MXPA01010176A - Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y compuestos de benzamida y farmacos que los contienen. - Google Patents

Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y compuestos de benzamida y farmacos que los contienen.

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Abstract

Se divulgan compuestos representados por la formula (I) que tienen una actividad de inhibicion de la biosintesis de los trigliceridos en el higado y una actividad de inhibicion contra la secrecion de lipoproteina que contiene apolipoproteina B a partir del higado y particularmente que tienen una excelente actividad de inhibicion contra la secrecion de lipoproteina que contiene apolipoproteina B, son libres del efecto de acumulacion de lipidos en el higado, y son utiles para el tratamiento y la prevencion de la hiperlipidemia y de enfermedades arterioscleroticas. En la formula (I), R1 y R2 representan alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo, alquenilo, alquinilo, o bien un anillo heterociclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o bien R1 y R2, juntos con un atomo de nitrogeno al cual R3 y R2 estan unidos, pueden formar un anillo; R3 y R4 representan un atomo de hidrogeno, alquilo, un atomo de halogeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, o carboxilo; o bien R2 y R3 pueden estar unidos entre ellos para formar (CH2)m-, - N=CH-, -CH-N-, o bien -(alquilo C1_6) C=N-; A, D, E, y G representan, cada uno, un atomo de carbono, o bien cualesquiera de A, D, E, y G representa un atomo de nitrogeno con los demas tres representando un atomo de carbono; Q representa un atomo de nitrogeno o un atomo de carbono; Y representa un grupo representado por la formula (II) en donde X representa un atomo de hidrogeno, un grupo -C(=I)N(R5)R6 o un grupo -C(=O)OR7, R8 esta ausente o representa un enlace, un atomo de oxigeno, un atomo de azufre, -SO2-, -SO-, -CH,-CHz-, o bien CH=CH-, y R9 y R10 representan un atomo de hidrogeno, alquilo, alcoxi, un atomo de halogeno, o hidroxilo; y Z representa -(CH2)m-, o-(CH2)i-, o bien - C(=O)NH-(CH2)i-.(ver formula).

Description

COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS QUE CONTIENEN NITRÓGENO Y COMPUESTOS DE BENZAMIDA Y FÁRMACOS QUE LOS CONTIENEN ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos que tienen una actividad de inhibición contra la biosíntesis de los triglicéridos y una actividad de inhibición contra la secreción de lipoproteínas que contienen apolipoproteínas B, y agentes farmacéuticos que comprenden los compuestos como componente activo, especialmente agentes profilácticos o terapéuticos para la hiperlipidemia. ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA Un cambio de los hábitos alimenticios y un incremento de la población de personas de edad avanzada ha provocado un incremento de las enfermedades arterioscleróticas . Un incremento anormal del nivel de colesterol y triglicéridos que son lípidos séricos (hiperlipidemia) puede ser un factor de riesgo principal de este grupo de enfermedades . Por ejemplo, la proporción de pacientes que padecen de hiperlipidemia combinada familiar (FCHL) entre los pacientes que padecen de infarto cardiaco es de aproximadamente el 30%, lo que es una frecuencia mayor que en el caso de otras enfermedades subyacentes. Además, la hiperlipidemia combinada familiar (FCHL) es conocida como una enfermedad subyacente que tiene un alto riesgo de inicio de enfermedades cardiacas isquémicas (Lipid 2, 373 (1991)). La hiperlipidemia, que se observa con alta frecuencia como la complicación de obesidad y diabetes mellitus, se conoce también comp un factor de riesgo de arteriosclerosis (Diabetes, 37, 1595 (1988) y Int. J. Obesity, 15, 1 (1991)). Además, se sabe que entre la hiperlipidemia, la hipertrigliceridemia provoca pancreatitis y similares (Medical Practice, 12, 957 (1995)). Por consiguiente, el tratamiento de la hiperlipidemia es importante para la prevención y el tratamiento de enfermedades arterioscleróticas tales como enfermedad cardiaca isquémica y enfermedades cerebrovasculares. Además, se ha subrayado que existe la posibilidad que una hiperlipidemia combinada con enfermedades renales se transforme en trastorno renal (Molecular Medicine, 31, 536 (1994) ) . Por esta razón, se ha propuesto la necesidad de tratar la hiperlipidemia. Para el tratamiento o la prevención de la hiperlipidemia y enfermedades arterioscleróticas, compuestos de estatina, tales como lovastatina, como agentes para la inhibición de la biosíntesis del colesterol, especialmente como agentes para inhibir la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa, y compuestos de fibrato como por ejemplo bezafibrato, como agentes para disminuir el nivel de triglicéridos, han sido utilizados clínicamente como agentes farmacéuticos.
Además, en años recientes, la reducción del nivel de triglicéridos en el suero y el nivel de lipoproteína que contiene apolipoproteína B en el suero, que se considera e - induce la arteriosclerosis, se espera qué sea útil para la prevención y el tratamiento de las enfermedades anteriores (Arterioscler. Thro . , 12, 1284 (1992) y Circulation, 85, 37 (1992)). Una razón de esta situación es que pacientes que padecen de abetalipoproteinemia, en los cuales no se detecta en la' sangre lipoproteína que contiene alipoproteína B no causan arteriosclerosis (Clin. Chem., 34, B9-12 (1988)). Compuestos conocidos por tener dicha actividad incluyen derivados de ácido pirrolcarboxílico, derivados de sulfonamida, derivados de fenilpiperazina y derivados de ácido bifenil-2-carboxílico. Además, derivados de isoindolcna que tienen un sustituyente solamente en el átomo de nitrógeno en la posición 2 son también conocidos (EP 643057 y WO 96/26205) . Por otra parte, compuestos que tienen piperazina en el anillo de benceno en esqueletos de isoindolona e isoquinolona son conocidos (documento WO 96/26187) . Estos compuestos, sin embargo, son diferentes de los compuestos de la presente invención en el sustituyente de nitrógeno en la posición 2 y, además, actúan como antagonista de receptor de fibrinógeno. Así, los compuestos antes mencionados son diferentes de los compuestos de la presente invención en cuanto a su concepto.
Los presentes inventores han divulgado previamente, en el documento WO 98/54135, compuestos que tienen piperazina en un anillo de benceno de esqueletos de isoindolona e isoquinolona e inhiben la secreción de la lipoproteína que contiene apolipoproteína B. Por otra parte, no se conocen compuestos de benzamida que tienen piperazina en un anillo de benceno y tienen dos sustituyentes otros que un átomo de hidrógeno en un átomo de nitrógeno y, al mismo tiempo, inhiben la biosíntesis de triglicéridos e inhiben la secreción de lipoproteína que contienen apolipoproteína B. Además, no se conocen compuestos que tienen piperazina en un esqueleto de naftiridinona . Además, tampoco se conocen compuestos que tienen piperazina en un esqueleto de piridina y, además, tienen un grupo carbamoilo N, N-disustituido . Además, no se conocen tampoco compuestos que tienen piperazina en esqueletos de naftiridinona y piridina e inhiben la secreción de lipoproteínas que contienen apolipoproteína B. Agentes que tienen la actividad de disminuir el nivel sérico de triglicéridos y tienen la actividad de disminuir el nivel de lipoproteína que contiene apolipoproteína B en la sangre con base en un nuevo mecanismo de acción y, al mismo tiempo, no provocan, como efecto colateral, la acumulación de lípidos en el hígado que se encuentra en la abetalipoproteinemia, han sido deseados como agentes profilácticos o terapéuticos para la hiperlipidemia o enfermedades arterioscleróticas (The Metabolic Basis of Inherited Disease, sexta edición, 1139 (1989) ) . COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Los presentes inventores divulgan aquí compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno novedosos, que tienen piperazina o piperidina en un anillo de benceno o piridina de un esqueleto de isoindolona o isoquinolona y un esqueleto similar a este esqueleto, como por ejemplo un esqueleto de quinazolinona, ftalazinona, o naftiridinona y divulgan además compuestos de benzamida o compuestos de piridina sustituidos por amida que tienen por lo menos dos sustituyentes en un anillo de benceno o piridina, uno de los cuales es un sustituyente a través de piperazina o piperidina y otro sustituyente es una amida que tiene dos sustituyentes otros que átomos de hidrógeno en el átomo de nitrógeno. Estos compuestos tienen una alta actividad para disminuir el nivel sanguíneo de los triglicéridos y una alta actividad para disminuir el nivel sanguíneo de lipoproteína que contiene apolipoproteína B a través de una alta actividad de disminución del nivel sanguíneo de lípidos, especialmente una actividad de inhibición contra la biosíntesis de triglicéridos en el hígado y una actividad de inhibición contra la secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína B a partir del hígado, y son útiles com agentes terapéuticos y profilácticos para la hiperlipidemia enfermedades arterioscleróticas. Por consiguiente, un objeto de la presente invención es ofrecer compuestos que tienen una actividad de inhibició contra la biosíntesis de triglicéridos en el hígado y, además, tienen una actividad de inhibición contra l secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína B partir del hígado, y son especialmente excelentes e actividad de inhibición contra la secreción de lipoproteín que contiene apolipoproteína B, y son exentos del efect colateral de acumulación de lípidos dentro del hígado. Así, son útiles para el tratamiento y la prevención de l hiperlipidemia y enfermedades arterioscleróticas. Según la presente invención, se proporciona un compuest representado por la fórmula (I) o una sal farmacológicament aceptable o solvato del mismo: en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido que contiene no más que 2 heteroátomos, o bien R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual R~ y R2 están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o bien puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, o bien R2 y R3 pueden estar unidos entre ellos para formar un grupo -(CH2)m-, en donde m es 1 o 2, -N=CH-, -CH=N-, o bien -(alquilo C?-6) C=N-; A, D, E, y G representa cada uno, un átomo de carbono, o bien cualesquiera de A, D, E y G representa un átomo de nitrógeno con los demás tres representando un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace único y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace único o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) : en donde X representa un átomo de hidrógeno; grupo -C (=0.)N t R-,6 en donde Rb R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmenre sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; o bien grupo -C(=0)OR7 en donde R representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmer. e sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Rs es ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO.-, -SO-, -CH-CH2-, o bien -CH=CH- , y R9 Y R10 que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo; y Z representa ~(CH2)n-, en donde n es un número entero de C a 6, -O- (CH2) *- , o bien -C (=0) NH- (CH;) x- en donde i es un número entero de 1 a 6, excluyendo el caso en el cual R2 y R3 están unidos entre ellos para formar un grupo -(CH: -„-en donde m es 1 o 2; A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono; Q representa un átomo de nitrógeno; Y representa un grupo representado por la fórmula (III) en donde X representa un átomo de hidrógeno y R8 es ausente; y Z representa -(CH2)n-.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definición Como se emplea aquí, el término "alquilo" y el término "alcoxi" como grupo o parte de un sustituyente significan respectivamente alquilo de cadena recta o cadena ramificada y alcoxi de cadena recta o cadena ramificada. Además, el término "arilo" como grupo o parte de un sustituyente se refiere a un anillo aromático de seis a catorce miembros (monocíclico a tricíclico, de preferencia monocíclico o bicíclico) como por ejemplo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, bifenilo, o bien 2-antrilnaftilo. El término "átomo de halógeno" se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre. Compuestos de la fórmula (I) En la fórmula (I) , alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono representado por R1, R2, R~, R4, R5, R6, R-", R9, O R~° es de preferencia alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo representado por R1, R2, R3, R4, R, R6, R7, R9, o R10 puede (n) estar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyentes incluyen: hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia flúor, cloro y bromo; amino; alcoxis que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etoxi; alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C3_8; fenilo; bifenilo; amino sustituido por alquilo que tiene de 1 a 6, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono; y anillos heteroaromáticos saturados o insaturados de cinco o seis miembros que contienen un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre) , por ejemplo, tetrahidropiranilo, piridilo, piperazinilo, furilo, y tienilo. Alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono representado por R1, R2, R3, R4, R9, o R10 es de preferencia alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Uno o varios átomos de hidrógeno en alcoxi representado (s) por R1, R2, R3, R4, R?, o R10 puede (n) estar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyentes incluyen: hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, cloro, y bromo; amino; alcoxis que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etoxi; alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C3-a; fenilo; bifenilo; amino sustituido por alquilo con 1 a 6, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono; y anillos heteroaromáticos saturados o insaturados de cinco o seis miembros que contienen un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno, oxígeno, o azufre), por ejemplo, tetrahidroxipiranilo, piridilo, piperazinilo, furilo, y tienilo.
Cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono representado por R1, R2, R5 o R6 es de preferencia cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Uno o varios átomos de hidrógeno en cicloalquilo representado por R1, R2, R5, o R6 puede (n) estar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyentes incluyen: alquilos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia flúor, cloro y bromo; amino; alcoxis que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etoxi; alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C3-a,* fenilo; bencilo; y alquilcarboniloxis que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia acetoxi y etilcarboniloxi . Uno o varios átomos de hidrógeno en fenilo representados por R1, R2, R5, o R6 puede (n) estar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyentes incluyen: alquilos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, cloro, y bromo; amino; alcoxis que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etoxi; alquilcarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia acetilo y etilcarbonilo; alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C3_8; fenilo; bifenilo; amino sustituido por alquilo que tiene de 1 a 6, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono; anillos heteroaromáticos saturados o insaturados de 5 o 6 miembros que contienen un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre) , por ejemplo, tetrahidropiranilo, piridilo, piperazinilo, furilo, y tienilo; trifluorometilo; y nitro. Alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono representado por R, R", R5, o R6, es de preferencia alquenilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Uno o varios átomos de hidrógeno en alquenilo representado por R1, R-, R5, o R6 puede (n) estar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyentes incluyen: hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, cloro, y bromo; amino; alcoxis que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etoxi, alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C3-8; fenilo; bifenilo; amino sustituido por alquilo que tiene de 1 a 6, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono; y anillos heteroaromáticos saturados o insaturados de cinco o seis miembros que contienen un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), por ejemplo, tetrahidropiranilo, piridilo, piperazinilo, furilo, y tienilo. Alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono representado por R1, R2, R5, o Rc es de preferencia alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono. Uno o varios átomos de hidrógeno en alquinilo representado por R1, R2, R5, o R6 puede (n) estar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyentes incluyen: hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, cloro, y bromo; amino; alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etoxi; alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C3-8,' fenilo; bifenilo; amino sustituido alquilo que tiene de 1 a 6, de preferencia 1 a 4, átomos de carbono; y anillos heteroaromáticos saturados o insaturados de cinco o seis miembros que contienen un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre), por ejemplo, tetrahidropiranilo, piridilo, piperazinilo, furilc, y tienilo. El anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco c seis miembros que contiene no más que dos heteroátcmos representados por R1 o R2 es un anillo seleccionado dentro del grupo que consiste de piridina, tiofenc, pirrol, furano, pirazol, imidazol, oxazol, tiazol, pirano, piridazina, pirimidina, pirazina, y oxano, y ejemplos preferidos de los mismos incluyen piridina, tiofeno, furano, imidazol, oxazol, tiazol, y oxano. Uno o varios átomos de hidrógeno en el anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros que contiene no más que dos heteroátcmos representado por R1 o R2 puede (n) estar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyentes incluyen: alquilos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, cloro y bromo; amino; alcoxis que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etoxi; alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C¿-i¡ ; y bencilo. Un ejemplo del anillo formado por R1 y R' juntos con un átomo de nitrógeno al cual R1 y R~ están unidos es un anillo seleccionado dentro del grupo que consiste de anillos de piperazina, piperidina, y 3, 4-dihidro-lH-isoquinolinona, y ejemplos preferidos de los mismos incluyen anillos de piperidina y 3, 4-dihidro-lH-isoquinolinona . Uno o varios átomos de hidrógeno en este anillo puede (n) escar sustituido (s) . En este caso, ejemplos de sustituyen~es incluyen: alquilos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono; hidroxilo; átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor, cloro y bromo; amino, alcoxis que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia metoxi y etcxi; alcoxicarbonilos que tienen de 2 a 5 átomos de carbono, de preferencia metoxicarbonilo y etoxicarbonilo; cicloalquilos C3-8; y bencilo. La ausencia de R8 en el grupo representado por la fórmula (II) significado que el grupo tiene una estructura representada por la fórmula De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, ejemplos de grupos preferidos representados por R1 o R2 incluyen alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, y un anillo condensado de ocho a diez miembros o monocíclico de 5 o 6 miembros formado por R1 y R2 juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual R1 y R2 están unidos. De conformidad con una modalidad preferida de la presente invención, ejemplos de grupos preferidos representados por R3 o R4 incluyen un átomo de hidrógeno, alguilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y carboxilo. El grupo formado por la combinación de R" y R3 juntos es de preferencia -(CH:)m-, en donde m es 1 o bien 2, o bien -N=CH- . De preferencia, A, D, E y G representan cada uno un átomo de carbono . Q es de preferencia un átomo de nitrógeno. Y es de preferencia un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un grupo -C (=0)N(R5) R° en donde R~ y R , que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente susti uido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, de preferencia un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de í a 6 átomos de carbono; R8 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S0_-, -SO-, -CH:-CH;-, o bien -CH=CH-, de preferencia un enlace o un átomo de oxígeno; y R9 y R10 , que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxiio, de preferencia un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, o bien un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno; R8 es ausente; R9 y R~", que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, de preferencia un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Z representa de preferencia -(CH;)-- en donde n es un número entero de 0 a 6. Ejemplos de grupos preferidos representados por el grupo Y-Z-incluyen carbamoildibenzosuberanilalquilo opcionalmente sustituido, carbamoildibenzosuberenilalquilo opcionalmente sustituido, carbamoilxantenilalquilo opcionalmente sustituido, carbamoiltioxantenilalquilo opcionalmer.te sustituido, y carbamoilfluorenilalquilo opcionalmente sustituido. Grupo de compuestos A Entre los compuestos representados por la fórmula (I), un grupo de compuestos preferidos son los compuestos en donde R1 representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, R2 y R3 están unidos entre ellos para representar el grupo - (CH2)m_ en donde m es 1 o bien 2, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A, D, E, y G representan, cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace único, Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un grupo -C (=0) N (R5) R en donde R2 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C(=0)0R en donde R representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH:-CH2-, o bien -CH=CH-; y R9 y R1-, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6, -0-(CH2)?-, o bien -C (=0) NH- (CH2) S- en donde i es un número entero de 1 a 6. Un grupo de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo - (CH2)n,- en donde m es 1 o bien 2, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace único, Y representa un grupo representado por la fórmula (II en donde X representa un grupo -C (=0) N (R~) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomc de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o bien alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R8 representa un enlace, un áto ? de oxígeno, un átomo de azufre, -SO;-, -SO-, o bien -CH;-CH;-; y R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, Z representa -(CH2)r.- en donde n es un número entero de 0 a 6, -0-(CH;)?-, o bien -C (=0) NH- (CH;) x- en donde i es un número entero de 1 a 6 y Q y E están unidos entre ellos. Entre estos compuestos, un grupo de compuestos todavía más preferido son los compuestos en los cuales R1 representa cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono o alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo pueden estar sustituidos por fenilo o un anillo heteroaromático de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo (de preferencia un átomo de oxígeno o nitrógeno) . Además, en la fórmula (II) representada por Y, X representa de preferencia un grupo -C (=0) N (R5) Re en donde R5 representa un átomo de hidrógeno y Rc representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por un halógeno, de preferencia flúor.
Z representa de preferencia -(CH;)r.- en donde n es 3 o 4 .
Grupo de compuestos B Otro grupo de compuestos preferidos de conformidad con la presente invención son los compuestos en los cuales R1 y R", que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, o bien R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual R1 y R¿ están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o bien puede estar sustituido; R~ y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo -N=CH, -CH=N-, o bien -(alquilo (C:-6)C=N-; A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace único y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, grupo -C (=0) N (R=) Rc en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmer.te sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C(=0)0R en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH2-CH-, o bien -CH=CH-; y R9 y R?:, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo; y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6.
Un grupo de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo - N=CH-, -CH=N-, o bien (alquilo (C:-6)C=N-, R4 representa un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble, Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, grupo -C (=0) N (R5) R' en donde R5 y Rc, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquer.ilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C (=0) OR en dcr.de R7 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomc de azufre, -SO;-, -SO-, -CH2-CH2-, o bien -CH=CH-; y Ra y R1', que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. Entre estos compuestos, un grupo de compuestos todavía más preferidos son los compuestos en los cuales Y es un grupo representado por la fórmula (II) en donde R" es ausente y X representa un átomo de hidrógeno; y R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, de preferencia un átomo de flúor o cloro, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, o bien nitrilo. Otros ejemplos de compuestos todavía más preferidos son los compuestos en los cuales R1 representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno (de preferencia un átomo de flúor) , fenilo (opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno) , un anillo heteroaromático saturado de 5 o 6 miembros que contiene un heteroátomo (de preferencia un átomo de oxígeno) , cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, amino sustituido por alquilo que tiene de 1 a 6 (de preferencia 1 a 4) átomos de carbono, o bien un anillo heteroaromático saturado o insaturado de 5 o 6 miembros (opcionalmente sustituido por bencilo) que contiene un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno) , alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, que puede estar sustituido por fenilo, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el cicloalquilo puede estar sustituido por hidroxilo, o bien fenilo en el cual uno o varios átomos de hidrógeno en el fenilo puede (n) estar sustituido por un átomo de halógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, o bien alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido por fenilo, un anillo heteroaromático saturado de 5 o 6 miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de oxígeno, o bien un anillo heteroaromático insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de nitrógeno. Ejemplos adicionales de compuestos todavía más preferidos son los compuestos en los cuales R~ y R~ están unidos entre ellos para representar un grupo -N=CH-, -CH=N-, o bien (alquilo (Ci-e)C=N-; y, en la fórmula (II) representados por Y, X representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=0) N (R5) R° en donde R5 representa un átomo de hidrógeno y R° representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, sustituido por un halógeno, de preferencia flúor. Otros ejemplos de compuestos todavía más preferidos son los compuestos en donde R* representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido por fenilo (opcionalmente sustituido por alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, o bien un átomo de halógeno) ; un anillo heteroaromático saturado de 5 o 6 miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de oxígeno; o bien un anillo heteroaromético insaturado de 5 o 6 miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de nitrógeno . Z representa -(CH;)p- en donde n es 3 o 4. Otro grupo de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 ' átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo -N=CH-, -CH=N-, o bien (alquilo (C:-Ó)C=N-, R4 representa un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, A, D, E, y G cada uno representa un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble, y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2' a 6 átomos de carbono; R8 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO;-, -SO-, -CH:-CH;-, o bien -CH=CH-; y R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. Otros ejemplos de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o bien R1 y R2, juntos con un átomo de hidrógeno sobre el cual están unidos R1 y R2, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar el grupo N=CH-, -CH=N-, o bien -(alquilo (C?_6)C=N-; A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbon , Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple y, cuando Q representa un átomo de carbcno, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C(=0)0R7 en donde R"7 representa un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 está ausente o representa un enlace o un átomo de oxígeno; y R" y Rl?, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6.
Grupo de compuestos C Otro grupo de compuestos preferidos de conformidad con la presente invención son los compuestos en los cuales R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, o bien R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual R1 y R2 están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener adicionalmente un heteroátomo o puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo- de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo; A, D, E, y G cada uno representa un átomo de carbono, Q representa n átomo de nitrógeno un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple, y cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R8 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH;-CH;-, o bien -' CH=CH-; y R" y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. Entre estos compuestos, un grupo de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido (s) por fenilo, cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, o bien un anillo heteroaromático saturado o insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia 5 o 6 átomos de carbono. Z representa de preferencia -(CHJr,- en donde n es 3 o 4. Grupo de compuestos D Un grupo adicional de compuestos preferidos de conformidad con la presente invención son los compuestos en los cuales R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, o bien R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual R~ y R2 están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo; A, D, E, y G cada uno representa un átomo de carbono, Q representa n átomo de nitrógeno un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple, y cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno; R8 está ausente; R? y R~°, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de I a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo; y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. Entre estos compuestos, un grupo de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido (s) por un átomo de halógeno (de preferencia un átomo de flúor) , fenilo (opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno) , un anillo heteroaromático saturado de 5 o 6 miembros que contiene un heteroátomo (de preferencia un átomo de oxígeno) , cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, amino sustituido por alquilo que tiene de 1 a 6 (de preferencia 1 a 4) átomos de carbono, o bien un anillo heteroaromático saturado o insaturado de cinco o seis miembros (opcionalmente sustituido por bencilo) que contiene un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno) , alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono con sustitución posible por fenilo, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el cicloalquilo pueden estar sustituidos por hidroxilo, o bien fenilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el fenilo pueden estar sustituidos por un átomo de halógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, o bien alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido (s) por fenilo, un anillo heteroaromático saturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de oxígeno, o un an,illo heteroaromático insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de nitrógeno. Grupo de compuestos E Otro grupo de compuestos preferidos de conformidad con la presente invención son los compuestos en los cuales R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos. heteroátomos, o bien R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno en el cual están fijados R1 y R2, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener adicionalmente un heteroátomo o bien puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo; o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo -N=CH-, -CH=N-, o bien (alquilo (C?-6))C=N-; cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representan átomo de nitrógeno un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple, y cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C(=0)0R' en donde R' representa un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R9 está ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno; y R9 y R~', que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un á tomo de halógeno; y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. Un grupo de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o bien alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien un átomo de halógeno, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo - (CH2)m- en donde m es 1 o bien 2; cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono; Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=0)N(R:¡) Rd en donde R5 y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R8 está ausente o representa un enlace o un átomo de oxígeno; y R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. Compuestos todavía más preferidos son los compuestos en los cuales R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o bien alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien un átomo de halógeno, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupc - (CH;)m- en donde m es 1 o bien 2; cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono; Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple; Y representa un grupo representado por la fórmula (II' en donde X representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=0)N (R5) B" en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 está ausente o representa un enlace o un átomo de oxígeno; y R9 y R10, representan cada uno un átomo de hidrógeno; y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. Entre estos compuestos, un grupo de compuestos más preferidos son los compuestos en los cuales R1 representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido (s) por un átomo de halógeno (de preferencia un átomo de flúor) , fenilo (opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno) , un anillo heteroaromático saturado de 5 o 6 miembros que contiene un heteroátomo (de preferencia un átomo de oxígeno) , cicloalquilo que tiene 5 o 6 átomos de carbono, amino sustituido por alquilo que tiene de 1 a 6 (de preferencia de 1 a 4) átomos de carbono, o bien un anillo heteroaromático saturado o insaturado de cinco o seis miembros (opcionalmente sustituido por bencilo) que contiene un heteroátomo (de preferencia un átomo de nitrógeno) , alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido por fenilo, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el cicloalquilo puede (n) estar sustituido (s) por hidroxilo, o bien fenilo en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el fenilo puede (n) estar sustituido (s) por un átomo de halógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono, o bien alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido (s) por fenilo, un anillo heteroaromático saturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de oxígeno, o bien un anillo heteroaromático insaturado de cinco o seis miembros que contiene un heteroátomo, de preferencia un átomo de nitrógeno. En el caso de compuestos en donde cualesquiera de A, D, E y G representa un átomo de nitrógeno con los demás tres representando cada uno un átomo de carbono, Y representa de preferencia un grupo representado por la fórmula (II) en donde R8 está ausente. Además, R1 representa de preferencia alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia 1 a 4 átomos de carbono, en donde uno o varios átomos de hidrógeno en el alquilo puede (n) estar sustituido (s) por fenilo, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, de preferencia de 5 o 6 átomos de carbono. Z es de preferencia -(CH2)r- en donde n es 2. Ejemplos específicos de compuestos preferidos representados por la fórmula (I) incluyen 2-ciclohexil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -2 , 3-dihidro-lH-isoindol- 1-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol- 1-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9~etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il)butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il)propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil]piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il)propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il)metil-6- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il)metil-6- [4- [3- [9- (2, 2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il)metil-6- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil]piperazin-1-il] 2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il)metil-6- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-6- [ 4- [ 4- [ 9- (2, 2 , 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il)metil-6- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il]-2- (tetrahidropiran-2-il)metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) util] piperazin-1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) etil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [ 4- ( 9-et ilcarbamoil- 9H-tioxanten-9-il) butil] pipera zin-1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) etil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- [ 9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil ] piper a zin- 1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il ) metil-2 , 3-dihidro-lH-isoindcI- 1-ona, 2-bencil-6- [ 4- [ 4- [ 9- (2 , 2 , 2-trif luoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2-bencil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindcl- 1-ona, 2-bencil-6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-1H-isoindol-1-ona, 2-bencil-6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il)propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [4- (9-etilcarbamoil) -9H-xanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il)propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il)butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-fluorobencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il)butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2-(3-fluorobencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-flüorobencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-fluorobencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-fluorobencil) -6- [4- [4- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoiI) -9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-fluorobencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] -piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] -piperazir.-l-il] -2- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il)butil] -piperazin-i-il] -2- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] -piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- {4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] -piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil] -piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-fluoren-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, " - • 2- (3-clorobencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9- il)butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9- il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9- il)butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-(3-clorobencil) -6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9- il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9- il)butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-clorobencil) -6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9- il) propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-metoxibencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil; - 9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH- isoindol-1-ona, ' 2- (3-metoxibencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil > - 9H-fluoren-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH- isoindol-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol- 1-o?a, 2- (3-metoxibencil) -6-[4-[3-[9-(2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-xanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH- isoindol-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -6- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoi?dol-1-ona, 6- [4- [4- ( 9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -2- (3-metoxibencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -2- (3-metoxibencil) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (3-metilbencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-metilbencil) -6- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-fluoren-9-il]prOpil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro=1H= isoindol-1-ona, 2- (3-metilbencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-metilbencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-metilbencil) -6- [4- [4- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (3-metilbencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- ( 9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2- (a-metilbencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (a-metilbencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (a-metilbencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (a-metilbencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (a-metilbencil) -6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoíndol-1-ona, 2- (a-metilbencil) -6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-1ioxanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il)butil]piperazin-l-il] -2- (a-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil]piperazin-l-il] -2- (a-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- ( 9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isbindol-l-ona, 6- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil]piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, -dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-ciclohexil-7-[4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, -dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) util] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquiñolin-l-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-ciclohexil-7-[4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-ciclohexil-7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il)propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-flucren-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-flúoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-f luoren-9-il) butil] piperazin- 1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) etil-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) metil-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) metil-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil]piperazin-l-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) metil-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) metil-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin- 1-il] -2- (tetrahidropiran-2-il) etil-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-bencil-7- [4- [4- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-bencil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil]piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-bencil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-bencil-7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -3, -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-fluorobencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-fluorobencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-fluorobencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(3-fluorobencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-fluorobencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-fluorobencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il)butil]piperazin-l-il] -2- (3-fluorobencil) -3, -dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- ( 9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin- 1-il]-2- (3-fluorobencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) util] piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil]piperazin-1-il] -2- (3-fluorobencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-fluoren-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-xanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [4- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-tioxanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil]piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il)propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [4- (9-etilcarbamoiI-9H-tioxanten-9-il)butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-clorobencil) -7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il)propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-metoxibencil) -1- [4- [4- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihídro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il]-3,4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoii) -' 9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, -dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metoxibencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-'trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (3-metilbencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metilbencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metilbencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-(3-metilbencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-xanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metilbencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il]-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (3-metilbencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il)butil]piperazin-l-il] -2- (3-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoi1-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il)butil]piperazin-l-il] -2- (3-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il)propil]piperazin-1-il] -2- (3-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (a-metilbencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (a-metilbencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (a-metilbencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (a-metilbencil) -7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (a-metilbencil) -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2- (a-metilbencil) -7- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il)butil]piperazin-l-il] -2- (a-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- {9-etilcarbamoil-9H-xanten-9-il) propil] piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) butil] piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 7- [4- [3- (9-etilcarbamoil-9H-tioxanten-9-il) propil]piperazin-1-il] -2- (a-metilbencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, N-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metilbenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropilbenzamida, (3, 4-dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] fenil] metanona, N,N-diisopropil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -benzamida, (4-bencil-piperidin-l-il) - [3- [4- (3, 3-difenil-l-propil)piperazin-l-il] fenilmetanona, N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metilbenzamida, N-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-fenilbenzamida, N,N-dibencil-3- [4- (3, 3-difeni1-1-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-bencil-N-ciclopropil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin- 1-il] -benzamida, N- (4-clorobencil) -N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N- (4-metilbencil) benzamida, N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropilbenzamida, N-bencil-N- (t-butil) -3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-bencil-N- (n-butil) -3- [4- (3, 3-difenil-l-propil)piperazin-l-il] -benzamida, 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metil-N- (1-feniletil) benzamida, 3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropil-N-fenilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, (2, 6-dimetil-piperidin-l-il) - [3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -fenil]metanona, N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-etilbenzamida, N-dimetilaminoetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metilbenzamida, N-alil-N-ciclopentil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N,N-dialil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-alil-3- [4- (3, 3-difeni1-1-propil) piperazin-1-il] -N-fenilbenzamida, N-alil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, 3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N~metoxi-N-metilbenzamida, N-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-etilbenzamida, N-alil-N-bencil-3-[4-(3,3-difenil-l-propil)piperazin-l-il]-benzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] - N- [ (piridin-2-il)metil]benzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] - N- [ (piridin-4-il) metil]benzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] - N- [ (tetrahidropiran-2-il) metil]benzamida, N-alil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- (trans-4-hidroxi) ciclohexilbenzamida, N-bencil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-alil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] - N- [ (4-trifluorometilbifenil-2-il)metil]benzamida, N-cinamil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-crotil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difeni1-1-propil) piperazin-1-il] -benzamida, N-bencil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -benzamida, - - , N-ciclphexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] - N-propargilbenzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N- (2-trifluorometilbencil) benzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] N- (3-trifluorometilbencil) benzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] N- (4-trifluorometilbencil) benzamida, N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] N- [ (piridin-3-il) metil] benzamida, N- (l-bencilpiperidin-4-il) -N-ciclohexilmetíl-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil ) piperazin-1-il] -benzamida, N-ci clohexilmetil-3- [4- ( 3, 3-difenil-l-prop ii l) piperazin- 1-il] N- (piperidin-4-il) benzamida, N-ciclohexil-3- [4- ( 3, 3-difenil-l-propil ) piperazin-l-il ] -N-isopropil-4-metoxibenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-3- [ 4- ( 3, 3-dif enil-1-propil) piperazin-1 il] -4-metoxibenzamida, N-bencil-4-cloro-N-ciclohexil-3- [4- ( 3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] benzamida, N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropil-4-metilbenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1 il] -4-metilbenzamida, 3- [4- [3, 3-bis (4-clorofenil) -l-propil)piperazin-l-il] -N-ciclohexil-N-isopropilbenzamida, N-alil-3- [4- [3, 3-bis (4-clorofenil) -1-propil) piperazin-1-il] - N-ciclohexilbenzamida, N-cicIohexil-3- [4- [ 3, 3-dif enil-1-propil ) piperazin-1-il ] -N-isopropil-2-metilbenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- [ 3, 3-dif enil-1-propil ) -piperazin- 1-il] -2-metilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [ 4- [ 3 , 3-difenil-l-propil ) piperazin-1-il] -2-metilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [3, 3-di feni 1-1 -propil ) -pipera zin-1-il] -2-metoxibenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -2-metoxibenzamida, N-alil-2-cloro-N-ciclohexil-3- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] benzamida, N-alil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -2-fluorobenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin- 1-il] -2-fluorobenzamida, N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] -N-metil-2-metilbenzamida, N-bencil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -N-isopropil-2-metilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difeni1-1-propil) -piperazin-1-il] -2-metilbenzamida, • N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin- 1-il] -2-metilbenzamida, N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] -N-isopropil-2-metilbenzamida, N-bencil-2-cloro-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piper zin-l-il] benzamida, N-alil-2-cloro-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-l-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -2-isopropilbenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-5- [ 4- [ 3, 3-difenil-l-propil ) -piperazin- 1-il] -2-isopropilbenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin- 1-il] -2-metoxibenzamida, N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] -2-metoxi-N-metilbenzamida, N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -N-isopropil-2-metoxibenzamida, N-bencil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -N-isopropil-2-metoxibenzamida, N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin- 1-il] -2-isopropiloxibenzamida, N-alil-2-ciano-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] benzamida, N-bencil-2-ciano-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] benzamida, N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- [3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] -2-hidroxibenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [1- [3, 3-difenil-l-propil) -1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il] benzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [1- [3, 3-difenil-l-propil) -piperidin-4-il]benzamida, N-bencil-N-ciclohexil-4- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin- 1-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -3-fluorobenzamida, N-alil-2-cloro-N-ciclohexil-4- [4- [3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-2- [4- [3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida, N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- [2, 2-difeniletil) -piperazin-1-il] - 2-metilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -5-metoxibenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -5-hidroxibenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il]benzamida, N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trif luoroetilcarbamoil) -9H-f luoren-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [ 9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-3-fluoro-4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] benzamida, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [4, 4-difenil-4- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) butil] piperazin-l-il]benzamida, 7-bencil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -5, 6-dihidro-7H-l, 7-naftiridin-8-ona, 2-bencil-7- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-1-ona, 2-bencil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-l-ona, 6-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -7, 8-dihidro-6H-l, 6-naftiridin-5-ona, N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -6-metilnicotinamida, N-bencil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -5-metilisonicotinamida, N-bencil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -3-metilisonicotinamida, N-alil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -5-metilisonicotinamida, N-alil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -3-metilisonicotinamida, N-alil-N-ciclohexil-3-metil-2- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil] -piperazin-1-il] isonicotinamida, N-alil-N-ciclohexil-6- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] icotinamida, N-alil-N-ciclohexil-3-metil-2- [4- [3- [9- (2,2,2-trífluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] -piperazin-1-il] isonicotinamida, N-ciclohexil-N-propil-6-[4-[4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] icotinamida, N-ciclohexil-N- (piridin-2-il) metil-6- [4- [4- [9- (2, 2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] icotinamida, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9-carbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-bencilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] -piperazin-1-il] -2-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6- [4- [4- (9-alilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] -piperazin-1-il] -2-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9- [alil- (2,2,2-trifluoroetil) ] carbamoil-9H-fluoren-9-il] butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9- [bencil- (2,2,2-trifluoroetil) ] carbamoil-9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9- [metil- (2,2,2-trifluoroetil) ] carbamoil-9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- [5- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil)" -5H-dibenzosuberan-5-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2- (piridin-2-il) metil-7- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2- (piridin-2-il) metil-7- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil]piperazin-l-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [2- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] etil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-I-ona, 8-cloro2- (3-metoxibencil) -7- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9-etoxicarbonil-9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 6-[4-[4-(9-carboxi-9H-fluoren-9-il)butil]piperazin-l-il]-2-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, ácido [3- [4- (2-ciclohexil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il)piperazin-l-il]propil] amida de 9-fluoren-9-carboxílico, ácido (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de 9- [2- [4- (2-ciclohexil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) piperazin-1-il] etoxi] -9H-fluoren-9-carboxílico, 2-ciclohexil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona, 2-bencil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-1-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- [lO-oxo-9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9, 10-dihidro-10?4-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-ciclohexil-6- [4- [4- [10, 10-dioxo-9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9, 10-dihidro-10?6-H-tioxanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona, 2-bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2H-ftalazin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -2H-ftalazin-l-ona, 2-bencil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona, 2-bencil-7- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -2H-ftalazin-l-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-flúoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona, 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il] - 2H-ftalazin-l-ona, 2-(piridin-2-il)metil-7-[4-[3-[9-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il]-2H-ftalazin-l-ona, 2- (piridin-2-il) metil-7- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona, 2- (piridin-3-il) metil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-etilcarbamoil) -9H-flúoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona, 3- (4-bromo-2-metilfenil) -6- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-1-il] -2-metil-3H-quinazolin-4-ona, 3-bencil-6- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-1-il] -2-metil-3H-quinazolin-4-ona, 3- (4-bromo-2-metilfenil) -6- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-1-il] -3H-quinazolin-4-ona, 2-bencil-7- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-1-il] inquinazolin-4-ona, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil]piperazin-l-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-1-il]benzamida, N-alil-2-cloro-N-ciclohexil-4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil]piperazin-1-il]benzamida, N-bencil-N-cloro-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) - 9H-fluoren-9-il]butil] piperazin-1-il] benzamida, N-bencil-N-isopropil-4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida, N-alil-N-ciclohexil-2-metil-3- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [5- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] pentil] piperazin-1-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2-trifluorometilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-2-fluoro-4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] util]piperazin-l-il] -2-trifluorometilbenzamida, N-bencil-N- (2-tetrahidrofurfuril) -4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il]benzamida, N-ciclohexil-N- (piridin-2-il) metil-4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il]benzamida, N-ciclohexil-N- (2-furfuril) -4- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluorer.-9-il] butil] piperazin-1-il]benzamida, N-ciclohexil-N-(2-tienil)metil-4-[4-[4-[9-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluorep-9-il]butil] piperazin-1-il]benzamida, N-alil-N-ciclohexil-5- [4- [3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluorer.-9-il] propil] piperazinil] - 2-metilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-3-[4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoi11-9H-fluorer_-9-il] propil] piperazin-1-il] benzamida, N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- (piridin-2-il)metil-2-metilbenzamida, N-alil-4- [4- [4, 4-bis (4-fluorofenil) -1-butil] -piperazin-1-il] - N-ciclohexilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] butil ] piperazin-l-il] benzamida, N-ciclohexil-3- [ 4- ( 3 , 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- [ (piridin-2-il) metil] benzamida, N-alil-3- [4- [3, 3-bis (4-fluorofenil) -l-propil]piperazin-l-il] - N-ciclohexilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-6- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-1-il] ftalaminato de 1-metilo, N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [4- [9- [alil- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) ] -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida, N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [4- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2-metilbenzamida, N-alil-N-ciclohexil-2-metil-3- [4- [4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida, N-alil-N-ciclohexil-2-metil-3- [4- [3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] enzamida, ácido N-alil-N-ciclohexil-6- [4- (3, 3-difenil-propil) -piperazin-1-il] -2-ftalámico, N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- (piridin-3-il)metil-2-metilbenzamida, y N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N- (piridin-4-il) metil-2-metilbenzamida . Los compuestos representados por la fórmula (I) forman sales con muchas bases o ácidos. Esta propiedad es utilizada para la producción de materiales puros y se emplea en las formas proporcionadas como agentes farmacéuticos. Específicamente, al momento de la producción, por ejemplo, al efectuarse ia acidificación, los compuestos son solubilizados en un solvente polar, como por ejemplo agua, son purificados por extracción, y son aislados como sal que tiene propiedades físico-químicas preferibles. En aplicaciones farmacéuticas, los compuestos pueden tomar la forma de sales farmacéuticamente aceptables . Los compuestos representados por la fórmula (I) están presentes en una forma libre o cerno una sal y, además, a veces están presentes como hidrato o solvato. Cualesquiera de las formas antes mencionadas puede ser adoptada como el componente activo del agente farmacéutico de conformidad con la presente invención. Formas de sales, que pueden tomar los compuestos de la presente invención, incluyen, por ejemplo, sal de litio, sal de sodio, sal de potasio, sal de magnesio, sal de calcio, y sal de amonio así como sales de aminas no tóxicas adecuadas, por ejemplo, sales de alquilaminas que tienen de 1 a 6 átonos de carbono, por ejemplo, trietilamina, sales de alcanolaminas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, dietanolamina o trietanolamina, sales de procaína, sales de ciclohexilamina, por ejemplo, diciclohexilamina, sales de bencilaminas, por ejemplo, N-metilbencilamina, N-etilbencilamina, N-bencil-ß-fenetilamina, N,N-dibenciletilendiamina, o bien dibencilamina, y sales de aminas heterocíclicas, por ejemplo, morfolina y N-etilpiridina, o sales de ácidos hidrohalogénicos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido hidroyódico, sales de ácidos inorgánicos tales como ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, y ácido carbónico, sales de ácidos carboxílicos, tales como ácido acético, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido benzoico, ácido mandélico, ácido butírico, ácido maleico, ácido propiónico, ácido fórmico y ácido málico, sales de aminoácidos, tales como ácido algínico, ácido aspártico, y ácido glutámico, y sales de ácidos orgánicos tales como ácido metansulfónico y ácido p-toluensulfónico. Ejemplos preferidos de sales incluyen sales de adición de ácido tales como sales de ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido oxálico, ácido metansulfónico y ácido cítrico y sales de aminoácidos tales como ácido glutámico y ácido aspártico. Solvatos preferidos incluyen hidratos y etanolatos. Por un lado, las sales antes mencionadas son importantes como composiciones farmacéuticas farmacológicamente aceptables, y se consideran que tienen, como composiciones farmacéuticas, una ventaja en la preparación de las mismas y, cuando se administran a cuerpos humanos, se consideran útiles, por ejemplo, desde las perspectivas de la dispersión y de la absorción. Los compuestos representados por la fórmula (I) tienen a veces uno o dos o más carbonos asimétricos y por consiguiente existen como estereoisómeros (isómeros ópticos o diastereómeros) con base en los carbonos asimétricos. Además de los estereoisómeros en formas puras, se puede emplear cualquier mezcla de estereoisómeros, formas racémicas y similares como el componente activo de los agentes farmacéuticos de conformidad con la presente invención.
Además, cuando los compuestos representados por la fórmula (I) tienen un doble enlace olefínico, existen a veces como isómeros geométricos en una forma Z o E, o bien como una mezcla de estos isómeros geométricos. Isómeros geométricos en una forma pura o mezclas de estos isómeros geométricos pueden emplearse como el componente activo de los agentes farmacéuticos de conformidad con la presente invención. Uso de compuestos representados por la fórmula (I) /composición farmacéutica Los compuestos representados por la fórmula (I) y sales farmacológicamente aceptables o solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos de conformidad con la presente invención tienen una actividad de inhibición de la biosíntesis de los triglicéridos y una actividad de inhibición de la secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína B en el hígado. Por consiguiente, los compuestos de conformidad con la presente invención pueden ser utilizados como agentes profilácticos o terapéuticos para la hiperlipidemia, especialmente hiper-VLDL-emia y/o enfermedades arterioscleróticas provocadas por la misma, tales como infarto cardiaco, a través de la acción de una disminución del nivel de triglicéridos en el suero y lipoproteína que contiene apolipoproteína B en el suero. Entre otras ventajas, los compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad con la presente invención se consideran provechosos en la medida en que inhiben la biosíntesis de los lípidos en células hepáticas para prevenir efectos colaterales tales como la acumulación de lípidos hepáticos . Así, de conformidad con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable o solvato farmacológicamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacológicamente aceptable. Esta composición farmacéutica se emplea específicamente como inhibidores de secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína- -B, inhibidores de biosíntesis de triglicéridos, agentes terapéuticos o profilácticos para la hiperlipidemia, agentes terapéuticos o profilácticos para enfermedades arterioscleróticas, o bien agentes terapéuticos o profilácticos para la pancreatitis. De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se ofrece . un método para inhibir la secreción de una lipoproteína que contiene apolipoproteína B, un método para inhibir la biosíntesis de triglicéridos, un método- para prevenir o tratar la hiperlipidemia, un método para prevenir o tratar enfermedades arterioscleróticas, y un método para prevenir o tratar la pancreatitis, que comprende el paso de, administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la presente invención o una sal farmacológicamente aceptable o solvato del mismo a animales, incluyendo seres humanos. Además, de conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso del compuesto de conformidad con la presente invención o de una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un inhibidor de secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína B, el uso del compuesto de conformidad con la presente invención o bien una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un inhibidor de biosíntesis de triglicéridos, el uso del compuesto de conformidad con la presente invención o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para la hiperlipidemia, el uso del compuesto de conformidad con la presente invención o de una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades arterioscleróticas, y el uso del compuesto de conformidad con la presente invención o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para la pancreatitis. Los compuestos de conformidad con la presente invención y sales y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos pueden ser administrados oral o parenteralmente por vías de administración, por ejemplo, inyección intravenosa, inyección intramuscular, administración subcutánea, administración intraperitoneal, administración rectal, y administración percutánea a animales humanos y no humanos . Por consiguiente, los compuestos de conformidad con la presente invención y sales y solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos pueden ser formados en varias formas de dosificación apropiadas según las vías de administración, más efectivamente, " estos compuestos pueden ser formulados principalmente, por ejemplo, en inyecciones tales como inyecciones intravenosas o inyecciones intramusculares; preparaciones orales tales como cápsulas, tabletas, granulos, polvos, pildoras, pastillas o trociscos; preparaciones para administraciones rectales; supositorios oleaginosos; y supositorios solubles en agua. Estas varias preparaciones pueden ser preparadas por métodos convencionales con componentes comúnmente empleados, por ejemplo, excipientes, extendedores, aglomerantes, humidificadores, desintegrantes, agentes tensoactivos, lubricantes, dispersantes, amortiguadores, conservadores, auxiliares de disolución, antisépticos, agentes saborizantes, agentes analgésicos, y estabilizantes. Los excipientes que pueden emplearse aquí incluyen como por ejemplo, lactosa, fructosa, glucosa, almidón de maíz, sorbitol, y celulosa cristalina. Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón, alginato de sodio, gelatina, carbonato de calcio, citrato de calcio, dextrina, carbonato de magnesio, y silicato de magnesio sintético. Los aglomerantes incluyen, por ejemplo, metilcelulosa o sales de la misma, etilcelulosa, goma arábiga, gelatina, hidroxipropilcelulosa, y polivinilpirrolidona. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, talco, estearato de magnesio, polietilenglicol, y aceites vegetales hidrogenados. Otros aditivos incluyen jarabe, petrolato, glicerina, etanol, propilenglicol, ácido cítrico, cloruro de sodio, sulfito de sodio, y fosfato de sodio. El contenido del compuesto de conformidad con la presente invención en la composición farmacéutica puede variar según la forma de dosificación. En general, sin embargo, el contenido es de aproximadamente 1 a 70% en peso, de preferencia de aproximadamente 5 a 50% en peso, con base en la composición entera. La dosis puede ser determinada apropiadamente tomando en cuenta, por ejemplo, la vía de dosificación, la edad y sexo de los pacientes, el tipo de enfermedades, y la severidad de la condición de los pacientes y, para el tratamiento de la hiperlipidemia, la preparación puede ser administrada habitualmente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a 5000 mg, de preferencia de 1 a 600 mg por día por adulto. Esta dosis puede ser administrada una vez al día o bien en dosis divididas varias veces al dia. Compuestos representados por la fórmula (II) De conformidad con un aspecto adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos que son preferidos' para la producción de los compuestos representados por la fómula (I) . Los compuestos son compuestos representados por la fórmula (III) y sales o solvatos farmacológicamente aceptables de los mismos: en donde R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, o bien cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono, L representa un grupo -0-R11 en donde R1" representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Y representa un grupo representado por la fórmula ( II ) : en donde X representa un átomo de hidrógeno; grupo -C(=0)N(R~)R en donde R5 y R6, que pueden ser ' iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; o bien un grupo -C(=0)OR7 en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R8 está ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH;-CH2-, o bien -CH=CH-, y R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6, -0-(CH2)i-, o bien -C (=0)NH- (CH2) ±- en donde i es un número entero de 1 a 6. Los compuestos representados por la fórmula (III) son productos intermedios útiles para la síntesis de los compuestos representados por la fórmula (I). Por consiguiente, sustituyentes en la fórmula (III) tienen básicamente los mismos significados que los descritos arriba con relación a la fórmula (I), y ejemplos preferidos de los mismos son los mismos que lo que se describió arriba con relación a la fórmula (I) . Síntesis de compuestos representados por la fórmula (I) (parte 1) Entre los compuestos representados por la fórmula (I), de conformidad con la presente invención, compuestos, en donde R1 ,R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 representan grupo -(CH;)r- en donde m es 1 o bien 2, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace único, son sintetizados de preferencia a través de los siguientes procesos de síntesis 1 a 5. En la siguiente síntesis, un grupo de protección o acilo C?_4 en un sustituyente puede ser introducido, en caso necesario, y removido por medios convencionales. [Proceso de síntesis 1] El primer paso es la imidación de un anhídrido de ácido. Un compuesto representado por la fórmula (3) , en donde R4 y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), puede ser reaccionado con un compuesto HzN-R1, en donde R1 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I), en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, benceno; tolueno, o xileno o bien en ausencia de un solvato durante 0.5 a 48 horas, de preferencia de 1 a 24 horas, a una temperatura comprendida dentro de un rango de 50 a 200° C, de preferencia de 100 a 180° C, con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (4) en donde R4, y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . El segundo paso es la reducción de la imida en una lactama. El compuesto representado por la fórmula (4) puede ser sometido a una reacción de reducción en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, ácido acético, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, benceno o tolueno, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, zinc-ácido acético, estaño, hidruro de sodio boro, o bien hidruro de zinc boro, durante 0.5 a 48 horas, de preferencia de 1 a 24 horas, a una temperatura de 50 a 200° C, de preferencia de 80 a 150° C para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (5) en donde R1, R4, y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . El tercer paso es la nitración. Un agente de nitración convencional puede ser empleado en esta nitración. El compuesto representado por la fórmula (5) reacciona con un agente de nitración, de preferencia ácido nítrico o bien nitrato de potasio, en ácido sulfúrico concentrado, durante 0.5 a 48 horas, de preferencia de 0.5 a 24 horas, a una temperatura de -20 a 100° C, de preferencia de -20 a 50° C para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (6) en donde R1, R4 y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . En el cuarto paso, el compuesto representado por la fórmula (6) es sometido a una reacción de reducción para convertir el nitro en amino . Una reacción de reducción por reducción catalítica en presencia de paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino o bien níquel de Raney, reducción en presencia de estaño, zinc, hierro o similar en combinación con un ácido, como por ejemplo ácido acético o bien reducción con hidruro de sodio boro o hidracina, de preferencia reducción catalítica en presencia de paladio-carbono, o negro de paladio o bien reducción en presencia de hierro y ácido acético, se efectúa en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, o benceno, durante 0.5 a 48 horas, de preferencia 0.5 a 30 horas, a una temperatura comprendida entre 0 y 100° C, de preferencia 0 a 50° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (7) en donde R1, R4, y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . El quinto paso es la piperazinación de la amina. El compuesto representado por la fórmula (7) reacciona con 1 a 5 equivalentes de bis cloroetilamina en presencia de 1 a 3 equivalentes de un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico, o bien en ausencia del ácido en un solvente inerte para la reacción, como por ejemplo, n-butanol, xileno, o bien tolueno durante 0.5 horas a 7 días, de preferencia de 1 hora a 5 días, a una temperatura comprendida entre 50 y 200° C, de preferencia de 60 a 180° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (8) en donde R1, R4, y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . El sexto paso es la condensación del compuesto representado por la fórmula (8) con un compuesto Y-Z-B. Esta reacción puede ser efectuada a través del siguiente proceso (i) o (ii) . Proceso (i) : Un compuesto Y-Z-B, en donde B representa un átomo de halógeno, como por ejemplo un átomo de cloro, bromo o yodo, alquilsulfonilo C?- como por ejemplo metansulfonilo, o bien ariisulfonilo, como por ejemplo p-toluensulfonilo, e Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), puede reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (8) en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida , o bien sulfóxido de dimetilo, durante 10 minutos a 48 horas, de preferencia de 10 minutos a 24 horas, a una temperatura de -20 a 150° C, de preferencia de 0 a 100° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R2 y R3 representan un grupo -(CH2)m-, en donde m es 1 o bien 2, A, D, E y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, R1, R4, y Y son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , y Z representa -(CH2)P- en donde p es un número entero de 1 a 6.
Proceso (ii) : Cuando el compuesto Y-Z-B es Y- (CH2) ¡P-i)-CHO en donde p es un número entero de 1 a 6 y Y es de conformidad con lo definido en la fórmula (I), este compuesto y el compuesto representado por la fórmula (8) pueden ser alquilados de manera reductora con 1 a 5 equivalentes de un agente de reducción, por ejemplo, un reactivo de hidruro de metal como por ejemplo cianoborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, hidruro de sodio boro, borohidruro de litio, o bien triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia o ausencia de 0.1 a 5 equivalentes de un ácido, como por ejemplo ácido acético o bien ácido clorhídrico, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, dicloroetano, diclorometano, o bien tetrahidrofurano, durante 0.5 a 48 horas, de preferencia de 1 a 24 horas, a una temperatura de-20 a 100° C, de preferencia de 0 a 70° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R2 y R3 representan un grupo -(CH2)m-, en donde m es 1 o 2, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, R1, R4 y Y son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), y Z representa -(CH2)P en donde p es un número entero de 1 a 6. Compuestos representados por la fórmula (5) , en donde R2 y R3 representan un grupo -CH2-CH2-, pueden también ser sintetizados por el proceso de conformidad con lo descrito en Yakugaku Zasshi (Journal of the Pharmaceutical Society of Japan), 96, 176-179 (1976). Bases que pueden ser utilizadas en la reacción del proceso de síntesis 1 incluyen piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, y dimetilaminopiridina. La cantidad de la base que se emplea es de preferencia de 0.1 a 5 equivalentes.
[Proceso de síntesis 2] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos en donde R4 representa un átomo de halógeno pueden ser producidos de conformidad con lo descrito abajo por halogenación de un compuesto correspondiente en donde R representa un átomo de hidrógeno.
(I) (R4 = hidrógeno) (I) (R4 = halógeno) Específicamente, un compuesto representado por la fórmula I en donde R', Y y Z son de conformidad con lo definido en a fórmula (I), R2 y R3 son un grupo -(CH;)*- en donde m es 1 o 2, y R4 representa un átomo de hidrógeno, puede ser halogenado con un iniciador de radicales, por ejemplo, N-halosuccinimida, de preferencia N-clorosuccinimida o N-bromosuccinimida, de preferencia en presencia de 0.01 a 3 equivalentes de 2, 2' -azobisisobutironitrilo, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, o benceno, durante 0.5 a 48 horas, de preferencia de 1 a 24 horas, a una temperatura de -20° a 150° C, de preferencia de 0 a 120° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R4 representa un átomo de halógeno.
[ Proceso de síntesis 3 ] ( 9 ) (10) (p = grupo protector) ? Específicamente, la porción de piperazina de un compuesto representado por la fórmula (9) , en donde R4 y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , es protegida por un grupo de protección, seguido por una reacción de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., 39, 4583-4591 (1996) . Cualquier grupo de protección convencional empleado en la síntesis de los péptidos puede ser utilizado co o el grupo de protección para la piperazina, y grupos de protección preferidos incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, y tritilo. Al principio, la porción de piperazina del compuesto representado por la fórmula (9) es protegida por un método convencional para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (10) en donde R4 y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) y P representa un grupo de protección para amino. Después, el compuesto representado por la fórmula (10) reacciona con B-R1, en donde B y R1 son de conformidad con lo definido arriba, de conformidad con el método descrito en la literatura ya mencionada arriba para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (11) en donde R1, R4, y m son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) y P representa un grupo de protección para amino. El grupo de protección representado por la fórmula (11) es removido por un método convencional para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (8) . Además, el compuesto representado por la fórmula (8) puede ser condensado con un compuesto Y-Z-B, en donde Y, Z, y B son de conformidad con lo definido arriba, de conformidad con el método descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 1 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R2 y R" representan un grupo -(CH )m-, en donde m es 1 o bien 2, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, R~, R", Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . [Proceso de síntesis 4] ün compuesto representado por la fórmula 12) en donde r. es un número entero de 1 o 2 y R4 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I), reacciona con el compuesto H;N"-R~ de la misma manera que lo descrito en el primer paso del proceso de síntesis 1 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (13) . El compuesto representado por la fórmula (13) es después sometido a una reacciór. de reducción con zinc y ácido acético de conformidad con lo descrito en el segundo paso del procese de síntesis 1 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (14) . La acetamida es hidrolizada en condiciones acidas para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (7) . Después, el quinto paso y pasos posteriores del proceso de síntesis 1 pueden ser repetidos para proporcionar un compuesto representado por la fórmula .1) en donde R2 y R3 representan un grupo -(CH;)m-, en donde m es 1 o bien 2, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, y R1, R4, Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . [Proceso de sintesis 5] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos en donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido o bien un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene dos o menos heteroátomos, son producidos de preferencia a través del siguiente proceso. (15) (16) (17) Un compuesto representado por la fórmula (15), en donde ~ y R; son de conformidad con lo definido en la fórmula ( I), es esterificado con un compuesto W-OH, en donde W representa alquilo C;-6, de conformidad con el método descrito en "Jik en Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series) 22," volumer. 4, páginas 43-47, editado por The Chemical Society of Japar. y publicado por Maruzen Co . , Ltd. para ofrecer un compuesto representado por la fórmula (16) en donde m y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . Después, el compuesto representado por la fórmula (16) es halogenado de conformidad con el método descrito e.n "Jikken Kagaku Koza (Experimental Chemistry Series) 19," volumen 4, páginas 422-438, editado por The Chemical Society of Japan y publicado por Maruzen Co.", Ltd., para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (17) en donde J representa un átomo de halógeno y m, R4 y W son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (17) reacciona después con el compuesto descrito arriba H;N- 5 R1 en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, o bien diclorometano, durante 10 minutos a 48 horas, de preferencia de 10 minutos a 24 horas, a una temperatura comprendida entre -20 y 150° C, de preferencia entre 0 y 100° C, con el objeto de ofrecer un compuesto representado por la fórmula (19) en donde m, R1, R4 y W son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (18) es después sometido a una reacción de reducción en presencia de paladio-carbono de conformidad con lo descrito en el cuarto paso del proceso de síntesis 1 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (19) en donde m, R1, R4 y W son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (19) reacciona en presencia o ausencia de una base o un ácido en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, etanol, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, diclorometano, o tolueno, durante 10 minutos a 48 horas, de preferencia durante 10 minutos a 24 horas, a una temperatura de -20 a 150° C, de preferencia de 0 a 100° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (7) en donde m, R1, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (7) obtenido de esta forma puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el quinto paso y en los pasos posteriores del proceso de síntesis 1 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1 representa fenilo opcionalmente sustituido o bien un anillo heterocíclico de cinco o seis miembros saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene dos o menos heteroátomos. Síntesis de compuestos representados por la fórmula (I) (parte 2) Entre los compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad con la presente invención, compuestos, en donde R1, R4, Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, y Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, son sintetizados de preferencia a través de los siguientes procesos de síntesis 6 a 14. En la síntesis siguiente, un grupo de protección o bien acilo C?_4 en un sustituyente puede ser introducido, en caso necesario, y removido por medios convencionales. [Proceso de síntesis 6] Un compuesto representado por la fórmula (I) , en donde R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace único, se produce de preferencia a través del siguiente proceso. (23) (24) (25) (I) El primer paso es la esterificación de un ácido carboxílico. Un compuesto representado por la fórmula (20) , en donde RJ y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , es calentado en presencia de un ácido, como por ejemplo, ácido clorhídrico o bien ácido sulfúrico en un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol, durante una hora a un día. Alternativamente, el compuesto mencionado arriba puede reaccionar, por ejemplo, con 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o carbonilimidazol para convertir el ácido carboxílico en un éster activo que reacciona después en un alcohol como por ejemplo metanol o etanol durante 1 hora a un día a temperatura ambiente o bien con calentamiento para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (21) en donde W representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R3 y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . La segunda etapa es la reducción de nitro a amino. El compuesto representado por la fórmula (21) es sometido a una reducción catalítica en presencia de paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de paladio, o bien níquel de Raney, una reacción de reducción con estaño, zinc, hierro o similar y un ácido, como por ejemplo ácido acético, o bien reducción con hidruro de sodio boro o bien hidracina, de preferencia reducción catalítica en presencia de paladio-carbono o negro de paladio o reducción con hierro y ácido acético, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, metanol, etanol tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, o benceno, durante una hora a un día, a temperatura ambiente o bien con calentamiento para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (22) en donde W, R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El tercer paso es la piperazinación de la amina. El compuesto representado por la fórmula (22) puede reaccionar con 1 a 5 equivalentes de biscloroetilamina en presencia de 1 a 3 equivalentes de un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico, o bien en ausencia del ácido en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, n-butanol, xileno, o tolueno, durante 0.5 horas a 7 días, a una temperatura de 50 a 200° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (23) en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, y W, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El cuarto paso es la condensación del compuesto representado por la fórmula (23) con un compuesto Y-Z-B. Esta reacción puede ser efectuada a través de los siguientes dos procesos. Proceso (i) : un compuesto Y-Z-B, en donde B representa un átomo de halógeno, como por ejemplo un átomo de cloro, bromo o yodo, alquilsulfonilo C?-4, como por ejemplo metansulfonilo, o bien ariisulfonilo, como por ejemplo p-toluensulfonilo, y Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), puede reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (23) en presencia o ausencia de una base como por ejemplo piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, dimetilaminopiridina, o bien carbonato de potasio en un solvente inerte para la reacción, como por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida, o bien sulfóxido de dimetilo, durante 10 minutos a 2 días a una temperatura de 0 a 100° C para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (24) en donde Q, q, Y, Z, W, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. Proceso (ii) : cuando el compuesto Y-Z-B es Y- (CH;) ¡p_i)-CHO en donde p es un número entero de l a d y X y Y son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), este compuesto, y el compuesto representado por la fórmula (23) pueden ser alquilados de manera reductora con 1 a 5 equivalentes de un agente de reducción, por ejemplo, un reactivo de hidruro de metal como por ejemplo cianoborohidruro de sodio, cianoborohidruro de litio, borohidruro de sodio, borohidruro de litio, o triacetoxiborohidruro de sodio, en presencia o ausencia de 0.1 a 5 equivalentes de un ácido, como por ejemplo ácido acético o ácido clorhídrico, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, o bien tetrahidrofurano, durante 10 minutos a 2 días a una temperatura de -20 a 100° C para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (24) en donde Q, q, Y, Z, W, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba.
El quinto paso es la hidrólisis del éster. El compuesto representado por la fórmula (24) puede ser hidrolizado con una solución alcalina acuosa como por ejemplo una solución acuosa de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, o tetrahidrofurano, durante 10 minutos a 2 días a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 100° C para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (25) en donde Q, r, Y, Z, W, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El sexto paso es la amidación del ácido carboxílico. Esta reacción puede efectuarse a través de los siguientes dos procesos . (i) El compuesto representado por la fórmula (25) puede reaccionar con cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo o similares en un solvente inerte para la reacción como por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, o tetrahidrofurano, durante 10 minutos a 5 horas, a temperatura ambiente o bien con calentamiento para convertir el compuesto en un haluro que reacciona después con 1 a 10 equivalentes de NHR1R2, en donde R1 y R2 son de conformidad con lo definido arriba, en presencia o ausencia de una base, como por ejemplo piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, o bien dimetilaminopiridina, durante 10 minutos a 2 días a temperatura ambiente o bien con calentamiento para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple. (ii) El compuesto representado por la fórmula (25) reacciona con 1, 3-diciclohexilcarbodiimida, N-etil-N' - (3-dimetilaminopropil) carbodiimida, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (reactivo BOP) o similar en presencia o ausencia de una base, como por ejemplo piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, o bien dimetilaminopiridina, en un solvente inerte para la reacción como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, o bien N, N-dimetilformamida, durante 10 minutos a un día a temperatura ambiente o bien con calentamiento para activar el ácido carboxílico. El ácido carboxílico activado reacciona después con 1 a 10 equivalentes de NHR1R2, en donde R1 y R2 son de conformidad con lo definido arriba, durante 10 minutos a 2 días a temperatura ambiente o bien con calentamiento. Así, un compuesto representado por la fórmula (I) se prepara en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, y Y, Z, R1, R, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (22) , en donde W, R", y R4 son de conformidad con lo definido arriba, puede también ser sintetizado a través del siguiente proceso. Específicamente, un compuesto de ácido carboxílico representado por la fórmula (26) , en donde RJ y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), puede ser calentado en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un alcohol como por ejemplo metanol o etanol, durante una hora a un dia para esterificar el ácido carboxílico, preparando de esta forma el compuesto representado por la fórmula (22) . (26) (22) [Proceso de síntesis 7] Un compuesto representado por la fórmula (I), en donde R", R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula 'I), R2 y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula 'I), a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, , E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno y q representa un enlace simple, es producido de preferencia a través del siguiente proceso . ( 29 ) ( 30 ) Específicamente, como se muestra en la ruta 1, un compuesto representado por la fórmula (27., en donde K representa un átomo de halógeno y W es de conformidad con lo definido arriba, reacciona con un compuesto Y-Z-piperazina, en donde Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), en ausencia de un solvente o en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo o xileno, durante una hora a 2 días a una temperatura de 50 a 200° C. Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula (27} reacciona con el compuesto Y-Z-piperazina, un reactivo metálico como por ejemplo acetato de paladio, y BINAP o carbonato de cesio o similar en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, tolueno o xileno, durante una hora a 2 días a una temperatura de 50 a 200° C. Así, un compuesto representado por la fórmula (24) es preparado en donde W, RJ, R4 , Y, Z, Q, y q son de conformidad con lo definido arriba. Además, el quinto paso y el sexto paso de conformidad con el proceso de síntesis 6, pueden ser efectuados para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba, A, D, E, y G representan cada uno, un átomo de carbono/ Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple. Además, como se muestra en la ruta 2, un compuesto representado por la fórmula (27), en donde K representa un átomo de halógeno y W es de conformidad con lo definido arriba, reacciona con un compuesto de P-piperazina, en donde P representa un grupo de protección convencional comúnmente empleado en la síntesis de péptidos, de preferencia t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, , p-metoxibenciloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, o tritilo, en ausencia de un solvente o bien en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo o xileno, durante una hora a 2 días a una temperatura de 50 a 200° C. Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula (27) en donde K representa un átomo de halógeno y W es de conformidad con lo definido arriba, reacciona con el compuesto P-piperazina, en donde P es de conformidad con lo definido arriba, en presencia de un reactivo metálico como por ejemplo acetato de paladio, y BINAP o carbonato de cesio o similar en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo tolueno o xileno, durante una hora a 2 días, a una temperatura de 50 a 200° C. Así, un compuesto representado por la fórmula (28) es preparado en donde Q, q, W, P, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (28) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el quinto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (29) en donde Q, q, P, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (29) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (30) en donde Q, q, P, R1, R~, R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El grupo de protección del compuesto representado por la fórmula (30) puede ser removido por un método convencional para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (31) en donde Q, q, P, R:, R;, R1 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (31) puede ser condensado con un compuesto Y-Z-B, en donde Y, Z, y B son de conformidad con lo definido arriba, de la misma manera que lo descrito en el cuarto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Y, Z, R1, R2, RJ y R4 son de conformidad con lo definido arriba, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple. [Proceso de síntesis 8] Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , compuestos en los cuales R:, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R~ y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple, se producen también de manera preferida a través del siguiente proceso.
Específicamente, un compuesto representado por la fórmula (25), en donde Q, q, Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), puede ser a idado con una amina primaria H;NR:, en donde R1 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I), de la misma manera que lo descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (32), en donde Q, q, Y, Z, R1, R~, y R4 son de conformidad con lo definido arriba, que es después sometido a la alquilacióp de nitrógeno en la amida con un compuesto R:-B, en donde B y R" son de conformidad con lo definido arriba, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I), en donde Q, q, Y, Z, R1, R", R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. [Proceso de síntesis 9] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R:, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R" y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de carbono, y Q representa un enlace simple, se producen de preferencia a través del siguiente proceso. (36) (37) (38) (39) (40) (41) BI^R2 9no paso (I) El primer paso es la protección de un ácido carboxílico como un derivado de oxazol. Un compuesto representado por la fórmula (33), en donde K representa un átomo de halógeno y R3, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), puede ser tratado por el método descrito en J. Org. Chem., 44, 1533 (1979) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (34) en donde K, RJ, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El segundo paso es la introducción de una cadena lateral de piperidina. El segundo paso puede ser efectuado de la siguiente manera. Un compuesto representado por la fórmula (34) reacciona en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano, éter dietílico, o benceno, bajo enfriamiento a una temperatura de -70 a 0° C, en presencia de un reactivo de alquillitio, como por ejemplo n-butillitio, o t-butillitio, o un reactivo de alquilmagnesio durante un período de 5 minutos a 2 horas. Después, se agrega 4-piperidona protegida por un grupo protector convencional, y se permite que prosiga una reacción a una temperatura dentro de un rango de 0 a 100° C durante una hora a un día para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (35) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba y P representa un grupo protector convencional comúnmente utilizado para la síntesis de los péptidos, de preferencia t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, o tritilo. El tercer paso es la remoción del grupo de protección de amina. El grupo protector del compuesto representado por la fórmula (35) puede ser removido por un método convencional para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (36) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El cuarto paso es la condensación del compuesto representado por la fórmula (36) con un compuesto Y-Z-B en donde B representa un átomo de halógeno, como por ejemplo cloro, bromo, o yodo, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, como por ejemplo metansulfonilo, o bien ariisulfonilo, como por ejemplo p-toluensulfonilo, y Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . Un compuesto representado por la fórmula (37), en donde Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba, puede ser preparado a partir del compuesto representado por la fórmula (36) de la misma manera que lo descrito en el cuarto paso del proceso de síntesis 6. El quinto paso incluye la remoción del anillo de oxazolina como el grupo protector del ácido carboxílico y una reacción de deshidratación. El compuesto representado por la fórmula (37) puede reaccionar en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano o dioxano, a una temperatura de 50 a 100° C durante un período de una hora a 2 días con el objeto de obtener un compuesto representado por la fórmula (38) en donde Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El sexto paso es la esterificación de ácido carboxílico. El compuesto representado por la fórmula (38) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el primer paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (39) en donde Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba y W representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El séptimo paso es la reducción del doble enlace. El compuesto representado por la fórmula (39) puede ser catalíticamente reducido, por ejemplo, en presencia de paladio-carbono o negro de paladio en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, o tetrahidrofurano, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (40) en donde W, Y, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El octavo paso es la hidrólisis del éster. El compuesto representado por la fórmula (40) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el quinto paso del proceso de síntesis 6 con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (41) en donde Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El noveno paso es la amidación del ácido carboxilico. El compuesto representado por la fórmula (41) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Q representa un átomo de carbono, q representa un enlace simple, y Y, Z, R1, R2, RJ, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (I), en donde Q representa un átomo de carbono, q representa un doble enlace, y Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba, puede también ser producido por la reacción del compuesto representado por la fórmula (38), en donde Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba, de la misma manera que lo descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 6. (38) [Proceso de síntesis 10] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y RJ son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple, son también producidos de preferencia a través del siguiente proceso. (31) (I) El primer paso es la amidación de un ácido carboxílico con una amina secundaria. Un compuesto representado por la fórmula (20) , en donde R3, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), puede reaccionar con un compuesto NHR^2 en donde R1 y R2 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), de la misma manera que lo descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (42) en donde R1, R", R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El segundo paso es la reducción de nitro en amino. El compuesto representado por la fórmula (42) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el segundo paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (43) en donde R-, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El tercer paso es la piperazinación de la amina. El compuesto representado por la fórmula (43) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el tercer paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (31) en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, R1, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El cuarto paso es la condensación del compuesto representado por la fórmula (31) con un compuesto Y-Z-B en donde B representa un átomo de halógeno como por ejemplo cloro, bromo o yodo, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metansulfonilo, o bien ariisulfonilo, como por ejemplo p-toluensulfonilo, y Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . El compuesto representado por la fórmula (31) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el cuarto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Y, Z, R1, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple. [Proceso de síntesis 11] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, A, D, E, y G representan, cada uno un átomo de carbono, Y, Z, R1, y R4 son de conformidad con lo definido arriba, R2 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que R2 no esté unido a R3 para formar un anillo, y R3 representa alcoxi, son también producidos de manera preferible a través del siguiente proceso. (44) (45) (46) (P = grupo protector) (47) (R3 = alcoxi) (22) (R3 = alcoxi) El primer paso es la esterificación del ácido carboxílico. Un compuesto representado por la fórmula (44) es calentado en presencia de un ácido como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico en un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol, durante un período de una hora a un día. Alternativamente, el compuesto anterior puede reaccionar, por ejemplo, con 1, 3-diciclohexilcarbodiimida o carbonilimidazel para convertir el ácido carboxílico en un éster activo que es después reaccionado en un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol durante una hora a un dia a temperatura ambiente o bien con aplicación de calor. Así, se prepara un compuesto representado por la fórmula (45) en donde W representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y R4 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I) . El segundo paso es una reacción para la protección de amir.o.
Un grupo protector convencional, comúnmente utilizado en la síntesis de péptidos puede ser utilizado como el grupo protector para amina. Ejemplos de grupos protectores preferidos incluyen t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, y tritilo. Específicamente, amino en el compuesto representado por la fórmula (45) es protegido por un método convencional para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (46) en donde W y R4 son de conformidad con lo definido arriba y P representa un grupo protector para amino. El tercer paso es la alquilación de hidroxilo. El compuesto representado por la fórmula (46) puede ser reaccionado, por ejemplo, con haluro de alquilo, alquilo metansulfonilado, o bien alquilo p-toluensulfonilado en presencia o ausencia de una base en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, 1,4-dioxano, dimetilformamida, o bien sulfóxido de dimetilo, durante un período de 1 hora a 72 horas, de preferencia de 1 hora a 48 horas, a una temperatura comprendida entre 0 y 200° C, de preferencia de 50 a 150° C, con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (47) en donde W, P, y R4 son de conformidad con lo definido arriba y R3 representa alcoxi . La alquilación de hidroxilo en el tercer paso puede también efectuarse utilizando un alcohol. En este caso, el compuesto representado por la fórmula (46) y el alcohol son sometidos a una reacción de Mitsunobu utilizando trifenilfosfina y un éster azodicarboxílico. El cuarto paso es la remoción de la protección. El compuesto representado por la fórmula (47) es desprotegido por un método convencional con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (22) , en donde W, RJ, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. Además, el compuesto representado por la fórmula (22) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el tercer paso y pasos posteriores del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Q, q, Y, Z, R1, R2, y R4 son de conformidad con lo definido arriba y R3 representa alcoxi. [Proceso de síntesis 12] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R" es de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que R", y R3 no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q, q, Y, Z, R1, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), y R3 representa hidroxilo, son también producidos de manera preferible a través del siguiente proceso. Específicamente, entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde Q, q, Y, Z, R1, R2, y R4 son de conformidad con lo definido arriba y R3 representa alcoxi, pueden también ser desalquilados para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R3 representa hidroxilo.
(I) (R3 = alcoxi) (I) (R3 = hidroxi) Específicamente, un compuesto representado por la fórmula (I) , en donde Q, q, Y, Z, R1, R2, y R4 son de conformidad con lo definido arriba y R3 representa alcoxi, puede ser desalquilado, por ejemplo, en presencia de tribromuro de boro, tricloruro de aluminio, ácido bromhídrico, o ácido hidroyódico, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, diclorometano, dicloroetano, tetrahidrofurano, o benceno, durante un período de 10 minutos a 48 horas, de preferencia de 0.5 a 24 horas, a una temperatura comprendida dentro de un rango de -20 a 150° C, de preferencia de 0 a 100° C, con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Q , q, Y, Z, R1, R2, y R4 son de conformidad con lo definido arriba y RJ representa hidroxilo. [Proceso de síntesis 13] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R2 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que R2 y R3 no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, Y, Z, R1, R~, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , y R3 representa isopropilo, se producen también de manera preferible a través del siguiente proceso. (20) (R3 = isopropilo) Específicamente, .un compuesto representado por la fórmula (20) en donde R3 representa isopropilo y R4 es de conformidad con lo definido en la fórmula ( I ) , es sintetizado de conformidad con el método descrito en Roczniki Chemii, 31, 1207 ( 1957 ) y es después tratado de la misma manera que lo descrito en el proceso de síntesis 6 o en el proceso de sintesis 10 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R3 representa isopropilo y Q, q, Y, Z, R1, R2, y R4 son de conformidad con lo definido arriba . [Proceso de síntesis 14] Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , compuestos, en donde R2 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que R2 y R3 no estén unidos entre ellos para formar un anillo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, Y, Z, R1, R~, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), y R3 representa ciano, son también producidos de manera preferible a través del siguiente proceso. (27) (R3 = ciano) El primer paso es la esterificación de un ácido carboxílico. ün compuesto representado por la fórmula (48) en donde K representa un átomo de halógeno y R4 es de conformidad con lo definido en la fórmula (I) es calentado en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, en un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol, durante un período de una hora a un día. Alternativamente, el compuesto antes mencionado puede reaccionar, por -ejemplo, con 1,3-diciclohexilcarbodiimida o carbonilimidazol para convertir el ácido carboxílico en un éster activo que reacciona después en un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol, durante un período de una hora a un día a temperatura ambiente o bien con aplicación de calor. Así, se prepara un compuesto representado por la fórmula (49) en donde W representa alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y K y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El segundo paso es la conversión de amino en ciano. El compuesto representado por la fórmula (49) es tratado de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., 35, 4613 (1992) para sintetizar un compuesto representado por la fórmula (27) en donde R3 representa ciano y W, K, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. Además, el compuesto representado por la fórmula (27) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el proceso de síntesis 7 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R3 representa ciano y Q, q, Y, Z, R R2, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. Síntesis de compuestos representados por la fórmula (I) (parte 3) Los compuestos representados por la fórmula (I) de conformidad con la presente invención son sintetizados también de manera preferible a través de los cuatro procesos siguientes . En la siguiente síntesis, un grupo protector o acilo C?-4 en un sustituyente puede ser introducido, en caso necesario, y removido por medios convencionales.
[Proceso de síntesis 15] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono, Y, Z, R1, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, y la piperazina en la fórmula está unida a cualesquiera de las posiciones 2, 4, y 6 de piridina, se producen de preferencia a través del siguiente proceso. t El primer paso es la oxidación selectiva de metilo en la posición 2, 4, o 6 de piridina. Un compuesto representado por la fórmula (50) , en donde R3 y R4 son definidos en la fórmula (I), reacciona con Se02 en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, benceno, tolueno, xileno, o difeniléter, durante un período de 0.5 a 48 horas, de preferencia de 1 a 5 horas, a una temperatura comprendida entre 50 y 250° C, de preferencia de 100 a 200° C. Cuando la reacción de oxidación es detenida en la etapa de aldehido, una reacción se efectúa adicionalmente con óxido de plata (I) y sosa cáustica en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, agua, 1,4-dioxano, tolueno, xileno, o difeniléter, durante un período de 0.2 a 48 horas, de preferencia de 0.2 a 5 horas, a una temperatura comprendida dentro de un rango de -20 a 100° C, de preferencia de -10 a 50° C, con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (51) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El segundo paso es la esterificación del ácido carboxílico. El compuesto representado por la fórmula (51) reacciona con un agente de acoplamiento • como por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , de preferencia, en un solvente de ácido clorhídrico-etanol en presencia de etanol-piridina durante un período de 0.5 a 56 horas, de preferencia de 1 a 48 horas, a una temperatura dentro de un rango de 50 a 200° C, de preferencia de 80 a 150° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (52) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El tercer paso es la conversión del compuesto de piridina en compuesto de N-óxido. El compuesto representado por la fórmula (52) reacciona con ácido m-cloroperbenzoico o peróxido de hidrógeno en un solvente para la reacción, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, o xileno, durante un período de 1 a 48 horas, de preferencia de 1 a 24 horas, a una temperatura de 0 a 200° C, de preferencia de 0 a 100° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (53) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El cuarto paso es la clorinación del compuesto de piridina. El compuesto representado por la fórmula (53) reacciona con oxicloruro de fósforo en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, o xileno, o bien en ausencia de solvente durante un período de 1 a 48 horas, de preferencia de 1 a 24 horas, a una temperatura de 0 a 250° C, de preferencia de 30 a 200° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (54) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El quinto paso es el reemplazo del átomo de cloro en el compuesto de piridina con piperazina. El compuesto representado por la fórmula (54) reacciona con un compuesto de Y-Z-piperazina, en donde Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, o xileno, o bien en ausencia de solvente durante un período de 1 a 48 horas, de preferencia de 2 a 24 horas, a una temperatura de 0 a 250° C, de preferencia de 30 a 200° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (55) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba, Y es de conformidad con lo definido en la fórmula (I) y Z representa _(CH2)P- en donde p es un número entero de 1 a 6. El sexto paso es la hidrólisis del éster. El compuesto representado por la fórmula (55) reacciona con sosa cáustica y agua en un solvente, que es inerte para la reacción y es miscible con agua, por ejemplo, etanol, sulfóxido de dimetilo, o bien N, N-dimetilformamida, durante un período de 1 a 48 horas, de preferencia de 2 a 24 horas, a una temperatura de 0 a 150° C, de preferencia de 20 a 100° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (56) en donde R3, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. El séptimo paso es la amidación. En este caso, la síntesis se efectúa a través de un método convencional comúnmente empleado en la síntesis de los péptidos. Específicamente, el compuesto representado por la fórmula (56) reacciona con un reactivo de acoplamiento de amida, como por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , un reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio), 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (WSCI) o bien 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , en presencia de 0.1 a 5 equivalentes de una base (piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, o dimetilaminopiridina) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. El enlace de amida puede también ser formado por un método de cloruro de ácido utilizando cloruro de tionilo o similar. [Proceso de síntesis 16] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono, Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , R2, y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, R3 y R4 no representan un halógeno, R1 y R2 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), y la piperazina en la fórmula se encuentra unida en cualesquiera de las posiciones 3 y 5 de piridina, se producen de manera preferida a través del siguiente proceso . ^57 ) 1er . paso , 58 j 2do . paso ( 59) 3er . paso El primer paso es la reducción de nitro en amino. Un compuesto representado por la fórmula (57), que ha sido sintetizado de la misma manera que lo descrito en J. Am. Chem. Soc., 75, 737-8 (1953), es sometido a reducción catalítica en presencia de paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, o bien níquel de Raney, reducción con estaño, zinc, hierro y similares en combinación con un ácido como por ejemplo ácido acético o reducción con borohidruro de sodio o hidracina, de preferencia reducción catalítica en presencia de paladio-carbono o negro de paladio o reducción con hierro y ácido acético. La reacción puede ser efectuada en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, N, -dimetilformamida, o benceno, durante un período de 0.5 a 48 horas, de preferencia de 0.5 a 30 horas, a una temperatura de 0 a 100° C, de preferencia de 0 a 50° C. Así, se preparó un compuesto representado por la fórmula (58) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El segundo paso es una reacción de Sandmyer del compuesto de anilina. El compuesto representado por la fórmula (58) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en Angew. Chem., 87, 143 (1975) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (59) en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El tercer paso es una reacción de acoplamiento de paladio. El compuesto representado por la fórmula (59) puede reaccionar con un compuesto de Y-Z-piperazina, en donde Y y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , de la misma manera que lo descrito en Tetrahedron Lett., 38, 36, 6359-62 (1997) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (60) en donde R3, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (60) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el quinto paso y en el sexto paso del proceso de síntesis 6 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. [Proceso de síntesis 17] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno con los demás tres representando, cada uno, un átomo de carbono, Y, Z, R1, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 representan un grupo -(CH;)*-, en donde es 1 o 2, y la piperazina en la fórmula es unida a cualesquiera de las posiciones 2, 4, y 6 de piridina, se producen de preferencia a través del proceso siguiente. (52) (62; (63) (64) (65) El primer paso es una halogenación en la posición de bencilo. El compuesto obtenido en el segundo paso del proceso de síntesis 15 (el compuesto representado por la fórmula (52) en donde R3 representa metilo) puede ser tratado con N-bromosuccinimida o 2, 2' -azobis (isobutironitrilo) a través del método descrito en Angew. Chem., 90, 360 (1978) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (62) en donde R4 es de conformidad con lo definido arriba. El segundo paso es la conversión del compuesto representado por la fórmula (62) en1 un compuesto de nitrilo. El compuesto representado por la fórmula (62) reacciona con prusiato de sodio, prusiato de potasio, o cianuro de plata (I), en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, sulfóxido de dimetilo, N, N-dimetilformamida, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano, o acetonitrilo, durante un período de 0.5 a 24 horas, de preferencia de 1 a 10 horas, a una temperatura de 0 a 100° C, de preferencia de 10 a 80° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (63) en donde R4 es de conformidad con lo definido arriba. El tercer paso es la ciclización reductora de lactama del compuesto de nitrilo. El compuesto representado por la fórmula (63) es sometido a una reacción de reducción por reducción catalítica en presencia de paladio-carbono, negro de paladio, hidróxido de paladio, óxido de platino, o níquel de Raney, reducción con estaño, zinc, hierro o similar en combinación con un ácido como por ejemplo ácido acético o reducción con borohidruro de sodio o hidracina, de preferencia reducción catalítica en presencia de paladio-carbono, negro de paladio, o níquel de Raney. La reacción puede efectuarse en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, tetrahidrofurano, N,N-dimetilforfamida, o benceno, durante 0.5 a 48 horas, de preferencia 0.5 a 10 horas, a una temperatura de 0 a 200° C, de preferencia de 0 a 100° C. Así, se prepara un compuesto representado por la fórmula (64) en donde R4 es de conformidad con lo definido arriba. El cuarto paso es la alquilación del compuesto de amida. El compuesto representado por la fórmula (64) de conformidad con lo descrito en J. Med. Chem., 39, 4583-91 (1996) reacciona con un compuesto representado por Ri-K, en donde K representa un átomo de halógeno y R1 es de conformidad con lo definido arriba, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, tetrahidrofurano o benceno, por ejemplo, en presencia de hidruro de sodio o trimetildisilazano sodio. Alternativamente, el compuesto representado por la fórmula (65) reacciona con carbonato de potasio, hidróxido de sodio, o hidrogensulfato de tetrabutilamonio y un compuesto representado por P1-K, en donde K representa un átomo de halógeno y R1 es de conformidad con lo definido arriba, descrito en Synthesis, 526-9 (1979) . Así, se prepara un compuesto representado por la fórmula (65) en donde R1 y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (65) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el tercer paso, cuarto paso, y quinto paso del proceso de síntesis 15 con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. [Proceso de síntesis 18] Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , compuestos en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono, Y, Z, R1, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , R2 y R3 representan un grupo -(CH;)m-, en donde m es 1 o bien 2, y piperazina en la fórmula es unida en cualesquiera de las posiciones 3 y 5 de piridina, se producen de preferencia a través del siguiente proceso.
El primer paso es la conversión del compuesto de anilina en un compuesto Boc. El compuesto, representado por la fórmula (58) en donde R4 es de conformidad con lo definido arriba, preparado en el primer paso del proceso de síntesis 16 reacciona con dicarbonato de di-t-butilo en diclorometano en presencia de trietilamina para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (68) en donde R4 es de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (68) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el primer paso, segundo paso, y tercer paso del proceso de síntesis 17 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (71) en donde R4 es de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (71) reacciona con ácido clorhídrico concentrado o bien ácido clorhídrico 3 N en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, acetato de etilo o bien 1,4-dioxano, durante 0.5 a 48 horas, de preferencia 0.5 a 10 horas, a una temperatura de 0 a 200° C, de preferencia de 0 a 100° C, para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (72) en donde R4 es de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (72) es tratado de la misma manera que lo descrito en el segundo paso y en el tercer paso del proceso de síntesis 16 y en el cuarto paso del proceso de síntesis 17 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en don de R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. [Proceso de síntesis 19] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R1, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 representa el grupo - (CH2)m-, en donde m es 1 o bien 2, A, D, E, y G representan cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, y R4 representa un átomo de halógeno, pueden también ser producidos por halogenacidn de productos intermedios ( 10) y ( 11 ) , en donde R4 representa un átomo de hidrógeno, en el proceso de síntesis 3.
B-RJ (10) (R4 = halógeno) B-R lógeno (11) (R4 H) ;il) (R4 = halógeno) El compuesto representado por la fórmula (10), en donde P representa un grupo protector y R4 representa un átomo de hidrógeno, y él compuesto representado por la fórmula (11), en donde R1 y P son de conformidad con lo definido arriba y R4 representa un átomo de hidrógeno, puede ser halogenado por el método de conformidad con lo descrito en el proceso de síntesis 2 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (10), en donde R4 representa un átomo de halógeno, y un compuesto representado por la fórmula (11) en donde R4 representa un átomo de halógeno, respectivamente. Los compuestos representados por las fórmulas (10) y (11) obtenido de esta manera pueden ser tratados de conformidad con lo descrito en el segundo paso y en el tercer paso y en pasos posteriores del proceso de síntesis 3 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, A, D, E, G, Q, q, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba y R4 representa un átomo de halógeno. [Proceso de síntesis 20] Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , compuestos, en donde R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) , R2 y R3 representan un grupo -N=CH-, A, D, E, y G cada uno representando un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple, se producen de preferencia a través del siguiente proceso. ün compuesto representado por la fórmula (75) , en donde R~ y R3 representan -N=CH- y R4 es de conformidad con lo definido arriba, es sintetizado de conformidad con el método descrito en J. Chem. Soc, 5275 (1961). El compuesto representado por la fórmula (75) puede reaccionar con un compuesto R^B, en donde B representa un átomo de halógeno, como por ejemplo cloro, bromo, o bien yodo, alquilsulfonilo C?~C4, como por ejemplo metansulfonilo o bien ariisulfonilo, como por ejemplo p-toluensulfonilo, y R1 es de conformidad con lo definido arriba, de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., 39, '4583-4591 (1996) o bien Synthesis, 79, 527-529 (1979) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (76) en donde R1, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. Después, el compuesto representado por la fórmula (76) puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el cuarto paso y en los pasos posteriores del proceso de síntesis 1 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R2 y R3 representan el grupo -N=CH-, R1, R4, A, D, E, G, Q, q, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. [Proceso de síntesis 21] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 representan un grupo -CH=N-, A, D, E, y G representan cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple, se producen de preferencia a través del siguiente proceso. ( 77 ) ( 78) Un compuesto representado por la fórmula (77) , en donde R~ y " ' R3 representan un - grupo -CH=N-, P representa un grupo protector convencional empleado en la síntesis de péptidos, de preferencia t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-0 metoxibenciloxicarbonilo, 2, 2, 2-tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, o tritilo y R1 y R4 son de conformidad con lo definido arriba, es sintetizado de conformidad con el método descrito en J . Med. Chem. , 39, 4583-4591 (1996) . 5 El grupo protector del compuesto representado por la fórmula (77) puede ser removido por un método convencional para proporcionar un compuesto representado por la fórmula ( 78) en donde R1, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba . 0 Después, el compuesto representado por la fórmula (78) puede ser tratado de conformidad con lo descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 1 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I ) en donde R" y RJ representan un grupo -CH=N- y R~ y R4 son de conformidad con lo definido 5 arriba.
[Proceso de síntesis 22] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R1, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 representan un grupo -(alquilo C].-6)C=N-, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple, son producidos de preferencia a través del siguiente proceso. (76) Un compuesto representado por la fórmula (76) , en donde R" y R3 representan un grupo -(alquilo C;-ß) C=N- y R1 y R4 son de conformidad con lo definido arriba, es sintetizado de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., 33, 161-166 (1990) . El compuesto representado por la fórmula (76) puede ser tratado de conformidad con lo descrito en el cuarto paso y pasos posteriores del proceso de síntesis 1 con el objete de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R2 y R3 representan un grupo -(alquilo C?-6)C=N- y R1 y R4 son de conformidad con lo definido arriba.
[Proceso de síntesis 23] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde R1, R2, R3, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R4 representa alcoxicarbonilo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, y q representa un enlace simple, son también producidos de preferencia a través del siguiente proceso. (80) (79) (P = grupo protector) Un compuesto representado por la fórmula (79) , en donde K representa un átomo de halógeno, P representa un grupo protector convencional utilizado en la síntesis de péptidos, de preferencia bencilo, trimetilsililo, tritilo, o bien 145 fenacilo, puede ser tratado de la misma manera que lo descrito en el primer paso de la ruta 1 en el proceso de síntesis 7 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (80) en donde P, Q, q, Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. Después, el grupo protector del compuesto representado por la fórmula (80) puede ser removido por un método convencional con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (25) en donde Q, q, Y, Z, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (25) puede ser después tratado de la misma manera que lo descrito en el sexto paso del proceso de síntesis 6 con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, Y, Z, R1, R2, y R" son de conformidad con lo definido arriba, y R4 representa alcoxicarbonilo. [Proceso de síntesis 24] Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , compuestos, en donde R1, R2, R3, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, y R4 representa carboxilo, son también producidos de preferencia a través del proceso siguiente.
Y- (R4 = alcoxicarbonilo) (R4 = carboxilo) Un compuesto representado por la fórmula (I), en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, Y, Z, R1, R2, y R3 son de conformidad con lo definido arriba, y R4 representa alcoxicarbonilo, es hidrolizado de la misma manera que lo descrito en el quinto paso del proceso de síntesis 6 con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, Y, Z, R1, R2, y R3 son de conformidad con lo definido arriba, y R4 representa carboxilo. [Proceso de síntesis 25] Entre los compuestos representados por la fórmula (I) , compuestos, en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno con los demás tres representando, cada uno, un átomo de carbono, Y, Z, R1, y R4 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R~ y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, y la piperazina en la fórmula es unida en cualesquiera de las posiciones 2, 4, y 6 de piridina, son también producidos de preferencia a través del proceso siguiente. (83) (84) (i) El primer paso es el reemplazo del átomo de cloro en el compuesto de piridina con piperazina. Específicamente, un compuesto representado por la fórmula (54) , en donde R3 y R4 son de conformidad con lo definido arriba, reacciona con P-piperazina, en donde P representa un grupo protector convencional utilizado en la síntesis de péptidos, de preferencia t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,2, 2-tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, o tritilo, en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, o xileno, o bien en ausencia de solvente, durante un período de 1 a 48 horas, de preferencia de 2 a 24 horas, a una temperatura de 0 a 250° C, de preferencia de 30 a 200° C, con el objeto de obtener un compuesto representado por la fórmula (81) en donde P, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El segundo paso es la hidrólisis del éster. El compuesto representado por la fórmula (81) reacciona con sosa cáustica y agua en un solvente, que es inerte para la reacción y es miscible con agua como por ejemplo, etanol, sulfóxido de dimetilo, o bien N, -dimetilformamida durante 1 a 48 horas, de preferencia de 2 a 24 horas, a una temperatura de 0 a 150° C, de preferencia de 20 a 100° C, con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (82) en donde P, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El tercer paso es la amidación. En este caso, la síntesis se efectúa de la misma manera que lo comúnmente empleado en la síntesis de los péptidos. Específicamente, el compuesto representado por la fórmula (82) reacciona con un reactivo de acoplamiento de amida, como por ejemplo 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) , un reactivo BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris ('dimetilamino) fosfonio, 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (WSCI) , o bien 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) , en presencia de 0.1 a 5 equivalentes de una base (piridina, trietilamina, N-metilmorfolina, o bien dimetilaminopiridina) para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (83) en donde R1, R2, R3, R4, y P son de conformidad con lo definido arriba. Este paso de amidación puede también ser efectuado a través de un método de cloruro de ácido, por ejemplo, utilizando cloruro de tionilo. El grupo protector del compuesto representado por la fórmula (83} obtenido de esta forma puede ser removido por un método convencional para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (84) en donde R1, R2, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (84) puede ser condensado con un compuesto Y-Z-B, en donde Y, Z, y B son de conformidad con lo definido arriba, de la misma manera que lo descrito en el cuarto paso del proceso de síntesis 6 con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde Y, Z, R1, R2, RJ, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. [Proceso de síntesis 26] Entre los compuestos representados por la fórmula (I), compuestos, en donde Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple, cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono, Y, y Z son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), R2 y R3 son de conformidad con lo definido en la fórmula (I) a condición que no estén unidos entre ellos para formar un anillo, R3 y R4 no representan un átomo de halógeno, R1 y R son de conformidad con lo definido en la fórmula (I), y la piperazina en la fórmula está unida en cualesquiera de las posiciones 3 y 5 de la piridina, se producen también de preferencia a través del siguiente proceso.
Un compuesto representado por la fórmula (59), en donde R y R4 son de conformidad con lo definido arriba, reacciona con un compuesto de P-piperazina en donde P representa un grupo protector convencional utilizado en la síntesis de los péptidos, de preferencia t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-metoxibenciloxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, trifluoroacetilo, aliloxicarbonilo, o tritilo, de la misma manera que lo descrito en Tetrahedron Lett., 38, 36, 6359-62 (1997), en un solvente inerte para la reacción, por ejemplo, cloroformo, diclorometano, tetracloruro de carbono, benceno, tolueno, o xileno, o bien en ausencia de solvente, durante 1 a 48 horas, de preferencia de 2 a 24 horas, a una temperatura de 0 a 250° C, de preferencia de 30 a 200° C, con el objeto de proporcionar un compuesto representado por la fórmula (85) en donde P, R3, y R4 son de conformidad con lo definido arriba. El compuesto representado por la fórmula (85) puede ser tratado adicionalmente de la misma manera que lo descrito en el segundo paso y en los pasos posteriores del proceso de síntesis 25 para proporcionar un compuesto representado por la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, Y, y Z son de conformidad con lo definido arriba. Ejemplo 1: N-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] -N-metilbenzamida (a) Se disolvió 3-aminobenzoato de etilo (1.65 g) en xileno (20 ml) , y se agregó a la solución hidrocloruro de biscloroetilamina (1.79 g) . La mezcla fue calentada bajo reflujo con agitación durante dos días. El solvente fue removido de la solución de la reacción por destilación bajo presión reducida. Agua y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio fueron agregadas al residuo, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo = metanol = 9 : 1 - 5 : 1) para proporcionar 1.60 g (70.0%) de 3-piperazin-l-il-benzoato de etilo. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.99 (1H, bs) , 3.04 (4H, m) , 3.19 (4H, m) , 4.36 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.08 (1H, m) , 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz) , 7.51 (1H, m) , 7.59 (1H, m) . (b) El compuesto (1.60 g) preparado en el paso (a) fue disuelto en N, N-dimetilformamida (20 ml) . Carbonato de potasio (2.79 g) y bromuro de 3, 3-difenilpropilo (2.82 g) fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a una temperatura de 70° C durante 8 horas La solución de la reacción fue extraída con acetato de etilo, seguido por lavado con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 5 : 1) para proporcionar 2.00 g (71.3%) de 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil)piperazin-l-il] benzoato de etilo. ^- MR (CDC13) d: 1.38 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 2.31 (4H, m) , 2.57 (4H, m), 3.25 (4H, m) , 4.02 (1H, t, J - 7.5 Hz) , 4.35 (2H, q, J = 7.3 Hz), 7.07 (1H, m) , 7.14 - 7.30 (11H, m) , 7.49 (IH, m), 7.57 (1H, m) . (c) El compuesto (2.00 g) preparado en el paso (b) fue disuelto en un solvente mixto compuesto de tetrahidrofurano (20 ml) y metanol (10 ml) , y se agregó a la solución una solución acuosa 1 mol/1 de hidróxido de sodio (10 ml) . La mezcla fue después agitada a una temperatura de 65° C durante 1 hora. El solvente fue removido de la solución de reacción por destilación bajo presión reducida. Se agregó agua (30 ml) al residuo, y la mezcla fue ajustada a un pH 4 por adición de 1 mol/1 de ácido clorhídrico. El precipitado resultante fue recogido por filtración, y después secado para proporcionar 1.60 g (85.'6%) de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) pipérazin-1-il] benzoico. XH-NMR (CDC13) d: 2.50 (2H, m) , 2.66 (2H, m) , 2.96 (4H, m) , 3.41 (4H, m) , 3.48 (1H, m) , 3.96 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 7.08 (1H, m) , 7.17 - 7.32 (11H, m) , 7.58 (2H, ) . (d) El compuesto (0.10 g) preparado en el paso (c) fue disuelto en diclorometano (2 ml) . Se agregó un reactivo BOP (0.10 g) y diisopropiletilamina (0.052 ml) a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó después ahí N-metilbencilamina (0.039 ml) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue extraída con acetato de etilo, seguido por lavado con agua. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (hexano: acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 0.072 g (57.3 %) del compuesto del título.
XH-NMR (CDCI3) d: 2.31 (4H, m) , 2.54 (4H, m) , 2.86 - 3.22 (7H, m) , 4.02 (1H, m) , 4.52 - 4.75 (2H, m) , 6.92 (3H, m) , 7.27 (16H, m) . EIMS (M/Z) : 503 (M+) Los compuestos de los ejemplos 2 a 32 fueron sintetizados de la misma manera que en el ejemplo 1, excepto que se emplearon las siguientes aminas en lugar de N-metilbencilamina en el paso (d) del ejemplo 1. Ejemplo 2: N-ciclohexilbencilamina Ejemplo 3: N-isopropilbencilamina Ejemplo 4: 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina Ejemplo 5: diisopropilamina Ejemplo 6: 4-bencilpiperidina Ejemplo 7: N-metilciclohexilamina Ejemplo 8: N-fenilbencilamina Ejemplo 9: dibencilamina Ejemplo 10: N-ciclopropilbencilamina Ejemplo 11: N-ciclohexil-4-clorobencilamina Ejemplo 12: N-ciclohexil-4-metilbencilamina Ejemplo 13: N-isopropilciclohexilamina Ejemplo 14: N-t-butilbencilamina Ejemplo 15: N-n-butilbencilamina Ejemplo 16: N,a-dimetilbencilamina Ejemplo 17: N-isopropilanilina Ejemplo 18: N-alilciclohexilamina Ejemplo 19: 2, 6-dimetilpiperidina Ejemplo 20: N-etilciclohexilamina Ejemplo 21: N-metil-2-dimetilamino-etilamina Ejemplo 22: N-alilciclopentilamina Ejemplo 23: dialilamina Ejemplo 24: N-alilanilina Ejemplo 25: N-alilciclohexilmetilamina Ejemplo 26: N-metoximetilamina Ejemplo 27: N-etilbencilamina Ejemplo 28: N-alilbencilamina Ejemplo 29: N-ciclohexilmetil-piridin-2-ilmetilamina Ejemplo 30: N-ciclohexilmetil-piridin-4-ilmetilamina Ejemplo 31: N-ciclohexilmetil-tetrahidropiran-2-ilmetilamina Ejemplo 32: N-alil-trans-4-hidroxicicloh.exilamina Ejemplo 2: N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] benzamida 1H-NMR (CDC13) d: 1.02 - 1.76 (10H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.57, (4H, m) , 3.00 - 3.23 (4H, m) , 3.69 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 6.8t, J = 6.8 Hz), 4.48 - 4.68 (2H, m) , 6.90 (3H, m) , 7.24 (16H, m) TSIMS (M/Z) : 572 (M+H) + Ejemplo 3: N-Bencil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] -N-isopropilbenzamida H-NMR (CDCI3) d: 1.10 (6H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.56 (4H, ) , 2.98 - 3.23 (4H, m) , 4.03 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 4.19 (1H, m) , 4.63 (2H, m) , 6.90 (3H, m) , 7.24 (16H, m) TSIMS (M/Z) : 532 (M+H) + Ejemplo 4: (3, 4-Dihidro-lH-isoquinolin-2-il) - [3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] fenil] metanona ^-NMR (CDC13) d: 2.28 (4H, m) , 2.56 (4H, m) , 2.91 (2H, m) , 3.22 (4H, m) , 3.63 (1H, m) , 3.98 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.58 (1H, m) , 4.89 (1H, m) , 6.89' (3H, m)", 7.23 (15H,m) EIMS (M/Z) : 515 (M+) Ejemplo 5: N,N-diisopropil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil)piperazin-l-il]benzamida XH-»MR (CDCI3) d: 1.27 (12H, m) , 2.23 (4H, m) , 2.57 (4H, ) , 3.22 (4H, m) , 3.50 - 3.90 (2H, ) , 4.02 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 6.75 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, s) , 6.90 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21 (11H, m) TSIMS (M/Z): 484 (M+H)+ Ejemplo 6: (4-Bencil-piperidin-l-il) - [3- [4- (3, 3-difenil-l-propil)piperazin-l-il] fenil] metanona XH-NMR (CDCI3) d:1.61 (5H, m) , 2.32 (4H, ) , 2.56 (4H,m), 2.80 (4H,m), 3.21 (4H,m) 3.75 (lH,m)4.02 (1H, t, J = 7.2 Hz),4.70 (lfl,m) 6.80 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 6.92 (2H, m) , 7.22 (16H,m) EIMS (M/Z) : 557 (M+) Ejemplo 7: N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metilbenzamida '-H-NMR (CDC13) d: 1.06 - 1.72 (10H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.57 (4H, m) , 2.78 + 2.96 (3H, brs x 2), 3.22 (4H, ) , 3.51 + 4.52 (1H, m) , 4.03 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 6.80 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.93 (2H, m) , 7.24 (11H ,m) TSIMS (M/Z) : 496 (M+H)+ Ejemplo 8: N-Bencil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) -piperazin- 1-il] -N-fenilbenzamida -NMR (CDC13) d: 2.27 (4H, m) , 2.48 (4H, m) , 3.00 (4H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 5.13 (2H, s) , 6.78 -7.30 (24H, m) TSIMS (M/Z): 566 (M+H)+ Ejemplo 9: N,N-dibencil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il]benzamida XH-NMR (CDCI3) d: 2.31 (4H, m) , 2.51 (4H, m) , 3.10 (4H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.42 (2H, brs), 4.73 (2H, brs), 6.95 (3H, m) , 7.27 (21H, m) TSIMS (M/Z): 580 (M+H)+ Ejemplo 10: N-bencil-N-ciclopropil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil)piperazin-l-il] benzamida H?-NMR (CDCI3) d: 0.53 (4H, brs), 2.33 (4H, m) , 2.56 (4H, m) , 3.19 (4H, m) , 2.65 - 3.90 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 4.72 (2H, brs), 6.96 (3H, m) , 7.27 (16H, m) TSIMS (M/Z): 530 (M+H) + Ejemplo 11: N- (4-clorobencil) -N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil)piperazin-l-il] benzamida XH-NMR (CDCI3) d: 1.02 - 1.67 (10H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.57 (4H, m) , 3.02 - 3.23 (4H, m) , 3.68 (1H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.45 - 4.65 (2H, m) , 6.90 (3H, m) , 7.28 (15H, m) TSIMS (M/Z): 608 (M+H)" Ejemplo 12: N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-l-propil) piperazin-1-il] -N- (4-metilbencil) benzamida ^- MR (CDC13) d: 1.00 - 1.68 (10H, ) , 2.32 - 2.57 (11H, m) , 3.12 (4H, m) , 3.68 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.43 - 4.66 (2H, m) , 6.88 (2H, m) , 7.21 (16H, m) TSIMS (M/Z): 586 (M+H)+ Ejemplo 13: N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropilbenzamida ^-NMR (CDCI3) d: 0.90 - 1.85 (16H, m) , 2.30 (4H, m) , 2.56 (4H,m) 3.00 (1H, m) , 3.21 (4H, m) , 3.50 - 3.70 (lH,m), 4.02 (1H, t, J = 7.4 Hz) 6.75 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.83 (1H, brs) 6.90 (lH,m), 7.25 (HH,m) TSIMS (M/Z): 524 (M+H) + Ejemplo 14: N-bencil-N- (t-butil) -3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-yl ] benzamida XH-NMR (CDCI3) d 1.20 (9H, brs), 2.26 (4H, m) , 2.45 (4H, m) , 3.00 (4H, m) , 4.02 (1H, m) , 4.67 - 4.70 (2H, brs x 2), 6.85 (3H, m) , 7.25 (16H, m) TSIMS (M/Z) : 546 (M+H)+ Ejemplo 15: N-bencil-N- (n-butil) -3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida 1H-NMR (CDCI3) d: 0.75 - 1.74 (7H, m) , 2.31 (4H, m) , 2.53 (4H, m), 3.07 - 3.46 (6H, m) , 4.02 (1H, m) , 4.67 + 4.70 (2H, brs x 2), 6.89 (3H, m) , 7.25 (16H, m) TSIMS (M/Z) : 546 (M+H)+ Ejemplo 16: 3- [4- (3, 3-Difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metil-N- (1-feniletil) benzamida ^-NMR (CDC13) d: 1.59 (3H, m) , 2.52 (4H, m) , 2.55 - 2.82 (7H, m) , 3.18 (4H, m) , 4.02 (1H, t, j = 7.4 Hz) , 5.10 + 6.10 (1H, m) , 6.96 (3H, m) 7.28 (16H, m) TSIMS (M/Z) : 518 (M+H) + Ejemplo 17: 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-isopropil-N-fenilbenzamida XH-NMR (CDCI3) d: 1.20 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.30 (4H,m), 2.50 (4H, m) , 3.02 (4H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 5.08 (1H, m), 6.75 (3H, m) , 7.01 (3H, m) , 7.24 (13H, m) TSIMS (M/Z) : 518 (M+H)+ Ejemplo 18: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] benzamida XH-NMR (CDCI3) d: 1.53 - 1.77 (10H, m) , 2.33 (4H, m) , 2.56 (4H, m) , 3.21 (4H, ) , 3.57 (1H, m) , 3.70 - 4.20 (2H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 5.14 (2H, m) , 5.98 (1H, m) , 6.80 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (2H, m) , 7.24 (11, m) TSIMS (M/Z): 522 (M+H) + Ejemplo 19: (2, 6-dimetil-piperidin-l-il) - [3- [4- (3, 3-difenil- 1-propil) piperazin-1-il] fenil] metanona XH-NMR (CDCI3) d: 1.26 (6H, m) , 1.50 - 2.01 (6H, m) , 2.31 -2.36 (6H, m) , 2.61 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 4.61 (4H, t, J = 7.1 Hz), 4.70 (1H, m) 6.78 - 6.94 (3H, m) , 7.18 - 7.30 (10H, m) TSIMS (M/Z) : 496 (M+H)+ Ejemplo 20: N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-etilbenzamida XH-NMR (CDC13) d: 1.03 - 1.74 (13H, m) , 2.33 (4H, m) , 2.57 (4H, m) , 3.22 (4H, m) , 3.42 (2H, m) , 4.03 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, m) , 6.85 (3H, m) , 7.26 (HH,m) TSIMS (M/Z): 510 (M+H) + Ejemplo 21: N-dimetilaminoetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metilbenzamida XH-NMR (CDCI3) d: 2.05 - 2.60 (9H, m) , 2.56 (4H, m) , 2.98 - 3.64 (4H, brs), 3.21 (4H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 6.82 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.92 (2H, m) , 7.15 - 7.31 (11H, m) FABMS (M/Z): 485 (M+H) + Ejemplo 22: N-alil-N-ciclopentil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] benzamida XH-NMR (CDCI3) d: 1.46 - 2.00 (8H, m) , 2.33 (4H, m) , 2.56 (4H, m) , 3.22 (4H, m) , 3.97 (2H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.15 (1H, m) , 5.18 (2H, m) , 5.95 (1H, m) , 6.83 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.93 (2H, m) , 7.24 (11H, m) TSIMS (M/Z) : 508 (M+H) + Ejemplo 23: N,N-dialil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida ^-MR (CDCI3) d: 2.33 (4H, m) , 2.56 (4H, m) , 3.21 (4H,m) , 3.84 (2H, brs), 4.03 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.13 (2H, brs), .23 (4H, m) , 5.81 (2H, m) , 6.88 (1H, d, J = 7.2 Hz) , 6.95 (2H, ) , 7.26 (HH,m) TSIMS (M/Z): 480 (M+H) + Ejemplo 24: N-alil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) -piperazin- 1-il] -N-fenilbenzamida XH-NMR (CDC13) d: 2.30 (4H, m) , 2.50 - 2.59 (4H, m) , 3.01 - 3.28 (4H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.53 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.19 (2H, m) , 5.98 (1H, m) , 6.76 - 7.70 (19H, m) TSIMS (M/Z): 516 (M+H) + Ejemplo 25: N-alil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil)piperazin-l-il] benzamida 1H-NMR (CDCI3) d: 0.88 - 1.76 (10H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.56 (4H, m) , 3.09 + 3.33 (2H, m) , 3.19 (4H, m) , 3.25 (1H, m) , 3.84 + 4.15 (2H, m) , 4.01 (1H, t, J = 6.0 Hz) , 5.16 (2H, m) , 5.68 - 5.83 (1H, m) , 6.86 (3H, m) , 7.20 (11H m) TSIMS (M/Z) : 536 (M+H) + Ejemplo 26: 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metoxi-N-metilbenzamida XH-NMR (CDCI3) d: 2.32 (4IÍ, m) , 2.58 (4H, t, J = 6.5 Hz) , 3.23 (4H, t, J = 6.5 Hz), 3.33 (3H, s), 3.57 (3H, s) , 4.02 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16 - 7.30 (12H, m) TSIMS (M/Z) : 444 (M+H) + Ejemplo 27: N-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) -piperazin-1-il] -N-etilbenzamida 1H-NMR (CDCI3) d: 1.08 - 1.22 (3H, m) 2.32 (4H, m) , 2.54 (4H,m), 3.08 - 3.55 (6H, m) , 4.01 (1H, t, J = 6.9 Hz) , 4.52 (1H, brs), 4.78 (1H, brs), 6.90 (3H, m) , 7.18 - 7.36 (16H, m) TSIMS (M/Z): 518 (M+H)+ Ejemplo 28: N-alil-N-bencil-3- [4- (3, 3-dífenil-l-propil) piperazin-1-il] benzamida 1H-NMR (CDCI3) d: 2.30 (4H, brs), 2.55 (4H, m) , 3.07 + 3.20 (4H, brs), 3.76 + 4.10 (2H, m) , 4.01 (1H, m) , 4.50 + 4.74 (2H, s), 5.16 (1H, d, J = 16.0 Hz) , 5.23 (1H, d, J = 10.0 Hz) , 6.89 - 6.91 (2H, m) , 7.16 - 7.34 (17H, m) TSIMS (M/Z): 530 (M+H) + E Ejemplo 29: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil)piperazin-l-il] -N- [ (piridin-2-il) metil] benzamida XH-NMR (CDCI3) d: 0.66 - 1.95 (11H, m) , 2.30 - 2.35 (4H, ) , 2.58 (4H, brs), 3.07 - 3.22 (6H, m) , 4.01 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.53 (1H, brs), 4.75 (1H, brs), 6.87 (2H, m) , 7.16 -7.74 (14H, m) , 8.39 - 8.54 (2H, m) TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)+ Ejemplo 30: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N- [ (piridin-4-il)metil]benzamida 1H-NMR (CDCI3) d: 0.66 - 1.73 (11H, m) , 2.32 - 2.41 (4H, m) , 2.59 (4H, brs), 3.18 (6H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 4.50 (1H, brs), 4.73 (1H, brs), 6.79 - 7.30 (16H, ) , 8.57 (2H, s) TSIMS (M/Z): 587 (M+H)+ Ejemplo 31: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N- [ (tetrahidropiran-2-il) metil] benzamida XH-NMR (CDCl3)d: 1.05 - 1.91 (17H, m) , 2.44 (4H, m) , 2.61b (4H, s), 3.22 (4H, s) , 3.24 - 3.99 (7H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.80 - 6.94 (4H, m) , 7.16 - 7.30 (10H, m) TSIMS (M/Z): 594 (M+H)+ Ejemplo 32: N-alil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) -piperazin-1-il] -N- (trans-4-hidroxi) ciclohexilbenzamida XH-NMR (CDC13) d: 1.12 - 1.96 (8H, ) , 2.29 (4H, m) , 2.56 (4H, s), 3.20 (4H, s) , 3.58 - 3.84 (4H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.22 (1H, brs), 5.13 (2H, m) , 5.74 - 5.95 (1H, m) , 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.86 (1H, s) , 6.93 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 - 7.29 (11H, m) TSIMS (M/Z): 538 (M+H) + Ejemplo 33: N-bencil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida (a) El procedimiento del paso (d) del Ejemplo 1 fue repetido empleando el compuesto preparado en el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que se utilizó hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetilamina en vez de N-metilbencilamina. Así, se preparó 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- (2,2, 2-trifluoroetil) enzamida. ^- MR (CDCI3) d: 2.33 - 2.39 (2H, m) , 2.70 - 2.74 (2H, m) , 3.01 (4H, brs), 3.33 (4H, brs), 3.83 (1H, t, J = 7.8), 4.09 -4.18 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.07 - 7.52 (11H, m) , 7.58 - 7.61 (1H, m) , 7.79 - 7.81 (1H, ) FABMS (M/Z): 482 (M+H)+ (b) El compuesto (0.048 g) preparado en el paso (a) fue disuelto en tolueno (5 ml) , y se agregaron a la solución hidróxido de sodio (0.014 g) carbonato de potasio (0.028 g) , hidrogensulfato de tetrabutilamonio (0.003 g) , y bromuro de bencilo (0.019 g) . La mezcla de la reacción fue agitada a una temperatura de 60° C durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo, seguido por lavado con salmuera saturada. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC (hexano : acetato de etilo = 1 : 2) para proporcionar 0.020 g (21.0%) del compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 2.28 - 2.32 (4H, m) , 2.54 (4H,brs), 3.17 (4H, brs), 3.73 + 4.09 (2H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.3), 4.68 + 4.89 (2H, m) , 6.94 - 6.96 (3H, m) , 7.13 - 7.22 (4H, m) , 7.25 - 7.36 (12H, m) TSIMS (M/Z): 572 (M+H)+ Ejemplo 34: N-alil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) -3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida El .procedimiento del paso (b) del Ejemplo 33 fue repetido empleando el compuesto preparado del paso (a) del Ejemplo 33, excepto que se utilizó bromuro de alilo en vez de bromuro de bencilo. Se preparó de esta forma el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 2.26 - 2.36 (4H, ) , 2.56 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.21 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 4.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (4H, m) , 5.20 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.28 (1H, d, J = 9.8 Hz) , 5.69 (1H, m) , 6.83 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.90 (1H, s) , 6.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.2 Hz), 7.08 - 7.21 (2H, m) , 7.24 - 7.30 (9H, m) TSIMS (M/Z): 522 (M+H) + Ejemplo 35: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- [ (4 ' -trifluorometilbifenil-2-il)metil] benzamida (a) El compuesto (0.12 g) preparado en el paso (c) del Ejemplo 1 fue disuelto en diclorometano (5 ml) , y se agregó a la solución un reactivo BOP (0.16 g) y diisopropiletilamina {0.078 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó después ciclohexanmetilamina (0.057 ml) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue extraída con acetato de etilo, seguido por lavado con agua. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 0.13 g (91.6%) de N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida . ^-NMR (CDC13) d: 0.90 - 1.76 (10H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.57 (4H, m.) , 3.26 (6H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.13 (1H, brs) TSIMS (M/Z): 496 (M+H) + (b) El compuesto (0.030 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en tolueno (3 ml) . Hidróxido de sodio (0.008 g) , carbonato de potasio (0.017 g) hidrogensulfato de tetrabutilamonio (0.002 g) , y bromuro de 4 '-trifluorometil-bifenil-2-ilmetilo (0.021 g) fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 60° C durante 5.5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo, seguido por lavado con salmuera saturada. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (hexano : acetato de etilo = 1 : 2) para proporcionar 0.015 g (34.0%) del compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.89 (3H, m) , 1.12 (2H, brs), 1.22 - 1.27 (2H, m) , 1.51 - 1.66 (4H, m) , 2.30 (4H, brs), 2.49 + 2.55 (4H, brs), 2.78 (1H, d, J = 7.3 Hz) , 3.05 + 3.18 (4H, brs), 3.28 (1H, d, J = 6.1 Hz) , 4.01 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.35 (1H, s) 4.76 (1H, s) , 6.61 - 6.90 (2H, m) , 6.99 - 7.30 (15H, m), 7.37 - 7.70 (5H, m) TSIMS (M/Z): 730 (M+H)+ Compuestos de los Ejemplos 36 a 44 fueron sintetizados de la misma manera que en el paso (b) del Ejemplo 35, excepto que los haluros siguientes fueron utilizados en lugar de bromuro de 4'-trifluorometil-bifenil-2-ilmetilo en el paso (b) del Ejemplo 35. Ejemplo 36: Bromuro de cinamilo Ejemplo 37: Bromuro de crotilo Ejemplo 38: Bromuro de bencilo Ejemplo 39: Bromuro de propargilo Ejemplo 40: Bromuro de 2- (trifluorometil) bencilo Ejemplo 41: Bromuro de 3- (trifluorometil) bencilo Ejemplo 42: Bromuro de 4- (trifluorometil) bencilo Ejemplo 43: Bromuro de 3-piridilmetilo Ejemplo 44: 4-Bromo-l-bencilpiperidina Ejemplo 36: N-cinamil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenii-l-propil) piperazin-1-il] benzamida 1H-NMR (CDCl3)d: 1.05 - 1.78 (10H, m) , 2.30 (4H, m) , 2.54 (4H, m) , 3.18 (5H, m) , 3.41 - 4.32 (2H, m) , 4.02 (3H, m) , 6.11- 6.58 (2H, m) , 6.94 - 7.34 (19H, m) TSIMS (M/Z): 612 (M+H) + Ejemplo 37: N-crotil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] benzamida 1H-NMR (CDCl3)d: 1.05-1.78 (16H, m) , 2.33 (4H, m) , 2.57 (4H, m) , 3.08 + 3.32 (2H, m) , 3.21 (5H, m) , 3.82 + 4.14 (2H, m) , 4.03 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 5.10 + 5.29 (1H, brs x 2), 6.78 - 6.93 (3H, m) , 7.24 (11H, m) TSIMS (M/Z) : 564 (M+H) + Ejemplo 38: N-bencil-N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-dif enil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida 1H-NMR (CDC13) d: 0.90 - 1.86 (10H, m) , 2.31 (4H, m) , (4H, m) , 2.54 (4H, m) , 3.09 (4H, m) , 3.22 - 3.35 (3H, m) , 4.02 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.53 - 4.79 (2H, brs x 2), 6.89 (3H, m) , 7.28 (16H, m) TSIMS (M/Z) : 586 (M+H)+ Ejemplo 39: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il 1 -N-propargilbenzamida - R (CDCI3) d: 0.80 - 1.78 (10H, m) , 2.32 (5H, m) , 2.56 (5H, m)3.22 (4H, m) , 3.30 (1H, m) , 3.60 (2H, m) , 4.02 (1H, m) 4.30 (1H, m) , 6.95 (3H, m) , 7.30 (11H, m) FABMS (M/Z): 534 (M+H) + Ejemplo 40: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- (2-trifluorometilbencil) -benzamida ^-NMR (CDCI3) d: 0.89 - 1.74 (10H, m) , 2.29 (4H,?tl), 2.48 + 2.58 (4H, brs), 3.05 + 3.24 (4H, brs), 2.98 - 3.34 (3H, m) , 4.00 (1H, ) , 4.71 + 4.98 (2H, s), 6.80 - 7.00 (3H, m) , 7.16 - 7.20 (2H, m) , 7.27 - 7.30 (10H, m) , 7.37 - 7.67 (3H, m) EABMS (M/Z) : 654 (M+H)+ Ejemplo 41: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-dif enil-1-propil) piperazin-1-il] -N- (3-trif luorometilbencil) -benzamida ^- MR (CDCI3) d: 0.88 - 1.74 (10H, ) , 2.29 (4H, m) , 2.51 (4H, m) , 3.09 + 3.21 (4h, brs), 3.09 - 3.32 (3H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.56 + 4.80 (2H, s) , 6.80 - 6.88 (3H, ) , 7.15 - 7.20 (2H, m) , 7.25 - 7.53 (13H, m) TSIMS (M/Z): 654 (M+H)+ Ejemplo 42: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N- (4-trifluorometilbencil) -benzamida 1H-NMR (CDC13) d: 0.88 - 1.74 (10H, m) , 2.30 (4H, m) , 2.50 + 2.57 (4H, brs), 3.07 + 3.22 (4H, brs), 3.07 - 3.32 (3H," n) , 4.01 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.57 + 4.80 (2H, s) , 6.80 - 6.89 (3H, m) , 7.15 - 7.30 (12H, m) , 7.47 - 7.49 (1H, m) , 7.61 - 7.63 (2H, m) F7?BMS (M/Z): 654 (M+H) + Ejemplo 43: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propii) -piperazin-1-il] -N- [ (piridin-3-il]metil]benzamida -NMR (CDCI3) d: 0.66 - 1.95 (11H, m) , 2.30 - 2.35 (4H, ) , 2.58 (4H, m) , 3.07 - 3.32 (6H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.0 Ez) , 4.53 (1H, brs), 4.75 (1H, brs), 6.87 (2H, m) , 7.16 - _.74 (13H, m) , 8.54 (2H, m) FABMS (M/Z): 587 (M+H)+ Ejemplo 44: N- (l-Bencilpiperidin-4-il) -N-ciclohexilmetil-3-[4- (3, 3-di feni 1-1-propil) piperazinl-il] benzamida XH-NMR (CDCI3) d: 1.05 - 2.00 (18H, m) , 2.10 (1H, ) , 2.32 (4H, m) , 2.56 (4H, brs), 2.61 (1H, brs), 2.86 (2H, brs), 3.20 (4H, brs), 3.40 (2H, s) , 4.02 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.79 1H, brs), 4.53 (1H, brs), 6.92 (2H, m) , 7.17 (2H, m) , 7.20 - ~.35 (14H, m) TSIMS (M/Z): 669 (M+H) + Ejemplo 45: N-ciclohexilmetil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-(piperidin-4-il) benzamida El compuesto (7.9 mg) preparado en el Ejemplo 44 fue disuelto en metanol (1 ml), y se agregó Pd-C (8.0 mg) a la solución, seguido por la reducción catalítica a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue filtrada a través de Celite, y fue después lavada con metanol. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 6.8 mg (99.5%) del compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 1.10 - 2.00 (18H, m) , 2.08 (4H, m) , 2.63(4H, brs), 3.13 (2H, brs), 3.21 (4H, brs), 3.49 (1H, brs), 3.68 (1H, brs), 3.87 (1H, brs), 4.06 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 6.85 -7.38 (14H, m) TSIMS (M/Z) : 579 (M+H)" Ejemplo 46: N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropil-4-metoxibenzamida (a) Se disolvió ácido 3-Amino-4-metoxibenzoico (3.34 g) en etanol (100 ml) . Se agregó ácido sulfúrico concentrado (3 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 65° C durante la noche. El solvente fue removido de la solución de la reacción por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue ajustado a pH 7 por adición de una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna eñ gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 3.50 g (89.4%) de 3-amino-4-metoxibenzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 3.86 (2H, brs), 3.91 (3H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.79 (1H , d, J = 8.5 Hz) , 7.40 (1H, d, J = 1.4 Hz) , 7.49 ('lH, dd, J = 1.4, 8.5 Hz) EIMS (M/Z) : 195 (M+) (b) Los pasos (a) a (c) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado. El paso (d) del Ejemplo 1 fue después repetido, excepto que se empleó N-isopropilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título.
XH-NMR (CDCI3) d: 1.15 - 1.83 (16H, m) , 2.34 (4H, m) , 2.62 (4H, m) , 3.09 (5H, m) , 3.70 (1H, m) , 3.87 (3H, s) , 4.02 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz) , 6.90 (1H, d, J = 1.7 Hz) , 6.97 (1H, dd, J = 1.7, 8.1 Hz) , 7.27 (10H, m) TSIMS (M/Z): 554 (M+H) + Ejemplo 47: N-Bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -4-metoxibenzamida El procedimiento del Ejemplo 46 fue repetido, excepto que se empleó t-N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.02 - 1.75 (10H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.59 (4H, m) , 3.00 (4H, m) , 3.86 (4H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.62 (2H, ) , 6.82 - 7.27 (18H, m) TSIMS (M/Z): 602 (M+H) + Ejemplo 48: N-Bencil-4-cloro-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3difenil-1-propil) piperazin-l-il]benzamida El paso (a) del Ejemplo 46 fue repetido, excepto que se empleó ácido 3-amino-4-clorobenzoico en lugar de ácido 3-amino-4-metoxibenzoico . El paso (b) del Ejemplo 46 fue después repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. -NMR (CDCI3) d: 0.90 - 1.90 (10H, m) , 2.25 - 2.85 (9H, m) , 3.09 + 3.61 (4H, brs x 2), 4.01 (1H, t, J = 7.5 Hz) , 4.44 + 4.68 (2H, brs x 2), 6.80 - 7.45 (18H, m) F BMS (M/Z) : 606 (M+H) + Ejemplo 49: N-Ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropil-4-metilbenzamida Los pasos (a) a (c) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que se empleó 3-amino-4-metilbenzoato de metilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo. El paso (d) del Ejemplo 1 fue después repetido, excepto que se empleó N-isopropilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina.
Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.10 - 1.70 (16H, m) , 2.31 (7H, m) , 2.58 (4H, m) , 2.93 (4H, m) , 3.50 - 3.80 (2H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6.93 (2H, m) , 7.23 (11H, m) FABMS (M/Z): 538 (M+H) + Ejemplo 50: N-Bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -4-metilbenzamida El procedimiento del Ejemplo 49 fue repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^-NMR (CDCI3) d: 1.00 - 2.94 (10H, m) , 2.32 (7H, m) , 2.56 (4H, m) , 2.93 (4H, m) , 3.80 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.69 (2H, m) , 7.25 (18H, m) FABMS (M/Z): 586 (M+H) + Ejemplo 51: 3- [4- [3, 3-Bis (4-clorofenil) -1-propil] piperazin -1-il] -N-ciclohexil-N-isopropilbenzamida (a) El compuesto (0.23 g) preparado en el paso (a) del Ejemplo 1 fue disuelto en diclorometano (2 ml) . Se agregaron a la solución 3, 3-Bis (4-clorofenil) propilaldehído (0.33 g) , triacetoxihidruro de sodio boro (0.25 g) , y ácido acético (1 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue después neutralizada con una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 0.12 g (23.1%) de 3- [4- [3, 3-bis (4-clorofenil) -1-propil] piperazin-1-il] benzoato . XH-NMR (CDC13) d: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.20 - 2.34 (4H, ), 2.57 (4H, m) , 3.25 (4H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.79 - 7.34 (10H, m) , 7.53 (1H, d, J= 6.7 Hz), 7.60 (1H , brs) TSIMS (M/Z) : 499 (M+H) + (b) Los pasos (c) y (d) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado y se empleó N-isopropilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título.
^-NMR (CDCI3) d: 1.05 - 1.67 (16H, m) , 2.26 (4H, m) , 2.55 (4H, m) , 3.21 (4H, m) , 3.00 - 3.50 (2H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.84 (1H, brs), 6.90 (1H, m), 7.21 (9H, m) TSIMS (M/Z): 594 (M+H) + Ejemplo 52: N-alil-3- [4- [3, 3-bis (4-clorofenil) -1-propil]piperazin-l-il] -N-ciclohexilbenzamida El procedimiento del Ejemplo 51 fue repetido, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.00 - 1.78 (10H, m) , 2.25 (4H, m) , 2.55 (4H, m) , 3.20 (4H, m), 3.55 - 3.80 (1H, m) , 4.00 (3H, ) , 4.11 (2H, m) , 5.97 (1H, m) , 6.80 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 6.89 (2H, ), 7.15 (4H, d, J = 8.4 Hz) , 7.24 (1H, m) , 7.26 (4H, d, J= 8.4 Hz) TSIMS (M/Z): 592 (M+H) + Ejemplo 53: N-Ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-i-il] -N-isopropil-2-metilbenzamida (a) El paso (a) del Ejemplo 1 fue repetido, excepto que se empleó 3-amino-2-metilbenzoato de etilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo para proporcionar 2-metil-3-piperazin-l-il-benzoato de etilo. ^-NMR (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.50 (3H, s), 2.89 (4H, m), 3.07 (4H, m) , 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 7.21 (2H, m) , 7.51 (1H, ) EIMS (MZ) : 248 (M+) (b) El paso (b) del Ejemplo 1 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado en lugar de 3-piperazin-i-ilbenzoato de etilo para proporcionar 3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-metilbenzoato de etilo. ^-NMR (CDCI3) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.32 (4H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.59 (4H, m) , 2.92 (4H, m) , 4.03 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 7.18 - 7.30 (12H, m) , 7.52 (1H, m) (c) La hidrólisis de un éster fue efectuada de la misma manera que en el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue utilizado. De esta forma se preparó ácido 3- [4- (3, 3-difenil-i-propil)piperazin-l-il]-2-metilbenzoico . XH-NMR (CDC13) d: 2.50 (3H, S) , 2.77 (4H, m) , 3.00 (4H, m) , 3.62 (4H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.9 Hz) , 7.28 (12H, ) , 7.74 (1H, dd, J = 1.1, 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 415 (M+H) + (d) El paso (d) del Ejemplo 1 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue utilizado en lugar de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-metilbenzoico y se empleó N-isopropilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.96 - 1.68 (16H, m) , 2.23 (3H, brs), 2.30 -3.20 (13H, m) , 3.49 -' 3.72 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 6.81 (1H, dd, J = 1.1, 7.8 Hz) , 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.21 (11H, m) F7ABMS (M/Z): 538 (M+H) + Ejemplo 54: N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il 1 -2-metilbenzamida El procedimiento de Ejemplo 53 fue repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.96 - 1.90 (10H, m) , 2.30 (3H, brs), 2.35 (4H, m) , 2.59 (4H, m) , 2.92 (4H, m) , 3.37 + 4.45 (1H, m) , 4.03 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.32 - 4.82 (2H, m) , 6.90 - 7.42 (18H, m) TSIMS (M/Z): 586 (M+H) + Ejemplo 55: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- (3 ,3- difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-metilbenzamida El procedimiento de Ejemplo 53 fue repetido, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 1.00 - 1.85 (10H, m) , 2.17 + 2.22 (3H, brs x 2), 2.36 (4H, m) , 2.59 (4H, m) , 2.93 (4H, m) , 3.27 + 4.47 (1H, m) , 3.62 - 4.20 (3H, m) , 4.83 - 5.29 (2H, ) , 5.56 -6.07 (1H, m) , 6.85 (1H, d, J = 7.5 Hz) , 7.02 (1H, m) , 7.12 -7.19 (11H, m) TSIMS (M/Z): 536 (M+H) + Ejemplo 56: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-metoxibenzamida El paso (a) del Ejemplo 46 fue repetido, excepto que se empleó ácido 3-aminosalicílico en lugar de ácido 3-amino-4-metoxibenzoico. El paso (b) del Ejemplo 46 fue después repetido, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 1.15 - 1.50 (10H, m) , 2.25 - 2.35 (4H, m) , 2.58 (4H, brs), 3.32 (4H, brs), 3.72 ( lHi brs), 3.83 (3H, s) , 3.92 (1H, brs), 4.03 (1H, m) , 4.85 - 6.00 (4H, m) , 6.80 (1H, m), 6.90 (1H, m) , 7.18 (1H, m),'7.23 - 7.33 (10H, m) TSIMS (M/Z) : 552 (M+H)* Ejemplo 57: N-Bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il 1 2-metoxibenzamida El procedimiento del Ejemplo 56 fue repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-alilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^B-NMR (CDCI3) d:1.15 - 1.60 (10H, m) , 2.25 - 2.42 (4H, m) , 2.54 (4H, brs), 3.32 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.45 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.64 (1H, brs), 3.87 (3H, s) , 4.05 (1H, t, J = 6.6 Hz}, 4.50 (2H, m) , 7.15 - 7.45 (18H, m) TSIMS (M/Z) : 602 (M+H) + Ejemplo 58: N-alil-2-cloro-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida El paso (a) del Ejemplo 46 fue repetido, excepto que se empleó ácido 3-amino-2-clorobenzoico en lugar de ácido 3-amino-4-metoxibenzoico. El paso (b) del Ejemplo 46 fue repetido despu.és, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.90 - 1.86 (10H, m) , 2.29 (4H, m) , 2.58 (4H, m) , 2.96 - 3.19 (4H, m) , 3.70 + 4.20 (2H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.4 Hz), 4.40 (1H, m) , 4.87 - 5.33 (2H, m) , 5.65 -6.04 (1H, m) , 6.90 (1H, m) , 7.04 (1H, m) , 7.20 (11H, m) TSIMS (M/Z): 558 (M+H) + Ejemplo 59: N-alil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -2-fluorobenzamida (a) Se disolvió ácido 2-Fluoro-5-nitrobenzoico (1.85 g) en etanol (30 ml) . Se agregó ácido sulfúrico concentrado (1.0 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 65° C durante la noche. El solvente fue removido de la solución de reacción por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue ajustado a pH 7 por adición de una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, seguido por extracción con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 1.79 g (84.3%) de 2-fluoro-5-nitrobenzoato de etilo. XH-NMR (CDCI3) d: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.33 (1H, t, J = 9.1 Hz) , 8.41 (1H, dd, J = 2.9, 3.9, 9.1 Hz) , 8.85 (1H, dd, J = 2.9, 6.2 Hz) TSIMS (M/Z) : 213 (M~) (b) Se disolvió 2-fluoro-5-nitrobenzoato de etilo (0.63 g) en etanol (10 ml) , y se agregó Pd-C al 101 (0.064 g) a la solución. La mezcla fue sometida a una reducción catalítica temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de la reacción fue filtrada a través de Celite, y fue después lavada con etanol. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 0.55 g (100%) de 5-amino-2-fluorobenzoato de etilo. XH-NMR (CDC1 ) d: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.65 (2H, brs), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.80 (1H, m) , 6.93 (1H, m) , 7.20 (1H, m) EIMS (M/Z) : 183 (M+) (c) Los pasos (a) a (c) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado en lugar de 3-aminobenzoato de etilo. El paso (d) del Ejemplo 1 fue después repetido, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^-NMR (CDCI3) d: 1.05 (10H, m) , 2.32 (4H, m) , 2.57 (4H, m) , 3.14 (4H, m) , 3.40 + 4.42 (1H, m) , 3.79 + 4.13 (2H, m) , 4.02 (1H, m) , 4.91 - 5.29 (2H, m) , 5.63 - 6.00 (1H, m) , 6.80 - 6.99 (3H, ) , 7.24 (10H, m) TSIMS (M/Z) : 540 (M+H) + Ejemplo 60: N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-fluorobenzamida El paso (c) del Ejemplo 59 fue repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-alilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^-NMR (CDCI3) d: 1.00 - 1.80 (10H,m), 2.31 (4H, m) , 2.53 (4H, m) , 2.93 - 3.16 (4H, m) , 3.50 (1H, m) , 4.00 (1H, m) , 4.41 - 4.95 (2H, m) , 6.80 - 7.41 (18H, m) TSIMS (M/Z) : 590 (M+H) + Ejemplo 61: N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-metil-2-metilbenzamida Los pasos (a) y (b) del Ejemplo 59 fueron repetidos, excepto que se empleó ácido 2-metil-5-nitrobenzoico en lugar de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico. El paso (c) del Ejemplo 59 fue después repetido, excepto que se empleó N-metilciclohexilamina en lugar de N-alilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.00 - 1.09 (1H, m) , 1.44 - 1.83 (9H, m) , 2.16 + 2.18 (3H, s) , 2.28 - 2.33 (4H, m) , 2.56 (4H, brs), 2.65 + 2.98 (3H, s) , 3.15 (4H, brs), 3.25 + 4.61 (1H, m) , 3.99 - 4.03 (1H, m) , 6.64 + 6.69 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 6.81 + 6.84 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz) , 7.05 - 7.09 (1H, m) , 7.15 -7.21 (2H, m) , 7.24 - 7.30 (8H, m) EIMS (M/Z) : 509 (M') Ejemplo 62: N-Bencil-5- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -N-isopropil-2-metilbenzamida El procedimiento del Ejemplo 61 fue repetido, excepto que se empleó N-bencil-N-isopropilamina en lugar de N-metilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.04 (4H, d, J = 6.8 Hz) , 1.25 (2H, brs), 2.19 + 2.27 (3H, s) , 2.28 - 2.35 (4H, m) , 2.47 + 2.57 (4H, brs), 2.93 + 3.16 (4H, brs), 3.89 + 4.74 (1H, m) , 3.97 - 4.03 (1H, m), 4.30 + 4.57 + 4.84 (2H, s + d, J = 15.5 Hz) , 6.60 + 6.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.73 + 15 6.85 (1H, dd, J = 2.6, 8.5 Hz), 7.00 + 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.12 + 7.42 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.15 - 7.34 (13H, ) EIMS (M/Z) : 545 (M+) Ejemplo 63: N-Alil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-metilbenzamida El procedimiento del Ejemplo 61 fue repetido, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-metilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^-NMR (CDCI3) d: 0.99 - 1.84 (10H, m) , 2.16 + 2.20 (3H, s), 2.29 - 2.33 (4H, m) , 2.57 (4H, brs), 3.14 + 3.70 (1H, m) , 3.29 + 4.45 4.18 (1H, dd, J = 5.7, 15.4 Hz) , 4.00 Hz) , 4.90 + 5.25 (1H, d, J = 17.3 Hz) , 4.99 + 5.14 (1H, d, J = 10.2 Hz) , 5.63 + 5.99 (1H, m) , 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.80 + 6.84 (1H, dd , J = 2.4, 8.4 Hz) 7.03 + 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.15 - 7.19 (2H, m) , 7.24 - 7.30 (8H, m) TSIMS (M/Z): 536 (M+H)+ Ejemplo 64: N-Bencil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-metilbenzamida El procedimiento del Ejemplo 61 fue repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-metilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. 1H-NMR (CDC13) d: 0.88 - 1.85 (10H, m) , 2.18 + 2.27 (3H, s) , 2.32 - 2.33 (4H, m) , 2.45 + 2.58 (4H, brs), 2.90+ 3.16 (4H, brs}, 3.97 - 4.03 (1H, m) , 3.39 + 4.50 {1H, m) , 4.32 + 4.58 + 4.88 (2H, m) , 6.58 + 6.73 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 6.72 + 6.86 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz) , 6.99 - 7.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 - 7.33 (13H, m) , 10 7.11 + 7.40 (2H, d, J = 7.0 Hz} TSIMS (M/Z) : 586 (M+H) + Ejemplo 65: N-Ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-i-il] -N-isopropil-2-metilbenzamida El procedimiento del Ejemplo 61 fue repetido, excepto que se empleó N-isopropilciclohexilamina en lugar de N-metilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.88 - 0.99 (1H, m) , 1.C5 (1H, d, J = 6.6 Hz), 1.10 (1H, d, J = 6.6 Hz), 1.24 - 1.28 (2H, 20m) , 1.45 -1.85 (7H, ), 1.55 (4H, t, J = 6.6 Hz) , 2.20 (3H,s), 2.30 2.34 (4H, m) , 2.58 (4H, brs), 2.69 (1H, m) , 2.99 + 3.15 (1H m), 3.15 (4H, brs), 3.52+ 3.69 (1H, m) , 4.30 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.59 + 6.61 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 6.79 - 6.82 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 - 7.23 (2H, m) , 7.24 - 7.30 (8H, m) TSIMS (M/Z) : 538 (M+H) + Ejemplo 66: N-Bencil-2-cloro-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida Los pasos (a) a (c) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que se empleo 5-amino-2-clorobenzoato de etilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo. El paso (d) del Ejemplo 1 fue después repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^- MR (CDC13) d: 0.92 - 1.05 (2H, m) , 1.25 - 1.99 (8H, m) , 2.26 - 2.35 (4H, m) , 2.43 + 2.56 (4H, brs), 2.87 + 2.94 + 3.18 (4H, brs), 3.37 + 4.52 (1H, m) , 3.99 - 4.03 (1H, ) , 4.35 + 4.50 + 4.98 (2H, d, J = 15.8 Hz) , 6.50 + 6.78 (1H, d, J = 3.0 Hz), 6.70 + 6.86 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.09 + 7.43 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 7.10 - 7.33 (14H, m) TSIMS (M/Z) : 606 (M+H) + Ejemplo 67: N-Alil-2-cloro-N-ciclohexil-5- [4-, 3-difenil-I-propil) piperazin-1-il] benzamida El procedimiento del Ejemplo 66 fue repetido, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-ciclohexilbencilamina . Así, se preparó el compuesto del título. ^- MR (CDCI3) d: 0.98 - 1.13 (2H, m) , 1.26 - 1.57 (3H, m) , 1.66 - 1.91 (5H, m) , 2.29 - 2.33 (4H, ) , 2.26 (4H, brs), 3.17 (4H, brs), 3.27 + 4.45 (1H, m) , 3.63 - 3.84 (1H, m) , 3.94 + 4.20 (1H, dd, J = 5.6, 15.7 Hz) , 4.01 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.92 + 5.30 (1H, d, J = 17.2Hz), 4.99 + 5.15 (1H, d, J = 10.4 Hz), 5.67 + 5.98 (1H, m) , 6.71 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 6.80 + 6.84 (1H, dd, = 2.9, 8.8 Hz) , 7.15 - 7.30 (11H, m) F7ABMS (M/Z): 556 (M+H) + Ejemplo 68: N-Alil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-ísopropilbenzamida (a) Se sintetizó ácido 2-isopropil-5-nitrobenzoico empleando 4-nitrocumeno a través del método descrito en Roczniki Chemii, vol. 31, 1207 (1957). ^-NMR (CD3OD) d: 1.30 (6H, d, J = 6.8 Hz) , 3.87 - 3.96 (1H, m) , 7.72 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.31 UH, dd, J = 2.5, 8.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.5 Hz) EIMS (M/Z) : 209 (M+) (b) Los pasos (a) y (b) del Ejemplo 59 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado en lugar de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico . El paso (d) del Ejemplo 1 fue después repetido, excepto que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 1.00 - 1.84 (10H, m) , 1.18 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, d, J = 7.1 Hz) , 2.27 - 2.36 (4H, m) , 2.58 (4H, brs), 2.77 - 2.91 (1H, m) , 3.15 (4H, brs), 3.16 + 3.71 (1H, m) , 3.31 + 4.42 (1H, m) , 3.97 + 4.15 (1H, dd, J = 5.7, 15.5 Hz) , 3.99 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.95 + 5.24 (1H, dd, J = 1.4, 17.2 Hz), 5.00 + 5.14 (1H, dd, J = 1.4, 10.3 Hz) , 5.65 + 5.99 (1H, m) , 6.59 + 6.60 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 6.88 + 6.92 (1H, dd, J = 2.8, 8.7 Hz) , 7.15 - 7.30 (11H, m) FABMS (M/Z): 564 (M+H) + Ejemplo 69: N-Bencil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-i-propil) piperazin-1-il] -2-isopropilbenzamida El procedimiento de Ejemplo 68 fue repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-alilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.94 - 1.90 (10H, m) , 1.19 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz) , 2.28 - 2.33 (4H, ) , 2.47 + 2.60 (4H, brs), 2.86 + 3.18 (4H, brs), 2.90 + 2.99 (1H, m) , 3.41 + 4.48 (1H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.33 + 4.64 + 4.80 (2H, s + d, J = 15.4 Hz) , 6.53 + 6.67 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 6.80 + 6.94 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz) , 7.13 - 7.40 (16H, m) FABMS (M/Z): 614 (M+H) + Ejemplo 70: N-Bencil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-i-propil) piperazin-1-il] -2-metoxibenzamida (a) El paso (a) del Ejemplo 46 fue repetido, excepto que se empleó ácido 3-aminosalicílico en lugar de ácido 3-amino-4-metoxibenzoico. Así, que se preparó 3-aminosalicilato de etilo.
XH-NMR (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.98 (2H, brs), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.83 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 6.90 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz) , 7.20 (1H, dd, J = 2.9 Hz) , 10.30 (1H, brs) EIMS (M/Z) : 181 (M+) (b) El compuesto (7.25 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en diclorometano (200 ml) . Se agregó hidrogencarbonato de sodio (10.08 g) y cloruro de benciloxicarbonilo (6.28 ml) a una temperatura de 0° C a la solución. La mezcla fue después agitada durante 30 minutos. Se agregó una solución acuosa de ácido cítrico 0.1 mol/litro a la solución de la reacción. La mezcla fue después extraída con diclorometano, seguido por lavado con salmuera saturada. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El cristal precipitado fue recogido por filtración, lavado con hexano, y después secado bajo presión reducida para proporcionar 10.12 g (80.0%) de 3- (N-benciloxicarbonil) aminosalicilato de etilo. XH-NMR (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.20 (2H, s) , 6.55 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.32 - 7.45 (6H, m) , 7.87 (1H, brs), 10.66 (1H, s) TSIMS (M/Z): 316 (M+H) + (c) El compuesto (3.15 g) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en acetona (40 ml) , y se agregaron carbonato de potasio (6.91 g) y yoduro de metilo (6.23 ml) a la solución. La mezcla fue calentada bajo reflujo durante 8 horas. La solución de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente y la solución temperatura ambiente y la solución enfriada fue filtrada. El filtrado fue después concentrado bajo presión reducida. El residuo fue extraído con acetato de etilo, seguido por lavado con agua y salmuera saturada. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro y después el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El cristal precipitado fue recogido por filtración, lavado con hexano, y después secado bajo presión reducida para proporcionar 2.54 g (77.0%) de 3- (N-benciloxicarbonil) amino-6-metoxibenzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.88 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.20 (2H, s) , 6.61 (1H, brs), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 - 7.41 (5H, m) , 7.61 (1H, brs), TSIMS (M/Z) : 330 (M+H)* (d) El compuesto (2.31 g) preparado arriba en el paso (c) fue disuelto en etanol anhidro (70 ml) , y se agregó Pd-C al 10% (0.23 g) a la solución. La mezcla fue sometida a reducción catalítica a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción fue filtrada a través de Celite, después lavada con etanol. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 1.31 g (96.0%) de 3-amino-6-metoxibenzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 3.83 (3H, s) , 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.81 - 6.82 (2H, ) , 7.15 (1H, dd, J = 1.0, 2.5 Hz) EIMS (M/Z): 195 (M+) (e) Los pasos (a) a (d) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (d) fue empleado y se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^- MR (CDCI3) ~: 0.95 - 1.83 (10H, m) , 2.17 - 2.34 (4H, m) , 2.49 + 2.59 (4H, brs), 2.91 + 3.12 (4H, brs), 2.43 + 4.36 (1H, m) , 3.75 + 3.82 (3H, s) , 3.98 - 4.03 (1H, m) , 4.50 + 4.97 (2H, d, J = 15.9 Hz) , 6.64 + 6.87 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 6.73 + 6.86 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 6.78 + 6.93 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 7.11 + 7.40 (2H, d, J = 6.8 Hz) , 7.15 - 7.32 (13H, m) TSIMS (M/Z) : 602 (M+H) + Ejemplo 71: N-Ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] 2-metoxi-N-metilbenzamida El paso (e) del Ejemplo 70 fue repetido, excepto que se empleó N-metilciclohexilamina en lugar de N-ciclohexilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. ^- MR (CDCI3) d: 0.98 - 1.11 (2H, m) , 1.33 - 1.51 (4H, m) , 1.67 - 1.81 (4H, m) , 2.28 - 2.32 (4H, m) , 2.57 (4H, brs), 2.67 + 2.96 (3H, s) , 3.10 (4H, brs), 3.27 + 4.58 (1H, m) , 3.75 +.3.76 (3H, s) , 4.01 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 6.77 - 6.83 (2H, m) , 6.86 - 6.91 (1H, m) , 7.15 - 7.21 (2H, m) , 7.24 -7«.52 (8H, m) TSIMS (M/Z): 526 (M+H) + Ejemplo 72: N-Ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N-isopropil-2-metoxibenzamida El paso (e) del Ejemplo 70 fue repetido, excepto que se empleó N-isopropilciclohexilamina en lugar de N-ciclohexilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. 1H-NMR (CDClj) d: 0.88 - 1.02 (2H, ) , 1.12 (1H, d, J = 6.7 Hz), 1.25 - 1.27 (2H, m) , 1.42 - 1.47 (1H, m) , 1.52 (3H, dd, J = 2.2, 6.7 Hz) , 1.63 - 1.68 (5H, m) , 1.83 (1H, m) , 2.31 -2.35 (4H, m) , 2.59 (5H, brs), 2.95 - 3.22 (1H, m) , 3.11 (4H, brs), ' 3.50 + 3.70 (1H, m) , 3.75 (3H, s) , 4.01 (1H, t, J = 7 3 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 6.79 (1H, d, J = 9.0Hz), 6.83 -6.88 (1H, m) , 7.15 - 7.20 (2H, m) , 7.25 -7.30 (8H, m) TSIMS (M/Z): 554 (M+H)+ Ejemplo 73: N-Bencil-5- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il]N-isopropil-2-metoxibenzamida El paso (e) del Ejemplo 70 fue repetido, excepto que se empleó N-isopropilbencilamina en lugar de N-ciclohexilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.01 + 1.04 (4H, d, J= 6.9 Hz) , 1.22 - 1.25 (2H, m) , 2.29 - 2.34 (4H, m) , 2.50 + 2.58 (4H, brs), 2.94 + 3.11 (4H, brs), 3.76 + 3.82 (3H, s) , 3.92 + 4.76 (1H, m) , 4.33 + 4.50 + 4.92 (2H, ) , 6.67 + 6.87 (1H, d, J = J = 3.0 Hz) , 6.74 + 6.85 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 6.79 + 6.92 (1H, dd, J = 3.0, 8.9 Hz), 7.13 + 7.41 (2H, d, J = 6.9 Hz) , 7.14 - 7.33 (13H, m) TSIMS (M/Z): 562 (M+H)* Ejemplo 74: N-Bencil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-isopropiloxibenzamida (a) Se preparó '3- (N-benciloxicarbonil) amino-6-isopropiloxibenzoato de etilo empleando el compuesto preparado en el paso (b) del Ejemplo 70 e isopropanol de conformidad con el método descrito en la Patente Abierta Japonesa No. 48663/1996. XH-NMR (CDCI3) d: 1.34 (6H, d, J = 6.1 Hz.., 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.51 (2H, dq, J = 6.1 Hz) , 4.94 (1H, m) , 5.19 (2H, s) , 6.66 (1H, brs) 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 - 7.41 (5H, m) , 7.62 - 7.63 (1H, m) TSIMS (M/Z): 358 (M+H) + (b) El compuesto (1.72 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en etanol anhidro (48 ml), y se agregó Pd-C al 10% (0.17 g) a la solución. La mezcla fue sometida a reducción catalítica a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción fue filtrada a través de Celite, seguida por lavado con etanol. El filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 0.92 g (86.0%) de 3-amino-6-isopropiloxibenzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 4.37 (1H, dq, J = 6.1 Hz,, 6.77 (1H, dd, J = 2.9, 8.6 Hz) , 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz : , 7.10 (1H, d, J = 2.9 Hz) EIMS (M/Z) : 223 (M+) (c) Los pasos (a) a (d) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado y se empleó N-bencilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.87 - 0.96 (2H, m) , 1.19 - 1.86 (8H, m) , 1.32 + 1.35 (6H, d, J = 6.1 Hz) , 2.25 - 2.34 (4H, m) , 2.49 + 2.59 (4H, brs), 2.89 + 3.12 (4H, brs), 3.44 + 4.51 (1H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 4.26 + 4.33 + 4.39 + 5.20 (2H, s + d, J = 16.1 Hz), 6.61 - 6.92 (3H, m) , 7.10 + 7.43 (211, d, J = 7.1 Hz), 7.14 - 7.31 (13H, m) TSIMS (M/Z): 630 (M+H)+ Ejemplo 75: N-Alil-2-ciano-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3- difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida (a) Se preparó 2-amino-5-bromobenzoato de etilo de la misma manera que en el paso (a) del Ejemplo 59, excepto que se empleó ácido 2-amino-5-bromobenzoico como compuesto inicial. XH-NMR (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 4.33- (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.32 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz) EIMS (M/Z) : 243 (M) " (b) Se preparó 2-ciano-5-bromobenzoato de etilo empleando el compuesto preparado arriba en el paso (a) de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem, vol. 35, 4613 (1992) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.48 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.80 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz) , 8.29 (1H, d, J = 2.1 Hz) TSIMS (M/Z) : 253 (M) " (c) Se preparó 2-ciano-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-l-il]benzoato de etilo empleando el compuesto preparado arriba en el paso (b) y 4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazina de conformidad con el método descrito en Tetrahedron Lett., Vol. 38, 6359 (1997) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.25 - 2.30 (2H, m) , 2.32 - 2.36 (2H, m) , 2.54 (4H, t, J = 5.1Hz), 3.37 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.03 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.96 (ÍH, dd, J = 2.8, 8.8 Hz) , 7.16 - 7.22 (2H, m) , 7.25 - 7.31 (8H, m) , 7.52 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 7.59 (1H, d, J = 8.8 Hz) TSIMS (M/Z): 454 (M+H)* (d) Los pasos (c) y (d) del Ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) de este ejemplo fue empleado y se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 1.04 - 1.73 (8H, m) , 1.81 - 1.92 (2H, m) , 2.26 - 2.33 (4H, m) , 2.52 (4H, brs), 3.30 + 4.07 (1H, m) , 3.32 (4H, brs), 3.78 + 3.95 (1H, m) , 3.83 + 4.40 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.96 - 5.32 (1H, d, J = 17.2 Hz), 5.04 + 5.18 (1H, d, J = 1C.5 Hz) , 5.72 + 5.98 (1H, ) , 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.~9 + 6.84 (1H, dd, J = 2.6, 8.9 Hz), 7.15 - 7.30 (10H, r.\ , 7.46 + 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 547 (M+H) + Ejemplo 76: N-Bencil-2-ciano-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il]fcenzamida (a) El paso (d) del Ejemplo 75 fue repetido, excepto que se empleó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-alilciclohexilamina. Así, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.97 - 1.97 (10H, m) , 2.25 - 2.34 (4H, m) , 2.39 + 2.54 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.07 + 3.35 (4H, t, J = 4.9), 3.40 + 4.50 (1H, m) , 3.98 - 4.04 (1H, m) , 4.42 + 4.75 (2H, 5 + m) , 6.48 + 6.77 (1H, c, J = 2.5 Hz) , 6.69 + 6.86 (1H, dd, J = 2.5, 8.8 Hz) , "?.06 -'7.45 (15H, m) , 7.41 + 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz) TSIMS (M/Z): 597 (M+H)+ Ejemplo 77: N-Bencil-N-ciclohexil-5- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -2-hidroxibenzamida El compuesto (46 mg) preparado en el Ejemplo 70 fue disuelto en diclorometano (3.8 ml) . Una solución 1 M (0.23 ml) de tribromuro de boro en diclorometano fue agregada a la solución a una temperatura de 0° C. La mezcla fue agitada a una temperatura de 0° C durante 20 minutos, y después agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Agua y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio fueron agregadas a la solución de la reacción y la mezcla fue extraída con diclorometano seguido por lavado con salmuera saturada. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue revelado por TLC de preparación (cloroformo : metanol = 20 : 1) para proporcionar el compuesto del título (35 mg) . XH-NMR (CDC13) d: 1.03 - 1.12 (1H, m) , 1.26 (2H, q, J =13.1 Hz) , 1.56 - 1.62 (3H, m) , 1.78 (2H, d, J = 13.1 Hz) , 1.86 (2H, d, J = 11.0 Hz), 2.26 - 2.28 (4H, m) , 2.44 (4H, brs), 2.78 (4H, brs), 3.99 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.10 - 4.16 (1H, m}, 4.68 (2H, s) , 6.81 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz) , 7.16 - 7.20 (2H, m), 7.23 - 7.52 (13H, ) , 9.23 (1H, brs) TSIMS (M/Z) : 588 (M+H) + Ejemplo 78: N-Alil-N-ciclohexil-3- [1- (3, 3-difenil-1-propil) - 1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -benzamida (a) Se disolvió ácido 3-Bromobenzoico (6.03 g) en diclorometano (30 ml) , y cloruro de tionilo (10.7 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml) fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida hasta sequedad. Se agregó después 2-amino-2-metil-1-propanol (5.7 ml) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Se agrego agua a la solución de la reacción y la mezcla fue extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 7.03 g (86.2%) de 3-bromo-N- (2-hidroxi-i, 1-dimetiletil) benzamida. XH-NMR (CDCl )d: 1.42 (6H, s) , 3.70 (2H, s) , 6.15 (1H, brs), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz) , 7.63 (2H, m) , 7.85 (1H, t, J = 1.7 Hz) F7ABMS (M/Z) : 274 (M+) (b) El compuesto (7.0 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en diclorometano (20 ml) , y se agregó cloruro de tionilo (5.5 ml) a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. Se agregó después al residuo una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, y la mezcla fue extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 5.0 g (76.9%) de 2- (3-bromofenil-4»4-dimetil-4, 5-dihidroxazol . H-NMR (CDC13) d: 1.38 (6H, 5), 4.08 (2H, s) 7.25 (1H, dd, J = 7.8, 8.0 Hz), 7.58 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 8.0 Hz) , 7.84 (1H, ddd, J = 1.2, 1.6, 7.8 Hz) , 8.11 (1H, dd, J = 1.6, 2.0 Hz) EIMS (M/Z) : 255 (M*) (c) El compuesto (2.1 g) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en tetrahidrofurano (40 ml) . Se agregó una solución 1.6 M de n-butillitio (6.4 ml) gota a gota a la solución bajo enfriamiento a una temperatura de -78° C. La mezcla fue agitada a una temperatura de -78° C durante 30 minutos. Se agregó después N-Butoxicarbonil-4-piperidona (2.0 g) , y la mezcla fue agitada a una temperatura de -78° C durante 30 minutos, y después fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de "etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 0.?3 g (34.8%) 4- [3- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidroxazol-2-il) fenil] -4-hidroxi-piperidin-l-carboxilato de t-butilo. XH-NMR (CDCI3) : 1.39 (6H, s)? 1.49 (9H, s) , 1.72 (2H, m) , 2.05 (2H, m) , 3.23 (2H, m) , 4.06 (2H, m) , 4.12 (2H, s) , 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz) , 7.60 (1H, ddd, J = 1.2, 2.0, 7.9 Hz), 7.85 (1H, ddd, J = 1.2, 1.6, 7.6 Hz) , 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 2.0 Hz) TSIMS (M/Z) : 375 (M+H)+ (d) El compuesto (0.05 g) preparado arriba en el paso (c) fue disuelto en diclorometano (2 ml) , y se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) gota a gota a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de sodio a la solució*n de la reacción, y la mezcla fue extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 0.034 g (88.5%) de 4- [3- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidroxazol-2-il) fenil] -4-hidroxipiperidina. XH-NMR (CD3OD) d: 1.38 (6H, s) , 1.93 (2H, m) , 2.25 (2H,m),3.32 (2H, m) , 3.46 (2H, m) , 4.20 (2H, s) , 7.48 (1H, ) , 7.71 (1H, ) , 7.80 (1H, m) , 8".07 (1H, m) EIMS (M/Z) : 275 (M+H)+ (e) El compuesto (0.46 g) preparado arriba en el paso (d) fue disuelto en N, N-dimetilformamida (5 ml) , y se agregaron carbonato de potasio (0.46 g) y bromuro de 3, 3-difenilpropilo (0.50 g) a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 0.59 g (75.6%) de 4- [3-(4, 4-dimetil-4, 5-dihidroxazol-2-il) fenil] -1- (3, 3-difenil-l-propil) -4-hidroxipiperidina XH-NMR (CDC13) d: 1.39 (6H, s) , 1.76 (2H, m) , 2.18 - 2.44 (6H, m) , 2.80 (2H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.11 (2H, 5), 7.17 - 7.29 (ÍOH, m) , 7.39 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz) , 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.84 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 8.10 (1H, brs) TSIMS (M/Z): 275 (M+H) + (f) El compuesto (0.46 g) preparado arriba en el paso (e) fue disuelto en 1,4-dioxano (10 ml) y ácido clorhídrico concentrado (15 ml) , y la solución fue calentada bajo reflujo durante un día. Se agregó agua a la solución de la reacción. El cristal precipitado fue recogido por filtración, y después secado. El cristal obtenido de esta forma fue empleado en este estado en la siguiente reacción sin purificación. (g) El paso (d) del ejemplo 1 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (f) fue empleado y que se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.80 - 1.90 (10H, m) , 1.79 (4H, m) , 2.54 (2H, m) , 2.69 (2H, m) , 3.15 (2H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.2 Hz), 5.12 (2H, m) , 5.90 - 6.09 (1H, m) , 7.18 - 7.80 (14H, m) TSIMS (M/Z) : 519 (M+H) + Ejemplo 79: N-alil-N-ciclohexil-3- [1- (3, 3-difenil-1-propil) piperidin-4-il] benzamida (a) Se agregó etanol (5 ml) y ácido sulfúrico concentrado (0.2 ml) al cristal (0.10 g) preparado en el paso (f) del ejemplo 78, y la mezcla fue agitada a temperatura de 100° C durante la noche. Se agregó una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 0.13 g (100%) de 3- [1- (3, 3-difenil-l-propil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] benzoato . *H-NMR (CDCI3) d: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.33 - 2.43 (4H, ), 2.60 (2H, brs), 2.69 (2H, m) , 4.03 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 4.39 (2H, g, J = 7.1 Hz) , 6.14 (1H, brs), 7.10 - 7.30 (10H, m), 7.38 (1H, dd, J = 7.7 Hz) , 7.57 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 7.91 (1H, d, J = 7.7 Hz) , 8.07 (1H, brs) TSIMS (M/Z): 426 (M+H) + (b) El cristal (0.13 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en etanol (10 ml) . Se agregó Pd-C al 10% (0.013 g) a la solución, y la mezcla fue sometida a reducción catalítica durante la noche. La solución de la reacción fue filtrada a través de Celite, seguido por lavado con etanol. El solvente fue después removido del filtrado por destilación bajo presión reducida para proporcionar 0.08 g (74.9%) de 3-[1- (3, 3-difenil-l-propil) piperidin-4-il 1 benzoato de etilo. XH-NMR (CDCI31 d: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.84 (4H, m) , 2.03 (2H, m) , 2.34 (4H, m) , 3.04 (2H, m) , 4.00 ÍIH, m) , 4.38 (1H, ), 7.29 (12H, m) , 7.91 (2H, m) TSIMS (M/Z) : 428 (M+H)+ (c) Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado y se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N- etilbencilamina. De esta forma, se preparó el compuesto del título . -NMR (CDC13) d: 1.00 - 2.04 (14H, m) , 2.32 - 2.80 (6H, r.) , 3.04 (2H, m) , 3.49 + 3.80 (1H, m) , 4.02 (3H, m) , 4.30 CH, ), 5.13 (2H, m) , 5.96 (1H, m) , 7.25 (14H, m) TSIMS (M/Z) : 521 (M+H) + Ejemplo 80: N-bencil-N-ciclohexil-4- [4- (3, 3-diíenil-l-propil) piperazin-1-il] benzamida (a) Se disolvió 4-fluorobenzoato de etilo (20.1 g) en sulfóxido de dimetilo (50 ml) . Se agregó piperazina '31.1 g) a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 120° C durante 2 horas. La solución de reacción fue vaciada en 1.2 litros de agua helada. El cristal precipitado fue lavado con una solución mixta compuesta de hexano (500 ml) y éter dietílico (50 ml) , fue recogido por filtración, y fue secado bajo presión reducida para proporcionar 24.3 g (86.8%) de 4- (piperazin-1-il) benzoato de etilo. XH-NMR (CDC1 ) d: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 3.02 (4H, m) , 4.32 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 6.86 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.92 (2H, d, J = 9.0 Hz) TSIMS (M/Z): 235 (M+H)* (b) Los pasos (b) y (c) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue emplead. El paso (d) del ejemplo 1 fue después repetido, excepto que se empleó N-bencilciclohexilamina en lugar de N-metílbencilamina. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.96 - 1.16 (2H, ir.', 1.60 (4H, m) , 1.66 -1.76 (4H, m) , 2.24 - 2.38 (5H, m) , 2.53 - 2.60 (4H, m) , 3.20 - 3.28 (4H, m), 4.02 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 4.64 (2H, brs), 6.87 (2H, brs), 7.15 - 7.40 (17H, m) TSIMS (M/Z) : 572 (M+H)* Ejemplo 81: N-alil-N-ciclohexil-4- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -3-fluorobenzamida (a) El paso (a) del ejemplo 59 fue repetido, excepto que se empleó ácido 3, 4-difluorobenzoico en lugar de ácido 2-fluoro-5-nitrobenzoico. De esta forma se preparó 3,4-difluorobenzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.21 (1H, m) , 7.85 (2H, m) EIMS (M/Z) : 186 (M*) (b) El paso (c) del ejemplo 75 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado. De esta forma se preparó 4- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -3-fluorobenzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d : 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.35 (4H,m), 2.60 (4H, m) , 3.23 (4H, m) , 4.04 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.91 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.25 (ÍOH, m) , 7.68 (1H, dd, J = 2.0, 13.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz) EIMS (M/Z) : 446 (M+) (c) Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.00 - 1.80 (ÍOH, m) , 2.33 (4H, m) , 2.62 (4H, m) , 3.15 (4H, m) , 3.40 - 3.70 (1H, m) , 3.90 (2H, brs), 4.03 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 5.14 (2H, m) , 6.85 (2H, m), 6.85 (1H, ) , 6.92 (1H, t, J = 8.3 Hz) , 7.05 - 7.32 (12H, m) FABMS (M/Z): 540 (M+H) + Ejemplo 82: N-Alil-2-cloro-N-ciclohexil-4- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida Se repitió el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se utilizó 4-amino-2-clorobenzoato de etilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo y se empleó N-ciclohexilalilamina en lugar de N-bencilmetilamina . De esta forma, se preparó el compuesto del título. 1H-NMR (CDC13) d: 0.93 - 1.84 (ÍOH, m) , 0.93 (4H, m) , 2.56 (4H, ) , 3.23 (4H, m) , 3.70 + 4.47 (1H, m) , 3.74 - 4.24 (3H, m) , 4.90 - 5.32 (2H, m) , 5.62 - 6.02 (1H, m) , 6.70 - 6.89 (3H, m) , 7.08 - 7.32 (10H, m) TSIMS (M/Z): 558 (M+H) + Ejemplo 83: N-Alil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] benzamida (a) Se repitió el paso (c) del ejemplo 75, excepto que se utilizaron 2-bromobenzoato de etilo y 4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazina. De esta forma, se preparó 2- [4- (3,3-difenil-1 (propil) piperazin-l-il]benzoato de etilo. XH-NMR (CDCI3) 5: 2.23 - 2.38 (4H, m) , 2.58 (4H, brs), 3.07 (4H, brs), 3.86 (3H, s) , 4.01 (1H, t, J - 7.5 Hz) , 6.98 7.04 (1H, m) , 7.15 - 7.30 (ÍOH, m) , 7.40 (1H, m) , 7.71 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz) TSIMS (M/Z) : 415 (M+H) * (b) Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado y se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.31 - 1.87 (ÍOH, m) , 2.38 - 2.54 (4H, ) , 2.81 (4H, brs), 3.31 (4H, brs), 3.76 - 3.82 (1H, m) , 4.01 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.17 - 4.24 (1H, m) , 4.42 (1H, m; , 4.75 + 5.27 (1H, dd, J = 1.5, 17.0Hz), 4.84 + 5.12 (1H, dd, J = 1.5, 10.5 Hz), 5.57 + 5.96 (1H, m) , 7.16 - 7.29 (14H, m) TSIMS (M/Z) : 522 (M+H)* Ejemplo 84: N-bencil-N-ciclohexil-5- [4- (2, 2-difeniletii) piperazin-1-il] -2-metilbenzamida (a) Se repitió el paso (a) del ejemplo 1, excepto que se utilizó 5-amino-2-metilbenzoato de metilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo. El compuesto (0.248 g) obtenido de esta forma y difenilacetaldehído (0.196 g) fueron disueltos en diclorometano (10 ml) , y se agregaron a la solución triacetoxihidruro de sodio boro (0.318 g) y ácido acético (3 ml) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio fue agregada a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo, seguido por lavado con salmuera saturada. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 8 : 1) para proporcionar 0.364 g de 5- [4- (2, 2- difeniletil) piperazin-1-il] -2-metilbenzoato de etilo. ^- MR (CDCI3) d : 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.47 (3H, s) , 2.63 (4H, t, J = 5.0 Hz),' 3.04 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 3.09 {4H, t, J = 5.0 Hz), 4.25 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.7, 8.3 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 - 7.22 (2H, m) , 7.25 - 7.30 (8H, m) , 7.42 (1H, d, J = 2.7 Hz) TSIMS (M/Z) : 428 (M+H)* (b) Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como el compuesto inicial. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d : 0.95 - 1.84 (10H, m) , 2.17+ 2.25 (3H, 2.s), '2.51 + 2.63 (4H, brs), 2.81 + 3.06 (4H, brs), 2.98 - 3.08 (2H, m) , 3.38 + 4.48 (1H, m) , 4.23 - 4.25 (1H, ) , 4.30 + 4.59 + 4.84 (2H, m) , 6.53 + 6.69 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.68 + 6.82 (1H, dd, J = 2.6, 8.5 Hz) , 6.96 + 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09 + 7.39 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.12 - 7.33 (13H, m) TSIMS (M/Z): 572 (M+H)* Ejemplo 85: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -5-metoxibenzamida Se repitió el procedimiento del ejemplo 83, excepto que se utilizó ácido 3-bromo-5-metoxibenzoico como un compuesto inicial. De esta forma se preparó el compuesto del título.
XH-NMR (CDCI3) d: 1.05 - 1.71 (ÍOH, m) , 2.30 (4H, m) , 2.55 (4H, m) , 3.47 (4H, m) , 3.59 (1H, m) , 3.78 (3H, m) , 3.98 (1H, brs}, 4.01 (1H, t, J = 6.8 Hz) , 4.27 - 5.94 (4H, m) , 6.36 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.14 - 7.29 (11H, m) FABMS (M/Z): 552 (M+H)+ Ejemplo 86: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -5-hidroxibenzamida El procedimiento del ejemplo 77 fue repetido, excepto que se utilizó el compuesto preparado en el ejemplo 85 como compuesto inicial. De esta forma se preparó el compuesto del título . ^-NMR (CDCI3) d: 1.05 - 1.71 (ÍOH, m) , 2.30 (4H,m), 2.55 (4H, m) , 3.16 (4H, m) , 3.59 - 3.98 (2H, m) , 4.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.27 - 5.94 (4H, m) , 6.30 (1H, s), 6.47 (1H, s), 7.14 -7.29 (11H, m) FABMS (M/Z): 538 (M+H)* Ejemplo 87: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] -butil] -piperazin-1-illbenzamida (a) Se sintetizó bromuro de 4- (9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butilo de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. XH-NMR (CDCI3) d: 0.79 - 0.87 (2H, m) , 1.70 (2H, qu, J = 7.1 Hz}, 2.41 - 2.46 (2H, m) , 3.21 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz) , 5.35 (1H, brs), 7.38 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.46 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) EIMS (M/Z) : 426 (M+H)* (b) El paso (b) del ejemplo 1 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado en lugar de bromuro de 3, 3-difenilpropilo. De esta forma se preparó 3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butiI) piperazin-l-il]benzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 0.68 - 0.76 (2H, m) , 1.34 - 1.40 (2H, m) , 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.16 - 2.20 (2H, m) , 2.44 - 2.48 (2H, m) , 2.47 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.16 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 3.65 - 3.74 (2H, m) , 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.11 - 5.24 (2H, m) , 5.37 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.29 - 7.57 (9H, m) , 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 580 (M+H)* (c) Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado en el paso (b) arriba fue empleado y se utilizó N-alilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. De esta forma, se preparó el compuesto del título. ^•H-NMR (CDCI3) d: 0.68 - 0.76 (2H, m) , 1.03 - 1.77 (10H, m) , 1.33 - 1.41 (2H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.69, 2.43 (2H, m) , 2.45 (4H, brs), 3.13 (4H, brs), 3.55 + 4.3 (1H, m) , 3.65 -3.73 (2H, m) , 3.80 + 4.03 (2H, m) , 5.11 - 5.24 (2H, m) , 5.37 (1H, m) , 6.78 (1H, d, J = 7.4Hz), 6.85 - 6.89 (2H, m) , 7.23 -7.26 (1H, m) , 7.37 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 7.45 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z): 673 (M+H)* Ejemplo 88: N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- (4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] -piperazin-1-il]benzamida Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado en el paso (b) del ejemplo 85 fue empleado y se utilizó N-ciclohexilbencilamina en lugar de N-metilbencilamina. De esta forma, se preparó el compuesto del título. 1H-NMR (CDC13) d: 0.70 - 0.76 (2H, m) , 1.00 - 1.66 (10H, m) , 1.24 (2H, m) , 2.17 (2H, m) , 2,43 (2H, m) , 2.46 (4H, m) , 2.92 + 3.15 (4H, brs), 3.65 - 3.74 (3H, m) , 4.47 + 4.69 (2H, ) , 5.36 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.86 - 6.92 (2H, ) , 7.21 - 7.29 (7H, m) , 7.37 (2H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.46 (2H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z): 723 (M+H)* Ejemplo 89: N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [ 9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida (a) El paso (b) del ejemplo 1 fue repetido, excepto el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 80 y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 87 fueron utilizados. De esta forma sé preparó 4-{4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il]benzoato de etilo. ^- MR (CDC13) d: 0.69 - 0.77 (2H, m) , 1.32 - 1.40 (2H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.15 - 2.19 (2H, m) , 2.42 - 2.47 (2H, m), 2.43 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.24 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.5 Hz) , 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.36 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.82 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.45 (2H, dt, J = 7.4, 1.2 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.90 (2H, d, J = 9.2 Hz) EIMS (M/Z) : 579 (M*) (b) El paso (c) del ejemplo 87 fue repetido, excepto el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como compuesto inicial. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.69 - 0.77 (2H, m) , 1.04 - 1.28 (4H, m) , 1.33 - 1.40 (2H, m) , 1.49 - 1.58 (2H, m) , 1.74 - 1.77 (4H, m), 2.15, 2.15 - 2.19 (2H, m) , 2.43 - 2.47 (6H, m) , 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.65 - 3.73 (2H, m) , 3.97 (3H, m) , 5.09 Í1H, dd, J = 1.4, 10.4 Hz) , 5.15 (1H, d, J = 17.0 Hz) , 5.36 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.88 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J = 8.88 Hz) , 7.29 (2H, d, H = 8.8 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 1.1, 7.5 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 1.1, 7.5 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z): 673 (M+H)* Ejemplo 90: N-alil-N-ciclohexil-3-fluoro-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarba oil) -9H-fluoren-9-il] -butil]piperazin-l-il]berizamida (a) El paso (c) del ejemplo 75 fue repetido, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 81 fue empleado y se utilizó 4- (t-butoxicarbonil) piperazina en lugar de 4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazina. De esta forma, se preparó 3-fluoro- [4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-il]butil] -benzoato de etilo. ^-NMR (CDC13) d: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (9H, s) , 3.14 (4H, m) , 3.60 (4H, m) , 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 2.0, 13.5 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz) TSIMS (M/Z): 353 (M+H)* (b) Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como compuesto inicial. De esta forma se preparó N-alil-N-ciclohexil-3-fluoro-4- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-iljbenzamida . ^-NMR (CDCI3) d: 0.86 - 1.74 (ÍOH, m) , 1.47 (9H, s) , 3.04 (4H, m) , 3.59 (4H, m) , 3.94 (2H, brs), 5.12 (2H, m) , 5.85 (1H, m) , 6.89 (1H, t, J = 8.5 Hz) , 7.05 (2H, m) TSIMS (M/Z): 446 (M+H) * (c) El compuesto (0.22 g) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en diclorometano (5 ml) , y se agregó ácido trifluoroacético (1 ml) a la solución. La mezcla fue agitada a una temperatura ambiente durante una hora. Se agregó una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio a ia solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con diclorometano. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El paso (b) del ejemplo 87 fue repetido, excepto que se empleó el compuesto obtenido de esta manera. De esta forma, se preparó el compuesto del título.
XH-NMR (CDC13) d: 0.85 (2H, m) , 1.30 (2H, m) , 1.40 - 1.90 (IOH, m) , 2.48 (2H, m) , 2.98 (4H, ) , 3.64 (4H, ) , 3.70(2H, m) , 3.91 (4H, m) , 5.16 (2H, m) , 5.37 (1H, t, J = 7.0 Hz!, 5.85 (1H, m) , 6.87 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.26 - 7.38 (ÍOH, m) Ejemplo 91: N-alil-N-ciclohexil-4- [4- [4, 4-difenil-4- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) butil] -piperazin-1-il] benzamida (a) Se sintetizó bromuro de 4, -difenil-4- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -butilo utilizando ácido difenilacético como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. XH-NMR (CDCI3) d: 1.28 - 1.36 (2H, m) , 1.85 (2H, dt, J = ".3 Hz), 2.39 - 2.43 (2h, m) 3.32 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (2H, dq, J = 9.0 Hz) , 5.67 (1H, brs), 7.24 - 7.38 (10H, m) TSIMS (M/Z): 428 (M+H)* (b) El paso (b) del ejemplo 1 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado en lugar de bromuro de 3, 3-difenilpropilo. De esta forma, se preparó 4- [4- [4, 4-difenil-4- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) butil] -piperazin-1-il] benzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.18 - 1.28 (2H, m) , 1.36 (3H, d, J =7.1 Hz), 1.48 - 1.55 (2H, m) , 2.30 - 2.34 (2H,m), 2.41 - 2.46 (2H, m) , 2.52 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.29 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.86 (2H, dq, J = 2.5, 9.0 Hz) , 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.72 (1H, t, J = 6.3 Hz), 8.85 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.26 -7.36 (ÍOH, m) , 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz) TSIMS (M/Z) : 582 (M+H)* (c) Los pasos (c) y (d) del ejemplo 1 fueron repetidos, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue utilizado y se utilizó N-alilciclohexilamina en lugar de N- etilbencilamina. De esta forma, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.04 - 1.25 (6H, m) , 1.49 - 1.57 (4H, ) , 1.74 - 1.77 (4H, ) , 2.32 - 2.36 (2H, m) 2.41 - 2.46 (2H, m) , 2.56 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.23 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.90 (3H, m) , 3.97 (2H, brs), 5.10 (1H, dd, J =1.5, 10.3 Hz) 5.15 (1H, d, J = 17.8 Hz), 5.74 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 5.87 (1H, brs), 6.86 (2H, d, J = 8.8 Hz) 7.26 (12H, m) FABMS (M/Z) : 6.75 (M+H)* EJ?MPLO 92: 2-Ciclohexil-6- [4- [4- [ 9-(2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Se sintetizó 2-ciclohexil-6- (piperazin-1-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona de conformidad con el método descrito en el documento WO 9854135. Y-NMR (CDC13) d: 1.13 - 1.26 (1H, m) , 1.43 - 1.54 (4H, m) , 1.69 - 1.76 (1H, m) , 1.80 - 1.90 (4H, m) , 3.04 - 3.08 (4H, m) , 3.19 - 3.22 (4H, m) , 4.25 (1H, m) , 4.27 (2H, s) , 7.11 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.36 (1H, d, J. = 2.4 Hz) EIMS (M/Z) : 299 (M*) (b) El compuesto (1.50 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en DMF, y carbonato de potasio (1.38 g) y el compuesto (2.34 g) preparado en el paso (a) del ejemplo 87 fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a una temperatura de 50° C durante 4 horas. La solución de la reacción fue concentrada, y se agregó después al concentrado una solución acuosa de ácido cítrico 0.1 N. La mezcla fue extraída con cloroformo, seguido por lavado con salmuera saturada. El extracto fue secado en MgS04 anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (CHCI3 : MeOH = 30 : 1) para proporcionar el compuesto del título (2.12 g) . XH-NMR (CDCI3) d: 0.70 - 0.76 (2H, ) , 1.07 - 1.23 (1H, m) , 1.35 - 1.43 (2H, m) , 1.45 - 1.48 (4H, m) , 1.70 - 1.73 (1H, ) , 1.83 - 1.85 (4H, m) , 2.16 - 2.19 (2H, m) , 2.44 - 2.48 (6H, m) , 3.16 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.5 Hz), 4.22 - 4.23 (1H, m) , 4.25 (2H, s) , 5.36 (1H, t, 6.5 Hz) , 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 7.7, 1.2 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 7.7, 1.2 Hz) , 7.56 (2H, dt, J = 7.3, 0.9 Hz), 7.77 (2H, dt, J = 7.3, 0.9 Hz) FABMS (M/Z): 645 (M+H)* Ejemplo 93: 2-ciclohexil-6- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil] -piperazin-1-il]-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Se sintetizó bromuro de 3- [9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propilo utilizando 1, 3-dibromopropano como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. XH-NMR (CDCI3) d: 1.18 - 1.26 (2H, m) , 2.57 - 2.61 (2H, m) , 3.17 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz) , 5.31 (1H, brs), 7.39 (2H, dt, J = 7.4, 1.2 Hz) , 7.46 (2H, dt, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.4 Hz),7.78 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 412 (M+H)* (b) El paso (b) del ejemplo 92 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como compuesto inicial. De esta forma, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.86 - 0.94 (2H, m) , 1.13 - 1.17 (1H, m) , 1.40 - 1.50 (4H, m) , 1.71 (1H, d, J = 12.2 Hz) , 1.83 - 1.85 (4H, m) , 2.21 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 2.36 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 2.46 - 2.51 (2H, m) , 3.13 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz) , 4.22 - 4.24 (1H, m) , 4.42 (2H, 5), 5.36 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz) , 7.29 (2H, d, J = 2.7 Hz), 7.38 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 7.45 (2H, t, J = 7.7 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z): 631 (M+H)* Ejemplo 94: 2-ciclohexil-6- [4- [5- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] pentil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Se sintetizó bromuro de 5- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] pentilo utilizando 1, 5-dibromopentano como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279.
XH-NMR (CDC13) d: 0.68 - 0.76 (2H, m) , 1.27 (2H, qu, J = 7.6 Hz), 1.63 - 1.70 (2H, m) , 2.40 - 2.44 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.5 Hz) , 5.35 (1H, brs), 7.38 (2H, dt, J = 7.4, 1.2 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.75 (2H, d, J = 7.4 Hz) APCIMS (M/Z): 440 (M+H) + (b) El paso (b) del ejemplo 92 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como compuesto inicial. De esta forma, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.70 - 0.78 (2H, m) , 1.14 - 1.21 (3H, m) , 1.30 - 1.38 (2H, m) , 1.40 - 1.51 (4H, m) , 1.72 (1H, d, J = 12.4 Hz), 1.85 (4H, brs), 2.22 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.40 -2.44 (2H, ) , 2.51 (4H, brs), 3.19 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.69 (2H, dq, J = 8.9, 2.3 Hz) , 4.22 -10 4.23 (1H, m) , 4.25 (2H, s), 5.39 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 7.08 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz) , 7.29 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.32 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.38 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.6 Hz) ESIMS (M/Z): 659 (M+H)* Ejemplo 95: 2-ciclohexil-6- [4- [4, 4-difenil-4- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona (a) Se sintetizó bromuro de 4, -difenil-4- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -butilo empleando ácido difenilacético como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. XH-NMR (CDCI3) d: 1.28 - 1.36 (211, m) , 1.85 (2H, dt, J = "7.3 Hz), 2.39 - 2.43 (211, m) , 3.32 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3.86 (211, dq, J = 9.0 Hz) , 5.67 (1H, brs), 7.24 - 7.38 (10H, m TSIMS (M/Z) : 428 (M+H)* (b) El paso (b) del ejemplo 92 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como compuesto inicial. De esta forma, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 1.14 - 1.26 (3H, m) , 1.44 - 1.57 (6H, m) , 1.70 - 1.74 (1H, m) , 1.83 - 1.86 (4H, m) , 2.33 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.42 - 2.46 (2H, m) , 2.56 (4H, brs), 3.22 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.87 (2H, dq, J = 9.1, 2.4 Hz), 4.23 - 4.24 (1H, ) , 4.26 (2H, s) , 5.74 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 7.09 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.26 - 7.37 (12H,m) TSIMS (M/Z) : 647 (M+H)* Ejemplo 96: 2-ciclohexil-6- [4- [4- [ 9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Se sintetizó bromuro de 4-[9-(2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butilo utilizando ácido xanten-9-carboxílico como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. XH-NMR (CDCI3) d: 0.90 - 0.98 (2H, m) , 1.65 - 1.72 (2H, n) , 2.25 - 2.30 (2H, m) , 3.19 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.77 - 3.85 (2H, m) , 5.43 (1H, t, j"= 6.1 Hz) , 7.09 - 7.16 (4H, ) , 7.23 - 7.25 (2H, m) , 7.29 - 7.33 (2H, m) FABMS (M/Z): 442 (M+H)* (b) El paso (b) del ejemplo 92 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como compuesto inicial. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.82 - 0.88 (2H, m) , 1.16 - 1.17 (1H, m) , 1.34 - 1.40 (2H, m) , 1.43 - 1.48 (4H, m) , 1.70 - 1.73 (1H, m) , 1.84 - 1.85 (4H, m) , 2.16 - 2.19 (2H, m) , 2.28 - 2.32 (2H, m) , 2.45 - 2.46 (4H, m) , 3.13 - 3.16 (4H, m) , 3.81 (2H, dq, J = 8.9, 2.3 Hz) , 4.22 - 4.23 (1H, m) , 4.25 (2H, s), 5.47 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.05 - 7.12 (5H, m) , 7.24 - 7.32 (6H, ) FABMS (M/Z): 661 (M+H)* Ejemplo 97: 2-bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (a) Se sintetizó 2-bencil-7- (4-t-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona de conformidad con el método descrito en el documento WO 9854135. XH-NMR (CDCI3) d: 1.49 (9H, s) 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.18 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.59 (4H, t, J = 5.0 Hz), 4.80 (1H, s) , 7.01 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.32 (5H, m) , 7.72 (1H, d, J = 2.2 Hz) ESIMS (M/Z) : 422 (M+H)* (b) El compuesto (2.25 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en diclorometano (20 ml) , y se agregó ácido trifluoroacético (10 ml) a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Una solución acucsa saturada de NaHC03 fue agregada a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con diclorometano. El extracto fue secado en MgS04 anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en DMF (20 ml) . Después carbonato de potasio (1.33 g) y el compuesto (2.26 g) preparado en el paso (a) del ejemplo 87 fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 50° C durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con diclorometano. El extracto fue secado en MgS0 anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar el compuesto del título (2.40 g) . XH-NMR (CDC13) d: 0.70 - 0.75 (2H, m) , 1.35 - 1.39 (2H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.44 - 2.48 (6H, ) , 2.83 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.16 (4H, t, J = 4.5 Hz) , 3.44 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65 - 3.74 (2H, m) , 4.78 (2H, s) , 5.36 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.26 - 7.29 (5H, m) , 7.36 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Ez) , 7.44 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 667 (M+H)* Ejemplo 98: 2-bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanthen-9-il] butil] -piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona El paso (b) del ejemplo 97 fue repetido, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 97 y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 96 fueron empleados. De esta forma, se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.79 - 0.85 (2H, m) , 1.37 - 1.39 (2H, m) , 2.16 - 2.17 (2H, m) , 2.28 - 2.32 (2H, m) , 2.45 (4H, brs), 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.15 (4H, brs), 3.44 (2H, t, J 6.6 Hz), 3.81 (2H, dq, J = 8.9, 2.4 Hz), 4.78 (2H, .46 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.96 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.08 - 7.12 (4H, m) , 7.24 - 7.32 (9H, m) , 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 683 (M+H)* Ej emplo 99 : 2- ( tetrahidropiran-2-il ) metil-7- [4- [ 4- [ 9- ( 2, 2 , 2-trif luoroetilcarbamoil) -9H-f luoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (a) Se repitió el paso (a) del ej emplo 97 , excepto que se utilizó bromuro de 2- (tetrahidropiran-2-il) metilo como compuesto inicial . De esta forma se sintetizó 2-(tetrahidropiran-2-il ) metil-7- ( 4-t-butoxicarbonil-piperazin-1-il) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona . XH-NMR ÍCDCI3) d: 1 .26 - 1.35 ( 1H, m) , 1 .45 - 1. 64 ( 12H, m) , 1.68 (1H, d, J = 12.9 Hz) , 1.83 - 1.84 (1H, m) , 2.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.15 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.29 (1H, dd, J = 13.9, 7.6 Hz), 3.38 (1H, dt, J = 11.3, 2.7 Hz), 3.56 - 3.66 (6H, m) , 3.69 - 3.75 (1H, m) , 3.85 (1H, dd, J = 13.9, 3.5 Hz}, 3.93 - 3.96 (1H, m) , 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.64 (1H, d, J = 2.7 Hz) TSIMS (M/Z) : 430 (M+H)* (b) El paso (b) del ejemplo 97 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso la) y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 87 fueron utilizados como compuestos iniciales. De esta forma se preparó el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.72 - 0.74 (2H, m) , 1.22 - 1.34 (3H m) , 1.36 - 1.50 (2H, m) , 1.65 (1H, d, J = 12.7 Hz) , 1.79 - 1.36 (1H, m) , 2.17 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 2.43 - 2.47 (6H, m) , 2.86 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz), 3.37 (1H, dt, J = 11.4, 2.6 Hz) , 3.57 -3.73 (5H, m) , 3.85 (1H, dd, = 13.7, 3.4 Hz , 3.94 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.36 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.94 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.04 (1H, d, J = 7.3 Hz) 7.37 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.45 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.3 Hz) TSIMS (M/Z) : 675 (M+H)* Ejemplo 100: 2- (tetrahidropiran-2- l)metil-7- [4- [3- [9-(2, 2, 2-trif luoroetilcarbamoil) -9H-f luoren-9- il]propil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona El paso (b) del ejemplo 97 fue repetido, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 99 y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 93 fueron utilizados como compuestos iniciales. De esta forma, se preparó el compuesto del título. ' XH-NMR (CDC13) d: 0.88 - 0.91 (2H, m) , 1.25 - 1.31 (1H, m) , 1.47 - 1.52 (3H, m) , 1.65 - 1.68 (1H, m) , 1.79 - 1.86 (1H, m), 2.21 (2H, brs), 2.35 (4H, brs), 2.46 - 2.50 (2H, m) , 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.11 (4H, brs), 3.26 (1H, dd, J = 13.8, 7.5 Hz), 3.37 (1H, dt, J = 11.3, 2.8 Hz) , 3.56 - 3.62 (2H, m), 3.65 - 3.73 (3H, m) , 3.84 (1H, dd, J = 13.8, 3.6 Hz) , 3.93 (1H, d, J = 11.3 Hz) , 5.36 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.92 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.55 - 7.57 (3H, m) , 7.78 (2H, d, J = 7.1 Hz) TSIMS (M/Z) : 661 (M+H)* Ejemplo 101: 2- (tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [4- [ 9- (2, 2, 2- trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] - 3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona El paso (b) del ejemplo 97 fue repetido, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 99 y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 96 fueron utilizados como los compuestos iniciales. De esta forma se preparó el compuesto del titulo.
XH-NMR (CDC1 ) d: 0.81 - 0.85 (2H, m) , 1.31 - 1.38 (3H, m) , 1.47 - 1.52 (3H, m) , 1.67 (1H, d. J = 12.9 Hz) , 1.79 - 1.86 (1H, m) , 2.17 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 2.27 - 2.32 (2H, m) , 2.44 (4H, brs), 2.85 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.11 (4H, brs), 3.27 (1H, dd, J = 13.7, 7.4 Hz) , 3.38 (1H, dt, J = 11.4, 2.5 Hz) , 3.55 - 3.62 (2H, m) , 3.69 - 3.70 (1H, m) , 3.78 - 3.86 (3H, ) , 3.94 (1H, d, J = 11.4 Hz), 5.44 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.94 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.08 -7.12 (4H, m) , 7.24 - 7.32 (4H, m) , 7.59 (1H, d, J = 2.7 Hz) F7ABMS (M/Z): 691 (M+H)* Ejemplo 102: 7- [4- [4- [9- [alil- (2, 2, 2-trifluoroetil) carbamoil] -9H-fluoren-9-il] butil] -piperazin-1-il] -2-bencil-3, 4-dihidro-2H- soquinolin-l-ona El compuesto (67 mg) preparado en el ejemplo 97 fue disuelto en tolueno (5 ml) , y se agregaron a la solución hidróxido de sodio (12 mg) , carbonato de potasio (28 mg) , hidrogensulfato de tetrabutilamonio (8 mg) y bromuro de alilo (0.010 ml) , y la mezcla fue agitada a una temperatura de 60° C durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado en MgS04 anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar el compuesto del título (17 mg) . XH-NMR (CDCI3) d: 0.49 (2H, ir.), 1.27 (2H, m) , 2.12 (2H, ir. , 2.32 (2H, m) , 2.43 (4H, m) , 2.83 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 2.88 (2H, brs), 3.15 (4H, m) , 3.44 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.95 (2H, m) , 4.57 - 4.81 (3H, m) , 4.78 (2H, s) 6.96 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.03 (111, d, J = 8.3 Hz) , 7.27 - 7.44 (11H, m) , 7.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.79 (2H, dd, J = 0.8, 7.4 Hz) TSIMS (M/Z): 707 (M+H)* Ejemplo 103: 7-bencil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil piperazin-1-il] -5, 6-dihidro-7H-l, 7-naftiridin-8-ona (a) 2,3-lutidina (1.0 g, 9.33 mmol) fue sometido a reflujo en una solución de 1,4-dioxano (20 ml) en presencia de dióxido de selenio (1.24 g, 11.2 mmol) en una atmósfera de argón durante una hora. La temperatura de la solución de reacción fue después devuelta a temperatura ambiente, y la solución de la reacción fue filtrada. El solvente fue removido del filtrado por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 5 :2) para proporcionar 422 mg (37.3%) de 3-metilpiridin-2-carbaldehído en forma de un líquido incoloro. ^-N R (CDC13) d: 2.44 (3H, s), 7.26 (1H, dd, J = 4.9, 7.6 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 8.26 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 122 (M+H)* (b) Se agregó óxido de plata (I) (650 mg, 2.81 mmol) al compuesto (170 mg, 1.4 mmol) preparado justo arriba en el paso (a) en agua (5 ml) como solvente a una temperatura de 0° C, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Después, se agregó lentamente sosa cáustica (56 mg, 1.4 mmol) y la mezcla fue agitada durante 5 minutos. La solución de reacción fue filtrada, y el residuo fue lavado con ácido clorhídrico 5 N. Los filtrados fueron combinados, y los filtrados combinados fueron neutralizados, seguido por remoción de agua como solvente por destilación bajo presión reducida. El residuo fue lavado con etanol, y el etanol fue removido por destilación bajo presión reducida. De esta forma se obtuvieron 142 mg (73.5%) de ácido 3-metilpiridin-2-carboxílico en forma de un cristal blanco residual. 1H-NMR (CDC13) d: 2.67 (3H, s) , 7.39 (1H, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J= 7.8 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 4.7 Hz), 10.20 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 138 (M+H) * (c) El compuesto (1.2 g) preparado justo arriba en el paso (b) fue sometido a reflujo en presencia de ácido clorhídrico 1 N-etanol durante 2 horas. La solución fue removida por destilación bajo presión reducida. Se agregó una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio y acetato de etilo al residuo para efectuar la extracción. El solvente fue removido de la capa orgánica por destilación. De esta forma se obtuvieron 1.1 g (76.1%) de 3-metilpiridin-2-carboxilato de etilo en forma de un líquido incoloro. XH-NMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.57 (3H, s) , 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.57 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 166 (M+H)* (d) N-bromosuccinimida (215 mg) y 2,2'-azobis (isobutironitril) (198 mg) fueron agregados a una solución de tetracloruro de carbono (4 ml) del compuesto (200 mg) preparado justo arriba en el paso (c) , y la mezcla fue sometida a reflujo durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y la mezcla de ia reacción enfriada fue filtrada. El filtrado fue después removido por destilación bajo presión reducida en un baño de hielo. El residuo fue purificado por cromatografía en coluna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 3-bromometilpiridin-2-carboxilato de etilo (133 mg) en forma de un sólido rojo. XH-NMR (CDC13) d: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.90 (2H, s) , 7.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.74 (1H, s TSIMS (M/Z): 244 (M+H)" (e) Se agregó lentamente prusiato sódico (36.7 mg) a una solución de sulfóxido de dimetilo (4 ml) del compuesto preparado justo arriba en el paso (d) (183 mg) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregaron una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (20 ml) y acetato de etilo (50 ni) a la solución de la reacción, seguido por separación. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para proporcionar 3- cianometilpiridin-2-carboxilato de etilo (92.7 mg) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz), 4.28 (3H, s) , 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 4.6, 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 4.6 Hz) TSIMS (M/Z) : 190 (M+H)* (f) Se agregó níquel de Raney (19 mg) a una solución del compuesto (190 mg, 1.0 mmol), preparada arriba en el paso (e) , en EtOH (8 ml) , y la mezcla fue calentada en una atmósfera de hidrógeno a una temperatura de 50° C durante 2 horas. La solución de la reacción fue filtrada a través de Celite, seguido por purificación per cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 110 mg (74.3%) de 5, 6-dihidro-7H-l, 7-naftiridin-8-ona en forma de un sólido incoloro. -NMR (CDCI3) d: 3.07 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.63 (2H, dt, J = 2.9, 6.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 4.6, 7.7 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.78 (1H, brs), 8.71 (1H, d, J = 4.6 Hz) TSIMS (M/Z) : 149 (M+H)* (g) Carbonato de potasio (149 mg , hidróxido de sodio (75.6 mg) , hidrogensulfato de tetrabutilamonio (18.3 mg) , y bromuro de bencilo (134 mg) fueron agregados a una solución de tolueno (2 ml) del compuesto preparado arriba en el paso (f) (80 mg, 0.54 mmol), y la mezcla fue agitada a una temperatura de 80° C durante la noche. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. se agregó después a la solución de reacción enfriada una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5 ml), seguido por separación con acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución acuosa de cloruro de sodio, fue secada en sulfato de magnesio, y después fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de silice (acetato de etilo : hexano = 1 : 1) para proporcionar 62 mg de 7-bencil-5, 6-dihidro-7H-l, 7-naftiridin-8-ona en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDClj) d: 2.97 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.84 (2H, s), 7.28 - 7.38 (6H, m) , 7.55 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.71 (1H, d, J = 4.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 239 (M+H)* (h) El compuesto preparado en el paso (g) (73 mg) fue agregado lentamente a una solución de cloroformo (3 ml) de ácido m-cloroperbenzoico (52.9 g) a una temperatura de 0° C. La temperatura de la mezcla fue elevada lentamente a temperatura ambiente, y la mezcla fue después agitada durante 3 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio (10 ml) a la solución de la reacción, seguido por separación con cloroformo y agua. La capa de cloroformo fue lavada con una solución acuosa de cloruro de sodio, fue secada en sulfato de sodio anhidro, y fue después concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo: metanol = 40 : 1) para proporcionar 7-bencil-l-oxo-5, 6-dihidro-7H-l, 7-naftiridin-8-ona (33 mg) en forma de un cristal blanco. LH-NMR (CDC13) d: 2.85 (2H, t, J = 6.1 Hz) , 3.44 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.78 (2H, s) , 7.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.27 - 7.38 (5H, m) , 8.20 (1H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 255 (M+H)* (i) Una solución de oxicloruro de fósforo (5 ml) del compuesto (135 mg) preparado justo arriba en el paso (h) fue agitada a una temperatura de 50° C durante 7 horas. La solución de la reacción fue enfriada a una temperatura de 0° C. La solución de la reacción enfriada fue neutralizada por adición de una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, y se agregó adicionalmente acetato de etilo, seguido por separación. La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución acuosa de cloruro de sodio, fue secada en sulfato de magnesio, y después fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar 7-bencil-2-cloro-5, 6-dihidro-7H-l, 7-naftiridin-8-ona (72 mg) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDC13) d: 2.96 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.51 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.83 (2H, s), 7.28 - 7.39 (10H, m) , 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz) TSIMS (M/Z) : 273 (M+H)* (j) El compuesto (36 mg) fue preparado arriba en el paso (i) fue agitado con 3, 3-difenil-1-propilpiperazina (40 mg) a una temperatura de 50° C durante 4 horas y después a 120° C durante 3 horas. La mezcla de la reacción fue purificada por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 30 : 1) para proporcionar el compuesto del título (22 mg) en forma de un cristal blancc . XH-NMR (CDCI3) d: 2.35 (4H, m) , 2.60 (4H, brs), 2.79 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.45 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.68 (4H, brs), 4.00 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.79 (2H, s) , 6.70 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.18 - 7.34 (16H, m) TSIMS (M/Z) : 517 (M+H)* Ejemplo 104: 2-bencil-7- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-1-ona (a) Se agregó dióxido de selenio (36 g) a una solución de 3,4-lutidina (21.4 g) en éster difenílico (200 ml), y la mezcla fue calentada á una temperatura de 155° C durante 4 horas, y después fue calentado a una temperatura de 185° C durante 1 hora. La solución de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y fue filtrada. El residuo fue lavado con agua hirviendo. La capa acuosa fue lavada con cloroformo, el solvente fue removido de la capa acuosa por destilación b.ajo presión reducida. Así, se obtuvo el ácido 3-metilisonicotínico (26 g) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDC13) d: 2.67 (3H, s) , 7.39 (1H, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 4.7 Hz) , .20 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 138 (M+H)* (b) El paso (c) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (26 g) preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 3-metilisonicotinato de etilo (20.6 g) en forma de un líquido incoloro. XH-NMR (CDCI3) d: 1.14 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.57 (3H, s) , 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.55 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.57 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 166 (M+H)* (c) El paso (d) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (1.65 g) preparado arriba en el paso (b) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 3-bromometilisonicotinato de etilo (1.7 g) en forma de un cristal rojo. XH-NMR (CDCI3) d: 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 4.90 (2H, s) , 7.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.68 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.74 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 244 (M+H)* (d) El paso (e) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (1.7 g) preparado arriba en el paso (c) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 3-cianometilisonicotinato de etilo (185 mg) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.47 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 4.28 (3H, s) , 4.50 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 4.6, 8.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.75 (1H, d, J = 4.6 Hz) TSIMS (M/Z): 191 (M+H)* (e) El paso (f) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (180 mg) preparado arriba en el paso (d) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 3,4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-1-ona en forma de un cristal blanco. 1H-NMR (CDCI3) d: 3.04 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.64 (2H, dt, J = 3.0, 6.7 Hz), 6.22 (1H, brs), 7.87 (1H, d, J = 4.9 Hz) , 8.61 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z): 149 (M+H)* (f) El paso (g) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (75 mg) preparado arriba en el paso (e) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 2-bencil-3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-1-ona (95 mg) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 2.96 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 3.55 (2H,t, J = 6.9 Hz) , 4.80 (2H, s) , 7.27 - 7.37 (5H, m) , 7.95 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.54 (1H, s) , 8.68 (1H, d, J = 4.8 Hz) TSIMS (M/Z) : 239 (M+H)* (g) El paso (h) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (83 mg) preparado arriba en el paso (f) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 2-bencil-d-oxo-3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-l-ona (75 mg) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDC13) d: 2.91 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.55 (2H, t, Z = 6.7 Hz), 4.78 (2H, s), 7.31 - 7.35 (5H, m) , 7.98 (1H, d, Z = 6.6 Hz) , 8.09 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 6.6 Hz) TSIMS (M/Z): 255 (M+H)* (h) El paso (i) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (66 mg) preparado arriba en el paso (g) fue empleado como el compuesto inicial. Asi, se obtuvo 2-benc?l-7-cloro-3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-1-ona (5 mg) en forma de un cristal blanco. -NMR (CDCI3) d: 2.94 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.53 (2H, t, Z = 6.7 Hz), 4.79 (2H, s) , 7.31 - 7.35 (5H, m) , 7.99 (1H, s) , 8.31 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 273 (M+H)* (i) El paso (j) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (5 mg) preparado arriba en el paso (h) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo el compuesto del título (4 mg) en forma de un cristal blanco.
XH-NMR (CDClj) d: 2.25 (4H, m) , 2.49 (4H, brs), 2.74 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.53 (4H, brs), 3.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.71 (2H, s), 7.12 - 7.27 (16H, m) , 7.99 (1H, S) TSIMS (M/Z): 517 (M+H)* Ejemplo 105: 2-bencil-5- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-1-ona (a) El paso (i) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que' el compuesto (66 mg) preparado en el paso (g) del ejemplo 104 fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 2-bencil-5-cloro-3, 4-dihidro-2H-2, 6-naftiridin-1-ona (35 mg) en forma de un cristal blanco. ^- MR (CDClj d: 3.05 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.55 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.79 (2H, s) , 7.31 - 7.36 (5H, m) , 7.94 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz, TSIMS (M/Z): 273 (M+H)+ (b) El paso (h) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (25 mg) preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo el compuesto del título (6 mg) en fcrma de un cristal blanco.
XH-NMR (CDC13) d: 2.29 - 2.41 (4H, m) , 2.54 (4H, brs), 2.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.17 (4H, brs), 3.42 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.02 (1H, t, J = 7.2 Hz) , 4.76 (2H, s) , 7.15 - 7.33 (15H, m) , 7.55 (1H, d, J = 5.0 Hz) , 8.33 (1H, d, J = 5.0 Hz) FABMS (M/Z): 517 (M+H) * Ejemplo 106: 6-bencil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -7, 8-dihidro-6H-l, 6-naftiridin-5-ona (a) Se sintetizó monohidrato sódico de nitromalonaldehído empleando ácido mucobrómico como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en Org. Syntheses, Vol. 32, 95 (1952) . Se preparó 2-metil-5-nitronicotinato de etilo empleando el monohidrato sódico de nitromalonaldehído como un compuesto inicial de conformidad con el método descrito en J. aAm. Chem. Soc., Vol. 75, 737-8 (1953) . :H-NMR (CDC13) d: 1.54 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.98 (3H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.94 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 9.41 (1H, d, J = 2.5 Hz) TSIMS (M/Z): 211 (M+H)* (b) Se agregó 10% paladio-carbono (40 mg) a una solución de etanol (15 ml) del compuesto (562 mg) preparado arriba en el paso (a) en una atmósfera de argón. La atmósfera en el sistema fue reemplazado por hidrógeno, seguido por agitación durante 3 horas. La solución de la reacción fue filtrada a través de Celite, y el filtrado fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 20 : 1) para proporcionar 5-amino-2-metilnicotinato de etilo (480 mg) en forma de un cristal incoloro. XH-NMR (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.70 (3H, s) , 3.68 (2H, brs), 4.36 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.9 Hz) TSIMS (M/Z): 181 (M+H)* (c) Dicarbonato de di-t-butilo (5.99 g) fue agregado a una solución de cloruro de metiieno (90 ml) del compuesto (4.5 g) preparado arriba en el paso (b) . La mezcla fue enfriada a 0o C, y se agregó lentamente trietilamina (4.18 ml) ahí. Además, la mezcla fue gradualmente calentada y después sometida a reflujo durante 2 horas. La solución de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y se agregó después una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100' ml) y cloroformo (200 ml) a la solución de la reacción enfriada, seguido por separación. La capa de cloroformo fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y fue secada en sulfato de sodio. El solvente fue removido de la solución por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para proporcionar 5-tert-butoxicarbonilamino-2-metilnicotinato de etilo (3.36 g) en forma de cristal amarillo. XH-NMR (CDC13) d: 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 1.53 (9H, s) , 2.73 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.56 (1H, brs), 8.36 (1H, s), 8.51 (1H, s) TSIMS (M/Z): 166 (M+H)* (d) El paso (d) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (56 mg) preparado arriba en el paso (c) fue utilizado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 5-tert-butoxicarbonilamino-2-bromometilnicotinato de etilo (43 mg) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (9H, s), 4.43 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.00 (2H, s) , 6.69 (1H, brs), 8.46 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.7 Hz) TSIMS (M/Z): 359 (M+H)*, FABMS (M/Z): 359 (M+H)* (e) El paso (e) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (450 mg) preparado arriba en el paso (d) fue utilizado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo 5-tert-butoxicarbonilamino-2-cianometilnicotinato de etilo (130 mg) en forma de un cristal de color blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 1.43 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.54 (9H, s), 4.34 (2H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, s) , 8.59 (1H, ?), 8.61 (1H, s) EIMS (M/Z) : 305 (M) * (f) El paso (f) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (130 mg) preparado arriba en el paso (e) fue empleado como el compuesto inicial. Asi, se obtuvo 3-tert-butoxicarbonilamino-7, 8-dihidro-6H-l, 6-naftiridin-5-ona (45 mg) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 1.53 (9H, s) , 3.16 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 3.63 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.54 (1H, brs), 8.27 (1H, s), 8.74 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 264 (M+H) * (g) Se agregó ácido clorhídrico concentrado (2 ml) a una solución de 1,4-dioxano (5 ml) del compuesto (260 mg) preparado arriba en el paso (f) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. La solución de la reacción fue enfriada a una temperatura de 0° C, y se agregó acetato de etilo (80 ml) a la solución de reacción enfriada. Subsecuentemente, se agregó una solución acuosa saturada de carbonato de sodio, seguido por separación. La capa de acetato de etilo fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después fue secada en sulfato de sodio. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : metanol = 10 : 1) para proporcionar 3-amino-7, 8-dihidro-6H-l, 6- naftiridin-5-ona (140 mg) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC1:) d: 3.07 (2H, t, J = 6.7 Hz) , 3.61 (2H, dt, J = 2.9, 6.7 Hz), 6.37 (2H, brs), 7.62 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 2.9 Hz) EIMS (M/Z) : 163 (M) * (h) El compuesto (40 mg) preparado justo arriba en el paso (g) fue disuelto en ácido bromhídrico al 40% (1.5 ml) . Se agregó agua (1.0 ml) ahí, seguido por agitación. Esta solución acuosa fue enfriada a 0° C. Una solución de nitrito de sodio (28 mg) en agua (1 ml) fue agregada lentamente gota a gota a la solución acuosa. La mezcla fue agitada a 0o C, hasta que se suspendiera la formación de espuma. La solución acuosa fue agregada lentamente, gota a gota, a una solución mixta acuosa que consistía de bromuro de cobre (II) (35 mg) , ácido bromhídrico al 40% (1.5 ml) , y agua (1.0 ml) a temperatura ambiente. La solución de la reacción fue agitada a 80° C durante una hora. La solución de la reacción agitada fue después enfriada a 0° C, y una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio y cloroformo fueron agregados a la solución de la reacción enfriada, seguido por separación. La capa de cloroformo fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de sodio. El solvente fue después removido por destilación bajo la presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : metanol = 10 : 1) para proporcionar 3-bromo-7, 8-dihidro-6H-1, 6-naftiridin-5-ona (12 mg) en forma de un sólido blanco.
XH-NMR (CDC13) d: 3.17 (2H, t, J = 4.5 Hz), 3.67 (2H, dt, J = 2.9, 4.5 Hz), 6.45 (1H, brs), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.70 (1H, d, J = 2.4 Hz) EIMS (M/Z) : 228 (M) * (i) El compuesto (60 mg) preparado arriba en el paso (h) , junto con 3-difenil-l-propil-piperazina (89 mg) , acetato de paladio (II) (0.9 mg) , R- (+ ) -2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (2.5 mg) , y carbonato de cesio (121 mg) , fue agitado en tolueno como solvente en una atmósfera de argón a una temperatura de 100° C durante 5 horas. La solución de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y cloroformo (200 ml) fueron después agregados a la solución de la reacción enfriada, seguido por separación. La capa de cloroformo fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y fue secada en sulfato de sodio. El solvente fue removido de la solución por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -7, 8-dihidro-6H-l, 6-naftiridin-5-ona (50 mg) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDClj) d: 2.30 (4H, m) , 2.58 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.62 (2H, td, J = 6.9, 20.3 Hz), 4.02 (1H, t, J = 7.1 Hz) , 7.15 - 7.33 (ÍOH, m) , 7.80 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 8.31 (1H, d, J = 2.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 427 (M+H)+ (j) El paso (g) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (41 mg) preparado arriba en el paso (i) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo (36 mg) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDClj) d: 2.29 - 2.34 (4H, m) , 2.58 (4H,brs), 3.04 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27 (4H, brs), 3.53 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.02 (1H, t, J = 6.9 Hz) , 4.79 (2H, s) , 7.16- 7.38 (15H, m) , 7.89 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.9 Hz) FABMS (M/Z): 517 (M+H)+ Ejemplo 107: N-bencil-N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -6-metilnicotinamida (a) El paso (h) del ejemplo 106 fue repetido, excepto que el compuesto (1.3 g) preparado en el paso (b) del ejemplo 106 fue empleado como compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 2-metil-5-bromonicotinato de etilo (913 mg) . XH-NMR (CDC13) d: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.79 (3H, s) , 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.66 (1H, d, J = 2.4 Hz) TSIMS (M/Z): 292 (M+H)* (b) El paso (i) del ejemplo 106 fue repetido, excepto que el compuesto (50 mg) preparado arriba en el paso (a) fue empleado como compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-l-ill-6-metil-nicotinato de etilo (72 mg) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.32 (4H, m) , 2.58 (4H, brs), 2.71 (3H, s) , 3.21 (4H, brs), 4.02 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.17 - 7.30 (ÍOH, m) , 7.67 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.28 (1H, d, J = 3.0 Hz) FABMS (M/Z): 444 (M+H)* (c) Se agregó una solución acuosa 5 N de hidróxido de sodio (0.5 ml) a una solución de etanol (2 ml) del compuesto (72 mg) preparado arriba en el paso (b) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. El solvente fue removido de la solución de la reacción por destilación bajo presión reducida. Se agregó etanol (10 ml) al residuo, y la mezcla fue agitada. La mezcla agitada fue filtrada, y el solvente fue removido del filtrado por destilación bajo presión reducida. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y acetato de etilo fueron agregados al residuo, seguido por separación. La capa de acetato de etilo fue secada en sulfato de sodio, y el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar ácido 3-[4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-l-ill-6-metilnicotínico (60 mg) en forma de un cristal blanco. XH-NMR (CDjOD) d: 2.40 -'2.44 (4H, m) , 2.45 (3H, s) , 2.94 :4H, brs), 3.15 (4H, brs), 4.00 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 7.02 - ".11 (ÍOH, m) , 7.65 (1H, s), 7.94 (1H, s) TSIMS (M/Z): 416 (M+H)+ (d) Se agregó bencilciclohexilamina (55 mg) a una solución de cloruro de metiieno (2 ml) del compuesto (60 mg) preparado arriba en el paso (c) . La mezcla fue enfriada a una temperatura de 0° C. Se agregaron 1-hidroxibenzotriazol (36 mg) , hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil . -3-etilcarbodiimida, (23.4 mg) , y trietilamina (24 µl). La temperatura de la mezcla fue elevada a temperatura ambiente, y la mezcla fue después agitada durante la noche. Una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y cloroformo (50 ml) fueron agregados a la solución de la reacción, seguido por separación. La capa de cloroformo fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de magnesio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en gel de sílice (cloroformo : metanol = 10 : 1) para proporcionar el compuesto del título (55 mg) . XH-NMR (CDClj) d: 0.89 - 1.92 (ÍOH, m) , 2.26 - 2.38, (4H, m) , 2.40 (3/2H, s), 2.49 (3/2H, s) , 2.59 (4H, brs), 3.20 (4H, brs), 3.31 (1/2H, brs), 4.01 (3/2H, m) , 4.30 - 4.90 (2H,m), 6.70 (1/2H, d, J = 3.0 Hz), 7.00 (1/2H, d, J = 3.0 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 - 7.38 (14H,m), 8.07 (1/2H, d, J = 2.8 Hz) , 8.23 (1/2H, d, J = 2.8 Hz) TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)* Ejemplo 108: N-bencil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenol-propil) piperazin-1-il] -5-metilisonicotinamida (a) Se repitió el paso (h) del ejemplo 103, excepto que el compuesto (15.0 g) preparado en el paso (b) del ejemplo 104 fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 3-metil-l-oxoisonicotinato de etilo (15.5 g) . XH-NMR (CDC13) d: 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.56 (3H, s) , 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.09 (1H, d, J = 6.8 Hz) , 8.11 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 182 (M+H) + (b) El paso (i) del ejemplo 103 fue repetido, excepto que el compuesto (2.1 g) preparado arriba en el paso (a) fue •empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 6-cloro-3-metilisonicotinato de etilo (609 mg) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.53 (3H, s) , 4.40 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.73 (1H, s) , 8.33 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 199 (M+H)* (c) Se repitió el paso (b) del ejemplo 107, excepto que el compuesto (186 mg) preparado arriba en el paso (b) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 2- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -5-metiliso-nicotinato de etilo (89 mg) . XH-NMR (CDClj) d: 1.39 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.37 (4H, m) , 2.40 (3H, s), 2.58 (4H, brs), 3.57 (4H, brs), 4.00 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 7.06 (1H, s), 7.15 - 7.30 (ÍOH, m) , 8.09 (1H, s) TSIMS (M/Z): 444 (M+H)* (d) El paso (c) del ejemplo 107 fue repetido, excepto que el compuesto (72 mg) preparado arriba en el paso (c) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo ácido 2- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-l-ilj -5-metilisonicotínico (60 mg) . XH-NMR (CD3OD) d: 2.15 (3H, s) , 2.42 - 2.43 (4H, m) , (4H, brs), 3.15 (4H, brs), 3.99 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 6.82 (1H, s) , 7.02 - 7.11 (ÍOH, m) , 8.02 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 416 (M+H)* (e) Se repitió el paso (d) del ejemplo 107, excepto que el compuesto (60 mg) preparado arriba en el paso (d) y bencilciclohexilamina (60 mg) fueron utilizados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo el compuesto del título (55 mg) . XH-NMR (CDC13) d: 0.88 - 1.86 (ÍOH, m) , 2.11 (3/2H,s), 2.20 (3/2H, s), 2.26 - 2.37 (4H, m) , 2.52 (4H, m) , 3.49 (4H, m) , 4.01 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.30 - 4.89 (3H,'m), 6.23 (1/2H, brs), 6.46 (1/2H, brs), 7.10 - 7.39 (15H, m) , 7.95 (1/2H, brs), 8.06 (1/2H, brs) TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)* Ejemplo 109: N-bencil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il] -3-metilisonicotinamida (a) Se repitió el paso (i) del ejemplo 103, excepto que el compuesto (12.8 g) preparado en el paso (a) del ejemplo 108 fue empleado como el compuesto inicial . De esta forma se obtuvo 2-cloro-3-metilisonicotinato de etilo (11.4 g) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.59 (3H, s) , 4.41 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 8.33 (1H, d, J = 5.1 Hz) TSIMS (M/Z): 199 (M+H)* (b) Se repitió el paso (b) del ejemplo 107, excepto que el compuesto (11.4 g) preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -3-metilisonicotinate de etilo (7.8 g) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.38 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.21 - 2.58 (4H, m), 2.41 (3H, s) , 2.58 (4H, brs), 3.21 (4H, brs), 4.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.14 - 7.28 (11H, ) , 8.22 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 444 (M+H)* (c) Se repitió el paso (c) del ejemplo 107, excepto que el compuesto (1.4 g) preparado arriba en el paso (b) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 2- [4- (3, 3-difeni1-1-propil) piperazin-1-il] 3-metilisonicotínico (1.12 g) . XH-NMR (CD3OD) d: 2.20 (3H, s) , 2.40 - 2.44 (4H, m) , 2.97 (4H, brs), 3.15 (4H, brs), 3.97 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 6.88 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.02 - 7.11 (ÍOH, m) , 7.94 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z): 416 (M+H)* (d) Se repitió el paso (d) del ejemplo 107, excepto que se emplearon el compuesto (670 mg) preparado arriba en el paso (c) y bencilciclohexilamina (610 mg) como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo el compuesto del título (750 mg) . XH-NMR (CDCI3) d: 0.86 - 1.86 (10H, m) , 2.09 (3/2H, s) , 2.56 (3/2H, s), 2.30 - 2.35 (4H, m) , 2.58 (4H, m) , 3.07 - 3.31 (4H, m) , 4.04 (1H, t, J = 7.0 Hz) , 4.30 (1/2, brs), 4.45 (1/2H, brs), 4.65 (1/2H, d, J = 5.9 Hz) , 4.79 (1/2H, d, Z = 5.9 Hz), 6.70 (1/2H, d, J = 4.9 Hz) , 6.79 (1/2H, d, J = 4.9 Hz), 7.06 - 7.28 (15H, m) , 8.04 (1/2H, J = 4.8 Hz), 8.20 (1/2H, d, J = 4.8 Hz) TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)+ Ejemplo 110: N-alil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -5-metilisonicotinamide Se repitió' el paso (d) del ejemplo 107, excepto que el compuesto (50 mg) preparado en el paso (d) del ejemplo 108 y alilciclohexilamina (34 mg) fueron empleados como los compuestos iniciales. Se obtuvo de esta forma el compuesto del título (47 mg) . XH-NMR (CDC13) d: 0.88 - 1.85 (10H, m) , 2.09 (3/2H, s), 2.14 (3/2H, s) , 2.33 (4H, m) , 2.52 (4H, brs), 3.49 (4H, brs), 3.95 - 4.02 (2H, m) , 4.14 (1H, m) 4.40 (1H, ) , 4.95 (1/2H d, J = 17.6 Hz), 5.04 (1/2H, d, J = 9.7 Hz), 5.16 (1/2H, d, J = 9.7 Hz), 5.26 (1/2H, d, J = 17.6 Hz) , 5.65 (1/2H, m) , 5.95 (1/2H, m) , 6.40 (1H, s) , 7.18 - 7.30 (10H, mi, 8.02 (1H, d, J = 17.3 Hz) TSIMS (M/Z) : 537 (M+H)* Ejemplo 111: N-alil-N-ciclohexil-2- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -3-metilisonicotinamida Se repitió el paso (d) del ejemplo 107, excepto que el compuesto (50 mg) preparado en el paso (c) del ejemplo 109 y alilciclohexilamina (34 mg) fueron empleados con los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo el compuesto del título (44 mg) .
XH-NMR (CDClj) d: 1.00 - 1.85 (10H, m) , 2.15 (3/2H, s) , 2.20 (3/2H, s), 2.30 - 2.35 (4H, m) , 2.58 (4H, brs), 3.16 (4H brs), 3.71 (1H, m) , 3.99 - 4.14 (2H, m) , 4.41 (1H, m) , 4.90 (1/2H, dd, J = 1.8, 12.0 Hz) , 5.02 (1/2H, dd, J = 1.8, 9.4 Hz), 5.16 (1/2H, dd, J = 1.8, 9.4 Hz) , 5.26 (1/2H, dd, J = 1.8, 12.0), 5.62 (1/2H, ) , 5.96 (1/2H, m) , 6.71 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.15 - 7.30 (10H, m) , 8.17 (1H, dd, J = 4.9, 9.7 Hz) TSIMS (M/Z): 537 (M+H)' Ejemplo 112: N-alil-N-ciclohexil-3-metil-2- [4- [ 3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil]piperazin-l-il] isonicotinamida (a) Se repitió el paso (i) del ejemplo 106, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 109 fue empleado en lugar de 3-bromo-7, 8-dihidro-6H-l, 6-naftiridin-5-ona y l-tert~butoxicarbonilpiperazina fue empleada en lugar de 3, 3-difenil-l-propilpiperazina. De esta forma, se obtuvo 3-metil-2- [4- (tert-butoxicarbonil) -piperazin-1-il] isonicotinato de etilo. XH-NMR (CDClj) d: 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 1.49 (9H, s) , 2.54 (3H, s), 3.12 (4H, brs), 3.52 (4H, m) , 4.38 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.2 - 7.25 (2H, m) , 8.23 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z): 349 (M+H)* (b) El compuesto preparado arriba en el paso (a) fue sometido a hidrólisis de éster de la misma manera que en el paso (c) del ejemplo 1. De esta forma se obtuvo ácido 3-metil-2- [4- {tertbutoxicarbonil) piperazin- 1-il] isonico t ínico . XH-NMR (CDCI3) d: 1.46 (9H, s) , 2.46 (3H, s), 2.63 (4H, brs), 3.10 (4H, brs), 7.16 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.23 (1H, d, J = 4.8 Hz) FABMS (M/Z) : 322 (M+H)* (c) Se repitió el paso (c) del ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue utilizado en lugar de ácido 3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trif luoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] -piperazin-1-iljbenzoico . De esta forma se obtuvo N-alil-N-ciclohexil-3-metil-2- [4- (tert-butoxicarbonil) piperazin-1-il] isonicotinamida . XH-NMR (CDCI3) d: 1.48 (9H, s) , 1.62 - 2.08 (10H ru) , 2.23 (3/2H, s), 2.36 (3/2H, s) , 2.98 (4H, s) , 5.36 - 5.47 (4H, ) , 5.89 - 6.00 (2H, m) , 6.98 (1H, d, J = 4.8 Hz) , 8.13 (1H, d, J = 4.8 Hz) TSIMS (M/Z) : 443 (M+H)t (d) El compuesto preparado arriba en el paso (c) fue desprotegido de la misma manera que en el paso (b) del ejemplo 97 para proporcionar N-alil-N-ciclohexil-3-metil-2-píperazin- 1-il- isonicotinamida 1H-NMR (CDCI3) d: 1.50 - 2.08 (10H, ) , 2.18 (3/2H, s), 2.23 (3/2H, s), 3.02 - 3.24 (8H, m) , 4.80 - 5.34 (4H, m) , 5.62 (1H, m) , 6.73 (1H, d, J = 5.2 Hz) , 8.19 (1H, d, J = 5.2 Hz) (e) Se repitió el paso (b) del ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (d) fue utilizado en lugar de ácido 3-piperazin-l-ilbenzoico y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 93 fue utilizado en lugar de bromuro de 3, 3-difenilpropilo . De esta forma se preparó el compuesto del título. 1H-NMR (CDC13) d: 0.89 - 1.83 (12H, m) , 2.10 (3/2H, s) , 2.15 (3/2H, s), 2.15 (3/2H, s), 2.55 (4/2H, ) , 2.39 (4/2H, m) , 2.49 (2H, m) , 3.07 (4H, m) , 3.62 (2H, m) , 3.70 (2H, m) , 3.94 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.97 (1H, d, J = 5.8 Hz) , 4.12 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.16 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.41 (1H, m) , 4.88 (1/2H, dd, J = 1.5, 16.1 Hz) , 5.02 (1/2H, dd, J = 1.5, 10.3 Hz), 5.16 (1/2H, dd, J = 1.5, 10.3 Hz) , 5.25 (1/2H, dd, J = 1.5, 16.1 Hz), 5.83 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 5.61 (1/2H, m) , 5.95 (1/3H, m) , 6.77 (1H, d, J = 5.1 Hz) , 7.38 (2H, dd, J = 6.4, 6.3 Hz), 7.45 (2H, dd, J = 6.3, 6.5 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 6.5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 6.4 Hz) , 8.12 (1/2H, d, J = 4.9 Hz) , 8.14 (1/2H, d, J = 4.9 Hz) FABMS (M/Z): 674 (M+H)* Ejemplo 113: N-alil-N-ciclohexil-6- [4- [4- [ 9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] nicotinamida (a) Se disolvió ácido 6-cloronicotínico (1.6 g, 10.0 mmol) en etanol. Se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.5 ml) de solución, y la mezcla fue sometida a reflujo durante la noche. La solución de la reacción fue concentrada bajo presión reducida. El residuo fue diluido con cloruro de metiieno, y fue después lavado con agua, seguido por secado en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (sistema de revelado, n-hexano : acetato de etilo = 5 : 1) para proporcionar 6-cloronicotinato de etilo 1.6 g (rendimiento del 84%) en forma de un aceite incoloro. XH-NMR (CDClj) d: 1.42 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 8.25 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 186 (M+H)* (b) Anhídrido de piperazina (130 mg) y DMF anhidro (0.5 ml) fueron agregados al compuesto (60 mg, 0.32 mmol) preparado arriba en el paso (a) , y la mezcla fue agitada a una temperatura de 80° C durante 50 minutos. La temperatura de la solución de reacción fue regresada a temperatura ambiente, y la solución de reacción fue diluida con acetato de etilo y fue lavada dos veces con agua, seguido por secado en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 6-piperazin-l-ilnicotinato de etilo (51 mg, rendimiento 68%) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.65 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 6.58 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz) , 8.80 (1H, d, J = 2.3 Hz) TSIMS (M/Z): 236 (M+ll) * (c) El compuesto (494 mg, 2.1 mmol) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en 8 ml de DMF anhidra. Carbonato de potasio (580 mg) y el compuesto (892 mg, 2.1 mmol) preparado en el paso (b) del ejemplo 92 fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 50° C durante la noche. La solución de la reacción fue diluida con acetato de etilo, y la dilución fue lavada dos veces con agua y fue después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, n-hexano : acetato de etilo = 1 : 1) para proporcionar 6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] nicotinato de etilo (742 g, rendimiento 62%) en forma de un aceite de color amarillo pálido. XH-NMR (CDClj) d: 0.68 - 0.77 (2H, m) , 1.32 - 1.40 (2H, ) , 1.36 (3H, t, J = 7.2 Hz) , 2.16 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.38 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.42 - 2.48 (2H, ) , 3.59 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.65 - 3.74 (2H, m) , 4.32 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.38 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.37 (2H, dt, J = 1.2, 7.5 Hz), 7.45 (2H, dt, J = 1.2 Hz, 7.5 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.00 (1H, dd, J = 2.4, 9.1 Hz), 8.77 (1H, d, J = 2.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 581 (M+H) + (d) El compuesto (300 mg, 0.52 mmol) preparado arriba en el paso (c) fue disuelto en una solución mixta compuesta de 2.5 ml de metanol y 2.5 ml de THF. Se agregó una solución acuosal N de hidróxido de sodio (2.6 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 70° C durante 5 horas. La solución de la reacción fue concentrada a aproximadamente 10 ml, y el residuo fue diluido con cloruro de metiieno. Se agregó agua, y la mezcla fue tornada acida mediante la adición de una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico, seguido por extracción dos veces con cloruro de metiieno. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar ácido 6- [4- [4- [9- (2, 2, 2~trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] piperazin-1-il]nicotínico (295 mg, rendimiento 100 Í) en forma de una espuma de color rosa. XH-NMR (CDC13) d: 0.75 - 0.85 (2H, m) , 1.70 - 1.79 (2H, ti), 2.40 - 2.47 (2H, m) , 2.72 - 2.79 (2H, m) , 3.07 (4H, brs), 3.64 - 3.74 (2H, ) , 4.10 (4H, brs), 5.40 (lH,t, J = 6.5 Hz) , 6.59 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 7.46 2H, t, J = 7.4 Hz), 7.52 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz) , 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz) TSIMS (M/Z): 553 (M+H)* £e) El compuesto (290 mg, 0.52 mmol) preparado arriba en el paso (d) fue disuelto en 3 ml de DMF anhidra. Reactivo BOP (276 mg) y 0.27 ml de diisopropiletilamina fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Después se agregó alilciclohexilamina (0.11 mi), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue diluida con acetato de etilo, y la dilución fue lavada con agua y fue después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, cloruro de metiieno : metanol = 50 : 1 - 25 : 1) . El aceite amarillo resultante fue purificado adicionalmente por cromatografía en columna en gel de sílice (sistema de revelado, acetato de etilo) para proporcionar el compuesto del título, 300 mg (rendimiento del 86%) . XH-NMR (CDClj) d: 0.71 - 0.80 (2H, m) , 1.00 - 2.02 (13H, m) , 2.25 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.41 - 2.51 (6H, m) , 3.51 - 3.58 (4H, m) , 3.65 - 3.74 (2H, ) , 3.97 (2H, brs), 5.10 - 5.20 (2H, m) , 5.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.79 - 5.91 (1H, m) , 6.59 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (2H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.45 (2H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.52 - 7.57 (3H, m) , 7.78 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 8.22 (1H, d, J = 2.0 Hz) TSIMS (M/Z) : 674 (M+H)* Ejemplo 114: N-alil-N-ciclohexil-3-metil-2- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-illpropil] piperazin-1-il] isonicotinamida (a) Se sintetizó ácido 9- (3-bromopropil) -9-xantencarboxílico empleando ácido xanten-9-carboxílico como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. 1H-NMR (CD3OD) d: 1.29 - 1.37 (2H, ) , 2.40 - 2.44 (2H, m) , 3.23 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 7.05 - 7.12 (4H, m) , 7.24 - 7.31 (4H, m) TSIMS (M/Z): 346 (M+H)* (b) Se sintetizó bromuro de 3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propilo utilizando el compuesto preparado arriba en el paso (a) como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. XH-NMR (CDCI3) d: 1.35 - 1.42 (2H, m) , 2.38 - 2.42 (2H, ) , 3.19 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.81 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz) , 5.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.01 - 7.14 (4H, m) , 7.25 - 7.27 (2H, m) , 7.29 - 7.34 (2H, ) FABMS (M/Z): 428 (M+H)* (c) Se repitió el paso (e) del ejemplo 112 excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado en lugar del compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 93. De esta forma, se obtuvo el compuesto del titulo. XH-NMR (CDCI3) d: 0.89 - 1.83 (12H, m) , 2.10 (3/2H, s) , 2.15 (3/2H, s), 2.33 (2H, m) , 2.38 (4H, brs), 3.12 (4H, brs), 3.57 (2H, m) , 3.81 (2H, m) , 3.94 (2/2H, d, J = 5.4 Hz) , 3.98 (2/2H, d, J = 5.9 Hz), 4.13 (2/2H, d, J = 5.4 Hz) , 4.16 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 4.39 (1H, m) , 4.88 (1/2H, dd, J = 0.8, 17.2 Hz), 5.02 (1/2H, dd, J = 0.8, 10.4 Hz) , 5.16 (1/2H, dd, J = 1.4, 10.4 Hz), 5.25 (1/2H, dd, J = 1.4, 17.2 Hz) , 5.49 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.60 (1/2H, m) , 5.93 (1/2H, m) , 6.69 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.12 (4H, d, J = 7.8 Hz) , 7.25 - 7.30 (4H, m) , 8.12 (1/2H, d, J = 4.8 Hz) , 8.15 (1/2H, d, J = 4.8 Hz) FABMS (M/Z) : 690 (M+H) * Ejemplo 115: N-ciclohexil-N-propil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] icotinamida El compuesto (50 mg, 0.07 mmol) preparado en el ejemplo 113 fue disuelto en 1 ml de metanol y 0.5 ml de cloruro de metiieno. Se agregó 10% Pd-C (5 mg) a la solución. La mezcla fue sometida a reducción catalítica bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de reacción fue filtrada y la solución fue concentrada bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (40 mg, rendimiento 80%) en forma de una espuma blanca. XH-NMR (CDC13) d: 0.71 - 3.28 (26H, m) , 2.57 (4H, brs), 3.59 (4H, brs), 3.65 - 3.74 (2H, m) , 5.41 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.61 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.38 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.51 (1H, dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 8.18 (1H, d, J = 2.3 Hz) TSIMS (M/Z): 676 (M+H)* Ejemplo 116: N-ciclohexil-N- [piridin-2-il) metil] -6-4- (4- [9-(2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil]piperazin-1-il] nicotinamida El compuesto (110 mg, 0.20 mmol) preparado en el paso (d) del ejemplo 113 fue disuelto en 2 ml de DMF anhidro. Reactivo BOP (106 mg) y 0.11 ml de diisopropiletilamina fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó después ciclohexil (2-piridilmetil) amina (0.11 ml) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue diluida con acetato de etilo. La dilución fue lavada con agua, y después fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, cloruro de metiieno: metanol = 50 : 1 - 25 : 1) para proporcionar el compuesto del título (88 mg, rendimiento 61%) en forma de una espuma de color amarillo pálido. XH-NMR (CDC13) d: 0.70 - 2.48 (23H, m) , 3.53 (4H, brs), 3.64 -3.72 (2H, m) , 4.77 (2H, brs), 5.40 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 6.58 (1H, brs), 7.11 - 7.16 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 1.1, 7.6 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 1.1, 7.6 Hz), 7.55 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.60 - 7.65 (2H, m) , 7.77 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 8.50 (1H, d, J = 4.1 Hz) TSIMS (M/Z): 725 (M+H) + Ejemplo 117: 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9-carbamoil-9H-fluoren-9-il)butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Ácido 9- (4-bromobutil) -9H-fluorencarboxílico (50 mg, 0.15 mmol) sintetizado de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279 fue disuelto en 0.25 ml de cloruro de tionilo. La solución fue agitada a una temperatura de 55° C durante 2 horas. La solución de la reacción fue concentrada bajo presión reducida, seguido por destilación azeotrópica con tolueno y secado a través de _?a bomba de vacio. El residuo fue disuelto en 1.5 ml de cloruro de metiieno, y la solución fue agregada a 1 ml de amoniaco acuoso al 28% con enfriamiento con hielo. La mezcla fue agitada bajo enfriamiento con hielo durante 30 minutos. Se agregó después agua, seguido por extracción con cloruro de metiieno. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 43 mg (rendimiento 86%) de 9- (4-bromobutil) -9H-fluoren-9-carboxamida en forma de un sólido blanco como producto crudo. XH-NMR (CDC13) d: 0.79 - 0.87 (2H, m) , 1.66 - 1.73 (2H, n) , 2.42 - 2.46 (2H, m) , 3.21 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.95 CH, brs), 5.04 (1H, brs), 7.37 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , ~.44 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.6 Hz) EIMS (M/Z) : 343 (M*) (b) 2-ciclohexil-2, 3-dihidro-6-piperazinil-lH-isoindol-l-ona (37 mg, 0.12 mmol) sintetizado de conformidad con el método descrito en el documento WO 9854135 fue disuelta en 0.5 ml de DMF anhidra. Carbonato de potasio (33 mg) y el compuesto (43 mg, 0.12 mmol) preparado arriba en el paso (a) fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora y fue después agitada a una temperatura de 55° C durante 5.5 horas. La solución de la reacción fue diluida con acetato de etilo. La dilución fue lavada dos veces con agua y después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, cloruro de metiieno : metanol = 30 : 1 - 15 : 1) para proporcionar el compuesto del título (49 mg, rendimiento 71%) en forma de una espuma de color amarillo pálido. XH-NMR (CDClj) d: 0.68 - 0.76 (2H, m) , 1.11 - 1.89 (12H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.43 - 2.48 (6H, m) , 3.16 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.19 - 4.24 (1H, m) , 4.95 (1H, brs), 5.05 (1H, brs}, 7.07 (1H, dd, J = 2.3, 8.4 Hz) , 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.31 (1H, d, J = 2.3 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.43 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz) FABMS (M/Z) : 563 (M+H)* Ejemplo 118: 2-ciclohexil-6- [4- [4- (9-etil-carbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Se repitió el paso (b) del ejemplo 92 excepto que se utilizó etilamina en lugar de 2, 2, 2-trifluoroetilamina. Se obtuvo de esta forma bromuro de 4- (9-etilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butilo. XH-NMR (CDCI3) d: 0.80 (2H, m) , 0.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.69 (2H, m) , 2.43 (2H, m) , 3.08 (2H, m) , 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.13 (1H, brs), 7.37 (2H, dt, = 7.4 Hz), 7.44 (2H, dt, J = 1.2, 7.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z): 374 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (aj fue utilizado en lugar de bromuro de 4- [9- (2, 2, 2~trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butilo. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.80 (2H, m) , 0.89 (4H, m) , 1.21 - 1.87 (11H, m) , 2.18 (2H, m) , 2.48 (6H, m) , 3.09 (2H, m) , 3.18 (4H, m) , 4.26 (3H, m) , 5.14 (1H, m) , 7.08 (1H, dd, J = 2.1, 8.5 Hz), 7.39 (6H, m) , 7.59 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.76 (2H, d, J = 7.4 Hz) F7ABMS (M/Z) : 591 (M+H)* Ejemplo 119: 6- [4- [4- (9-bencilcarbamoil-9H-f luorenbutil] piperazin-1-il] -2-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona (a) Se repitió el paso (a) del ejemplo 118, excepto que se utilizó bencilamina en lugar de etilamina. De esta forma se obtuvo bromuro de 4- (9-bencilcarbamoil-9H-f luoren-9-iDbutilo. XH-NMR (CDC13) d: 0.80 - 0.89 (2H, m) , 1.71 (2H, tt, J = 7.1 Hz), 2.49 (2H, m) , 3.21 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 4.26 (2H, d, J = 5.9 Hz), 5.45 (1H, brt, J = 5.9 Hz) , 6.92 - 6.96 (2H, m) , 7.16 - 7.19 (3H, m) , 7.36 (2H, dt, J = 0.9, 7.6 Hz) , (7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z) : 434, 436 (M+H)* (b) Se repitió el paso (b) del ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado en lugar de bromuro de 4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butilo . De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.70 - 2.16 (12H, m) , 2.48 - 2.63 (8H, m) , 3.02 (4H, brs), 3.16 (2H, brs), 4.23 - 4.27 (5H, m) 5.47 (1H, brs), 6.94 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.14 - 7.33 (6H, m) , 7.36 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.42 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 653 (M+H)* Ejemplo 120: 6- [4~ [4- (9-alilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butil]piperazin-l-il] -2-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona (a) Se repitió el paso (a) del ejemplo 118, excepto que se utilizó alilamina en lugar de etilamina. De esta forma se obtuvo bromuro de 4- (9-alilcarbamoil-9H-fluoren-9-il) butilo. XH-NMR (CDC13) d: 0.77 - 0.84 (2H, m) , 1.69 (2H, tt, J = 7.3 Hz), 2.49 (2H, m) , 3.21 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 3.67 (2H, m) , 4.79 (1H, dd, J = 1.4, 17.3 Hz) , 4.92 (1H, dd, J = 1.4, 10.5 Hz), 5.20 (1H, brs), 5.56 - 5.66 (1H, m) , 7.37 (2H, dt, J = 1.1, 7.6 Hz), 7.44 (2H, dt, J = 1.1, J = 1.1, 7.6 Hz) , 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 384, 386 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del ejemplo 92, excepto que se utilizó el compuesto preparado arriba en el paso (a) en lugar de bromuro de 4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il) butilo. De esta forma, se obtuvo el compuesto del título . XH-NMR (CDCI3) d: 0.72 (2H, brs), 1.17 - 1.73 (ÍOH, m) , 1.85 (4H, brs), 2.17 (2H, brs), 2.48 (4H, brs), 2.54 (2H, m) , 3.01 (2H, brs), 3.73 (2H, m) , 4.25 (3H, m) , 4.79 (1H, dd, J = 1.4, 17.3 Hz) 4.92 (1H, dd, J = 1.4, 10.5 Hz) , 5.20 (1H, brs), 5.56 - 5.66 (1H, m) , 7.14 - 7.48 (7H, m) , 7.59 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (2H, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 603 (M+H)* Ejemplo 121: 2-ciclohexil-6- [4- [4- [9- [alil- (2, 2, 2-trifluoroetil) carbamoil-9H-fluoren-9-iljbutil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona El compuesto (0.100 g) preparado en el ejemplo 92 fue disuelto en tolueno (5 ml) . Se agregaron hidróxido de sodio (0.019 g) , carbonato de potasio (0.041 g) , hidrogensulfato de tetrabutilamonio (0.012 g) , y bromuro de alilo (0.015 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 60° C durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (hexano : acetato de etilo = 1 : 3) para proporcionar el compuesto del título (0.017 g, 16.5%) . 1H-NMR (CDClj) d: 0.49 (2H, m) , 1.27 - 1.84 (ÍOH, ) , 2.12 (2H, m) , 2.31 (2H, m) , 2.44 (4H, m) , 2.87 (2H, m) , 3.15 (4H, m) , 3.93 (2H, m) , 4.25 (3H, m) , 4.78 (5H, m) , 7.06 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 7.37 (8H, m) , 7.79 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z): 685 (M+H)* Ejemplo 122: 2-ciclohexil-6- [4- [4- [9- [bencil- (2, 2, 2-trifluoroetil) ] carbamoil-9H-fluoren-9-il) butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona Se repitió el procedimiento del ejemplo 121, excepto que se utilizó bromuro de bencilo en lugar de bromuro de alilo. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.55 (2H, m) , 0.90 (2H, m) , 1.27 (8H, m) , 1.86 (4H, m) , 2.08 (2H, m) , 2.46 (6H, m) , 3.15 (4H, m) , 3.41 (1H, m) , 3.85 (1H, m) , 4.26 (3H, m) , 6.42 (1H, ) , 7.09 (3H, m) , 7.38 (ÍOH, m) , 7.73 (2H, d, J = 7.2 Hz) TSIMS (M/Z) : 735 (M+H) * Ejemplo 123: 2-ciclohexil-6- [4- [4- [9- [metil- (2, 2, 2-trifluoroetil) carbamoil-9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona Se repitió el procedimiento del ejemplo 121, excepto que se utilizó yoduro de metilo en lugar de bromuro de alilo. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.52 (2H, ) , 0.89 (2H, ) , 1.33 (2H, m) , 1.46 (4H, m) , 1.59 - 1.89 (7H, m) , 2.09 (2H, ) , 2.30 (2H, m), 2.42 (4H, m) , 3.17 (4H, m) , 3.97 (2H, m) , 4.25 (3H, m) , 7.07 (1H, dd, J = 2.1, 8.3 Hz) , 7.37 (8H, m) , 7.78 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z): 659 (M+H)+ Ejemplo 124: 2-ciclohexil-6- [4- [4- [5- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -5H-dibenzosuberan-5-il] -butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Se sintetizó ácido 5-dibenzosuberancarboxílico empleando dibenzosuberano como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en Tetrahedron., Vol. 2251-2256 (1998). XH-NMR (CD30D) d: 2.80 - 2.89 (2H, m) , 3.32 - 3.40 (2H, ) , 4.84 (1H, s), 7.10 - 7.19 (6H, m) , 7.24 - 7.26 (2H, m) FABMS (M/Z): 239 (M+H) + (b) El compuesto (0.72 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en diclorometano (60 ml) . Reactivo BOP (1.59 g) y diisopropiletilamina (2.55 ml) fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó después hidrocloruro de 2,2,2-trifluoroetilamina (0.81 g) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo, seguido por lavado con salmuera saturada. El extracto fue secado en MgSOj anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 4: 1) para proporcionar (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 5-dibenzosuber^ncarboxílico (0.82 g) . XH-NMR (CDClj) d: 2.85 - 2.93 (2H, m) , 3.23 - 3.32 (2H, m) , 3.87 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz), 4.65 (1H, s), 5.68 (1H, m) , 7.17 - 7.27 (8H, m) FABMS (M/Z): 320 (M+H)* (c) El compuesto (0.42 g) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en THF anhidra (13 ml) . Se agregó una solución de n-butillitiohexano 1.6 M (0.89 ml) a la solución a una temperatura de -60° C, y la mezcla fue agitada durante una hora. Se agregó 1, 4-dibromobutano (0.47 ml), y la mezcla fue agitada a una temperatura de -20° C durante 2 horas. Se agregó después adicionalmente 1, 4-dibromobutano (0.17 ml) , y la mezcla fue agitada a 0° C durante una hora. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con cloroformo, seguido por lavado con salmuera saturada. El extracto fue secado en MgS04 anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (hexano : acetato de etilo = 9 : 1 - 2 : 1) para proporcionar bromuro de 4- [5- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -5H-dibenzo-suberan-5-il] butilo (76 mg) . XH-NMR (CDC13) d: 1.24 - 1.32 (2H, m) , 1.79 - 1.86 (2H, m) , 2.42 - 2.46 (2H, m) , 3.07 - 3.23 (4H, m) , 3.31 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.85 (2H, dq, J = 9.1, 2.5 Hz) , 5.31 (1H, m) , 7.11 -7.21 (6H, m) , 7.29 - 7.33 (2H, m) TSIMS (M/Z) : 454 (M+H)* (d) Se repitió el paso (c) del ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue utilizado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.14 - 1.24 (3H, m) , 1.38 - 1.48 (4H, m) , 1.52 - 1.53 (2H, m) , 1.70 - 1.73 (1H, m) , 1.85 (4H, m) , 2.33 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.46 - 2.50 (2H, m) , 2.56 (4H, m) , 3.05 - 3.12 (2H, m) , 3.19 - 3.23 (6H, m) , 3.81 - 3.90 (2H, m) , 4.23 (1H, m) , 4.26 (2H, s) , 5.38 (1H, m) , 7.08 - 7.20 (7H, m) , 7.28 - 7.35 (4H, m) TSIMS (M/Z) : 673 (M+H)* Ejemplo 125: 2- [ (Piridin-2-il)metil] -7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-f luoren-9-il] butil] -piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (a) Se sintetizó 7- (4-tert-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona de conformidad con el métcdo descrito en J. Med. Chem., Vol. 39, 4583 (1996) XH-NMR (CDC1 ) d: 1.49 (9H, s) 2.29 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.19 (4H, m) , 3.60 (6H, m) , 6.15 (1H, brs), 7.02 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz) , 7.13 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz) (b) El compuesto (331 mg, 1 mmol) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en 10 ml de tolueno. Hidróxido de sodio (140 mg) , 276 mg de carbonato de potasio, 34 mg de hidrogensulfato de tetrabutilamonio, y 246 mg de hidrocloruro de 2- (clorometil) piridina fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a una temperatura de 75° C durante 20 horas. La solución de la reacción fue diluida con acetato de etilo. La dilución fue lavada dos veces con agua y fue después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, cloruro de metiieno : metano = 50 : 1) para proporcionar 364 mg (rendimiento 86%) de 2- [ (piridin-2-?l) • metil] -7- (4-tert-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -3, 4-dihidro- 2H-isoquinolin-l-ona en forma de una espuma blanca. XH-NMR (CDC13) d: 1.60 (9H, s) , 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.16 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.58 (4H, t, J = 5.1 Hz) , 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.91 (2H, s) , 7.01 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz) , 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.17 - 7.21 (1H, m) , 7.38 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 1.7, 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.54 (1H, d, J = 4.1 Hz) TSIMS (M/Z) : 423 (M+H) + (c) El compuesto (1.14 g, 3.4 mmol) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en 15 ml de cloruro de metiieno. Se agregó ácido trifluoroacético (2.7 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción fue diluida con cloruro de metiieno y se agregó una solución acuosa saturada de hidrogencarbonato de sodio, seguido por extracción tres veces con cloruro de metiieno. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 7-piperazin-l-il-2- [ (piridin-2-il)metil] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (934 mg, rendimiento 85%) en forma de un aceite de color anaranjado. XH-NMR (CDCI3) d: 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.04 - 3.08 (4H, m), 3.18 - 3.22 (4H, m) , 3.63 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 4.91 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.7, 8.3 Hz) , 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.17 - 7.21 (1H, m) , 7.39 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.65 (1H, dt, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.54 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 323 (M+H) + (d) El compuesto (50 mg, 0.16 mmol) preparado arriba en el paso (c) fue disuelto en DMF anhidra. Carbonato de potasio (44 mg) y 66 mg del compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 87 fueron agregados a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 50° C durante 20 horas y adicionalmente a 80° C durante 4.5 horas. La solución de la reacción fue diluida con acetato de etilo, y la dilución fue lavada dos veces con agua, seguido por secado en sulfato de magnesio anhidro. .El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida, y el residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, cloruro de metiieno : metanol = 30 : 1) para proporcionar el compuesto del título (57 mg, rendimiento 85%) en forma de una espuma blanca. XH-NMR (CDC13) d: 0.68 - 0.76 (2H, m) , 1.32 - 1.41 (2H, m) , 2.17 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 2.42 - 2.49 (6H, m) , 2.89 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65 - 3.74 (2H, m) , 4.89 (2H, s) , 5.39 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.7, 8.3 Hz) , 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.16 - 7.20 (1H, m) , 7.35 - 7.40 (3H, m) , 7.42 - 7.48 (2H, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.61 - 7.67 (2H, m) , 7.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 668 (M+H) + Ejemplo 126: 2- [ (Piridin-2-il) metil] -7- [4- (3- [9- (2, 2, 2~trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil] -piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona El compuesto (50 mg, 0.16 mmol) preparado en el paso (b) del ejemplo 125 fue disuelto en DMF anhidra. Carbonato de potasio (44 mg) y 66 mg del compuesto preparado en el paso (a) en el ejemplo 93 fueron agregados a la solución. La mezcla fue agitada a una temperatura de 50° C durante 20 horas y adicionalmente a 80° C durante 4.5 horas. La solución de la reacción fue diluida con acetato de etilo, y la dilución fue lavada dos veces con agua, seguido por secado en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, cloruro de metiieno : metanol = 30 : 1) para proporcionar el compuesto del título (46 mg, rendimiento 71%) en forma de una espuma de color blanco. XH-NMR (CDC13) d: 0.86 - 0.94 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.35 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 2.46 - 2.51 (2H, m) , 2.88 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.12 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 3.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65 - 3.72 (2H, m) , 4.89 (2H,s), 5.29 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.7, 8.3 Hz) , 7.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.15 - 7.20 (1H, m) , 7.34 - 7.40 (3H, m) , 7.42 - 7.48 (2H, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.6Hz), 7.61 - 7.67 (2H, m) , 7.78 (2H, d, J = 7.6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 4.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 654 (M+H)* Ejemplo 127: 2-ciclohexil-6- [4- [2- [9, triifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] etil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) n-butillitio (1.50 mol/1, solución n-hexano) fue agregado gota a gota lentamente a una solución de ácido fluoren-9-carboxílico (3.0 g) en THF en una atmósfera de argón a una temperatura de -78° C. La mezcla fue agitada a una temperatura de -78° C durante 30 minutos y después a 0° C durante 30 minutos. La mezcla agitada fue otra vez enfriada a -78° C. Se agregó lentamente bromuro de alilo (2.5 ml) gota a gota a una temperatura de -78° C, y la mezcla fue agitada a -78° C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante la noche. Después de la confirmación de la desaparición de ácido fluoren-9-carboxílico por TLC, se agregó lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción. Se agregó después acetato de etilo para efectuar la extracción. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : metanol = 20 : 1) para proporcionar ácido 9-alil-9H-fluoren-9-carboxílico (3.58 g) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 3.52 (2H, m) , 4.18 (2H, m) , 5.00 (1H, m) , 7.34 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 7.38 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.59 (2K, d, J = 7.6 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z) : 251 (M+H)* (b) Una solución ácido clorhidrico-etanol del compuesto (3.58 g) preparado' arriba en el paso (a) fue sometido a reflujo durante 4 horas, y el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 9-alil-9H-fluoren-9-carboxilato de etilo (3.99 g) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 3.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.14 (2H, m) , 5.09 (1H, m), 7.34 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.38 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.62 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.74 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 279 (M+H)* (c) Agua (5 ml) a una solución de 1,4-dioxano (10 ml) del compuesto (500 mg) preparado arriba en el paso (b) , y se agregó 4-metilmorfolina-N-óxido (631 mg) . Mientras se agitaba la mezcla a temperatura ambiente, se agregó lentamente óxido de osmio (VIII) al 4% (1.1 ml) a la mezcla, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la confirmación de la desaparición del compuesto inicial, la solución de reacción fue enfriada a 0° C, y se agregó lentamente a la solución de reacción enfriada una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se agregó después acetato de etilo para efectuar la extracción. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo (532 mg) como tal fue agregado y disuelto en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (8 ml) . Se agregó periodato de sodio (886 mg) a la solución, a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Después de la confirmación de la desaparición del diol como compuesto inicial por TLC, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y dicloroetano se agregaron para extraer una capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de tiosulfato de sodio y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo: n-hexano = 1 : 4) para proporcionar 9- (2-oxo-etil) -9H-fluoren-9-carboxilato de etilo (400 mg) en forma de un aceite de color blanco.
XH-NMR (CDC13) d: 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 3.28 (2H, d, J = 1.7 Hz), 4.11 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 7.34 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.43 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 9.39 (1H, t, J = 1.7 Hz) EIMS (M/Z) : 280 (M+) (d) Se repitió el paso (a) del Ejemplo 51, excepto que el compuesto (75 mg) preparedo arriba en el paso (c) y el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 92 fueron empleados para efectuar una aminación reductora. De esta forma se obtuvo 9- [2- [4- (2-ciclohexil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5il) piperazin-1-il] etil] -9H- fluoren- 9-carboxilato de etilo (150 mg) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.13 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.42 - 1.9 (12H, m) , 2.41 (4H, brs), 2.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.12 (4H, brs), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz) , 4.21 (1H, brs), 4.24 (2H, s) , 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz) , 7.28 -15 7.30 (2H, m) , 7.34 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.41 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.58 (2H, d, J = 6.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z) : 564 (M+H)* (e) El compuesto (145 mg) preparado arriba en el paso (d) fue sometido a hidrólisis de éster de la misma manera que el paso (c) del Ejemplo 1. De esta forma, se obtuvo ácido 9- [2-[4- (2-ciclohexil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -piperazin-1-il] -etil] -9H-fluoren-9-carboxílico (90 mg) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 1.38 - 1.93 (12H, m) , 2.41 (4H, brs), 2.61 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.12 (4H, brs), 4.21 (1H, brs), 4.24 (2H, 5), 7.03 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.27 -7.31 (2H, m) , 7.34 (2H, dt, J = 2.4, 7.6 Hz) , 7.41 (2H, dt, J = 2.4, 7.6 Hz) , 7.60 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.72 (2H, d, J = 7.6 Hz) (f) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 124, excepto que el compuesto (90 mg) preparado arriba en el paso (e) fue empleado como el compuesto inicial. Así, se obtuvo el compuesto del título (55 mg) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.15 - 1.84 (12H, ) , 2.38 (4H, brs), 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.07 (4H, brs), 3.69 (2H, m) , 4.21 (1H, brs), 4.23 (2H, S) , 5.41 (1H, brs), 7.02 (1H, J = 8.3 Hz) , 7.25 - 7.28 (2H, m) , 7.38 (2H, dt, J = 3.7, 7.5 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 3.7, 7.5 Hz) , 7.58 (2H, dd, J = 3.2, 7.5), 7.77 (2H, dd, J = 3.2, 7.5) TSIMS (M/Z) : 617 (M+H)* Ejemplo 128: 8-Cloro-2- (3-metoxibencil) -7- [4- [ 4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] -butil] piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (a) El compuesto (6.63 g) preparado en el paso (a) del Ejemplo 125 fue disuelto en tetracloruro de carbono (200 ml) . Se agregaron N-Clorosuccinimida (3.47 g) y AIBN (0.66 g) a la solución, y la mezcla fue calentada a una temperatura de 90° C durante con agitación durante una hora. La temperatura de la solución de la reacción fue devuelta a temperatura ambiente. Se agregó después cloroformo a la solución de la reacción, y la mezcla fue lavada con agua, seguida por secado en MgS04. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado de manera cruda por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo) . El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. Se agregó cloroformo al residuo, y el cristal precipitado fue recogido per filtración (y lavado con éter dietílico) para proporcionar 7- (4-tert-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -8-cloro-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.89 g) . XH-NMR (CD3OD) d: 1.48 (9H, S) , 2.89 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 2.96 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.59 (4H, brs), 7.20 - 7.26 (2H, m) TSIMS (M/Z): 366 (M+H) + (b) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 125, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) y cloruro de 3-metoxibencilo fueron empleados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 7- (4-tert-butoxicarbonil-piperazin-l-il) -8-cloro-2- (3-metoxibencil) -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona. XH-NMR (CDCI3) d: 1.49 (9H, 5), 2.79 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 2.98 (4H, m) , 3.43 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.62 (4H, brs), 3.79 (3H, 5), 4.77 (2H, 5), 6.81 - 6.84 (1H, m) , 6.90 - 6.93 (2H, m , 7.01 - 7.07 (2H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz) TSIMS (M/Z): 486 (M+H)+ (c) El compuesto preparado arriba en el paso (b) fue desprotegido de la misma manera que en el paso (c) del Ejemplo 125. De esta forma se obtuvo 8-cloro-2- 3-metoxibencil) -7-piperazinil-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-opa. XH-NMR (CDCI3) d: 2.79 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.01 - 3.02 (4H, m) , 3.07 - 3.09 (4H, m) , 3.42 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.79 (3H, 5), 4.77 (2H, 5), 6.82 (1H, dd, J = 8.2, 2.4 Hz) , 6.90 (1H, m) , 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz) , 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.0 HZ), 7.23 (lH,d, J = 7.8 Hz) TSIMS (M/Z) : 386 (M+H) * (d) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.68 - 0.76 (2H, m) , 1.34 - 1.41 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.44 - 2.48 (2H, m) , 2.52 (4H, brs), 2.77 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 2.99 (4H, brs), 3.41 (2H, t, J = 6.2 Hz) , 3.64 - 3.74 (2H, m) , 3.78 (3H,s), 4.76 (2H, 5), 5.36 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.81 (1H, dd, 25 J = 8.3, 2.4 Hz) , 6.89 - 6.92 (2H, m) , 6.99 (1H, d, J = 8.2 Hz) , 7.06 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.21 - 7.25 (1H, m) , 7.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.45 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 731 (M+H) + Ejemplo 129: 2-Ciclohexil-6- [4- [4- (9-etoxicarbonil-9H-fluoren-9-il) -butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona (a) Se sintetizó ácido 9- (4-Bromobutil) -9-fluorencarboxílico empleando ácido 9-fluorencarboxílico como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279.
XH-NMR (CDCI3) d: 0.87 - 0.95 (2H, m) , 1.67 (2H, qu, J = 7.1 Hz), 2.31 - 2.36 (2H, m) , 3.19 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 7.33 (2H, dt, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.41 (2H, dt, J = 7.3,1.2 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.73 (2H, d, J = 7.3 Hz) F7ABMS (M/Z): 345 (M+H)* (b) El compuesto (0.17 g) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en etanol (0.5 ml) . Se agregó ácido sulfúrico concentrado (0.1 ml) a la solución, y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 2 horas. Después que la temperatura de la solución de reacción haya regresado a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 y la mezcla fue extraída con acetato de etilo, seguido por lavado con salmuera saturada. El extracto fue secado en MgS04, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 9 1) para proporcionar bromuro de 4- (9-etoxicarbonil-9H-fluoren-9-il) utilo (0.18 g) . XH-NMR (CDCI3) dí" 0.88 - 0.96 (2H, m) , 1.13 (3H, t, J 7.1 Hz), 1.65 - 1.72 (2H, m) , 2.31 - 2.36 (2H, m) , 3.20 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 7.33 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.40 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 373 (M+H) + (c) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.76 - 0.84 (2H, m) , 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.11 - 1.17 (1H, m) , 1.32 - 1.40 (2H, m) , 1.43 - 1.48 (4H, ) , 1.70 - 1.73 (1H, m) , 1.84 (4H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.34 - 2.38 (2H, m) , 2.47 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 3.17 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 4.22 - Y23 (1H, m) , 4.25 (2H, 5)- 7.07 (1H, dd, J = 8.3, 2.5 Hz) , 7.2" -7.34 (4H, m) , 7.39 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.55 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.72 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z): 592 (M+H)* Ejemplo 130: 6- [4- [4- (9-Carboxi-9H-fluoren-9-il) -butil] piperazin-1-il] -2-ciclohexil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona El compuesto (50 mg) preparado en Ejemplo 129 fue disuelto en un solvente mixto compuesto de THF (0.3 ml) y metanol 3.3 ml) . Se agregó NaOH ÍN (0.3 ml) a la solución, y la mezcla fue calentada a una temperatura de 65° C con agitación durante 3 horas. La temperatura de la solución de la reacción fue devuelta a la temperatura ambiente, y se agregó después HCi ÍN, seguido por extracción con cloroformo. El extracto fue secado en MgS04 anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (cloroformo : metancl = 5 : 1) para proporcionar el compuesto del título. (29 mg' XH-NMR (CDCI3) d: 1.01 (2H, m) , 1.13 - 1.17 (1H, m) , 1.39-1.47 (6H, m) , 1.70 - 1.73 (1H, m) , 1.84 - 1.85 (4H,m), 2.34 (2H, m), 2.43 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.71 (4H, m) , 3.13 (4H, m) , 4.21 (1H, m) , 4.24 (2H, 5), 5.18 (1H brs), 6.92 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.23 - 7.35 (6H, m) , 7.65 - 7.69 (4H, m) FABMS (M/Z) : 564 (M+H) + Ejemplo 131: [3- [4- (2-ciclohexil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-6-il) -piperazin-1-il] propil] amida de ácido 9H-Fluoren-9-carboxílico (a) Se agregó reactivo Bop (253 mg) a una solución de diclorometano (5 ml) de ácido fluoren-9-carboxílico (100 mg) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó diisopropiletilamina (184 mg) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó después 3-aminipropanol (71 mg) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Después de la confirmación de la desaparición del compuesto inicial por TLC, se agregó lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de reacción, y la mezcla fue después extraída con cloroformo. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de sodio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : metanol = 20 : 1) para proporcionar [3- [4- (2-ciclohexil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -piperazin-1-il]propil] amida de ácido 9H-Fluoren-9-carboxílico en forma de un aceite blanco. XH-NMR (CDCI3) d: 1.82 (2H, tt, J = 5.0, 6.5 Hz) , 3.29 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 3.60 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 7.37 (2H, t, J = 7.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.68 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.30 (2H, d, J = 7.5 Hz) EIMS (M/Z) : 267 (M+H)* (b) Una solución de diclorometano (1 ml) del compuesto (80 mg) preparado arriba en el paso (a) fue enfriada a una temperatura de 0° C. Subsecuentemente se agregaron cloruro de ácido metansulfónico (26 µl) y trietilamina (46 µl) gota a gota a la solución enfriada, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 0° C durante 2 horas. Después de la confirmación por TL de la desaparición del compuesto inicial, se agregó lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción, y después se agregó cloroformo para extraer una capa orgánica. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de sodio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar metansulfonato de 3- [ (9H-fluoren-9-carbonil) amino] propilo (96 mg) en forma de un sólido amarillo . XH-NMR (CDCI3) d: 1.84 (2H, tt, J = 5.0, 6.9 Hz), 2.89 (3H, s), 3.26 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 4.08 (2H, t, J = 5.0 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 0.9, 7.5 Hz), 7.46 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.68 (2H, dd, J = 0.9, 7.5 Hz) , 7.80 (2H, d, J = 7.5 Hz) F7ABMS (M/Z): 346 (M+H)* (c) 2-Ciclohexil-6- (piperazin-1-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol-1-ona (90 mg) sintetizada de conformidad con el método descrito en el documento WO 9854135 y carbonato de potasio (82 mg) fueron agregados a una solución de DMF (1 ml) del compuesto (96 mg) preparado arriba en el paso (b) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio a la solución de la reacción y después se agregó acetato de etilo para efectuar la extracción. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : metanol = 20 : 1) para proporcionar el compuesto del título (35 mg) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 1.42 - 1.91 (12H, m) , 2.26 (4H, t, J =6.3 Hz), 2.31 (4H, brs), 2.82 (4H, brs), 3.30 (2H, dt, J 3.9, 6.3 Hz), 4.28 (1H, brs), 4.30 (2H, s) , 4.79 (1H, s) , 6.21 (1H, brs), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz) , 7.28 - 7.38 (6H, m) , 7.67 (4H, d, J = 6.8 Hz) TSIMS (M/Z) : 549 (M+H)* Ejemplo 132: (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- [2- [4-(2-Ciclohexil-3-oxo-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) piperazin-1-il] etoxi] -9H-fluoren-9-carboxílico (a) Hidruro de sodio (1.33 g) fue agregado lentamente a una solución de THF (100 ml) de ácido 9-hidroxi-9-fluoren-9-carboxílico (5.0 g) a una temperatura de 0° C con agitación. La temperatura de la solución de reacción fue después elevada lentamente a temperatura ambiente, y la solución de la reacción fue agitada durante 2 horas. Se agregó bromuro de alilo (7.56 ml), y la mezcla fue agitada adicionalmente durante la noche. La solución de la reacción fue enfriada a 0° C, y se agregó lentamente una solución acuosa 1 N de ácido clorhídrico para volver la solución de reacción enfriada neutral, seguido por adición de acetato de etilo para efectuar la extracción. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : metanol = 15 : 1) para proporcionar ácido 9-aliloxi-9H-fluoren-9-carboxílico (6.6 g) en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 3.48 (2H, d, J = 5.4 Hz) , 5.03 (2H, m) , 5.71 (1H, m) , 7.27 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.41 (2H, t, J = 7.5 Hz) , 7.47 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 7.64 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 267 (M+H) + (b) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 124, excepto que el compuesto (5.5 g) preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo (2,2,2- trifluoroetil) amida de ácido 9-aliloxi-9H-fluoren-9-carboxílico (1.54 g) en forma de un aceite blanco. XH-NMR (CDC13) d: 3.49 (2H, d, J = 5.6 Hz) , 4.00 (2H, m) , 5.10 (1H m) , 5.77 (2H, m) , 7.31 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.38 - 7.44 (4H, m) , 7.67 (2H, d, J = 7.3 Hz) TSIMS (M/Z) : 348 (M+H)+ (c) Se agregó agua (5 ml) a una solución de 1,4-dioxano (10 ml) del compuesto (500 mg) preparado arriba en el paso (b) , y se agregó después 4-metilmorfolin-N-óxido (631 mg) . Se agregó lentamente óxido de osmio 4% (VIII) al 4% (1.1 ml) lentamente a la mezcla a temperatura ambiente con agitación, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la confirmación de la desaparición del compuesto inicial, la solución de reacción fue enfriada a 0° C. Se agregó lentamente una solución acuosa saturada de cloruro de sodio a la solución de la reacción enfriada, y después se agregó acetato de etilo para efectuar la extracción. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo (532 mg) como tal fue agregado y disuelto en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (8 ml) . Se agregó periodato sódico (886 mg) a la solución, a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una horas. Después de la confirmación por TLC de la desaparición del diol como compuesto inicial, se agregaron, para efectuar la extracción, una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y dicloroetano. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa de tiosulfato sódico y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue después removido por destilación ~ bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (acetato de etilo : n-hexano = 1 : 4) para proporcionar (2, 2, 2-trifluoroetil) amida de ácido 9- (2-oxo-etoxi) -9H-fluoren-9-carboxílico (400 mg) en forma de un aceite blanco. XH-NMR (CDC13) d: 3.67 (2H, m) , 4.45 (2H, d, J = 1.6Hz), 7.42 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.45 (2H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.75 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 9.41 (1H, t, J = 1.6 Hz) TSIMS (M/Z) : 350 (M+H) (d) El compuesto (80 mg) preparado en el paso (a) del Ejemplo 92 fue agregado a una solución de dicloroetano (2 ml) del compuesto (100 mg) preparado arriba en el paso (c) . Se agregaron ácido acético (19 mg) e hidruro de sodio triacetoxiboro (80 mg) , y la mezcla fue calentada a una temperatura de 80° C durante 5 horas. Después de la confirmación por TLC de la desaparición de sustancialmente la totalidad del compuesto inicial, se agregaron, para efectuar la extracción, dicloroetano y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (diclorometano : metanol = 20 : 1) para proporcionar el compuesto del título (52 mg) en forma de un sólido blanco.
XH-NMR (CDC13) d: 1.14 - 1.85 '(ÍOH, m) , 2.55 (4H, brs), 3.10 (2h, t, J = 5.2 Hz), 3.27 (4H, brs), 3.46 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.93 - 4.02 (2H, m) , 4.20 (1H, m) , 4.21 (2H, s) 7.10 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz), 7.27 - 7.45 (6H, ) , 7.68 (4H, d, J = 6.8 Hz) TSIMS (M/Z): 633 (M+H)* Ejemplo 133: 2-Ciclohexil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2 trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] butil] -piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) Se disolvió Tioxantona (0.21 g) en etilenglicol (1.5 ml) . Se agregaron hidróxido de potasio (0.19 g) y monohidrato de hidrazina (0.15 ml) a la solución. La mezcla fue calentada a 140° C con agitación durante 2 horas y después a 200° C durante 4 horas. La temperatura de la solución de la reacción fue devuelta a temperatura ambiente.
Se agregó después agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado en MgS04 anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (cloroformo) para proporcionar tioxanteno (0.12 g) . XH-NMR (CDC13) d: 3.86 (2H, 5), 7.16 - 7.23 (4H, m)7.31 - 7.33 (2H, m) , .7.43 - 7.45 (2H, m) ESIMS (M/Z): 198 (M+H)* (b) Se sintetizó ácido 9-Tioxantencarboxílico empleando el compuesto preparado en el paso (a) como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en Tetrahedron., Vol. 54, 2251-2256 (1998) . XH-NMR (CDCI3) d: 5.02 (1H, 5), 7.22 - 7.28 (4H, m) , 7.34 -7.39 (2H, m) , 7.40 - 7.44 (2H, m) ESIMS (M/Z): 242 (M+H)* (c) Se sintetizó ácido 9- (4-Bromobutil) -9-tioxantencarboxílico empleando el compuesto preparado arriba en el paso (b) como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279.
XH-NMR (CDCI3) d: 1.18 - 1.26 (2H, m) , 1.65 - 1.73 (2H, m) , 2.12 - 2.16 (2H, m) , 3.23 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 7.20 - 7.27 (6H, m) , 7.31 - 7.34 (2H, m) FABMS (M/Z): 378 (M+H)+ d) Se sintetizó bromuro de 4- [9- (2, 2, 2-Trifluoroetilcarbamoil) -9H-tio-xanten-9-il) butilo empleando el compuesto preparado arriba en el paso (c) como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en la Patente Norteamericana No. 5712279. XH-NMR (CDC1 ) d: 1.14 - 1.22 (2H, m) , 1.65 - 1.72 (2H, m) , 2.14 - 2.18 (2H, m) , 3.29 (2H, t, J = 7.1 Hz) , 3.89 (2H, dq, J = 9.1, 2.4 Hz), 5.39 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.18 - 7.31 (8H, m) ' FABMS (M/Z): 458 (M+H)+ (e) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (d) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDClj) d: 1.05 - 1.17 (3H, m) , 1.34 - 1.41 (2H, m) , 1.43 - 1.48 (4H, m) , 1.70 - 1.73 (1H, ) , 1.84 - 1.86 (4H,m), 2.19 - 2.25 (4H, m) , 2.49 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.17 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 3.88 (2H, dq, J = 9.0, 2.5 Hz) , 4.22- 4.23 (1H, m) , 4.25 (2H, s) , 5.42 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.07 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz) , 7.17 - 7.30 (9H, ) , 7.31 (1H, d, J = 2.4 Hz) F7ABMS (M/Z): 677 (M+H)* Ejemplo 134: 2-Bencil-6- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] -piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (a) 6-Fluoro-3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona (0.99 g) preparado de conformidad con el método descrito en J. Med.
Chem., Vol. 39, 4583-4591 (1996) fue disuelta en sulfóxido de dimetilo (2.5 ml) . Se agregó N-t- Butoxicarbonilpiperazina (3.4 g) a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 120° C durante la noche. Se agregó agua a la solución de la reacción, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 3) para proporcionar 6- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin- 1-ona (0.495 g, 24.9%) . XH-NMR (CDClj) d: 1.48 (9H, s) , 2.93 (2H, t, J = 6.6 Hz) , 3.28 (4H, m) , 3.53 (2H, dt, J = 2.9, 6.6 Hz) , 3.57 (4H, m) , 5.84 (1H, brs), 6.62 (1H, dt, J = 2.5 Hz) , 6.81 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 8.5 Hz) TSIMS (M/Z): 332 (M+H)* (b) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 125, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado en lugar del compuesto preparado en el ejemplo 92. De esta forma se obtuvo, 2-bencil-6- [4- (t-butoxicarbonil) piperazin-1-il] -3, 4-dihidro-2H-isoquinolin-l-ona. XH-NMR (CDC13) d: 1.48 (9H, sj, 2.87 (2H, t, J = 6.5 Hz' , 3.26 (4H, m) , 3.44 (2H, t, J = 6.5 Hz) , 3.57 (4H, m) , 4.76 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 6.83 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.30 (5H, m) , 8.02 (1H, d, J = 8.7 Hz) TSIMS (M/Z) : 422 (M+H) * (c) El compuesto (0.10 g) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en cloruro de metiieno (5 ml) . Se agregó ácido trifluoroacético (2 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de reacción fue evaporada hasta sequedad bajo presión reducida. El sólido obtenido de esta forma fue empleado como tal en una siguiente reacción sin purificación. (d) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del titulo. XH-NMR (CDC13) d: 0.70 - 1.50 (6H, ) , 2.17 (1H, m) , 2.42 (6H, ), 2.87 (2H, m) , 3.21 (2H, ) , 3.45 (3H, m) , 3.69 (2H, m) , 4.76 (2H, 5), 5.35 (1H, m) , 6.55 (1H, m) , 6.81 (1H, m) , 7.29 - 7.45 (9H, 'm), 7.53 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.5, 20.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 667 (M+H)* Ejemplo 135: 2-Ciclohexil-6- [4- [4- [10-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9, 10-dihidro-10?4-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) El compuesto (46 mg) preparado en el paso (d) del Ejemplo 133 fue disuelto en diclorometano (1 ml) . Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (19 mg) a la solución a una temperatura de 0° C, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 0° C durante una hora. Se agregó agua a la solución de la reacción y la mezcla fue extraída con cloroformo. El extracto fue secado en MgS04, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 4) para proporcionar bromuro de 4- [10-oxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9, 10-dihidro-10?-tioxanten-9-il]butilo (38 mg) . XH-NMR (CDClj) d: 0.87 - 0.95 (2H, m) , 1.65 - 1.72 (2H, m) , 2.27 - 2.32 (2H, m) , 3.22 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.81(2H, dq, J = 9.0, 2.5 Hz), 6.24 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.47- 7.52 (2H, m) , 7.58 - 7.62 (4H, m) , 8.01 - 8.05 (2H, m) FABMS (M/Z): 474 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.75 - 0.82 (2H, m) , 1.24 - 1.30 (2H, m) , 1.32 - 1.40 (2H, m) , 1.43 - 1.48 (3H, m) , 1.70 - 1.73 (1H, m) , 1.85 (4H, m) , 2.17 - 2.20 (2H, m) , 2.31 - 2.35 (2H, m) , 2.46 (4H, m) , 3.14 (4H, m) , 3.77 - 3.85 (2H, m) , 4.22 - 4.25 (1H, ), 4.25 (2H, 5), 6.25 (1H, t, J = 6.4 Hz) , 7.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 7.27 (1H, m) , 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.51 (2H, dd, J = 5.9, 3.3Hz), 7.59 (4H, dd, J = 5.9, 3.3 Hz), 8.03 (2H, dd, J = 5.9, 3.3Hz) TSIMS (M/Z): 693 (M+H)* Ejemplo 136: 2-Ciclohexil-6- [4- [4- [ 10, 10-dioxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9, 10-dihidro-10?-thio-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -2, 3-dihidro-lH-isoindol-l-ona (a) El compuesto (46 mg) preparado en el paso (d) del Ejemplo 133 fue disuelto en diclorometano (1 ml) . Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (76 mg) a la solución a una temperatura de 0° C. La mezcla fue agitada a una temperatura de 0° C durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó una solución NaHCOj a la solución de la reacción y la mezcla fue extraída con cloroformo. El extracto fue secado en MgS04 anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (n-hexano : acetato de etilo = 1 : 4) para proporcionar bromuro de 4-[10, 10-dioxo-9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9, 10-dihidro-10?4-tio-xanten-9-il] butil (50 mg) . XH-NMR (CDC13) d: 1.00 - 1.08 (2H, m) , 1.65 -1.72 (2H, m) , 2.45 - 2.49 (2H, ) , 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz) , 3.81 (2H, dq, J = 8.9, 2.3 HZ), 5.41 (1H, t, J = 6.2 Hz) , 7.48 (2H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz), 7.62 (2H, dt, J = 7.6, 1.4 Hz) , 7.67 (2H, dt', J = 7.6, 1.4 Hz), 8.17 (2H, dd, J = 7.6, 1.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 490 (M+H) * (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.87 - 0.94 (2H, m) , 1.14 - 1.30 (2H, m) , 1.33 - 1.40 (2H, m) , 1.43 - 1.50 (3H, m) , 1.70 -1.73 (1H, ), 1.84 - 1.85 (4H, m) , 2.20 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 2.46 -2.52 (6H, m) , 3.14 (4H, m) , 3.76 - 3.84 (2H, m) , 4.21 (1H, m) , 4.25 (2H, 5), 5.51 (1H, t, J = 30 6.5 Hz) , 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.26 - 7.29 (2H,m), 7.49 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 - 7.68 (4H, m) , 8.13 (2H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz) TSIMS (M/Z): 709 (M+H)* Ejemplo 137: 2-Bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona (a) Se sintetizó 3-Bromo-6-nitroftaluro empleando 6-nitroftaluro como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en J. Chem. Soc. 5275 (1961) . XH-NMR (CDCI3) d: 7.48 (1H, S) , 7.84 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 8.65 (1H, dd, J = 8.5, 1.9 Hz), 8.77 (1H, d, J = 1.9 Hz) TSIMS (M/Z): 258 (M+H) + (b) Se sintetizó 1, 2-Dihidro-7-nitro-l-oxoftalazina empleando el compuesto preparado arriba en el paso (a) como un compuesto inicial de conformidad con el método descrito en J.
Chem. Soc., 5275 (1961). XH-NMR (CD30D) d: 8.13 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.44 (1H,S), 8.67 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 9.09 (1H, d, J = 2.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 190 (M+H) * (c) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 125, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) y bromuro de bencilo se emplearon como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 2-bencil-7-nitro-2H-ftalazin-l-ona. XH-NMR (CDCI3) d:' 5.43 (2H, 5), 7.27 - 7.36 (3H, m) , 7.47 -7.49 (2H, m) , 7.86 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.26 (1H, s) , 8.58 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz) , 9.27 (1H, d, J = 2.3 Hz) ESIMS (M/Z) : 281 (M+H) * (d) El compuesto preparado arriba en el paso (c) fue reducido de la misma manera que los descrito en el documento W09854135 para proporcionar 7-amino-2-bencil-2H-ftalazin-1-ona. XH-NMR (CDCI3) d: 4.30 (2H, brs), 5.38 (2H, s)- 7.04 (1H, dd, J = 8.5, 2.5 Hz), 7.23 - 7.33 (3H, m) , 7.43 -7.45 (2H, m) , 7.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.99 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 252 (M+H) * (e) El compuesto preparado arriba en el paso (d) fue piperazinado de la misma manera que lo descrito en el documento WO 9854135. De esta forma se obtuvo 2-bencil-7-piperazinil-2H-ftalazin-l-ona.
XH-NMR (CDCI3) d: 3.03 - 3.05 (4H, m) , 3.37 - 3.39 (4H, m) , 5.39 (2H, 5), 7.23 - 7.34 (4H, m) , 7.44 - 7.46 (2H, m) , 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.02 (1H, S) ESIMS (M/Z): 320 (M+H)* (f) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (e) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.69 - 0.77 (2H, m) , 1.33 - 1.43 (2H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 2.44 - 2.48 (6H, m) , 3.34 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.69 (2H, dq, J = 8.9, 2.4 Hz) , 5.36 - 5.38 (3H, m) , 7.23 - 7.32 (4H, m) , 7.36 - 7.40 (2H, m) , 7.43 - 7.47 (4H, m) , 7.51 - 7.57 (3H, m) , 7.68 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.01 (1H, s) TSIMS (M/Z): 666 (M+H)* Ejemplo 138: 2-Bencil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]piperazin-l-il] -2H-ftalazin-1-ona (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 96, excepto que el compuesto preparado en el paso (e) del Ejemplo . 137 fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.80 - 0.88 (2H, m) , 1.32 - 1.40 (2H, m) , 2.16 - 2.20 (2H, m) , 2.27 - 2.31 (2H, m) , 2.44 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.32 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.80 (2H, dq, J = 8.9, 2.2 Hz) , 5.37 (2H, 5), 5.49 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.08 - 7.12 (4H, m) , 7.22 - 7.32 (8H, m) , 7.41 - 7.44 (2H, m) , 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 7.99 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 682 (M+H)+ Ejemplo 139: 2-Bencil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] -piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 93, excepto que el compuesto preparado en el paso (e) del Ejemplo 137 fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC1 ) d: 0.87 - 0.95 (2H, m) , 2.21 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 - 2.37 (4H, m) , 2.47 - 2.51 (2H, m) , 3.30 - 3.33 (4H, ) , 3.65 - 3.74 (2H, m) , 5.36 - 5.39 (3H, m) , 7.24 -7.32 (4H, m) , 7.36 - 7.48 (6H, m) , 7.51 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.00 (1H, S) TSIMS (M/Z) : 652 (M+H)* Ejemplo 140: 2-Bencil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] -piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona Se repitió el paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado en el paso (b) del Ejemplo 114 y el compuesto preparado en el paso (e) del Ejemplo 137 fueron empleados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.03 - 1.07 (2h, m) , 2.21 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.31 - 2.35 (6H, m) , 3.30 (4H, m) , 3.81 (2H, dq, J = 9.0, 2.2 Hz), 5.37 (2H, s) , 5.48 (1H, t, J = 6.5Hz), 7.09 -7.13 (4H, m) , 7.22 - 7.33 (8H, m) , 7.42 - 7.44 (2H, m) , 7.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.00 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 668 (M+H) + Ejemplo 141: 2- (Tetrahidropiran-2-il) metil-7- [4- [4- [9- (2, 2, ' 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil ] piperazin-1-il]-2H-ftalazin-l-ona (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 125, excepto que el compuesto preparado en el paso (b) del Ejemplo 137 y bromuro tetrahidro-2H-piran-2-metilo fueron empleados como compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 7-nitro-2- (tetrahidropiran-2-il)metil-2H-ftalazin-l-ona. XH-NMR (CDCI3) d: 1.37 - 1.67 (4H, m) , 1.71 - 1.74 (1H, m) , 1.87 - 1.91 (1H, ) , 3.34 (1H, dt, J = 11.6, 2.2 Hz) , 3.85 -3.92 (1H, m) , 3.94 - 3.98 (1H, m) , 4.29 - 4.31 (2H, m) , 7.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, 5), 8.59 (1H, dd, J = 8.6, 2.3 Hz) , 9.27 (1H, d, J = 2.3 Hz) TSIMS (M/Z): 290 (M+H)* (b) El compuesto preparado arriba en el paso (a) fue reducido de la misma manera que lo descrito en el documento WO 9854135 para proporcionar 7-amino-2- ( tetrahidropiran-2-il)metil-2H-ftalazin-l-ona.
XH-NMR (CDCI3) d: 1.38 - 1.70 (5H, ) , 1.83 - 1.87 (1H, m) , 3.35 (1H, dt, J = 11.6, 2.1 Hz) , 3.84 - 3.90 (1H, m) , 3.95 -3.99 (1H, m) , 4.23 - 4.25 (2H, m) , 4.30 (2H, brs), 7.06 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 8.01 (1H, 5) TSIMS (M/'Z) : 260 (M+H) + (c) El compuesto preparado arriba en el paso (b) fue piperazinado de la misma manera que lo descrito en el documento WO 9854135 para proporcionar 7-piperazinil-2- (tetrahidropiran-2-il)metil-2H-ftalazin-l-ona. XH-NMR (CDCI3) d: 1.38 - 1.63 (4H, m) , 1.67 - 1.70 (1H, m) , 1.83 - 1.87 (1H, m) , 3.04 - 3.07 (4H, m) , 3.32 - 3.40 (5H, m) , 3.84 - 3.91 (1H, m) , 3.95 - 3.99 (1H, m) , 4.21 - 4.31 (2H, m) , 7.35 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz) , 8.03 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 329 (M+H)* (d) Se repitió el- paso (c) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.72 - 0.76 (2H, m) , 1.33 - 1.62 (7H, m) , 1.83 (1H, m) , 2.20 (2h, t, J = 7.7 Hz) , 2.44 - 2.48 (6H, m) , 3.32 - 3.38 (5H, m) , 3.65 - 3.74 (2H, m) , 3.85 - 3.88 (1H, m) , 3.94 - 3.97 (1H, m) , 4.20 - 4.26 (2H, m) , 5.38 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz) , 7.38 (2H, dt, J = 7.5, 1.1 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 7.5, 1.1 Hz) , 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.68 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.01 (lH,s) TSIMS (M/Z): 674 (M+H)* Ejemplo 142 : 2- (Tetrahidropiran-2-il) etil-7- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il] -2H-ftalazin-l-ona (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 96, excepto que el compuesto preparado en el paso (c) del Ejemplo 141 fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.82 - 0.86 (2H, m) , 1.35 - 1.61 (7H, m) , 1.83 (1H, m) , 2.18 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 2.28 - 2.32 (2H, m) , 2.44 - 2.46 (4H, m) , 3.31 - 3.38 (5H, m) , 3.77 - 3.87 (3H, ) , 3.94 - 3.98 (1H, m) , 4.22 - 4.25 (2H, m) , 5.48 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.08 - 7.12 (4H, m) , 7.24 - 7.32 (5H, m) , 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 8.01 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 690 (M+H)* Ejemplo • 143: 2- (Piridin-2-il)metil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] -piperazin-1-il] -2H-ftalazin-1-ona (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 125, excepto se emplearon el compuesto preparado en el paso (b) del Ejemplo 137 e hidrocloruro de 2- (clorometil) piridina como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 7-nitro-2- (piridin-2-il)metil-2H-ftalazin-l-ona. XH-NMR (CDCI3) d: 5.58 (2H, s) , 7.21 (1H, ddd, J = 7.6, 4.9, 1.2 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 7.68 (1H, dt, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.33 (1H, d, J = 0.5 Hz) , 8.57 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz) , 8.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz), 9.27 (1H, d, J = 2.2 Hz) ESIMS (M/Z) : 282 (M+H) + (b) El compuesto preparado arriba en el paso (a) fue reducido de la misma manera que lo descrito en el documento W09854135 para proporcionar 7-amino-2- (piridin-2-il)metil-2H-ftalazin-1 -ona. XH-NMR (CDCI3) d: 4.32 (2H, brs), 5.54 (2H, s) , 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz),.7.17 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 1.2 Hz) , 7.25 {1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz) , 7.57 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.62 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 0.7 Hz), 8.58 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz) TSIMS (M/Z) : 253 (M+H,+ (c) El compuesto preparado arriba en el paso (b) :ue piperazinado de la misma manera que los descrito en el documento WO 9854135 para proporcionar 7-piperazinil-2-(piridin-2-il) metil-2H-ftalazin-1-ona. XH-NMR (CD3OD) d: 3.04 - 3.06 (4H, m) , 3.44 - 3.46 (4H, ) , .51 (2H, 5), 7.24 (1H, d, J = 7.9 Hz) , 7.29 -7.33 (1H, m) , 7.58 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz) , 7.65 (1H, d, J = 2.7 Hz) , 7.77 (1H, dt, J = 7.9, 1.8 Hz) , 7.77 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.22 (1H, s) , 8.46 - 8.48 (1H, m) TSIMS (M/Z) : 322 (M+H) + (d) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 93, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCl3)d: 0.88 - 0.92 (2H, m) , 2.21 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.35 (4H, t, J = 5.1 (2H, m) , 2.47 - 2.51 (2H, m) , 3.32 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.70 (2H, dq, J = 9.0, 2.5 Hz) , 5.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.53 (2H, s) , 7.16 (1H, ddd, J = 7.7, 4.9, 10.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.38 (2H, dt, J = 7.5, 1.1. Hz), 7.46 (2H, dt, J = 7.5,.1.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 7.57 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.61 (2H, dt, J = 7.7, 1.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.3 Hz), 8.05 (1H, s), 8.56 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz) F7ABMS (M/Z): 653 (M+H)* Ejemplo 144: 2- (Piridin-2-il) metil-7- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] -piperazin-1-il]-2H-ftalazin-l-ona (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 92, excepto que el compuesto preparado en el paso (b) del Ejemplo 1144 y el compuesto preparado en el paso (c) del Ejemplo 143 fueron empleados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo el compuesto del título.
XH-NMR (CDCI3) d: 1.05 - 1.07 (2H, m) , '2.21 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.31 - 2.35 (6H, m) , 3.31 (4H, m) , 3.81 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz), 5.50 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 5.53 (2H, 5), 7.09 -7.17 (5H, m) , 7.23 - 7.33 (6H, m) , 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, dt, J = 7.7, 1.8 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz), 8.05 (1H 5), 8.56 (1H, ddd, J = 4.9, 1.8, 1.0 Hz) TSIMS (M/Z) : 669 (M+H)* Ejemplo 145: 2- (Piridin-3-il) etil-7- [4, [3, [9 (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil) -piperazin-1-il] -2H-ftalazin-l-ona (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 125, excepto que el compuesto preparado en el paso (b) del Ejemplo 137 e hidrocloruro de 3- (clorometil) piridina fueron empleados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 7-nitro-2-(piridin-3-il ) metil-2H-ftalazin-l-ona . XH-NMR (CDCI3) d: 5.44 (2H, S) , 7.28 (1H, ddd, J - 7.8, 4.9, 0.7 Hz), 7.85 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz) , 7.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.28 (1H, d, J = 0.5 Hz) , 8.56 (1H, dd, J = 4.9, 1.7 Hz;, 8.60 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.0 Hz; , 9.26 (1H, d, J = 2.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 283 (M+H)* (b) El compuesto preparado arriba en el paso (a) fue reducido de la misma manera que lo descrito en el documento W09854135 para proporcionar 7-amino-2- (piridin-3-il)metil-2H-ftalazin-1-ona.
XH-NMR (CD3OD) d: 5.39 (2H,S), 7.15 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz) , 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.40 (1H, ddd, J =7.9, 5.0, 0.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 7.87 (1H, ddd, J = 7.9, 2.2, 1.6 Hz), 8.H (1H, d, J = 0.7 Hz) , 8.44 (1H, dd, J = 5.0, 1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.2 Hz) TSIMS (M/Z): 253 (M+H)* (C) El compuesto preparado en el paso (b) arriba fue piperazinado de la misma manera que lo descrito en el documento WO 9854135 para proporcionar 7-piperazinil-2-(piridin-3-il)metil-2H-ftalazin-l-ona. XH-NMR (CD3OD) d: 2.98 - 3.01 (4H, m) , 3.40 - 3.42 (4H, m) , 5.42 (2H, s), 7.40 (1H, dd, J = 8.0, 4.9 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 9.0, 2.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 (1H, dt, J = 8.0, 1.8 Hz) , 8.19 (1H, s) , 8.45 (1H, dd, J = 4.9, 1.8 Hz) , 8.61 (1H, d, J = 1.8 Hz) TSIMS (M/Z): 322 (M+H)* (d) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 93, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.86 - 0.92 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.35 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 2.47 - 2.51 (2H, m) , 3.32 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz) , 5.37 (3H, m) , 7.21 - 7.30 (2H, m) , 7.38 (2H, dt, J = 7.5, 1.1 Hz) , 7.46 (2H, dt, J = 7.5, 1.1 Hz) , 7.51 - 7.57 (3H, m) , 7.63 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 7.78 (3H, d, J = 7.5 Hz) , 8.00 (1H, 5), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 1.7 Hz) F7ABMS (M/Z): 653 (M+H)* Ejemplo 146: 3- (4-Bromo-2-metilfenil) -6- [4- (3, 3-difenilpropil) -piperazin-1-il] -2-metil-3H-quinazolin-4-ona (a) Se agregó anhídrido acético (200 ml) a ácido 2-amino-5-nitrobenzoico (18.12 g) , y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue concentrada bajo presión reducida. Se agregó después una solución acuosa saturada de NaHCOj al residuo, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo, seguido por lavado con agua. El extracto fue secado en Na2S04 anhidro, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue recogido por filtración (y lavado con n-hexano) para proporcionar ácido 2-acetamida-5-nitrobenzoico (17.17 g) . XH-NMR (CDC13) d: 2.54 (3H, 5), 7.71 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.60 (1H, dd, J = 8.8, 2.6 Hz) , 9.04 (1H, d, J = 2.6 Hz) ESIMS (M/Z) : 224 (M+H)* (b) 3- (4-Bromo-2-metilfenil) -2-metil-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona fue sintetizada empleando el compuesto preparado arriba en el paso (a) y 4-bromo-2-metilanilina como los compuestos iniciales de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., Vol. 33, 161-166 (1990). XH-NMR (CDC13) d: 2.12 (3H, 5), 2.25 (3H, S) , 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.81 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.57 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 9.13 (1H, d, J = 2.7 Hz) TSIMS (M/Z) : 374 (M+H)* (c) El compuesto preparado arriba en el paso (b) fue reducido de la misma manera que lo descrito en el documento W09854135 para proporcionar 6-amino-3- (4-bromo-2- metilfenil) -2-metil-3H-quinazolin-4-ona XH-NMR "(CDC13) d: 2.10 (3H, S) , 2.13 (3H, 5), 3.96 (2H,brs), 7.03 (1H, d, J = 8.5 Hz) , 7.13 (1H, dd, J = 8.5,2.8 Hz) , 7.44 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.8, 2.1 Hz) , 7.52 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz) TSTMS (M/Z): 344 (M+H)* (d) El compuesto preparado arriba en el paso (c) fue piperazinado de la misma manera que lo descrito en el documento W09854135 para proporcionar 3- (4-bromo-2-' metilfenil) -2-metil-6-piperazinil-3H-quinazolin-4-ona. XH-NMR (CDCI3) d: 2.10 (3H, s) , 2.14 (3H, s), 3.05 - 3.07 (4H, m), 3.25 - 3.28 (4H, m) , 7.03 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.44 (1H, dd, J = 8.9, 3.1 Hz) , 7.50 (1H, dd, J = 8.3,2.1 Hz) , 7.56 - (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 7.61 (1H, d, J = 3.1 Hz) TSIMS (M/Z) : 413 (M+H)* (e) El compuesto del título fue preparado de la misma manera que lo descrito en el documento WO 9854135, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (d) fue empleado como el compuesto inicial. XH-NMR (CDCI3) d: 2.09 (3H, s) , 2.14 (3H, s) , 2.30 - 2.34(4H, m) , 2.59 (4H, m) , 3.32 (4H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 7.03 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.15 - 7.20 (2H, ) , 7.25 - 7.30 (8H, m) , 7.42 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz) , 7.50 (1H, dd, J = 8.3, 2.1 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz) , 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 3.0 Hz) TSIMS (M/Z) : 607 (M+H)* Ejemplo 147: 3-Bencil-6- [4- (3, 3-difenilpropil) -piperazin-1-il] -2-metil-3H-quinazolin-4-ona (a) 3-Bencil-2-metil-6-nitro-3H-quinazolin-4-ona fue sintetizada empleando el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 146 y bencilamina como los compuestos iniciales de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., Vol. 33, 161-166 (1990) . 1H-NMR (CDCI3) d: 2.61 (3H, s) , 5.42 (2H, s) , 7.20 - 7.22 (2H, m) , 7.29 - 7.38 (3H, m) , 7.74 (1H, d, J = 8.9 Hz) , 8.53 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz) , 9.18 (1H, d, J = 2.7 Hz) TSIMS (M/Z): 296 (M+H)* (b) El compuesto preparado arriba en el paso (a) fue reducido de la misma manera que lo descrito en el documento WO 9854135 para proporcionar 6-amino-3-bencil-2-metil-3H-quinazolin-4-ona . XH-NMR (CDCI3) d: 2.50 (3H, s) , 3.95 (2H, brs), 5.38 (2H, s) , 7.H (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz) , 7.17 - 7.19 (2H, m) , 7.23 -7.34 (3H, m) , 7.46 - 7.49 (2H, m) TSIMS (M/Z): 266 (M+H)* (c) El compuesto preparado arriba en el paso (b) fue piperazinado de la misma manera que lo descrito en el documento WO 9854135 para proporcionar 3-bencil-2-metil-6-piperazinil-3H-quinazolin-4 -ona. 1H-NMR (CDC13) d: 2.52 (3H, s) , 3.07 - 3.10 (4H, m) , 3.26 -3.30 (4H, m) , 5.40 (2H, s) , 7.18 - 7.20 (2H, m) , 7.24 - 7.34 (3H, m) , 7.42 (1H, dd, J = 9.0, 2.7 Hz) , 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz) , 7.66 (1H, d, J = 2.7 Hz) TSIMS (M/Z) : 335 (M+H)* (d) El compuesto del título fue preparado utilizando el compuesto preparado arriba en el paso (c) como el compuesto inicial de conformidad con el método descrito en WO 9854135. XH-NMR (CDCI3) d: 2.34 - 2.38 (4H, ) , 2.51 (3H, s) , 2.64 4H, m) , 3.35 (4H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.4 Hz) , 5.39 (2H, s) , 7.16 - 7.19 (4H, m) , 7.27 - 7.33 (1H1, m) , 7.40 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz) , 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz),7.64 (1H, d, J = 2.9 Hz) TSIMS (M/Z) : 529 (M+H)* Ejemplo 148: 3- (4-Bromo-2-metilfenil) -6- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-1-il] -3H-quinazolin-4-ona (a) Se sintetizó ácido 2-Nitro-5-piperazinilbenzoico empleando ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico como compuesto inicial de conformidad con el método descrito en J. Med. CHem., Vol. 39, 4583-4591 (1996). XH-NMR (D20) d: 3.24 - 3.27 (4H, m) , 3.59 - 3.61 (4H, m) , 6.73 (1H, d, J = 2.9 Hz) , 6.87 (1H, dd, J = 9.4, 2.9 Hz) , 7.97 (1H, d, J = 9.4 Hz) ESIMS (M/Z) : 251 (M+H) + (b) Sin sintetizó ácido 5- [ (4-Tert-butoxicarbonil) -piperazin-1-il] -2-nitrobenzoico empleando el compuesto preparado arriba en el paso (a) de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., Vol. 39, 4583-4591 (1996). XH-NMR (CDC13) d: 1.50 (9H, s) , 3.45 - 3.47 (4H, m) , 3.61 -3.64 (4H, m) , 6.86 (1H, dd, J = 9.4, 2.8 Hz) , 6.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 350 (M-H) (c) El compuesto (1.05 g) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en diclorometano (24 ml) . Se agregaron trietilamina (0.46 ml) y cloroformato de isobutilo (0.43 ml) a la solución a una temperatura de 0° C. La mezcla fue agitada a una temperatura de 0° C durante 45 minutos. Después, se agregaron 4-dimetilaminopiridina (0.04 g) y 4-bromo-2-metilanilina (0.61 g) , y la mezcla fuá agitada a temperatura ambiente durante la noche. La solución de la reacción fue diluida con cloroformo, y la dilución fue lavada con agua, ácido clorhídrico diluido y agua, en este orden, y fue después secada en MgS04 anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para proporcionar N- (4-bromo-2-metilfenil) -5- [ (4-tert-butoxicarbonil) -piperazin-1-il] -2-nitrobenzamida (0.57 g) .
XH-NMR (cDCl ) d: 1.49 (9H, s) , 2.62 (3H, s) , 3.46 (4H, m , 3.62 (4H, m) , 6.86 (1H, s) , 7.12 (1H, s) , 7.36 - 7.39 (2H, m) , 7.82 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 8.12 (1H, d, J = 9.5 Hz) ESIMS (M/Z): 520 (M+H)* (d) El compuesto (0.52 g) preparado arriba en el paso c) fue disuelto en ácido acético (20 ml) . Se agregó zinc (1.23 g) a la solución, y la mezcla fuá agitada a temperatura ambiente durante 45 minutos. La solución de la reacción fue filtrada a través de Celite, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El residuo fue diluido con clorofor-o. La dilución fue después lavada con agua, una solución acucsa saturada de NaHC03, y salmuera saturada, y fue secada en Mgso4 anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexanc : acetato de etilo = 2 : 1) para proporcionar 2-amino-N- 4-bromo-2-metilfenil) -5- [ (4-tert-butoxicarbonil) piperazin-1-il]benzamida (0.39 g) . XH-NMR (CDCI3) d: 1.48 (9H, s) , 2.31 (3H, s) , 3.02 (4H, n) , 3.62 (4H, m) , 6.74 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.02 (1H, m) , 7.35 -7.38 (2H, m) , 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 7.87 (1H, S) TSIMS (M/Z) : 489 (M+H) + (e) Se sintetizó 3- (4-Bromo-2-metilfenil) -6- [ (4-tert-butoxi-carbonil)piperazin-l-il] -3H-quinazolin-4-ona utilizando el compuesto preparado arriba en el paso (d) de conformidad con el método descrito en J. Med. Chem., Vol. 39, 4583-4591 (1996) . XH-NMR (CDC13) d: 1.49 (9H, s) , 2.17 (3H, s) , 3.28 - 3.31 (4H, m), 3.61 - 3.63 (4H, m) , 7.12 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 2.9 Hz) , 7.49 (1H, dd, J = 8.3, 2.2 Hz) , 7.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 - 7.71 (2H, m) , 7.80 (1H, s) TSIMS (M/Z): 499 (M+H)* (f) El compuesto preparado arriba en el paso (e) fue disuelto en diclorometano. Se agregó ácido trifluoroacético a la solución, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó una solución acuosa saturada de NaHC03 a la solución de la reacción, seguida por extracción * con acetato de etilo. El extracto fue secado en MgS04 anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El compuesto del título fue después preparado utilizando el compuesto obtenido de esta forma y bromuro de 3, 3-difenilpropilo como compuestos iniciales de conformidad con el método descrito en el documento WO 9854135. XH-NMR (CDCI3) d: 2.17 (3H, s) , 2.30 - 2.35 (4H, m) , 2.59 -2.61 (4H, m) , 3.34 - 3.36 (4H, m) , 4.03 (1H, t, J 7.3 Hz) , 7.H (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.16 - 7.20 (2H, m) , .25- 7.30 (8H, m) , 7.43 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz) , 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.9 Hz) , 7.66 - 7.68 (2H, m) , 7.78 (1H, s) TSIMS (M/Z): 593 (M+H)+ Ejemplo 149: 2-Bencil-7- [4- (3, 3-difenilpropil) -piperazin-1-il] -2H-ftalazin-l-ona El compuesto del título fue preparado empleando el compuesto preparado en el paso (e) del Ejemplo 137 y bromuro de 3, 3-difenilpropilo como compuestos iniciales de conformidad con el método descrito en el documento WO 9854135. XH-NMR (CDC13) d: 2.26 - 2.37 (4H, m) , 2.55 - 2.57 (4H, m) , 3.40 - 3.43 (4H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.3 Hz) , 5.39 (2H, s) , 7.16 - 7.20 (2H, m) , 7.22 - 7.32 (12H, m),7.43 - 7.45 (2H, ) , 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 7.71 (1H, d, J = 2.5 Hz) , 8.01 (1H, s) TSIMS (M/Z) : 515 (M+H)* Ejemplo 150: N-Alil-N-ciclohexil-4- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil] -piperazin-1-il] benzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 80 y el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 93 fueron empleados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 4- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil] -piperazin-l-il]benzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 0.89 - 0.93 (2H, m) , 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 2.34 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 2.46 - 2.50 (2H, m) , 3.21 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.69 (2H, dq, J = 8.9, 2.4 Hz), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.36 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 6.80 (2H, d, J = 9.2 Hz) , 7.38 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.46 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz),7.89 (2H, d, J = 9.2 Hz) F7ABMS (M/Z): 566 (M+H) + (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.88 - 0.98 (2H, m) , 1.04 - 1.22 (3H,m), 1.48 - 1.60 (3H, m) , 1.73 - 1.76 (4H, m) , 2.21 (2H, t, j' = 7.4 Hz), 2.36 (4H, t, J = 4.8 Hz) , 2.46 - 2.50 (2H, m) , 3.13 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.64 - 3.74 (2H, m) , 3.96 (3H, m) , 5.09 (1H, d, J = 10.2 Hz), 5.14 (1H, d, J = 17.6 Hz) , 5.37 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.87 (1H, brs), 6.81 (2H, d, J = 8.8 Hz) , 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, dt, J = 7.6, 1.1 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 7.6, 1.1 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z) : 659 (M+H)* Ejemplo 151: N-Alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil] -piperazin-l-ilj benzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 80 y el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 96 fueron empleados como los compuestos iniciales . De esta forma se obtuvo 4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]butil]-piperazin-l-il]benzoato de etilo. 1H-NMR (CDC13) d: 0.79 - 0.87 (2H, ) , 1.32 - 1.40 (2H, m) , 1.32 - 1.40 Hz), (2H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.17 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.27 - 2.31 (2H, m) , 2 42 (4H, t, J = 5.1 Hz), ti J = 5.1 Hz), 3.81 (2H, dq, J = 9.0, 2.5 (2H, g, J = 7.1 Hz), 5.44 (1H, t, J = 6.6 Hz) , d, J = 9.2 Hz), 7.08 -7.12 (4H, m) , 7.24 -m) , 7.90 (2H, d, J = 9.2 Hz) FABMS (M/Z): 596 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.81 - 0.87 (2H, m) , 1.07 - 1.22 (3H, ) , 1.33 - 1.40 (2H, m) , 1.51 - 1.57 (3H, m) , 1.74 - 1.76 (4H, m), 2.18 (2H, t, J = 7.7 Hz) , 2.27 - 2.32 (2H, m) , 2.45 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.80 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz) , 3.97 (3H, ) , 5.09 (1H, dd, J = 10.4, 1.4 Hz) , 5.12 - 5.17 (1H, m) , 5.47 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.88 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Ez) 7.08 - 7.12 (4H, ) 7.24 - 7.32 (6H, m) TSIMS (M/Z): 689 (M+H)* Ejemplo 152: [4-[9- (2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida (a) Se repitió el paso (a) del Ejemplo 1, excepto que se empleó 4-amino-2-clorobenzoato de etilo en lugar de 3-aminobenzoato de etilo. Se repitió el paso (b) del Ejemplo 87. De esta forma se obtuvo 2-cloro-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] benzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 0.73 (2H, m) , 1.31 (2H, m) , 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz) , 2.44 (6H, ) , 2.77 (2H, m) , 3.23 (4H, m) , 3.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.37 (1H, t, J = 6.5 Hz) , 6.70 (1H dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 6 83 (1H, d, J = 2.3Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.4 Hz),7.82 (1H, d, J = 9.0 Hz) TSIMS (M/Z): 615 (M+H)* (b) Se efectúo una hidrólisis de la misma manera que en el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado. De esta forma se obtuvo ácido 2-cloro-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil ]piperazin-l-il] benzoico. TSIMS (M/Z) : 586 (M+H)* (c) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso b) fue empleado en lugar de ácido 3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil )-9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-l-il]benzoico. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.65 (2H, m) , 1.01 (2H, m) , 1.20 -15 2.00 (10H, m), 2.19 (2H, m) , 2.45 (6H, m) , 3.13 (4H, m) , 3.30 + 4.45 (1H, m) , 3.74 (2H, m) , 4.05 (2H, m) , 5.14 (2H, m) , 5.37 (1H, m) , 5.80 (1H, m) , 6.76 (1H, m) , 6.84 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.38 (2H, ti J = 7.3 Hz) , 7.46 (2H, ti J = 7.3 Hz), 7.56 (2H, d, J 20 = 7.7 Hz), 7.89 (2H, d, J = 7.7 Hz) TSIMS (M/Z) : 707 (M+H)* Ejemplo 153: N-Bencil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [ 9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] benzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 80 fue empleado como el compuesto inicial y bromuro de 4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butilo fue empleado en lugar de bromuro de 3, 3-difenilo . De esta forma se obtuvo 4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il]benzoato de etilo. XH-NMR (CDCI3) d: 0.73 (2H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.18 (2H, m) , 2.45 (6H, m) , 3.25 (4H, m) , 3.70 (2H, m) , 4.32 (2H, g, J = 7.1 Hz), 5.38 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 6.82 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (2H, m) , 7.46 (2H, m) , 7.56 (2H, m) , 7.78 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.91 (2H, d, J = 9.0 Hz) TSIMS (M/Z): 580 (M+H) + (b) Se efectúo una hidrólisis de la misma manera que en el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo ácido 4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroeti1-carbamoil) -9H-flúoren-9-il] butil] piperazin-1-il]benzoico. TSIMS (M/Z): 552 (M+H)* (c) Se repitió el paso (d) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado en lugar de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il]benzoico y N-bencilciclohexilamina fue empleada en lugar de N-metilbencilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.73 (2H, ) , 1.28 (12H, ) , 2.15 (2H,m) , 2.45 (6H, m) , 3.16 (4H, m) , 3.69 (2H, m) , 3.90 (1H, m) , 4.64 (2H, brs), 5.39 (1H, m) , 6.83 (2H, m) , 7.43 (1H, m) , 7.58 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.79 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 723 (M+H)* Ejemplo 154: N-Bencil-N-isopropil-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarba oil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] benzamida Se repitió el paso (c) del Ejemplo 153, excepto que N-bencilisopropilamina fue empleado en lugar de N-bencilciclohexilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.74 (2H, m) , 1.14 (6H, d, J = 6.6 Hz) , 1.40 (2H, m) , 2.17 (2H, m) , 2.42 (6H, m) , 3.16 (4H,m), 3.69 (2H, m) , 4.35 (1H, m) , 4.62 (2H, brs), 5.38 (lH,m), 6.84 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.38 (1H1, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.79 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 683 (M+H)* Ejemplo 155: N-Alil-N-ciclohexil-2-metil-3- [4- [3-[9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] propil] piperazin-1-il] benzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 53 y el compuesto preparado en el paso (b) del Ejemplo 114 fueron utilizados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 2-metil-3- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il]propil] piperazin-1-il) benzoato de etilo. XH-NMR (CDCI3) d: 1.01 - 1.09 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.21 - 2.25 (2H, ) , 2.31 - 2.35 (6H, m) , 2.42 (3H, 5), 2.79 (4H, t, J = 4.7 Hz) , 3.81 (2H, dq, J = 8.9, 2.3 Hz) , 4.33 (2H, q, J = 7.2 Hz) , 5.45 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 7.08 -7.19 (6H, m) , 7.25 - 7.33 (4H, m) , 7 49 (1H, dd, J = 7.5, 1.4 Hz) FABMS (M/Z): 596 (M+H) + (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.98 - 1.06 (4H, m) , 1.44 - 1.53 (5H, m) , 1.60 - 1.68 (3H, m) , 1.82 - 1.83 (2H, m) , 2.17 + 2.20 (3H, 5), 2.21 - 2.25 (2H, m) , 2.30 - 2.34 (4H, m) , 2.74 - 2.85 (4H, m) , 3.56 - 3.74 (1H, m) , 3.81 (2H, dq, J = 9.0, '2.5 HzJ, 3.97 + 4.14 (1H, dd, J(= 16.1, 5.7 Hz) , 3.24+ 4.45 (1H, tt, J = H.8, 3.5 Hz), 4.96 + 5.13 (lH,dd, J = 10.3, 1.3 Hz) , 4.85 + 5.24 (1H, dd, J = 17.6, 1.4 Hz) , 5.46 (1H, t, J = 6.6 Hz) , .61 + 5.98 (1H, m) , 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.96 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.08 - 7.15 (4H, m) , 7.25 - 7.31 (5H, m) TSIMS (M/Z) : 689 (M+H)* Ejemplo 156: N-Alil-N-ciclohexil-4- [4- [5- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] pentil] -piperazin-1-il]benzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 80 y el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 94 fueron empleados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 4- [4- [5- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren- 9-il] pentil] -piperazin-1-il] benzoato . XH-NMR (CDCI3) d: 0.71 - 0.78 (2H, m) , 1.14 - 1.21 (2H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.30 - 1.38 (2H, m) , 2.20 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.39 - 2.44 (2H, m) , 2.47 (4H, t, J = 5.0 Hz) , 3.26 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.69 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz) , 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.39 (1H t, J = 6.4 Hz) , 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.37 (2H, dt, J =7.5, 1.2 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.77 (2H, d, Z = 7.5 Hz), 7.91 (2H, d, J = 9.0 Hz) TSIMS (M/Z): 594 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado cerno el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.74 (2H, m) , 1.07 - 1.26 (5H, ) , 1.34 (2H, m) , 1.52 - 1.58 (3H, m) , 1.74 - 1.77 (4H, m) , 2.21 (2H, m) , 2.40 - 2.44 (2H, m) , 2.49 (4H, m) , 3.19 (4H, n) , 3.65 - 3.75 (2H, m) , 3.97 (3H, m) , 5.08 - 5.17 (2H, m) , 5.38 (1H, m) , 5.88 (1H, brs), 6.85 (2H, d, J = 8.0 Hz) , 7.2~ -7.30 (2H, m) , 7.37 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.45 (2H, t, J = ^ .3 Hz) , 7.56 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 7.77 (2H, d, J = 7.3 Hz) TSIMS (M/Z): 687 (M+H)+ Ejemplo 157: N-Alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] -2-trifluorometilbenzamida (a) Se repitió el paso (a) del Ejemplo 80, excepto que 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoato de etilo fue empleado en lugar de 4-fluorobenzoato de etilo. De esta forma se obtuvo 4- (piperazin-1-il) -2-trifluorometilbenzoato de etilo. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.62 (lH,s) 3.03 (4H, m), 3.30 (4H, m) , 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.96 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.8 Hz) , 7.83 (1H, d, J = 8.8 Hz) EIMS (M/Z) : 302 (M+) (b) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) como el compuesto inicial y se empleó bromuro de 4- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butilo en lugar de bromuro de 3, 3-difenilo. De esta forma se obtuvo 4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil]piperazin-l-il] -2-trifluorometilbenzoato de etilo. 1H-NMR (CDCI3) d: 0.74 (2H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.52 (2H, m) , 2.18 (2H, m) , 2.46 (6H, m) , 3.24 (4H, m) , 3.70 (2H, m) , 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.37 (1H, m) , 6.92 (1H, dd, J = 2.4, 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz) , 7.38 (2H, m) , 7.46 (2H, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.2 Hz) , 7.79 (3H, m) TSIMS (M/Z): 648 (M+H) + (c) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que la hidrólisis del compuesto preparado arriba en el paso (b) fue efectuada. De esta forma se obtuvo ácido 4- [4- (4- [9-(2,2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] -2-trifluorometilbenzoico . FABMS (M/Z): 620 (M+H)* (d) Se repitió el paso (c) del Ejemplo, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (c) fue empleado en lugar de ácido 3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) 9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-l-il]benzoico. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.75 (2H, m) , 1.20 - 1.80 (12H, m) , 2.19 (2H, m) , 2.45 (6H, m) , 3.20 (4H, m) , 3.73 (2H, m) , 4.05 (2H, m) , 4.36 (1H, m) , 4.90 - 5.27 (2H, ) , 5.38 (1H, m) , 5.61 - 6.00 (1H, m), 6.98 (1H, m) , 7.09 (2H, dd, 30 J = 2.1, 11.5 Hz), 7.40 (2H, m) , 7.46 (2H, m) , 7.50 (2H,d, J = 7.4 Hz) , 7.89 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 741 (M+H)* Ejemplo 158: N-Alil-N-ciclohexil-2-fluoro-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetiicarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -2-trifluorometilbenzamida (a) Se repitió el paso (a) del Ejemplo 157, excepto que la reacción fue efectuada empleando 2, 4-difluorobenzoato de etilo en lugar de 4-fluoro-2-trifluorometilbenzoato de etilo para proporcionar 2-fluoro-4- (piperazin-1-il) benzoato de etilo. Se repitió el paso (b) del Ejemplo 157, excepto que la reacción fue efectuada empleando 2-fluoro-4- (piperazin-1-il) benzoato de etilo obtenido de esta forma. De esta forma se obtuvo 2-fíuoro-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-iI]butil] -piperazin-l-il]benzoato de etilo. XH-NMR (CDClj) -: 0.72 (2H, m) , 1.36- (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.17 (2H, m) , 2.46 (6H, m) , 3.20 (1H, m) , 3.25 (4H,m), 3.49 (1H, m) , 3.72 (2H, m) , 4.36 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.38 (1H, m) , 6.55 (2H, m) , 7.38 (2H, m) , 7.46 (2H, ) , 7.56 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.62 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 598 (M+H) * (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que la hidrólisis del compuesto preparado arriba en el paso (a) fue efectuado. De esta forma se obtuvo ácido 2-fluoro-4- [4- (4-[9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] -piperazin-1-il] -2-benzoico. TSIMS (M/Z) : 570 (M+H)* (c) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 87, excepto que la reacción fue efectuada empleando el compuesto preparado arriba en el paso (b) en lugar de ácido 3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] benzoico. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.70 - 2.00 (14H, m) , 2.18 (2H, m) , 2.43 (4H, m) , 2.48 (2H, m) , 3.14 (4H, ) , 3.45 + 4.40 (1H, m) , 3.69 (2H, m) , 3.80 - 4.10 (2H, m) , 5.12 (2H, m) , 5.40 (1H, m) , 5.89 (1H, m) , 6.57 (2H, m) , 7.18 (1H, m) , 7.41 (4H, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 691 (M+H)* Ejemplo 159: N-Bencil-N- (2-tetrahidrofurfuril) -4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida Se repitió el paso (c) del Ejemplo 153, excepto que la reacción fue efectuada empleando tetrahidrofurfuril) bencilamina en lugar de bencilciclohexilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.89 (2H, m) , 1.36 (6H, m) , 1.84 (2H, m) , 2.15 (2H, m) , 2.45 (4H, m) , 2.69 (2H, m) , 3.15 (4H, m) , 3.67 - 4.30 (5H, m) , 4.83 (2H, brs), 5.40 (1H, brs) 6.65 - 7.46 (13H, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.4 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7 4 Hz) TSIMS (M/Z): 725 (M+H)* Ejemplo 160: N-Ciclohexil-N- (piridin-2-il) metil-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil] piperazin-1-il] benzamida (a) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 153, excepto que la reacción fue efectuada empleando N-(2-piridilmetil) ciclohexilamina en lugar de bencilciclohexilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.72 - 1.79 (14H, m) , 2.18 (2H, m) 2.45 (6H, m) , 3.17 (4H, m) , 3.68 (2H, m) , 3.84 (1H, m) , 4.77 (2H, brs), .37 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.84 (2H, brs), 7.12 (1H, dd, J = .0, 7.1 Hz), 7.35 (5H, m) , 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.54 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.60 (1H, m) , 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz) TSIMS (M/Z) : 724 (M+H)* Ejemplo 161: N-Ciclohexil-N- (2-furfuril) -4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] -butil] piperazin-1-il] benzamida Se repitió el paso (c) del Ejemplo 153, excepto que la reacción fue efectuada empleando N-(2-furfuril) ciclohexilamina en lugar de bencilciclohexilamina.
De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.72 (2H, m) , 0.88 (2H, m) , 1.02 -35 1.90 (10H, m) , 2.17 (2H, m) , 2.45 (6H, m) , 3.16 (4H, m),3.68 (2H, m) , 3.80 (1H, m) , 4.53 (2H, brs), 5.38 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 6.20 - 6.28 (2H, m) , 6.82 (2H, d, J = 8.5 Hz) , 7.31 (3H, m) , 7.36 (2H, t, J = 7.3 Hz) , 7.44 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z): 713 (M+H)* Ejemplo 162: N-Ciclohexil-N- (2-tienil)metil-4- [4- [4- [ 9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] butil ] piperazin-1-il] benzamida (a) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 153, excepto que la reacción fue efectuada empleando N-[(2-tienil) metil] ciclohexilamina en lugar de bencilciclohexilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.72 - 1.73 (14H, m) , 2.17 (2H, m) , 2.45 (6H, m) , 3.16 (4H, m) , 3.69 (2H, m) , 3.80 (1H, m) 4.73 (2H, 5), 5.36 (1H, m) , 6.83 (1H, d, J = 8.6 Hz) , 6.89 (1H, dd, J = 3.4, 5.1 Hz), 6.94 (1H, m) , 7.15 (2H, d, J = 5.1 Hz) , 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.44 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.54 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.76 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z): 729 (M+H)+ Ejemplo 163: N-Alil-N-ciclohexil-5- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] -piperazinil] - 2-metilbenzamida (a) Se disolvió 2-metil-5-piperazinilbenzoato de etilo (1.8 g, 9.1 mmol) en 20 ml de DMF anhidro. Se agregaron carbonato de potasio (1.7 g) y bromuro de 3- [9- (2,2,2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propilo (2.5 g, 6.1 mmol) a la solución, y la mezcla fue agitada a una temperatura de 75° C durante 7 horas. La temperatura de la solución de la reacción fue devuelta a temperatura ambiente, y la solución de la reacción fue después diluida con acetato de etilo. La dilución fue lavada dos veces con agua y después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema d revelado, n-hexano : acetato de etilo = 2 : 1) para proporcionar 2.1 g (rendimiento 59%) de 5- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]propil]piperazinil] -2-metilbenzoato de etilo en forma de una espuma de color amarillo pálido.
XH-NMR (CDCI3) d: 0.87 - 0.95 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.21 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.36 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 2.45 - 2.50 (5H, m) , 3.07 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.65 - 3.74 (2H, m) , 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.38 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 6.91 (1H, dd, J = 2.8, 8.4 Hz) , 7.08 (1H, d, J-= 8.4 Hz) , 7.35 -7.41 (3H, m) , 7.43 - 7.48 (2H, m) , 10 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 580 (M+H)* (b) El compuesto (1.8 g, 3.1 mmol) preparado arriba en el paso (a) fue disuelto en 10 ml de metanol y 10 ml de THF. Se agregó una solución acuosa ÍN de hidróxido de sodio (10 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada a 70° C durante 5 horas. La solución de la reacción fue concentrada a aproximadamente 10 ml . El residuo fue diluido con cloruro de metiieno, y se agregó agua ahí. La mezcla fue acidificada mediante la adición de una solución acuosa ÍN de ácido clorhídrico, seguido por extracción dos veces con cloruro de metiieno. La capa orgánica fue secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 1.7 g (rendimiento 100%) de ácido 5- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] -piperazinil] -2-metilbenzoico en forma de una espuma de color rosa. XH-NMR (CDCI3) d: 1.29 - 1.36 (2H, m) , 2.41 - 2.49 (5H, m) , 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.87 (4H, brs), 3.34 (4H, brs), 3.63 - 3.73 (2H, m) , 5.46 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 6.89 (1H, dd, J = 2.7, 8.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7.32 - 7.37 (2H, m) , 7.40 - 7.46 (3H, m) , 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 552 (M+H)* (c) El compuesto (1.9 g, 3.1 mmol) preparado arriba en el paso (b) fue disuelto en 20 ml de cloruro de metiieno. Se agregaron a la solución un reactivo BOP (1.6 g) y 1.6 ml de diisopropiletilamina. La mezcla fuá agitada a temperatura ambiente durante una hora. Se agregó después Alilciclohexilamina (0.54 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó adicionalmente Alilciclohexilamina (0.14 ml) , y la mezcla fue agitada a una temperatura de 45° C durante 4 horas. La solución de la reacción fue diluida con cloruro de metiieno, y la dilución fue lavada con agua y fue después secada en sulfato de magnesio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna (sistema de revelado, cloruro de metiieno : metanol = 50 : 1) para proporcionar 1.1 g (rendimiento 51%) del compuesto del título en forma de una espuma de color anaranjado pálido. XH-NMR (CDC13) d: 0.88 - 1.88 (12H, m) , 1.89, 1.92 (3H, s) , 2.37 - 4.17 (17H, m) , 4.83 - 5.H (2H, m) , 5.41 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.53 - 5.78 (1H, m) , 6.54 - 6.61 (2H, m) , 7.04, 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (2H, t, J = 7.4 Hz) , 7.50 (2H, q, J = 7.4 Hz), 7.57 (2H, dd, J = 4.1, 7.4 Hz) , 7.81 (2H, dd, J = 4.1, 7.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 673 (M+H)* Ejemplo 164: N-Alil-N-ciclohexil-3- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] -piperazin-1-íl] benzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que la reacción fue efectuada empleando el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 93 en lugar de bromuro de 3,3-difenilpropilo . De esta forma se obtuvo 3- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetil-carbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-1-il] -benzoato de etilo. 2H-NMR (CDC13) d: 1.37 (3H, t, J = 7.3 Hz) , 2.19 - 2.49 (7H, m) , 3.11 - 3.18 (6H, m) , 3.68 (2H, m) , 3.84 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.H (2H, q, J = 7.3 Hz) , 5.36 (1H, t, J = 6.1 Hz) , 7.01 (1H, m) , 7.26 - 7.56 (9H, m) , 7.70 - 7.78 (2H, m) TSIMS (M/Z) : 566 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que la hidrólisis del compuesto preparado arriba en el paso (a) fue efectuada. De esta forma se obtuvo ácido 3- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-iI]propil] -piperazin-1-il]benzoico . FABMS (M/Z): 537 (M+H) + (c) Se repitió el paso (d) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado en lugar de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-il]benzoico y N-alilciclohexilamina fue empleada en lugar de N-benciÍmetilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDClj) d: 1.02 - 1.81 (14H, m) , 2.10 (2H, m) , 2.33 (2H, m) , 2.49 (4H, m) , 3.12 (4H, m) , 3.52 - 3.78 (4H, m) , 4.28 (1H, m) , 5.10 - 5.50 (3H, m) , 5.92 (1H, m) , 6.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (2H, m) , 7.22 (1H, m) , 7.30 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (2H, t, J = 6.9 Hz) , 7.50 (2H, d, J = 7.3 Hz) , 7.74 (2H, m) FABMS (M/Z): 659 (M+H)* Ejemplo 165: N-Ciclohexil-3- [4- ( 3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N- (piridin-2-il)metil-2-metil-benzamida Se repitió el paso (d) del Ejemplo 53, excepto que la reacción fue efectuada empleando N- (2-piridilmetil) ciclohexilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC1 ) d: 0.95 - 1.49 (10H, m) , 2.20 - 2.38 (7H, m) , 2.58 (4H, IR), 2.93 (4H, m) , 3.36 + 4.58 (1H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.42 + 4.94 (2H, m) , 6.87 - 7.65 (16H, m) , 8.40 + 8.51 (1H, ) TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)* Ejemplo 166: N-Alil-4- [4- [4, 4-bis (4-fluorofenil) -1-butil] piperazin-1-il] -N-ciclohexilbenzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que se empleó bromuro de 4, 4-bis (4-fluorofenil) butilo en lugar de bromuro de 3, 3-difenilpropil y el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 80 fue empleado en lugar de 3-piperazin-1-il-benzoato de etilo. De esta forma se obtuvo 4- [4- [4,4-bis (4-fluorofenil) -1-butil] piperazin-1-il] benzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (2H, m) , 2.02 (2H, m) , 2.38 (2H, m) , 2.50 (4H, m) , 3.29 (4H,m), 3.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 6.96 (4H, m) , 7.15 (4H, m) , 7.90 (2H, d, J = 9.0 Hz) TSIMS (M/Z) : 479 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 1, excepto que la hidrólisis del compuesto preparado arriba en el paso (a) fue efectuada. De esta forma se obtuvo ácido 4- [4- [4, 4-bis ( -fluorofenil) -1-butil] piperazin-1-il] benzoico . TSIMS (M/Z) : 451 (M+H)* (c) Se repitió el paso (d) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado en lugar de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-1-iljbenzoico y se empleó N-alilciclohexilamina en lugar de N-bencilmetilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 1.07 - 1.74 (10H, m) , 2.05 (4H, m) , 2.41 (2H, m), 2.53 (4H, m) , 3.22 (4H, m) , 3.40 (1H, m) , 3.89 (3H, m) , 5.H (2H, m) , 5.88 (1H, m) , 6.85 - 7.28 (12H, ) TSIMS (M/Z): 572 (M+H) + Ejemplo 167: N-Alil-N-ciclohexil-4- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il] -butil] piperazin-1-il] enzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del Ejemplo 80 y el compuesto preparado en el paso (d) del Ejemplo 133 fueron empleados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 4- [4- (4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-tioxanten-9-il]butil]piperazin-l-il]benzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 1.05 - 1.13 (2H, m) , 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 - 1.41 (2H, ) , 2.18 - 2.24 (4H, m) , 2.46 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.24 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.38 (2H, dg, J = 9.0, 2.2 Hz), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.41 (1H, t, J = 6.6 Hz) , 6.82 (2H, d, J = 9.1 Hz) , 7.17 -7.29 (8H, m) , 7.90 (2H, d, J = 9.1 Hz) TSIMS (M/Z): 612 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del Ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. 1H-NMR (CDCI3) d: 1.05 - 1.20 (5H, m) , 1.34 - 1.41 (2H, ) , 1.48 - 1.60 (3H, m) , 1.73 - 1.76 (4H, m) , 2.18 - 2.24 (4H, m) , 2.47 (4H, t, J = 4.9 Hz) , 3.17 (4H, t, J =5.4 Hz) , 3.88 (2H, dq, J = 9.0, 2.2 Hz) , 3.96 (3H, m) , 5.09 (1H, dd, J = 10.4, 1.4 Hz), 5.12 - 5.17 (1H, m) , 5.44 (1H, t, J = 6.6 Hz), 5.88 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz) , 7.17 - 7.29 (10H, m) TSIMS (M/Z) : 705 (M+H)+ Ejemplo 168: N-Ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il] -N- (piridin-2-il) metilbenzamida El procedimiento del Ejemplo 1 fue repetido, excepto que la reacción fue efectuada empleando N- (2-piridilmetil) ciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título XH-NMR (CDC13) d: 0.87 - 1.57 (10H, m) , 2.31 (4H, m) , 2.52 (4H, m) , 3.13 (4H, ) , 3.68 (1H, m) , 4.01 (1H, m) , 4.58 -4.82 (2H, m) , 6.92 (2H, m) , 7.26 (14H, m) , 7.63 (1H, m) , 8.50 (1H, m) TSIMS (M/Z) : 573 (M+H)* Ejemplo 169: N-Alil-3- [4- [3, 3-bis (4-fluorofenil) -1-propil] piperazin-1-il] -N-ciclohexilbenzamida (a) Se repitió el paso (b) del Ejemplo 1, excepto que la reacción fue efectuada empleando bromuro de 3, 3-bis (4-fluorofenil) propilo en lugar de bromuro de 3,3-difenilpropilo. De esta forma se obtuvo 3- [4- [3, 3-bis (4-fluorofenil) -l-propil]piperazin-l-il]benzoato de etilo. XH-NMR (CDCI3) d: 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.27 (4H, m) , 2.58 (4H, m), 3.27 (4H, m) , 4.02 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 4.38 (2H, g, J = 7.2 Hz), 6.98 (4H, m) , 7.18 (4H, m) , 7.31 (1H, m) , 7.56 (3H, m) TSIMS (M/Z) : 465 (M+H)* (b) Se repitió el paso (c) del ejemplo 1, excepto que la hidrólisis del compuesto preparado arriba en el paso (a) fue efectuada. De esta forma se obtuvo ácido 3- [4- [3, 3-bis (4-fluorofenil) -1-propil] piperazin-1-il] benzoico. (c) Se repitió el paso (d) del ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue empleado en lugar de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-1-propil) piperazin-1-il]benzoico y se utilizó N-alilciclohexilamina en lugar de N-bencilmetilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título . TSIMS (M/Z) : 558 (M+H)* Ejemplo 170: N-alil-N-ciclohexil-6- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-1-il] ftalaminato de 1-metilo (a) Se calentó una solución de anhídrido 3-nitroftálico (5.0 g) en metanol (90 ml) bajo reflujo durante la noche, y el solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 3-nitroftalato de 2-metilo (5.85 g). XH-NMR (CD3OD) d: 3.36 (1H, s) , 3.89 (3H, s) , 7.75 (1H, t, J = 7.7 Hz) , 8.34 (2H, m) FABMS (M/Z) : 226 (M+H)* (b) Se agregaron trietilamina (0.328 ml) y cloruro de benciloxicarbonilo (368 mg) en este orden a una solución del compuesto (485 mg, 2.15 mmol), preparado arriba en el paso (a), en dicloroetano anhidro (10 ml) a una temperatura de 0° C, y la mezcla fue agitada a 0° C durante 5 minutos. Se agregó después N,N-dimetilaminopiridina (26.3 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante la noche. Se agregaron agua y diclorometano a la mezcla de la reacción, seguido por extracción. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue después secada en sulfato de sodio. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por cromatografía en columna en gel de sílice (n-hexano : acetato de etilo = 4 : 1) para proporcionar 3-nitroftalato de l-bencil-2-metilo (207.6 mg) en forma de un aceite. XH-NMR (CDC13) d: 3.84 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.40 (5H, ) , 7.68 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz) , 8.35 (2H, d, J = 8.0 Hz) FABMS (M/Z): 316 (M+H)* (c) Hierro en polvo fino (100 mg) y ácido acético (1 ml) fueron agregados a una solución del compuesto (104 mg, 0.33 mmol), preparado arriba en el paso (b) , de MeOH (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla fue calentada bajo reflujo durante 2 horas. El solvente fue concentrado bajo presión reducida. Después de esto, se agregaron acetato de etilo y una solución acuosa de hidrogencarbonato de sodio al residuo, y la mezcla fue agitada. Las partículas insolubles fueron removidas por filtración, seguido por extracción. La capa orgánica fue lavada con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio y fue secada en sulfato de sodio anhidro. El solvente fue removido por destilación bajo presión reducida para proporcionar 3-aminoftalato de l-bencil-2-metilo (68.3 mg} en forma de un sólido blanco. XH-NMR (CDC13) d: 3.58 (3H, s), 5.30 (2H, s) , 6.8 - 7.40 (8H, m) TSIMS (M/Z): 286 (M+H)* (d) Se agregó agua (10 ml) al compuesto (600 mg) preparado arriba en el paso (c) . Se agregaron ácido bromhídrico al 47% (3 ml) y nitrito de sodio (160 mg) , y la mezcla fue agitada a una temperatura de 0° C durante una hora. Separadamente se disolvió bromuro de cobre (I) (332 mg) en agua (3 ml) , se agregó ácido bromhídrico (3 ml) a la solución, y la mezcla fue agitada. La solución de reacción arriba fue agregada a esta mezcla agitada, y la mezcla fue después agitada a una temperatura de 80° C durante 2 horas. La solución de la reacción fue enfriada a temperatura ambiente. Se agregó después agua a la solución de la reacción enfriada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue secada en sulfato de sodio anhidro. El solvente fue después removido por destilación bajo presión reducida. El residuo fue purificado por TLC de preparación (hexano acetato de etilo = 4 : 1) para proporcionar 3-bromoftalato de l-bencil-2-metilo en forma de un sólido de color café. XH-NMR (CDClj) d: 3.79 (3H, s), 5.34 (2H, s) , 7.33 - 7.40 (6H, m) , 7.76 (1H, d, J = 8.0 Hz) , 8.01 (1H, d, J = 8.0 Hz) EIMS (M/Z) : 348,350 (M*) (e) El procedimiento del paso (i) del ejemplo 106 fue repetido, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (d) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma, se obtuvo 3- [4- (3, 3-difenil-propil) piperazin-lil] ftalato de l-bencil-2-metilo en forma de un sólido de color amarillo. XH-NMR (CDClj) d: 2.20 - 2.49 (8H, m) , 2.98 (4H, brs), 3.71 (3H, s), 4.08 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 7.20 - 7.42 (18H, m) F.ABMS (M/Z): 549 (M+H)" (f) El compuesto como éster preparado arriba en el paso (e) fue hidrolizado de la misma manera que en el paso (c) del ejemplo 1. De esta forma se obtuvo 3- [4- (3, 3-difenilpropil) piperazin-l-il] ftalato de 2-metilo en forma de un sólido de color amarillo. XH-NMR (CDClj) d: 2.17 - 2.63 (8H, m 3.10 (4H, brs), 3.74 (3H, s), 4.17 (1H, t, J = 6.3 Hz) , 7.09 - 7.37 (11H, m) , 7.82 (2H, m) TSIMS (M/Z): 459 (M+H)* (g) Se repitió el procedimiento del paso (d) del ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (f) fue utilizado como el compuesto inicial y se utilizó N-alilciclohexilamina en lugar de N-metilbencilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. XH-NMR (CDCI3) d: 1.01 - 2.34 (14H, m) , 2.53 (4H, brs), 3.05 (4H, brs), 3.80 (3H, s) , 3.96 (1H, t, J = 5.9 Hz) , 4.00 (1H, ) , 4.88 (1/2H, dd, J = 1.5, 16.1 Hz) , 5.01 (1/2H, dd, J = 1.5, 10.3 Hz), 5.18 (1/2H, dd, J = 1.5, 10.3 Hz) , 5.27 (1/2H, dd, J = 1.5, 16.1 Hz), 5.36 (2H, t, J = 6.0 Hz) , 5.61 (1/2H, m) , 5.95 (1/2H, m) , 6.90- 7.29 (13H, m) TSIMS (M/Z): 580 (M+H)* Ejemplo 171: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [4- [9- [alil- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) ] -9H-fluoren-9-il] butil) piperazin-l-il]benzamida Se efectuó una reacción de la misma manera que en el ejemplo 121, excepto que el compuesto preparado en el ejemplo 87 fue utilizado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.60 (2H, ) , 1.01 - 1.27 (10H, m) , 2.12 (2H, m) , 2.31 (2H, ) , 2.43 (4H, m) , 2.89 (2H, m) , 3.11 (6H, m), 3.50 - 4.10 (5H, m) , 4.30 - 4.85 (3H, m) , 5.14 (2H, n) , 5.65 - 6.02 (1H, m) , 6.78 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 6.84 (2H, n) , 7.23 (1H, m) , 7.43 (6H, m) , 7.79 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z) : 713 (M+H)* Ejemplo 172: N-alil-N-ciclohexil-3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il]butil] -piperazin-1-il] -2-metilbenzamida ía) Se repitió el procedimiento del paso (b) del ejemplo 1 excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 87 fue empleado en lugar de bromuro de 3, 3-difenilpropilo y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 53 fue empleado en lugar de 3-piperazin-l-il-benzoato de etilo. De esta forma se obtuvo 3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-flúoren-9-il] butil ] piperazin-1-il] -2-metilbenzoato de etilo. *H-NMR (CDC13) d: 1.38. (3H, t, J = 7.1 Hz) , 1.58 (3H, s) , 2.20 (2H, m) , 2.46 (6H, m) , 2.85 (4H, m) , 3.70 (2H, m) , 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.39 (1H, m) , 7.17 (3H, m) , 7.39 (2H, m) , 7.47 (2H, m) , 7.57 (2H, d, J = 7.0 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.0 Hz) TSIMS (M/Z): 594 (M+H)* (b) El compuesto preparado arriba en el paso (a) fue hidrolizado de la misma manera que en el paso (c) del ejemplo 1 para proporcionar ácido 3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-flúoren-9-il] butil] piperazin-1-il] -2-metilbenzoico. XH-NMR (CDCI3) d: 0.88 (2H, m) , 1.72 (2H, m) , 2.58 (5H, m) , 3.06 (2H, m) , 3.20 (4H, m) , 3.50 (4H, m) , 3.78 (2H, m) , 7.35 (2H, m) , 7.48 (2H, dt, J = 0.83, 7.4 Hz) , 7.56 (2H, m) , 7.62 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.68 (1H, m) , 7.96 (2H, d, J = 7.4 Hz) TSIMS (M/Z): 566 (M+H)* (c) Se repitió el procedimiento del paso (d) del ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (b) fue utilizado en lugar de ácido 3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-l-il]benzoico y se utilizó N-alilciclohexilamina en lugar de N-bencilmetilamina. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.73 - 1.96 (12H, m) , 2.27 (3H, d) , 2.43 (2H, m) , 2.53 (4H, m) , 2.94 (6H, m) , 3.23 + 4.33 (1H, m) , 3.50 (2H, m) , 4.05 (2H, m) , 4.84 - 5.35 (2H, m) , 5.38 (2H, m), 5.43 (1H, m) , 5.80 (1H, m) , 6.86 (1H, d, J = 7.1 Hz) , 6.99 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.16 (1H, m) , 7.40 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.4 Hz), 7.56 (2H, d, J = 7.6 Hz) , 7.79 (2H, d, J = 7.6 Hz) TSIMS (M/Z): 687 (M+H) * Ejemplo 173: N-alil-N-ciclohexil-2-metil-3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-1-il]benzamida (a) Se repitió el procedimiento del paso (b) del ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 53 y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 96 fueron utilizados como los compuestos iniciales. De esta forma se obtuvo 2-metil-3- [4- [4- [9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-xanten-9-il] butil] piperazin-l-il] benzoato de etilo. XH-NMR (CDCI3) d: 0.79 - 0.87 (2H, m) , 1.33 - 1.41 (5H, m) , 2.17 - 2.21 (2H, m) , 2.28 - 2.32 (2H, ) , 2.45 (7H, m) , 2.82 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.81 (2H, dq, J = 8.9, 2.2 Hz), 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.44 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.09 - 7.20 (4H, ) , 7.25 - 7.32 (4H, m) , 7.50 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz) TSIMS (M/Z): 610 (M+H)* (b) Se repitió el procedimiento del paso (c) del ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue utilizado como el. compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDC13) d: 0.81 - 0.90 (2H, m) , 0.97 - 1.44 (5H, m) , 1.50 + 2.20 (3H, s), 2.20 (4H, m) , 2.28 - 2.32 (2H, m) , 2.46 (4H, m) , 2.79 - 2.88 (4H, m) , 3.58 - 3.74 (1H, m) , 3.81 (2H, dq, J = 9.0, 2.4 Hz), 3.98 + 4.16 (1H, dd, J = 15.5, 5.7 Hz) , 3.25 + 4.46 (1H, tt, J = 11.9, 3.5 Hz) , 4.96 + 5.14 (1H, dd, J = 10.2, 1.2 Hz), 4.85 + 5.25 (1H, dd, J = 17.1, 1.3 Hz) , 5.46 (1H, t, J = 6.5 Hz), 5.62 + 5.98 (1H, m) , 6.83 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.95 - 7.00 (1H, m) , 7.09 - 7.16 (4H, m) , 7.25 -7.32 (5H, m) TSIMS (M/Z): 703 (M+H)* Ejemplo 174: N-alil-N-ciclohexil-2-metil-3- [4- [3 ( 9- (2, 2, 2-trifluoroetilcarbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-l-il] benzamida (a) Se repitió el procedimiento del paso (b) del ejemplo 1, excepto que el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 53 y el compuesto preparado en el paso (a) del ejemplo 93 fueron utilizados como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo 2-metil-3- [4- [3- [9- (2, 2, 2-trifluoroetil-carbamoil) -9H-fluoren-9-il] propil] piperazin-l-il] -benzoato de etilo. XH-NMR (CDC13) d: 0.87 - 0.95 (2H, m) , 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz) , 2.23 (2H, t, J = 7.6 Hz) , 2.38 (4H, m) , 2.43 (3H, s) , 2.47 - 2.51 (2H, m) , 2.80 (4H, t, J = 4.6 Hz) , 3.70 (2H, dq, J = 9.0, 2.5 Hz), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz) , 5.37 (1H, t, J = 6.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.45 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz) , 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) TSIMS (M/Z) : 580 (M+H)* (b) Se repitió el procedimiento del paso (c) del ejemplo 87, excepto que el compuesto preparado arriba en el paso (a) fue empleado como el compuesto inicial. De esta forma se obtuvo el compuesto del título. XH-NMR (CDCI3) d: 0.88 - 0.92 (2H, ) , 0.96 - 1.43 (5H, m) , 1.47 - 1.53 (2H, m) , 1.63 - 1.68 (3H, ) , 1.82 (2H, m) , 2.13 + 2.17 (3H, s), 2.23 - 2.37 (4H, m) , 2.46 - 2.50 (2H, m) , 2.76 - 2.85 (4H, m) , 3.62 (1H, m) , 3.70 (2H, dq, J = 8.9, 2.3 Hz), 3.97 + 4.15 (1H, dd, J = 15.4, 5.7 Hz) , 3.24 + 4.45 (1H, tt, J = 11.9, 3.3 Hz), 4.96 + 5.13 (1H, dd, J = 10.3, 1.3 Hz), 4.85 + 5.24 (1H, dd, J = 17.2, 1.4 Hz) , 5.37 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.61 + 5.98 (1H, m) , 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz) , 6.96 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, q, J = 7.9 Hz) , 7.37 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.45 (2H, dt, J = 7.5, 1.2 Hz) , 7.57 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.78 (2H, d, J = 7.5 Hz) . TSIMS (M/Z): 673 (M+H)* Ejemplo 175: N-alil-N-ciclohexil-6- [4- (3, 3-difenil-propil) -piperazin-l-il] -2-naftalaminato El compuesto en forma de éster preparado en el ejemplo 170 fue hidrolizado de la misma manera que en el paso (c) del ejemplo 1. De esta manera se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. XH-NMR (CDC13) d: 0.85 - 1.98 (11H, m) , 2.17 (2H, brs), 2.39 (2H, brs), 2.66 (4H, brs), 3.08 (4H, brs), 4.01 (1H, t, J = 7.1 Hz), 4.10 (1H, m) , 4.45 (1H, m) , 4.78 (1H, d, J = 6.7 Hz), 4.92 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.13 (1H, d, J = 9.9 Hz) , 5.31 (1H, d, J = 6.7 Hz), 5.66 (2H, m) , 6.10 (2H, m) , 7.18 - 7.31 (12H, m) , 7.44 (1H, m) , 7.56 (1H, m) TSIMS (M/Z): 566 (M+H) + Ejemplo 176. N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-l-il] -N- (3-piridil)metil-2-metilbenzamida Se efectuó una reacción de la misma manera que en el paso (d) del ejemplo 53, excepto que se. utilizó N- (2-piridilmetil) ciclohexilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. De esta manera se obtuvo el compuesto del título. TSIMS (M/Z) : 587 (M+H) + Ejemplo 177: N-ciclohexil-3- [4- (3, 3-difenil-l-propil) piperazin-l-il] -N- (4-piridil) metil-2-metilbenzamida Se efectuó una reacción de la misma manera que en el paso (d) del ejemplo 53, excepto que se utilizó N-(4-piridilmetil) ciclohexilamina en lugar de N-isopropilciclohexilamina. De esta manera se obtuvo el compuesto del título. TSIMS (M/Z) : 587 (M+H)* Ejemplo de preparación 1: tabletas Compuesto del ejemplo 8 2.5 g Lactosa 12 g 6% HPC lactosa 8 g almidón de papa 2 g estearato de magnesio 0.5 g total 25 g Todos los ingredientes antes mencionados fueron íntimamente mezclados entre ellos, y la mezcla fue comprimida en 1000 tabletas. Ejemplo de preparación 2: cápsulas Compuesto del ejemplo 127 2.5 g Lactosa 18 g Almidón de papa 4 g Estearato de magnesio 0.5 g Total 25 g Todos los ingredientes antes mencionados fueron íntimamente mezclados entre ellos y la mezcla fue llenada en cápsulas duras para preparar 1000 cápsulas. Prueba 1: actividad de inhibición de biosíntesis de triglicéridos Se examinó la actividad de inhibición de biosíntesis de triglicéridos de compuestos de conformidad con la presente invención utilizando la línea de células derivadas de hepatoma humanas Hep G2. La prueba fue efectuada modificando parcialmente el método de Nagata et al. (Biochem. Pharmacol., 40, 843 (1990)) y el método de Furukawa et al. (J. Biol. Chem., 267, 22630 (1992) ) . Específicamente, células Hep G2 fueron cultivadas en un medio de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 10% suero fetal de becerro (FCS) , 100 unidades/ml de penicilina, y 100 µg/ml de estreptomicina en una placa de 96 pozos. Después, el medio fue remplazado por DMEM que contenía 1% de albúmina sérica bovina. Al mismo tiempo, el compuesto de prueba fue agregado a una concentración final de 1 µM, seguido por cultivo, o bien el cultivo fue efectuado sin adición del compuesto de prueba. Tres horas después del reemplazo del medio, se agregó ácido acético marcado con 14C en una concentración final de 1 mM, y el cultivo prosiguió durante 4 horas adicionales. Después las células fueron lavadas con un amortiguador de fosfato (pH 7.5) que contenía 150 mM de cloruro de sodio, lípidos dentro de las células fueron extraídas con n-butanol. Después de la extracción, el extracto fue evaporado hasta sequedad bajo una corriente de nitrógeno. El sólido obtenido por la evaporación hasta sequedad fue disuelto en una cantidad menor de cloroformo. La solución fue relevada por cromatografía de capa delgada (solvente de revelado : éter de petróleo/éter dietílico/ácido acético = 90/15/3) para separar una fracción de triglicérido marcado con 14C, y se determinó después la cantidad de triglicérido marcado con X4C producida a través de la utilización de un contador de centelleo de líquido (Beckman, LS-6500) . La inhibición (%) de la biosíntesis de triglicérido fue calculada a través de la siguiente ecuación. Inhibición de biosíntesis de triglicérido (%) = {1 - (cantidad de triglicérido marcado con 1 C producida en presencia de compuestos de prueba) /cantidad de triglicérido marcado con X4C producida en ausencia del compuesto de prueba) } x 100 Prueba 2: actividad de inhibición de secreción de apolipoproteína B La actividad de inhibición de secreción de apolipoproteína B de compuestos de conformidad con la presente invención fue examinada utilizando una línea de células derivadas de hepatoma humano Hep G2. La prueba fue efectuada modificando parcialmente el método de Nagata et al. (Biochem. Pharmacol., 40, 843 (1990)) y el método de Furukawa et al. (J. Biol. Chem., 267, 22630 (1992) ) . Específicamente células Hep G2 fueron cultivadas en un medio de Eagles modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de suero fetal de becerro (FCS) , 100 unidades/ml de penicilina, y 1000 µg/ml de estreptomicina en una placa de 96 pozos. Después, el medio fue reemplazado por DMEM que contenía 1% de albúmina sérica bovina. Al mismo tiempo, el compuesto de prueba fue agregado en una concentración final de 1 uM, seguido por cultivo, o bien el cultivo fue efectuado sin adición del compuesto de prueba. Tres horas después del reemplazo del medio, se agregó ácido acético hasta una concentración final de 1 mM, y el cultivo prosiguió durante 4 horas adicionales. La cantidad de apolipoproteína B secretada en el sobrenadante del cultivo obtenido de esta forma fue determinada por un método ELISA emparedado. Se empleó anticuerpo policlonal antiapolipoproteína B humana de cabra (CHEMICON) como el anticuerpo primario, y se utilizó conjugado de peroxidasa de anticuerpo monoclonal antiapolipoproteína B humana de ratón (BIOSYS) como el segundo anticuerpo. La inhibición (%) de la secreción de la apolipoproteína B fue calculada a través de la siguiente ecuación. Inhibición (%) de secreción de apolipoproteína B = {1 -(cantidad de apolipoproteína B secretada en presencia del compuesto de prueba) /cantidad de apolipoproteína B secretada en ausencia del compuesto de prueba)} x 100. Para los compuestos preparados en los ejemplos 5, 99, 102, 104, y 149, la inhibición de la secreción de la apolipoproteína B y la inhibición de la biosíntesis de triglicérido como resultados de las pruebas en los ejemplos de prueba 1 y 2 descritos arriba fueron de conformidad con lo siguiente. Inhibición, % Ejemplo compuesto apolipoproteína B triglicérido 5 92 8 • 9 > 80 11 102 80 89 104 84 83 149 70 74 Prueba 3: prueba de toxicidad aguda Para el compuesto preparado en el ejemplo 104, se efectuó una prueba de toxicidad aguda utilizando ratones y ratas de conformidad con un método convencional. Específicamente, el compuesto preparado en el ejemplo 104 fue administrado oralmente a ratones Ddy (machos) y ratas Wistar (machos) en una dosis de 200 mg/kg, y estos animales fueron observados durante 8 días. Como resultado, todos los animales sobrevivieron y, además, no se observó ningún cambio en cuanto a condiciones generales tales como cambio de peso.

Claims (27)

    REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula ( I ) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo :
  1. R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros, opcionalmente sustituido que contiene no más que 2 heteroátomos, o bien R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual R" y R2 están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o bien puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, o bien R2 y R3 pueden estar unidos entre ellos para formar un grupo - (CH2)m-, en donde m es 1 o 2, -N=CH-, -CH=N-, o bien -(alquilo C?-6) C=N-; A, D, E, y G representa cada uno, un átomo de carbono, o bien cualesquiera de A, D, E y G representa un átomo de nitrógeno con los demás tres representando un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace único y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace único o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno; grupo r R>6 en donde R , que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; o bien grupo -C(=0)0R7 en donde R1 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, es ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH2-CH2-, o bien -CH=CH-, y R9 y Rxo, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo; y Z representa -(CH2)n-/ en donde n es un número entero de 0 a 6, -0- (CH2) i-, o bien -C (=0) NH- (CH2) j.- en donde i es un número entero de 1 a 6, excluyendo el caso en el cual R2 y R3 están unidos entre ellos para formar un grupo -(CH;)^-en donde m es 1 o 2; A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono; Q representa un átomo de nitrógeno; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno y R8 es ausente; y Z representa -(CH2)n-. 2. El compuesto o la sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroétomos, R2 y R3 están unidos entre ellos para representar el grupo - (CH2)m- en donde m es 1 o bien 2, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A, D, E, y G representan, cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace único, Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C(=0)0R en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmepte sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; Rs es ausente o bien representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH;-CH;-, o bien -CH=CH-; y R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6, -0-(CH2)j.-, o bien -C (=0) NH- (CH;) - en donde i es un número entero de 1 a 6. 3. El compuesto o sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en donde Rx representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo, alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo - (CH2)m- en donde m es 1 o bien 2, R4 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace único, Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R" y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o bien alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R8 representa un enlace, un. átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO;-, -SO-, o bien -CH;-CH2-; y R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno, Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6, -0-(CH2)?-, o bien -C (=0)NH- (CH;) !- en donde i es un número entero de 1 a 6 y Q y E están unidos entre ellos. 4. El compuesto o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, de conformidad con la reivindicación 1, en donde Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átonos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, o bien Rx y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual Rx y R2 están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o bien puede estar sustituido;
  2. R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo - N=CH, -CH=N-, o bien -(alquilo (d-6)C=N-; A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace único y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, grupo -C (=0) (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C(=0)OR7 en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH2-CH2-, o bien -CH=CH-; y R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo; y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. 5. El compuesto o sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, o bien R1 y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual Rx y R2 están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener adicionalmente un heteroátomo o puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo; A, D, E, y G cada uno representa un átomo de carbono, Q representa n átomo de nitrógeno un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple, y cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble;
  3. Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R3 representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S0t-, -SO-, -CH;-CH2-, o bien -CH=CH-; y R9 y Rx0, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH2)n~ en donde n es un número entero de 0 a 6. 6. El compuesto o sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, o bien Rx y R2, juntos con un átomo de nitrógeno sobre el cual R" y
  4. R2 están unidos, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo;
  5. A, D, E, y G cada uno representa 'un átomo de carbono, Q representa n átomo de nitrógeno un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple, y cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno; R8 está ausente; R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a
  6. 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo; y Z representa -(CH2)n~ en donde n es un número entero de 0 a 6.
  7. 7. El compuesto o sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde Rx representa alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene no más que dos heteroátomos, R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo -N=CH-, -CH=N-, o bien (alquilo (C?_6)C=N-, R4 representa un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble, Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, grupo -C (=0)N(R5) R€ en donde R5 y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C(=0)0R7 en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 es ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH2-CH2-, o bien -CH=CH-; y R9 y Rx0, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6. 8. El compuesto o sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o bien R1 y R2, juntos con un átomo de hidrógeno sobre el cual están unidos R1 y R2, pueden formar un anillo monocíclico de cinco o seis miembros que puede contener además un heterátomo o puede estar sustituido o bien un anillo condensado de ocho a diez miembros que puede contener además un heteroátomo o puede estar sustituido; R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar el grupo
  8. N=CH-, -CH=N-, o bien -(alquilo (C?-6)C=N-; A, D, E, y G representan cada uno un átomo de carbono, Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono, q, cuando Q representa un átomo de nitrógeno, representa un enlace simple y, cuando Q representa un átomo de carbono, representa un enlace simple o un enlace doble; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien un grupo -C (=0) OR7 en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 está ausente o representa un enlace o un átomo de oxígeno; y R9 y Rx0, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6.
  9. 9. El compuesto o sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o bien alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien un átomo de halógeno, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo - (CH2)m- en donde m es 1 o bien 2; cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono; Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y Rd, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; R8 está ausente o representa un enlace o un átomo de oxígeno; y R9 y Rx0, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH;)n- en donde n es un número entero de 0 a 6.
  10. 10. El compuesto o sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo de conformidad con la reivindicación 1, en donde Rx y R2, que pueden ser iguales o diferentes, representan alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, o bien alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o bien un átomo de halógeno, o bien R2 y R3 están unidos entre ellos para representar un grupo - (CH2) - e donde m es 1 o bien 2; cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono; Q representa un átomo de nitrógeno, q representa un enlace simple; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en - donde X representa un átomo de hidrógeno o un grupo -C (=0) N (R5) R6 en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R8 está ausente o representa un enlace o un átomo de oxígeno; y R9 y R10, representan cada uno un átomo de hidrógeno; y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6.
  11. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo en combinación con un vehículo farmacológicamente aceptable.
  12. 12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para su uso como inhibidor de la secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína B.
  13. 13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para su uso como un inhibidor de la biosíntesis de los triglicéridos.
  14. 14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para prevenir o tratar la hiperlipidemia.
  15. 15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para prevenir o tratar enfermedades arterioscleróticas .
  16. 16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, para prevenir o tratar pancreatitis.
  17. 17. Un método para inhibir la secreción de una lipoproteína que contiene apolipoproteína B, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo a animales, incluyendo seres humanos.
  18. 18. Un método para inhibir la biosíntesis de triglicéridos, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo a animales, incluyendo seres humanos.
  19. 19. Un método para prevenir o tratar la hiperlipidemia, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo a animales, incluyendo seres humanos.
  20. 20. Un método para prevenir o tratar enfermedades arterioscleróticas, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo a animales, incluyendo seres humanos.
  21. 21. Un método para prevenir o tratar la pancreatitis, que comprende el paso de administrar una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo a animales, incluyendo seres humanos.
  22. 22. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un inhibidor de la secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteina B.
  23. 23. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un inhibidor de la biosíntesis de los triglicéridos.
  24. 24. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para la hiperlipidemia.
  25. 25. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para enfermedades arterioscleróticas .
  26. 26. El uso del compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente profiláctico o terapéutico para pancreatitis.
  27. 27. Un compuesto representado por la fórmula (III) o una sal o solvato farmacológicamente aceptable del mismo: en donde R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1.a 6 átomos de carbono, o bien carboxilo, A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, o bien cualesquiera de A, D, E, y G representa un átopio de nitrógeno y los demás tres representan, cada uno, un átomo de carbono, L representa un grupo -0-R11 en donde Rxx representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno; grupo -C (=0) R° en donde R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo opcionalmente sustituido que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o bien alquinilo opcionalment'e sustituido que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; o bien un grupo -C(=0)0R7 en donde R7 representa un átomo de hidrógeno o bien alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R8 está ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -S02-, -SO-, -CH2-CH2-, o bien -CH=CH-, y R9 y R1C, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien hidroxilo, y Z representa -(CH2)n- en donde n es un número entero de 0 a 6, -0-(CH2)?-, o bien -C (=0) NH- (CH2) ,- en donde i es un número entero de 1 a 6. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Se divulgan compuestos representados por la fórmula (I) que tienen una actividad de inhibición de la biosíntesis de los triglicéridos en el hígado y una actividad de inhibición contra la secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína B a partir del hígado y particularmente que tienen una excelente actividad de inhibición contra la secreción de lipoproteína que contiene apolipoproteína B, son libres del efecto de acumulación de lípidos en el hígado, y son útiles para el tratamiento y la prevención de la hiperlipidemia y de enfermedades arterioscleróticas. En la fórmula ( I ) , R1 y R representan alquilo, alcoxi, cicloalquilo, fenilo, alquenilo, alquinilo, o bien un anillo heterocíclico saturado o insaturado de cinco o seis miembros, o bien Rx y R2, juntos con un átomo de nitrógeno al cual Rx y R2 están unidos, pueden formar un anillo; R3 y R4 representan un átomo de hidrógeno, alquilo, un átomo de halógeno, hidroxilo, nitrilo, alcoxicarbonilo, alcoxi, o carboxilo; o bien R2 y R3 pueden estar unidos entre ellos para formar -(CH;)r-, -N=CH-, -CH=N-, o bien -(alquilo C?-6) C=N-; A, D, E, y G representan, cada uno, un átomo de carbono, o bien cualesquiera de A, D, E, y G representa un átomo de nitrógeno con los demás tres representando un átomo de carbono; Q representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono; Y representa un grupo representado por la fórmula (II) en donde X representa un átomo de hidrógeno, un grupo -C (=I)N (R5) R6 o un grupo -C(=0)0R7, R8 está ausente o representa un enlace, un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, -SO;-, -SO-, -CH2-CH;-, o bien CH=CH-, y R9 y R10 representan un átomo de hidrógeno, alquilo, alcoxi, un átomo de halógeno, o hidroxilo; y Z representa -(CH;)n-, O- (CH2) -, o bien -C (=0) NH- (CH2) 3.- . (ID
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