェチルエステルを （72mg) 得た。
'H-NMR (CDC 13) 6 : 1. 40 (3H, t , J = 7. 0Hz) 、 2. 32 (4H， m) 、 2. 58 (4H， b r s) 、 2. 71 (3H， s) 、 3. 21 (4H, b r s) 、 4. 02 (1H, t , J = 6. 9Hz) 、 4. 37 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 7. 17 - 7. 30 (10H， m) 、 7. 67 (1H, d, J =3. 0Hz) 、 8. 28 (1H， d, J = 3. 0Hz)
FABMS (M/Z) ： 444 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （72mg) のエタノール溶液 （2m l ) に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 （0. 5m l ) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液 の溶媒を減圧留去し、 残渣にエタノール （10m l ) を加え撹拌した。 これを濾過 し、 濾液の溶媒を減圧留去した。 残留物に飽和塩化アンモニゥム水溶液および酢酸 ェチルを加え、 分液を行った。 酢酸ェチル層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を 減圧留去して、 白色結晶 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピル） ピペラ ジン一 1一ィル] 一 6—メチルニコチン酸を （60mg) 得た。
Ή-NMR (CD3OD) (5 : 2. 40-2 44 (4H， m) 、 2. 45 (3H， s) 、 2. 94 (4H, b r s) 、 3 15 (4H, b r s) 、 4. 00 (1H， t , J = 7. 0Hz) 、 7. 02- 7, 1 1 (1 OH, m) 、 7. 65 (1H, s) 、 7. 94 (1H, s)
TS I MS (M/Z) : 416 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （60mg) の塩化メチレン溶液 （2m l ) に ベンジルシクロへキシルァミン （55mg) を加え、 0でまで冷却した。 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール （36mg) 、 1一 （3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩 （23. 4mg) 、 トリェチルァミン （24w 1 ) を加え、 室温まで温度を上昇させ一晩撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液 （20m l) およびクロ口ホルム （50ml ) 加え、 分液をした。 クロ口 ホルム層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒 を減圧で留去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ （クロ口ホルム： メタノール = 1 0 ： 1) で精製して、 標記化合物を （55mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 0. 89— 1. 92 (10H, m) 、 2. 26 -2. 38 (4H, m) 、 2. 40 (3/2H, s) 、 2. 49 (3/2H, s) 、 2. 59 (4H, b r s) 、 3. 20 (4H, b r s) 、 3. 3 1 (1/2H, b r s) 、 4. 0 1 (3/2H, m) 、 4. 30 -4. 90 (2H， m) 、 6. 70
(1/2H, d， J = 3. 0Hz) 、 7 00 ( 1/2H, d, J = 3. 0Hz) 、 7. 05 (1H, d, J = 2. 8Hz) 7. 1 9- 7. 38 (14 H, m) 、 8. 07 (1/2H, d, J = 2. 8Hz) 8. 23 (1/2H, d， J = 2. 8H z)
TS I MS (i /Z) : 587 (M + H) + 実施例 1 08 N—べンジルー N—シクロへキシル— 2— [4— (3， 3—ジフエ ニル— l—プロピル） ピぺラジン一 1一^ rル] 一 5—メチルイソニコチンアミド
( a ) 実施例 104の （ b ) で得られた化合物 （15. 0 g) より、 実施例 103 の （h) と同様の方法に従い、 3—メチルー 1一ォキソイソニコチン酸ェチルエス テルを （15. 5 g) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 40 (3H, t， J = 7. 1Ηζ) 、 2. 56 (3H, s ) 、 4. 38 (2H， q， J = 7. 1Hz) 、 7. 83 ( 1 H, d, J = 6. 8Hz) 、 8. 09 (1 H, d， J = 6. 8Hz) , 8. 1 1 ( 1 H, s)
TS I MS (M/Z) ： 182 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （2. 1 g) より、 実施例 103の （ i ) と同 様の方法に従い、 6—クロ口— 3—メチルイソニコチン酸ェチルエステルを （60 9mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 1. 41 (3H, t, J = 7. 0Hz) 、 2. 53 (3H， s ) 、 4. 40 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 7. 73 ( 1 H， s) 、 8. 33 ( 1 H, s)
TS I MS (M/Z) : 199 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （186mg) より、 実施例 107の （b) と 同様の方法に従い、 2— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン — 1—ィル] — 5—メチルイソニコチン酸ェチルエステルを （89mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 39 (3Η, t , J = 7. 1Ηζ) 、 2.
37 (4H， m) 、 2. 40 (3H, s) 、 2. 58 (4H， b r s) 、 3. 57 (4H, b r s) 、 4. 00 (1H， t, J = 7. 0Hz) 、 4. 38 (2H, q, J = 7. lHz) 、 7. 06 (1H， s) 、 7. 15-7. 30 (10H， m) 、 8. 09 ( 1 H, s)
TS IMS (M/Z) ： 444 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （72mg) より、 実施例 107の （c) と同 様の方法に従い、 2— [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル] — 5—メチルイソニコチン酸を （60mg) 得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 2. 15 (3H， s) , 2. 42-2. 43 (4H， m) 、 2. 97 (4H， b r s ) 、 3. 15 (4H， b r s ) 、 3. 99 (1H， t , 1 = 7. 0Hz) 、 6. 82 (1 H， s ) 、 7. 02- 7. 1 1 (1 0H， m) 、 8. 02 (1 H, s )
TS I MS (M/Z) : 41 6 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得られた化合物 （60mg) とベンジルシクロへキシルァミン (6 Omg) とより、 実施例 1 07の （d) と同様の方法に従い、 標記化合物を (55mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 - 1 86 ( 1 0H， m) 、 2. 1 1 (3/2Η, s) 、 2. 20 (3/2Η, s) 2. 26-2. 37 (4H， m) 2. 52 (4H, m) , 3. 49 (4H, m) 4. 0 1 (1H, t , J = 7. 0 Hz) 、 4. 30— 4. 89 (3H, m) 、 6 23 (1/2H, r s) 、 6. 46 (1/2H, b r s) , 7. 10- 7. 39 (1 5H， m) 7. 95 (1/ 2H, b r s) 、 8. 06 (1/2H, b r s)
TS I MS (M/Z) : 587 (M + H) + 実施例 1 09 N—ベンジル— N—シクロへキシルー 2— [4一 （3， 3—ジフエ 二ルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1一ィル] 一 3—メチルイソニコチンアミド
(a) 実施例 1 08の （a) で得られた化合物 （12. 8 g) より、 実施例 1 03 の （ i ) と同様の方法に従い、 2—クロ口— 3—メチルイソニコチン酸ェチルエス テルを （1 1. 4 g) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 41 (3H, t , J = 7. OHz) 、 2. 59 (3H， s) 、 4. 41 (2H， q, J = 7. OHz) 、 7. 52 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) 、 8. 33 (1H， d， J = 5. 1 Hz)
TS I MS (M/Z) : 1 99 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （1 1. 4 g) より、 実施例 1 07の （b) と 同様の方法に従い、 2 - [4一 （3, 3—ジフエ二ルー 1一プロピル） ピぺラジン 一 1一ィル] 一 3—メチルイソニコチン酸ェチルエステルを （7. 8 g) 得た。
Ή-N R (CDC 13) (5 : 1. 38 (3H, t , J = 7. 1Ηζ) 、 2. 2 1 - 2. 58 (4H， m) 、 2. 41 (3H, s) 、 2. 58 (4H, b r s) 、 W / 1556
183
3. 2 1 (4H， b r s) 、 4. 03 ( 1 H, t， J = 7. 3Hz) , 4. 37 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、 7. 14— 7. 28 ( 1 1 H, m) 、 8. 22 (1H， d， J =4. 9Hz)
TS I MS (M/Z) 444 ( + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （1. 4 g) より、 実施例 1 07の （c) と同 様の方法に従い、 2— [4— (3, 3—ジフエニル— 1一プロピル） ピぺラジン— 1—ィル] 一 3—メチルイソニコチン酸 （1. 12 g) を得た。
Ή-NMR (CD3OD) d 2. 20 (3H, s) 、 2. 40 -2. 44 (4H， m) 、 2. 97 (4H， b r s) 、 3. 15 (4H， b r s) 、 3. 97 (1H， t， J = 7. 0Hz) 、 6. 88 ( 1 H, d， J =4. 9Hz) 、 7. 0 2— 7. 1 1 (1 OH, m) 、 7. 94 ( 1 H， d, J =4. 9Hz)
TS I MS (M/Z) : 416 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （670mg) とベンジルシクロへキシルアミ ン （6 1 Omg) とより、 実施例 107の （d) と同様の方法に従い、 標記化合物 を （75 Omg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13 5 : 0. 86— 1. 86 (10H, m 2. 09 (3/2H, s) 、 2. 56 (3/2H, s) 、 2. 30- 2. 35 (4H, m) 、 2. 58 (4H, m) 、 3. 07— 3. 3 1 (4H, m) 、 4. 04 ( 1 H， t， J = 7. 0Hz 4. 30 (1/2, b r s) , 4. 45 (1,2 H, r s) ,
4. 65 (1/2H, d, J = 5. 9Hz) 、 4. 79 (1/2H, d， J = 5. 9Hz) 、 6. 70 ( 1/2H, d， J =4. 9Hz) 、 6. 79 (1Z2H, d, J =4. 9Hz) 、 7. 06 - 7. 28 (1 5H, m) 、 8. 04 (1/2H, d, J =4. 8Hz) 、 8. 20 (1/2H, d, J =4. 8Hz)
TS I MS (M/Z) 587 (M + H) + 実施例 1 10 N—ァリル— N—シクロへキシルー 2— [4— (3, 3—ジフエ二 ルー 1一プロピル） ピぺラジン一 1 _ィル] 一 5—メチルイソニコチンアミド 実施例 1 08の （d) で得られた化合物 （5 Omg) とァリルシクロへキシルァ ミン （34mg) とより、 実施例 1 07の （d) と同様の方法に従い、 標記化合物 を （47mg) 得た。
Ή-NMR (CDC し） (5 : 0. 88— 1. 8 5 (1 0 H， m) 、 2. 09 (3/2 H, s) 、 2. 14 (3/2H, s) 、 2. 33 (4H， m) 、 2. 52 (4H, b r s) 、 3. 49 (4H, b r s) 、 3. 95 -4. 02 (2H， m) ' 4. 14 (1H, m) 、 4. 40 ( 1 H， m) 、 4. 95 ( 1/2H, d， J = 1 7. 6Hz) 、 5. 04 (1/2H, d, J = 9. 7Hz) 、 5. 16 (1,2H， d， J = 9. 7Hz) 、 5. 26 (1/2 H， d， J = 1 7. 6Hz) 、 5. 65 (1/2H, m) 、 5. 95 ( 1/2H, m) 、 6. 40 ( 1 H， s) 、 7. 18 -7. 30 ( 1 OH, m) 、 8. 02 ( 1 H, d， J = 1 7. 3Hz)
TS I MS (M/Z) : 537 (M + H) + 実施例 1 1 1 N—ァリル一 N—シクロへキシルー 2— [4- (3， 3—ジフエ二 ルー 1—プロピル） ピぺラジン— 1—ィル] — 3—メチルイソニコチンアミド 実施例 109の （c) で得られた化合物 （50mg) とァリルシクロへキシルァ ミン （34mg) とより、 実施例 107の （d) と同様の方法に従い、 標記化合物 を （44mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) <5 : 1. 00- 1. 85 (10H， m) 、 2. 1 5 (3/2H, s ) 、 2. 20 (3/2H, s) 、 2. 30— 2. 35 (4H, m) 、
2. 58 (4H， b r s) 、 3. 16 (4H, b r s) 、 3. 7 1 (1H, m) 、
3. 99-4. 14 (2H, m) 、 4. 41 ( 1 H, m) 、 4. 90 (1/2H, dd， J = 1. 8, 12. 0Hz) 、 5. 02 (1/2H, dd, J = 1. 8, 9. 4H z ) 、 5. 1 6 (1/2H, dd, J = 1. 8， 9. 4Hz) 、 5. 26 (1 /2H, d d, J = 1. 8， 12. 0) 、 5. 62 (1Z2H， m) 、 5. 96
(1/2H, m) 、 6. 7 1 (1H， d, J =4. 9Hz) 、 7. 1 5- 7. 30 (1 OH, m) 、 8. 1 7 ( 1 H， d d, J =4. 9, 9. 7Hz)
TS I MS (M/Z) : 537 (M + H) + 実施例 1 12 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3—メチルー 2— [4一 [3— [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9 一ィル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] イソニコチンアミド
(a) 実施例 106 ( i ) と同様の方法において、 3—プロモー 7, 8—ジヒドロ 一 6H— 1, 6—ナフチリジン一 5—オンの代わりに実施例 109 (a) で得られ た化合物を用い、 3, 3—ジフエニル— 1—プロピルピぺラジンの代わりに 1一 t e r t一ブトキシカルボ二ルビペラジンを用いた以外は同様の方法により、 3—メ チル一 2— [4- ( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1一ィル] イソ ニコチン酸ェチルエステルを得た。
'H - NMR (CDC 13) 6 ： 1. 42 (3H， t， J = 7. 0Hz) 、 1. 4 9 (9H， s ) 、 2. 54 (3H， s) 、 3. 12 (4H， b r s) 、 3. 52 (4H， m) 、 4. 38 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 7. 2-7. 25 (2H, m) 、 8. 23 (1H, d, J =4. 9Hz)
TS I MS (M/Z) : 349 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （a) で得られた化合物のエス テル加水分解を行い、 3—メチルー 2— [4一 （ t e r t—ブトキシカルポニル） ピぺラジン一 1—ィル] イソニコチン酸を得た。
•H-NMR (CDC 13) (5 : 1. 46 (9H, s) 、 2. 46 (3H， s) 、 2. 63 (4H, b r s) 、 3. 10 (4H， b r s ) 、 7. 16 (2H， d， J =4. 8Hz) 、 8. 23 (1H， d, J =4. 8Hz)
FABMS (M/Z) : 322 (M + H) +
(c) 実施例 87 (c) と同様の方法において、 3— [4— [4一 [9— (2, 2, 2 一トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9 Γル]ブチル]ピぺ ラジン— 1—ィル]安息香酸の代わりに上記 （b) で得られた化合物を用いた以外は 同様の方法により、 N—ァリル一 N—シクロへキシルー 3—メチル— 2— [4—
( t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1一ィル] イソニコチンアミドを 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 48 (9H, s) 、 1. 62— 2. 08 (1 OH, m) 、 2. 23 (3/2H, s) 、 2. 36 (3/2H, s) 、 2. 98 (4H, s) 、 5. 36 - 5. 47 (4H， m) 、 5. 89 - 6. 00 (2H, m) 、 6. 98 ( 1 H, d, J =4. 8Hz) 、 8. 13 ( 1 H, d, J =4. 8 Hz)
TS I MS (M/Z) : 443 (M + H) +
(d) 実施例 97 (b) と同様の方法に従い、 上記 （c) で得られた化合物の脱 保護を行い、 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3—メチル— 2—ピペラジン— 1 ーィルーイソニコチンアミドを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 50 - 2. 08 (10H, m) 、 2. 18 (3Z2H， s) 、 2. 23 (3/2H, s) 、 3. 02 -3. 24 (8H， m) 、
4. 80— 5. 34 (4H， m) 、 5. 62 ( 1 H, m) 、 6. 73 ( 1 H， d， J = 5. 2Hz) 、 8. 19 (1H， d， J = 5. 2Hz)
(e) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 3—ピペラジン— 1—ィル安息香 酸の代わりに上記 （d) で得られた化合物を用い、 3， 3—ジフエニルプロピルブ 口ミドの代わりに実施例 93 (a) で得られた化合物を用いた以外は同様の方法に より、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： (5 0. 89— 1. 83 (12H， m) 、 2. 10 (3/2H, s) 、 2. 15 (3Z2H， s) 、 2. 55 (4Z2H, m) 、 2. 39 (4Z2H, m) 、 2. 49 (2H, m) 、 3. 07 (4H, m) 、 3. 62 (2H， m) 、 3. 70 (2H， m) 、 3. 94 (1 H, d， J = 5. 4Hz) 、 3. 97 (1H， d， J = 5. 8Hz) , 4. 12 ( 1 H， d， J = 5. 4Hz) 、 4. 16 (1H, d， J = 5. 8Hz) 、 4. 41 ( 1 H， m) 、 4. 88 {1/ 2H， d d, J = 1. 5， 16. lHz) 、 5. 02 (1/2 H, dd, J = 1. 5, 10. 3Hz) 、 5. 16 (1/2H, dd, J = 1. 5, 10. 3Hz) 、
5. 25 (1/2H, dd, J = 1. 5, 16. 1Hz) 、 5. 83 (2H, t, J = 6. 0Hz) 、 5. 61 (lZ2H， m) 、 5. 95 (1 3H, m) 、 6. 77 ( 1 H, d， J =5. 1 Hz) 、 7. 38 (2H， d d, J = 6. 4, 6. 3 Hz) 、 7. 45 (2H, dd, J = 6. 3, 6. 5Hz) 、 7. 56 (2H, d, J = 6. 5Hz) 、 7. 76 (2H， d， J = 6. 4Hz) 、 8. 12 (1Z2H, d, J =4. 9Hz) 、 8. 14 ( 1/2H, d， J =4. 9Hz)
FABMS (M/Z) : 674 (M + H) + 実施例 1 1 3 N—ァリル— N—シクロへキシル—6— [4— [4- [9— (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9 fル] ブチ ル] ピぺラジン一 1—ィル] ニコチンアミド
(a) 6—クロ口ニコチン酸 1. 6 g (10. Ommo 1 ) をエタノールに溶解 し、 濃硫酸 0. 5m 1を加えて一晩還流した。 反応液を減圧濃縮し、 塩化メチレン で希釈した後、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し て、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開系、 n—へキサン ：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製して、 無色油状物質として 6—クロ口ニコチン酸 ェチル 1. 6 g (収率 84%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 1. 42 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 4. 4 2 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 7. 42 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) 、 8. 25 ( 1 H, d d, J = 2. 4, 8. 4Hz) 、 9. 00 ( 1 H, d, J =2. 4 Hz)
TS I MS (M/Z) : 186 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 60mg (0. 32 mm o 1 ) にピペラジン 無水物 1 3 Omgおよび無水 DMF 0. 5m lを加え、 80でで 50分撹拌した。 反応液を室温に戻して、 酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回洗浄した後無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 白色固体として 6—ピぺラジン一 1ーィ ルニコチン酸ェチル 5 lmg (収率 68%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H， t， J = 7. 2Hz) 、 2. 9
7 (4H， t, J = 5. 1Hz) 、 3. 65 (4H, t, J = 5. 1 Hz) 、 4. 33 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 6. 58 ( 1 H， d， J = 9. 0Hz) 、 8. 02 ( 1 H, d d， J = 2. 3, 9. 0Hz) 、 8. 80 ( 1 H， d, J = 2. 3 Hz)
TS I MS (M/Z) : 236 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 494mg (2. lmmo 1 ) を無水 DMF 8 m lに溶解し、 炭酸カリウム 58 Omgおよび実施例 92 (b) で得られた化合物
892mg (2. lmmo 1 ) を加え、 50でで一晩攪拌した。 反応液を酢酸ェチ ルで希釈し、 水で 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 留去して、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （展開系、 n—へキサン：酢 酸ェチル = 1 ： 1) にて精製して、 淡黄色油状物質として 6— [4— [4— [9一
(2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9—ィ ル] プチル] ピぺラジン一 1—ィル] ニコチン酸ェチル 742mg (収率 62%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 68 - 0. 77 (2 H, m) 、 1. 32— 1. 40 (2H, m) 、 1. 36 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 2. 16 (2Η, t， J =7. 7Hz) 、 2. 38 (4H, t, J = 5. 1 Hz) 、 2. 42-2. 48 (2H， m) 、 3. 59 (4H， t , J = 5. 1 Hz) 、 3. 65-3. 74 (2H, m) 、 4. 32 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 5. 38 ( 1 H， t， J =6. 5Hz) 、 6. 54 ( 1 H, d, J = 9. 1Hz) 、 7. 37 (2H， d t， J = 1. 2, 7. 5Hz) 、 7. 45 (2H, d t, J = 1. 2Hz, 7. 5H z) 、 7. 56 (2H, d， J = 7. 5Hz) 、 7. 78 (2H, d， J = 7. 5 Hz) 、 8. 00 (1H, d d, J = 2. 4, 9. 1 Hz) 、 8. 77 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)
TS I MS (M Z) ： 581 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 30 Omg (0. 52 mmo l) をメタノー ル 2. 5m lおよび THF 2. 5m lの混合液に溶解し、 1N水酸化ナトリウム水 溶液 2. 6m 1を加えて 7 Ot:で 5時間攪拌した。 反応液を約 1 Om 1になるまで 濃縮し、 塩化メチレンで希釈し、 水を加え、 1N塩酸水溶液を加えて酸性とした後、 塩化メチレンで 2回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減 圧留去して、 桃色泡状物質として 6— [4— [4- [9一 (2, 2, 2—トリフル ォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一^ Γル] プチル] ピぺラジン— 1—ィル] ニコチン酸 295 mg (収率 1 00%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ;i) δ : 0. 75— 0. 85 (2 H， m) 、 1. 70— 1. 79 (2H, m) 、 2. 40 - 2. 47 (2H， m) 、 2. 72 - 2. 79 (2H, m) 、 3. 07 (4H, b r s) 、 3. 64- 3. 74 (2H, m) 、 4. 10
(4H， b r s) 、 5. 40 (1H， t， J = 6. 5Hz) 、 6. 59 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) 、 7. 37 (2H， t , 1 = 7. 4Hz) 、 7. 46 (2H， t, J = 7. 4Hz) 、 7. 52 (2H， d， J = 7. 4Hz) 、 7. 77 (2H， d J = 7. 4Hz) 、 8. 04 ( 1 H, cl d , J = 2. 3， 8. 9 Hz) 、 8. 7 6 (1H, d， J = 2. 3Hz)
TS I MS (M/Z) : 553 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得られた化合物 29 Omg (0. 52 mm o 1 ) を無水 DMF 3m lに溶解し、 BOP試薬 276mg、 およびジイソプロピルェチルァミン 0. 27m 1を加えて室温で 1時間撹拌した後、 ァリルシクロへキシルァミン 0. 1 1 m lを加え室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で洗浄した後無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得られた残渣をカラムクロ マトグラフィー （展開系、 塩化メチレン： メタノール =50 ： 1〜25 ： 1) にて 精製した。 得られた黄色油状物質をさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開系、 酢酸ェチル） にて精製して、 標記化合物 30 Omg (収率 86%) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 7 1 -0. 80 (2Η, m) 、 1. 00-2. 02 (1 3H, m) 、 2. 25 (2H, t， J = 7. 8Hz) 、 2. 41 -2. 5 1 (6H， m) 、 3. 5 1— 3. 58 (4H, m) 、 3. 65— 3. 74 (2H， m) 、 3. 97 (2H， b r s) 、 5. 10— 5. 20 (2H, m) 、 5. 39 ( 1 H, t， J = 6. 6Hz) 、 5. 79-5. 9 1 ( 1 H, m) 、 6. 59 (1H， d, J = 9. 2 Hz) 、 7. 38 (2H, d d, J = 1. 2， 7. 6H z) 、 7. 45 (2H, dd, J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 52- 7. 57 (3H, m) 、 7. 78 (2H， d， J = 7. 6Hz) 、 8. 22 ( 1 H, d, J =2. 0Hz)
TS I MS (M/Z) : 674 (M + H) + 実施例 1 14 N—ァリル一 N—シクロへキシル— 3—メチルー 2— [4 - [3— [9一 （2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—キサンテン— 9
—ィル] プロピル] ピぺラジン一 1 _ィル] イソニコチンアミド
(a) US 57 1 2279記載の方法に従い、 キサンテン— 9一力ルボン酸を用い、
9一 （ 3 _ブロモプロピル） 一 9—キサンテンカルボン酸を合成した。 Ή-NMR (CD:i〇D) (5 : 1. 29 - 1. 37 (2H， m) 、 2. 40— 2. 44 (2H， m) 、 3. 23 (2H， t， J =6. 6Hz) 、 7. 05 - 7. 1 2 ( 4 H, m) 、 7. 24— 7. 3 1 ( 4 H, m)
TS I MS (M/Z) : 346 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物を用い、 US 5712279記載の方法に従い、 3— [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン —9—ィル] プロピルプロミドを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 35— 1. 42 (2 H, m) 、 2. 38 - 2. 42 (2H, m) 、 3. 1 9 (2H, t， J =6. 8Hz) , 3. 8 1 (2H， d q, J = 9. 0， 2. 4Hz) 、 5. 44 ( 1 H， t, J = 6. 4Hz) 、 7. 0 1 - 7. 14 (4H, m) 、 7. 25 - 7. 27 (2H, m) 、 7. 29- 7. 34 (2H, m) .
F ABMS (M/Z) : 428 (M + H) +
(c) 実施例 1 12 (e) と同様の方法において、 実施例 93 (a) で得られた 化合物の代わりに上記 （b) で得られた化合物用いた以外は同様の方法により、 標 記化合物を得た。
Ή-N R (CDC 13) (5 : 0. 89 - 1. 83 (12H, m) 、 2. 10 (3/2H, s) 、 2. 1 5 (3/2H, s) 、 2. 33 (2H, m) 、 2. 38 (4H, b r s ) 、 3. 12 (4H, b r s) 、 3. 57 (2H, m) 、 3. 8 1 (2H， m) 、 3. 94 (2/2H, d， J = 5. 4Hz) 、 3. 98 (2/2 H, d, J = 5. 9Hz) 、 4. 13 (2/2 H, d, J = 5. 4Hz) 、 4. 16 (1H, d, J = 5. 9Hz) 、 4. 39 ( 1 H， m) 、 4. 88 (1 2H, d d, J = 0. 8， 1 7. 2Hz) 、 5. 02 (1/2H, d d, J = 0. 8, 10. 4Hz) 、 5. 1 6 (1/2H, d d， J = 1. 4， 10. 4Hz) 、 5. 25 (1/2H, d d, J = 1. 4, 1 7. 2Hz) 、 5. 49 ( 1 H， t, J = 6. 5Hz) , 5. 60 (1/2H, m) 、 5. 93 (1/2H, m) , 6. 69 (1 H, d， J = 5. 1 Hz) 、 7. 12 (4H, d, J = 7. 8Hz) 、 7. 25 - 7. 30 (4H， m) 、 8. 1 2 ( 1/2H, d, J =4. 8Hz) , 8. 1 5 (1/2H, d, J =4. 8Hz) . FABMS (M/Z) : 690 (U + H) + 実施例 1 1 5 N—シクロへキシルー N—プロピル— 6— [4— [4— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一^ Γル] プチ ル] ピぺラジン一 1—ィル] ニコチンアミド
実施例 1 1 3で得られた化合物 5 Omg (0. 07mmo 1 ) をメタノール lm 1および塩化メチレン 0. 5m lに溶解し、 10 %P dZC 5mgを加えて常圧、 室温で 4時間接触還元した。 反応液をろ過し、 溶液を減圧濃縮して、 白色泡状物質 として標記化合物 4 Omg (収率 80%) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) (5 : 0. 7 1 - 3. 28 (26 H， m) 、 2. 57 (4H， b r s) 、 3. 59 (4H, b r s) 、 3. 65 - 3. 74 (2 H, m) 、 5. 41 (1 H, t , J = 6. 5Hz) , 6. 6 1 ( 1 H, d, J = 8. 8Hz) 、 7. 38 (2H, d t , J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 45 (2H, d t , J = 1. 2, 7. 6Hz) , 7. 5 1 (1H, d d, J = 2. 3, 8. 8Hz) 、 7. 55 (2H， d， J = 7. 6Hz) 、 7. 78 (2H, d, J = 7. 6 Hz) 、 8. 1 8 (1H, d， J = 2. 3Hz)
TS I MS (M/Z) : 676 (M + H) + 実施例 1 1 6 N—シクロへキシル—N— [ピリジン一 2—ィル） メチル] —6— [4一 [4一 [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フ ルオレン一 9一^ Tル] プチル] ピぺラジン— 1—ィル] ニコチンアミド
実施例 1 1 3 (d) で得られた化合物 1 1 Omg (0. 20 mmo 1 ) を無水 DMF 2m 1に溶解し、 BOP試薬 106 mgおよびジイソプロピルェチルァミン 0. 1 1m lを加え、 室温で 1時間撹拌した後、 シクロへキシル （2—ピリジルメ チル） ァミン 0. 1 1m lを加え、 室温で一晩撹拌した。 反応液を酢酸ェチルで希 釈し、 水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得 られた残渣をカラムクロマトグラフィー （展開系、 塩化メチレン：メタノール =5 0 ： ：！〜 25 ： 1) にて精製して、 淡黄色泡状物質として標記化合物 88mg (収 率 6 1 %) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) 6 : 0. 70 - 2. 48 (23 H, m) 、 3. 53 (4H, b r s ) 、 3. 64— 3. 72 (2H, m) 、 4. 77 (2H, b r s) 5. 40 (1 H， t, J = 6. 6Hz) , 6. 58 ( 1 H, b r s) , 7. 1 1— 7. 16 (1H， m) 、 7. 30 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) 、 7. 37 (2 H， d t , J = 1. 1， 7. 6Hz) 、 7. 45 (2H, d t， J = 1. 1, 7. 6Hz) 、 7. 55 (2H, d， 1 = 7. 6Hz) 、 7. 60 - 7. 65 (2H, m) 、 7. 77 (2H， d, J = 7. 6Hz) , 8. 3 1 ( 1 H, d, J = 2. 3
Hz) 、 8. 50 ( 1 H， d， J =4. 1 Hz)
TS I MS (M/Z) : 725 (M + H) + 実施例 1 1 7 2—シクロへキシル—6— [4— [4- (9—力ルバモイル— 9 H—フルオレン一 9—ィル） プチル] ピぺラジン一 1—ィル] —2, 3—ジヒドロ — 1H—イソインドール一 1一オン
(a) US 57 12279記載の方法に従い合成した 9一 （4—ブロモプチル） ― 9H—フルオレンカルボン酸 5 Omg (0. 1 5 mmo 1 ) を、 塩化チォニル 0. 25m lに溶解して 55 で 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 さらにトルェ ンで共沸し真空ポンプで乾燥した。 得られた残渣を塩化メチレン 1. 5mlに溶解 し、 28 %アンモニア水 lm 1中に氷冷下で加えた。 氷冷下で 30分攪拌した後、 水を加え塩化メチレンで抽出した。 溶媒を減圧下留去して、 粗生成物の 9一 （4— プロモブチル） — 9H—フルオレン一 9一カルボキサミドを白色固体として、 43 mg (収率 86%) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 79 - 0. 87 (2 H, m)、 1. 66— 1. 73 (2H, m)、 2. 42-2. 46 (2H, m)、 3. 2 1 (2H, t, J = 6. 9Hz)、 4. 95 (1 H, b r s), 5. 04 ( 1 H. b r s), 7. 37 (2H. d t, J = 1. 2， 7. 6Hz)、 7. 44 (2H, d t, J = 1. 2, 7. 6H z)、 7. 59 (2H, d, J =, 7. 6Hz)、 7. 77 ( 2 H, d, J = 7. 6H z)
E I MS ( /Z) : 343 (M+)
(b) W098541 35記載の方法により合成した 2—シクロへキシルー 2 , 3 —ジヒドロ一 6—ピペラジニルー 1H—イソインド一ルー 1一オン 37mg (0. 1 2 mmo 1 ) を無水 DMF 0. 5m 1に溶解し、 炭酸カリウム 33mg、 上記 (a) で得られた化合物 43mg (0. 1 2 mm o 1 ) を加え、 室温で 1時間攪拌 した後、 さらに 55 で 5. 5時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得られた 残渣をカラムクロマトグラフィー （展開系、 塩化メチレン：メタノール =30 ： 1 〜1 5 ： 1) にて精製して、 淡黄色泡状物質として標記化合物 49mg (収率 71 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 68 - 0. 76 (2 H， m) 、 1. 1 1— 1. 89 (1 2H， m)、 2. 1 8 (2H, t, J = 7. 8Hz) 、 2. 43— 2. 48 (6 H, m)、 3. 1 6 (4H， t, J =4. 9Hz)、 4. 19— 4. 24 ( 1 H, m)、 4. 25 (2H, s)、 4. 95 (1H， b r s)、 5. 05 (1 H, b r s)、 7 07 (1 H, dd, J = 2. 3, 8. 4Hz)、 7. 28 (1H， d, J = 8. 4 Hz) , 7. 3 1 (1H, d， J = 2. 3Hz) 、 7. 37 (2H, d t, J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 43 (2H, d t， J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 59 (2H， d, J = 7. 6Hz) 、 7. 76 (2H， d, J = 7. 6Hz) .
FABMS (M/Z) : 563 (M + H) + 実施例 1 1 8 2—シクロへキシルー 6— [4— [4— （9—ェチルカルバモイ ル— 9H—フルオレン— 9一ィル） プチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2， 3—ジ ヒドロ一 1H—イソインドールー 1一オン
(a) 実施例 92 (b) と同様の方法に従い、 2， 2, 2—トリフルォロェチルァ ミンの代わりにェチルァミンを用いて 4— (9一エヂルカルバモイルー 9 H—フル オレン一 9—ィル） プチルブロミドを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 80 (2H, m) 、 0. 90 (3H， t, J =7. 2Hz) 、 1. 69 (2H, m) 、 2. 43 (2H， m) 、 3. 08 (2H, m) 、 3. 2 1 (2H, I, 1 = 7. 0Hz) 、 5. 13 ( 1 H， b r s) 、 7. 3 7 (2H, d t, J = 1. 2, 7. 4Hz) 、 7. 44 (2H， d t , J = 1. 2, 7. 4Hz) 、 7. 59 (2H， d， J = 7. 4Hz) 、 7. 77 (2H, d, J =7. 4Hz ) .
TS I MS (MZZ) : 374 (M+H) +
(b) 実施例 92 (c) と同様の方法において、 4一 [9一 （2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン一 9一ィル] プチルブロミドの 代わりに上記 （a) で得られた化合物を用いた以外は同様の方法により反応を行い、 標記化合物を得た。
'H— NMR (CDC 13) δ : 0. 80 (2H, m) 、 0. 89 (4H, m) 、 1. 2 1 - 1. 87 (l lH， m) 、 2. 18 (2H, m) 、 2. 48 (6H， m) 、 3. 09 (2H， m) 、 3. 18 (4H， m) 、 4. 26 (3H, m) 、 5. 14 (1H， m) 、 7. 08 (1 H, dd， J = 2. 1, 8. 5Hz) 、 7. 39 (6H， m) 、 7. 59 (2H, d， J = 7. 4Hz) 、 7. 76 (2H, d, J =7. 4Hz) .
FABMS (M/Z) : 591 (M + H) + 実施例 1 19 6 - [4— [4- (9一べンジルカルバモイルー 9H—フルオレン 一 9一^ Γル） プチル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2—シクロへキシルー 2, 3—ジ ヒドロ一 1H—イソインドールー 1—オン
(a) 実施例 1 18 (a) 同様の方法において、 ェチルァミンの代わりにベンジ ルァミンを用いた以外は同様の方法により、 4— (9一べンジルカルバモイルー 9 H—フルオレン一 9—ィル） ブチルブロミドを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 80 - 0. 89 (2H, m) 、 1. 71 (2 H， t t, J = 7. 1Ηζ) 、 2. 49 (2H， m) 、 3. 21 (2H， t, J = 7. lHz) 、 4. 26 (2H, d， J = 5. 9Hz) 、 5. 45 (1H， b r t, J = 5. 9Hz) 、 6. 92 - 6. 96 (2H, m) 、 7. 16-7. 19 (3H, m) 、 7. 36 (2H, d t , J = 0. 9, 7. 6Hz) 7. 43 (2H, d t， J = 0. 9, 7. 6Hz) 、 7. 59 (2H, d, J = 7 6Hz) 、 7. 76 (2H, d， J = 7. 6Hz) .
TS I MS (M/Z) : 434， 436 (M + H) +.
(b) 実施例 92 (b) と同様の方法において、 4一 [9- (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一^ Tル] ブチルブロミドの 代わりに上記 （a) で得られた化合物を用いた以外は同様の方法により、 標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 70— 2. 16 (12H， m) 、 2. 48— 2. 63 (8H， m) 、 3. 02 (4H， b r s) 、 3. 16 (2H， b r s) 、 4. 23 -4. 27 (5H, m) 、 5. 47 ( 1 H， b r s) 、 6. 94 (2H， d, J = 6. 4Hz) 、 7. 14- 7. 33 (6H, m) 、 7. 36 (2H, d, J = 7. 2Hz) 、 7. 42 (2H， d， J = 7. 2Hz) 、 7. 60 (2H， d， 1 = 7. 3Hz) 、 7. 75 (2H， d, J = 7. 6Hz) .
TS I MS (M/Z) : 653 (M + H) +. 実施例 1 20 6 - [4 - [4一 （9—ァリルカルバモイル— 9H—フルオレン— 9一ィル） ブチル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2—シクロへキシルー 2， 3—ジヒ ドロー 1H—イソインドールー 1—オン
(a) 実施例 1 1 8 (a) 同様の方法において、 ェチルァミンの代わりにァリル アミンを用いた以外は同様の方法により、 4一 （9ーァリル力ルバモイルー 9 H— フルオレン _ 9一ィル） プチルブロミドを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 77— 0. 84 (2H， m) 、 1. 69 (2 H, t t, J = 7. 3Hz) 、 2. 49 (2H， m) 、 3. 2 1 (2H， t， J = 7. 3Hz) 、 3. 67 (2H, m) 、 4. 79 ( 1 H， d d， J = 1. 4, 1 7. 3Hz) 、 4. 92 ( 1 H, d d， J = 1. 4， 10. 5Hz) 、 5. 20 ( 1 H， b r s) , 5. 56 - 5. 66 (lH， m) 、 7. 37 (2H， d t， J = 1. 1, 7. 6Hz) 、 7. 44 (2H, d t , J = 1. 1, J = 1. 1， 7. 6Hz) 、 7. 59 (2H， d, J = 7. 6Hz) 、 7. 76 (2H， J = 7. 6Hz) . TS I MS (M/Z) : 384, 386 (M + H) +
(b) 実施例 92 (c) と同様の方法において、 4— [9一 (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9一^ ίル] プチルブロミドの 代わりに上記 （a) で得られた化合物を用いた以外は同様の方法により、 標記化合 物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) ： δ 0. 72 (2H, b r s) 、 1. 17— 1. 7
3 (10H, m) 、 1. 85 (4H， b r s) 、 2. 1 7 (2H， b r s) 、 2.
48 (4H， b r s) 、 2. 54 (2H， m) 、 3. 0 1 (2H， b r s) 、 3. 73 (2H， m) 、 4. 25 (3H， m) 、 4. 79 ( 1 H， dd， J = 1. 4， 17. 3Hz) 、 4. 92 ( 1 H， d d, J = 1. 4， 10. 5Hz) 、 5. 20
( 1 H, b r s) 、 5. 56 - 5. 66 (lH， m) 、 7. 14-7. 48 (7H， m) 、 7. 59 (2H, d, J = 7. 6Hz) 、 7. 76 (2H, J = 7. 6H z) .
TS I MS (M/Z) : 603 (M + H) 十. 実施例 121 2—シクロへキシル—6— [4— [4一 [9— [ァリル一 （2， 2, 2—トリフルォロェチル） ] 力ルバモイルー 9H—フルオレン— 9—ィル] ブ チル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2, 3—ジヒドロ— 1H Tソインド一ル一1一 オン
実施例 92で得られた化合物 （0. 100 g) をトルエン （5ml) に溶解し、 水酸化ナトリウム （0. 019 g) 、 炭酸カリウム （0. 041 g) 、 テトラプチ ルアンモニゥム水素硫酸塩 （0. 012 g) およびァリルプロミド （0. 015m 1) を加え 60でで一晩攪拌した。 反応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を分取用 TLC (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製して、 標記化合物 0. 017 g (16. 5%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 49 (2H， m) 、 1. 27- 1. 84 ( 1 OH, m) 、 2. 12 (2H, m) 、 2. 31 (2H, m) 、 2. 44 (4H, m) 、 2. 87 (2H, m) 、 3. 15 (4H, m) 、 3. 93 (2H, m) 、 4. 25 (3H， m) 、 4. 78 (5H, m) 、 7. 06 (1H， d d, J == 2. 2, 8. 5H z) 、 7. 37 (8H， m) 、 7. 79 (2H, d， J = 7. 4Hz) . TS I MS (M/Z) ： 685 (M + H) + 実施例 122 2—シクロへキシル—6— [4— [4一 [9 - [ベンジルー （2, 2， 2—トリフルォロェチル） ] 力ルバモイル— 9 H—フルオレン— 9—ィル] ブ チル] ピぺラジン一 1—ィル] —2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインド一ル一 1— オン
実施例 121と同様の方法において、 ァリルブロミドの代わりにベンジルブロミ ドを用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 55 (2Η, m) 、 0. 90 (2H, m) 、 1. 27 (8H， m) 、 1. 86 (4H， m) 、 2. 08 (2H， m) 、 2. 46 (6H， m) 、 3. 15 (4H, m) 、 3. 41 (1H， m) 、 3. 85 ( 1 H， m) 、 4. 26 (3H， m) 、 6. 42 (1H, m) 、 7. 09 (3H， m) 、 7. 38 (1 OH, m) 、 7. 73 (2H， d, J = 7. 2Hz)
TS I MS (M/Z) ： 735 (M + H) + 実施例 123 2—シクロへキシル—6— [4- [4- [9— [メチル— （2， 2, 2—トリフルォロェチル） ] 力ルバモイルー 9 H—フルオレン— 9一ィル] ブ チル] ピぺラジン— 1—ィル] —2， 3—ジヒドロ— 1H— ^ Γソインド—ルー 1一 オン
実施例 121と同様の方法において、 ァリルブロミドの代わりにヨウ化メチルを 用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 52 (2H， m) 、 0. 89 (2H， m) 、 1. 33 (2H， m) 、 1. 46 (4H， m) 、 1. 59〜1. 89 (7H, m) 、 2. 09 (2H， m) 、 2. 30 (2H， m) 、 2. 42 (4H， m) 、 3. 17 (4H， m) 、 3. 97 (2H, m) 、 4. 25 (3H， m) 、 7. 07 ( 1 H， d d, J = 2. 1, 8. 3Hz) 、 7. 37 (8H， m) 、 7. 78 (2H， d, J = 7. 4Hz)
TS I MS (M/Z) ： 659 (M + H) + 実施例 124 2—シクロへキシルー 6— [4— [4一 [5— (2， 2, 2—卜 リフルォロェチルカルバモイル） 一 5 H—ジベンゾスべラン— 5—^ Γル] —プチ ル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—イソインドール一 1—ォ (a) ジベンゾスべランを用い、 T e t r a h e d r o n. 1 998， 54， 2 25 1 - 22 56. 記載の方法に従い、 5—ジベンゾスべランカルボン酸を合成し た。
Ή-NMR (CD3〇D) δ ： 2. 80 - 2. 89 (2Η, m) 、 3. 32 - 3. 40 (2H, m) 、 4. 84 (1H, s) 、 7. 1 0— 7. 1 9 (6H， m) 、 7. 24 - 7. 26 (2H, m) .
F ABMS (M/Z) : 239 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物 （0. 72 g) をジクロロメタン （60m l ) に 溶解し、 BOP試薬 （1. 59 g) 、 ジイソプロピルェチルァミン （2. 55m 1 ) を加えた。 室温で 30分間攪拌した後、 2， 2， 2—トリフルォロェチルアミ ン塩酸塩 （0. 8 1 g) を加え、 室温でー晚攪拌した。 反応液に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 MgS〇4で乾燥した後、 減圧下に 溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェ チル =4 ： 1) で精製して、 5—ジベンゾスべランカルボン酸 （2, 2， 2—トリ フルォロェチル） アミド （0. 82 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 85 - 2. 93 (2 H, m) 、 3. 23- 3. 32 (2H, m) 、 3. 8 7 (2 H, d q, J = 9. 0, 2. 4Hz) 、 4. 65 (1H， s) 、 5. 68 (lH， m) 、 7. 1 7 - 7. 27 (8H, m) F ABMS (M/Z) : 320 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物 （0. 42 g) を脱水丁 HF (13m l ) に溶解し、 — 20 で 1. 6M— nブチルリチウムへキサン溶液 （0. 89m l ) を加え、 1 時間攪拌した。 1, 4一ジブロモブタン （0. 47m l ) を加え、 — 20T:で 2時 間攪拌後、 1, 4—ジブロモブタン （0. 1 7m l ) を追加し、 0でで 1時間攪拌 した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 M g S〇4で乾燥した後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1〜2 ： 1) で精製して、 4一 [5—
(2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 5H—ジベンゾスべラン一 5 —ィル] プチルブロミド （76mg) を得た。 Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 24— 1. 32 (2H， m) 、 1. 79— 1. 86 (2H， m) 、 2. 42 - 2. 46 ( 2 H， m) 、 3. 07- 3. 23 (4H， m) 、 3. 3 1 (2H, t, J = 7. 0Hz) 、 3. 85 (2H， d q, J = 9. 1， 2. 5Hz) , 5. 3 1 ( 1 H， m) 、 7. 1 1— 7. 2 1 (6H， m) 、 7. 29— 7. 33 (2H, m)
TS I MS (M/Z) : 454 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物より実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 14- 1. 24 (3H, m) 、 1. 38— 1. 48 (4H， m) 、 1. 52— 1. 53 (2 H， m) 、 1. 70— 1. 73
( 1 H, m) 、 1. 85 (4H, m) 、 2. 33 (2H, t, J = 7. 0Hz) 、 2. 46 -2. 50 (2H， m) 、 2. 56 (4H， m) 、 3. 05— 3. 1 2
(2H, m) 、 3. 1 9 - 3. 23 (6H, m) 、 3. 81 -3. 90 (2H, m) 、 4. 23 (1H， m) 、 4. 26 (2H, s) 、 5. 38 ( 1 H， m) 、 7. 08 - 7. 20 (7H， m) 、 7. 28— 7. 35 (4H, m)
TS I MS (M/Z) : 673 (M + H) + 実施例 1 25 2— [ (ピリジン一 2—ィル） メチル] — Ί — [4- [4— [9—
(2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9ーィ ル] プチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 3, 4—ジヒドロ— 2H—イソキノリン一 1—オン
(a) J. Me d. C h em. 39， 4583 (1 996) 記載の方法に従い、 7 - (4— t e r t—ブトキシカルボ二ル―ピペラジン— 1一ィル） — 3， 4ージ ヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オンを合成した。
Ή-NMR (CDC し） δ ： 1. 49 (9Η, s) 、 2. 29 (2H, t , J =6. 6Hz) 、 3. 1 9 (4H， m) 、 3. 60 (6H， m) 、 6. 1 5 (1 H， b r s) 、 7. 02 ( 1 H， d d, J = 8. 3, 2. 7Hz) 、 7. 1 3 (1 H, d, J = 8. 3Hz) 、 7. 62 ( 1 H, d， J =2. 7Hz)
(b) 上記 （a) で得られた化合物 33 lmg (lmmo 1 ) をトルエン 1 0m 1に溶解し、 水酸化ナトリウム 14 Omg、 炭酸カリウム 276mg、 テトラプチ ルアンモニゥム水素硫酸塩 34mg、 および 2— （クロロメチル） ピリジン塩酸塩
246mgを加えて 75°Cで 20時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水 で 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られ た残渣をカラムクロマトグラフィー （展開系、 塩化メチレン：メタノール =50 ： 1) にて精製して、 白色泡状物質として 2— [ (ピリジン— 2—ィル） メチル] ― 7 - (4一 t e r t—ブトキシカルボ二ルーピペラジン一 1一^ Γル） 一 3， 4ージ ヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オン
364mg (収率 86 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 60 (9H, s) , 2. 91 (2H, t， J =6. 6Hz) , 3. 16 (4H, t , J = 5. 1Hz) , 3. 58 (4H, t， J = 5. 1 Hz) ， 3. 63 (2H， t, J = 6. 6Hz) , 4. 91 (2H， s) , 7. 01 (1H， d d, J = 2. 8， 8. 4Hz) , 7. 09 (1H, d， J = 8. 4Hz) ， 7. 17- 7. 21 ( 1 H， m) , 7. 38 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 65 ( 1 H, d t , J = 1. 7, 7. 8Hz) , 7. 69 (1 H, d， J = 2. 8Hz) ， 8. 54 ( 1 H, d, J =4. 1 Hz)
TS I MS (M/Z) : 423 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 1. 14 g (3. 4mmo 1 ) を塩化メチレン 15mlに溶解し、 トリフルォロ酢酸 2. 7m 1を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 塩化メチ レンで 3回抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去し て、 橙色オイルとして 7—ピペラジン— 1一ィル— 2— [ (ピリジン一 2—ィル） メチル] —3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1一オン 934mg (収率 8 5%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 2. 91 (2H, t , J = 6. 6Hz) , 3. 0 4-3. 08 (4H, m) ， 3. 18— 3. 22 (4H, m) ， 3. 63 (2H， t， J = 6. 6Hz) , 4. 91 (2H, s) ， 7. 01 ( 1 H, dd， J =2. 7, 8. 3 Hz) ， 7. 08 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) ， 7. 17-7. 2 1 (1H, m) , 7. 39 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz) ， 7. 65 ( 1 H, d t , J = 2. 0， 7. 8Hz) ， 7. 69 ( 1 H， d， 1 = 2. 7Hz) ， 8. 54 ( 1 H, d, J =4. 9Hz) .
TS I MS (MZZ) ： 323 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 5 Omg (0. 16mmo 1 ) を無水 DMF に溶解し、 炭酸カリウム 44mgおよび実施例 87 (a) で得られた化合物 66m gを加え、 50でで 20時間攪拌した後、 さらに 80 で 4. 5時間攪拌した。 反 応液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （展開系、 塩化 メチレン： メタノール =30 ： 1) にて精製して、 白色泡状物質として標記化合物
57mg (収率 85 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 0. 68— 0. 76 (2H, m) 、 1. 32— 1. 41 (2H， m) 、 2. 1 7 (2H, t， J = 7. 7Hz) 、 2. 42- 2. 49
(6H, m) 、 2. 89 (2H, t， J = 6. 7Hz) 、 3. 1 5 (4H, t， J =4. 9Hz) 、 3. 61 (2H, t , J = 6. 7Hz) 、 3. 65— 3. 74
(2H, m) 、 4. 89 (2H, s) 、 5. 39 (1H， t， J = 6. 5Hz) 、
6. 97 ( 1 H, d d, J =2. 7, 8. 3Hz) 、 7. 05 ( 1 H， d， J = 8. 3Hz) 、 7. 1 6- 7. 20 (lH， m) 、 7. 35- 7. 40 (3H， m) 、
7. 42 - 7. 48 (2H, m) 、 7. 56 (2H, d， 1 = 7. 6Hz) 、 7.
6 1 - 7. 67 (2H, m) 、 7. 76 (2H, d， J = 7. 6Hz) 、 8. 53 ( 1 H, d， 1 =4. 9H z)
TS I MS (M/Z) : 668 (M + H) + 実施例 1 26 2 - [ (ピリジン一 2—ィル） メチル] 一 7— [4一 [3— [9—
(2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9ーィ ル] プロピル] ピぺラジン一 1一^ ίル] 一 3， 4ージヒドロ一 2 H—イソキノリン - 1—オン
実施例 125 (b) で得られた化合物 5 Omg (0. 1 6mmo 1 ) を無水 DM Fに溶解し、 炭酸カリウム 44mg、 実施例 93 (a) で得られた化合物 66mg を加え、 50*Cで 20時間攪拌した後、 さらに 80でで 4. 5時間攪拌した。 反応 液を酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （展開系、 塩化メチ レン： メタノール =30 ： 1) にて精製して、 白色泡状物質として標記化合物 46 mg (収率 7 1 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 86 - 0. 94 (2H, m) 、 2. 20 (2 H， t, J = 7. 4Hz) 、 2. 35 (4H， t， J =4. 6Hz) 、 2. 46 - 2. 5 1 (2 H, m) 、 2. 88 (2H, t， J =6. 6Hz) 、 3. 12 (4H， t， J =4. 6Hz) 、 3. 60 (2H， t， J =6. 6Hz) 、 3. 65- 3. 72 (2H， m) 、 4. 89 (2H， s) 、 5. 29 ( 1 H, t， J = 6. 6H z) 、 6. 94 (1H， dd, 1 = 2. 7， 8. 3 Hz) 、 7. 04 ( 1 H， d， J = 8. 3 Hz) 、 7. 15- 7. 2 0 (lH， m) 、 7. 34- 7. 40 (3 H， m) 、 7. 42 - 7. 48 (2H, m) 、 7. 56 (2H, d, J = 7. 6 Hz) 、 7. 6 1 - 7. 67 (2H, m) 、 7. 78 (2H, d, J = 7. 6H z) 、 8. 53 ( 1 H, d, J =4. 9Hz)
TS I MS (MZZ) : 654 (M + H) + 実施例 1 27 2—シクロへキシル—6— [4 - [2 - [9— (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル] ェチル] ピペラジ ン一 1—ィル] — 2, 3—ジヒドロ— 1 H-イソインドール— 1一オン
(a) フルオレン— 9一力ルボン酸 （3. 0 g) の THF溶液をアルゴン雰囲気下 一 78 にて n—ブチルリチウム （1. 50mo l 1， n— He x溶液） をゆつ くり滴下した。 — 78 で 30分、 0 で 30分撹拌し、 再度— 78でに冷却した。 ァリルブロマイド （2. 5m l ) を一 78 にてゆっくり滴下し、 一 78 で 30 分、 室温でー晚撹拌した。 TLCにてフルオレン— 9一力ルボン酸の消失を確認し た後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をゆっくり加え、 つづいて酢酸ェチ ルを加えて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥し、 減圧にて溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （ジクロロメ夕ン： メタノール =20 : 1) にて精製することに より、 白色固体 9—ァリル— 9H—フルオレン一 9—カルボン酸 （3. 58 g) を 得た。
Ή-NMR (CDC 1 Λ) δ ： 3. 52 (2H， m) 、 4. 1 8 (2H， m) 、 5. 00 ( 1 H, m) 、 7. 34 (2H， t , J = 7. 6Hz) 、 7. 38 (2H, t, 1 = 7. 6Hz) 、 7. 59 (2H, d, J = 7. 6Hz) 、 7. 73 (2H, d, J = 7. 6Hz) .
TS I MS (M/Z) : 25 1 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （3. 58 g) の塩酸エタノール溶液を 4時間 還流し、 溶媒を減圧で留去することにより、 白色固体 9—ァリル— 9H—フルォレ ン— 9—カルボン酸ェチルエステル （3. 99 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 1 3 (3H， t, J = 7. 0Hz) 、 3. 4 9 (2H， d， J = 5. 6Hz) , 4. 1 1 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 4. 14 (2H, m) 、 5. 09 (lH， m) 、 7. 34 (2H， d t , J = 1. 2， 7. 6Hz) 、 7. 38 (2H， d t， J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 62 (2 H, d, J = 7. 6Hz) 、 7. 74 (2H, d, J = 7. 6Hz) .
TS IMS (M/Z) : 279 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （500mg) の 1, 4一ジォキサン溶液 （1 0m l ) に水 （5m l ) を加え、 4—メチルモルホリン— N—オキサイド （63 1 mg) を加えた。 室温でゆっくり撹拌しながら 4%酸化オスミウム （V I I I)
(1. lml ) を加え、 2時間室温で撹拌した。 原料の消失を確認した後、 反応溶 液を 0 に冷やし、 飽和塩化ナトリウム水溶液をゆっくり加え、 つづいて酢酸ェチ ルを加えて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去 した。 得られた残渣 （532mg) をそのまま 1, 4一ジォキサン （8m l) およ び水 （8m l ) を加え、 溶解させた。 室温にて過ヨウ素酸ナトリウム （886m g) を加え室温で 1時間撹拌した。 原料のジオールの消失を TLCで確認した後、 飽和塩化ナトリウム水溶液およびジクロロェ夕ンを加え、 有機層を抽出した。 有機 層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液および飽和塩化ナトリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、 減圧にて溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ— （酢酸ェチル： nへキサン = 1 ： 4) にて精製することに より、 白色油状物質 9一 （2—ォキソーェチル） — 9H—フルオレン一 9一力ルポ ン酸ェチルエステル （400mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) δ ： 1. 1 3 (3Η， t, 1 = 7. ΟΗζ) 、 3. 2 8 (2Η， d, J = 1. 7Hz) , 4. 1 1 (2Η, q, J = 7. OHz) 、 7. 34 (2H， d t, J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 43 (2H, d t， J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 60 (2H, d， J = 7. 6Hz) 、 7. 75 (2H, d, J = 7. 6Hz) 、 9. 39 (1H, t, J = 1. 7Hz) .
E I MS (M/Z) : 280 (M+)
(d) 実施例 5 1 (a) と同様の方法に従い、 上記 （c) で得られた化合物 （75 mg) と実施例 92 (a) で得られた化合物を用いて還元的アミノ化を行い、 白色 固体 9一 [2— [4— (2—シクロへキシル— 3—ォキソ一 2, 3—ジヒドロ— 1 H—イソインドール— 5 Γル） ピぺラジン一 1—ィル] ェチル] — 9H—フルォ レン— 9—カルボン酸ェチルエステル （1 50mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 3 (3H, t， J = 7. OHz) , 1. 4 2- 1. 91 ( 12Η, m) 、 2. 41 (4Η, b r s) 、 2. 60 (2H, t， J = 7. 5Hz) 、 3. 12 (4H， b r s) 、 4. 08 (2H， q, J = 7. 0 Hz) , 4. 2 1 (1H, b r s) 、 4. 24 (2H, s) 、 7. 03 ( 1 H， d d， J = 2. 4, 8. 3Hz) 、 7. 28 - 7. 30 (2H, m) 、 7. 34 (2 H， d t， J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 41 (2H, d t, J = 1. 2， 7. 6Hz) 、 7. 58 (2H, d, J = 6. 8Hz) 、 7. 73 (2H, d, J = 7. 6Hz)
TS I MS (MZZ) : 564 (M + H) +
(e) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （d) で得られた化合物 （14 5mg) のエステル加水分解を行い、 白色固体 9— [2 - [4- (2—シクロへキ シル一 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ _ 1H—イソインド一ル一 5 Γル） 一ピぺ ラジン— 1一ィル] —ェチル] — 9H—フルオレン— 9一力ルボン酸 （90mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 38— 1. 93 (12 H, m) 、 2. 41 (4H， b r s) 、 2. 6 1 (2H, t, J = 7. OHz) 、 3. 12 (4H， b r s) 、 4. 2 1 (1H， b r s) , 4. 24 (2H， s) 、 7. 03 (1H， d, J = 7. 5Hz) 、 7. 27-7. 31 (2H， m) 、 7. 34 (2H， d t， J =2. 4, 7. 6Hz) 、 7. 41 (2H， d t, J =2. 4, 7. 6Hz) 、 7. 60 (2H, d, J = 7. 6Hz) 、 7. 72 (2H， d， J = 7. 6Hz) .
(f) 上記 （e) で得られた化合物 （90mg) より実施例 124 (b) と同様 の方法に従い、 白色固体の標記化合物 （55mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 15— 1. 84 (12Η, m) > 2. 38 (4H， b r s ) 、 2. 69 (2H, t, J = 7. 4Hz) 、 3. 07 (4H, b r s) 、 3. 69 (2H， m) 、 4. 21 (1H， b r s) 、 4. 23 (2H， s) 、 5. 41 (1H, b r s) 、 7. 02 (1H, J = 8. 3Hz) 、 7. 25 -7. 28 (2H, m) 、 7. 38 (2H， d t， J = 3. 7， 7. 5Hz) 、 7. 45 (2H, d t, J = 3. 7, 7. 5Hz) 、 7. 58 (2H， dd， J = 3. 2, 7. 5) 、 7. 77 (2H, dd， J = 3. 2， 7. 5)
TS IMS (M/Z) : 617 (M + H) + 実施例 128 8—クロ口— 2— (3—メトキシベンジル） —7— [4— [4一
[9一 (2, 2, 2—トリフルォロエヂルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9 一ィル] ブチル] ピぺラジン— 1一ィル] 一 3, 4—ジヒドロ— 2 H—イソキノリ ンー 1—オン
(a) 実施例 125 (a) で得た化合物 （6. 63 g) を四塩化炭素 （200m 1 ) に溶解し、 N—クロ口こはく酸イミド （3. 47 g) と A I BN (0. 66 g) を加え、 90 で 1時間加熱攪拌した。 室温に戻した後、 クロ口ホルムを加え、 水で洗浄した。 無水 MgS〇4で乾燥した後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） で粗精製した。 減圧下に溶媒を 溜去し、 クロ口ホルムを加え、 析出した結晶を濾取 （ジェチルエーテル洗浄） して、 7 - (4— t e r t _ブトキシカルボ二ルーピペラジン— 1—ィル） —8—クロ口 —3, 4—ジヒドロ _ 2H—イソキノリン一 1—オン （0. 89 g) を得た。
Ή-NMR (CD3〇D) δ 1. 48 (9Η, s) 、 2. 89 (2H, t， J = 6. 2Hz) 、 2. 96 (4H, t, J = 4. 8Hz) 、 3. 37 (2H, t， J = 6. 2Hz) 、 3. 59 (4H， b r s ) 、 7. 20 - 7. 26 (2H, m) TS I MS (M/Z) : 366 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物と 3—メトキシベンジルクロリドとより、 実施例 1 25 (b) 記載の方法に従い、 7— （4一 t e r t—ブトキシカルボ二ルーピペラ ジン一 1—ィル） 一8—クロ口一 2— (3—メトキシベンジル） 一 3， 4一ジヒド 口一 2 H—イソキノリン一 1一オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H, s) 、 2. 79 (2H, t , J = 6. 2Hz) 、 2. 98 (4H, m) 、 3. 43 (2H, t , J = 6. 2H z) 、 3. 62 (4H, b r s) 、 3. 79 (3H， s ) 、 4. 77 (2H， s) 、
6. 81 -6. 84 (1H, m) > 6. 90— 6. 93 (2H, m) 、 7. 01—
7. 07 (2H, m) 、 7. 23 ( 1 H， d， J =7. 8Hz)
TS I MS (M/Z) : 486 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物より、 実施例 125 (c) と同様の方法に従い脱 保護を行い、 8—クロロー 2— （3—メトキシベンジル） 一 7—ピペラジニルー 3， 4ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1—オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 79 (2H, t , J = 6. 2Hz) 、 3. 01 -3. 02 (4H, m) 、 3. 07 - 3. 09 (4H, m) 、 3. 42 (2H, t , J = 6. 2Hz) 、 3. 79 (3H， s) 、 4. 77 (2H, s) 、 6. 82
(1H, dd, J =8. 2， 2. 4Hz) 、 6. 90 ( 1 H， m) 、 6. 92 (1 H， d, J = 7. 8Hz) 、 7. 02 ( 1 H， d， J = 8. 0Hz) 、 7. 09
(1H， d， J = 8. 0Hz) 、 7. 23 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz)
TS I MS (M/Z) ： 386 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物より、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 0. 68— 0. 76 (2H, m) 、 1. 34— 1. 41 (2H, m) 、 2. 20 (2H， t , J = 7. 6Hz) 、 2. 44— 2. 48 (2H， m) 、 2. 52 (4H， b r s ) 、 2. 77 (2H, t， J = 6. 2 Hz) 、 2. 99 (4H, b r s) 、 3. 41 (2H, t , J = 6. 2Hz) 、 3. 64- 3. 74 (2H, m) 、 3. 78 (3H, s) 、 4. 76 (2H, s) 、 5. 36 ( 1 H, t, J = 6. 5Hz) 、 6. 81 ( 1 H, dd， J = 8. 3， 2. 4 Hz) 、 6. 8 9 - 6. 92 (2H， m) 、 6. 99 (1H, cl , J = 8. 2 H z) 、 7. 06 (1H, cl, J = 8. 2Hz) 、 7. 2 1 - 7. 25 ( 1 H, m) , 7. 38 (2H, t , J = 7. 4H z) 、 7. 45 (2H, t， J = 7. 4Hz) , 7. 56 (2H, d, J = 7. 4Hz) 、 7. 78 (2H, d, J = 7. 4Hz) TS I MS (MZZ) : 73 1 (M + H) + 実施例 1 29 2—シクロへキシルー 6— [4一 [4- (9一エトキシカルボニル — 9H—フルオレン一 9一ィル） ーブチル] ピぺラジン一 1一ィル] 一 2, 3—ジ ヒドロ一 1 H—イソィンドール一 1—オン
(a) 9—フルオレンカルボン酸を用い、 US 57 1 2279記載の方法に従い、 9一 （4一プロモブチル） 一 9—フルオレンカルボン酸を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87— 0. 95 (2Η, m) 、 1. 67 (2H, q u, J = 7. 1 Hz) 、 2. 3 1 -2. 36 (2H， m) 、 3. 1 9 (2H, t , J = 7. 1Hz) 、 7. 33 (2H, d t, J = 7. 3, 1. 2H z) 、 7. 41 (2H, d t, J = 7. 3, 1. 2Hz) 、 7. 54 (2H, d, J = 7. 3Hz) 、 7. 73 (2H, d， J = 7. 3Hz)
FABMS (M/Z) ： 345 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物 （0. 1 7 g) をエタノール （0. 5m l ) に溶解 し、 濃硫酸 （0. lm l ) を加え、 2時間加熱還流した。 室温に戻した後、 飽和 N aHC〇3水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水 Mg so4で乾燥した後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製して、 4一 （9一ェ卜キ シカルボ二ルー 9H—フルオレン— 9—ィル） プチルブロミド （0. 1 8 g) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88— 0. 96 (2 H, m) 、 1. 1 3 (3H, t , J = 7. 1Hz) 、 1. 65 - 1. 72 (2H, m) 、 2. 31 -2. 36 (2 H, m) 、 3. 20 (2H， t， J = 6. 9Hz) 、 4. 08 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、 7. 33 (2H， d t， 1 = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 40 (2H， d t， 1 = 7. 5， 1. 2Hz) 、 7. 54 (2H, d, J = 7. 5H z) 、 7. 72 (2H, d, J = 7. 5Hz)
TS I MS (M/Z) : 373 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物より、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 76 - 0. 84 (2 H， m) 、 1. 13 (3H， t , 3 = 7. 1Ηζ) 、 1. 1 1 - 1. 17 (lH， m) 、 1. 32— 1. 40 (2Η, m) 、 1. 43- 1. 48 (4Η, m) 、 1. 70 - 1. 73 ( 1 H， m) 、 1. 84 (4H， m) 、 2. 18 (2H, t， J = 7. 7Hz) 、 2. 34 —2. 38 (2H, m) 、 2. 47 (4H, t， J = 4. 6Hz) 、 3. 17 (4 H, t , J =4. 9Hz) 、 4. 08 (2H， q， J = 7. 1 Hz) 、 4. 22 - 4. 23 (1H, m) 、 4. 25 (2H， s) 、 7. 07 ( 1 H， d d, J = 8. 3, 2. 5Hz) 、 7. 27 - 7. 34 (4H， m) 、 7. 39 (2H, d t， J =7. 5， 1. 2Hz) 、 7. 55 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、 7. 72 (2 H, d, J = 7. 5Hz)
TS I MS (MZZ) : 592 (M + H) + 実施例 130 6— [4— [4— (9 _カルボキシー 9H—フルオレン— 9—ィ ル） —ブチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2—シクロへキシルー 2, 3—ジヒドロ — 1H—イソインドール一 1一オン
実施例 129の化合物 （50mg) を THF (0. 3ml) とメタノール （0. 3ml ) の混合溶媒に溶解し、 1N— NaOH (0. 3ml) を加え、 65 で 3 時間加熱攪拌した。 室温に戻した後、 IN— HC 1を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 無水 MgS〇4で乾燥した後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣を分取用 TLC
(クロ口ホルム：メタノール =5 ： 1) で精製して、 標記化合物 （29mg) を得 た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 01 (2H， m) 、 1. 13— 1. 17 (1H, m) 、 1. 39 - 1. 47 (6H, m) 、 1. 70— 1. 73 ( 1 H, m) 、 1. 84- 1. 85 (4H, m) 、 2. 34 (2H, m) 、 2. 43 (2H, t， J = 7. 6Hz) 、 2. 7 1 (4H， m) 、 3. 13 (4H， m) 、 4. 21 ( 1 H, m) 、 4. 24 (2H， s) 、 5. 1 8 ( 1 H, b r s) 、 6. 92 ( 1 H， d d, J = 8. 3, 2. 4Hz) 、 7. 23 - 7. 35 (6H， m) 、 7. 6 5 - 7. 69 (4H， m)
FABMS (MZZ) ： 564 (M + H) + 実施例 1 3 1 9H—フルオレン— 9—カルボン酸 [3— [4- (2—シクロへキ シルー 3—ォキソ一 2， 3—ジヒドロ一 1H—イソインドール一 6—ィル） ピペラ ジン一 1—ィル] プロピル] アミド
(a) フルオレン— 9一力ルボン酸 （1 0 Omg) のジクロロメタン溶液 （5m 1 ) に Bo p試薬 （253mg) を加え、 室温で 30分撹拌した。 ジイソプロピル ェチルァミン （1 84mg) を加え、 室温で 30分撹拌した後、 3—ァミノプロパ ノール （7 1mg) を加え室温で一晩撹拌した。 TLCにて原料の消失を確認した 後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をゆっくり加え、 つづいてクロ口ホル ムを加えて抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で水洗、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1) にて精製することにより、 白色油状 物質 9H—フルオレン— 9—カルボン酸 [3— [4- (2—シクロへキシルー 3— ォキソ一 2, 3—ジヒドロ一 1H Γソインドールー 5—ィル） 一ピペラジン一 1 —ィル] プロピル] アミドを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 82 (2H, t t, 1 = 5. 0， 6. 5Hz、 3. 29 (2H, t , J = 6. 5Hz) 、 3. 60 (2H， t， J = 5. 0Hz) 、 7. 37 (2H， t, J = 7. 5Hz) 、 7. 46 (2H， d, J = 7. 5Hz) 、 7. 68 (2 H, d, J = 7. 5Hz) 、 7. 80 (2H， d, J = 7. 5Hz) . E I MS (MZZ) : 267 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （8 Omg) のジクロロメタン溶液 （1m l ) を 0でに冷却し、 メタンスルホン酸クロリ ド （26 1) 、 トリェチルァミン （4 6 ^ 1 ) を続いて滴下し、 0 で 2時間撹拌した。 TLCにて原料の消失を確認し た後、 反応溶液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をゆっくり加え、 つづいてクロロホ ルムを加えて有機層を抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で水洗し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して、 黄色固体のメタンスルホン酸 3 - [ (9H—フルオレン一 9—カルボニル） ァミノ] プロピルエステル （96m g) を得た。
Ή-NMR (CDC ") (5 : 1, 84 (2H, t t, J = 5. 0， 6. 9H z) 、 2. 89 (3H， s) 、 3. 26 (2H， t, J = 6. 9Hz) 、 4. 08 (2H, t, J = 5. 0Hz) 、 7. 37 (2H， d t , J = 0. 9, 7. 5H z) 、 7. 46 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、 7. 68 (2H, dd， J = 0. 9, 7. 5Hz) 、 7. 80 (2H， d, J = 7. 5Hz) .
F ABMS ( /Z) ： 346 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （96mg) の DMF溶液 （1m l) 〖こ、 W 09854135記載の方法に従い合成した 2—シクロへキシル—6— (ピペラジ ン一 1一^ fル） 一2， 3—ジヒドロー 1H fソインド一ル一 1—オン （90m g) および炭酸カリウム （82mg) を加え、 室温で一晩撹拌した。 反応溶液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液、 つづいて酢酸ェチルを加えて抽出した。 有機層を飽和 塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノー ル =20 ： 1) にて精製することにより、 白色固体の標記化合物 （35mg) 得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 42— 1. 91 (12H、 m) 、 2. 26
(4H， t, J = 6. 3Hz) 、 2. 31 (4H， b r s) 、 2. 82 (4H, b r s) 、 3. 30 (2H, d t, J = 3. 9， 6. 3Hz) 、 4. 28 ( 1 H, b r s) 、 4. 30 (2H, s) 、 4. 79 ( 1 H， s) 、 6. 21 ( 1 H, b r s) 、 7. 03 (1H, dd, J = 2. 4， 8. 3Hz) 、 7. 28-7. 38
(6H, m) 、 7. 67 (4H, d, J = 6, 8Hz)
TS I MS ( /Z) : 549 (M + H) + 実施例 132 9— [2— [4— （2—シクロへキシルー 3—ォキソ一 2， 3—ジ ヒドロー 1H—イソインドール一 5—ィル） ピぺラジン一 1—ィル] エトキシ] ― 9H—フルオレン一 9一力ルボン酸 （2, 2, 2—トリフルォロェチル） アミド (a) 9—ヒドロキシ一 9—フルオレン一 9一力ルボン酸 （5. 0 g) の THF溶 液 （100m l ) に、 0でにて水素化ナトリウム （1. 33 g) をゆっくり撹拌し ながら加えた後、 ゆっくり室温に温度を上げ、 2時間撹拌した。 ァリルブロマイド (7. 56m l) を加え、 更に一晩撹拌した。 反応溶液を 0でに冷却し、 1N塩酸 水溶液をゆつくり反応溶液が中性になるまで加えた後、 酢酸ェチルを加えて抽出し た。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロ ロメタン：メ夕ノ一ル = 15 : 1) にて精製することにより、 白色固体 9—ァリル ォキシ— 9H—フルオレン一 9一力ルボン酸 （6. 6 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) 6 : 3. 48 (2H, d， J = 5. 4Hz) 、 5. 0 3 (2H, m) 、 5. 7 1 ( 1 H， m) 、 7. 27 (2H, t , J = 7. 3Hz) 、 7. 41 (2H, t， J = 7. 5 H z ) 、 7. 47 (2H, d, J = 7. 3Hz) 、 7. 64 (2H, d， J = 7. 5Hz) .
TS IMS (m/z) : 267 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （5. 5 g) より実施例 124 (b) と同様の 方法に従い、 白色油状物質 9—ァリルォキシ一 9 H—フルオレン一 9—カルボン酸
(2, 2, 2—トリフルォロェチル） アミド （1. 54g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 49 (2Η, d， J = 5. 6Hz) 、 4. 0 0 (2H, m) 、 5. 10 ( 1 H， m) 、 5. 77 (2H, m) 、 7. 31 (2H, t, J = 7. 3Hz) 、 7. 38 - 7. 44 (4H, m) 、 7. 67 (2H, d， J = 7. 3Hz)
TS IMS (m/z) ： 348 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （500mg) の 1， 4—ジォキサン溶液 （1 0m l ) に水 （5ml) を加え、 4—メチルモルホリン— N—オキサイド （631 mg) を加え、 室温でゆっくり撹拌しながら 4%酸化オスミウム （V I I I) (1. lml ) を加え、 2時間室温で撹拌した。 原料の消失を確認した後、 反応溶液を 0 に冷却し、 飽和塩化ナトリウム水溶液をゆっくり加え、 つづいて酢酸ェチルを加 えて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣 （532mg) をそのまま 1， 4—ジォキサン （8ml ) および水 （8ml) を加え溶解させ、 室温にて過ヨウ素酸ナトリウム （886mg) を加え室温で 1時 間撹拌した。 原料のジオールの消失を TLCで確認した後、 飽和塩化ナトリウム水 溶液およびジクロロェ夕ンを加えて抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液 と、 飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸 ェチル： n—へキサン = 1 ： 4) にて精製することにより、 白色油状物質 9一 (2 —ォキソーエトキシ） — 9H—フルオレン— 9一力ルボン酸 （2, 2， 2—トリフ ルォロェチル） アミド （400mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 3. 67 (2H, m) 、 4. 45 (2H, d， J = 1. 6Hz) 、 7. 42 (2H, d t , J = 1. 2, 7. 6Hz) 、 7. 45 (2H, d t， J = 1. 2， 7. 6Hz) 、 7. 62 (2H, d， J = 7. 6H z) 、 7. 75 (2H， d, J = 7. 6Hz) 、 9. 41 ( 1 H, t, J = 1. 6 Hz)
TS I MS (m/z) ： 350 (M + H) .
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （l O Omg) のジクロロェタン溶液 （2m 1) に、 実施例 92 (a) で得られた化合物 （80mg) を加え、 続いて酢酸 （1 9mg) およびトリァセトキシボロンハイドライドナトリウム （80mg) を加え、 80でで 5時間加熱した。 TLCにて原料がほとんど消失したのを確認した後、 飽 和塩化ナトリゥム水溶液およびジクロロェ夕ンを加えて抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1) にて精製することにより、 白色固体 （52mg) の標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 14— 1. 85 (10H， m) 、 2. 55
(4H, b r s) 、 3. 10 (2H, t, J = 5. 2Hz) 、 3. 27 (4H, b r s ) 、 3. 46 (2H, t， J = 5. 2Hz) 、 3. 93 -4. 02 (2H， m) 、 4. 20 (1H， m) 、 4. 21 (2H, s) 、 7. 10 ( 1 H, dd， J =2. 4, 8. 3Hz) 、 7. 27 - 7. 45 (6H， m) 、 7. 68 (4H， d， J = 6. 8Hz)
TS I MS (m/z) : 633 (M + H) + 実施例 1 3 3 2—シクロへキシル— 6— [4— [4— [9 - (2， 2, 2—卜 リフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] プチル] ピ ペラジン一 1 fル] 一 2， 3—ジヒドロー 1 H—イソインド一ルー 1—オン
(a) チォキサントン （0. 2 1 g) をエチレングリコール （1. 5m l ) に溶 解し、 水酸化カリウム （0. 19 g) とヒドラジン ·一水和物 （0. 1 5m l ) と を加え、 140でで 2時間、 そして 200 で 4時間加熱攪拌した。 室温に戻した 後、 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 無水 MgS〇4で乾燥した後、 減 圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホル ム） で精製し、 チォキサンテン （0. 1 2 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 1：,) δ ： 3. 86 (2Η, s) 、 7. 16 - 7. 23 (4H, m) 、 7. 3 1 - 7. 33 (2H, m) 、 7. 43- 7. 45 (2H， m)
ES I MS (M/Z) : 198 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 Te t r ah e d r on. 1 998, 54， 2251 -2256. 記載の方法に従い、 9一チォキサンテンカルボン酸を合成し た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 5. 02 (1H， s) 、 7. 22 -7. 28 (4H， m) 、 7. 34- 7. 39 (2H, m) 、 7. 40— 7. 44 (2H, m)
E S I MS (M/Z) ： 242 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物より、 US 57 12279記載の方法に従い、 9 - (4ーブロモブチル） 一 9—チォキサンテンカルボン酸を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 1 8— 1. 26 (2H， m) 、 1. 65 - 1. 73 (2 H, m) 、 2. 12-2. 1 6 ( 2 H, m) 、 3. 23 (2H， t , J = 7. 0Hz) 、 7. 20 - 7. 27 (6 H, m) 、 7. 31— 7. 34 (2H， m)
F ABMS (M/Z) : 378 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物より、 US 57 12279記載の方法に従い、 4 - [9一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテ ン— 9一ィル] プチルブロミ ドを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 14— 1. 22 (2H, m) 、 1. 65 - 1. 72 (2H, m) 、 2. 14-2. 18 (2 H, m) 、 3. 29 (2 H, t， J = 7. 1Hz) 、 3. 89 (2H, d q, J = 9. 1, 2. 4Hz) 、 5. 39 ( 1 H, t , J = 6. 5Hz) 、 7. 18— 7. 31 (8H， m)
FABMS ( /Z) : 458 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得た化合物より、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 1 6 ： 1. 05— 1. 17 (3H, m) 、 1. 34— 1. 41 (2 H, m) 、 1. 43 - 1. 48 (4H， m) 、 1. 70- 1. 73 ( 1 H, m) 、 1. 84— 1. 86 (4H, m) 、 2. 19— 2. 25 (4H， m) 、 2. 49 (4H， t, J =4. 8Hz) 、 3. 17 (4H, t, J =4. 8 Hz) 、 3. 88 (2H, d q, J = 9. 0， 2. 5Hz) 、 4. 22-4. 23 (1H, m) 、 4. 25 (2H, s) 、 5. 42 ( 1 H, t， J = 6. 6Hz) 、 7. 07 (1H， d d, J = 8. 5, 2. 4Hz) 、 7. 17— 7. 30 (9H, m) 、 7. 31 (1H， d， J = 2. 4Hz)
FABMS (M/Z) : 677 (M + H) + 実施例 134 2—ベンジル— 6— [4— [4- [9一 （2， 2, 2—トリフルォ ロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9—ィル] ブチル] ピぺラジン一 1 —ィル] —3, 4—ジヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン
(a) 文献 J. Me d. Ch em 39巻 4583—4591 (1996) 記載 の方法により得られた 6—フルォロ一 3， 4ージヒドロ一 2 H—イソキノリン一 1 —オン （0. 99 g) をジメチルスルホキシド （2. 5m l ) に溶解し、 N— t— ブトキシカルボ二ルビペラジン （3. 4 g) を加え 120 で 1晚攪拌した。 反応 液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n— へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) で精製して、 6— [4— (t—ブトキシカルボ二 ル） ピぺラジン一 1—イリレ]一 3， 4ージヒドロ一 2H—イソキノリン一 1—オン 0. 495 g (24. 9 %) を得た。
Ή-NMR (CDC 1 ,) (5 : 1. 48 (9H, s) 2. 93 (2H， t, J = 6. 6Hz) 、 3. 28 (4H, m) 、 3. 53 (2H, d t , 1 = 2. 9，
6. 6Hz) 、 3. 57 (4H, m) 、 5. 84 ( 1 H， b r s) 、 6. 62 (1 H， d t , J = 2. 5 H z ) 、 6. 8 1 ( 1 H， d d , J = 2. 5， 8. 5Hz) 、
7. 94 (1H， d, J = 8. 5Hz)
TS I MS (M/Z) : 332 (M + H) +
(b) 実施例 125 (b) と同様の方法において、 実施例 92で得られた化合物の 代わりに上記 （a) で得られた化合物を用いた以外は同様の方法により、 2—ベン ジル— 6—[4— (t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン— 1—ィル]— 3， 4—ジヒ ドロ一 2 H—イソキノリンー 1一オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 48 (9H, s) 、 2. 87 (2H, t, J =6. 5Hz) 、 3. 26 (4H, m) 、 3. 44 (2H， t , J = 6. 5H z) 、 3. 57 (4H， m) 、 4. 76 (2H, s) 、 6. 58 ( 1 H, d， J =
2. 4Hz) 、 6. 83 (1H， d d， J = 2. 4, 8. 7Hz) 、 7. 30 (5 H, m) 、 8. 02 (1H, d， J = 8. 7Hz)
TS I MS (M/Z) : 422 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （0. l O g) を塩化メチレン （5m l ) に溶 解し、 トリフルォロ酢酸 （2m l ) を加え室温で 1晚攪拌した。 反応液を減圧下濃 縮乾固し、 精製せず次の反応に使用した。
(d) 上記 （c) で得られた化合物より実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 70— 1. 50 (6 H, m) , 2. 1 7 (1 H， m) 、 2. 42 (6H, m) 、 2. 87 (2H, m) 、 3. 2 1 (2H， m) 、
3. 45 (3H， m) 、 3. 69 (2H， m) 、 4. 76 (2H, s ) 、 5. 35 (1 H, m) 、 6. 55 ( 1 H, m) 、 6. 8 1 (1H， m) 、 7. 29— 7. 4
5 (9H, m) 、 7. 53 (2H, d, J = 7. 5Hz) 、 7. 76 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、 8. 0 1 ( 1 H, d d， J = 8. 5, 20. 9Hz)
TS I MS (M/Z) : 667 (M + H) + 実施例 135 2—シクロへキシル—6— [4— [4- [10—ォキソ一9— (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9， 10—ジヒドロー 10 λ 4—チォキサンテン— 9一ィル] プチル] ピぺラジン— 1—ィル] —2, 3—ジヒ ドロー 1 Η— ^ Γソィンドール一 1—オン
(a) 実施例 133 (d) で得た化合物 （46mg) を、 ジクロロメタン （lm 1) に溶解し、 0でで m—クロ口過安息香酸 （19mg) を加え、 0 で 1時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 無水 MgS〇4で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣を分取用 TLC (n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 4) で精製し、 4一 [10—ォキソ一 9一 （2， 2， 2—トリフルォロェチルカル バモイル） — 9， 10—ジヒドロー 1 Ολ4—チォキサンテン— 9—ィル] ブチル プロミド （38mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 87— 0. 95 (2 H, m) 、 1. 65— 1. 72 (2H, m) 、 2. 27 - 2. 32 (2H, m) 、 3. 22 (2H, t， J = 6. 7Hz) 、 3. 81 (2H, d q, J = 9. 0, 2. 5Hz) 、 6. 24 (1H, t, J = 6. 4Hz) 、 7. 47 - 7. 52 (2H, m) 、 7. 58-7. 62 (4H， m) 、 8. 01 -8. 05 (2H, m)
FABMS (M/Z) : 474 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 75 - 0. 82 (2 H, m) 、 1. 24- 1. 30 (2H， m) 、 1. 32— 1. 40 (2H， m) 、 1. 43- 1. 48 (3H, m) 、 1. 70 - 1. 73 ( 1 H， m) 、 1. 85 (4H, m) 、 2. 1 7-2. 20 (2H, m) 、 2. 31 -2. 35 (2H, m) 、 2. 46 (4H， m) 、 3. 14 (4H， m) 、 3. 77 - 3. 85 (2 H, m) 、 4. 22-4. 25 (1H, m) 、 4. 25 (2H, s) 、 6. 25 (1H, t , J = 6. 4H z) 、 7. 06 (1H， d d, J = 8. 5， 2. 4Hz) 、 7. 27 ( 1 H, m) 、 7. 30 (1H, d， J = 2. 4Hz) , 7. 51 (2H， dd， J = 5. 9, 3. 3Hz) 、 7. 59 (4H, d d, J = 5. 9， 3. 3Hz) 、 8. 03 (2H， d d, J = 5. 9， 3. 3Hz)
TS I MS (MZZ) : 693 (M + H) + 実施例 136 2—シクロへキシル—6— [4一 [4一 [10， 10—ジォキソ —9一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9, 10—ジヒドロ— 10 λ6—チォキサンテン一 9一ィル] プチル] ピぺラジン一 1一ィル] —2, 3 —ジヒドロー 1H—イソインド一ルー 1一オン
(a) 実施例 133 (d) で得た化合物 （46mg) を、 ジクロロメタン （lm 1 ) に溶解し、 で m—クロ口過安息香酸 （76mg) を加え、 0 で 30分間、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和 N a HCO 3水溶液を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 無水 MgS04で乾燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 残渣を分取用 TL
C (n—へキサン：酢酸ェチル =1 ： 4) で精製して、 4一 [10， 10—ジォキ ソー 9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） —9， 10—ジヒドロ — 1 Ολ6—チォキサンテン— 9—ィル] プチルブロミド （50mg) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 00 - 1. 08 (2H， m) 、 1. 65— 1. 72 (2H， m) 、 2. 45— 2. 49 ( 2 H， m) 、 3. 21 (2H， t， J = 7. 0Hz) , 3. 81 (2H, d q, J = 8. 9， 2. 3Hz) 、 5. 41 (1H， t， J = 6. 2Hz) 、 7. 48 (2H, d d， J = 7. 6, 1. 4H z) 、 7. 62 (2H， d t， J = 7. 6, 1. 4Hz) 、 7. 67 (2H， d t， J = 7. 6， 1. 4Hz) 、 8. 17 (2H， d d, J = 7. 6, 1. 4Hz)
TS I MS (MZZ) : 490 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 - 0. 94 (2H， m) 、 1. 14一 1. 30 (2H, m) 、 1. 33— 1. 40 (2H, m) 、 1. 43— 1. 50 (3H， m) 、 1. 70 - 1. 73 ( 1 H， m) 、 1. 84— 1. 85 (4H， m) 、 2. 20 (2H, t, J = 7. 4Hz) 、 2. 46 - 2. 52 (6H， m) 、 3. 14 (4H， m) 、 3. 76— 3. 84 (2 H, m) 、 4. 21 ( 1 H, m) 、 4. 25 (2H, s) , 5. 51 ( 1 H， t , 1 =6. 5Hz) 、 7. 06 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 2. 2Hz) 、 7. 26 - 7. 29 (2 H， m) 、 7. 49 (2H, d， J = 7. 9Hz) 、 7. 58— 7. 68 (4H， m) 、 8. 13 (2 H， dd, J = 7. 9, 1. 4Hz)
TS I MS ( /Z) : 709 (M + H) + 実施例 1 37 2—べンジルー 7— [4- [4一 [9— (2, 2, 2—トリフル ォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9 Γル] プチル] ピぺラジン— 1—ィル] — 2H—フタラジン一 1—オン
(a) 6—二トロフタライドより、 J. Ch em. S o c. 196 1, 5275. 記載の方法に従い、 3—プロモー 6—ニトロフタライドを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 7. 48 ( 1 Η, s ) 、 7. 84 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) 、 8. 65 (1H, dd， J = 8. 5, 1. 9Hz) 、 8. 77 ( 1 H, d， J = 1. 9Hz)
TS I MS (M/Z) : 258 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 J. Ch em. S o c. 1 96 1， 527 5. 記載の方法に従い、 1, 2—ジヒドロー 7—二トロー 1—ォキソフタラジンを 合成した。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 8. 1 3 (1H, d， J = 8. 8Hz) 、 8. 44 (1 H， s ) 、 8. 67 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 4Hz) 、 9. 09 (1H， d, J = 2. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 1 90 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物とベンジルブロミドより、 実施例 125 (b) と 同様の方法に従い、 2—ベンジル— 7—二トロ— 2H—フタラジン— 1一オンを合 成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 5. 43 (2Η, s) 、 7. 27 - 7. 36 (3H， m) 、 7. 47 - 7. 49 (2H, m) 、 7. 86 (1H, d， J =8. 6 H z ) 、 8. 26 ( 1 H, s ) 、 8. 58 ( 1 H， d d, J = 8. 6， 2. 3H z) , 9. 27 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz)
E S I MS (M/Z) : 28 1 (M + H) + (d) 上記 （c) で得た化合物を、 W09854135記載と同様の方法で還元 して、 7—アミノー 2—ベンジルー 2 H—フタラジン一 1一オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 4. 30 (2H, b r s) 、 5. 38 (2H， s) 、 7. 04 (1H, d d， J = 8. 5, 2. 5Hz) 、 7. 23-7. 33 (3H， m) 、 7. 43 - 7. 45 (2H， m) 、 7. 47 ( 1 H， d, J = 8. 5Hz) 、 7. 57 (1H, d， J = 2. 5Hz) 、 7. 99 ( 1 H， s )
TS I MS (M Z) : 252 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得た化合物を、 W〇9854135記載と同様の方法でピぺ ラジン化して、 2—べンジルー 7—ピペラジニル一 2 H—フタラジン一 1一オンを 得た。
Ή-N R (CDC 13) δ ： 3. 03— 3. 05 (4Η, m) 、 3. 37 - 3. 39 (4H, m) 、 5. 39 (2H, s) 、 7. 23 - 7. 34 (4H, m) 、 7. 44- 7. 46 (2H, m) 、 7. 54 ( 1 H， d， J = 9. 0Hz) 、 7. 73 ( 1 H, d， 1=2. 7Hz) 、 8. 02 ( 1 H， s)
ES I MS (M/Z) ： 320 (M + H) +
(f ) 上記 （e) で得た化合物より、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 0. 69— 0. 77 (2H, m) 、 1. 33— 1. 43 (2H, m) 、 2. 18 (2H, t , J = 7. 7Hz) 、 2. 44-2. 48 (6Η, m) 、 3. 34 (4Η， t, J = 5. OHz) 、 3. 69 (2H， d q, J =8. 9, 2. 4Hz) 、 5. 36— 5. 38 (3H, m) 、 7. 23-7. 32 (4H, m) 、 7. 36 - 7. 40 (2H, m) 、 7. 43 - 7. 47 (4H, m) 、 7. 51 - 7. 57 (3H， m) 、 7. 68 ( 1 H， d, J = 2. 5Hz) 、 7. 78 (2 H, d, J = 7. 5Hz) 、 8. 01 ( 1 H, s )
TS I MS (M/Z) : 666 (M + H) + 実施例 138 2—ベンジルー 7— [4一 [4— [9一 (2, 2, 2—トリフル ォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] プチル] ピぺラジン— 1 Γル] — 2 H—フタラジン一 1一オン (a) 実施例 1 37 (e) で得た化合物より、 実施例 96 (b) と同様の方法に 従い標記化合物を得た。
Ή-N R (CDC 1 :i) (5 : 0. 80— 0. 88 (2 H， m) 、 1. 32- 1. 40 (2H, m) 、 2. 16-2. 20 (2H， m) 、 2. 27 -2. 3 1 (2H， m) 、 2. 44 (4H， t, J =4. 9Hz) 、 3. 32 (4H， t， J =4. 9Hz) 、 3. 80 (2H, d q, J = 8. 9, 2. 2Hz) 、 5. 37
(2H, s ) 、 5. 49 (1H， t， J = 6. 6Hz) 、 7. 08— 7. 12 (4 H， m) 、 7. 22 - 7. 32 (8H， m) 、 7. 41 -7. 44 (2H， m) 、 7. 52 (1H, d, J = 8. 8Hz) 、 7. 67 ( 1 H, d, J = 2. 6Hz) 、 7. 99 (1 H, s)
TS I MS ( /Z) : 682 (M + H) + 実施例 139 2—ベンジル— 7— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフル ォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9—ィル] プロピル] ピぺラジン — 1一ィル] - 2H—フタラジン一 1一オン
(a) 実施例 1 37 (e) で得た化合物より、 実施例 93 (b) と同様の方法に 従い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 87— 0. 95 (2H， m) 、 2. 2 1 (2H, t , J = 7. 3Hz) 、 2. 35 - 2. 37 (4H， m) 、 2. 47-2. 5 1 (2H, m) 、 3. 30- 3. 33 (4H， m) 、 3. 65— 3. 74 (2H, m) 、 5. 36 - 5. 39 (3H， m) 、 7. 24- 7. 32 (4H, m) 、 7. 36 - 7. 48 (6H, m) 、 7. 5 1 (1H， d, J = 9. 0Hz) 、 7. 56 (2H, d, J = 7. 5Hz) 、 7. 66 ( 1 H, d, 1 = 2. 5Hz) 、 7. 7 8 (2H， d, J = 7. 5Hz) 、 8. 00 ( 1 H, s)
TS I MS (M/Z) : 652 (M + H) + 実施例 140 2—ベンジル— 7— [4- [3— [9一 （2， 2， 2—トリフル ォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン一 9一ィル] プロピル] ピぺラジン 一 1一ィル] — 2H—フタラジン一 1一オン 実施例 1 14 (b) で得られた化合物と、 実施例 1 37 (e) で得られた化合物 とより、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記化合物を得た。
Ή-N R (CDC 13) (5 : 1. 03— 1. 07 (2 H, m) 、 2. 21 (2H， t, J = 7. 1 Hz) 、 2. 3 1 - 2. 35 (6H, m) 、 3. 30 (4 H， m) 、 3. 8 1 (2H, d q, J = 9. 0, 2. 2Hz) > 5. 37 (2H， s) 、 5. 48 ( 1 H, t， J =6. 5Hz) 、 7. 09- 7. 1 3 (4H, m) 、
7. 22 - 7. 33 (8H， m) 、 7. 42— 7. 44 (2H, m) 、 7. 5 1 (1H, d， J = 9. 1 Hz) 、 7. 65 ( 1 H, d, 1 = 2. 4Hz) 、 8. 0
0 (1H, s )
TS I MS (M/Z) ： 668 (M + H) + 実施例 141 2- (テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチルー 7— [4— [4 - [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9—ィル] プチル] ピぺラジン一 1一ィル] - 2 H—フタラジン一 1一オン
(a) 実施例 1 37 (b) で得た化合物と、 テトラヒドロー 2H—ピラン一 2—メ チルブロミドとより、 実施例 125 (b) と同様の方法に従い、 7—二トロー 2—
(テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチル一 2 H—フタラジン一 1一オンを合成し た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 - 1. 67 (4H, m) 、 1. 7 1 - 1. 74 (1H， m) 、 1. 87— 1. 91 ( 1 H， m) 、 3. 34 ( 1 H, d t， J = 1 1. 6, 2. 2Hz) 、 3. 85 - 3. 92 (lH， m) 、 3. 94- 3. 98 (1H, m) 、 4. 29— 4. 3 1 (2H, m) 、 7. 88 ( 1 H, d, J =
8. 6Hz) 、 8. 28 (1H， s) 、 8. 59 ( 1 H, d d, J =8. 6， 2. 3Hz) 、 9. 27 (1H， d， J = 2. 3Hz)
TS I MS (M/Z) : 290 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物を、 W098541 35記載と同様の方法で還元 して、 7—アミノー 2— （テトラヒドロピラン一2—ィル） メチル一2H—フタラ ジン一 1—オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 38— 1. 70 (5H， m) 、 1. 83— 5
222
1. 87 (l H， m) 、 3. 35 (1H， cl t , J = 1 1. 6, 2. lHz) 、 3. 84 - 3. 90 ( 1 H, m) 、 3. 95— 3. 99 ( 1 H, m) 、 4. 23 -4. 25 (2H， m) 、 4. 30 (2H, b r s) 、 7. 06 (1 H， d d, J =8. 4， 2. 4Hz) 、 7. 49 ( 1 H, d， J = 8. 4Hz) 、 7. 55 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) 、 8. 0 1 (1H， s )
TS I MS (M/Z) : 260 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物を、 W098541 35記載と同様の方法でピぺ ラジン化して、 7—ピペラジニルー 2— (テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチル 一 2H—フタラジン一 1—オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 1. 38— 1. 63 (4H， m) 、 1. 67— 1. 70 (1H, m) 、 1. 83 - 1. 87 (lH， m) 、 3. 04- 3. 07 (4H， m) 、 3. 32 - 3. 40 (5H, m) 、 3. 84-3. 91 ( 1 H, m) 、 3. 95 - 3. 99 (lH， m) 、 4. 21 -4. 3 1 (2H， m) 、 7. 35 ( 1 H, dd, J =8. 9， 2. 6Hz) 、 7. 56 ( 1 H, d, J = 8. 9 Hz) 、 7. 72 (1H， d, J = 2. 6Hz) 、 8. 03 ( 1 H， s)
TS I MS (M/Z) : 329 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物より、 実施例 92 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 0. 72— 0. 76 (2Η, m) 、 1. 33- 1. 62 (7H, m) 、 1. 83 (1H, m) 、 2. 20 (2H, t , J = 7. 7 Hz) 、 2. 44- 2. 48 (6H， m) 、 3. 32— 3. 38 (5H, m) 、 3. 65 - 3. 74 (2H， m) 、 3. 85 - 3. 88 (lH， m) 、 3. 94— 3. 97 (1H, m) 、 4. 20-4. 26 (2H, m) 、 5. 38 (1H， t, J = 6. 5Hz) 、 7. 30 (1H， d d, J = 8. 9, 2. 6Hz) 、 7. 38 (2 H, d t , 1 = 7. 5, 1. 1Hz) 、 7. 45 (2H， d t , J = 7. 5, 1.
1 Hz) 、 7 53 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) 、 7. 56 (2H, d， J = 7. 5Hz) 、 7 68 (1H, d, J = 2. 6Hz) 、 7. 78 (2H, d， J = 7. 5Hz) 、 8 0 1 (1H, s)
TS I US i /Z) : 674 (M + H) + 実施例 142 2 - (テトラヒドロピラン一 2—ィル） メチル— 7— [4— [4 - [9 - (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9—ィル] プチル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2H—フタラジン— 1一オン
(a) 実施例 141 (c) で得た化合物より、 実施例 96 (b) と同様の方法に 従い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 82 - 0. 86 (2Η, m) 、 1. 35— 1. 61 (7H， m) 、 1. 83 ( 1 H， m) 、 2. 18 (2H， t， J = 7. 7 Hz) 、 2. 28 - 2. 32 (2H， m) 、 2. 44-2. 46 (4H， m) 、 3. 31 -3. 38 (5H, m) 、 3. 77 - 3. 87 (3H， m) 、 3. 94-3. 98 (lH， m) 、 4. 22—4. 25 (2H， m) 、 5. 48 (1H, t , J =
6. 5Hz) 、 7. 08— 7. 12 (4H, m) 、 7. 24- 7. 32 (5H, m) 、 7. 53 (1H, d， J = 8. 8Hz) 、 7. 66 ( 1 H, d, J = 2. 7 Hz) 、 8. 01 ( 1 H, s)
TS I MS (M/Z) : 690 (M + H) + 実施例 143 2— (ピリジン— 2—ィル） メチルー 7— [4一 [3— [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9一^ Γ ル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 一 2 H—フタラジン一 1—オン
(a) 実施例 137 (b) で得た化合物と、 2— (クロロメチル） ピリジン塩酸塩 とより、 実施例 125 (b) と同様の方法に従い、 7_ニトロ一 2— (ピリジン一 2一ィル） メチル一 2H—フタラジン— 1—オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 5. 58 (2H， s) 、 7. 21 ( 1 H, d d d, J = 7. 6， 4. 9， 1. 2Hz) 、 7. 37 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) 、
7. 68 (1H， d t , J = 7. 6， 1. 8Hz) 、 7. 90 (1H, d, J = 8. 7Hz) 、 8. 33 ( 1 H, d, J =0. 5Hz) 、 8. 57 ( 1 H, ddd, J =4. 9, 1. 8， 0. 8Hz) 、 8. 61 ( 1 H, d d, J =8. 7, 2. 2H z) 、 9. 27 (1H， d, J = 2. 2Hz)
E S I MS (M/Z) : 282 (M + H) ' (b) 上記 （a) で得た化合物を、 WO 9854135記載と同様の方法で還元 して、 7—アミノー 2— (ピリジンー2—ィル） メチルー 2H—フタラジン一 1— オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 4. 32 (2H， b r s) 、 5. 54 (2H, s) 、 7. 07 ( 1 H, d d, J =8. 4, 2. 4Hz) 、 7. 17 ( 1 H， d d d, J = 7. 9， 4. 9， 1. 2Hz) 、 7. 25 ( 1 H， d， J = 7. 9Hz) 、 7. 51 (1H， d, J = 8. 4Hz) 、 7. 57 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz) 、
7. 62 (1H， d t, 1 = 7. 9, 1. 8Hz) 、 8. 05 ( 1 H， d， J = 0. 7Hz) 、 8. 58 (1H， ddd， J =4. 9, 1. 8， 1. 0Hz)
TS I MS (Mノ Z) : 253 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物を、 WO 9854135記載と同様の方法でピぺ ラジン化して、 7—ピペラジニルー 2— （ピリジン一 2—ィル） メチルー 2 H—フ 夕ラジン一 1一オンを得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 3. 04- 3. 06 (4Η, m) 、 3. 44 - 3. 46 (4H, m) 、 5. 51 (2H, s) 、 7. 24 (1H， d, J = 7. 9 Hz) 、 7. 29 - 7. 33 ( 1 H, m) 、 7. 58 (1H, d d, J = 8. 8， 2. 7Hz) 、 7. 65 (1H， d, J = 2. 7Hz) 、 7. 77 ( 1 H, d t, J = 7. 9, 1. 8Hz) 、 7. 77 ( 1 H， d， J = 8. 8Hz) 、 8. 22 (1H, s ) 、 8. 46- 8. 48 ( 1 H, m)
TS I MS (M/Z) : 322 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物より、 実施例 93 (b) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 88 - 0. 92 (2H， m) 、 2. 21 (2H, t， J = 7. 5Hz) 、 2. 35 (4H, t, J = 5. 1Hz) 、 2. 4
7 -2. 51 (2H， m) 、 3. 32 (4H, t, J = 5. 1 Hz) 、 3. 70 (2H, d q, J = 9. 0， 2. 5Hz) 、 5. 39 ( 1 H， t， J = 6. 6H z) 、 5. 53 (2H, s) 、 7. 16 ( 1 H， d d d, 1 = 7. 7, 4. 9， 1.
0Hz) 、 7. 24 (1H， cl, J = 7. 7Hz) 、 7. 29 ( 1 H， d d , J =
8. 9， 2. 6Hz) 、 7. 38 (2H, d t， J = 7. 5， 1. 1 Hz) 、 7. 46 (2H, d t , J = 7. 5, 1. 1Hz) 、 7. 54 ( 1 H， d, J =8. 9 Hz) 、 7. 57 (1H， d, J = 7. 7Hz) 、 7. 61 (2H， d t， J = 7 7, 1. 8Hz) 、 7. 66 ( 1 H， d, J = 2. 6Hz) 、 7. 78 (2H， d; J = 7. 3Hz) 、 8. 05 (1H， s) 、 8. 56 ( 1 H, d d d, J =4. 9, 1. 8, 1. 0Hz)
FABMS (M/Z) : 653 (M + H) + 実施例 144 2 - (ピリジン一 2—ィル） メチルー 7— [4— [3— [9一 (2, 2， 2—トリフルォロエヂルカルバモイル） — 9H—キサンテン— 9—ィ ル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] — 2 H—フタラジン一 1一オン
(a) 実施例 1 14 (b) で得た化合物と、 実施例 143 (c) で得た化合物とに より、 実施例 92 (b) と同様の方法に従い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05 - 1. 07 (2 H， m) 、 2. 21 (2H, t， J = 7. 1 Hz) 、 2. 31 -2. 35 (6H， m) 、 3. 31 (4 H， m) 、 3. 81 (2H， d q, J = 9. 0, 2. 4Hz) 、 5. 50 (1H， t， J = 6. 6Hz) 、 5. 53 (2H, s) 、 7. 09-7. 17 (5H， m) 、 7. 23 - 7. 33 (6H, m) 、 7. 54 ( 1 H, d， J = 9. 0Hz) 、 7. 61 (1H, d t , J = 7. 7， 1. 8H z) 、 7. 66 ( 1 H, d, J =2. 7 Hz) 、 8. 05 (1H， s) 、 8. 56 (1H, ddd, J =4. 9， 1. 8， 1. 0Hz)
TS I MS (M/Z) ： 669 (M + H) + 実施例 145 2 - (ピリジン— 3—ィル） メチルー 7— [4- [3- [9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9—ィ ル] プロピル] ピぺラジン一 1一ィル] — 2 H—フタラジン一 1—オン
(a) 実施例 137 (b) で得た化合物と、 3— （クロロメチル） ピリジン塩酸塩 とより、 実施例 125 (b) と同様の方法に従い、 7—ニトロ一 2_ (ピリジン一
3—ィル） メチルー 2 H—フタラジン一 1一オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ 5. 44 (2Η, s) 、 7. 28 (1H， d d d， J = 7. 8， 4. 9, 0. 7Hz) 、 7. 85 ( 1 H, d t , 1 = 7. 8， 2. 0Hz ) 、 7. 89 ( 1 H, d, J =8. 5Hz) 、 8. 28 ( 1 H, d， J = 0. 5Hz) 、 8. 56 (1H， d d， J =4. 9， 1. 7Hz) 、 8. 60 ( 1 H， d d, J =8. 5， 2. 4Hz) 、 8. 76 ( 1 H, d, J =2. 0Hz) 、 9. 26 (1H, d, J = 2. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 283 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物を、 W〇9854135記載と同様の方法で還元 して、 7—ァミノ一 2— (ピリジン一3—ィル） メチル一 2H—フタラジン一 1一 オンを得た。
Ή-NMR (CD3OD) (5 : 5. 39 (2H, s) 、 7. 15 (1H, dd， J = 8. 6, 2. 4Hz) 、 7. 37 (1H， d， J = 2. 4Hz) 、 7. 40
(1H, d d d, J = 7. 9, 5. 0， 0. 8Hz) 、 7. 58 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) 、 7. 87 ( 1 H, d d d, J = 7. 9， 2. 2, 1. 6Hz) 、 8. 11 (1H, d, J = 0. 7Hz) 、 8. 44 (1H， dd， J = 5. 0， 1. 6 Hz) 、 8. 60 (1H, d, J = 2. 2Hz)
TS I MS (M/Z) : 253 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物を、 W09854135記載と同様の方法でピぺ ラジン化して、 7—ピペラジニル—2— (ピリジン一 3—ィル） メチル—2 H—フ 夕ラジン一 1一オンを得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 2. 98— 3. 01 (4Η, m) 、 3. 40- 3. 42 (4H， m) 、 5. 42 (2H, s) 、 7. 40 ( 1 H， d d, J = 8. 0， 4. 9Hz) 、 7. 55 ( 1 H, dd, J = 9. 0， 2. 6Hz) 、 7. 62
( 1 H, d, J = 2. 6Hz) 、 7. 73 (1H, d， J = 9. 0Hz) 、 7. 8 8 (1H, d t , J = 8. 0， 1. 8Hz) 、 8. 19 ( 1 H, s ) 、 8. 45
( 1 H, dd, J =4. 9， 1. 8Hz) 、 8. 61 ( 1 H， d, J = 1. 8H z)
TS I MS (M/Z) : 322 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物より、 実施例 93 (b) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 1 ,) (5 : 0. 86 - 0. 92 (2H, m) 、 2. 20
(2H, t, J = 7. 3Hz) 、 2. 35 (4H， t , J =4. 8Hz) 、 2. 4 7— 2. 51 (2H， m) 、 3. 32 (4H， t, J =4. 8Hz) 、 3. 69
(2H, d q, J =9. 0, 2. 4Hz) 、 5. 37 (3H, m) 、 7. 21— 7. 30 (2H, m) 、 7. 38 (2H， d t, J = 7. 5, 1. lHz) 、 7. 46
(2H， d t, J = 7. 5, 1. 1Hz) 、 7. 51 -7. 57 (3H， m) 、 7. 63 (1H， d, J = 2. 5Hz) 、 7. 78 (3H， d， J = 7. 5Hz) 、 8. 00 (1H， s ) 、 8. 50 (1H， d d, J =4. 8， 1. 7Hz) 、 8. 72
( 1 H, d, J = 1. 7Hz)
FABMS (M/Z) : 653 (M + H) + 実施例 146 3 - (4一ブロモ— 2—メチルフエニル） —6— [4 - (3， 3 —ジフエニルプロピル） ーピペラジン一 1—ィル] — 2—メチル— 3H—キナゾリ ンー4—オン
(a) 2—アミノー 5—二トロ安息香酸 （18. 12 g) に無水酢酸 （200m
1 ) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液を減圧下に濃縮後、 飽和 NaHC〇3水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 水で洗浄した。 無水 Na2S〇4で乾燥後、 減 圧下に溶媒を溜去した。 残渣を濾取 （n—へキサン洗浄） して、 2—ァセトアミド —5—ニトロ安息香酸 （17. 17 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 54 (3Η, s) 、 7 71 ( 1 H， d， J =8. 8Hz) 、 8. 60 ( 1 H, d d， J = 8. 8， 2 6Hz) 、 9. 04
(1H, d， J =2. 6Hz)
E S I MS (M/Z) : 224 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物と、 4—ブロモ—2—メチルァニリンとより、 J. Me d. Ch em. 1990， 33, 161— 166. 記載の方法に従い、 3—
(4—プロモー 2—メチルフエニル） 一 2—メチル— 6—二トロ— 3 H—キナゾリ ン一 4一オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 1：,) 6 ： 2. 12 (3H, s) 、 2. 25 (3H， s) 、 7. 05 (1H, d， J = 8. 3Hz) 、 7. 55 ( 1 H， d d, J = 8. 3， 2. 1 Hz) 、 7. 61 (1H， d, J = 2. 1Hz) 、 7. 81 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) 、 8. 57 ( 1 H, d d， J =8. 9， 2. 7Hz) , 9. 13 (1 H, d, J = 2. 7Hz)
TS I MS (MZZ) : 374 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物を、 W09854135記載と同様の方法で還元 して、 6—アミノー 3— (4—ブロモ— 2—メチルフエニル） —2—メチルー 3H 一キナゾリン一 4—オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 10 (3H, s) , 2. 13 (3H， s) 、 3. 96 (2H, b r s) 、 7. 03 ( 1 H， d, J =8. 5Hz) 、 7. 13 (1H, d d， J = 8. 5, 2. 8Hz) 、 7. 44 ( 1 H, d, J = 2. 8H z) 、 7. 50 (1H， dd, J = 8. 8, 2. 1Hz) 、 7. 52 ( 1 H， d, J =8. 8Hz) 、 7. 56 (1H, d， J = 2. 1 Hz)
TS I MS (M/Z) : 344 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物を、 W09854135記載と同様の方法に従い ピぺラジン化して、 3— (4—ブロモ— 2—メチルフエニル） —2—メチルー 6— ピペラジニル一 3 H—キナゾリン一 4一オンを得た。
'H -画 R (CDC 13) (5 : 2. 10 (3H, s) 、 2. 14 (3H, s) 、
3. 05 - 3. 07 (4H, m) 、 3. 25 - 3. 28 (4H, m) 、 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) 、 7. 44 ( 1 H, d d, J =8. 9， 3. 1H z) 、 7. 50 (1H, dd， J = 8. 3， 2. 1Hz) 、 7. 56 (1H, d, J =2. 1Hz) 、 7. 60 (1H, d, J = 8. 9Hz) 、 7. 61 ( 1 H， d， J = 3. 1 Hz)
TS I MS (M/Z) : 413 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得た化合物より、 W〇9854135記載と同様の方法に従 い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 09 (3H, s) 、 2. 14 (3H, s) 、 2. 30 - 2. 34 (4H， m) 、 2. 59 (4H, m) 、 3. 32 (4H, m) 、
4. 02 ( 1 H, t, J = 7. 4Hz) 、 7. 03 ( 1 H, d, J = 8. 3Hz) 、 7. 15 - 7. 20 (2H， m) 、 7. 25— 7. 30 (8H， m) 、 7. 42 6
229
(1H， d d, J = 8. 8， 3. 0Hz) 、 7. 50 ( 1 H， d d, J = 8. 3， 2. 1Hz) 、 7. 56 (1H， d， J = 2. 1 Hz ) 、 7. 58 ( 1 H, d， J =8. 8Hz) 、 7. 59 (1H， d， J = 3. OH z )
TS I MS (M/Z) : 607 (M + H) + 実施例 147 3—ベンジル _ 6— [4一 （3, 3—ジフエニルプロピル） ピぺ ラジン— 1一ィル] 一 2—メチル— 3 H—キナゾリン— 4一オン
(a) 実施例 146 (a) で得た化合物とベンジルァミンとより、 J. Me d. C h em. 1990， 33, 161— 166. 記載の方法に従い、 3—べンジルー 2 —メチルー 6—ニトロ— 3H—キナゾリンー4一オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 61 (3H， s) 、 5. 42 (2H， s) 、 7. 20 - 7. 22 (2H, m) , 7. 29 7. 38 (3H, m) 、 7. 74 (1H， d, J = 8. 9Hz) 、 8. 53 ( 1 H, d d, J = 8. 9， 2. 7H z) 、 9. 18 (1H, d， J = 2. 7Hz)
TS I MS (M/Z) : 296 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物を、 W09854135記載と同様の方法で還元 して、 6—ァミノ一 3—ベンジル— 2—メチル— 3 H—キナゾリン— 4—オンを得 た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 50 (3H, s) 、 3. 95 (2H, b r s) 、 5. 38 (2H, s) 、 7. 1 1 ( 1 H, dd， J = 8. 6, 2. 8Hz) 、 7. 17 -7. 19 (2 H, m) 、 7. 23 - 7. 34 (3H， m) 、 7. 46— 7. 49 (2H, m)
TS I MS (M/Z) : 266 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得た化合物を、 W09854135記載と同様の方法に従い ピぺラジン化して、 3—ベンジルー 2—メチル— 6—ピペラジニルー 3 H—キナゾ リン— 4—オンを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ 2. 52 (3Η, s) 、 3. 07-3. 10 (4H， m) 、 3. 28 - 3. 30 (4H, m) 、 5. 40 (2H， s) 、 7. 1 8— 7. 20 (2H, m) 、 7. 24— 7. 34 (3 H, m) 、 7. 42 (1H， d d, J = 9. 0， 2. 7Hz) 、 7. 55 ( 1 H， cl, J = 9. 0Hz) 、 7. 66 (1H， cl, J = 2. 7Hz)
TS I MS (MZZ) ： 335 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物より、 W〇9854135記載と同様の方法に従 い標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 34 - 2. 38 (4H, m) 、 2. 51 (3H， s) 、 2. 64 (4H, m) 、 3. 35 (4H, m) 、 4. 02 (1H, t , J = 7. 4Hz) 、 5. 39 (2H， s) 、 7. 16— 7. 19 (4H， m) 、 7. 27 - 7. 33 ( 1 1 H, m) 、 7. 40 (1H， dd， J = 9. 0， 2. 9 Hz) 、 7. 54 (1H, d， J = 9. 0Hz) 、 7. 64 ( 1 H, d, J = 2. 9Hz)
TS I MS ( /Z) ： 529 (M + H) + 実施例 148 3— （4ーブロモー 2—メチルフエニル） —6— [4一 (3, 3 —ジフエニルプロピル） ピぺラジン一 1一ィル] 一 3 H—キナゾリン一 4—オン (a) 5—クロ口— 2—ニトロ安息香酸より、 J. Me d. CHem. 1996， 39， 4583-4591. 記載の方法に従い、 2—ニトロ— 5—ピペラジニル安 息香酸を合成した。
Ή-NMR (D20) (5 ： 3. 24- 3. 27 (4H, m) 、 3. 59— 3. 61 (4H， m) 、 6. 73 ( 1 H， d， J = 2. 9Hz) 、 6. 87 ( 1 H， d d， J = 9. 4, 2. 9Hz) 、 7. 97 ( 1 H， d， J = 9. 4Hz)
E S I MS (M/Z) : 251 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 J. Me d. Ch em. 1996, 39， 4583-4591. 記載の方法に従い、 5— [ (4 - t e r t一ブトキシカルボ ニル） —ピペラジン一 1—ィル] 一 2—ニトロ安息香酸を合成した。
Ή-NMR (CDC 13) 50 (9H, s) 、 3. 45— 3. 47
(4H, m) 、 3. 61 -3. 64 (4H, m) 、 6. 86 ( 1 H, d d, J = 9. 4， 2. 8Hz) 、 6. 95 ( 1 H， d, J = 2. 8Hz) 、 8. 03 ( 1 H， d, J = 9. 4H z ) TS I MS (M/Z) : 350 (M-H) -
(c) 上記 （b) で得た化合物 （1. 05 g) をジクロロメタン （24m l ) に 溶解し、 0 でトリエチルァミン （0. 46m 1 ) およびクロロギ酸イソブチル
(0. 43m l ) を加え、 0でで 45分間攪拌した。 その後、 4ージメチルァミノ ピリジン （0. 04 g) 、 4一ブロモ— 2—メチルァニリン （0. 6 1 g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液をク□口ホルムで希釈し、 水、 希塩酸、 水で順に洗浄 した。 無水 MgS〇4で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、 N—
(4—プロモ— 2—メチルフエニル） 一 5— [ (4— t e r t—ブトキシカルボ二 ル） —ピペラジン一 1—ィル] 一 2—ニトロべンズアミド （0. 57 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H， s) 、 2. 62 (3H, s) 、 3. 46 (4H， m) 、 3. 62 (4H， m) 、 6. 86 ( 1 H, s) 、 7. 12
(1H, s) 、 7. 36 - 7. 39 (2H， m) 、 7. 82 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz) 、 8. 12 (1H, d, J =9. 5Hz)
ES I MS (M/Z) : 520 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得た化合物 （0. 52 g) を酢酸 （20m l ) に溶解し、 亜 鉛 （1. 23 g) を加え、 室温で 45分間攪拌した。 反応液をセライト濾過し、 濾 液を減圧下に濃縮した。 クロ口ホルムで希釈した後、 水、 飽和 NaHC〇3水溶液、 および飽和食塩水で洗浄した。 無水 Mg S〇4で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製して、 2—ァミノ— N— (4—ブロモー 2—メチルフエニル） —5—
[ (4一 t e r t—ブトキシカルボニル） ピぺラジン一 1—ィル] ベンズアミド (0. 39 g) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 48 (9Η, s ) 、 2. 31 (3H, s ) 、 3. 02 (4H, m) 、 3. 62 (4H, m) 、 6. 74 ( 1 H, d， J =8. 3 Hz) , 7. 02 (lH， m) 、 7. 35 - 7. 38 (2H, m) 、 7. 76 (1 H, cl, J = 8. 0Hz) 、 7. 87 ( 1H, s )
TS I MS (M/Z) : 489 (M + H) +
(e) 上記 （d) で得た化合物より、 J . Me d. Ch em. 1 996, 39, 4583 -459 1. 記載の方法に従い、 3— ( 4—プロモー 2—メチルフエ二 ル） 一6— [ (4一 t e r t—ブトキシカルポニル） ピぺラジン— 1—ィル] — 3 H—キナゾリン— 4一オンを合成した。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 49 (9H， s) 、 2. 1 7 (3H， s) 、 3. 28 -3. 3 1 (4H， m) 、 3. 6 1— 3. 63 (4H， m) 、 7. 12 (1H， d， J = 8. 3Hz) 、 7. 45 (1H, dd， J = 9. 0, 2. 9H z) 、 7. 49 (1H， dd， J = 8. 3, 2. 2Hz) 、 7. 56 (1H, d， J = 2. 2Hz) 、 7. 68-7. 7 1 (2H， m) 、 7. 80 ( 1 H, s )
TS I MS ( /Z) : 499 (M + H) +
( f ) 上記 （e) で得た化合物をジクロロメタンに溶解し、 トリフルォロ酢酸を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和 NaHC〇3水溶液を加え、 酢酸エヂ ルで抽出した。 無水 MgS〇4で乾燥後、 減圧下に溶媒を溜去した。 得られた化合 物と 3， 3—ジフエニルプロピルブロミドとより、 W098541 35記載の方法 に従い、 標記化合物を得た。
•H-NMR (CDC 13) (5 : 2. 1 7 (3H, s) 、 2. 30-2. 35 (4H, m) 、 2. 59-2. 61 (4H， m) 、 3. 34— 3. 36 (4H， m) 、 4. 03 (1H， t, J = 7. 3Hz) 7. 1 1 (1H, d， J = 8. 2 Hz) 、 7. 1 6- 7. 20 (2H, m) 、 7. 25 - 7. 30 (8H， m) 、 7. 43 (1H， d d， J = 9. 1， 2. 8Hz) 、 7. 49 (1H， dd， J =8. 2, 1. 9Hz) 、 7. 55 ( 1 H, d, J = 1. 9Hz) 、 7. 66-7. 68 (2H， m) 、 7. 78 (1H, s)
TS I MS (M/Z) : 593 (M + H) + 実施例 149 2—ベンジル— 7— [4— (3， 3—ジフエニルプロピル） ピぺ ラジン一 1—ィル] 一 2H—フタラジン一 1—オン
実施例 13 7 (e) で得た化合物と 3, 3—ジフエニルプロピルプロミドとより、 WO 98 54 1 35記載の方法に従い、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 2. 26 - 2. 37 (4 H, m) 、 2. 55— 2. 57 (4H， m) 、 3. 40 - 3. 43 (4H， m) 、 4. 02 ( 1 H， t , J = 7. 3Hz) 、 5. 3 9 (2H, s) 、 7. 16 - 7. 20 (2H， m) 、 7
22 - 7. 32 (1 2H， m) 、 7. 43— 7. 45 (2H， m) 、 7. 53 ( 1 H， d, J = 8. 8 H z) 、 7. 7 1 ( 1 H， d， J = 2. 5Hz) 、 8. 0 1 (1H， s)
TS I MS (M/Z) : 5 1 5 ( + H) + 実施例 1 50 N—ァリル一 N—シクロへキシル _4一 [4- [3— [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9 Tル] プロ ピル] ピぺラジン— 1—ィル] ベンズアミド
(a) 実施例 80 (a) で得た化合物と、 実施例 93 (a) で得た化合物とより、 実施例 1 (b) と同様の方法に従い、 4— [4一 [3— [9— （2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9 Γル] プロピル] ピペラ ジン— 1一ィル] 安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 89 - 0. 93 (2H, m) 、 1. 35 (3H， t, J = 7. 2Hz) 、 2. 20 (2H, t, J = 7. 3Hz) 、 2. 3
4 (4H, t, J = 5. 0Hz) 、 2. 46— 2. 50 (2H, m) 、 3. 2 1 (4H, t, J = 5. 0Hz) 、 3. 69 (2H, d q, J = 8. 9， 2. 4H z) 、 4. 3 1 (2H， q, J = 7. 2Hz) 、 5. 36 ( 1 H, t , J =6. 6
Hz) 、 6. 80 (2H, d， J = 9. 2Hz) 、 7. 38 (2H, d t， J = 7.
5, 1. 2Hz) 、 7. 46 (2H, d t , J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 56 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、 7. 78 (2H, d， J = 7. 5 Hz) , 7. 8
9 (2H， d， J = 9. 2Hz)
FABMS (M/Z) : 566 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 実施例 87 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88 - 0. 98 (2 H， m) 、 1. 04— 1. 22 (3H， m) 、 1. 48— 1. 60 (3H, m) 、 1. 73- 1. 76 (4H, m) 、 2. 2 1 (2H， t , J = 7. 4Hz) 、 2. 36 (4H， t， J =4. 8Hz) 、 2. 46— 2. 50 (2H, m) 、 3. 1 3 (4H， t， J =4. 8Hz) 、 3. 64— 3. 74 (2H， m) 、 3. 96 (3H， m) 、 5. 09 (1H, d， J = 10. 2Hz) 、 5. 14 ( 1 H, d， J = 1 7. 6Hz) 、 5. 37 ( 1 H, t , J = 6. 5Hz) 、 5. 87 (1H, b r s) 、 6. 81 (2H, d， J = 8. 8Hz) 、 7. 27 (2H, d， J =8. 8Hz) 、 7. 38 (2H， d t , J = 7. 6, 1. lHz) 、 7. 45 ( 2 H, d t , J = 7. 6, 1. 1 H z) 、 7. 56 (2H, d， J = 7. 6Hz) 、 7. 78 (2H， d， J = 7. 6 Hz)
TS I MS (M/Z) : 659 (M + H) + 実施例 151 N-ァリル— N—シクロへキシルー 4— [4一 [4- [9— (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9一ィル] プチ ル] ピぺラジン— 1一ィル] ベンズアミド
(a) 実施例 80 (a) で得た化合物と、 実施例 96 (a) で得た化合物とより、 実施例 1 (b) と同様の方法に従い、 4一 [4一 [4— [9— (2, 2， 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9 Γル] プチル] ピペラジ ンー 1一ィル] 安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 79 - 0. 87 (2H， m) 、 1. 32— 1. 40 (2H, m) 、 1. 36 (3H, t， J = 7. 1Ηζ) 、 2. 17 (2H, t , J = 7. 7 H z) 、 2. 27-2. 31 (2 H, m) 、 2. 42 (4H, t , J = 5. 1Hz) 、 3. 22 (4H, t , J = 5. 1 Hz) 、 3. 81 (2H, d q, J = 9. 0, 2. 5Hz) 、 4. 32 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 4 4 (1H, t , J = 6. 6Hz) 、 6. 82 (2H, d, J = 9. 2Hz) 、 7. 08- 7. 12 (4H, m) 、 7. 24 - 7. 32 (4H, m) 、 7. 90 (2H， d， J = 9. 2 H z )
FABMS (M/Z) : 596 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より実施例 87 (c) と同様の方法に従い標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 81 -0. 87 (2H， m) 、 1. 07- 1. 22 (3H, m) 、 1. 33 - 1. 40 (2H， m) 、 1. 51 - 1. 57 (3H， m) 、 1. 74 - 1. 76 (4H， m) 、 2. 18 (2H, t, J = 7. 7Hz) 、 2. 27 - 2. 32 (2H， m) 、 2. 45 (4H， t, J =4. 8 H z ) 、 3. 15 (4H， t， J =4. 8 H z) 、 3. 80 (2H， dq, J = 9. 0, 2. 4Hz) 、 3. 97 (3H， m) 、 5. 09 ( 1 H， d d, J = 10. 4、 1. 4Hz) 、 5. 12— 5. 17 (1H， m) 、 5. 47 ( 1 H, t , J = 6. 6Hz) 、 5. 88 ( 1 H, b r s) 、 6. 84 (2H， d, J = 8. 8Hz) 、 7. 08 -7. 12 (4H, m) 、 7. 24— 7. 32 (6H， m)
TS I MS (M/Z) ： 689 ( + H) + 実施例 1 52 N—ァリル— 2—クロ口— N—シクロへキシル—4— [4— [4一
[9一 (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9— ィル]プチル]ピぺラジン— 1一ィル]ベンズアミド
(a) 実施例 1 (a) と同様の方法において、 3—ァミノ安息香酸ェチルの代わり に 4一アミノー 2—クロ口安息香酸ェチルを用い、 次いで実施例 87 (b) と同様 の方法に従い、 2—クロ口— 4— [4— [4— [9一 （2, 2, 2—トリフルォロェチ ルカルバモイル） 一 9H—フルオレン— 9—ィル]プチル]ピぺラジン— 1一ィル]安 息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 0. 73 (2H, m) 、 1. 31 (2H， m) 、 1. 38 (3H, t， J = 7. 0Hz) 、 2. 44 ( 6 H， m) 、 2. 77 (2H, m) 、 3. 23 (4H, m) 、 3. 25 (2H, q, J = 7. 0Hz) 、 5. 37 (1H， t, J = 6. 5Hz) 、 6. 70 ( 1 H, dd, J = 2. 3, 9. OH z) 、 6. 83 (1H， d， J = 2. 3Hz) 、 7. 37 ( 1 H， t , J = 7. 3 Hz) 、 7. 46 (1H， t， J = 7. 3Hz) 、 7. 56 (2H, d， J = 7. 4Hz) 、 7. 78 (2H， d, J = 7. 4Hz) 、 7. 82 (1 H, d， J = 9. 0Hz)
TS I MS (M/Z) : 615 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （a) で得られた化合物を用いて 加水分解を行い、 2—クロ口— 4— [4一 [4一 [9一 （2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル]ブチル]ピぺラジン— 1—ィ ル]安息香酸を得た。
TS I MS (U/Z) : 586 (M + H) +
(c) 実施例 87 (c) と同様の方法において、 3— [4— [4一 [9— (2， 2, 2 —トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル]プチル]ピぺ ラジン一 1一ィル]安息香酸の代わりに上記 （b) で得られた化合物を用いた以外は 同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 65 (2H, m) 、 1. 0 1 (2H， m) 、 1. 20 -2. 00 (1 OH, m) 、 2. 1 9 (2H, m) 、 2. 45 (6H， m) 、 3. 1 3 (4H, m) 、 3. 30 + 4. 45 ( 1 H, m) 、 3. 74 (2H， m) 、 4. 05 (2H， m) 、 5. 14 (2H, m) 、 5. 37 ( 1 H， m) 、 5. 80 (1H, m) 、 6. 76 ( 1 H， m) 、 6. 84 (1H, d, J =2. 5H z) 、 7. 08 (1H, d, J = 8. 3Hz) 、 7. 38 (2H, t, J = 7. 3 Hz) 、 7. 46 (2H, t, J = 7. 3Hz) 、 7. 56 (2H, d, J = 7. 7Hz) 、 7. 89 (2H， d， J = 7. 7Hz)
TS I MS (M/Z) ： 707 (M + H) + 実施例 1 53 N—ベンジル— N—シクロへキシルー 4一 [4— [4— [9一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9 Γル]ブチリレ]ピ ペラジン一 1一ィル]ベンズアミド
(a) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 実施例 80 (a) で得られた化合物 を用い、 3， 3—ジフエ二ルブロミドの代わりに 4一 [9 - (2, 2, 2—トリフ ルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9一ィル] ブチルプロミドを用 いた以外は同様の方法により、 4一 [4— [4— [9— (2， 2, 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9 Γル]ブチル]ピぺラジン— 1ーィ ル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 73 (2Η, m) , 1. 36 (3H， t , J =7. 1 Hz) 、 2. 18 (2H, m) 、 2. 45 (6H， m) 、 3. 25 (4H， m) 、 3. 70 (2H, m) 、 4. 32 (2H, q， J = 7. lHz) 、 5. 38 ( 1 H, t， J = 6. 6Hz) 、 6. 82 ( 1 H, d , J = 9. 0Hz) 、 7. 3 7 (2H, m) 、 7. 46 (2H， m) 、 7. 56 (2H， m) 、 7. 78 (2H, d, J = 7. 4Hz) 、 7. 9 1 (2H， d， J = 9. 0Hz)
TS I MS (M/Z) ： 580 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （a) で得られた化合物を用いて 加水分解を行い、 4一 [4一 [4一 [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモ ィル） — 9 H—フルオレン— 9—ィル]プチル]ピぺラジン— 1—ィル]安息香酸を得 た。
TS I MS (M/Z) ： 552 (M + H) +
(c) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1 —プロピル） ピぺラジン— 1—ィル]安息香酸の代わりに上記 （b) で得られた化合 物を用い、 N—メチルべンジルァミンの代わりに N—ベンジルシクロへキシルァミ ンを用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 73 (2H, m) 、 1. 28 (12H, m) , 2. 1 5 (2Η, m) 、 2. 45 (6H, m) 、 3. 16 (4H， m) 、 3. 69 (2H， m) 、 3. 90 ( 1 H， m) 、 4. 64 (2H, b r s) 、 5. 39 (1 H， m) 、 6. 83 (2H， m) 、 7. 43 (1 1H, m) 、 7. 58 (2H, d， J = 7. 4Hz) 、 7. 79 (2H, d， J = 7. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 723 (M + H) + 実施例 1 54 N—ベンジル— N—イソプロピル— 4— [4一 [4— [9— (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン一 9一^ Γル]プチル]ピ ペラジン一 1一^ Γル]ベンズアミド
実施例 153 (c) と同様の方法において、 N—ベンジルシクロへキシルァミン の代わりに N—ベンジルイソプロピルアミンを用いた以外は同様の方法により、 標 記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 74 (2H， m) 、 1. 14 (6H, d， J =6. 6Hz) 、 1. 40 (2H， m) , 2. 1 7 (2H, m) 、 2. 42 (6H， m) 、 3. 1 6 (4H， m) 、 3. 69 (2H， m) 、 4. 35 ( 1 H, m) 、 4. 62 (2H, b r s ) 、 5. 38 ( 1 H, m) 、 6. 84 (2H, d, J = 8. 5 Hz) 、 7. 38 ( 1 1 H, m) 、 7. 56 (2H， d, J = 7. 5Hz) 、 7.
79 (2H, d, J = 7. 5Hz)
TS I MS (M/Z) ： 683 (M + H) + 実施例 155 N—ァリル一 N—シクロへキシルー 2—メチルー 3— [4- [3 一 [9一 （2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9一ィル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] ベンズアミド
(a) 実施例 53 (a) で得た化合物と、 実施例 1 14 (b) で得た化合物とよ り、 実施例 1 (b) と同様の方法に従い、 2—メチル—3— [4— [3— [9一
(2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン— 9—ィ ル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] 安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 01— 1. 09 (2H， m) 、 1. 37
(3H， t , J = 7. 2Ηζ) 、 2. 21-2. 25 (2H， m) 、 2. 31 -2. 35 (6Η, m) 、 2. 42 (3H， s) 、 2. 79 (4H， t， J =4. 7H z) 、 3. 81 (2H， d q, J = 8. 9， 2. 3Hz) 、 4. 33 (2H, q, J = 7. 2Hz) 、 5. 45 (1H， t , J =6. 6Hz) , 7. 08-7. 19
(6H, m) 、 7. 25 - 7. 33 (4H, m) 、 7. 49 ( 1 H, d d, J = 7. 5, 1. 4H z)
FABMS (M/Z) : 596 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 実施例 87 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 98— 1. 06 (4H， m) 、 1. 44— 1. 53 (5H, m) 、 1. 60 - 1. 68 (3H, m) 、 1. 82- 1. 83 (2H, m) 、 2. 17 + 2. 20 (3H， s) 、 2. 21— 2. 25 ( 2 H, m) 、 2. 30 - 2. 34 (4H, m) 、 2. 74- 2. 85 (4H, m) 、 3. 56 - 3. 74 ( 1 H, m) 、 3. 81 (2H, d q, J = 9. 0， 2. 5Hz) 、 3. 97+4. 14 ( 1 H, d d , J = 16. 1, 5. 7Hz) 、 3. 24 + 4. 45 ( 1 H, t t， J = 11. 8， 3. 5Hz) 、 4. 96 + 5. 13 ( 1 H, d d, J = 10. 3, 1. 3Hz) 、 4. 85 + 5. 24 ( 1 H, d d， J = 17. 6, 1. 4Hz) 、 5. 46 (1H， t， J = 6. 6Hz) 、 5. 61 + 5. 98 (lH， m) 、 6. 82 (1H， cl， J = 7. 6Hz) 、 6. 96 ( 1 H, t， J =8. 2Hz) 、 7. 08- 7. 15 (4H， m) 、 7. 25-7. 31 ( 5 H, m)
TS I MS (M/Z) : 689 (M + H) + 実施例 156 N—ァリル— N—シクロへキシルー 4— [4- [5 - [9一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン一 9—ィル] ペン チル] ピぺラジン一 1—ィル] ベンズアミド
(a) 実施例 80 (a) で得た化合物と、 実施例 94 (a) で得た化合物とより、 実施例 1 (b) と同様の方法に従い、 4— [4- [5— [9- (2， 2, 2—トリ フルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9一ィル] ペンチル] ピペラ ジン— 1一ィル] 安息香酸ェチルを得た。
— NMR (CDC 13) (5 : 0. 71— 0. 78 (2H， m) 、 1. 14— 1. 21 (2H, m) 、 1. 36 (3H, t , J = 7. 1 Hz) 、 1. 30— 1. 38 (2H, m) 、 2. 20 (2H， t , J = 7. 7Hz) 、 2. 39-2. 44
(2H， m) 、 2. 47 (4H， t , J = 5. 0Hz) 、 3. 26 (4H， t， J =5. 0Hz) 、 3. 69 (2H， d q , J = 9. 0， 2. 4Hz) 、 4. 32
(2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 39 ( 1 H， t , J = 6. 4Hz) 、 6. 8 3 (2 H, d, J = 9. 0Hz) 、 7. 37 (2H， d t , 1 = 7. 5, 1. 2H z) 、 7. 45 (2H, d t , J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 56 (2H, d , J = 7. 5Hz) 、 7. 77 (2H, d, J = 7. 5Hz) 、 7. 91 (2H， d， J = 9. 0Hz)
TS I MS (M/Z) : 594 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 実施例 87 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 0. 74 (2H, m) 、 1. 07- 1. 26 (5H， m) 、 1. 34 (2H, m) 、 1. 52— 1. 58 (3 H， m) 、 1. 7 4— 1. 77 (4H, m) 、 2. 21 (2 H, m) 、 2. 40- 2. 44 (2H, m) 、 2. 49 (4H， m) 、 3. 1 9 (4H， m) 、 3. 65 - 3. 75 (2 H, m) , 3. 97 (3H， m) 、 5. 08— 5. 1 7 (2H， m) 、 5. 38 ( 1 H, m) 、 5. 88 ( 1 H, b r s) 、 6. 85 (2H, d, J = 8. 0Hz) 、 7. 27— 7. 30 (2H, m) 、 7. 37 (2H， t, J = 7. 3Hz) 、 7. 45 (2H, t , J = 7. 3Hz) 、 7. 56 (2H， d， J = 7. 3Hz) 、 7. 7 7 (2H, d, 1 = 7. 3Hz)
TS I MS (M/Z) : 687 (M + H) + 実施例 1 57 N—ァリル— N—シクロへキシルー 4一 [4— [4— [9一 （2， 2 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9—ィル]プチル]ピ ペラジン一 1—ィル]— 2—トリフルォロメチルベンズアミド
(a) 実施例 80 (a) と同様の方法において、 4—フルォロ安息香酸ェチルの代 わりに 4—フルオロー 2—トリフルォロメチル安息香酸ェチルを用いた以外は同様 の方法により、 4— (ピペラジン一 1 _ィル） 一 2—トリフルォロメチル安息香酸 ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 37 (3H, t, J = 7. 1Ηζ) 、 2. 6 2 ( 1 H, s ) 、 3. 03 (4H, m) 、 3. 30 (4H， m) 、 4. 35 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、 6. 96 ( 1 H, dd， J = 2. 8， 8. 8Hz) 、 7. 19 (1H， d, J = 2. 8Hz) 、 7. 83 (1H， d, J = 8. 8Hz) E I MS (MZZ) : 302 (M+)
(b) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 上記 （a) で得られた化合物を用い、 3, 3—ジフエ二ルブロミドの代わりに 4一 [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェ チルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9—ィル] プチルブロミドを用いた以外 は同様の方法により、 4— [4— [4一 [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカル バモイル） 一 9 H—フルオレン一 9 fル]プチル]ピぺラジン一 1一ィル]— 2 -ト リフルォロメチル安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 0. 74 (2H, m) 、 1. 36 (3H， t， J =7. 1 Hz) 、 1. 52 (2H, m) 、 2. 1 8 (2H， m) 、 2. 46 (6H， m) 、 3. 24 (4H, m) 、 3. 70 (2H， m) 、 4. 33 (2H， q, J = 7. 1Ηζ) 、 5. 37 (lH， m) 、 6. 92 (1H， d d, J = 2. 4， 8. 5H z) 、 7. 1 5 (1H， d， J = 2. 4Hz) 、 7. 38 (2H, m) 、 7. 46 (2H， m) 、 7. 56 (2H， d, 1 = 7. 2Hz) 、 7. 79 (3H， m) TS I MS (M/Z) : 648 (M + H) +
(c) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （b) で得られた化合物の加水分 解を行い、 4一 [4— [4— [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9—ィル]プチル]ピぺラジン一 1ーィル ]ー2—トリフルォロ メチル安息香酸を得た。
FABMS (M/Z) : 620 (M + H) +
(d) 実施例 87 (c) と同様の方法に従い、 3— [4— [4— [9一 （2, 2, 2— トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フルオレン— 9一ィル]ブチル]ピペラ ジン一 1一ィル]安息香酸の代わりに上記 （c) で得られた化合物を用いた以外は同 様の方法により標記化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ : 0. 75 (2H， m) 、 1. 20- 1. 80 (1 2H, m) 、 2. 19 (2H， m) 、 2. 45 (6H, m) 、 3. 20 (4H， m) 、 3. 73 (2H， m) 、 4. 05 (2H， m) 、 4. 36 ( 1 H， m) 、 4. 90〜 5. 27 (2H， m) 、 5. 38 (lH， m) 、 5. 61〜 6. 00 (1H， m) 、 6. 98 ( 1 H, m) 、 7. 09 (2H, dd， J = 2. 1, 1 1. 5H z) 、 7. 40 (2H, m) 、 7. 46 (2H, m) 、 7. 50 (2H, d, J = 7. 4Hz) 、 7. 89 (2H, d, J = 7. 4Hz)
TS I MS (M/Z) : 741 (M + H) + 実施例 1 58 N—ァリル一 N—シクロへキシル—2—フルオロー 4一 [4— [4 — [9— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） —9H—フルオレン一 9 Γル]プチル]ピぺラジン— 1—ィル]一 2—トリフルォロメチルベンズアミド (a) 4一フルオロー 2—トリフルォロメチル安息香酸ェチルの代わりに 2, 4— ジフルォロ安息香酸ェチルを用いて実施例 1 57 (a) と同様の反応を行い、 得ら れた 2—フルオロー 4— (ピペラジン一 1—ィル） 安息香酸ェチルを用いて、 実施 例 1 57 (b) と同様の反応を行い、 2—フルオロー 4— [4— [4— [9— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン一 9 Γル]ブチル]ピ ペラジン一 1一ィル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 72 (2H， m) 、 1. 36 (3H, t， J =7. 1Hz) , 2. 17 (2H, m) 、 2. 46 (6H， m) 、 3. 20 ( 1 H， m) 、 3. 25 (4H, m) 、 3. 49 ( 1 H, m) 、 3. 72 (2H, m) 、 4. 36 (2H, q, J = 7. lHz) 、 5. 38 (lH， m) 、 6. 55 (2H, m) , 7. 38 (2H, m) 、 7. 46 (2H， m) 、 7. 56 (2H, d, J = 7. 4 Hz) 、 7. 62 (2H， d, J = 7. 4Hz)
TS I MS (M/Z) ： 598 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （a) で得られた化合物の加水分 解を行い、 2—フルォロ— 4— [4一 [4— [9一 （2, 2， 2—トリフルォロェチル 力ルバモイル） — 9H—フルオレン一 9—ィル]プチル]ピぺラジン— 1—ィル]一 2 —安息香酸を得た。
TS IMS (M/Z) ： 570 (M + H) +
(c) 3 -[4-[4-[9- (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル]プチル]ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸の代わりに上記
(b) で得られた化合物を用いて実施例 87 (c) と同様の反応を行い標記化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 5 : 0. 70 - 2. 00 (14 H， m) 、 2. 18
(2H, m) 、 2. 43 (4H, m) 、 2. 48 (2H， m) 、 3. 14 (4H， m) 、 3. 45 + 4. 40 (1H, m) 、 3. 69 (2H， m) 、 3. 80-4. 10 (2H, m) 、 5. 12 (2H, m) 、 5. 40 (1H, m) 、 5. 89 (1 H， m) 、 6. 57 (2H， m) 、 7. 18 ( 1 H， m) 、 7. 41 (4H， m) 、 7. 56 (2 H, d, J = 7. 5Hz) 、 7. 78 (2H， d, J = 7. 5Hz) TS I MS (M/Z) : 691 (M + H) + 実施例 159 N—べンジルー N— (2—テトラヒドロフルフリル） — 4ー[4— [4— [9— (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） —9H—フルオレン - 9—ィル]プチル]ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド N—ベンジルシクロへキシルァミンの代わりに N— (2—テトラヒドロフルフリ ル） ベンジルァミンを用いて実施例 153 (c) と同様の反応を行い、 標記化合物 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 89 (2H, m) 、 1. 36 (6H， m) 、 1. 84 (2H, m) 、 2. 15 (2H, m) 、 2. 45 (4H， m) 、 2. 69 (2H, m) 、 3. 15 (4H, m) 、 3. 67〜4. 30 (5H， m) 、 4. 8 3 (2H， b r s) 、 5. 40 (1H, b r s ) , 6. 65〜 7. 46 (13 H， m) 、 7. 56 (2H, d, J = 7. 4Hz) 、 7. 78 (2H， d, J = 7. 4 Hz)
TS I MS (M/Z) : 725 (M + H) + 実施例 160 N—シクロへキシルー N— （ピリジン一 2—ィル） メチルー 4一
[4一 [4一 [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルォ レン一 9—ィル]プチル]ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
(a) N—ベンジルシクロへキシルァミンの代わりに N— （2—ピリジルメチル） シクロへキシルァミンを用いて実施例 153 (c) と同様の反応を行い、 標記化合 物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 72〜； L. 79 (14H, m) 、 2. 18 (2H, m) 、 2. 45 (6H， m) 、 3. 17 (4H, m) 、 3. 68 (2H, m) 、 3. 84 (lH， m) 、 4. 77 (2H, b r s) 、 5. 37 ( 1 H, t， J = 6. 3Hz) 、 6. 84 (2H， b r s ) 、 7. 12 (1H， d d, J = 5. 0, 7. 1 Hz) 、 7. 35 (5H， m) 、 7. 44 (2H, t, J = 7. 3H z) 、 7. 54 (2H， d， J = 7. 3Hz) 、 7. 60 ( 1 H， m) 、 7. 76 (2H， d, J = 7. 5Hz) 、 8. 48 ( 1 H， d, J = 5. 0Hz) 、
TS I MS (M/Z) ： 724 (M + H) + 実施例 16 1 N—シクロへキシルー N— (2—フルフリル） —4— [4— [4— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） —9H—フルオレン一 9— ィル]ブチル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド N—ベンジルシクロへキシルァミンの代わりに N— (2—フルフリル） シクロへ キシルァミンを用いて実施例 1 53 (c) と同様の反応を行い、 標記化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 1.,) (5 : 0. 72 (2H， m) 、 0. 88 (2H， m) 、 1. 02〜： L. 90 (1 0H， m) 、 2. 1 7 (2H, m) 、 2. 45 (6H, m) 、 3. 1 6 (4H， m) 、 3. 68 (2H, m) 、 3. 80 ( 1 H， m) 、 4. 53 (2H， b r s) 、 5. 38 (1H， t， 1 = 6. lHz) 、 6. 20〜 6. 28 (2H, m) 、 6. 82 (2H, d, J = 8. 5Hz) 、 7. 3 1 (3H， m) 、 7. 36 (2H， t， J = 7. 3Hz) 、 7. 44 (2H, t， J = 7. 3 Hz) 、 7. 54 (2H, d, J =7. 5Hz) 、 7. 75 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、
TS IMS (U/Z) : 7 1 3 (M + H) + 実施例 162 N—シクロへキシルー N— （2—チェニル） メチルー 4一 [4— [4— [9— (2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） —9H—フルオレン 一 9一ィル]プチル]ピぺラジン一 1一ィル]ベンズアミド
(a) N—ベンジルシクロへキシルァミンの代わりに N— [ (2—チェニル） メチ ル] シクロへキシルァミンを用いて実施例 1 53 (c) と同様の反応を行い、 標記 化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 72〜： L. 73 (14H， m) 、 2. 1 7 (2H， m) 、 2. 45 (6H， m) 、 3. 16 (4H， m) 、 3. 69 (2H, m) 、 3. 80 (1H， m) 、 4. 73 (2H, s) 、 5. 36 ( 1 H, m) 、 6. 83 (1H， d, J =8. 6Hz) 、 6. 89 (1H, d d， J = 3. 4， 5. 1 Hz) 、 6. 94 (1H, m) 、 7. 1 5 (2H， d, J = 5. 1 Hz) 、 7. 3 1 (2H, d， J = 8. 6Hz) 、 7. 36 (2H, d， J = 7. 5Hz) 、 7. 44 (2H, d, J = 7. 5Hz) 、 7. 54 (2H， d, J = 7. 5Hz) 、 7. 76 (2H, d， J = 7. 5Hz) 、
TS I MS (M/Z) : 729 (M + H) + 実施例 1 63 N—ァリル— N—シクロへキシル— 5— [4— [3 - [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] プロ ピル] ピペラジニル] — 2—メチルベンズアミド
(a) 2—メチルー 5—ピペラジニル安息香酸ェチル 1. 8 g (9. lmmo l) を無水 DMF 20m 1に溶解し、 炭酸カリウム 1. 7 g、 3— [9一 （2， 2， 2 一トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—フルオレン— 9一ィル] プロピルブ ロミド 2. 5 g (6. 1 mmo 1 ) を加えて 75 ：で 7時間攪拌した。 反応液を 室温に戻して、 酢酸ェチルで希釈し、 水で 2回洗浄した後無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー （展開系、 n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) にて精製して、 淡黄色泡状物質として 5—
[4— [3 - [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9H—フ ルオレン— 9一ィル] プロピル] ピペラジニル] —2—メチル安息香酸ェチル 2. 1 g (収率 59%) を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 0. 87— 0. 95 (2H， m) 、 1. 37 (3 H, t , J = 7. 1Hz) 、 2. 21 (2H, t , J = 7. 6 Hz) 、 2. 36 (4H， t, J =4. 9Hz) 、 2. 45-2. 50 (5H, m) 、 3. 07 (4 H， t， J =4. 9Hz) 、 3. 65 - 3. 74 (2H， m) 、 4. 33 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 38 ( 1 H， t， J =6. 6Hz) 、 6. 91 ( 1 H， d d, J =2. 8， 8. 4Hz) 、 7. 08 ( 1 H， d， J =8. 4Hz) 、 7. 35-7. 41 (3H， m) 、 7. 43 - 7. 48 (2H, m) 、 7. 56 (2H, d, J = 7. 6Hz) 、 7. 78 (2H， d, J = 7. 6Hz)
TS I MS (M/Z) : 580 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 1. 8 g (3. lmmo 1) をメタノール 1 Oml、 THF 1 Om 1に溶解し、 1 N水酸化ナトリウム水溶液 10 m 1を加えて 70 で 5時間攪拌した。 反応液を約 1 Om 1になるまで濃縮し、 塩化メチレンで 希釈し水を加え、 1N塩酸水溶液を加えて酸性とした後、 塩化メチレンで 2回抽出 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去して、 桃色泡状物 質として 5— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイ ル） — 9 H—フルオレン— 9一^ Γル] プロピル] ピペラジニル] —2—メチル安息 香酸 1. 7 g (収率 100%) を得た。 Ή-N R (CDC 1 ,) (5 : 1. 29— 1, 36 (2 H， m) 、 2. 41— 2. 49 ( 5 H, m) 、 2. 66 (2H, t， J = 7. 6Hz) 、 2. 87 (4H, b r s) 、 3. 34 (4H, b r s ) , 3. 63— 3. 73 (2H， m) 、 5. 46
( 1 H, t, J = 6. 6Hz) 、 6. 89 (1H, d d, J =2. 7, 8. 3H z) 、 7. 09 (1H， d, J = 8. 3Hz) 、 7. 32 - 7. 37 (2H, m) , 7. 40 - 7. 46 (3H, m) 、 7. 56 (2H， d, J = 7. 6Hz) 、 7. 76 (1H, d, J = 7. 6 Hz)
TS I MS (MZZ) : 552 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 1. 9 g (3. lmmo 1 ) を塩化メチレン 2 Om lに溶解し、 BOP試薬 1. 6 g、 ジイソプロピルェチルァミン 1. 6m l を加えて室温で 1時間撹拌した後、 ァリルシクロへキシルァミン 0. 54m lをカロ え室温で一晚撹拌した。 ァリルシクロへキシルァミン 0. 14m lをさらに加え、 45 で 4時間撹拌した。 反応液を塩化メチレンで希釈し、 水で洗浄した後無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去して、 得られた残渣をカラムクロマト グラフィー （展開系、 塩ィ匕メチレン：メタノール =50 ： 1) にて精製して、 淡橙 色泡状物質として標記化合物 1. l g (収率 5 1 %) を得た。
Ή-N R (CDC 13) (5 : 0. 88— 1. 88 (12H， m) 、 1. 89， 1. 92 (3H， s) 、 2. 37 -4. 1 7 (1 7H, m) 、 4. 83— 5. 1 1
(2H, m) 、 5. 41 (1H, t， J = 6. 6Hz) 、 5. 53— 5. 78 (1 H, m) 、 6. 54-6. 61 (2H， m) 、 7. 04， 7. 09 (1H， d, J =8. 4 Hz) 、 7. 42 (2H, t， J = 7. 4Hz) 、 7. 50 (2H, q, J = 7. 4 Hz) 、 7. 57 (2H， d d, J =4. 1, 7. 4Hz) 、 7. 8 1 (2H， d d, J =4. 1, 7. 4Hz)
TS I MS (MZZ) : 673 (M + H) + 実施例 1 64 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3— [4— [3— [9一 （2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9H—フルオレン一 9一ィル]プロピ ル]ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
(a) 3, 3—ジフエニルプロピルプロミドの代わりに実施例 93 (a) で得られ た化合物を用いて実施例 1 (b) と同様の反応を行い、 3— [4— [3— [9 - （2， 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9—ィル]プロピ ル]ピぺラジン— 1—ィル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 37 (3H， t, J = 7. 3Hz) 、 2. 1 9-2. 49 (7H， m) 、 3. 1 1 -3. 18 (6H， m) 、 3. 68 (2H， m) 、 3. 84 ( 1H, t， J = 6. 1Hz) , 4. 1 1 (2H, q， J = 7. 3H z) 、 5. 36 ( 1 H, t , J = 6. 1 Hz) 、 7. 01 ( 1 H, m) 、 7. 26 -7. 56 (9H， m) 、 7. 70 - 7. 78 (2H, m)
TS I MS (M/Z) ： 566 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い上記 （a) で得られた化合物の加水分解 を行い、 3— [4— [3— [9— (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） ― 9 H—フルオレン— 9—ィル]プロピル]ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸を得た。 FABMS (M/Z) : 537 (M + H) +
(c) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 3— [4— (3, 3—ジフエ二ルー 1 一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]安息香酸の代わりに上記 （b) で得られた化合 物を用い、 N—ベンジルメチルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルァミン を用いた以外は同様の方法により標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 02— 1. 81 (14H， m) 、 2. 10 (2H, m) 、 2. 33 (2H, m) 、 2. 49 (4H， m) 、 3. 12 (4H， m) 、 3. 52 - 3. 78 (4H， m) 、 4. 28 (lH， m) 、 5. 10— 5. 50 (3H, m) 、 5. 92 (1H, m) 、 6. 76 ( 1 H, d， J = 7. 3H z) 、 6. 86 (2H, m) 、 7. 22 ( 1 H, m) 、 7. 30 (2H， t, J = 7. 3Hz) 、 7. 35 (2H， t, J = 6. 9Hz) 、 7. 50 (2H, d, J =7. 3Hz) 、 7. 74 (2H, m)
FABMS (M/Z) : 659 (M + H) + 実施例 1 65 N—シクロへキシル—3— [4— (3， 3—ジフエニル— 1—プロピ ル） ピぺラジン— 1—ィル]— N— (ピリジン一 2—ィル） メチル—2—メチルベン ズァミド N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代わりに、 N— （2—ピリジルメチ ル） シクロへキシルァミンを用いて実施例 53 (d) と同様の反応を行い、 標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 0. 95 - 1. 49 (10H, m) 、 2. 20- 2. 38 (7H, m) 、 2. 58 (4H, m) 、 2. 93 (4H, m) 、 3. 36 + 4. 58 (1H， m) 、 4. 02 (1H, t, J = 7. 5Hz) 、 4. 42 + 4. 94 (2H， m) 、 6. 87 - 7. 65 (1 6H， m) 、 8. 40 + 8. 51 ( 1 H， m)
TS I MS (U/Z) : 587 (M + H) + 実施例 1 66 N—ァリル一 4一 [4— [4, 4一ビス （4—フルオロフェニル） ― 1一プチル]ピぺラジン— 1一ィル]—N—シクロへキシルベンズアミド
(a) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 3, 3—ジフエニルプロピルブロミ ドの代わりに 4， 4一ビス （4一フルオロフェニル） プチルブロミドを用い、 3— ピぺラジン一 1ーィルー安息香酸ェチルの代わりに実施例 80 (a) で得られた化 合物を用いた以外は同様の方法により、 4ー[4一 [4， 4一ビス （4一フルオロフ ェニル） 一 1—プチル]ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 36 (3Η, t， J = 7. 1Ηζ) 、 1. 4
8 (2H, m) 、 2. 02 (2H, m) 、 2. 38 (2H, m) 、 2. 50 (4H, m) 、 3. 29 (4H, m) 、 3. 88 (1H， t, J = 7. 5Hz) 、 4. 32 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 6. 83 (2H, d， J = 9. 0Hz) 、 6. 96 (4H, m) 、 7. 1 5 (4H， m) 、 7. 90 (2H, d， J = 9. 0Hz) TS I MS (U/Z) : 479 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （a) で得られた化合物の加水分 解を行い、 4一 [4一 [4， 4—ビス （4一フルオロフェニル） 一 1—プチル]ピペラ ジン— 1一ィル]安息香酸を得た。
TS I MS (M/Z) : 45 1 (M + H) +
(c) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 3— [4一 （3, 3—ジフエニル— 1 —プロピル） ピぺラジン— 1一ィル]安息香酸の代わりに上記 （b) で得られた化合 W
249 物を用い、 N—ベンジルメチルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルァミン を用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 07 - 1. 74 (1 0H， m) 、 2. 05 (4H, m) 、 2. 41 (2H， m) 、 2. 53 (4H, m) 、 3. 22 (4H, m) 、 3. 40 ( 1 H， m) 、 3. 89 ( 3 H， m) 、 5. 1 1 ( 2 H， m) 、 5. 88 (1H, m) 、 6. 85 - 7. 28 ( 12H, m)
TS I MS (M/Z) : 572 (M + H) + 実施例 167 N—ァリル— N—シクロへキシルー 4— [4- [4- [9一 (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9—ィル] プチル] ピぺラジン— 1一ィル] ベンズアミド
(a) 実施例 80 (a) で得た化合物と、 実施例 1 33 (d) で得た化合物とよ り、 実施例 1 (b) と同様の方法に従い、 4一 [4一 [4— [9- (2, 2, 2— トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—チォキサンテン— 9一ィル] プチル] ピぺラジン一 1—ィル] 安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 05- 1. 13 (2H， m) 、 1. 36 (3H, t, J = 7. 1Ηζ) 、 1. 34— 1. 41 (2H， m) 、 2. 18- 2. 24 (4H, m) 、 2. 46 (4H, t, J =4. 9Hz) 、 3. 24 (4H, t, J =4. 9Hz) 、 3. 88 (2H, d q, J = 9. 0， 2. 2Hz) 、 4. 32 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 41 (1H, t， J = 6. 6Hz) 、 6. 8 2 (2H, d, J = 9. 1Hz) 、 7. 1 7-7. 29 (8H, m) 、 7. 90 (2H， d, J = 9. 1Hz)
TS I MS (M/Z) : 6 12 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より実施例 87 (c) と同様の方法に従い標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 1. 05 - 1. 20 (5H， m) 、 1. 34- 1. 41 (2H, m) 、 1. 48— 1. 60 (3H, m) 、 1. 73- 1. 76 (4H, m) 、 2. 1 8 -2. 24 (4H, m) 、 2. 47 (4H, t , J =4. 9H z) , 3. 1 7 (4H, t， J = 5. 4Hz) 、 3. 88 (2H, d q, J = 9. 0, 2. 2Hz) 、 3. 96 (3H， m) 、 5. 09 ( 1 H， d d , J = 10. 4, 1. 4Hz) 、 5. 12-5. 1 7 ( 1 H, m) 、 5. 44 ( 1 H， t , J = 6. 6Hz) 、 5. 88 ( 1 H, b r s) 、 6. 84 (2H， d, J = 8. 7H z) 、 7. 17-7. 29 (1 OH, m)
TS I MS (MZZ) : 705 (M + H) + 実施例 168 N—シクロへキシルー 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1—ィル]一 N— （ピリジン一 2—ィル） メチルーベンズアミド
N—メチルベンジルァミンの代わりに N— (2—ピリジルメチル） シクロへキシ ルァミンを用いて実施例 1と同様の反応を行い、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 87〜： L. 57 (10H， m) 、 2. 31 (4H, m) 、 2. 52 (4H， m) 、 3. 13 (4H, m) 、 3. 68 ( 1 H， m) 、 4. 01 (lH， m) 、 4. 58〜 4. 82 (2H, m) 、 6. 92 (2H, m) 、 7. 26 (14H， m) 、 7. 63 ( 1 H, m) 、 8. 50 (1H， m) TS I MS (M/Z) : 573 (M + H) + 実施例 169 N—ァリル一 3— [4— [3, 3—ビス （4—フルオロフェニル） 一 1—プロピル]ピぺラジン— 1—ィル]—N—シクロへキシルベンズアミド
(a) 3, 3—ジフエニルプロピルブロミドの代わりに 3, 3—ビス （4—フルォ 口フエニル） プロピルプロミドを用いて実施例 1 (b) と同様の反応を行い、 3— [4一 [3， 3—ビス （4—フルオロフェニル） _ 1一プロピル]ピぺラジン一 1一^ Γ ル]安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 39 (3H, t , J = 7. 2Hz) 、 2. 2 7 (4H， m) 、 2. 58 (4H, m) 、 3. 27 (4H， m) 、 4. 02 ( 1 H, t， J = 7. 8Hz) 、 4. 38 (2H， q, J = 7. 2Hz) 、 6. 98 (4H, m) 、 7. 18 (4H, m) 、 7. 31 ( 1 H, m) 、 7. 56 (3H， m)
TS I MS (M/Z) : 465 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い、 上記 （a) で得られた化合物の加水分 解を行い、 3— [4— [3, 3—ビス （4—フルオロフェニル） 一 1一プロピル]ピぺ ラジン一 1—ィル]安息香酸を得た。
(c) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 3— [4— (3， 3—ジフエ二ルー 1 —プロピル） ピぺラジン一 1—ィル]安息香酸の代わりに上記 （b) で得られた化合 物を用いて、 N—ベンジルメチルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルアミ ンを用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。
TS I MS (MZZ) : 558 (M + H) + 実施例 1 70 N—ァリル一 N—シクロへキシル—6— [4— (3, 3—ジフエ二 ル—プロピル） ピぺラジン一 1—ィル] フタラミン酸一 1一メチルエステル
(a) 3—ニトロ無水フタル酸 （5. 0 g) のメタノール （90ml) 溶液をー晚 加熱還流を行い溶媒を減圧留去することにより、 標記化合物 3—二トロフタル酸ー 2—メチルエステル （5. 85 g) を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ： 3. 36 ( 1 H， s) 、 3. 89 (3H, s) 、 7. 75 (1 H, t , J = 7. 7Hz) 、 8. 34 (2H, m) 、
FABMS (M/Z) : 226 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得られた化合物 （485mg, 2. 15mmo 1) の無水ジク ロロェ夕ン （10ml) 溶液に、 0 にて卜リエチルァミン （0. 328ml) お よびべンジルォキシカルボニルクロライド （368mg) を順に加え 0 にて 5分 撹拌した後、 N， N—ジメチルァミノピリジン （26. 3mg) を加え室温で一晩 撹拌した。 反応混合溶液に水、 ジクロロメタンを加え、 有機層を抽出した。 有機層 を飽和塩化ナトリウム水溶液で水洗し、 硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧で留 去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （n—へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) で精製して、 オイル状の 3—ニトロフタル酸— 1一べンジルエステル一 2—メチルエステル （207. 6mg) を得た。
■H-NMR (CDC 13) δ ： 3. 84 (3Η, s) 、 5. 36 (2H, s) 、 7. 40 (5H， m) 、 7. 68 ( 1 H, dd, J = 8. 0, 8. 0Hz) 、 8. 35 (2H, d, J = 8. 0Hz) .
FABMS (M/Z) : 316 (M + H) +
(c) 上記 （b) で得られた化合物 （104mg、 0. 33mmo 1 ) の Me〇H (1 0m l ) 溶液に室温で微細粉末鉄 （l O Omg) 、 酢酸 （1m l ) を加え 2時 間加熱還流した。 溶媒を減圧濃縮後、 酢酸ェチル、 炭酸水素ナトリウム水溶液を加 え撹拌し。 不溶物を濾去した後、 抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で 水洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去することにより、 白色固体 の 3—アミノフタル酸— 1一べンジルエステル一 2—メチルエステルを （68. 3 mg) 得た。
Ή-NMR (CDC 13) ： δ 3. 58 (3H， s) 、 5. 30 (2H, s) 、
6. 8-7. 40 (8H， m) .
TS I MS (M/Z) : 286 (M + H) +
(d) 上記 （c) で得られた化合物 （600mg) に水 （10m l ) を加え、 47 %臭化水素酸 （3m l ) 、 および亜硝酸ナトリウム （1 60mg) を加え、 0でで 1時間撹拌した。 その後、 反応液を、 臭化銅 （I) (332mg) を水 （3ml) に溶解し、 臭化水素酸 （3m l ) を加え攪拌した溶液を用意し、 これに加え、 80 で 2時間撹拌した。 反応液を室温まで冷却した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 得られた 残渣を分取用 TLC (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製して、 褐色固体の 3 一プロモフタル酸一 1一べンジルエステル— 2—メチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 3. 79 (3Η, s ) 、 5. 34 (2H, s) 、
7. 33 - 7. 40 (6H， m) 、 7. 76 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) 、 8. 01 (1H, d, J = 8. 0Hz) .
E IMS (U/Z) ： 348， 350 (M+) .
(e) 上記 （d) で得られた化合物より、 実施例 1 06 ( i ) と同様の方法に従 い、 黄色固体の 3— [4— （3， 3—ジフエ二ループ口ピル） ピぺラジン一 1—ィ ル] フ夕ル酸一 1—ベンジルエステル一 2—メチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ ： 2. 20〜 2. 49 (8Η, m) 、 2. 98 (4 H， b r s) 、 3. 7 1 (3H， s ) 、 4. 08 ( 1 H, t， J = 6. 3Hz) 、 7. 20~7. 42 (18 H, m) .
FABMS (U/Z) : 549 (M + H) +
(f ) 上記 （e) で得られた化合物を実施例 1 (c) と同様の方法に従いエステル 加水分解を行い、 黄色固体の 3— [4— （3， 3—ジフエ二ループ口ピル） ピペラ ジン一 1一ィル] フ夕ル酸— 2—メチルエステルを得た。
Ή-NMR (CDCし） （5 : 2. 1 7— 2. 63 (8H， m) 、 3. 10 (4 H, b r s) 、 3. 74 (3H， s) 、 4. 1 7 (1H， t, J = 6. 3Hz) 、 7. 09 - 7. 37 (1 1 H, m) 、 7. 82 (2H, m) .
TS I MS (M/Z) : 459 (M + H) +
(g) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 上記 （f) で得られた化合物を用い、 N—メチルべンジルァミンの代わりに N—ァリルシク口へキシルァミンを用いた以 外は同様の方法により、 黄色固体の標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 0 1— 2. 34 (14H， m) 、 2. 53
(4H, b r s) 、 3. 05 (4H, b r s) 、 3. 80 (3H， s) 、 3. 96
(1H， t, J = 5. 9Hz) 、 4. 00 ( 1 H， m) 、 4. 88 (1/2H, d d, J = 1. 5， 16. 1 Hz) 、 5. 01 (1/2H, dd， J = 1. 5， 10. 3Hz) 、 5. 18 (1/2H, d d, J = 1. 5, 10. 3Hz) 、 5. 27
(1Z2H, dd, J = 1. 5, 16. 1 Hz) 、 5. 36 (2H, t , J = 6. 0Hz) 、 5. 6 1 (1Z2H, m) 、 5. 95 (lZ2H， m) 、 6. 90-7. 29 ( 1 3H， m) .
TS I MS ( /Z) : 580 (M + H) + 実施例 1 7 1 N—ァリル一 N—シクロへキシル— 3—[4— [4— [9一 [ァリル - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） ] — 9 H—フルオレン— 9一 ィル]プチル]ピぺラジン一 1—ィル]ベンズアミド
実施例 87で得られた化合物を用いて実施例 121と同様の反応を行い、 標記化 合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) 6 : 0. 60 (2H， m) 、 1. 0 1 - 1. 27 (1 OH, m) 、 2. 12 (2H， m) 、 2. 3 1 (2H， m) 、 2. 43 (4H, m) 、 2. 89 (2H, m) 3. 1 1 (6H， m) 、 3. 50 4. 1 0 (5H， m) 、 4. 30〜 4. 85 ( 3 H, m) 、 5. 14 ( 2 H, m) 、 5. 65〜6. 02 ( 1 H, m) 、 6. 78 (1H， d， J = 7. 1 Hz) 、 6. 84 (2H, m) 、 7. 23 (1H， m) 、 7. 43 (6H， m) 、 7. 79 (2H， d， J = 7. 4H z)
TS I MS (M/Z) : 713 (M + H) + 実施例 172 N—ァリル— N—シクロへキシルー 3— [4— [4— [9— (2， 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一ィル]プチル]ピ ペラジン一 1一ィル]—2—メチルベンズアミド
(a) 実施例 1 (b) と同様の方法において、 3， 3—ジフエニルプロピルブロミ ドの代わりに実施例 87 (a) で得られた化合物を用い、 3—ピぺラジン— 1—ィ ルー安息香酸ェチルの代わりに実施例 53 (a) で得られた化合物を用いた以外は 同様の方法により、 3— [4— [4— [9— (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバ モイル） 一 9H—フルオレン一 9一ィル]プチル]ピぺラジン— 1ーィル ]ー 2—メチ ル安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 1. 38 ( 3 H, t , 3 = 7. 1Ηζ) 、 1. 5 8 (3H, s ) 、 2. 20 (2H， m) 、 2. 46 (6H， m) 、 2. 85 (4H, m) 、 3. 70 (2H， m) 、 4. 35 (2H, q， J = 7. 1Hz) , 5. 39 (1H， m) 、 7. 17 (3H, m) 、 7. 39 (2H, m) 、 7. 47 (2H, m) 、 7. 57 (2H, d, J = 7. 0Hz) 、 7. 78 (2H, d， J = 7. 0 Hz)
TS I MS (M/Z) : 594 (M + H) +
(b) 実施例 1 (c) と同様の方法に従い上記 （a) で得られた化合物の加水分解 を行い、 3— [4ー[4_[9ー (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） ― 9H—フルオレン一 9一ィル]プチル]ピぺラジン— 1—ィル]— 2—メチル安息香酸 を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88 (2H, m) 、 1. 72 (2H, m) 、
2. 58 (5H， m) 、 3. 06 (2H， m) 、 3. 20 (4H, m) 、 3. 50 (4H, m) 、 3. 78 (2H, m) 、 7. 35 (2H， m) 、 7. 48 (2H， d t, J =0. 83, 7. 4Hz) 、 7. 56 (2H, m) 、 7. 62 (2H, d, J = 7. 4Hz) 、 7. 68 (1H， m) 、 7. 96 (2H， d, J = 7. 4H z)
TS I MS (M/Z) ： 566 (M + H) +
(c) 実施例 1 (d) と同様の方法において、 3— [4— (3， 3—ジフエニル— 1 一プロピル） ピぺラジン一 1一ィル]安息香酸の代わりに上記 （b) で得られた化合 物を用いて、 N—ベンジルメチルァミンの代わりに N—ァリルシクロへキシルアミ ンを用いた以外は同様の方法により、 標記化合物を得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 73〜： L. 96 ( 12 H， m) 、 2. 27
(3H， d) 、 2. 43 (2H, m) 、 2. 53 (4H, m) 、 2. 94 (6H， m) 、 3. 23 + 4. 33 (1H， m) 、 3. 50 (2H, m) 、 4. 05 (2H, m) 、 4. 84〜 5. 35 (2H， m) 、 5. 38 (2H， m) 、 5. 43 (1H， m) 、 5. 80 (1H， m) 、 6. 86 (1H, d, J = 7. 1 Hz) 、 6. 99
(1H， t， J = 8. 3Hz) 、 7. 16 ( 1 H, m) 、 7. 40 (2H, t， J =7. 4Hz) 、 7. 47 (2H, t , J = 7. 4Hz) 、 7. 56 (2H, d， J = 7. 6Hz) 、 7. 79 (2H, d, J = 7. 6Hz)
TS I MS (M/Z) : 687 (M + H) + 実施例 173 N—ァリル一 N—シクロへキシルー 2—メチルー 3— [4一 [4 一 [9— (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—キサンテン一 9—ィル] プチル] ピぺラジン— 1—ィル] ベンズアミド
(a) 実施例 53 (a) で得た化合物と、 実施例 96 (a) で得た化合物とより、 実施例 1 (b) と同様の方法に従い、 2—メチルー 3— [4- [4一 [9一 (2,
2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） 一 9 H—キサンテン— 9—ィル] プチ ル] ピぺラジン— 1—ィル] 安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 79 - 0. 87 (2 H, m) 、 1. 33 - 1. 41 (5H, m) 、 2. 17-2. 21 (2H， m) 、 2. 28-2. 32 (2H, m) 、 2. 45 (7H, m) 、 2. 82 (4H, t , J =4. 6Hz) 、
3. 81 (2H， d q, J = 8. 9, 2. 2Hz) 、 4. 34 (2H, q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 44 (1H， t , J = 6. 6Hz) 、 7. 09— 7. 20 (4H, m) 、 7. 25 - 7. 32 (4H， m) 、 7. 50 ( 1 H， d d, J = 7. 8， 1. 5Hz)
TS I MS (M/Z) : 6 10 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 実施例 87 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
'H -画 R (CDC 13) (5 : 0. 81 -0. 90 (2H, m) 、 0. 97— 1. 44 (5H, m) 、 1. 50 (2H, m) 、 1. 66 (3H， m) 、 1. 83
(2H， m) 、 2. 15 + 2. 20 (3H， s) 、 2. 20 (2H, m) 、 2. 2 8-2. 32 (2H， m) 、 2. 46 (4H， m) 、 2. 79- 2. 88 (4H， m) 、 3. 58 - 3. 74 (lH， m) 、 3. 81 (2H, d q, J = 9. 0, 2. 4Hz) 、 3. 98 + 4. 16 ( 1 H, dd， J = 15. 5， 5. 7Hz) 、 3. 25 + 4. 46 (1H， t t， J = 1 1. 9， 3. 5Hz) 、 4. 96 + 5. 14
(1H， d d, J = 10. 2, 1. 2Hz) 、 4. 85 + 5. 25 (1H， dd， J = 17. 1, 1. 3Hz) 、 5. 46 ( 1 H， t, J = 6. 5Hz) 、 5. 62 + 5. 98 (1H, m) 、 6. 83 (1H， d， J = 7. 6Hz) , 6. 95-7. 00 (1H, m) 、 7. 09-7. 16 (4H， m) 、 7. 25 - 7. 32 (5H， m)
TS I MS (M/Z) : 703 (M + H) + 実施例 174 N—ァリル一 N—シクロへキシル— 2—メチル一 3— [4一 [3 - [9 - (2, 2, 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン—
9一^ rル] プロピル] ピぺラジン一 1—ィル] ベンズアミド
(a) 実施例 53 (a) で得た化合物と、 実施例 93 (a) で得た化合物とより、 実施例 1 (b) と同様の方法に従い、 2—メチルー 3— [4- [3— [9- (2, 2， 2—トリフルォロェチルカルバモイル） — 9 H—フルオレン— 9一^ Γル] プロ ピル] ピぺラジン一 1一ィル] 安息香酸ェチルを得た。
Ή-NMR (CDC 13) δ : 0. 87— 0. 95 (2H， m) 、 1. 37 (3H, t, J = 7. 1Hz) 、 2. 23 (2H， t , J = 7. 6Hz) 、 2. 3 8 (4H, m) 、 2. 43 (3H, s ) 、 2. 47-2. 51 (2H， m) 、 2. 80 (4H, t , J =4. 6Hz) 、 3. 70 (2H， d q, J = 9. 0， 2. 5 Hz) 、 4. 33 (2H， q, J = 7. 1 Hz) 、 5. 37 ( 1 H, t， J = 6. 5Hz) 、 7. 1 2 (1H, d d, J = 7. 8, 1. 5Hz) 、 7. 1 7 (1H， t, 1 = 7. 8Hz) 、 7. 37 (2H， d t , J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 45 (2H， d t , 1 = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 49 ( 1 H， d d， J = 7. 8， 1. 5Hz) 、 7. 57 (2H， d, J = 7. 5Hz) 、 7. 78 (2H， d, J = 7. 5Hz)
TS I MS (MZZ) : 580 (M + H) +
(b) 上記 （a) で得た化合物より、 実施例 87 (c) と同様の方法に従い標記 化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) (5 : 0. 88 - 0. 92 (2 H, m) 、 0. 96— 1. 43 (5H, m) 、 1. 47— 1. 53 (2H, m) 、 1. 63- 1. 68
(3H， m) 、 1. 82 (2H， m) 、 2. 13 + 2. 1 7 (3H， s) 、 2. 2 3-2. 37 (4H, m) 、 2. 46 -2. 50 (2H, m) 、 2. 76-2. 8 5 (4H, m) 、 3. 62 ( 1 H, m) 、 3. 70 (2H, d q, J = 8. 9， 2. 3Hz) 、 3. 97 + 4. 1 5 ( 1 H, dd, J = 1 5. 4, 5. 7Hz) 、 3. 24 + 4. 45 (1H， t t, J = 1 1. 9， 3. 3Hz) 、 4. 96 + 5. 13
(1H, d d， J = 10. 3, 1. 3Hz) 、 4. 85 + 5. 24 ( 1 H， d d， J = 1 7. 2, 1. 4Hz) 、 5. 37 ( 1 H, t, J = 6. 4Hz) 、 5. 6 1 + 5. 98 ( 1 H, m) 、 6. 82 ( 1 H, d， J = 7. 6Hz) 、 6. 96 (1
H, t, J =8. 3Hz) 、 7. 12 (1H， q, J = 7. 9Hz) 、 7. 37 (2H， d t , J = 7. 5, 1. 2Hz) 、 7. 45 (2H, d t, J = 7. 5，
I . 2Hz) 、 7. 57 (2H， d， J = 7. 5Hz) 、 7. 78 (2H, d, J =7. 5Hz)
TS I MS (M/Z) : 673 (M + H) + 実施例 1 75 N—ァリル— N—シクロへキシル— 6— [4- (3, 3—ジフエ二 ループ口ピル） ーピペラジン一 1—ィル] —2—フタラミン酸
実施例 1 70で得られた化合物を実施例 1 (c) と同様の方法に従いエステルの 加水分解を行い、 黄色固体の標記化合物を得た。 Ή-NMR (CDC 13) (5 : 0. 85— 1. 98 (l lH， m) 、 2. 1 7 (2H， b r s) 、 2. 39 (2H, b r s ) 、 2. 66 (4H， b r s) 、 3. 08 (4H, b r s) , 4. 0 1 (1H， t， J = 7. lHz) 、 4. 1 0 (1H, m) 、 4. 45 ( 1 H, m) 、 4. 78 ( 1 H, d， J = 6. 7Hz) 、 4. 92 (1H， d, J = 9. 9Hz) 、 5. 1 3 ( 1 H, d, J = 9. 9Hz) 、 5. 3 1 (1H， d， J = 6. 7Hz) 、 5. 66 (2H, m) 、 6. 1 0 (2H, m) 、 7. 18- 7. 3 1 (12H, m) 、 7. 44 (1H, m) 、 7. 56 ( 1 H, m) .
TS I MS (MZZ) ： 566 (M + H) + 実施例 1 76 N—シクロへキシルー 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピ ル） ピぺラジン一 1 _ィル]一 N— （3—ピリジル） メチルー 2—メチルベンズアミ ト*
N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代わりに、 N— （2—ピリジルメチ ル） シクロへキシルァミンを用いて実施例 53 (d) と同様の反応を行い、 標記化 合物を得た。
TS I MS (M/Z) : 587 (M + H) + 実施例 1 77 N—シクロへキシル— 3— [4— (3, 3—ジフエニル— 1—プロピ ル） ピぺラジン— 1一ィル]—N— (4—ピリジル） メチル— 2—メチルベンズアミ ト'
N—イソプロビルシクロへキシルァミンの代わりに、 N— （4—ピリジルメチ ル） シクロへキシルァミンを用いて実施例 53 (d) と同様の反応を行い、 標記化 合物を得た。
TS I MS (M/Z) : 587 (M + H) +
製剤例 1 ：錠剤
実施例 8の化合物 2. 5 g 乳糖 12 g
6 %HP C乳糖 8 g
馬鈴薯デンプン 2 g
ステァリン酸マグネシウム 0. 5 g
計 25 g
以上の全量をよく混和して打錠し、 錠剤 1000個を製造した < 製剤例 2 ：カプセル剤
実施例 127の化合物 2. 5 g
乳糖 18 g
馬鈴薯デンプン 4 g
ステアりン酸マグネシウム 0. 5 g
計 25 g
以上の全量をよく混和し、 硬カプセルに充填し、 カプセル剤 1000カプセルを 製造した。 試験例 1 ： トリグリセリド生合成阻害作用
本発明による化合物のトリグリセリド生合成阻害作用を、 ヒト肝癌由来細胞株 H e pG 2を用いて検討した。
試験方法は、 N a g a t a等の方法 （B i o c hem. Pha rmac o l. ， 40, 843頁， 1990. ) および Fu r u k aw a等の方法 （J. B i o l. Ch em. , 267， 22630頁， 1992. ) を一部改変して行った。 即ち、 He pG2細胞を、 96穴プレート上で 10%牛胎仔血清 （FCS) 、 100 un i t s /m 1ペニシリンおよび 10 O igZmlストレプトマイシンを含むダルべ ッコ変法イーグル培地 （DMEM) 中で培養した。 その後、 1%ゥシ血清アルブミ ンを含む DMEMに培地交換し、 同時に被検物質を最終濃度 1 Mになるように添 加するか、 無添加で培養した。 培地交換 3時間後に14 C一酢酸を最終濃度 ImM となるように添加し、 さらに 4時間培養を行った。 細胞を 15 OmM塩化ナトリウ ムを含むリン酸緩衝液 （pH7. 5) で洗浄した後、 n—ブ夕ノールにて細胞内の 脂質を抽出した。 抽出後、 窒素気流下でこれを蒸発乾固した。 蒸発乾固したものを 少量のクロ口ホルムに溶解し、 薄層クロマトグラムにて、 展開し （展開溶媒 石油 エーテル：ジェチルエーテル：酢酸 =90 : 15 : 3) 、 14Cートリグリセリド 画分を分離した後、 液体シンチレーシヨンカウンター （Be c kman, LS-6 500) を用いて'4 Cートリグリセリド生成量を定量した。
トリグリセリド生合成の阻害率 （％) は、 次の式から算出した。 トリグリセリド生合成の阻害率 （％) =
{ 1 - (薬物共存下での14 Cートリグリセリド生成量） /
(薬物非共存下での14 C—トリグリセリド生成量） } X 100 試験例 2 ：アポリポプロテイン B分泌阻害作用
本発明による化合物のアポリポプロテイン B分泌阻害作用を、 ヒト肝癌由来細胞 株 H e p G 2を用いて検討した。
試験方法は、 N a g a t a等の方法 （B i o c hem. Ph a rma c o l . , 40， 843頁， 1990. ) および F u r u k aw a等の方法 （J. B i o l . Ch em. ， 267, 22630頁， 1992. ) を一部改変して行った。 即ち、 He pG 2細胞を、 96穴プレート上で 10%牛胎仔血清 （FCS) 、 10 Oun i t s/m 1ペニシリンおよび 100 g/m 1ストレプトマイシンを含むダルべ ッコ変法イーグル培地 （DMEM) 中で培養した。 その後、 1 %ゥシ血清アルブミ ンを含む DMEMに培地交換し、 同時に被検物質を最終濃度 1 Mになるように添 加するか無添加で培養した。 培地交換 3時間後に酢酸を最終濃度 ImMとなるよう に添加し、 さらに 4時間培養を行った。 このようにして得られた培養上清中に分泌 されたアポリポプロテイン Bの量を、 サンドイッチ EL I S A法にて定量した。 1 次 f几体に ίま G o a t an t i— human a po l i p op r o t e i nB p o l y c l ona l an t i body (CHEM I CON) 、 2次抗体には、 Mou s e an t i— human apo l i po p r o t e i nB mono c l on a l an t i body p e r oxyda s e c on j ug a t e
(B I OS YS) をそれぞれ用いた。 アポリポプロテイン B分泌の阻害率 （％) は、 次の式から算出した アポリポプロテイン B分泌の阻害率 （％) =
{ 1 - (薬物共存下でのアポリポプロテイン B分泌量） /
(薬物非共存下でのアポリポプロテイン B分泌量） } X 100 実施例 5、 99、 102、 104、 および 149の化合物について、 上記試験例
1および 2の結果である、 アポリポプロテイン B分泌の阻害率およびトリグリセリ ド生合成の阻害率は以下に示される通りであった。
阻害率 （％)
実施例化合物 アポリポプロテイン B 卜リグリセリド
5 92 8
99 ≥80 1 1
102 80 89
104 84 83
149 70 74 試験例 3 ：急性毒性試験
マウスおよびラットを用いて常法に準じて実施例 104の化合物について急性毒 性試験を実施した。 即ち、 ddYマウス （雄） あるいは、 wi s t a rラット
(雄） を用いて、 実施例 104の化合物を 20 Omg/kg経口投与して 8日間観 察を行った。 その結果、 何れの場合にも生存し、 体重減少など一般状態にも変化は 見られなかった。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 下記の一般式 （I ) で表される化合物ならびにその薬理学的に許容し得 る塩および溶媒和物：
Figure imgf000264_0001
[式中、
R 1および R2は、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルキニル基、 または
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環を表すか、 または、
R 1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緖になって 5または 6員単環 または 8— 1 0員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子を 含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R 4は、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、 炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、
カルボキシル基、
を表すか、 または、
R2および R3とは互いに結合して、 基一 （CH2) m— （ここで、 mは 1または 2を表す） 、 — N=CH―、 — CH = N―、 または一 （d- βアルキル） C = N— を形成してもよく、
A、 D、 E、 および Gは、 全て炭素原子を表すか、 またはいずれかひとつが窒 素原子を表し、 他の 3つは炭素原子を表し、
Qは、 窒素原子または炭素原子を表し、
qは、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yは、 下記の下記の式 （II) で表される基：
Figure imgf000265_0001
(式中、
Xは、 水素原子、 一 C (=〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3― 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2― 6のァルケニル、 または置換されてもよい炭素数 2 ― 6のアルキニル基を表す） を表すか、 または、 基一 C (=0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表す） を表し、
R8は、 存在しないか、 または、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SOz—、 — SO— 一 CH2—CH2—、 または一 CH=CH—を表し、
R9および R'°は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1 一 6のアルキル基、 炭素数 1—6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基 を表す）
を表す、
Zは、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、
一 O— (CH2) i —または一C (=〇） NH- (CH2) .- (ここで、 iは 1一 6 の整数を表す） を表すが、 ただし、
R2および R3とが互いに結合して基— （CH2) m— （ここで、 mは 1または 2 を表す） であり、 A、 D、 Eおよび Gが全て炭素原子であり、 Qが窒素原子であ り、 Yが基 （II) (式中、 Xが水素原子であり、 R8は存在しない） であり、 Z がー （CH2) ,、—である場合を除く]
2. R1が、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換されてもよい 炭素数 3 _ 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されても よい炭素数 2— 6のアルケニル基または置換されてもよい 2個以下のへテロ原子 を含有する 5または 6員の飽和または不飽和複素環を表し、
R2および R3が、 互いに結合して基— （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2 を表す） を表し、
R4力 水素原子または八ロゲン原子を表し、
A、 D、 Eおよび Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子を表し、
qが、 単結合を表し、
Yが、 前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 一 C ( = 0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 置換されてもよ い炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されて もよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキニル基を表す） 、 または基一 C ( =〇） OR7 (ここで、 R7は、 水素原子または置換されてもよい 炭素数 1一 6のアルキル基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 または、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S〇2—、 —SO— -CH2-CH2-, または一 CH = C H—を表し、 R9および RI Uが、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよ い炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 ま たは水酸基を表し、
Zが、 一 （CH2) π - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、
一 O— (CH i―、 または一 C ( = 0) NH- (CH2) ,- (ここで、 iは 1一 6の整数を表す） である、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
3. R1が'、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 3— 8のシ クロアルキル基、 フエニル基、 炭素数 2— 6のアルケニル基、 または置換されて もよい 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和または不飽和複素環 を表し、
R2および R3が、 互いに結合して基一 （CH2) m- (ここで、 mは 1または 2 を表す） を表し、
R4力 水素原子またはハロゲン原子を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが窒素原子を表し、 Qが単結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
が、 一 C ( =〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 または炭素数 2 一 6のアルケニルを表す） を表し、 R8が、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02—、 — SO—、 または— CH2— CH2—を表し、 R9および R が、 同一または異なって、 水素原子またはハロゲン原子を表し、
Zが、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、
-0- (CH2) i一、 または一C (=〇） NH- (CH ■- (ここで、 iは 1一 6の整数を表す） を表し、
Qと Eとが結合している、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
4. R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、
置換されてもよい 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和または 不飽和複素環であるか、 または、
R1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単環 または 8— 10員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子を 含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、
カルボキシル基、
であるか、 または、
R2および R3力 互いに結合して基一 N = CH―、 —CH = N—、 または一 (C! -6アルキル） C=N—を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、 X力 水素原子、 — C ( =〇） N (R5) Rfi (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、 または炭素数 2— 6のアルキニ ル基を表す） 、 または基— C ( = 0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 置換さ れてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 また は結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S〇2—、 -SO— 一 CH2—CH2—、 または- CH=CH—を表し、 R9および R'°が、 同一または異なって、 水素原子、 置換さ れてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 炭素数 1一 6のアルコキシ基、 ハロゲン 原子、 または水酸基を表し、
Zが、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
5. R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環であるか、 または
R1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単環 または 8— 10員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子を 含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、 水酸基、
'基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
Qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 糸口口' /こ — 糸口 n ^ kし、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 一 C (=0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 置換されてもよ い炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されて もよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキニル基を表す） を表し、 R8が、 結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S02—、 —SO— -CH2-CH 2—、 または一 CH = CH—を表し、 R9および Rie力 同一または異なって、 水素 原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 炭素数 1—6のアルコキシ 基、 ハロゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 ― （CH2) n- (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
6. R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、
置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環であるか、 または
R 1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単環 または 8— 1 0員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子を 含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R 4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1—6のアルコキシ基、 または
力ルポキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （I I) で表される基であって、 式中、
が、 水素原子を表し、 R 8が存在せず、 R 9および R 1 Qが、 同一または異なつ て、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1—6のァ ルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基を表し、
Zが、 一 （C H2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
7 . R 1が、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基、 または 置換されてもよい、 2個以下のへテロ原子を含有する 5または 6員の飽和また は不飽和複素環を表し、
R2および R3が、 互いに結合して基— N = CH―、 — CH = N―、 または一 (d-6アルキル） C = N—を表し、
R4が、 水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
Qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （Π) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子、 — C (=0) N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキニル 基を表す） 、 または基—C ( = 0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 または置 換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 または結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 S〇2—、 —SO— —CH2— CH2—、 また は一 CH = CH—を表し、 尺9ぉょび1^°が、 同一または異なって、 水素原子、 置 換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1—6のアルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 または水酸基を表し、
Z力 - (CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
8. R'および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
アルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、
置換されてもよいフエニル基、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
炭素数 2— 6のアルキニル基であるか、 または、
R1および R2は、 それが結合している窒素原子と一緒になつて 5または 6員単環 または 8— 10員縮合環を形成してもよく、 この環はさらに 1個のへテロ原子を 含有してもよく、 また置換されてもよく、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1― 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボニル基、
炭素数 1—6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基であるか、 または、
R2および R3が、 互いに結合して基- N = CH―、 — CH = N―、 または 一 （C,-6アルキル） C = N—を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 全て炭素原子を表し、
Qが、 窒素原子または炭素原子を表し、
Qが、 Qが窒素原子である場合は単結合を表し、 Qが炭素原子である場合は単 結合または二重結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
X力 水素原子、 ― C ( =〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表 す） 、 または基一 C (=〇） OR7 (ここで、 R7は、 水素原子、 炭素数 1—6の アルキル基である） を表し、 R8が存在しないか、 または結合または酸素原子を表 し、 R9および R1"力 同一または異なって、 水素原子または八ロゲン原子を表し、
Ζ力 一 (CH2) n- (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
9. R1および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1― 6のアルキル基、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルコキシ基、
置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基であるかまた、
置換されてもよい炭素数 2— 6のアルケニル基、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 または
ハロゲン原子であるか、 または、
R2および R3が、 互いに結合して基— （CH2) m— （ここで、 mは 1または 2 を表す） を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 いずれかひとつが窒素原子を表して他の 3つは炭素 原子を表し、
Qが、 窒素原子を表し、 Qが、 単結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子または— C (=〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基、 置換されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル 基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または炭素数 2— 6のアルキ 二ル基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 または結合または酸素原子を表し、 R9および R'°が、 同一または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1— 6のアルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基を 表し、 Zが、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である、 請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
10. R'および R2が、 同一または異なって、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
炭素数 1—6のアルコキシ基、
炭素数 3— 8のシクロアルキル基であるかまた、
炭素数 2— 6のアルケニル基、
R3および R4が、 同一または異なって、
水素原子、
炭素数 1—6のアルキル基、 または
ハロゲン原子であるか、 または、
R2および R3が、 互いに結合して基— （CH2) m— （ここで、 mは 1または 2 を表す） を表し、
A、 D、 E、 および Gが、 いずれかひとつが窒素原子を表して他の 3つは炭素 原干を表し、
Qが、 窒素原子を表し、 Qが、 単結合を表し、
Yが前記式 （II) で表される基であって、 式中、
Xが、 水素原子または一 C ( =〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一または異なって、 水素原子または置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル 基を表す） を表し、 R8が存在しないか、 または結合または酸素原子を表し、 R9 および R1Dが、 共に水素原子を表し、
Zが、 一 （CH2) n - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） である、
請求項 1に記載の化合物ならびにその薬理学的に許容し得る塩および溶媒和物。
1 1. 請求項 1〜 10のいずれか 1項に記載の化合物またはそれらの薬理学 的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 薬理学上許容される担体ととも に含んでなる、 医薬組成物。
12. アポリポプロテイン B含有リポタンパク質分泌阻害薬である、 請求項 1 1に記載の医薬組成物。
13. 卜リグリセリド生合成阻害薬である、 請求項 1 1に記載の医薬組成物。
14. 高脂血症の予防または治療薬である、 請求項 1 1に記載の医薬組成物。
15. 動脈硬化性疾患の予防または治療薬である、 請求項 1 1に記載の医薬 組成物
16. 塍炎の予防または治療薬である、 請求項 1 1に記載の医薬組成物。
17. 請求項 1〜10いずれか一項に記載の化合物またはにそれらの薬理学 的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 ヒトを含む動物に投与すること を含んでなる、 アポリポプロテイン B含有リポタンパク質の分泌を阻害する方法。
18. 請求項 1〜10いずれか一項に記載の化合物またはにそれらの薬理学 的に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 ヒトを含む動物に投与すること を含んでなる、 トリグリセリド生合成を阻害する方法。
19. 請求項 1〜10いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 ヒトを含む動物に投与することを 含んでなる、 高脂血症疾患の予防または治療法。
20. 請求項 1〜10いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 ヒトを含む動物に投与することを 含んでなる、 動脈硬化性疾患の予防または治療法。
21. 請求項 1〜 10いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の有効量を、 ヒトを含む動物に投与することを 含んでなる、 塍炎の予防または治療法。
2 2 . 請求項 1〜1 0いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、 アポリポプロティン B含有リポ夕ンパク質分 泌阻害薬の製造のための使用。
2 3 . 請求項 1〜1 0いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、 トリグリセりド生合成阻害薬の製造のため の使用。
2 4 . 請求項 1〜1 0いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、 高脂血症予防または治療薬の製造のための 使用。
2 5 . 請求項 1〜1 0いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、 動脈硬化性疾患の予防または治療薬の製造 のための使用。
2 6 . 請求項 1〜1 0いずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬理学的 に許容し得る塩もしくは溶媒和物の、 滕炎の予防または治療薬の製造のための使 用。
2 7 . 下記の一般式 （I I I) で示される化合物ならびにその薬理学的に許容し 得る塩および溶媒和物。
Figure imgf000278_0001
[式中、
R3および R4は、 同一または異なって、
水素原子、
置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、
ハロゲン原子、
水酸基、
二トリル基、
炭素数 2— 5のアルコキシカルボ二ル基、
炭素数 1一 6のアルコキシ基、 または
カルボキシル基を表し、
A、 D、 E、 および Gは、 全て炭素原子を表すか、 またはそのいずれかひとつ が窒素原子を表し、 他の 3つは炭素原子を表し、
Lは、 基一 O— R11 (ここで、 R11は水素原子または置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基を表す） を表し、
Yは下記の下記の式 （II) で表される基：
Figure imgf000278_0002
(式中、
Xは、 水素原子、 —C ( =〇） N (R5) R6 (ここで、 R5および R6は、 同一 または異なって、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 置換 されてもよい炭素数 3— 8のシクロアルキル基、 置換されてもよいフエニル基、 置換されてもよい炭素数 2— 6のァルケニル、 または置換されてもよい炭素数 2 —6のアルキニル基を表す） 、 または、 基— C ( = 0) OR7 (ここで、 R7は、 水素原子または置換されてもよい炭素数 1—6のアルキル基を表す） を表し、 R8は存在しないか、 または結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 SO:—、 —SO— 一 CH2— CH:—、 または一 CH=CH—を表し、 R9および は、 同一または異な つて、 水素原子、 置換されてもよい炭素数 1一 6のアルキル基、 炭素数 1一 6の アルコキシ基、 ハロゲン原子、 または水酸基を表す） を表し、
Zは、 ― （CH π - (ここで、 nは 0— 6の整数を表す） 、
-0- (CH2) ,―、 または一C (=〇） H- (CH2) (ここで、 iは 1一 6の整数を表す） を表す]
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