WO2000032192A1

WO2000032192A1 - Medicaments

Info

Publication number: WO2000032192A1
Application number: PCT/JP1999/006569
Authority: WO
Inventors: Takayuki Doi; Masaki Yamamoto; Hideo Fukui
Original assignee: Takeda Chemical Industries, Ltd.
Priority date: 1998-11-27
Filing date: 1999-11-25
Publication date: 2000-06-08
Also published as: AU1409100A; EP1145714A4; CA2352612A1; EP1145714A1

Description

明細書

技術分野

本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する下記化合物（I)またはその塩と催吐作用を有する薬物とを組み合わせてなる医薬に関する。背景技術

制がん薬、ォピオイド鎮痛薬などの催吐作用を有する薬物の投与によって生ずる悪心 ·嘔吐は患者にとって最も苦痛な副作用である。

5- HT₃拮抗薬が制がん薬の嘔吐に著効を示すことが見出され、現在広く用いられている。しかし、近年、 5-HT₃拮抗薬は制がん薬投与後 2日から数日間にわたって生ずる遅発性嘔吐に対しては有効性に乏しいことが明らかとなり、新たな問題となっている。

また、鎮痛薬モルヒネは癌疼痛等を示す患者に繁用されているが、モルヒネによる嘔吐に対して 5-HT₃拮抗薬を含むいずれの制吐薬も有効性が明らかではないことから、患者の QOUQual i ty of Li ie)を低下させる要因となっている。

また、アポモルフィンは男性患者のインポテンツまたは***機能不全を改善する作用が報告されて以来、その開発が期待されているものの嘔吐などの望ましくない副作用を伴うことが多い。公知の制吐剤（例、ニコチン、ドンペリドンなど）との組合せについても種々検討が行われているが嘔吐などの副作用を十分に抑制することができていない。

上記のとおり、副作用として催吐作用を有する薬物は患者の Q0Lを低下させるとともに、その適用範囲が制限されている。

このような状況下、最近、タキキニン拮抗薬が各種嘔吐の治療に有用でこ- とが報告されている (特開平 6— 1 0 7 5 6 3号公報）。しかし、基本骨格として式

〔式中、 M環は、部分構造一 X Y <として一 N = C <，一C O— N<または一 C S— N<を有する複素環；

R ^aおよび R ^bは共に結合して A環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基；

A環および B環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；および

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環を示す。〕

で表される部分化学構造を有する縮合複素環化合物については何ら開示されていない。

本発明は催吐作用を有する薬物が惹起する嘔吐に対して広く適用できる医薬を提供することを目的とするものである。発明の開示

本発明者らは、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、特開平 9 2 6 3 5 8 5号公報に記載された、基本骨格として式

〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕

で表される部分化学構造を有する縮合複素環化合物が、予想外にも催吐作用を有— する薬物に起因する嘔吐に対して優れた抑制作用を有し、医薬として十分に満足できるものであることを見出し、これらに基づいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、

〔1〕式

〔式中、 M環は、部分構造一 X Y <として一 N=C<，一 CO— N<または一 CS— Nぐを有する複素環；

R ^aおよび R^bは共に結合して A環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基；

A環および B環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および

nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩と催吐作用を有する薬物とを組み合わせてなる医薬、

〔2〕 R ^aおよび R^bがそれぞれ水素原子または

(1) ハロゲン原子；

(2) (0ヒドロキシル基，（iDC^ ₆アルコキシ基，（iii) アルキルチオ基，（iv) アミノ基，（V) じ卜₇ァシルァミノ基，（vi) 力ルポキシル基，

(vii) ニトロ基， (viii) モノ—又はジ一 C卜₆アルキルアミノ基，（ix) モノ一又はジ— C₃_₈シクロアルキルアミノ基，（X) C_R 6_-，1_n07リールアミノ基，（xi) アルキルで置換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3個含んでいてもよい 5〜 9員の環状アミノ基， (xii)炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたテ CT 原子を 1個ないし 3個含む 5又は 6員の芳香族複素環基，（xiii) 炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の非芳香族複素環基，（xiv) Ci_₄アルキルスルホニルァミノ基，（XV) 〇卜₆アルキル一力ルポニルォキシ基および（xvi) ハロゲン原子から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよい C卜₆アルキル基，

(3) ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基，

(4) ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基，

(5) 。シクロアルキル基，

(6) C₆— i。ァリール基，

(7) C^?ァシルァミノ基，

(8) ₃ァシルォキシ基，

(9) ヒドロキシル基，

(10) ニトロ基，

(11) シァノ基，

(12) アミノ基，

(13) モノー又はジー〇卜₆アルキルアミノ基，

(14) C^eアルキルで置換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5〜 9員の環状ァミノ基，

(15) じ卜₆アルキル一力ルポニルァミノ基，

(16) Ci_₆アルキルースルホニルァミノ基，

(17) ₆アルコキシ—カルボニル基，

(18) 力ルポキシル基，

(19) アルキル一カルボニル基，

(20) 力ルバモイル基，

(21) モノー又はジー〇卜₆アルキル力ルバモイル基，および

(22) C卜 ₆アルキルスルホニル基

力、ら選ばれる置換基を示すか； R^aおよび R^bが共に結合して A環を形成 1^ - A環が

(1) Λロゲン原子， (2) (i)ヒドロキシル基，（ii)アミノ基，（iii) 力ルポキシル基，（iv) エト口基，（V) モノー又はジー。ト₆アルキルアミノ基，（vi) アルキル—力ルポニルォキシ基および（vii)ハロゲン原子から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよいアルキル基，

(3) ハロゲン化されていてもよい。ュアルコキシ基，

(4) ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基，

(5) C₆ ェ。ァリール基，

(6) C^?ァシルァミノ基，

(7) じァシルォキシ基，

(8) ヒドロキシル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基，

(11) アミノ基，

(12) モノー又はジ—じェアルキルアミノ基，

(13) 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3 個含んでいてもよい 5〜 9員の環状アミノ基，

(14) Ci ₆アルキル一力ルポニルァミノ基，

(15) アルキル—スルホニルァミノ基，

(16) じ ^アルコキシ—カルボ二ル基，

(17) カルボキシル基，

(18) 〇 ₆アルキルカルポニル基， '

(19) 力ルバモイル基，

(20) モノ一又はジーアルキル力ルバモイル基，

(21) C _₆アルキルスルホニル基および

(22) ォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい①炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または種の- - ヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の芳香族複素環、 ②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の非芳香族複素環または③ 3ないし 1 0員の環状炭化水素を示し；

B環が

(I) ハロゲン原子，

(2) (0ヒドロキシル基，（ii)アミノ基，（iii) 力ルポキシル基，（iv) ニト口基，（V) モノー又はジー Ci_₆アルキルアミノ基，（vi) ₆アルキル—力ルポニルォキシ基および（vii)ハロゲン原子から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよい〇卜₆アルキル基，

(3) ハロゲン化されていてもよい Ci— sアルコキシ基，

(4) ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基，

(5) C ₆— i。ァリール基，

(6) 。ぃ₇ァシルァミノ基，

(7) 〇ぃ₃ァシルォキシ基，

(8) ヒドロキシル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基，

(II) アミノ基，

(12) モノー又はジーじェアルキルアミノ基，

(14) 〇 ₆アルキル—力ルポニルァミノ基，

(15) Ci_₆アルキルースルホニルァミノ基，

(16) 。アルコキシ一カルボニル基，

(17) 力ルポキシル基，

(18) (^_₆アルキルカルボ二ル基，

(19) 力ルバモイル基， ― — '-

(20) モノ—又はジー C卜₆アルキル力ルバモイル基，

(21) じェアルキルスルホニルおよび (22) ォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい①炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の芳香族複素環、 ②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の非芳香族複素環または③ 3ないし 10員の環状炭化水素を示し；

C環が

(1) 八ロゲン原子，

(2) ハロゲン化されていてもよい C i 。アルキル基，

(3) ァミノ基で置換された。^4アルキル基，

( 4 ) モノ—又はジ— C ₄アルキルァミノ基で置換された C i _₄アルキル基，

(5) カルボキシル基で置換された〇卜₄アルキル基，

(6) Ci_₄アルコキシ—カルボニル基で置換されたじアルキル基，

(7) ヒドロキシル基で置換された C^₄アルキル基，

(8) 。シクロアルキル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基，

(11) ヒドロキシル基，

(12) ハロゲン化されていてもよい C i。アルコキシ基，

(13) ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基，

(14) アミノ基，

(15) モノー又はジ— アルキルアミノ基，

(16) 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1 3 個含んでいてもよい 5 9員の環状アミノ基，

(17) (^_₄アルキル—カルボニルァミノ基，

(18) ァミノカルボニルォキシ基，一-' 一 -

(19) モノ—又はジ— C卜₄アルキルアミノカルボニルォキシ基，

(20) じ卜₄アルキルスルホニルァミノ基， (21) 。卜₄アルコキシ—カルボニル基，

(22) ァラルキルォキシカルポニル基，

(23) 力ルポキシル基，

(24) じ卜₆アルキル一力ルポニル基，

(25) C₃— ₆シクロアルキル一カルボニル基，

(26) 力ルバモイル基，

(27) モノ—又はジ一 C i— ₄アルキル力ルバモイル基，

(28) じ卜₆アルキルスルホニル基または

(29) 1ないし 3個のハロゲン化されていてもよい C^₄アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族単環式複素環から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環；または

(1) ハロゲン原子，

(2) ハロゲン化されていてもよい C 。アルキル基，

(3) ァミノ基で置換された〇卜₄アルキル基，

(4) モノー又はジ— 0卜₄アルキルアミノ基で置換された Ci_₄アルキル基，

(5) カルボキシル基で置換された Ci— ₄アルキル基，

(6) C卜₄アルコキシ—カルポニル基で置換された ₄アルキル基，

(7) ヒドロキシル基で置換されたじト₄アルキル基，

(8) 。シクロアルキル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基，

(11) ヒドロキシル基，

(12) ハロゲン化されていてもよい。アルコキシ基， ——一 …

(13) ハロゲン化されていてもよい — 4アルキルチオ基，

(14) アミノ基， (15) モノー又はジ— C^ アルキルアミノ基，

(16) 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3 個含んでいてもよい 5〜 9員の環状アミノ基，

(17) Ci_₄アルキル一力ルポニルァミノ基，

(18) ァミノカルボニルォキシ基，

(19) モノー又はジー Ci_₄アルキルアミノカルボニルォキシ基，

(20) アルキルスルホニルァミノ基，

(21) C^₄アルコキシ一カルボニル基，

(22) ァラルキルォキシカルボニル基，

(23) カルボキシル基，

(24) じ卜₆アルキル—カルボニル基，

(25) C₃_₆シクロアルキル—カルポニル基，

(26) 力ルバモイル基，

(27) モノ—又はジ— C — ₄アルキル力ルバモイル基，

(28) アルキルスルホニル基および

(29) 1ないし 3個のハロゲン化されていてもよい C，—₄アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族単環式複素環から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい 3ないし 10員の同素環であり；

Z環が

(1) ₆アルキル基，

(2) C₂— ₆アルケニル基，

(3) C₂— _sアルキニル基，

(4) C₃_₈シクロアルキル基，

(5) C₃_₈シクロアルキル一 ₄アルキル基，一— -- 一

(6) C₆_₁₄7リール基，

(7) ニトロ基， (8) シァノ基，

(9) ヒドロキシル基，

(10) C₅_₄アルコキシ基，

(11) ₄アルキルチオ基

(12) アミノ基，

(13) モノー又はジー ― ₄アルキルアミノ基，

(14) 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3 個含んでいてもよい 5〜 9員の環状アミノ基，

(15) ― ₄アルキル—カルボニルァミノ基，

(16) Cぃ₄アルキルスルホニルァミノ基，

(17) C^₄アルコキシ一力ルポニル基，

(18) カルボキシル基，

(19) C^eアルキル—カルポニル基，

(20) 力ルバモイル基，

(21) モノ—又はジ— アルキル力ルバモイル基，

(22) C^eアルキルスルホニル基，

(23) ォキソ基および

(24) チォキソ基から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、 Y及び炭素原子及び窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された少なくとも 1つのへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 12員の複素環である上記〔1〕項記載の医薬、

〔3〕 R ^aおよび R^bが共に結合して A環を形成し、 C環が置換基を有していてもよいベンゼン環又は置換基を有していてもよい複素環、 Z環がォキソ化されていてもよい含窒素複素環、および nが 1または 2である上記〔1〕項記載の医薬、〔4〕 Z環がォキソ化されていてもよい含窒素複素環である上記〔1〕項記載の医薬、 -二 "

〔5〕 A環および B環の一方が置換基を有していてもよい芳香環で、他方が置換基を有していてもよい芳香族複素環である上記〔1〕項記載の医薬、〔6〕 A環が置換基を有していてもよい芳香族複素環であり、 B環が置換基を有していてもよいベンゼン環である上記〔1〕項記載の医薬、

〔7〕芳香族複素環が炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を 1種または 2種含む 5または 6員の芳香族複素環である上記〔5〕項記載の医薬、

〔8〕 C環が置換されていてもよいベンゼン環である上記〔1〕項記載の医薬、

〔 9〕 C環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいじェアルキル基および八ロゲン化されていてもよい ₆アルコキシ基から選ばれた置換基を 1ないし 3個有するベンゼン環である上記〔1〕項記載の医薬、

〔 1 0〕 Z環が 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 1 0員の環である上記〔1〕項記載の医薬、

〔1 1〕

— X— Y < が— C O— Ν<又は一 N = C < である上記〔1〕項記載の医薬、

〔1 2〕 nが 1である上記〔1〕項記載の医薬、

〔1 3〕 A環が置換基を有していてもよいピリジン環、 B環が置換基を有していてもよいベンゼン環、 C環が置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z環がォキソ化されていてもよい 5ないし 1 0員環、

Y < が— C O— Ν<又は一 N = C < ；および

nが 1である上記〔1〕項記載の医薬、

〔1 4〕 R ^aおよび R ^bが同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ノ、ロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、シクロアルキル基、ァリール基、ァシルァミノ基、ァシルォキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シァノ基、—ァミス基、モノー又はジ—アルキルアミノ基、環状アミノ基、アルキルカルボニルアミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボ二ル基、カルボキシル基、丄ム

アルキルカルボ二ル基、力ルバモイル基、モノー又はジーアルキル力ルバモイル基、アルキルスルホニル基またはォキソ基である上記〔1〕項記載の医薬、〔15〕 R^aおよび R^bが同一又は異なって水素原子又は① Ci_₆アルコキシ基、

② アルキルチオ基、③ァミノ基、④ (：ュァシルァミノ基、⑤モノ—又はジ — Ci_₆アルキルアミノ基、 ⑥ 。環状アミノ基、 ⑦ アルキル基で置換されていてもよい 5又は 6員の環状アミノ基、 ⑧〇卜₆アルキルスルホニルアミノ基又は⑨〇卜₆アルキルカルポニルォキシ基で置換されていてもよい 0卜₆ァルキル基、

又は R ^aおよび R ^bが共に結合してハロゲン原子および C . ₄アルキル基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、

B環力①ハロゲン原子、 ②ハロゲン化されていてもよい C， ₄アルキル基および

③ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、

C環が①ハロゲン原子、 ②ハロゲン化されていてもよい Ci_₄アルキル基、 ③ハロゲン化されていてもよい — 4アルコキシ基、④ Ci— ₄アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 ⑤〇ト₃ァシルォキシ基および⑥水酸基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、

Z環が C^₄アルキル基又は水酸基で置換されていてもよくォキソ化されていてもよい 5ないし 10員の含窒素複素環基であり、

— X— Y< が— CO— Νく又は一 N = C<であり、 nが 1である上記〔1〕項記載の医薬、

〔16〕 R^aおよび R^bが共に結合してハロゲン原子および Ci_₄アルキル基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、

-X— Y< が一 C〇— Nくである上記〔15〕項記載の医薬、

〔17〕ピリジン環が無置換のピリジン環である上記〔16〕項記載の医薬、〔18〕 B環がハロゲン化されていてもよい — 4アルキル基を 1ないし 3個有していてもよいベンゼン環である上記〔15〕項記載の医薬、

〔19〕 C環が①ハロゲン原子、 ②ノヽロゲン化されていてもよい C^₄アルキル基および③ハロゲン化されていてもよい ₄アルコキシ基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環である上記〔15〕項記載の医薬、

[20] Z環が式 (CH -0CCH , ■2

N N -

C , c z

II ,叶 II

0 又は 0

[式中、 mおよび pは同一又は異なって 1ないし 5の整数を示し、および Z₂ は同一又は異なって水素原子、じ卜₄アルキル基又は水酸基を示し、 Yは上記〔1 5〕項記載と同意義を示す] で表される上記〔15〕項記載の医薬、

〔21〕化合物（I)が（9 S) —7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7， 8, 9, 10， 12—へキサヒドロ— 9ーメチルー 6 , 12— ジォキソ _ 5—フエニル [1, 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジンである上記〔1〕項記載の医薬、

〔22〕化合物（I)力（9 S) — 7 _ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7 , 8, 9, 10, 12—へキサヒドロー 9—メチルー 5— （4一メチルフエニル） —6, 12—ジォキソー [1， 4] ジァゼピノ [2, 1 -g]

[1, 7] ナフチリジンである上記〔1〕項記載の医薬、

〔23〕化合物（I)が（9R) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6， 7, 8， 9， 10, 1 1—へキサヒドロー 9—メチルー 6， 13— ジォキソー 5—フエ二ルー 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1一 g] [1, 7] ナフチリジンである上記〔1〕項記載の医薬、

(24) 化合物（I)が（9R) —7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチベジ— ジル] 一 6， 7, 8, 9， 10， 11—へキサヒドロ— 9—メチル— 5— (4— メチルフエニル） —6, 13—ジォキソ一 13 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジンである上記〔1〕項記載の医薬、

〔25〕化合物（I)が（9 R) — 7— (3， 5ージメトキシベンジル） — 5— (4 —フルオロフェニル） —6， 7, 8, 9， 10, 1 1—へキサヒドロー 9—メチルー 6， 13—ジォキソ一 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1， 7] ナフチリジンである上記〔1〕項記載の医薬、

〔26〕化合物（I)が（9R) — 7— （3， 5—ジメトキシベンジル） —6, 7, 8， 9, 10, 11—へキサヒドロ一 9一メチル— 5— (4—メチルフエニル） -6, 13—ジォキソ— 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， l—g] [1， 7] ナフチリジンである上記〔1〕項記載の医薬、

〔27〕催吐作用を有する薬物が制癌剤である上記〔1〕項記載の医薬、

〔28〕催吐作用を有する薬物がモルヒネもしくはその誘導体またはその塩である上記〔1〕項記載の医薬、

〔29〕催吐作用を有する薬物がアポモルフインまたはその塩である上記〔1〕項記載の医薬、

〔30〕化合物（I)またはその塩を経口投与用製剤に含有せしめた上記〔28〕項記載の医薬、

〔31〕モルヒネもしくはその誘導体またはその塩を徐放性製剤に含有せしめた上記〔28〕項記載の医薬、

〔32〕モルヒネもしくはその誘導体またはその塩を経口投与用製剤に含有せしめた上記〔28〕項記載の医薬、

〔33〕経口投与用製剤が舌下錠またはバッカルである上記〔32〕項記載の医薬、

〔34〕経口投与用製剤が口腔内速崩壊剤である上記〔32〕項記載の医薬、〔35〕化合物（I)またはその塩を含有してなる経口投与用製剤と、モルヒネもしくはその誘導体またはその塩を含有してなる注射剤または経口投与用製剤とを組み合わせてなる上記〔28〕項記載の医薬、 -— 一

〔36〕さらにセロトニン拮抗剤および /または糖質ステロイドを組み合わせてなる上記〔1〕項記載の医薬、〔3 7〕式

〔式中、 M環は、部分構造一 X = Yくとして— N= C<， — C O— N<または — C S— N<を有する複素環；

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および

nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩と催吐作用を有する薬物とを含有してなる医

〔3 8〕催吐作用を有する薬物の嘔吐を抑制する医薬を製造するための式

〔式中、 M環は、部分構造一 X Y <として一 N = C <，一 C O— N<または - C S— N<を有する複素環；

R ³および R ^bは共に結合して A環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基； '

A環および B環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環 H 少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環；

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環； z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および

nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩の用途、および

〔3 9〕催吐作用を有する薬物が投与されるまたは投与された哺乳動物に式

〔式中、 M環は、部分構造一 X = Y <として— N= C<， —C O— N<または一 C S— N<を有する複素環；

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および

nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩を投与することを特徴とする該催吐作用を有する薬物が惹起する嘔吐の抑制方法に関する。

また、化合物（I)またはその塩には R ^aおよび R ^bが共に結合して A環を形成した式（la)

[式中の各記号は前記と同意義を示す]

で表される化合物またはその塩も含まれる。図面の簡単な説明

図 1はフエレツトにシスブラチンを 10 mg/kg, i. p.投与した時の急性空吐きおよび嘔吐のパターンを示す。結果は全観察時間の 20分毎における空吐き回数および嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。 "

図 2はフェレットにおけるシスブラチン誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3 ( (9 R) 一 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8， 9, 10， 11—へキサヒドロー 9—メチル—5— (4—メチルフエニル） —6, 13—ジォキソ— 13 H— [1， ] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン）の経口投与効果を示す。結果は全観察時間の空吐き回数および嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 3はィヌにシスブラチンを 3 mg/kg静脈内投与した時の嘔吐のパ夕一ンを示す。結果は全観察時間の 10分毎の嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 4はィヌにおけるシスブラチン誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3の経口投与効果を示す。結果は全観察時間における嘔吐回数を平均値士標準誤差で示した。図 5はィヌにおけるシスブラチン誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3の静脈内投与効果を示す。結果は全観察時間における嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 6はフェレットにシスブラチンを 5 mg/kg, i. p.投与した時の空吐きおよび嘔吐のパターンを示す。また、空吐きおよび嘔吐に対する化合物 No. 3の 1日 2回投与効果を示す。

図 7はフェレットにおけるシスプラチン誘発性急性および遅延嘔吐に対する化合物 No. 3およびオンダンセトロンの 1日 2回経口投与効果を示す。

図 8はフェレットにシスブラチンを 5 mg/kg, i. p.投与した時の空吐きおよび嘔吐のパターンを示す。また、空吐きおよび嘔吐に対する化合物 No. 3の 1日 1回投与効果を示す。

図 9はフェレットにおけるシスブラチン誘発性急性および遅延嘔吐にするィ合物 No. 3の 1日 1回経口投与効果を示す。

図 10はィヌにおける MTX誘発性遅延嘔吐に対する化合物 No. 3およびォ )経口投与効果を示す。結果は全観察時間（72時間）の 4時間毎における嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 1 1はィヌにおける MTX誘発性遅延嘔吐に対する化合物 No. 3およびォンダンセトロンの経口投与効果を示す。結果は全観察時間（72時間）の嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 12はフエレツトにモルヒネを投与した時の空吐きおよび嘔吐のパターンを示す。結果は全観察時間における 10分毎の嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 13はフェレットにおけるモルヒネ（0.3mg/kg, s. ）誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3およびオンダンセトロンの経口投与効果を示す。結果は全観察時間における嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 14はィヌにおける口ペラミド誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3およびォンダンセトロンの経口投与効果を示す。結果は全観察時間における 10分毎の嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 15はィヌにおける口ペラミド誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3およびォンダンセトロンの経口投与効果およびナロキソンの静脈内投与効果を示す。結果は全観察時間における嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 16はィヌにおけるアポモルフイン誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3およびオンダンセトロンの経口投与効果を示す。結果は全観察時間における 10分毎の嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 17はィヌにおけるアポモルフイン誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3およびオンダンセトロンの経口投与効果を示す。結果は全観察時間における嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した。

図 18はフェレットにおけるシスブラチン誘発性急性嘔吐に対する化合物 No. 3 オンダンセトロン併用投与（Cpd.No.3 + 0nd) による効果を示す。結果は 6動物の全観察時間（シスブラチン投与後 180分間）における空吐き回数および P — 吐回数を平均値土標準誤差で示した（* p<0. 05) 。

図 19はフエレツ卜におけるシスブラチン誘発性遅延嘔吐に対する化合物 No. '併用投与 (Cpd. No.3 + Dex) による効果を示す。結果は 6動物の全観察時間（シスブラチン投与後 31〜44時間）における空吐き回数および嘔吐回数を平均値士標準誤差で示した（* p<0. 05) 。

図 20はフエレツトにおけるシスブラチン誘発性急性嘔吐に対する化合物 No. 3ノオンダンセトロン/デキサメタゾン併用投与（Drugs) による効果を示す。結果は 4動物の全観察時間（シスブラチン投与後 180分間）における空吐き回数および嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した p<0. 05) 。

図 21はフエレツ卜におけるシスブラチン誘発性遅延嘔吐に対する化合物 No. 3ノオンダンセトロンデキサメタゾン併用投与（Drugs) による効果を示す。結果は 4動物の全観察時間（シスブラチン投与後 31〜44時間）における空吐き回数および嘔吐回数を平均値土標準誤差で示した p<0. 05) 。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明を詳細に説明する。

「M環、 Xおよび Y」について前記式（I)及び（la)中、 M環は、部分構造し _x—一 γく」として— N =Cく， — CO— Nくまたは一 CS_N<を有する複素環である。好ましい M環は部分構造 χ Υく」として— CO— Ν<又は— N = C< を有する。 R^aおよび R^b」について

前記一般式（I)中、 R^aおよび R^bは共に結合して A環を形成するか、あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基を示す。

M環における置換基 R ^aおよび R^bとしては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、シクロアルキル基、ァリ一ル基、ァシルァミノ基、ァシルォキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シァノ基アミーノ基、モノー又はジーアルキルアミノ基、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ基）、ァルキルカルポニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボ二ル基、カルボキシル基、アルキルカルポニル基、力ルバモイル基、モノー又はジ —アルキル力ルバモイル基、アルキルスルホニル基、ォキソ基などが挙げられる。前記「ハロゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子が含まれる。

「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基、〇 ₆ アルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシなどの C i _₄ アルコキシ基など）、じ卜 ₆ アルキルチオ基（メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ、イソブチルチォ、 s—プチルチオ、 t一プチルチオなどの C アルキルチオ基など）、ァミノ基、 ₇ ァシルァミノ基（ホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオ二ルァミノ、ブチリルァミノ、ベンゾィルァミノ基など）、 N—アルキルアミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノー又はジー C ₆ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ブチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基などのモノー又はジ—〇卜₄ アルキルアミノ基など）、置換基を有していてもよい， 1又は 2個の同素環が置換した N—置換アミノ基（例えば、シクロプロピルァミノ、シクロブチルァミノ、シクロへキシルァミノ基などのモノ一又はジー C ₃_₈ シクロアルキルアミノ基；フエニルァミノ基などの C ₆ _ _{1 ()} ァリールアミノ基など）、置換基を有していてもよい複素環基 [例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1 3個含んでいてもよい 5 9員の環状アミノ基（例えば、ピペリジノ、 4—メチルビペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、 4ーメチルビペラジニル、 4ーェチルビペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ビラゾリジニルなどの 5又は 6員の非芳香族環状ァミノ基；ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピ口リル、イミダゾリル、ピラゾリルなどの 5又は 6員の芳香族環状アミノ基など）、チォフエニル、フラニル、チアゾ一ル、イソチアゾール、ォキサゾニルおよびイ- ソォキサゾール基などの芳香族複素環基、テトラヒドロピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロビラジル、テトラヒドロピリミジニル、テ卜ラヒドロピリダジニル、ジヒドロビラニル、ジヒドロピロ一リル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロチォフエニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロォキサゾリル、ジヒドロイソォキサゾリル、へキサヒドロピリミジニル、へキサヒドロピリダジニル、テトラヒドロビラニル、ビラゾリジニル、テトラヒドロチォフエニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、テ卜ラヒドロォキサゾリル、テトラヒドロイソキサゾリル基などの非芳香族複素環基など] 、アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ基などじ ₄ アルキルスルホニルァミノ基など）、じ卜₆ アルキル一カルボニルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルボニルォキシ、プロピルカルボニルォキシ、ブチルカルボニルォキシ基などの ₄ アルキル—カルボニルォキシ基など）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）などから選ばれた 1〜5個の置換基を有していてもよい〇卜 ₆ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec —ブチル、 t ert— ブチル基など）などが挙げられる。

好ましい「置換基を有していてもよいアルキル基」には、 1〜4個程度のハロゲン原子が置換していてもよいアルキル基 [特にハロゲン化されていてもよいじ ₄ アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3， 3， 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、 1一（トリフルォロメチル）ェチル、ブチル、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチル、イソプチル、 sec —プチル、 t er t—ブチル基などの C卜 ₄ アルキル基および 1〜5個（特に 1〜3個）程度のハロゲン原子が置換した C卜 ₄ アルキル基など） ] 、

0 , _ ₆ アルコキシ—じト₆ アルキル基（例えば、メトキシメチル、-エト一キシメ一チル、イソプロボキシメチル、ブトキシメチル、メトキシェチル、エトキシェチルなどの ₄ アルコキシ一。アルキル基）、 0 , _ ₆ アルキルチオ一（：ト ₆ アルキル基（例えば、メチルチオメチル、ェチルチオメチル、プチルチオメチル、メチルチオェチル、ェチルチオェチル基などの

C _1→ アルキルチオ一 ₄ アルキル基）、

アミノー〇卜₆ アルキル基（例えば、アミノメチル、 2—アミノエチル、 2— ァミノプロピル、 3—ァミノプロピル、 2 —アミノブチル、 3 _アミノブチル、 4一アミノブチル基などのアミノー。卜₄ アルキル基）、

C _x _ ₇ ァシルアミノーアルキル基（ホルミルアミノメチル、ァセチルァミノメチル、プロピオニルアミノメチル、ホルミルアミノエチル、ァセチルアミノエチル、プロピオニルアミノエチル、ブチリルアミノエチル、ベンゾィルアミノメチル基などの c _: _ ₇ ァシルァミノ— c ^₄ アルキル基）、

モノー又はジーアルキルァミノ— ₆ アルキル基（例えば、メチルァミノメチル、ェチルアミノメチル、プチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジェチルアミノメチル、 2 _ (N—メチルァミノ）ェチル、 2— (N—ェチルァミノ）ェチル、 2— （N—メチルァミノ）プロピル、 3— (N—メチルァミノ）プロピル、 3— （N—メチルァミノ）ブチル、 4— (N—メチルァミノ）ブチル、 2— （N—ジメチルァミノ）ェチル、 2 — (N—ジェチルァミノ）ェチル基などのモノ—又はジ— C _: _ ₄ アルキルアミノー ₄ アルキル基）、

C 。シクロアルキルアミノーアルキル基（例えば、シクロプロピルアミノメチル、シクロブチルアミノメチル、シクロへキシルアミノメチル、シク口プロピルアミノエチル、シクロブチルアミノエチル、シクロへキシルアミノエチル基、フエニルァミノメチル基などの C g— i。シクロアルキルァミノ— アルキル基）、

窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1 〜 3個含んでいてもよい 5又は 6員の環状アミノーアルキル基（例えば、ピペリジノメチル、 4—メチルピペリジノメチル、モルホリノメチル、チオモルホリノメチル、ピぺラジニルメチル、 4—メチルビペラジニルメチル、ピベリジノエチル、モ-ルホ ΪΓ ノエチル、ピペラジニルェチルなどの非芳香族環状アミノー Cトアルキル基；ピリジルメチル、ピリミジニルメチル、イミダゾリルメチル、ピリジルェチルなどの 5又は 6員の芳香族環状アミノー〇卜₄ アルキル基など）、

C , _₆ アルキルスルホニルァミノ— アルキル基（例えば、メチルスルホニルアミノメチル、ェチルスルホニルアミノメチル、メチルスルホニルアミノエチル、ェチルスルホニルアミノエチル基などのアルキルスルホニルァミノ - 0_{1 - 6} アルキル基）、

0 ,_₆ アルキル一カルボニルォキシー。卜₆ アルキル基（例えば、メチルカルボニルォキシメチル、ェチルカルポニルォキシメチル、プチルカルポニルォキシメチル、メチルカルポニルォキシェチル、ェチルカルポニルォキシェチル基などの c ^₄ アルキル一カルボニルォキシー c ^₄ アルキル基）などが含まれる。

「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」としては、例えば、 C ^ アルコキシ基または 1〜 5個程度のハロゲン原子が置換した C i _ ₆ アルコキシ基などが挙げられる。このようなアルコキシ基又はハロゲン化アルコキシ基には、例えば、メトキシ、フルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、 2 , 2， 2—トリクロ口エトキシ、ペン夕フルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4， 4， 4一トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec — ブトキシ、ペントキシ、へキシルォキシ基などが含まれる。好ましい「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」には、アルコキシ基、又は 1〜3個程度のハロゲン原子が置換した C ₄ アルコキシ基、例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4 , 4 , 4一トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec —ブトキシ基などが含まれる。

「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、例えば、じ卜₆ アルキルチオ基、および 1〜 5個程度のハロゲン原子を有するじ卜₆ アルキルチオ基などが含まれ、このようなアルキルチオ基やハロゲン化アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、 -ェチリチォ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 4 , 4， 4一トリフルォロブチルチオ、ペンチルチオ、へキシルチオ基などが挙げられる。好ましい「八ロゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、 C i _₄ アルキルチオ基、又は 1〜 3個程度のハロゲン原子が置換した Cい ₄ アルキルチオ基、例えば、メチルチォ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチォ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 4， 4， 4一トリフルォロブチルチオ基などが含まれる。

さらに、「シクロアルキル基」には、。シクロアルキル基（例えば、シク口プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロォクチル基など）などが含まれ、「ァリール基」には、 C ₆ _ i。ァリ一ル基（例えば、フエニル基など）、「ァシルァミノ基」には、例えば、 ₇ ァシルァミノ基（例えば、ホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルァミノ、ベンゾィルァミノ基など）などが含まれる。「ァシルォキシ基」には、例えば、 c ,_₃ ァシルォキシ基（例えば、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシ基など）などが含まれる。「モノ—又はジ一アルキルアミノ基」としては、例えば、モノ—又はジ—じ卜₄ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基など）などが挙げられる。また、「環状アミノ基」には、例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5〜 9員の環状アミノ基

(例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基など）などが含まれる。「アルキル力ルポニルァミノ基」には、例えば、〇ト₄ アルキル一力ルポニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ基など）、「アルキルスルホニルァミノ基」には、例えば、 C ^₄ アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ基など）、「アルコキシカルポニル基」〖こは、例えば、じ卜₄ アルコキシ— カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルポニル基など）、「アルキルカルボニル基」には、例えば、。卜₆ アルキル—カルボニル基（例えば、ホルミル、メチルカル二ル、— ェチルカルポニル、プロピルカルポニル基など）、「モノー又はジーアルキル力ルバモイル基」には、例えば、モノー又はジ—C ^ ₄ アルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル基など）、「アルキルスルホニル基」には、例えば、 C _1→ ァルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）などが含まれる。

「A環および B環」について

前記式（I) 及び（la)中、 A環および B環は、それぞれ、置換基を有していてもよい同素または複素環であり、その少なくとも一方は置換基を有していてもよい複素環である。

前記「同素または複素環」には、例えば、（i) 炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を、好ましくは 1 個ないし 3個含む芳香族複素環または非芳香族複素環、または（i i)炭素原子からなる環状炭化水素（同素環）などが含まれる。

「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5又は 6員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロ一ル、ィミダゾ一ル、ピラゾール、トリァゾール、チォフェン、フラン、チアゾール、ィソチアゾール、ォキサゾールおよびイソォキサゾール環など）などが挙げられる。好ましい芳香族複素環には、例えば、ピリジン、ピラジンおよびチォフェン環などの他、例えば、ピロール、チアゾール環なども含まれる。特に（i) 炭素原子以外に窒素原子を 1個または 2個含む 6員の含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）または（ i i )炭素原子以外に硫黄原子を 1個含む 5員の芳香族複素環（例えば、チォフェン環など）などが好ましい。

前記「非芳香族複素環」には、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の非芳香族複素環、好ましくは 5または 6員の非芳香族複素環などが含まれる。

例えば、 A環に関しては、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、卞ラーヒドロビラジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、ジヒドロピロ一ル、ジヒドロイミダゾ一ル、ジヒドロビラゾ一ル、ジヒドロチォフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロォキサゾ一ル、ジヒドロイソォキサゾール環などが挙げられ、 B環に関しては、上記のものに加えて、さらにピぺリジン、ピぺラジン、へキサヒド口ピリミジン、へキサヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、ピ口リジン、イミダゾリジン、ビラゾリジン、テトラヒドロチォフェン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾ一ル、テトラヒドロォキサゾ一ル、テトラヒドロイソキサゾ一ル環などが挙げられる。 A環に関しては、例えば、炭素原子以外に、窒素原子を 1または 2個含む 6員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒド口ピリダジン環など）などが好ましく、特にテトラヒドロピリジン環などが汎用される。 B環に関しては、例えば、炭素原子以外に窒素原子を 1または 2個含む 6員の非芳香族複素環（例えば、ピぺリジン、ピぺラジン環など）などが好ましく、特にピぺラジン環などが繁用される。

前記「環状炭化水素（同素環）」には、例えば、 3ないし 1 0員（例えは、 5 ないし 9員）の環状炭化水素、好ましくは 5または 6員の環状炭化水素などが含まれる。例えば、 A環に関しては、ベンゼン、 C ^。シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテンなど）などが含まれ、シクロアルゲンとしては、 C ₅ _ ₆ シクロアルゲン（例えば、シクロペンテン、シクロへキセンなど）などが好ましい。 B環に関しては、上記のものに加えてさらに、 C ₃_ _{1 C)}シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）なども含まれ、シクロアルカンとしては C ₅_₆ シクロアルカン（例えば、シクロへキサン、シクロペンタンなど）などが好ましい。 A環に関しては、例えば、ベンゼン、シク口へキセン環などの 6員の同素環が好ましく、特にベンゼン環などが好ましい。 B環に関しては、例えばベンゼン、シクロへキサン環などの 6員の同素環が好ましく、特にベンゼン環が好ましい。 —— "

A環および B環のうち少なくとも一方は、置換基を有していてもよい複素環で構成され、 A環および B環の双方を、置換基を有していてもよい複素環で構成してもよい。 A環および B環のうち一方は、 ①置換基を有していてもよい芳香環で構成され、他方は、 ②置換基を有していてもよい複素環（特に芳香族複素環）で構成されるのが好ましい。

.上記① 「芳香環」には、例えば、（ i ) 前記「芳香族複素環」、すなわち、炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を、好ましくは 1個ないし 3個含む、置換基を有していてもよい 5 又は 6員の芳香族複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾ一ル、ピラゾール、トリァゾ一ル、チォフェン、フラン、チアゾ一ル、イソチアゾール、ォキサゾールおよびイソォキサゾール環など）または（i i ) 置換基を有していてもよいベンゼン環が含まれる。

前記① 「芳香環」が有していてもよい置換基としては、例えば、後述する A環および B環におけるのと同様の置換基が挙げられ、前記② 「置換基を有していてもよい芳香族複素環」の「芳香族複素環」には、例えば、前記「5又は 6員の芳香族複素環」と同様の芳香族複素環が挙げられる。また、 ② 「置換基を有していてもよい芳香族複素環」が有していてもよい置換基としては、例えば、後述する A環および B環におけるのと同様の置換基が挙げられる。上記「5又は 6員の芳香族複素環」としては、前記「芳香族複素環」の項で述べたのと同様の複素環などが好ましい。

さらに好ましくは、 A環および B環のうち一方は、置換基を有していてもよい芳香族複素環（例えば、 5又は 6員の芳香族複素環）であり、他方は置換基を有していてもよいベンゼン環である。

A環、 B環で示される「同素または複素環」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」、「環状炭化水素」、「芳香環」、「ベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、ァリール基、ァシルァミノ基、ァシルォキシ基、ヒド D—キシル- 基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、モノ—又はジ—アルキルアミノ基、環状ァミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を含んでいてもよい環状アミノ基）、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニル基、力ルポキシル基、アルキルカルポニル基、力ルバモイル基、モノー又はジ一アルキル力ルバモイル基、アルキルスルホニル基、ォキソ基などが挙げられる。

A環および B環が有していてもよい「ハロゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が含まれる。好ましいハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素原子（特にフッ素、塩素原子など）が挙げられる。

A環および B環が有していてもよい「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、例えば、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、モノー又はジ—〇卜₆ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基など）、 ₆ アルキル一カルボニルォキシ基（例えば、ァセトキシ、ェチルカルポニルォキシ基など）および八ロゲン原子

(例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）などから選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよい〇卜 ₆ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 sec —ブチル、 ter t _ブチル基など）などが挙げられる。特に、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、例えば、〇 ₆ アルキル基、および 1〜 4個程度の八ロゲン原子が置換した。卜₆ アルキル基などが好ましい。このようなアルキル基又はハロゲン化アルキル基には、例えば、メチル、クロロメチル、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3， 3 , 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、 1 一（トリフルォロメチル）ェチル、ブチル、 4， 4， 4一トリフルォロブチル、イソブチル、 sec —ブチル、 te r tーブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、 5 , 5 , 5—トリフルォ口ペンチル、 4—トリフルォロメチルブチル、へキシル、 6， 6， 6—トリフルォ口へキシル、 5—トリフルォロメチルペンチル基などが含まれる—。一二 -- 一さらに好ましい「置換基を有していてもよいアルキル基」には、ハロゲン化されていてもよい（^ _ ₄ アルキル基、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 3， 3 , 3 —トリフルォロプロピル、イソプロピル、 2 —トリフルォロメチルェチル、ブチル、 4 , 4 , 4一トリフルォロブチル、イソブチル、 s ec —ブチル、 t er t—ブチル基などの C ^₄ アルキル基や 1〜 3個程度のハロゲン原子が置換した C i— ₄ アルキル基などが含まれる。

A環および B環が有していてもよい「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」としては、例えば、 ₆ アルコキシ基または 1〜 5個程度の前述のようなハロゲン原子が置換した〇卜₆ アルコキシ基などがあげられる。このようなアルコキシ基又はハロゲン化アルコキシ基には、例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、 2 , 2， 2—トリフルォロエトキシ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ、ペン夕フルォロェトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、 4， 4， 4—トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 s ec —ブトキシ、ペントキシ、へキシルォキシ基などが含まれる。好ましい「ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基」には、アルコキシ基、又は 1〜 3個程度のハロゲン原子が置換した C ^₄ アルコキシ基、例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメ卜キシ、エトキシ、 2 , 2， 2 —トリフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、 4 , 4 , 4—トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 s ec —ブトキシ基などが含まれる。

A環および B環が有していてもよい「ハロゲン化されていてもよいアルキルチォ基」には、例えば、じ卜₆ アルキルチオ基、および 1〜 5個程度の前述のようなハロゲン原子を有するじ卜₆ アルキルチオ基などが含まれ、このようなアルキルチオ基やハロゲン化アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 4， 4 , 4一トリフルォロブチルチオ、ペンチ； ·μ~ヂオへキシルチオ基などが挙げられる。好ましい「ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基」には、 C _₄ アルキルチオ基、又は 1〜 3個程度のハロゲン原子が置換した。 ₄ アルキルチオ基、例えば、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ、 4 , 4， 4—トリフルォロブチルチオ基などが含まれる。

さらに、置換基としてのァリール基には、 C ₆— i。ァリール基（例えば、フエ二ル基など）、ァシルァミノ基には、例えば、じ卜₇ ァシルァミノ基（例えば、ホルミルァミノ、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ、ベンゾィルァミノ基など）などが含まれる。ァシルォキシ基には、例えば、じ卜 ₃ ァシルォキシ基（例えば、ホルミルォキシ、ァセトキシ、プロピオニルォキシ基など）などが含まれる。モノ—又はジーアルキルアミノ基としては、例えば、モノ—又はジーじ卜₄ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基など）などが挙げられる。また、環状アミノ基には、例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5〜 9員の環状アミノ基（例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）などが含まれる。アルキル力ルポニルァミノ基には、例えば、〇卜₄ アルキル一力ルポニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ基など）、アルキルスルホニルァミノ基には、例えば、 C ^ ₄ アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メテルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ基など）、アルコキシカルボニル基には、例えば、 c , _₄ アルコキシ—カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基など）、アルキル力ルポニル基には、例えば、 ₆ アルキル一カルボニル基（例えば、ホルミル、メチルカルポニル、ェチルカルボニル、プロピルカルポニル基など）、モノー又はジ —アルキル力ルバモイル基には、例えば、モノー又はジ—〇卜₄ アルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル基など）、アルキルスルホニル基には、例えば、 C , _ ₆ アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルル、^ プロピルスルホニル基など）などが含まれる。

以下、本明細書中で用語「ハロゲン化されていてもよい」を用いる場合、ハロゲン原子の個数は 1〜 5個、好ましくは 1〜 3個程度であることを意味する。

A環、 B環が有していてもよい好ましい置換基としては、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ハロゲン化されていてもよい (：ト₄ アルキルチオ基、 ₃ ァシルォキシ基、ヒドロキシル基、アミノ基、モノー又はジー — ₄ アルキルアミノ基、カルボキシル基、。 ₄ アルコキシ—カルボニル基およびォキソ基などが挙けられる。

A環、 B環が有していてもよいより好ましい置換基には、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C ^₄ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C ^₄ アルコキシ、ヒドロキシル基、アミノ基、モノ—又はジー ₄ アルキルアミノ基、。卜 ₃ ァシルォキシ基、ォキソ基などが含まれる。特に、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基およびハロゲン化されていてもよい ₄ アルコキシ基などが好ましい。

A環および B環の置換基は、環のうち置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が 2個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一又は異なっていてもよく、その個数は 1〜4個程度であってもよい。置換基の個数は 1〜3個程度であるのが好ましい。

A環及び又は B環が窒素原子を有する場合、 4級アンモニゥム塩を形成していてもよく、例えば、ハロゲンイオン（例えば、 C 1—， B r―， I— など）、硫酸イオン、ヒドロキシイオンなどの陰イオンと塩を形成していてもよい。

「A環」について

A環における好ましい同素環としては、置換基を有していてもよい炭素原子からなる同素環、例えば、式（A - 1)

(式中、ニニは一重または二重結合を示す。以下も同様。）

〔式中、 A ¹ は、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基（例えば、メチル、イソプロピル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ェチル、 2 , 2， 2—トリフルォロェチル、ぺンタフルォロェチル基など）、またはハロゲン化されていてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、ペン夕フルォロエトキシ基など）を示す〕、又は式 (A-2)

〔式中、 A ² および A ³ は同一又は相異なって、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基（例えば、メチル、イソプロピル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、ペンタフルォロェチル基など）、またはハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、 2， 2 , 2—トリフルォロエトキシ、ペンタフルォロエトキシ基など）を示す〕で表わされる同素環などが挙げられる。

より好ましい同素環には、例えば、式（A - 3)

〔式中、 A⁴ および A ⁵ は、同一又は相異なって、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、またはハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルキル基（例えば、メチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ェチル、 2 , 2， 2 - トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、イソプロピル基など）を示す〕で表わされる同素環（特にベンゼン環）などが含まれる。 ― — --一一また、同素環としては、例えば、下記式（A-4)

特にまたは (A - 4)

〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される置換基を有していてもよいベンゼン環も好ましい。

前記式で表される同素環において、特に好ましくは、下記の置換基を有する同素環が含まれる。

(1) A¹ がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、又はハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基（例えば、メチル、トリフルォロメチル、ェチル、イソプロピル基など）である同素環、

(2) A² および A³ が、同一又は相異なって、八ロゲン化されていてもよい C_1-4 アルキル基（例えば、メチル、トリフルォロメチル、ェチル、イソプロピル基など）、又はハロゲン化されていてもよい c^₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ基など）である同素環、

(3) A⁴ および A⁵ 力同一又は相異なって、 C卜 ₄ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル基など）である同素環、

(4) A¹ がハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、

(5) A² および A ³ が、同一又は相異なって、。卜 ₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ基など）である同素環。

A環における好ましい芳香族複素環又は非芳香族複素環としては、 5又は 6員の芳香族複素環又は非芳香族複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、チォフェン、テトラヒドロピリジン、ピロ一ル、チアゾール環などが挙げられる。具体的こほ：例えば、式. (A-5) で表される複素環が好ましい。

置換基を有していてもよい芳香又は非芳香族複素環の好ましいものとしては、例えば、ォキソ基、置換基を有していてもよいアルキル基（A環および B環が有していてもよい置換基として定義されたものと同意義）、 C _{6 1 Q}ァリ一ル基（例えば、フエニル基など）および八ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）から選ばれた置換基を 1又は 2個有していてもよいピリジン、ピラジン、チォフェン、テトラヒドロピリジン、ピロール、チアゾール環などが挙げられ、具体的には、例えば、下記式（A-6) で表される芳香又は非芳香族複素環などが好ましい。

, 、N

(νΠ) I I または

、

〔式中、 D¹ は水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、 E¹ は〇卜₄ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル基など）などを示し、（ii) で示される部分構造を有する化合物は八口ゲ:^千オン

(例えば、 C 1—， B r_, I - など）、硫酸イオン又はヒドロキシイオンなどとともに 4級アンモニゥム塩を形成する。 Gは水素原子又はト₄ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル基など）を示し、 Jは水素原子、 c ^₄ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル基など）又は c ₆_ _{1 0}ァリール基（例えば、フエニル基など）を示す。〕

A環は、 5又は 6員の窒素含有複素環、例えば、（i) 炭素原子以外に窒素原子を 1又は 2個含む 6員の芳香族含窒素複素環（例えば、ピリジン、ピラジン環など）、 (i i)炭素原子以外に、窒素原子を 1又は 2個含む 6員の非芳香族複素環（例えば、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、テトラヒドロピリダジン環など）などであるのが好ましい。特に好ましい A環には、芳香族含窒素複素環、なかでもピリジン環などが含まれる。

「B環」について

B環における好ましい同素環としては、置換基を有していてもよい炭素原子からなる同素環、例えば、式（B - 1)

〔式中、 B ¹ はハロゲン原子、ヒドロキシで置換またはハロゲン化されていてもよい ₄ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい C ^₄ アルコキシ基、 _ ₆アルキル一カルボニル基またはカルボキシル基を示す〕、式（B-2)

〔式中、 B ² および B ³ は、同一又は相異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい ₄ アルキル基またはハロゲン化されていてもよい C ^₄ ァルコキシ基を示す〕、または式（B- 3)

(B-3)

〔式中、 B⁴ ， B⁵ および B⁶ は、同一又は相異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルコキシ基を示す〕で表わされる同素環などが挙げられる。

さらに好ましい同素環には、式（B-4)

〔式中、 B⁷ ， B⁸ 及び B⁹ は、同一又は相異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基またはハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルコキシ基を示す〕で表される基などが含まれる。

特に好ましい同素環としては、下記式（B - 5)

(B-5)

〔式中、 B^1Qは、ハロゲン原子、ヒドロキシで置換またはハロゲン化されていてもよい〇^₄ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい Ci_₄ アルコキシ基、 C 6アルキル—カルボニル基またはカルボキシル基を示す〕で表される基が挙げられる。

前記式中、 B¹ 〜B^{1 Q}におけるハロゲン原子には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子などが含まれ、ハロゲン化されていてもよい Ci_₄ アルキル基には、例えば、メチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ェチル、 2, 2, 2—トリフルォロェチル、 2， 2， 2—トリクロロェチル、 1, 1, 2, 2—テトラフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、プロピル、 2, 2， 3， 3—テトラフルォロプロピル、イソプロピル基などが含まれ、ハロゲン化されていて-もよ L C^： ₄ アルコキシ基には、例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、 2, 2, 2—トリフルォロエトキシ、 2, 2, 2—トリクロ口エトキシ、 1， 1， 2， 2—テトラフルォロエトキシ、ペン夕フルォロェトキシ、プロボキシ、 2， 2, 3， 3—テ卜ラフルォロプロボキシ、イソプロポキシ基などが含まれる。

前記式中、 B ¹または B ^{1 Q}で示される C ₆アルキル—カルボニル基にはホルミル、ァセチルなどが含まれる。

また、 B環が置換基を有していてもよいベンゼン環であるのも好ましい。このようなベンゼン環には、例えば、式（B - 6)

または (B-6)

が好ましく、さらに好ましくは、式（B-7)

または (B-7)

B 特に、式 (B-8)

(B - 8)

〔式中の記号は前記と同意義である〕で表されるベンゼン環などが含まれる。前記式中の置換基の中で、特に好ましい置換基としては、

(1) B¹ , B² , B³ , B⁴ , B⁵ および B⁶ が、同一又は相異なって、ノロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、ハロゲン化されていてもよい C __ύ アルキル基（例えば、メチル、トリフルォロメチル、ェチル、イソ：ピル基など）、

(2) Β¹ 、 Β² 、 Β³ 、 Β⁴ 、 Β⁵ および Β⁶ が、同一又は相異なって、ノ\ ロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ基など）、

(3) B⁷ 、 B⁸ および B⁹ 力^ ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素原子など）、

(4) B^1Gがフッ素原子、

(5) B^1Qが ₄ アルキル基（例えば、メチル基など）、

(6) B¹または B^1Qがヒドロキシで置換されていてもよいアルキル基 (例えば、ヒドロキシメチルなど）、アルキル一力ルポニル（例えば、ホルミル、ァセチルなど）、カルボキシル基などが挙げられる。

より好ましい置換基を有していてもよいベンゼン環としては、下記式（B-9)

(B-9)

で表されるフエニル基が挙げられる。

B環において好ましい芳香族複素環又は非芳香族複素環としては、例えば、ピリジン、チォフェン、ピぺリジン環などの 5又は 6員の芳香族複素環または非芳香族複素環が挙げられ、これらの環は、前記 A環の項で例示したのと同様の好ましい置換基を有していてもよい。

B環が芳香族複素環又は非芳香族複素環である場合、特に好ましい芳香族複素環又は非芳香族複素環には、例えば、式（B-10)

(B-10)

で表される複素環などが含まれる。

A環および B環の双方又はいずれか一方が複素環である場合、この複素環と! ては、無置換の複素環も好ましい。

A環と B環の組み合わせ A環および B環の好ましい組み合わせ（1 ) は、次の通りである。

( 1 ) A環および B環のうちいずれか一方： 0卜₄ アルキル基（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル基など）で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個又は 2個含む 5又は 6員の複素環（例えば、ピリジン、ピラジン、チォフェン、テトラヒドロピリジン、ピぺリジン、ピぺラジン環など）、

A環および B環の他方：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよい C i ₄ アルキル基（例えば、メチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、 2 , 2 , 2—トリクロロェチル、プロピル、イソプロピル基など）およびハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、ペン夕フルォロエトキシ、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ基など）から選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環。

A環および B環のさらに好ましい組み合わせ（2 ) は、次の通りである。

( 2 ) A環および B環のうちいずれか一方：炭素原子以外に窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個又は 2個含む 5又は 6員の芳香族複素環

(例えば、ピリジン、ピラジン、チォフェン環など）で、

A環および B環の他方：ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよい C _{1 - 4} アルキル基（例えば、メチル、トリフルォロメチル、トリクロロメチル、ェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、ペン夕フルォロェチル、 2， 2 , 2—トリクロロェチル、プロピル、イソプロピル基など）およびハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、ペンタフルォロエトキシ、 2， 2 , 2—トリクロ口エトキ、一プ-— ロボキシ、イソプロポキシ基など）から選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されて特に、 A環が置換基を有していてもよい前記芳香族複素環（例えば、 5又は 6 員の芳香族複素環、特にピリジン環など）、 B環が置換基を有していてもよいべンゼン環であるのが好ましい。

「C環」について

前記式中、 C環は置換基を有していてもよい同素環又は置換基を有していてもよい複素環を示す。前記同素環又は複素環は、同一又は相異なる置換基を 1〜5 個程度、好ましくは 1〜3個程度有していてもよい。また、それらの置換基は同素環又は複素環のいずれの位置に置換していてもよい。

同素環には、「A環及び B環」の項で述べたのと同様の「環状炭化水素（同素環）」、例えば、ベンゼン、。シクロアルケン（例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン、シクロォクテンなど）、 c ₃— _{1 0}シクロアルカン（例えば、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンなど）などの 3ないし 1 0員の環状炭化水素、好ましくは 5又は 6員の環状炭化水素などが含まれる。好ましい同素環には、ベンゼン、シクロへキセン、シクロへキサン環などの 6員の同素環が含まれ、特にベンゼン環が好ましい。

前記ベンゼン環などの同素環の置換基としては、例えば、八ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子）、ハロゲン化されていてもよい

アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、プロピル、イソプロピル、 3， 3 , 3 _トリフルォロプロピル、ブチル、イソブチル、 t—プチル、パ一フルォロブチル、ぺンチル、へキシル、ォクチル、デシル基など）、ァミノ基で置換された C卜 ₄ ァルキル基（例えば、アミノメチル、 2—アミノエチル基など）、モノ—又はジー C _1→ アルキルアミノ基で置換された (：卜₄ アルキル基（例えば、メチルァミノメチル、ジメチルアミノメチル、 2—メチルアミノエチル、 2—ジメチルーアミ/— ェチル基など）、力ルポキシル基で置換された C i _₄ アルキル基（例えば、カルポキシメチル、カルポキシェチル基など）、じ卜₄ アルコキシ一カルボニル基で置換された ₄ アルキル基（例えば、メトキシカルボニルェチル、エトキシカルポニルェチル基など）、ヒドロキシル基で置換された C ₄ アルキル基（例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシェチル基など）、（：卜アルコキシ一カルボニル基で置換された〇卜₄ アルキル基（例えば、メトキシメチル、メ卜キシェチル、エトキシェテル基など）、 C ₃— _{1 ()} シクロアルキル基（例えば、シクロプロ. ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シク口才クチル基など）、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい。アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、ィソブトキシ、 t—ブトキシ、パーフルォロブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ、ォクチルォキシ、デシルォキシ基など）、ハロゲン化されていてもよい c , _₄ アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ジフルォロメチルチオ、トリフルォロメチルチオ、工チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、プチルチオ基など）、アミノ基、モノー又はジ—〇卜₄ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルァミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5〜9員の環状アミノ基など、具体的には、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ基など）、〇卜₄ アルキル一力ルポニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルァミノなど）、ァミノカルボニルォキシ基、モノー又はジー。卜 ₄ アルキルアミノカルポニルォキシ基（例えば、メチルァミノカルボニルォキシ、ェチルァミノカルボ二ルォキシ、ジメチルァミノカルボニルォキシ、ジェチルァミノカルボニルォキシなど）、 C , _₄ アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ、プロピルスルホニルァミノ基など）、（：ト ₄ アルコキシ一力ルポニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルポニル、プロボ—キシカルボニル、ブトキシカルポニル、イソブトキシカルボニル基など）、ァラルキルォキシ力ルポニル基（例えば、フエ二ルー〇卜₄アルキルォキシ一力ルポニル（例、ベンジルォキシカルボニル基など）などの C ₇— i ₉ァラルキルォキシカルボニル基）、力ルポキシル基、じ卜₆ アルキル—カルボニル基（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルポニル、ブチルカルボニル基など）、 C ₃ _ ₆ シクロアルキル一カルボニル基（例えば、シクロへキシルカルボニル基など）、力ルバモイル基、モノ—又はジーアルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、プロピル力ルバモイル、ブチルカルバモイル、ジェチルカルバモイル、ジブチルカルバモイル基など）、 ₆ アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）などが挙げられる。

さらに、 C環としての同素環は、例えば、 1個の 5又は 6員の芳香族単環式複素環基（例えば、フリル、チェニル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1， 2 , 3—ォキサジァゾリル、 1， 2， 4一ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4一ォキサジァゾリル、フラザニル、 1 , 2， 3—チアジアゾリル、 1， 2 , 4ーチアジアゾリル、 1 , 3 , 4 ーチアジアゾリル、 1， 2 , 3—トリァゾリル、 1， 2， 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジ二ル基など）などで置換されている場合があり、これらの芳香族単環式複素環基は、 1〜3個程度のハロゲン化されていてもよい〇ト₄ アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、イソプロピル基など）などで置換されていてもよい。

C環としての同素環（ベンゼン環など）に置換する好ましい置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよい ₆ アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、プロピル、イソプロピル、 3 , 3 , 3—トリフルォロプロピル、ブチル、 s—プチル、 t—プチ； k パ^ 一フルォロブチル基など）、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン化されていてもよい C，_ ₆ アルコキシ基（例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロェトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、 3， 3 , 3—トリフルォロプロボキシ、ブ卜キシ基など）、アミノ基、モノー又はジ _〇卜₄ アルキルアミノ基で置換された〇卜₄ アルキル基（例えば、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、 2—メチルアミノエチル、 2—ジメチルアミノエチル基など）、モノ—又はジー C _: _₄ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、ジメチルアミノ、ジェチルァミノ基など）、 C ^₄ アルコキシ一力ルポニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル基など）、力ルポキシル基およびカルバモィル基などが挙げられれる。

なかでも、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、八ロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—プロモェチル、 2 , 2， 2—トリクロロェチル、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル、パーフルォロェチル、プロピル、イソプロピル、 t一ブチル基など）、およびハロゲン化されていてもよい — ₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2， 2—トリクロ口エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロエトキシ、プロポキシ基など）、ジー 0ト₄ アルキルァミノ基（例えば、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基など） C ^ s ァシルォキシ基（例えば、ァセトキシ基など）およびヒドロキシル基などが好ましい。これらの置換基の数は、例えば、 1〜 3個程度であるのが好ましい。

特に、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素原子など）、ハロゲン化されていてもよい。卜₄ アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2 , 2， 2—トリクロロェチル、 2 , 2 , 2—トリフルォロェチル、パ一フルォロェチル、プロピル、イソプロピル、 t一ブチル基など）、ハロゲン化されていてもよい ₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、トリフルォロメトキシ—ヱド— キシ、 2 , 2 , 2—トリクロ口エトキシ、 2 , 2 , 2—トリフルォロエトキシ、パ一フルォロエトキシ、プロポキシ基など）などが好適である。「置換基を有していてもよい複素環」の「複素環」には、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの 1種または 2種のへテロ原子を、 1 〜4個含む 5〜1 0員の複素環などが含まれる。複素環としては、具体的には、例えば、（1 ) フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、 1 , 2， 3—ォキサジァゾリル、 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4—ォキサジァゾリル、フラザニル、 1， 2， 3—チアジアゾリル、 1 , 2， 4ーチアジアゾリル、 1， 3 , 4ーチアジアゾリル、 1， 2， 3—トリァゾリル、 1， 2， 4—トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなどの 5又は 6員の芳香族単環式複素環；

( 2 ) ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チェニル、インドリル、イソインドリル、 1 H—インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾォキサゾリル、 1， 2—ベンゾイソォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、 1， 2 _ベンゾイソチアゾリル、 1 H—ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、 α—カルボリニル、 /3—力ルポリニル、 γ —カルボリニル、アタリジエル、フエノキサジニル、フエノチアジニル、フエナジニル、フエノキサチイニル、チアントレニル、フエナ卜リジニル、フエナトロリニル、インドリジニル、ピロ口〔1， 2— b〕ピリダジニル、ピラゾ口〔1 , 5— a〕ピリジル、イミダゾ〔1， 2— b〕ピリダジニル、イミダゾ〔 1， 2 a〕ピリミジニル、 1， 2， 4—トリァゾロ〔4， 3— a〕ピリジル、 1 , 2 , 4一トリァゾロ〔 4 , 3— b〕ピリダジニルなどの 9又は 1 0員の芳香族縮合複素環；または

( 3 ) ォキシラニル、ァゼチジニル、ォキセ夕ニル、チェ夕ニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジル、テトラヒドロビラニル、モルホリニル、チォモルホリニル、ビラジニルなどの 5〜1 0員の非芳香族複素環などが挙けこられる。前記複素環（1 ) 〜（3 ) のうち、例えば、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1ないし 3個含む 5又は 6員の複素環が広く利用される。このような複素環には、例えば、フリル、チェニル、ピロリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、キノリル、イソキノリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニルなどが含まれる。

複素環が有していてもよい置換基としては、前記「置換基を有していてもよい同素環」の項で述べたのと同様の置換基が挙げられる。

より好ましい C環には、置換基を有していてもよいベンゼン環（特に、置換基により置換されたベンゼン環）、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい ₄ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルコキシ基、ジ -c,_₄ アルキルアミノ基、 Ci_₃ ァシルォキシ基およびヒドロキシル基より選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環（特に前記置換基で置換されたベンゼン環）が含まれる。具体的には、好ましい C環には、例えば、下記式（C - 1)

〔式中、 C¹ 、 C² および C³ は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルキル基、ハロゲン化されていてもよい ₄ アルコキシ基、モノー又はジー c^₄アルキルアミノ基、ァシルォキシ基またはヒドロキシル基を示す〕、または下記式（C-2)

〔式中、 C⁴ および C⁵ は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルキル基またはハロゲン化されていてもよい c^₄ アルコキシ基を示す〕で表わされる置換されていてもよいべンゼ: 環が含まれる。

ここで、 C¹ 、 C² 、 C³ 、 C⁴ 又は C⁵ で示されるハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい。卜アルキル基、ハロゲン化されていてもよい〇卜₄ アルコキシ基およびモノー又はジーじ卜₄ アルキルアミノ基は、前記したハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよい C^₄ アルコキシ基およびモノー又はジ _Ci_₄ アルキルアミノ基と同様のものが用いられる。

より好ましい C環には、例えば、前記式（C-1) 及び（C- 2) において、 C¹ 〜 C⁵ が下記の置換基であるベンゼン環が含まれる。

(1) C¹ 、 C² および C³ 力同一又は相異なって、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C卜₄ アルキル基又はハロゲン化されていてもよい C卜₄ アルコキシ基、

(2) C¹ 、 C² および C³ 、同一又は相異なって、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルキル基、

(3) C¹ 、 C² および C³ が、同一又は相異なって、ハロゲン原子、

(4) C¹ 、 C² および C³ が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよい — ₄ アルキル基、

(5) C¹ .、 C² および C³ が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよい ₄ アルコキシル基、

(6) C⁴ および C⁵ が、同一又は相異なって、ハロゲン原子、

(7) C⁴ および C⁵ が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよい C_1-4 アルキル基、または

(8) C⁴ および C⁵ が、同一又は相異なって、ハロゲン化されていてもよい c_l→ アルコキシ基。

前記態様（1) 〜（8) において、「ハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルキル基」、「ハロゲン化されていてもよい — 4アルコキシ基」および「ハロゲン原子」としては、前記と同様の基又は原子が例示できる。

さらに好ましい C環としては、例えば、前記式（C-2) において、 - C⁴ ii^Z " C ⁵ が下記の置換基であるベンゼン環が挙げられる。

(a) C および C⁵ のうち一方が水素原子、他方がメトキシ基、 (b) C⁴ および C⁵ が塩素原子、

(c) C⁴ および C⁵ のうち一方がメトキシ基、他方がイソプロピル基、

(d) C⁴ および C⁵ のうち一方がメトキシ基、他方が 1—メトキシ— 1—メチルェチル基、または

(e) C および C⁵ がトリフルォロメチル基。

「Z環」について

前記式中、 Z環は置換されていてもよい含窒素複素環を示す。 Z環の置換基としては、種々の置換基、例えば、アルキル基（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソプチル、 sec —ブチル、 tert_ブチル基などの炭素数 1〜6の直鎖状又は分枝状アルキル基、好ましくは炭素数 1〜4の直鎖状又は分枝状アルキル基）、アルケニル基（例えば、ェテニル、プロべニル、イソプロぺニル、ブテニル、イソブテニル、 sec —ブテニル基などの炭素数 2〜6のアルケニル基、好ましくは炭素数 2〜4のアルケニル基）、アルキニル基（例えば、ェチニル、プロピニル、イソプロピニル、ブチニル、イソブチニル、 sec — ブチェル基などの炭素数 2 ~ 6のアルキニル基、好ましくは炭素数 2〜4のアルキニル基）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シク口ペンチル、シクロへキシル基などの C₃— ₈ シクロアルキル基、好ましくは C₃ — ₆ シクロアルキル基）、シクロアルキル—アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルェチル、シクロへキシルメチル基などの c₃_₆ シクロアルキル一 C^ アルキル基）、ァリール基（例えば、フエニル、 1—ナフチル、 2—ナフチル、アントリル、フエナントリル基などの炭素数 6〜 14のァリール基、好ましくは炭素数 6〜 1 0のァリール基、特にフエニル基）、ニトロ基、シァノ基、ヒドロキシル基、〇卜₄ アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ基など）、じ卜 ₄ アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ基など）、アミノ基、モノ—又はジ — 卜 ₄ アルキルアミノ基（例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プ H_k: レアミノ、ジメチルァミノ、ジェチルァミノ基など）、環状アミノ基（例えば、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子などのへテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5 〜 9員の環状アミノ基など、具体的には、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ基など）、 C _: _₄アルキル一力ルポニルァミノ基（例えば、ァセチルァミノ、プロピオニルァミノ、プチリルアミノ基など）、 C ^₄ アルキルスルホニルァミノ基（例えば、メチルスルホニルァミノ、ェチルスルホニルァミノ基など）、 C卜 ₄ アルコキシ一力ルポニル基（例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基など）、カルボキシル基、 C , _₆ アルキル一力ルポニル基（例えば、メチルカルポニル、ェチルカルポニル、プロピルカルポニル基など）、力ルバモイル基、モノ—又はジー C i _₄ アルキル力ルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル基など）、 0 ₂ _₆ アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、プロピルスルホニル基など）、ォキソ基、チォキソ基などが挙げられる。これらの置換基の数は、 Z環の大きさに応じて、例えば、 1 ~ 5個程度、好ましくは 1 又は 2個程度である。

Z環は、 Y及び窒素原子 N以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された少なくとも 1つのへテロ原子を含んでいてもよい複素環であってもよいが、ォキソ化されていてもよい環であるのが好ましい。

Z環には、下記式 (Z-1) ー (Z-1)

(式中、 Dと Eは、 Eに隣接する窒素原子とともに前記 Z環を形成する基を示す）で表される含窒素複素環が含まれる。

Z環を形成する Dおよび Eとしては、少なくとも一方がォキソ化されていてもよいアルキレン基、ォキシアルキレン基、イミノアルキレン基などが挙げられる。好ましい Dおよび Eはそれぞれォキソ化されていてもよいアルキレン基、ォキシアルキレン基である場合が多い。 Dおよび Eで表されるォキソ化されていてもよいアルキレン基、ォキシアルキレン基、イミノアルキレン基は、 Z還が 5 .1-2一員環、好ましくは 5〜9員環を形成する炭素数を有するのが好ましい。なお、 D および Eで表されるアルキレン基の炭素数は、同一又は異なっていてもよい。好ましい Dには、例えば、ォキソ化されていてもよいアルキレン基（特にォキソ化されていてもよいアルキレン基）、（^ _ ₇ ォキシアルキレン基

(特にぃ₅ ォキシアルキレン基）、 ₇ イミノアルキレン基（特に 0ぃ₅ イミノアルキレン基）が含まれる。さらに好ましい Dには、式一（C H ₂) _m—

(式中、 mは 1〜7 ) で表されるアルキレン基、式 —〇一（C H₂) _p— (式中、 pは 1 ~ 7の整数）で表されるォキシアルキレン基、式一 NH— (C H ₂) _q -

(式中、 Qは 1〜7の整数）で表されるイミノアルキレン基が含まれる。上記式において、 m及び pは、それぞれ 1〜5、特に 2〜 5であるのが好ましい。

好ましい Eには、例えば、ォキソ化されていてもよい〇 ₃ アルキレン基、特にォキソ化されていてもよい炭素数 1又は 2のアルキレン基、なかでもォキソ化されていてもよいメチレン基が含まれる。

前記 Z環に置換可能なォキソ基の数は特に制限されず、 Z環の大きさに応じて 1〜 3程度の範囲から選択できるが、 Z環が 5〜 1 0員である場合、ォキソ基の数は 1又は 2個程度である。ォキソ基は、 D及びノ又は Eの少なくともいずれか一方に置換していればよい。好ましい Z環において、ォキソ基は Eに置換している。

好ましい Z環において、 Dは炭素数 1 ~ 5、特に炭素数 2〜5のアルキレン基又はォキシアルキレン基であり、 Eはォキソ化された炭素数 1又は 2のアルキレン基、特に〉 C = 0である。好ましい Z環には、例えば、下記式（Z - 2) ゝヽ (CH₂)へ ^-0(CH₂) ,

N— o r (Z-2)

C z

II II

0 0

(式中、 m及び pはそれぞれ 1〜5の整数を示す）

で表される 5〜 9員含窒素複素環が含まれる。

「 nについて J 一二 - - - 前記式中、 nは 1ないし 6の整数を示し、 1〜3の整数、特に 1又は 2であるのが好ましい。さらに好ましくは、 nは 1である。化合物 (j) 及び 0a) について

前記一般式（I) 及び一般式（la) で表される化合物において、前記「M環」

「一 χ = Yく」「Ra」「Rb」「A環」「B環」「C環」「Z環」及び「nj の組み合わせは特に制限されず、適当に組み合わせることにより化合物（I)，（la) を構築できる。好ましい化合物（I) ， (la) は、前記好ましい態様の「M環」

「一 Xニニ Y<」「Ra」「Rb」「A環」「B環」「C環」「Z環」及び「n」を組み合わせることにより構築される。

前記一般式（I) 、特に一般式（la) で表される化合物のうち、好ましい化合物 (1) には、次のような化合物又は薬学上許容可能な塩が含まれる。

A環および B環のうちいずれか一方が、炭素原子以外に、窒素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1又は 2個含む 5又は 6員の複素環であり、他方がベンゼン環であり、 A環および B環は、ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよい ₄ アルキル基から選ばれた 1又は 2個の置換基を有していてもよい；

C環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいアルキル基（好ましくは〇ぃ ₄ アルキル基）および八ロゲン化されていてもよい〇ト₆ アルコキシ基（好ましくは ₄ アルコキシ基）から選ばれた 1〜3個の置換基を有していてもよいベンゼン環；

Z環を構成する Dが— （CH₂) _m— （mは 1〜7の整数を示す）又は— O—（C H₂) _p— （pは：！〜 7の整数を示す）；

Z環を構成する Eが >C=〇；

-X— Y< が— CO— N<又は— N = C< ； nが 1である化合物または薬学上許容可能なその塩。 —二 -- 上記「5又は 6員の複素環」としては、例えば、ピリジン、ピラジン、ピロ一ル、チォフェン、チアゾール、テトラヒドロピラジン、ピぺリジンなどが挙げられ、具体的には、 A環として、前記式（A- 5) で表される複素環などが挙げられ、 B環としては、前記式（B- 7) (B-8) 、特に前記式（B- 10) で表されるベンゼン環などが挙げられる。

前記「八ロゲン原子」には、例えば、フッ素、塩素、臭素原子などが含まれ、

「ハロゲン化されていてもよい（^_₄ アルキル基」としては、例えば、メチル、クロロメチル、ジフルォロメチル、トリクロロメチル、トリフルォロメチル、ェチル、 2—ブロモェチル、 2， 2, 2—トリフルォロェチル、パ一フルォロェチル、プロピル、 3, 3, 3—トリフルォロプロピル、イソプロピル、 2—トリフルォロメチルェチル、ブチル、 4, 4, 4_トリフルォロブチル、イソブチル、 sec 一プチル、 tert—ブチル基などがあげられ、「ハロゲン化されていてもよい C ,_₆ アルキル基」には、上記アルキル基又はハロゲン化アルキル基に加えて、ペンチル、へキシル基などが含まれる。

「ハロゲン化されていてもよい C^₄ アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、エトキシ、 2， 2， 2—トリフルォロエトキシ、パーフルォロェ卜キシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、 4, 4, 4—トリフルォロブトキシ、イソブトキシ、 sec —ブトキシ、 tert—ブトキシ基などがあげられ、「ハロゲン化されていてもよい卜₆ アルコキシ基」には、上記アルコキシ基又はハロゲン化アルコキシ基に加えて、ペンチルォキシ、へキシルォキシ基などが含まれる。

前記一般式（I) 、特に一般式（la) で表される化合物のうち、好ましい化合物 (2) には、次のような化合物又は薬学上許容可能な塩も含まれる。

A環が、炭素原子以外に、 1個の窒素原子又は 1個の硫黄原子を含む 5又は 6 員の複素環、例えば、下記式（A- 7) で表される複素環；

B環力ハロゲン原子およびハロゲン化されていてもよいアルキル基力ら選ばれた 1〜 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環； C環力ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいじ卜₄ アルキル基およびハロゲン化されていてもよい Ci— ₄ アルコキシ基から選ばれた 1〜 3個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環；

Z環を構成する Dがー（CH₂) _m— （mは 1〜7の整数を示す）又は— O— (C H₂) _p— （pは 1〜7の整数を示す）；

Z環を構成する Eが >C=〇；

-X— Y< がー CO— Ν< ； ηが 1である化合物または薬学上許容可能なその塩。

「ハロゲン原子」、「ハロゲン化されていてもよいアルキル基」及び「八ロゲン化されていてもよい c^₄ アルコキシ基」としては、上記化合物（1) の項で述べたのと同様の原子又は基が例示できる。

より好ましくは、 R ^aおよび R ^bが同一又は異なって水素原子又は① C i— ₆アルコキシ基、②じト ₆アルキルチオ基、 ③ァミノ基、 ④ _₇ァシルァミノ基、 ⑤モノ一又はジ—じェアルキルアミノ基、 ⑥ C₃_i。環状アミノ基、 ⑦ アルキル基で置換されていてもよい 5又は 6員の環状アミノ基、 ⑧ — ₆アルキルスルホニルァミノ基又は⑨じ ₆アルキルカルボニルォキシ基で置換されていてもよい 6アルキル基、

又は R ^aおよび R^bが共に結合してハロゲン原子またはじ卜₄アルキル基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、

B環が①ハロゲン原子、 ②八ロゲン化されていてもよい C^₄アルキル基又は③ ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、

C環が①ハロゲン原子、 ②ハロゲン化されていてもよい C^₄アルキル基、 ③ハロゲン化されていてもよい ₄アルコキシ基、④ — 4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 ⑤ C卜 ₃ァシルォキシ基又は⑥水酸基から選ばれた Lii 一し 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、

Z環がじいアルキル基又は水酸基で置換されていてもよくォキソ化されていてもよい 5ないし 10員の含窒素複素環基であり、

— Xrzz Yくがー CO— Νく又は— N = C<であり、 nが 1である化合物又はその塩が含まれる。

化合物（I) 及び（la) のうち好ましい化合物には、例えば、下記一般式で表される化合物又はその塩が含まれる。

(式中、 D及び Eはォキソ化されていてもよいアルキレン基、その他の記号は前記と同意義である）

D及び Eは、それぞれ 1つのォキソ基で置換されていてもよい。卜₃アルキレン基であるのが好ましい。

化合物（I) 及び（la) のうちさらに好ましい化合物には、例えば、下記一般式で表される化合物又はその塩が含まれる。

(式中、 mは 1〜7の整数、その他の記号は前記と同意義である）

mは 2〜 5の整数が好ましい。

上記式において、 R ^aおよび R ^bがそれぞれ水素原子または

(I)ハロゲン原子，（II)(i)ヒドロキシ基，（iDC^ ₆アルコキシ基，（iiDC^ ₆ アルキルチオ基，（iv)アミノ基，）。^?ァシルァミノ基，（vi)モノー又はジー C！ _ ₆アルキルァミノ基，（vi Πモノー又はジー C ₃ _ ₈シクロアルキルァミ- 基， -― (vii C^eアルキルで置換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子からなる群から選ばれるヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5〜 9 の環状アミノ基，（i^C^ ₄アルキルスルホニルァミノ基，；！じ ₆アルキル—力ルポニルォキシ基および (xi)ハロゲン原子からなる群から選ばれる 1〜 5個の置換基を有していてもよい Ci_₆アルキル基，（III) アルキルで置換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれるへテ口原子を 1〜3個（好ましくは、 1または 2個）含んでいてもよい 5〜9員（好ましくは、 6員）の環状アミノ基，（IV)カルボキシル基，（V)力ルバモイル基および (VI)モノ—又はジ— アルキル力ルバモイル基からなる群から選ばれる置換基を示すか； R^aおよび R^bが共に結合して A環を形成し、

A環が C ,― ₆アルキル基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の芳香族複素環（好ましくは、ピリジン環）を示し；

B環が（i)ヒドロキシ基で置換されていてもよい C^eアルキル基，（iOCi— ₆ アルキル力ルポニル基（ホルミルを含む）および（iii)力ルポキシル基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₄7リール基（好ましくは、ベンゼン環）を示し；

C環が（i)ハロゲン原子，（ii)ハロゲン化されていてもよい。アルキル基および（iii) C_:一 ₁₀アルコキシ基からなる群から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C₆— ₁₄ァリール基（好ましくは、ベンゼン環）であり； Z環が（DC^sアルキル基，（ii)ヒドロキシ基および（iii)ォキソ基からなる群から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい、 Y及び窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる少なくとも 1つのへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 12員の複素環を示す場合が好ましい。

前記式（I) 及び（la) で表される化合物は塩を形成していてもよく、それが医薬品として用いられる場合、塩としては薬学上許容可能な塩が好ましレ^一:

薬学上許容可能な塩としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸および硝酸などの無機酸との塩、または酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クェン酸、乳酸、メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、パルミチン酸、サリチル酸およびステアリン酸などの有機酸との塩が例示できる。

本発明で用いる化合物（I) 及び（la) 又はその塩には、シス，トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体の他、 R体及び S体などの光学活性体も含まれる。また、 Z環などの環の大きさによっては、コンホメーシヨンによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体も化合物（I) 及び（la) 又はその塩に含まれる。

以下に化合物（I) 及び（la) に含まれる化合物の中で好ましいものを示す。 (1) 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8， 9 ーテトラヒドロー 5— (4—メチルフエニル） —6， 1 1—ジォキソ一 1 1H— ビラジノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン（以下、化合物 No. 1と略称する場合がある。）ノ

(2) 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6， 7, 8, 9， 10， 12—へキサヒドロ _ 5— （4—メチルフエ二ル） — 6， 12—ジォキソ

[1, 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン（以下、化合物 N o. 2と略称する場合がある。）

(3) 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7， 8， 9, 10， 1 1—へキサヒドロー 5— （4—メチルフエニル） —6, 13—ジォキソ - 13H- [1， 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(4) 6， 7, 8， 9， 10, 12—へキサヒドロ一 7— （2—メトキシベンジル）一5— (4—メチルフエニル）一6， 12—ジォキソ [1, 4] ジァゼピノ

[2， 1— g] [1, 7] ナフチリジン

(5) 6， 7, 8， 9, 10, 1 1—へキサヒドロ一7— (2—メトキシベンジリレ）一 5— （4—メチルフエニル）一 6, 1 3—ジォキソ— 1 3 H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1， 7] ナフチリジン ― 一— "

(6) 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6, 7, 8， 9， 10, 1 1, 12, 14—ォクタヒドロ一 5— （4—メチルフエ二ル）一 6, 1 4ージォキソ [1， 4] ジァゾニノ [2， 1一 g] [1, 7] ナフチリジン (7) 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 7, 8, 9, 10, 12—へキサヒドロ一 6, 12—ジォキソ— 5—フエニル [1, 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(8) 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 7, 8， 9, 10， 1 1一へキサヒドロ一6, 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(9) 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6, 7, 8， 9, 10, 1 1—へキサヒドロー 5— (4—メチルフエニル）一6， 13—ジォキソ - 13H- [1， 4] ジァゾシノ [1， 2— b] [2, 7] ナフチリジン

(10) 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1—デカヒドロ— 2—メチル一 5— (4—メチルフエニル） —6, 1 3—ジォキソ一 13 H— [1， 4] ジァゾシノ [1, 2— b]

[2， 7] ナフチリジン

(1 1) 4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ _ 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(12) (9R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6， 7， 8， 9, 10, 12—へキサヒドロー 9—メチルー 5— (4—メチルフエ二ル）一 6， 12—ジォキソ [1， 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(1 3) (9 S) - 7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6， 7, 8， 9, 10， 12—へキサヒドロ— 9ーメチルー 6， 12—ジォキソ— 5 —フエニル [1, 4] ジァゼピノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(14) (9 S) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7， 8, 9, 10, 12—へキサヒドロー 9ーメチルー 5— ( 4—メチル：— o二-— ル） —6， 12—ジォキソ [1, 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフ (15) (土） _7_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 7, 8， 9, 10， 1 1一へキサヒドロー 9 _メチル— 6， 13—ジォキソ一 5 一フエ二ルー 1 3H_ [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(16) (±) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ— 9一メチル— 5— （4一メチルフエ二ル）一6, 13—ジォキソー 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(1 7) (9 R) - 7 - [3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ一 9一メチル— 6, 13—ジォキソ一 5 一フエニル一 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2， l—g] [1， 7] ナフチリ

、、、、

ンン

(18) (9R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8, 9， 10， 1 1—へキサヒドロ一 9—メチルー 5— (4—メチルフエ二リレ）一6， 13—ジォキソ一 13 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， l—g] [1， 7] ナフチリジン（以下、化合物 No. 3と略称する場合がある。）

(1 9) (9 S) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8， 9， 10， 1 1—へキサヒドロー 9—メチル— 6， 13—ジォキソ一 5 —フニル一 13H— [1, ] ジァゾシノ [2, l—g] [1， 7] ナフチリジン

(20) (9 S) - 7 - [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6， 7, 8, 9， 10， 1 1一へキサヒドロ— 9—メチル— 5— (4—メチルフエ二ル） -6, 13—ジォキソ一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2, l—g] [1, 7] ナフチリジン

(2 1) 4- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4，

5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6 _フエ二ルー 1 H—ピリド [ 2， - 3— ej -[ 1' 4] ジァゼピン

(22) 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 6H—ピリド [2， 3 - b] [1， 5] ォキサゾシン

(23) 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロ— 7—メチル一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ]

[1, 4] ォキサゼピン

(24) 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 8—メチル一 6—ォキソ一 7—フエニル _ 6 H—ピリド [2， 3-b] [1, 5] ォキサゾシン

(25) (土） — 7— [3， 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7 , 8, 9, 10, 12—へキサヒドロー 9—ヒドロキシ一 5— （4ーメチルフェニル）一 6， 12—ジォキソ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(26) 7—ベンジル— 6， 7, 8, 9， 10, 12—へキサヒドロ— 6, 12 —ジォキソ— 5—フエニル [1， 4] ジァゼピノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(27) 7一べンジルー 6, 7, 8 9， 10， 1 1一へキサヒドロ— 6, 1 3 ージォキソー 5—フエニル— 13H [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(28) 7—ベンジル一 6， 7, 8, 9， 10, 1 1， 1 2， 14ーォク夕ヒド口一 6， 14—ジォキソー 5—フエニル [1， 4] ジァゾニノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(29) 7— （3， 4ージクロ口ベンジル）一6, 7, 8， 9, 10， 12—へキサヒドロ— 6, 12—ジォキソー 5—フエニル [1， 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(30) 7— (3， 4—ジクロロベンジル）一6, 7， 8， 9, 10, 1 1—へキサヒドロ— 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 13H— [1， 4] ア-ゾノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(3 1) (S) 一 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 3, 8—ジメチルー 6—ォキソ一 7 _フエ二ルー 6 H—ピリド [2， 3— b] [1, 5] ォキサゾシン

(32) (R) — 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 3， 8—ジメチル一 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 6 H—ピリド [2, 3 -b] [1， 5] ォキサゾシン

(33) 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 8—メチルー 5 _ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2- f ]

[1， 4] ォキサゼピン

(34) 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 9—メチルー 6—ォキソ一 7—フエニル一 6H—ピリド [2， 3-b] [1, 5] ォキサゾシン

(35) 4 - [3, 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 8—メチル一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2— f ]

[1, 4] ォキサゼピン 9一才キシド

(36) 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3, 4, 5,—テトラヒドロ _ 9ーメチルー 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 6 H—ピリド [2， 3-b] [1, 5] ォキサゾシン 1 0—ォキシド

(37) 8—ァセトキシメチル一 4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6—フエニルピリド一 [3, 2- f ] [1, 4] ォキサゼピン

(38) 9—ァセトキシメチル— 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] — 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 6H— ピリド [2, 3-b] [1， 5] ォキサゾシン

(39) 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 8—クロロメチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ _ 5—ォキソ _ 6—フエニルピリド [3，

2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン —- 一

(40) 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _2， 3， 4, 5ーテトラヒドロー 8—メトキシメチル一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， bl

2- f ] [1, 4] ォキサゼピン

(41) 4- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 8— （2—メチルェチル）一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン

(42) 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4, 5ーテトラヒドロー 8—メチルチオメチルー 5—ォキソ一 6—フエニルピリド

[3, 2— f ] [1, 4] ォキサゼピン

(43) 8—アミノメチル— 4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一6—フエニルピリド. [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(44) 4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 8—メチルアミノメチルー 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(45) 4- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —8—ジメチルアミノメチルー 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2— f ] [1, 4] ォキサゼピン

(46) 4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 8—シクロプ口ピルアミノメチルー 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 5 _ォキソ一 6—フエ二ルピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(47) 4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 8— （N—メチルビペラジノメチル）一 5—ォキソ一6—フェニルピリド [3， 2- f ] [1, 4] ォキサゼピン

(48) 8—ァセチルァミノメチル _ 4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2- f ] [1, 4] ォキサゼピン

(49) 4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2， 3..4； - 5—テトラヒドロ一 8—メタンスルホニルアミノメチル一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2— f] [1， 4] ォキサゼピン (50) 6- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 5, 6, 7, 8—へキサヒドロ— 3， 9—ジメチルー 5， 10—ジォキソ一 4—フエニルピリド [2, 3_ f ] [1， 4] ジァゾシン

(5 1) 6 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 5, 6, 7, 8, 9, 10—へキサヒドロー 9一メチル一 5, 10—ジォキソ一 4—フエニルピリド [2， 3— f] [1， 4] ジァゾシン

(52) 6—べンジルー 5, 6， 7, 8, 9, 1 0—へキサヒドロ— 3, 9—ジメチル— 5， 1 0—ジォキソ一 4一フエニルピリド [2， 3 - f ] [1， 4] ジ (53) 6— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9ーェチルー 5, 6， 7， 8, 9, 10—へキサヒドロ— 3—メチルー 5， 10—ジォキソー 4一フエニルピリド [2, 3 - f ] [1， 4] ジァゾシン

(54) 6— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6， 7， 8， 9, 10， 1 1一へキサヒドロー 3, 1 0—ジメチルー 5， 1 1ージォキソ一 4 一フエ二ルー 5H—ピリド [2, 3 - g] [ 1 , 5] ジァゾニン

(55) 4- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _ 8—ヒドロキシメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 5—ォキソ— 6—フエニルピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(56) 4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ _ 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン— 8—力ルボン酸

(57) 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン一 8—力ルポキサミド

(58) 4- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N—メチルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ _ 5—ォキソ一6—フエニルピリド [—3, 2— _J 3- [1, 4] ォキサゼピン一 8 _カルポキサミド ―

(59) 4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N， N—ジメチルー 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン— 8—カルボキサミド

(60) 4- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— n—プチル一2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ—6—フエニルピリド [3, 2 一 f] [1, 4] ォキサゼピン一 8—カルボキサミド

(6 1) 4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエ二ルー 8—ピペリジノカルポニルピリド [3, 2— f ] [1, 4] ォキサゼピン

(62) 4 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4, 5ーテトラヒドロ— 8—モルホリノカルボニル— 5—ォキソ一 6 _フエニルピリド [3， 2— f ] [1, 4] ォキサゼピン

(63) 4- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 8— [1— (4—メチルピペラジエル）力ルポニル] —5— ォキソ— 6—フエニルピリド [3， 2— f ] [1， 4] ォキサゼピン

(64) 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ—6—フエニル一 4一（3, 4, 5—トリメトキシベンジル）ピリド「3， 2— :f] [1, 4] ォキサゼピン

(65) 4— (3, 4—ジクロロベンジル）一2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(66) 4- (3, 4—ジメトキシベンジル）ー2， 3, 4, 5—テトラヒドロ — 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(67) 4—ベンジルー 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5 _ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2- f] [1， 4] ォキサゼピン

(68) 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 6—ォキソ一 7—フエニル一 5— （3, 4, 5—トリメトキシベンジル）一6H—ピリド [2, 3-b] [1, 5 ] ォキ

(69) (S) — 5—べンジルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 3—メル一一 6—ォキソ一 7—フエニル _ 6H—ピリド [2， 3-b] [1， 5] ォキサゾシン (70) (R) 一 5—ベンジル一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 3—メチル一 6—ォキソ一 7—フエニル一 6H—ピリド [2, 3 -b] [1, 5] ォキサゾシン

(71) (S) -5- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 3—メチル一6—ォキソ一 7—フエ二ルー 6H—ピリド [2， 3-b] [1， 5] ォキサゾシン

(72) (R) — 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ— 3—メチル一6—ォキソ一7—フエニル一 6H—ピリド [2, 3-b] [1, 5] ォキサゾシン

(73) 7—ベンジルー 6， 7, 8, 9, 10, 11—へキサヒドロ— 5— （4 —メチルフエニル）一 6， 13—ジォキソー 13 H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(74) (9 R) — 7—ベンジル— 6， 7， 8, 9, 10， 1 1一へキサヒドロ - 9ーメチルー 5—（4一メチルフエニル）一6, 13—ジォキソ— 13H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

(75) (9 S) — 7—ベンジルー 6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ - 9ーメチル一 5 - (4一メチルフエニル）— 6， 13—ジォキソ— 13H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

(76) (9R) — 6， 7， 8, 9, 10， 11—へキサヒドロ一 9—メチルー 5— (4—メチルフエニル） —6， 13—ジォキソ一7— (3， 4, 5—トリメトキシベンジル）一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナ

(77) (9 S) —6， 7, 8, 9, 10， 11—へキサヒドロ一 9—メチルー 5— （4—メチルフエニル）一 6， 13—ジォキソ一 7— (3, 4, 5—トリメトキシベンジル）一 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン - 一: - 一

(78) (9R) — 7— (3， 5—ジメトキシベンジル）一 6, 7, 8, 9, 1 0, 11—へキサヒドロ— 9一メチル— 5— (4—メチルフエニル）一 6， 13 ージォキソ一 13 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(79) 4—ベンジル一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6— (4 —メチルフエニル）ピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

(80) 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一6— (4—メチルフエニル）ピリド [3, 2— f ] [1， 4] ォキサゼピン

(81) (S) 一 5—べンジルー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 3—メチル— 7— (4—メチルフエニル）一 6—ォキソ一 6H—ピリド [2, 3 -b] [1, 5] ォキサゾシン

(82) (S) 一 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 3—メチル一 7— (4—メチルフエニル）一6—ォキソ — 6H—ピリド [2， 3— b] [1， 5] ォキサゾシン

(83) ( 9 R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 6, 7, 8, 9， 10, 11—へキサヒドロー 5—（4—ヒドロキシメチルフエ二ル）一 9— メチルー 6, 13—ジォキソー 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2， 1— g] [1, 7]ナフチリジン

(84) (9R)-7-[3, 5—ビス（トリフルォロメチリレ）ベンジリレ ]ー5— (4— ホルミルフエ二ル）一 6, 7, 8, 9, 10, 11一へキサヒドロ— 9—メチルー 6, 13—ジォキソー 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7]ナフチリジン

(85) (9R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]一 5—（4— ホルミルフエ二ル）— 6, 7, 8, 9, 10, 11—へキサヒドロー 9一メチル— 6， 13—ジォキソ一 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g][l, 7]ナフチリジン

(86) (9R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]—5—（4— カルボキシフエ二ル）一 6， 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロー 9—メチルー 6, 13—ジォキソー 13H—[1, 4]ジァゾシノ [2， 1一 g][l, 7]ナフチ '上ジシ

(87) (9R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル]—6, 7, 8, 9, 10, 11一へキサヒドロー 9—メチルー 5—（4—メチルフエニル）一 6, 1 3—ジォキソー 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7]ナフチリジン N—ォキシド

(88) (9R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 6, 7, 8, 9， 10, 1 1—へキサヒドロ一 5—（4—ヒドロキシメチルフエ二ル）一 9ーメチルー 6, 13—ジォキソ一 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン N—ォキシド

(89) (9R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 5— (4— カルボキシフエニル）一 6， 7, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9—メチルー 6, 13—ジォキソ— 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7]ナフチリジン N—ォキシド

(90) (9 S) - [10, 10, 1 1, 1 1— ²HJ — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 8, 9, 10, 1 1—テトラヒドロ一 5— (4—ヒドロキシメチルフエニル） — 9一メチル— 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g]

[1， 7] ナフチリジン— 6, 13ージオン（上記（83) の化合物の d ₄体） (91) (9 S) — [10, 10, 1 1, 1 1— ²H₄] —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 5 _ (4—ホルミルフエニル） —8, 9, 10, 1 1 —テトラヒドロ一 9一メチル一 7H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン一 6, 13—ジオン（上記（84) の化合物の d ₄体）

(92) (9 S) - [10, 10, 1 1, 1 1一² H₄] — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5— (4—カルボキシフエニル）一8, 9, 10,

1 1—テトラヒドロ—9—メチル一 7 H— [1, 4]ジァゾシノ [2, l _.g] [1, 7] ナフチリジン一 6， 13—ジオン（上記（86) の化合物の d ₄体）

(93) (9 R) - 7 - [3, 5—ジ（ベンジルォキシ）ベンジル] 一 6， 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロー 9一メチル— 5— (4—メチルフエニル） —6， 1 3—ジォキソー 13H_ [ 1 , 4] ジァゾシノ [2， 1一 g] [1, 7] ナフチリジン - —一 - "

(94) (9R) — 7— (3， 5 ジヒドロキシベンジル）一 6, 7, 8， 9, 10, 1 1—へキサヒドロ— 9ーメチルー 5— (4—メチルフエニル）一 6， 1 3—ジォキソー 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(95) (9R) -7- (3, 5—ジエトキシベンジル） —6, 7, 8， 9, 1 0， 11—へキサヒドロ— 9—メチルー 5— （4一メチルフエニル）一 6， 13 —ジォキソ一 13 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(96) (9 R) — 7— [3, 5—ジ（ 1ーメチルェチルォキシ）ベンジル] ― 6, 7， 8， 9， 10， 11—へキサヒドロー 9—メチル— 5— (4—メチルフェニル）一 6， 13—ジォキソ— 13 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g]

[1， 7] ナフチリジン

(97) (9R) —7— （3, 5—ジメトキシベンジル）一6, 7， 8， 9, 1 0, 11—へキサヒドロー 9—メチル一 6， 13—ジォキソー 5—フエ二ルー 1 3H- [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

(98) (9 R) 一 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _5 ― (4—クロ口フエニル）一6, 7, 8, 9， 10, 11—へキサヒドロ一 9一メチル一6， 13—ジォキソ一 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(99) (9 R) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5 一（3, 4—ジクロロフエニル）一6, 7， 8， 9， 10, 1 1—へキサヒドロ —9ーメチルー 6， 13—ジォキソー 13 H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン

(100) (9R) -7- (3, 5 ジメトキシベンジル） —5— (3, 4—ジクロ口フエニル）一6， 7， 8, 9 10， 11—へキサヒドロー 9—メチル—

6, 13—ジォキソー 13H— [ 1 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(101) (9R) — 7— (3， 5 ジメチルベンジル） —6， 7, —8, - ，一 1 0， 11—へキサヒドロー 9ーメチルー 5— （4一メチルフエニル）ー6， 13 —ジォキソ— 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1-g] [1, 7] ナフチリジン

(102) (9 R) —7— (3， 5—ジクロロベンジル）ー6， 7, 8， 9, 1 0, 11—へキサヒドロー 9—メチル一 5— （4—メチルフエ二ル） — 6, 13 ージォキソ— 13 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1, 7] ナフチリジン

(103) (9 R) - 5 - (3, 4—ジクロロフエニル）一7— （3， 5—ジメチルベンジル） —6， 7， 8， 9， 10， 11—へキサヒドロー 9—メチル— 6， 13—ジォキソ一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(104) (9R) — 7— (3, 5—ジメトキシベンジル）一 5— （4一フルォ口フエニル） —6, 7, 8， 9， 10， 11一へキサヒドロ— 9—メチル— 6, 13—ジォキソ一 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(105) (9 R) - 5 - (4—クロ口フエニル）一7— (3， 5—ジメトキシベンジル） —6， 7, 8， 9， 10， 1 1—へキサヒドロー 9一メチル— 6， 1 3—ジォキソ一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

(106) (9 R) —7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 5 - (4一フルオロフェニル）ー6， 7, 8， 9, 10, 1 1—へキサヒドロ一 9一メチル一6， 13—ジォキソ一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

(107) (±) — 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9 —ェチル _6， 7, 8, 9， 10， 1 1—へキサヒドロ— 5— (4—メチルフエ二ル）一 6， 13—ジォキソ一 13H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

(108) (±) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル l ：6 7, 8, 9, 10, 11—へキサヒドロ— 9一（1—メチルェチル） —5— (4 —メチルフエニル）一 6， 13—ジォキソ— 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン

(109) (±) —5_ (3, 4—ジクロ口フエニル）一7— (3， 5—ジメトキシベンジル）一 9—ェチル—6， 7， 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ— 6, 13—ジォキソー 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

(110) (士）一5— (3, 4—ジクロロフエニル〉一7— (3, 5—ジメトキシベンジル）一6, 7, 8， 9, 10， 1 1—へキサヒドロ一 9— (1ーメチルェチル）一 6， 13_ジォキソ— 1311— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1, 7] ナフチリジン

化合物又はその塩の製造方法

化合物（I) 及び（la) 又はその塩は、特開平 9一 263585号または特開平 10- 109989号公報に記載の方法にしたがい製造することができる。

上記（1) 〜（82) の化合物は特開平 9一 263585号公報の実施例の記載に基づき製造することができる。上記（83) 〜（92) の化合物は特開平 1 0- 109989号公報の実施例の記載に基づき製造することができる。上記（9 3) ~ (110) の化合物は下記参考例：！〜 182 (特に、参考例 165〜 18 2) に基づき製造することができる。

また、化合物（I) 及び（la) 又はその塩は、毒性が低く、安全である。

従って、化合物（I) 及び（la) 又はその塩は、哺乳動物（例えば、ハムスター、ネコ、フェレット、ィヌ、ゥシ、ヒッジ、サル、ヒトなど）に対する、嘔吐抑制剤として有用である。嘔吐には、悪心、吐き気および嘔吐が含まれる。また、嘔吐には急性嘔吐、遅延嘔吐および前駆嘔吐が含まれる。

化合物（I) 及び（la) 又はその塩は癌の治療のための放射線療法、毒物、毒素、代謝障害（例、胃炎）、妊娠によるつわり、回転性めまい、動揺病（例、乗物酔い等）、術後症、胃腸障害、胃腸運動低下、内臓痛（例、心筋梗塞、腹膜炎）、偏頭痛、頭蓋間圧上昇、高山病のような頭蓋間圧下降などにより引き起こさねる- 嘔吐の抑制に有用である。特に、以下に示す催吐作用を有する薬物によ惹起される嘔吐の抑制に極めて有用である。〔催吐作用を有する薬物の例示〕

(1)制癌剤（抗腫瘍薬）：例えばシクロホスフアミド、カルムスチン、口ムスチン、クロランプシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレ夕ミン、ビン力アル力ロイド類（例、エトポサイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン等）、麦角アルカロイド類（例、麦角アルカロイド、プロモクリブチン等）、フマギリン誘導体 (例、（3 R , 4 S , 5 S , 6 R ) — 5—メトキシー 4— 〔（2 R， 3 R) - 2 —メチルー 3— （3—メチルー 2—ブテニル）ォキシラニル〕 — 1ーォキサスピ口〔2 . 5〕ォクトー 6—ィル（クロロアセチル）力ルバメート等）、メソトレキセート、ェメチン、ムスチン、シスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、マイトマイシン一 c、ブレオマイシン、ァスパラギナーゼ、ダウノルビシン、フロクスゥリジン、シ夕ラビン、フルォロウラシル、メルカプトプリン、ミト一テン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、夕モキシフェン、チォグァニン、ブスルファン等、

(2)抗生物質：例えばエリスロマイシンまたはその誘導体（例、エリスロマイシン A, B , Cまたは Dなどのエリスロマイシンまたはその誘導体（例、 N—デメチル一N—イソプロピル一 8 , 9—アンヒドロエリスロマイシン A— 6 , 9—へミァセタールなど）、クラリスロマイシン等）、アミノグリコシド（例、スプレブトマイシン、ネオマイシン、ゲン夕マイシン等）、ァクチノマイシン、アドリアマイシン、シクロへキシミド等、

(3)モルヒネもしくはその誘導体またはその塩（例、モルヒネまたはその塩などのォピオイド鎮痛剤、アポモルフインまたはその塩などの男性***不全（インポテンス）治療薬およびパーキンソン病治療薬（ド一パミン D ₂受容体作動薬）等）、 (4)その他、オビエー卜受容体作動薬などの下痢治療剤（例、口ペラミド）、抗新生物薬（例、ヒドロキシゥレア）、ホスホジエステラ一ゼ IV阻害剤などの抗喘息薬（例、ロリプラム）、ヒスタミン、ピロカルピン、プロトべラトリン、レポドノ°、テオフィリン、ヒドロキシカルバミド、チォテパ、カルボブラチン、エゼル— ビシン等

催吐作用を有する薬物には上記した物質が数種（好ましくは 2〜3種）組み合わされた薬剤も含む。

化合物（I) 及び（la) 又はその塩は上記したなかでもモルヒネもしくはその誘導体またはその塩に起因する嘔吐に対して用いるのが好ましい。

上記したようにアポモルフィンまたはその塩は男性***不全治療薬として用いられるが、男性***不全は心因性***不全の他、糖尿病、心臓病などの循環器系疾患、動脈硬化症、高齢、ホルモン系薬剤、去勢、前立腺摘出などに起因する勃起不全であってもよい。したがって、アポモルフインまたはその塩は、ホルモン系薬剤（例、酢酸リュープロレリンなど）と併用されてもよい。

モルヒネもしくはその誘導体の塩としては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との薬理学的に許容される塩および酒石酸、重酒石酸、クェン酸、コ八ク酸、マレイン酸などの有機酸との薬理学的に許容される塩が挙げられる。

モルヒネやアポモルフインの塩としては、塩酸および硫酸との薬学的に許容しうる酸付加塩が好ましく用いられる。

本発明の医薬には（1)化合物（I)及び（l a)またはその塩と催吐作用を有する薬物を含有する医薬組成物、（2)化合物（I)及び（l a)またはその塩と催吐作用を有する薬物とが別個に製剤化されたもののいずれも含まれる。

本発明の医薬は、化合物（I) 及び（l a) またはその塩、および催吐作用を有する薬物の有効成分を、別々にあるいは同時に、そのままもしくは薬学的に許容されうる担体などと混合し、たとえば、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴法を含む）などの液剤、舌下錠、バッカル、トローチ剤、マイクロカプセル等の徐放性製剤、口腔内速崩壊剤、坐剤として経口または非経口的に投与することができる。

上記薬学的に許容されうる担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化- 剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、 D-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムなどが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸、ステァリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、 D - マンニ] ル、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ァラビヤゴム、ゼラチンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロ一スナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、生理食塩水、アルコール、プロピレンダリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D-マンニ] ル、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルポキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、 D-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばべンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラォキシ安息香酸エテル- 類、クロロブ夕ノール、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸などが挙げられる。

本発明の医薬は上記した成分に加えさらに嘔吐の可能性減少、嘔吐の予防、制吐作用の増強の目的で自律神経応答阻害剤、抗ドーパミン作用剤、セロトニン拮抗剤〔例、オンダンセ卜ロン（Ondansetron (Zof ran)) またはその徐放性製剤（ゾフランジデイス（Zofran Zydis)) ，グラニセトロン（granisetron (Kytril)),ァサで卜ロン、 azasetron (Serotone)),ラモセトロン (ramose tron (Nasea)) > メトクロプラミド（metoclopramide (Pr imperan))またはその徐放性製剤 (プラミジン (Pram id in)) , トロピセトロン (tropisetron (Novoban)) ,モサプリド (Mosapride (Gasmotin)) ，およびドラセトロン（Dolasetron(AnejneO) 等。その他、パロノセトロン（palonosetron(RS- 42358- 197)),イタセトロン（Itasetron (U-98079A)), インジセトロン（Indisetron (N-3389)) , KAE- 393, R-ザコプリド（SL- 920241), レリセトロン（F- 0930- RS), E-3620, Ro-93777 等〕、ヒスタミン拮抗剤、副交感神経抑制剤、制吐剤（例、メトピマジン、トリメトベンザミド、塩酸ベンズキナミン、塩酸ジフエ二ドールなど）、糖質ステロイド〔例、酢酸コルチゾン（Cor tone), ヒドロコルチゾン（Cortril, Hydrocorton) またはそのリン酸ナトリウム塩 (Hydrocort isone soluble)、テキサメ夕ソン (Corson, decaderon, Decaderon S) またはその酢酸塩（デカドロン A水性懸濁注射液など）、リン酸ナトリウム塩 (Decadron, デカドロン注射液、デカドロン S) もしくは硫酸ナトリウム塩（デキサ ' シエロソン注、デキサ · シエロソン注 B) , ベタメタゾン（Rinderon, Be tone lan) またはそのリン酸ナトリウム塩（Rinderon) もしくは酢酸塩（リンデロン懸濁）、プレドニゾロン（Predonine、プレドニゾロン錠など）またはその酢酸塩（Predonine soluble) もしくはリン酸ナトリウム塩（ドージロン注）、酢酸ブチル塩（コ一デルコ一トン）もしくはコハク酸ナトリウム塩（水溶性プレドニン），メチルプレドニゾロン（Medrol) またはその酢酸塩（Depo- Medrol) もしくはコハク酸ナトリウム塩（So卜 Medrol) 、酢酸トリアムシノロン（Kenacort) 、その他のダルココルチコィド活性を持つステロイドなどの副腎皮質ステロ^ ま— たはその塩〕、クロールプロマジンなどの精神安定剤、トランキライザー等が含まれていてもよい。特に、オンダンセトロンなどのセロトニン拮抗剤およびノまたはデキサメ夕ゾンまたはその酢酸塩、リン酸ナトリゥム塩もしくは硫酸ナ卜リゥム塩などの糖質ステロィドを組み合わせて用いることにより化合物（I)及び (la)またはその塩の制吐作用が増強する場合があり、好ましく使用される。すなわち、本発明の医薬には

( 1 )化合物（I)及び（la)またはその塩、催吐作用を有する薬物およびセロトニン拮抗剤とを組み合わせてなる医薬、

( 2 )化合物（I)及び (l a)またはその塩、催吐作用を有する薬物および糖質ステロイドとを組み合わせてなる医薬、

( 3 )化合物（I)及び (la)またはその塩、催吐作用を有する薬物、セロトニン拮抗剤および糖質ステロイドとを組み合わせてなる医薬を包含する。このような組み合わせはシスブラチン等の制癌剤に起因する嘔吐を抑制する場合などに好ましく用いられる。

これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。

本発明で用いる化合物（I)及び（la)またはその塩や催吐作用を有する薬物は分散剤（例、ツイ一ン（Tween) 8 0 (アトラスパウダー社製、米国）、 HC0 60 (日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルポキシメチルセルロース、ァルギン酸ナトリゥム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート 8 0、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、 p H調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メダルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、-ブド- 糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリ一ブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。

経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用いる化合物（I) および（la)またはその塩または催吐作用を有する薬物をたとえば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ一ルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール 6 0 0 0など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコ一ティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ェチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン 8 0、プルロニック F 6 8、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸 ·アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。

たとえば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明で用いる化合物（I) 及び（la)またはその塩、または催吐作用を有する薬物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオ一ル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリェチレンダリコール類、プロピレングリコ一ル、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げ^)れる。，

上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロ力プセル剤などが挙げられる。 7

徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔2〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。

化合物（I) 及び（la) またはその塩は固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、力プセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。

催吐作用を有する薬物は薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができるが、催吐作用を有する薬物がモルヒネもしくはその誘導体またはその塩である場合、注射剤とするか、速放性製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤）もしくは徐放性製剤（例、マイクロカプセル徐放性製剤）、舌下錠、バッカル、口腔内速崩壊剤およびトローチ剤などの経口投与用製剤とするのが好ましい。より具体的には、催吐作用を有する薬物がモルヒネまたはその塩である場合、注射剤とするか、または速放性製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤）もしくはマイクロカプセル等の徐放性製剤などの経口投与用製剤とするのが好ましい。また、催吐作用を有する薬物がアポモルフインまたはその塩である場合、舌下錠、バッカル、口腔内速崩壊剤などの経口投与用製剤とするのが好ましい。

本発明の医薬に上記したセロトニン拮抗剤および Zまたは糖質ステロイドを組み合わせて併用する場合、本発明の医薬にセロトニン拮抗剤または糖質ステロイドとをそれぞれ別個に製剤化して併用してもよく、セロトニン拮抗剤および糖質ステロイドを含有する医薬組成物として併用してもよい。下記する①〜③の医薬組成物として併用してもよい。

①化合物（I)及び（la)またはその塩、およびセロトニン拮抗剤を含有する医薬組成物。

②化合物（I)及び（la)またはその塩、および糖質ステロイドを含有する医薬組成物。

③ィ匕合物（I)及び（l a)またはその塩、セロトニン拮抗剤および糖質ステロイドを含有する医薬組成物。

上記①〜③の医薬組成物はそれぞれさらに催吐作用を有する化合物を含ヒで― いてもよい。

セロトニン拮抗剤およびノまたは糖質ステロイドは上記した化合物（I)及び (l a)またはその塩や催吐作用を有する薬物の場合と同様に自体公知の方法にしたがい錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などの経口投与用製剤、注射剤（皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、点滴法を含む）、坐剤、パッチ剤などの製剤に成型して使用するのが好ましい。

以下に、〔1〕催吐作用を有する薬物としてモルヒネまたはその塩を用いた場合の注射剤およびその調製、〔2〕催吐作用を有する薬物（例、モルヒネまたはその塩）の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔3〕催吐作用を有する薬物としてアポモルフインまたはその塩を用いた場合の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。

〔1〕注射用モルヒネ液およびその調製

モルヒネまたはその塩を水に溶解してなる注射用モルヒネ液が好ましい。該注射用モルヒネ液には安息香酸塩または Zおよびサリチル酸塩を含有させてもよい。該注射用モルヒネ液はモルヒネまたはその塩と所望により安息香酸塩またはノおよびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。

上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、たとえばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。

注射用モルヒネ液中のモルヒネまたはその塩の濃度は 0. 5〜5 0 wZ v %、好ましくは 3〜2 O wZ v ^程度である。また安息香酸塩または Zおよびサリチル酸塩の濃度は 0 . 5〜5 O w/ v % , 好ましくは 3〜2 O wZ v %が好ましい。また本剤には一般に注射用モルヒネ液に使用される添加剤、たとえば安定化剤 (ァスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルべ一ト 8 0、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クェン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセ 2k ー-— ス、デキストリン）、 p H調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラォキシ安息香酸ェチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。

注射用モルヒネ液は p H調節剤の添加により 2〜 1 2好ましくは 2. 5〜8. 0 に調整するのがよい。

注射用モルヒネ液はモルヒネまたはその塩と所望により安息香酸塩またはノおよびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。

注射用モルヒネ液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。注射用モルヒネ液水溶液はたとえば 1 0 0 °C〜 1 2 1での条件で 5分〜 3 0分高圧加熱滅菌するのがよい。

さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。

〔2〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製

薬物（例、モルヒネまたはその塩）を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。

特に、薬物がモルヒネまたはその塩の場合、特に、 1日 1回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。

被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばェチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプ口ピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルプチレートなどのポリビニルエステル類、ァクリル酸 Zメタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシェチルメタクリレー卜ノシンナモェチルメタクリレート/アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリァクリル酵.、 - - ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギット RS— 1 00， RL— 100， RS- 3 OD, RL- 3 OD, RL-PO, RS—PO (アクリル酸ェチル ·メタァクリル酸メチル ·メタアクリル酸塩化トリメチル ·アンモニゥムェチル共重合体）、オイドラギット NE— 30D (メタアクリル酸メチル ·アクリル酸ェチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム ·ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマ一、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。

膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pH依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。

このような酸性の解離基を有し pH依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えば力一ポマー（Carbomer) 934 P、 940、 941、 974 P、 980、 1 342等、ポリカーボフィル（polycarbophil) 、カルシウムポリカポ一フィル (carciumpolycarbophil) (前記はいずれも B Fグッドリッチ社製）、ハイビスヮコ一 103、 104、 105、 304 (いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。

徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。

該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。

徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約 30ないし約 9一 0_.% -- (w/w) 、好ましくは約 35ないし約 80 % (w/w) 、さらに好ましくは約 40ないし 75% (w/w) 、膨潤性ポリマーの含有率は約 3ないし約 30 % (w/w) 、好ましくは約 3ないし約 1 5 % (w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約 5 0 % (w/w)以下、好ましくは約 5〜約 4 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 5〜約 3 5 % (w/w) である。ここで上記％ (w/w) は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。

徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。

I . 薬剤を含む核の調製。

被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約 1 5 0ないし 2 , 0 0 0 /z m、さらに好ましくは約 5 0 0ないし約 1 , 4 0 0 mである。

核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。

核の薬物含量は、約 0. 5ないし約 9 5 % (w/w) 、好ましくは約 5. 0ないし約 8 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 3 0ないし約 7 0 % (w/w) である。

核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。

結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プル口ニック F 6 8、ァラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（ECG505)、クロスカルメロ一スナトリウム（Ac - Di-So l) , 架橋型ポリビエルピロリドン（クロスポビドン) 、低置換度ヒドロまシ，プロピルセルロース（L- HPC) などが用いられる。中でも、ヒドロキシプ口ピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。

核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づっ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約 1 0 0 mないし約 1 , 5 0 0 mであるものが好ましい。核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールゃヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、夕ルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約 1ないし約 1 5 % (w/w) 、好ましくは約 1ないし約 1 0 % (w/w) 、さらに好ましくは約 2ないし約 8 % (w/w) である。

防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコ一ティング法等により核にスプレーコ一ティングすることで被覆することができる。

I I. 核の被膜剤による被覆

前記 Iで得られた核を、前記水不溶性物質及び pH依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤篮によ- - り被覆することにより徐放性製剤が製造される。

核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コ一ティングする方法などが挙げられる。

被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。

被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約 1ないし約 9 0 % (w/w) 、好ましくは約 5ないし約 5 0 % (w/ ) 、さらに好ましくは約 5ないし 3 5 % (w/w) である。

被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水ノ有機溶媒：重量比）は、 1ないし 1 0 0 %の範囲で変化させることができ、好ましくは 1ないし約 3 0 %である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、 n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級ァルカノン、ァセトニトリル、クロ口ホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クェン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコ一ティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケィ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クェン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。

被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、- - 丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与が用いられるが、経口投与剤が好ましい。速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コ一ンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセル P H I 0 1など）、粉糖、ダラ二ユウ糖、マンニトール、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシゥム、 L一システィンなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニト一ルなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約 4. 5〜約 9 9. 4 w/w%、好ましくは約 2 0〜約 9 8 . 5 w/w%、さらに好ましくは約 3 0〜約 9 7 w/w%である。

速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約 0 . 5〜約 9 5 % , 好ましくは約 1〜約 6 0 %の範囲から適宜選択することができる。

速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、 E C G - 5 0 5 )、クロスカルメロ一スナトリウム（例えば、旭化成（株）製、ァクジゾル）、クロスポビドン（例えば、 B A S F社製、コリドン C L)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルポキシメチルス夕ーチ（松谷化学（株）、カルポキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、ェキスプロタブ）、部分ひ化デンプン（旭化成（株）製、 P C S ) などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約 0 . 0 5〜約 3 0 w/w%、好ましくは約 0 . 5〜約 1 5 w/w%である。 —— 一- 速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、ァラビァゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど）、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ゲイ酸（例えば、ァエロジル（日本ァエロジル））、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのァニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビ夕ン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非ィオン系界面活性剤など）、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類）、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など）、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クェン酸、コ八ク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。

上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールぉよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。

速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラ二ユレ一夕一、万能練合機（畑鉄工所製）、流動層造粒機 F D— 5 S (パゥレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。

このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カブセル等）に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のしカプル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。

〔3〕アポモルフイン舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。

アポモルフィン舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としてはアポモルフィンまたはその塩と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるために /3—シクロデキストリン又は /3—シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル— /3—シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。

上記賦形剤としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、デンプン、結晶セル口ース、軽質無水ケィ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシゥム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムゃコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルク！ ^一ス、マンニ! ル、ソルビ！ ^一ル、ラク卜 —ス、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、ェチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、ァカシアガム、グァ一ガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、ァスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ-ェチ: 1^ グリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システィン、チォソルビトール、酒石酸、クェン酸、炭酸ナトリウム、ァスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クェン酸ゃァスコルビン酸が好ましい。

アポモルフィン舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤はアポモルフィンまたはその塩と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマ一、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時にもしくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿'湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。

粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合はアポモルフインまたはその塩および上記した水分散性ポリマ一（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて（cas t)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールゃプロピレングリコ一ルなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマ一（例、ポリカルボフィル、力ルポポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドク夕一ブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは 1 0〜 1 0 0 0ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温もしくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。

好ましい口腔内速崩壊剤としてはアポモルフィンまたはその塩と、アポモルフィンまたはその塩とは不活性である水溶性もしくは水拡散性キヤリャ一との網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、アポル-フジまたはその塩を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。 O 00/32192

S7

該口腔内速崩壊剤の組成物中にはアポモルフィンまたはその塩に加えて、マ卜リックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。

該マ卜リックス形成剤としてはゼラチン類、デキス卜リン類ならびに大豆、小麦ならびにォォバコ（psyl 1 ium)種子夕ンパクなどの動物性夕ンパク類もしくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガ一ガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルポキシメチルセルロース類；力ラゲナン類；デキストラン類；ぺクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン一アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラク ] スならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリゥム、塩化ナトリウムならびにケィ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、 Lーァラニン、 L—ァスパラギン酸、 L一グルタミン酸、 L—ヒドロシキプロリン、 L一イソロイシン、 L一口イシンならびに L一フエ二ルァラニンなどの炭素原子数が 2から 1 2までのアミノ酸などが含まれる。

マトリックス形成剤は、その 1種もしくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよレ^ マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、アポモルフィンまたはその塩の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。

保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、 p H調整剤、香味料、甘味料もしくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス 'アンド- エベラールド社の F D & Cブル一 2号ならびに F D & Cレツド 4 0号などの F D & C染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスべリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、テエリーなら^にグ "ープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当な p H調整剤は、クェン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはァスパルテーム、アセスルフエ一ム Kならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。

製剤には通常約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 0 . 1〜約 3 0重量％のアポモルフインまたはその塩を含み、約 1分〜約 6 0分の間、好ましくは約 1分〜約 1 5分の間、より好ましくは約 2分〜約 5分の間に（水に）アポモルフインまたはその塩の 9 0 %以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて 1ないし 6 0秒以内に、好ましくは 1ないし 3 0秒以内に、さらに好ましくは 1ないし 1 0秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。

上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約 1 0〜約 9 9重量％、好ましくは約 3 0〜約 9 0重量％である。 3—シクロデキストリン又は /3—シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は 0〜約 3 0重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 0 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 9 0重量％、好ましくは、約 1 0〜約 7 0重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 5 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 3 0重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約 0 . 1〜約 3 0重量％、好ましくは約 1 0〜約 2 5重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約 0 . 1〜約 1 0重量％、好ましくは約 1〜約 5重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。

アポモルフィン製剤はアポモルフインまたはその塩の男性***不全治療効果増強のためシルデナフィールなどのホスホジエステラーゼ V阻害薬、バソマックスなどのプロスタグランジン製剤、ゾナゲンなどのひ—ブロッカー製剤などと組み合わせて用いてもよい。 —-一また、患者の男性***不全症が糖尿病などに起因するものであれば、アポモルフィン製剤はピオダリ夕ゾン、トログリタゾン、口ジグリ夕ゾン、インスリン、メトフオルミンなどのスルホニルゥレア系薬剤、ビグアナィド系薬剤などの糖尿病治療薬と組み合わせて用いることが効果的である場合もある。

本発明の医薬の一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。化合物（I) 及び（la)またはその塩として、その投与量は、副作用の問題とならない範囲で、特に限定されないが、通常、経口投与で哺乳動物 1 kg体重あたり約 0. 005〜100mg、好ましくは約 0. 05〜50mgであり、更に好ましくは約 0.2〜30mgであり、これを通常 1 日 1〜3回に分けて投与する。

催吐作用を有する薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。催吐作用を有する薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0.001〜 2000mg、好ましくは約 0. 01〜500mg、さらに好ましくは、約 0. 1 〜100mg程度であり、これを通常 1日 1〜4回に分けて投与する。

①催吐作用を有する薬物がモルヒネまたはその塩である場合で例えば 1日 1回製剤において癌患者等の疼痛の予防'治療の場合、患者 1人当たりのモルヒネまたはその塩の 1日（ 1回）投与量は、通常、約 4〜 1000 m g、好ましくは約 20 〜600mg、さらに好ましくは、約 50〜50 Omgである。しかしな力ら、安全性が確保できる限り、必要に応じて前記範囲を超えて、投与することもできる。

②催吐作用を有する薬物がアポモルフィンまたはその塩である場合で例えばインポテンツまたは男性***不全の治療の場合、 1回投与量は、通常、経口投与で哺乳動物 1 k g体重あたり約 0. 0 lmg〜30 Omg、好ましくは約 0. 01m g~100mg、さらに好ましくは、約 0. 0 lmg 3 Omgである。一一一一アポモルフインまたはその塩は性行為（例、 ***）中、所定のアポモルフイン循環血清レベルおよび中脳組織レベルを維持するように、好ましくは性行為の約 5から 6 0分前、好ましくは約 1 5〜2 0分前に経口投与（好ましくは舌下投与）するのが好ましい。

本発明の医薬にセロトニン拮抗剤および Zまたは糖質ステロイドを組み合わせて併用する場合、セロトニン拮抗剤およびまたは糖質ステロイドの量は副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。セロトニン拮抗剤、糖質ステロイドとしての一日投与量は、それぞれ通常哺乳動物 1 k g体重あたり約 0 . 0 0 5〜5 O m g、好ましくは約 0 . 0 1〜3 0 m g、より好ましくは 0 . 0 1〜1 O m g程度であり、これを通常 1日 1〜3回に分けて投与する。

本発明の医薬を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、催吐作用を有する薬物を先に投与し、嘔吐発症前もしくは発症後に化合物（I) 及び（la) またはその塩を投与してもよいし、化合物（I) 及び（la) またはその塩を先に投与し、その後で催吐作用を有する薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、催吐作用を有する薬物を先に投与する場合、催吐作用を有する化合物を投与した後 1分〜 3日以内、好ましくは 1 0分〜 1日以内、より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に化合物（I) 及び（la) またはその塩を投与する方法が挙げられる。化合物 (1) 及び（la) またはその塩を先に投与する場合、化合物（I) 及び（la) またはその塩を投与した後、 1分〜 1日以内、好ましくは 1 0分〜 6時間以内、より好ましくは 1 5分から 1時間以内に催吐作用を有する化合物を投与する方法が挙げられる。

本発明の医薬にセロトニン拮抗剤および Zまたは糖質ステロイドを組み合わせて併用する場合、セロトニン拮抗剤およびノまたは糖質ステロイドは化合物（I) 及び (la)またはその塩と同時期に投与してもよいが、異なる時期に投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、例えば催吐作用を有する薬物を先に投与する場合、催吐作用を有する化合物を投与した後、 1分〜 3日以内、好ましくお i (T 分〜 1日以内、より好ましくは 1 5分〜 1時間以内に投与する方法が挙げられる。好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された催吐作用を有する薬物約 0. 001〜20 OmgZk gを経口投与し、約 15分後に経口投与製剤に製形された化合物（I) 及び（la) またはその塩約 0. 005〜10 Omg/ を1日量として経口投与する。

本発明の医薬において、製剤全体に対する化合物（I) 及び（la) 又はその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して 0. 01〜 100重量％、好ましくは 0. 1〜50重量％、さらに好ましくは 0. 5〜20 重量％程度である。本発明の医薬において、セロトニン拮抗剤および Zまたは糖質ステロイドを併用する場合、製剤全体に対するセロトニン拮抗剤およびまたは糖質ステロイドの含有量はそれぞれ 0. 001〜 100重量％、好ましくは 0. 01〜50重量％、さらに好ましくは 0. 5〜20重量％程度である。

化合物（I) 及び（la) またはその塩は嘔吐抑制剤として有用であり、特に催吐作用を有する薬物により惹起される嘔吐を安全に低薬量で速やかに抑制することができる。以下に、参考例および実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

参考例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、 T LC (Thin Layer Chromatography 、薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。 TLC観察においては、 TLCプレートとしてメルク（Merck ) 社製の 60 F ₂₅₄を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を用いた。また、検出には UV検出器を採用した。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、メルク社製のシリカゲル 60 (70— 230メッシュ）を用いた。室温とあるのは通常約 10 から 35 の温度を意味する。さらに、抽出液の乾燥には硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムを用いた。 - —— 一参考例における略号の意味は以下の通りである。

NMR：核磁気共鳴スぺクトル E I -MS ：電子衝撃質量分析スぺクトル

S I -MS ：二次電子イオン質量分析スぺクトル

DMF ：ジメチルホルムアミド， THF ：テトラヒドロフラン， DMSO :ジメチルスルホキシド， Hz ：ヘルツ， J ：カップリング定数， m :マルチプレツト， Q :クワルテット， t : トリプレット， d ：ダブレット， s : シングレット， b ：ブロード， like：近似。

【参考例】

参考例 1

N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7, 8—ジヒドロ一 7— （2—ヒドロキシェチル）一 5— （4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6 一ピリド [3, 4-b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1)

マグネシウム（2. 4 g) の THF (30ml) 懸濁液に、窒素雰囲気下、室温で撹拌しながら、ヨウ素（触媒量）を添加し、次いで 4 _ブロモトルエン（1 7. 1 g) の THF (20m l ) 溶液を滴下し、 1時間撹拌した。この混合液を、 2， 3—ピリジンジカルボン酸無水物（12. 7 g) の THF (50m l ) 溶液に、 0〜5でに保ちながら撹拌下に添加し、そのまま 30分間、次いで室温で 1 時間撹拌した。反応混合液から溶媒を留去し、残留物に水（30m l ) を添加し、塩酸を用いて pHを 1. 0に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、水洗、乾燥した後、溶媒を留去した。残留物にジクロロメタン（約 1 0m l ) を添加し、次いでィソプロピルエーテル（約 70 m I ) を添加し、室温で 1 6時間撹拌したところ、 3— （4—メチルベンゾィル） —2—ピリジンカルボン酸が無色結晶（5. 0 g) として得られた。

融点： 168— 1 70 （ジクロロメタン一酢酸ェチルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.41 (3H, s), 7.24 (2H, d, J=8.4Hz), 7.62 (2H, d,

J=8.4Hz), 7.70 (1H, dd, J-8.0, 4.8Hz), 7.85 (1H, dd, J=8.0, 1.5Hz), 8. ffCfH, dd, J=4.8, 1.5Hz)。

(工程 2) 工程 1で得られた化合物（6. 0 g) ， DMF (触媒量）、塩化チォニル（1 0m l) 、 THF (50m l) 、ジクロロェタン（50m l ) の混合物を 3時間還流した。溶媒を留去した後、残留物をジクロロメタン（100ml) に溶解した。この溶液にイミノジァセトニトリル（3. 0 g) 、トリェチルァミン（10 m l) を加え、室温で 16時間撹拌し、反応混合液を水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去することにより、 N, N— ビス（シァノメチル）一 3— （4—メチルベンゾィル） —2—ピリジンカルポキサミドが淡褐色結晶（4. 3 g) として得られた。

融点： 166— 168°C (酢酸ェチルーェチルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.44 (3H, s), 4.55 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.31 (2H, d,

J=8.1Hz), 7.56 (1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1Hz), 7.94 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 8.78 (1H, dd, J=4.9, 1.6Hz)

元素分析値： C₁₈H₁₄N₄ 〇₂ として

計算値（％) ： C 67.92， H 4.43, N 17.60

実測値（％) ： C 67.76, H 4.54, N 17.62 。

(工程 3 )

工程 2で得られた化合物（0. 86 g) 、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] — 7—ゥンデセン（DBU) (1m l) およびトルエン（40m l) の混合物を 1時間加熱還流した。反応混合液を酢酸ェチルで希釈した後、水、希釈酸、炭酸水素ナトリウム水、水で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去したところ、 7—シァノメチル一7, 8—ジヒドロー 5— (4—メチルェフエニル） —8—ォ，ソー 6—ピリド [ 3， 4-b] ピリジンカルボ二トリルが淡褐色結晶（765 mg) として得られた。

融点： 229— 23 1 （酢酸ェチルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.48 (3H, s), 5.28 (2H, s), 7.31 (2H, d, J-8.2Hz),

7.40 (2H, d, J=8.2Hz), 7.64 (1H, dd, J=8.2, 4.4Hz), 7.80 (1H, dd, J=8; 2, 1 H¾), 9.06 (1H, dd, J=4.4, 1.4Hz)

元素分析値： C₁₈H,₂N₄ O · 0. 2H₂ Oとして計算値（％) ： C 71.14, H 4.11, N 18.43

実測値（％) ： C 71.20, H 4.26, N 18.20 。

(工程 4)

工程 3で得られた化合物（2. 35 g) 、塩酸（25m l) 、酢酸（25m l) の混合物を 1. 5時間加熱還流した。溶媒を留去した後、水を加え、混合物を酢酸ェチルで抽出した。この抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去することにより、 7—カルポキシメチルー 7， 8—ジヒドロー 5— （4—メチルフエニル）一 8—ォキソ—6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボ二トリルが無色結晶（1. 62 g) として得られた。

融点： 253— 254 （齚酸ェチルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.46 (3H, s), 5.22 (2H, s), 6.64 (1H, bs, -C0₂H), 7.32 (2H, d, J=8.2Hz), 7.37 (2H, d, J=8.2Hz), 7.62 (1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4Hz), 9.09 (1H, d, J=4.4Hz)

元素分析値： C,₈H_I3N₃ 0₃ · 0. 1H₂ Oとして

計算値（％) ： C 67.33, H 4.14， N 13.09

実測値（％) ： C 67.28, H 4.19, N 13.00。

(工程 5 )

工程 4で得られた化合物（1. 54 g) の THF (50m l ) 溶液にヒドロキシベンゾトリアゾ一ル（770mg) および 1， 3—ジシクロへキシルカルポジイミド（1. 23 g) を加え、室温で 3時間撹拌した。次いで、この反応混合液に水素化ホウ素ナトリウム（550mg) を加え、室温で 20分間撹拌した。この反応混合液を酢酸ェチルで希釈した後、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残留物にジクロロメタンを加え、不溶部を濾去した後、溶媒を留去した。残留物に塩酸（50m l) を加え、 16時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に氷水を加え、炭酸カリウム水を用いてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を、水洗、乾燥し、溶媒を留去することにより、 6, 8， 9, 1 1 テトヒド- ロ— 5— (4一メチルフエニル）一6, 1 1—ジォキソ [1， 4] ォキサジノ [3, 4-g] [1, 7] ナフチリジンが無色結晶（0. 86 g) として得られた。融点： 247— 249 °C (酢酸ェチルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm:2.45 (3H, s), 4.48-4.72 (4H, m), 7.12 (2H, d, J =8. OHz), 7.32 (2H, d, J=8. OHz), 7.55 (IH, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.68 (IH, dd, J=8.4, 1.6Hz), 9.01 (IH, dd, J=4.4, 1.6Hz)

元素分析値： C₁₈H₁₄N₂ 〇₃ · 0. 2H₂0として

計算値（％) ： C 69.76， H 4.68, N 9.04

実測値（％) ： C 69.64, H 4.86， N 8.95。

(工程 6)

工程 5で得られた化合物（4 1 Omg) と 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミン（1. 2 g) の混合物をアルゴン雰囲気下、 1 5 0でで 2. 5時間加熱した。室温まで冷却した後、イソプロピルエーテルを添加したところ、標題化合物が無色結晶（44 1mg) として得られた。

融点： 1 2 3— 1 2 5 （酢酸ェチルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.28 (3H, s), 3.71 (2H, m), 3.97 (2H, m), 4.46 (2H, d, J=5.2Hz), 7.00-7.20 (4H, m), 7.37 (IH, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.52 (IH, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.66 (2H, s), 7.76 (IH, s), 8.51 (IH, bs), 8.61 (IH, dd, J=4.2, 1.6Hz) 元素分析値： C₂₇H₂₁N₃ 〇₃ F₆ として

計算値（％) ： C 59.02, H 3.85, N 7.65

実測値（％) ： C 58.95, H 3.95, N 7.52。参考例 2

N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7— （3—クロロプ口ピル）一 7， 8—ジヒドロ一 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一6— ピリド [3， 4 -b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

3— （4一メチルベンゾィル）一 2—ピリジンカルボン酸（1 3. 9 g)_—、-プ- ロモマロン酸ジェチルエステル（1 5. 4 g) 、トリェチルァミン（9. 1m l ) および THF (1 20m l ) の混合物を 6時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチルを添加し、水、希塩酸および飽和食塩水で順次洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物（油状）（20. 5 g) の THF (120m 1 ) 溶液に、ー78 で1381； (4. 2m l ) を添加した。この混合物を 0°Cで 1 5 分間撹拌した後、溶媒を濃縮した。濃縮液を 2N— HC 1に注いだ後、炭酸水素ナトリウムを用いて pHを約 1 0に調整し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥した後、溶媒を留去することにより、 5, 6—ジヒドロー 5—ヒドロキシ一5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン— 6， 6—ジカルボン酸ジェチルエステルが無色結晶（14. 1 g) として得られた。

融点： 148— 149°C (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm:l.06 (3H, t, J=7.1Hz), 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 2.31 (3H, s), 3.95-4.30 (4H, m), 4.65 (1H, s), 7.15 (2H, d, J=8.3Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.0, 4.8Hz), 7.65 (2H, d, J=8.3Hz), 8.47 (1H, dd, J=8.0, 1.4Hz), 8.86 (1H, dd, J=4.8, 1.4Hz)

元素分析値： C₂₁H₂₁N0₇ として

計算値（％) ： C 63.15, H 5.30, N 3.51

実測値（％) ： C 63.09, H 5.16, N 3.47。

本化合物は以下に記載する方法によっても得られた。

3— （4一メチルベンゾィル）一 2—ピリジンカルボン酸（3. O g) 、 DMF (1滴）、塩化チォニル（4. 5ml) および THF (3 Oml) の混合物を 2時間加熱還流した。溶媒を留去し、得られた結晶性の残留物を THF (5 Oml) に溶解した。この溶液に一 10でで撹拌しながら、ヒドロキシマロン酸ジェチルエステル（4. 1 g) を加え、次いで水素化ナトリウム（60%油状）（646mg) を少量ずつ加えた。この反応混合物を一 10°Cで 30分間撹拌した後、酢酸ェチル（1 0 Oml) と水（100ml) の混合液中に加えた。有機層を分取し、水層を酢酸ェチルで抽出した。有機層と抽出液をあわせ、水および食塩水で洗浄、 ^；燥溶媒-- を留去すると上記化合物が無色結晶（4. 0 g) として得られた。本化合物の物理化学データは上記化合物のデータと合致した。 (工程 2)

工程 1で得られた化合物（14. l g) 、酢酸（100m l) および塩酸（1 00m l) の混合物を 3時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に水を添加したところ、 5— （4—メチルフエニル）一 8 _ォキソ一 8H—ピラノ [3， 4— b] ピリジン一 6 _カルボン酸が無色結晶（8. 45 g) として得られた。

融点： 2 74— 2 7 7で（24 0°C付近から褐色に変化）（THF—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl ₃-DMS0-d₆) pra： 2.43 (3H, s), 6.10(1H, bs, -C0₂H), 7.16(2H, d, J=8.0Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.70 (2H, m), 8.94 (1H, m)

元素分析値： CMHHNO · 0. 1 H₂〇として

計算値（％) ： C 67.89, H 3.99, N 4.95

実測値（％) ： C 67.70, H 4.06, N 4.83。

(工程 3)

3—ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩（1. 5 g) 、トリェチルァミン（2. Om l) およびメタノール（5m l ) の混合物に、 5— （4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一6—カルボン酸（150 mg) の THF (5m l) 溶液を滴下し、室温で 2時間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物に塩酸（10m l) を添加し、室温で 14時間撹拌した後、濃縮し、 IN— NaOHを用いて濃縮液の pHを 1に調整した。析出した結晶を濾取し、水洗することにより、 7— （3—ブロモプロピル）一 7, 8—ジヒドロ— 5— （4 一メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6 _ピリド [3， 4— b] ピリジンカルボン酸が無色結晶（1 3 lmg) として得られた。

融点： 1 94— 196 (THF—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl ₃-DMS0-d₆)ppni： .30-2.60 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.54 (2H, t, J=6.8Hz), 4.29 (2H, t， J=7.2Hz), 5.42 (1H, bs, -C0₂H), 7.20-7.40 (4H, m),

7.50 (1H, m), 7.64 (1H, d, J-8.0Hz), 8.88 (1H, m)。 - 一一 - "

(工程 4)

工程 3で得られた化合物（1 1 Omg) 、 DMF (触媒量）、塩化チォニル（0. 3m l ) 、 1， 2—ジクロロメタン（3m l ) および THF (3m l ) の混合物を 40分間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物に THF (5m l ) 、 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミン（8 2mg) 、トリェチルアミン（0. 1 2m l ) および THF (2m l ) の混合物を添加し、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルを添加し、水、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水および水で順次洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去することにより、表記化合物を無色結晶（ 7 9 m g ) として得た。

融点： 2 2 7— 2 2 9°C (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppin： 2.10-2.40 (2H, m), 2.27 (3H, s), 3.4-3.7 (4H, m), 4.49 (2H, d, J=5.8Hz), 7.07 (2H, d, J=7.6Hz), 7.24 (2H, d, J-7.6Hz), 7.40 (1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz), 7.67 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.06 (1H, bt), 8.70 (1H, dd, J =4.2, 1.4Hz)

元素分析値： C₂₈H₂₂N₃ 〇₂ C 1 F₆ · 0. 2H₂〇として

計算値（％) ： C 57.43， H 3.86, N 7.18

実測値 (%) C 57.29, H 3.98, N 7.07。参考例 3

N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 5— （4—メチルフェニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3， 4- b] ピリジン一 6—カルボキサ Sド

参考例 2の工程 2で得られた化合物と、 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応させるとともに処理したところ、表記化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 82— 1 8 3 （酢酸ェチル—エーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.44 (3H, s), 4.63 (2H, d, J-6.4Hz), 7.17(2H, d,

J=8.1Hz), 7.34 (2H, d, J=8.1Hz), 7.50-7.65 (3H, m), 7.73 (2H, s), 7.80(J -s)「- 8.96 (1H, m) '

元素分析値： C₂₅H₁₆N₂ 〇₃ F₆として計算値（％) ： C 59.30, Η 3.18, Ν 5.53

実測値（％) ： C 59.42, Η 3.30， Ν 5.45。参考例 4

Ν— (2—メトキシベンジル）一 5— (4—メチルフエニル）一 8—才キソ一

8Η—ピラノ [3， 4-b] ピリジン一 6—力ルポキサミド

参考例 2の工程 2で得られた化合物と、 2—メトキシベンジルァミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応させるとともに処理したところ、表記化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 8 9— 1 9 0°C (酢酸ェチルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.44 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.48 (2H, d, J=5.8Hz),

6.85-6.95 (2H, m), 7.10-7.35 (6H, m), 7.43 (1H, bt), 7.50-7.63 (2H, m), 8.93 (1H, m)。参考例 5

N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 7， 8—ジヒドロ一 7— （4ーヒドロキシブチル） — 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ— 6 —ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 3で得た化合物（2 0 Omg) の THF (5m l ) 一メタノール（1 0 m 1 ) 溶液に 0 で 4—アミノ— 1—ブ夕ノール（0. 5m l ) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物に塩酸（1 5m l ) を加えて、室温で 14時間撹拌した。反応液を炭酸カリウム水一氷に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去することにより、標題化合物が無色結晶（144mg) として得られた。

融点： 1 8 7— 1 8 8 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC ) pm： 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-L 9(2H, m), 2.^9 (3Ή,. s),-， 2.82 (1H, bs), 3.55 (2H, t, J=5.7Hz), 3.69 (2H, m), 4.48 (2H, d, J -5.8Hz),

7.08 (2H, d, J=8.1Hz), 7.21 (2H, d, J-8.1Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.52 (IH, dd, J=8.4, 1. Hz), 7.68 (2H, s), 7.78 (IH, s), 8.39 (IH, bt), 8· 61 (IH, dd, J=4.2, 1.4Hz)„ 参考例 6

7， 8—ジヒドロー 7— （3—ヒドロキシプロピル）一 N— (2—メトキシべンジル） — 5— （4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 4で得た化合物と 3—アミノー 1—プロパノールを用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が得られた。本化合物は精製することなく、参考例 58の反応に使用した。参考例 7

7， 8—ジヒドロ一 7— (4—ヒドロキシブチル） — N— (2—メトキシベンジル） — 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3, 4 -b] ピリジンカルボキサミド

参考例 4で得た化合物と 4一アミノー 1ーブ夕ノールを用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 0 5— 206 （メタノールーェチルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.57 (2H, m), 1.95 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.71 (IH, bs), 3.66 (2H, t, J=6.0Hz), 3.75 (3H, s), 4.00-4.15(2H, m), 4.29 (2H, d,

J=6.2Hz), 6.59 (IH, bt), 6.71-6.92 (3H, m), 7.04-7.30 (5H, m), 7.41 (IH, dd, J=8.4, 4.4Hz)' 7.62 (IH, dd, J=8.4, 1. Hz), 8.82 (IH, dd, J =4.4, 1.4Hz)。参考例 8

N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7， 8—ジヒドロ一

7— (5—ヒドロキシペンチル）一 5— （4—メチルフエニル）一 8-—ォまゾ一-— 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 3で得た化合物と 5—アミノー 1—ペンタノ一ルを用いて、参考例 5と -3d size /一

靈

〇

t o

od

IO o 〇

i-H 塩得よたいて.

結

44Hz. (工程 3 )

工程 2で得た化合物と 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミンを用いて、参考例 3と同様に反応し、処理すると N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 8H—ピラノ [3， 4-b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 1 82— 1 83°C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) pm： 4.61 (2H, t, J=6.2Hz), 7.24-7.34 (2H, in), 7.49- 7.67 (6H, m), 7.72 (2H, s), 7.79 (1H, s), 8.96 (1H, dd, J=4.2, 1.6Hz) 。

(工程 4)

工程 3で得た化合物と 3—アミノー 1—プロパノールを用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 2 9— 1 30 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.91 (2H, m), 3.45 (2H, t, J=5.4Hz), 3.70 (2Η, m), 4.46 (2Η, d, J=6.0Hz), 7.2-7.4(5H, m), 7.44 (1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.61 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.25 (1H, bt), 8.70 (1H, dd, J=4.4, 1.6Hz)。参考例 1 0

N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7, 8—ジヒドロー 7 - (4—ヒドロキシブチル）一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 6 _ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 9の工程 3で得た化合物と 4—アミノー 1ーブタノ一ルを用いて、参考例 5と同様にして反応し処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。融点： 1 5 5— 1 5 7t: (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) m： 1. 5 (2H, m), 1.83 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=5.8Hz),

3.73 (2H, m), 4.44 (2H, d, J=5.8Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.54(1H, dd, J=S.1, lflz) 7.60 (2H, s), 7.77 (1H, s), 8.05 (1H, bt), 8.66 (1H, dd, J=4.1, l. lHz)。参考例 1 1

N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 1， 2—ジヒドロー 2 - (4ーヒドロキシブチル） —4— (4—メチルフエニル） — 1—ォキソ一 3 一ピリド [3， 4— c] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 2の工程 1の 3— （4—メチルベンゾィル）一 2—ピリジンカルボン酸に代えて 4一（4一メチルベンゾィル）一 3—ピリジンカルボン酸を用い、参考例 2の工程 1と同様に反応し、処理すると 3， 4ージヒドロー 4—ヒドロキシ— 4— (4一メチルフエニル）一 1—ォキソ一 1 H—ピラノ [3, 4— c] ピリジン— 3, 3—ジカルボン酸ジェチルエステルが黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm: 1.08 (3H, t, J=7.1Hz), 1.21 (3H, t, J=7.2Hz), 2.31 (3H, s), 4.00-4.40 (4H, m), 4.72 (IH, bs), 7.14 (2H, d, J=8.4Hz), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 8.05 (IH, d, J=5.3Hz), 8.85 (IH, d, J=5.3Hz), 9.12(1H, s)_D (工程 2)

工程 1で得た化合物、酢酸および塩酸を用いて、参考例 2の工程 2と同様に反応し、処理すると 4— (4—メチルフエニル）一 1一ォキソ一 1 H—ピラノ [3, 4— c ] ピリジン一 3—力ルポン酸が無色結晶として得られた。

融点： 254— 2 56 °C (TH F—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl ₃ + d₆-D S0) ppm :2.43 (3H, s), 5.31 (IH, bs, COOH), 7.04 (IH, d, J=5.5Hz), 7.16(2H, d, J=7.8Hz), 7.29 (2H, d, J=7.8Hz), 8.81 (IH, d, J=5.5Hz), 9.54 (IH, s)。

(工程 3)

工程 2で得た化合物と 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミンを用いて、参考例 3と同様に反応し、処理すると N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —4— (4—メチルフエニル） — 1一ォキソ一 1H—ビラノ [3, 4— c] ピリジン— 3—カルボキサミドが無色結晶として得られ

融点： 1 88— 1 8 9で（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.44 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=6.2Hz), 7.05 (IH, d, J

效り

o o

<

1U5

の溶液を、氷冷下、工程 1で得られた N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N— (2—ヒドロキシェチル）ァミン（391mg) 、トリェチルァミン（0. 57ml) 及び THF (10m l) の混合物に加え、室温で 2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、乾燥した後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で分離し精製すると、標題化合物が油状物（551mg) (アミド結合についてのシス一トランス異性体比約 2 ： 1) として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.82-3.92 (4H, m), 4.16(1ΗΧ1/3, d, J=16.0Hz), 4.41 (1HX1/3, d, J=16.0Hz), 4.73(lHX2/3, d, J = 15.0Hz), 4.87(lHX2/3, d, J=15.0Hz), 7.20-8.85 (9H, m), 8.43 (1H, m)。参考例 13

(S) -N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 7, 8—ジヒドロー 7— (3—ヒドロキシー 2 _メチルプロピル）一5— （4一メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド参考例 3で得た化合物（1. 0 g) の THF (10ml) —メタノール（7. 5m l ) 溶液に（S) — 3—ァミノ _ 2—メチルー 1一プロパノール（307m g) を加え、室温で 14時間撹拌した。反応混合物に希塩酸を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物にァセトニトリル（3m 1 ) 、トルエン（2 lm 1 ) および DBU (0. 4 2m l ) を加え、 1時間加熱還流した。反応液を冷却した後、酢酸ェチルで希釈し、水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 123— 125で（一旦融解後、再び固化）、 21 5— 216 （再融解）（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶) - 一一 -

[ひ] _D : + 1 1. 1° (C=0. 350, CHC 1₃)

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.79 (3H, d, J=7. OHz), 2.13 (1H, m), 2.28 (3H, s),

o O lO

解（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm:参考例 1 3の化合物のスペクトルに同じ

[a] _D ： - 9. 0° (C=0. 346， CHC 1₃ ) 。参考例 1 6

(土） —N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 7， 8—ジヒドロー 7— （4ーヒドロキシー 3—メチルブチル） — 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 6—ピリド [ 3 , 4— b ] ピリジンカルボキサミド

参考例 9の工程 3で得た化合物と 4ーァミノ— 2—メチルー 1ーブタノールを用いて、参考例 1 3と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 1 7— 2 1 9°C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）。参考例 1 7

(土）一 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7， 8—ジヒドロー 7— （4ーヒドロキシ— 3—メチルブチル）一 5— (4—メチルフエ二ル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3, 4— b] ピリジンカルボキサミド

参考例 3で得た化合物と 4一アミノー 2—メチルー 1ーブタノールを用いて、参考例 1 3と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 2 9— 1 30 °C (—旦融解後、再び固化）、 1 8 8— 1 90 （再融解）（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.79 (3H, d, J=6.6Hz), 1.4-1.8(3H, m), 2.28 (3H, s), 3.03 (1H, t, J=6.6Hz, -OH), 3.2-3.7 (4H, m), 4.49 (2H, d, J=5.8Hz), 7.0-7.3 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 1.4Hz),

7.68 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.48 (1H, t, J=6.0Hz), 8.61 (1H, dd, J =4.4, k Hz) 参考例 1 8 (R) -N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _7， 8—ジヒドロ— 7— （4ーヒドロキシ一 3—メチルブチル）一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 9の工程 3で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチルー 1—ブタノールテトラヒドロピラエル（THP) エーテルを用いて、参考例 13と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物の THPエーテルが淡橙色の油状物として得られた。この化合物をメタノール中で p—トルエンスルホン酸と室温で反応させて THP基を除去すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 213— 215°C (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm：参考例 16の化合物のスペクトルに同じ

[a] _D ： + 1. 0° (C=0. 519, CHC 1₃ ) 。

なお、（R)— 4—アミノー 2—メチルー 1—ブ夕ノール THPエーテルは下記の方法により調製した。

(S)—（ + )— 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピオン酸メチルエステルを出発原料として用い、文献記載の方法〔森謙二、テトラへドロン（Tetrahedron) 39巻、 3107— 3109頁（1983年）：鏡像体について合成法が記載されている。またはエッチ. マテス（H, Mattes) ら、ジャーナルォブメデイシナルケミストリ一（Journal of Medicinal Chemistry) 、 30卷、 1948— 1 951頁（1987年）〕に準じて反応して、（R)— 4—ヒドロキシ— 3—メチルブタン二トリル THPェ一テルを調製した。

〔無色油状物、 NMR (200MHz， CDC1₃) ppm: 1.09 (3HX 1/ 2, d, J = 6. 8Hz) , 1. 10 (3HX 1/2, d, J = 6. 8Hz) , 1. 5— 1. 9 (6H， m) ， 2. 1 -2.6 (3H, m) , 3. 17-3. 88 (4H, m) , 4.60 (1H, b) 〕。

この化合物（22.7 g) のェチルエーテル（ 100ml) 溶液を、 0でで水素化リチウムアルミニウム（3.7 g) のェチルエーテル（200ml) の懸濁液中— に激しく撹拌しながら徐々に加えた。次いで反応混合物を室温で 1時間撹拌後、再び氷水で冷却し、水（3ml) 、 15%水酸化ナトリウム水（3ml) および水（1 0ml) を撹拌しながら加えた。沈殿物をセライト（Celite) を用いて濾別し、酢酸ェチルで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、炭酸カリウム水および食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留ますると（R)— 4—ァミノ— 2—メチル— 1ーブ夕ノール THPエーテルが無色油状物（2 1. 7 g) として得られた。

NMR (2 0 0 MHz, CDC1₃) ppm： 0. 94 (3HX 1/2, d, J = 6.

8 Hz) , 0. 9 5 (3HX 1/2, d, J = 6. 8Hz) , 1. 2 - 1. 9 (1 1 H, m) , 3. 1 3 - 3. 90 (6H， m) , 4. 5 7 (1 H， b) 。参考例 1 9

(R) — N— [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7, 8—ジヒドロ— 7— （4—ヒドロキシー 3—メチルブチル）ー5— （4一メチルフエ二ル）一 8—ォキソー6—ピリド [3, 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 3で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチル— 1ーブ夕ノール THPェ一テルを用いて、参考例 1 3と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物の THPエーテルが淡橙色の油状物として得られた。この化合物をメタノール中で P—トルエンスルホン酸と室温で反応させて THP基を除去すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 2 3— 1 2 5で（一旦融解後、再び固化）、 2 0 5 _ 206 （再融解）（酢酸ェチルーィソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm：参考例 1 7の化合物のスペクトルに同じ

[a] _D ： + 1. 2。 (C=0. 47 1, CHC 1₃) 。参考例 2 0

(S) -N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7, 8—ジヒドロー 7— (4—ヒドロキシ一 3—メチルブチル） — 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルポキサミド - 一—一一参考例 1 8における（R) — 4一アミノー 2—メチルー 1ーブ夕ノール TH Pエーテルの代わりに（S) — 4—アミノー 2—メチルー 1ーブ夕ノール TH Pエーテルを用いて、参考例 1 8と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 1 3— 2 14°C (酢酸ェチル—ェチルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ριπ：参考例 1 6の化合物のスぺクトルに同じ

[ ] D ： - 1. 5° (C= 0. 49 2, CHC 1₃) 。参考例 2 1

(S) — N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 7, 8—ジヒドロー 7— （4ーヒドロキシ— 3—メチルブチル） — 5— (4—メチルフエ二ル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3, 4— ID].ピリジンカルボキサミド

参考例 1 9における（R) —4—アミノー 2—メチルー 1—ブ夕ノール TH Pエーテルの代わりに（S) — 4_アミノー 2—メチル一 1ーブ夕ノール TH Pエーテルを用いて、参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 1 3— 2 1 5 （一旦融解後、再び固化）、 2 0 7— 20 8 （再融解）（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm:参考例 1 7の化合物のスペクトルに同じ

Ca] D ： -2. 7° (C= 0. 3 9 1, CHC 1₃) 。参考例 2 2

N— (2—アミノエチル）一N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2—クロロー 4一フエ二ルー 3—ピリジン力ルポキサミド

(工程 1 )

2—クロ口— 4—フエ二ルー 3—ピリジンカルボン酸（1 4 5mg) の THF (5m l ) 溶液に塩化チォニル（0. 1 5m l ) と DMF (触媒量）を加え、 2 時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物を THF (5m l ) に溶解したにの一溶液を氷冷下、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N ' — tert—ブトキシカルボニルエチレンジァミン（240mg) ，トリェチルァミン (0. 2 6m l ) および THF (1 0m l ) の混合物に加えて、室温で 3時間撹拌した。なお、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N ' — t er t—ブトキシカルボ二ルェチレンジアミンは、エチレンジァミンとメタンスルホン酸 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルエステルを THF中で反応させて N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] エチレンジァミンを油状物として得た後、この化合物を、 THF中でトリェチルァミン存在下、二炭酸ジ一 tert—ブチルと反応させることにより油状物として調製した。

反応混合物から溶媒を留去し、残留物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗した後、乾燥し溶媒を留去すると N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— [2— (tert—ブトキシカルポニルァミノ）ェチル] 一 2—クロロー 4—フエ二ルー 3—ピリジンカルボキサミドが淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.20 - 1.60 (total 9H, m), 2.70-4.90(total 7H, m), 7.20-8. OOCtotal 9H, m), 8.46 (1H, d, J=5.2Hz)。

(工程 2 )

工程 1で得た化合物に、 4N— HC 1酢酸ェチル溶液（1 0m l ) を加え、室温で 3 0分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗した後、乾燥し溶媒を留去すると、標題化合物が淡黄色油状物（349mg) として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.30-3.70 (4H, m), 4.15(1ΗΧ2/5, d, 】 = 16.2Hz),

4.38(1ΗΧ2/5, d, J = 16.2Hz), 4.65(lHX3/5, d, J = 15.2Hz), 4.84(lHX3/5, d, J = 15.2Hz), 7.20-7.60 (6H, m), 7.65-7.80 (6H, m), 8.47 (1H, m)„ 参考例 2 3

N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2—クロ口一N— (3 ーヒドロキシプロピル）一 4一フエ二ルー 3—ピリジンカルボキサミド —二 - ' - (工程 1)

参考例 1 2の工程 1における 2—アミノエ夕ノールの代わりに 3—ァミノ一 1 一プロパノールを用いて、参考例 1 2の工程 1と同様にして反応し、処理したところ、 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N— （3—ヒドロキシプロピル）ァミンが無色結晶として得られた。

融点： 5 7— 5 8で（ェチルエーテル一へキサンから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.77 (2H, quintet, J=5.8Hz), 2.89·(2Η， t, J=5.8Hz),

3.82 (2H, t, J=5.8Hz), 3.93 (2H, s), 7.89 (3H, s)

元素分析値： C_{I 2}H₁₃NOF₆ として

計算値（％) ： C 47.85， H 4.35 , N 4.65

実測値（％) ： C 47.76, H 4.32 , N 4.65 。

(工程 2 )

参考例 1 2の工程 2における N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — (2—ヒドロキシェチル）ァミンの代わりに工程 1で得たアミンを用いて、参考例 1 2の工程 2と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた（ァミノ結合についてのシス一トランス異性体比約 3 ： 1) 。

融点： 1 2 1— 1 22で（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.00-1.70 (2H, m), 2.75-3.20 (2H, m), 3.35-3.55 (3H, m), 4.06(1ΗΧ1/4, d, J=16.2Hz), 4.31 (1HX1/4, d, J = 16.2Hz), 4.65(lHX3/4, d， J = 15.2Hz), 4.76(lHX3/4, d, J = 15.2Hz), 7.20-7.55 (6H, m), 7.72 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.47 (1H, d, J=5.2Hz)

元素分析値： C₂₄H₁₉N₂ 〇₂ F₆ C 1 として

計算値（％) ： C 55.77, H 3.71 , N 5.42

実測値（％) ： C 55.65, H 3.70 , N 5.57 。参考例 24

N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2—クロ口— H (2' 一ヒドロキシェチル）一 5—メチルー 4—フエニル— 3—ピリジン力ルポキサミ参考例 12の工程 2における 2—クロ口— 4一フエ二ルー 3—ピリジンカルボン酸の代わりに 2—クロ口— 5—メチル—4—フエ二ルー 3—ピリジンカルボン酸を用いて、参考例 12の工程 2と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 146— 148で（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）丽 (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.09 (3H, s), 3.02 (IH, dt, J=15.0, 5.6Hz), 3.25 (IH, dt, 1=15.0, 5.6Hz), 3.60 (2H, m), 4.57 (IH, d, J = 15.2Hz), 4.79 (IH, d, J=15.2Hz), 7.05-7.50 (5H, m), 7.62 (2H, s) 7.76 (IH, s), 8.33 (IH, s) 。参考例 25

N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2—クロ口一 N— (3 —ヒドロキシプロピル）一 5—メチルー 4一フエ二ルー 3—ピリジンカルボキサミド

参考例 1 2の工程 2における 2—クロロー 4—フエ二ルー 3—ピリジンカルボン酸の代わりに 2—クロロー 5—メチル—4一フエ二ルー 3 _ピリジンカルボン酸を用い、 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメテル）ベンジル] — N— （2— ヒドロキシェチル）ァミンの代わりに参考例 23の工程 1で得た N— [3， 5— ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N— （3—ヒドロキシプロピル）アミンを用いて、参考例 12の工程 2と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.10-1.80 (2H, m), 2.06C3HX1/2, s), 2.08(3ΗΧ1/2, s), 2.80-3.30 (3H, m), 3.35-3.70 (IH, m), 4.08(lHXl/2, d, J=16.4Hz), 4.39 (IH Xl/2, d, 】 = 15. OHz), 4.47(lHXl/2, d, J = 16.4Hz), 4.70(lHXl/2, d, J = 15. OHz), 6.90-7.62 (7H, m), 7.72(lHXl/2, s), 7.77(lHXl/2, s), 8.28(lHXl/2, s), 8.31 (1HX1/2, s) 。参考例 26 "

(土） — N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7， 8—ジヒドロー 7— (2, 3—ジヒドロキシプロピル） — 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4 -b] ピリジンカルボキサミド

参考例 3で得た化合物と（土）一 3—アミノー 1, 2—プロパンジオールを用いて、参考例 1 3と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色泡状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl ₃)ppm:2.20 (3H, s), 3.50 (2H, m), 4.02-4.30 (5H, m), 4.75 (IH, b), 5.35 (IH, b), 6.92-7.46 (6H, m), 7.55 (2H, s)， 7.70 (IH, s), 8.63 (IH, m), 8.83 (IH, b)。参考例 2 7

N—ベンジルー 8—ォキソ一 5—フエニル一 8H—ビラノ一 [3, 4-b] ピリジン— 6—カルポキサミド

参考例 9の工程 2で得た化合物とベンジルァミンとを用いて、参考例 3と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 8 8— 1 8 9 （アセトン—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) PPm:4.48 (2H, d, J=5.4Hz), 7.2-7.4 (8H, m), 7.49-7.65 (5H, m), 8.95 OH, dd, J=4.4， 2.0Hz) 。参考例 28

N- (3， 4—ジクロロベンジル）一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 8H—ビラノ [3, 4-b] ピリジン一 6 _カルボキサミド

参考例 9の工程 2で得た化合物と 3， 4ージクロ口ベンジルァミンを用いて、参考例 3と同様に反応し処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 98— 2 00で（アセトン一ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) Pm： 4.44 (2H, d, J=6. OHz), 7.10(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz),

7.25-7.70 (10H, m), 8.96 (IH, dd, J=4.3, 1.7Hz)。 - 一一 - " 参考例 2 9 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメテル）ベンジル]一 2—クロロー N— [(S) - 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル] ― 5—メチルー 4—フエ二ルー 3—ピリジン力ルポキサミド

3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルメタンスルホネ一卜と（S) ― 3—アミノー 2—メチルプロパノールを THF中で反応させて N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— [ (S) — 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル] アミンを無色油状物として得た。

腿 (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.86 (3H, d, J=6.8Hz), 1.98 (IH, m), 2.63 (IH, dd, J=9.4, 11.8Hz), 2.70-2.90 (3H, m), 3.56 (IH, dd, J=8.6, 10.6Hz), 3.71 (IH, ddd, J = l.4, 4.0, 10.6Hz), 3.87 (IH, d, J=13.8Hz), 3.98 (IH, d, J=13.8Hz), 7.79 (3H, s)

参考例 1 2の工程 2における 2—クロロー 4一フエ二ルー 3—ピリジン力ルポン酸と N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N— (2—ヒド口キシェチル）ァミンの代わりに、各々、 2—クロ口一 5—メチルー 4一フエ二ル— 3—ピリジンカルボン酸と上記 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— [ (S) _ 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル] アミンを用いて、参考例 1 2の工程 2と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.60-0.82 (3H, m), 1.50-2.00 (IH, m), 2.00-2.15(3H, m), 2.15-3.92 (4H, m), 4.05-4.92 (2H, m), 7.00-7.85 (8H, m)， 8.34 (IH, m)。参考例 30

N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチリレ）ベンジル]— 2 _クロロー N— [ (R) 一 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル] 一 5—メチルー 4—フエ二ルー 3—ピリジンカルポキサミド

参考例 29の N— [ 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -一

— 3—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル] ァミンの代わりに N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル）ベンジル] — N— [ (R) — 3—ヒドロキシー 2—メチ lib

ルプロピル] アミンを用いて参考例 2 9と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色油状物として得られた。本品の NMR スペクトル（200MHz, CDC1₃)は、参考例 2 9で得た化合物のスぺクトルと同一であった。参考例 3 1

N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2—クロ口一 N— (2 —ヒドロキシェチル）一 6—メチル一4—フエ二ルー 3—ピリジン力ルポキサミド、

(工程 1)

2—クロロー 6—メチル—4—フエ二ルー 3—ピリジンカルボン酸ェチルェステル（1 5. 43 g) 、エタノール（7 0m l ) および 4 N—水酸化ナトリウム水溶液（7 0m l ) の混合物を 2. 5時間加熱還流した。反応液を濃縮し、濃縮液を塩酸を用いて酸性（pH3) とした後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、 2—クロロー 6—メチルー 4 —フエ二ルー 3—ピリジンカルボン酸が無色結晶（1 1. 2 g) として得られた。融点： 1 9 1一 1 94で（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.59 (3H, s), 7.16(1H, s), 7.45 (5H, s), 9.53 (IH, b)。 (工程 2)

参考例 1 2の工程 2における 2—クロロー 4一フエニル一 3—ピリジンカルボン酸の代わりに、工程 1で得られた 2—クロ口— 6—メチルー 4一フエ二ルー 3 —ピリジンカルボン酸を用いて、参考例 1 2の工程 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppin： 1.95-3.80 (4H, m), 2.58 (3H, s), 4.15(1ΗΧ2/5, d, J=16.2Hz), 4.41 (1HX2/5, d, J=16.2Hz), 4.75(lHX3/5, d, J=15. OHz), 4.85 (IH X3/5, d, J = 15. OHz), 7.15(lHX3/5, s), 7.17(lHX2/5, d, J = 15. OHz), 7.23- 7.58 (5H, m), 7.74 (2H, s), 7.78 (IH, s)。 —一 -- 参考例 3 2 N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2—クロロー N— (3 —ヒドロキシプロピル）一 6—メチル— 4一フエ二ルー 3—ピリジンカルポキサ S F

参考例 1 2の工程 2における 2—クロロー 4—フエニル— 3—ピリジン力ルポン酸と N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —N— （2—ヒド口キシェチル）ァミンに代えて、各々、 2—クロ口— 6—メチル—4—フエニル一 3—ピリジンカルボン酸と N_ [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -N- (3—ヒドロキシプロピル）アミンを用いて、参考例 1 2の工程 2と同様に反応し、処理したところ、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.15-1.65 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.75-3.20 (2H, m), 4.06(1ΗΧ2/5, d, J = 15.4Hz), 4.31 (1HX2/5, d, J=15.4Hz), 4.65(lHX3/5, d, J=15.2Hz), 4.74(lHX3/5, d, J=15.2Hz), 7.16(1H, s), 7.20-7.60 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.78 (1H, s)。参考例 33

N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— (2—ヒドロキシェチル） ― 5—メチル— 2—メチルァミノカルボ二ルー 4一フエニル— 3—ピリジンカルボキサミド

(工程 1)

特開昭 62 - 1 06 08 1号公報に記載の方法に準じて調製した 5—メチルー

4—フエ二ルー 2， 3—ピリジンジカルボン酸ジェチルエステル [1 3. 0 g, 融点 7 3— 74 （ェチルエーテル一イソプロピルェ一テルから再結晶） ] 、水酸化カリウム（2 0 g) および 7 0 %エタノール水溶液（20 0m l ) の混合物を 3時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物を水で希釈し、ェチルェ —テルで洗浄した。水層を 2N—塩酸を用いて pH2— 3とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、 —;^チル" —4一フエニル— 2, 3—ピリジンジカルボン酸が淡黄色結晶（3. 06 g) として得られた。 11δ

融点： 187— 188で（THF—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, DMS0 - d₆) pm： 2.10 (3H, s)， 7.20-7.30 (2H, m), 7.40-7.55 (3H, m), 8.65 (1H, s)。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物（2. 9 g) を無水酢酸（50m l) 中で 2時間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物にエタノール（50m l) を加え、室温で 4時間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を酢酸ェチルに溶解した。この溶液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると、 5—メチルー 4一フエニル -2, 3—ピリジンジカルボン酸の 2—ェチルエステルと 3—ェチルエステルの混合物（約 3 ： 2) が淡褐色油状物 (3. 39 g) として得られた。

(工程 3)

工程 2で得られた油状物（1. 94 g) の THF (30m l) 溶液に、 DMF (3滴）および塩化ォキザリル（2. Om l ) を加え、室温で 30分間撹拌した。溶媒を留去した後、残留物を THF (40ml) に溶解した。この溶液に N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— (2—ヒドロキシェチル）ァミン（2. 2 g) およびトリヱチルァミン（2. 0m l ) を加え、室温で 16時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルで希釈した後、水、希塩酸、炭酸カリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥した。溶媒を留去した後、残留物を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（へキサン—酢酸ェチル 1 ： 2) に付して分離、精製すると、 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2—エトキシカルポニル— N— (2—ヒドロキシェチル）一 5—メチルー 4一フエ二ルー 3—ピリジンカルポキサミドが無色結晶（1. 3 1 g) として得られた。

融点： 138— 139°C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm:l.45(3HXl/4, t, J=7.1Hz), 1.46(3HX3/4, t, J=7.1Hz), 2.18(3HX3/4, s), 2.19(3HXl/4, s), 2.82 (1H, m), 3.2-3.7(3H, m), 1 J - - 4.62 (4H, m), 7.05-7.80 (8H, m), 8.65(1ΗΧ3/4, s), 8.68(lHXl/4, s)。

(工程 4) i

ο

ボニルー N— （2—ヒドロキシェチル）ー4一フエ二ルー 3—ピリジンカルボキサミドが淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.48 (3H, t, J=7.1Hz), 2.71 (1H, in), 3.1-3.7(3H, m), 4.1-4.9(4H, m), 7.18-7.52 (6H, m), 7.65-7.82 (3H, m), 8.78(lHX3/4, d, J=4.8Hz), 8.80(lHXl/4, d, J=4.8Hz)) 。

(工程 4)

工程 3で得られた化合物を用いて参考例 33の工程 4と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.73 (1H, m), 3.05(3HXl/3, d, J=5. OHz), 3.06 (3H X2/3, d, J=5. OHz), 3.1-3.9(3H, m), 4.29(lHXl/3, d, J = 16Hz), 4.52(lHX2/3, d, J=15Hz), 4.54(lHXl/3, d, J = 16Hz), 4.93(lHX2/3, d, J = 15Hz), 7.0-7.9 (9H, m), 7.95C1HX2/3, bd), 8.19C1HX1/3, bd), 8.59 (1H, d, J=5.2Hz)。参考例 35

N—ベンジルー 2—エトキシカルボ二ルー N— （2—ヒドロキシェチル） —5 —メチルー 4一フエニル— 3—ピリジンカルボキサミド

参考例 33の工程 2で得られた油状物と N—べンジルー N— （2—ヒドロキシェチル）アミンを用いて参考例 33の工程 3と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.44(3HXl/4, t, J=7.2Hz), 1.46(3HX3/4, t, J=7.1Hz), 2.15(3HX3/4, s), 2.19(3HXl/4, s), 2.6-3.7 (4H, m), 3.96(lHX3/4, d, J=15Hz), 4.00(lHXl/4, d, J=15Hz), 4.4-4.6(2H+lHXl/4, m), 5.37(1HX 3/4, d, J = 15Hz), 6.48(2HX3/4, m), 6.82(2HXl/4, m) 7.0-7.6 (8H, m), 8.65 (1H X3/4, s), 8.66(lHXl/4, s) 。参考例 36 - 一二一 " '

N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N— (3—ヒドロキシプロピル）一 5—メチルー 2—メチルァミノ力ルポ二ルー 4一フエ二ルー 3 - ピリジンカルボキサミド

(工程 1)

参考例 33の工程 2で得られた油状物と N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N— (3—ヒドロキシプロピル）アミンを用いて参考例 3 3 の:！:程 3と同様に反応し、処理すると、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2—エトキシカルボ二ルー N— （3—ヒドロキシプロピル） ― 5—メチルー 4一フエニル— 3—ピリジン力ルポキサミドが淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.44C3HX1/4, t, J=7.1Hz), 1. 5C3HX3/4, t, J=7.1Hz), 1.60 (2H, m), 2.17(3HX3/4, s), 2.18(3HXl/4, s), 2.7-3.7 (4H, m)，

3.96(lHXl/4, d, J = 16Hz), 4.35-4.60 (3H+ 1HX 3/4, m), 7.10-7.80 (8H, m), 8.64(lHX3/4, s), 8.68(lHXl/4, s)₀ ,

(工程 2)

工程 1で得られた化合物を用いて参考例 33の工程 4と同様に反応し、処理すると、標題化合物が淡黄色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.3-1.9(2H, m), 2.1K3HX3/5, s), 2.14(3HX2/5, s), 2.7-3.8 (4H, m), 3.02(3HX3/5, d, J=5.2Hz), 3.03(3HX2/5, d, J=5.2Hz),

4.04(lHX2/5, d, J = 16Hz), 4.28(lHX3/5, d, J=15Hz), 4.46(lHX2/5, d, J = 16Hz), 4.82(lHX3/5, d, J=15Hz), 7.0-7.6 (5H, m), 7.63(2HX3/5, s), 7.67(2HX2/5, s), 7.73 (1H, s), 7.96 (1HX3/5, bd)， 8.06(lHX2/5, bd), 8.45(lHX3/5, s), 8.48(lHX2/5, s)。参考例 3 7 -45の化合物は 2—クロロー 4 _フエ二ルー 3—ピリジンカルボン酸と N—置換— N— （置換）ベンジルァミン {各々、 N— (2—ヒドロキシェチル） —N— (3, 4, 5—トリメトキシベンジル）ァミン、 N— (3， 4— ジクロロベンジル） —N— (2—ヒドロキシェチル）ァミン、 N— (3， 4— ジメトキシベンジル） — N— (2—ヒドロキシェチル）ァミン、 N— ンジル -N- (2—ヒドロキシェチル）ァミン、 N— （2—ヒドロキシプロピル）一 N— (3, 4， 5—トリメトキシベンジル）ァミン、 N—ベンジル一 N— [ (S) — 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル] ァミン、 N—べンジルー N— [ (R) — 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル] ァミン、 N— [3, 5— (ビストリフルォロメチル）ベンジル] — N— [ (S) _ 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル] ァミン、および N— [3, 5— （ビストリフルォロメチル）ベンジル] 一 N— [ (R) — 3—ヒドロキシ一 2—メチルプロピル] アミン} を用いて、参考例 1 2工程 2と実質的に同様にして反応し、処理したところ各々淡黄色油状物として得られた。物理化学データを以下に記す。参考例 37

2—クロロー N— (2—ヒドロキシェチル）一 4一フエニル一 N— （3， 4， 5—トリメトキシベンジル） — 3—ピリジン力ルポキサミド

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.05-2.50 (2H, m), 2.80-4.00(12H, m), 4.00-4.40(1H X3/2, m), 4.93(lHXl/2, d, J=14.2Hz), 6.22(2HXl/2, s), 6.55(2HXl/2, s), 7.25-7.70 (6H, ID), 8.42C1HX1/2, d, J=6.2Hz), 8.48C1HX1/2, d, J-5.8Hz)₀ (アミド回転異性体 1 ： 1の混合物）。参考例 38

2—クロ口— N— （3， 4ージクロ口ベンジル）一 N— (2—ヒドロキシェチル） —4—フエニル— 3—ピリジンカルボキサミド

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.80-3.85 (5H, m), 3.96(1ΗΧ4/9, d, J-16.0Hz), 4.24(lHX4/9, d, J-16.0Hz), 4.44(lHX5/9, d, J=15.2Hz), 4.92(lHX5/9, d, J = 15.2Hz), 6.50-6.85 (2H, m), 7.· 10-7.70 (7H, m), 8.46 (1H, m)。

(アミド回転異性体 5 ： 4の混合物）。参考例 39 - ― - *

2—クロロー N— （3, 4—ジメトキシベンジル）一N— （2—ヒドロキシェチル） —4—フエ二ルー 3—ピリジン力ルポキサミド ° (ι#^¾ π ：回? I ）

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N—ベンジルー 2—クロ口— N— [ (R) — 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル] —4—フエ二ルー 3—ピリジンカルポキサミド

NMR (200MHz, CDC1₃)ppm：参考例 42の化合物のスペクトルと同じ。参考例 44

N- [3, 5 - (ビストリフルォロメチル）ベンジル] _ 2—クロ口一 N— [(S) - 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル] 一 4—フエニル一 3 _ピリジンカルボキサミド

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.53C3HX1/4, d, J=7. OHz), 0.63(3HXl/4, d, J=7.0Hz), 0.75(3HXl/4, d, J=6.8Hz), 0.8K3HX1/4, d, J=6.8Hz), 1.50- 1.90 (IH, m), 2.42-3.80 (5H, m), 4.00-4.95 (2H, in), 7.10-7.90 (9H, m), 8.42 (IH, m)₀

(アミド回転異性体 1 ： 1の混合物）。参考例 45

N— [3， 5一（ビストリフルォロメチル）ベンジル] - 2—クロロー N— [ (R) ― 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル] 一 4一フエニル— 3 _ピリジンカルボキサミド

NMR (200MHz, CDCl₃)ppni：参考例 44の化合物のスペクトルと同じ。参考例 46

N—ベンジル— 7， 8—ジヒドロー 7— （4—ヒドロキシブチル） — 5— (4 —メチルフエニル） — 8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4- b] ピリジンカルボキサミド - 一: "

(工程 1)

参考例 2工程 2で得た化合物とベンジルァミンを用いて、参考例 2工程 4と実質的に同様にして反応し、処理したところ、 N—べンジルー 5— (4—メチルフェニル）一 8—ォキソ一 8 H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン一 6—カルポキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 208— 209°C (アセトン—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.45 (3H, s), 4.48 (2H, d, J=5.6Hz), 7.10-7.40(1 OH, m), 7.58 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J=3.6, 2·2Ηζ)。

(工程 2)

工程 1で得た化合物と 4ーァミノ— 1ーブタノ一ルを用いて、参考例 13と実質的に同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 205— 207 : (アセトン—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.48 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.86 (1H, b), 3.57 (2H, t, J=5.9Hz), 3.85 (2H, m), 4.34 (2H, d, J=6.0Hz), 6.8-7.1 (2H, m), 7.10-7.35 (8H, m), 7.50 (1H, m), 7.55 (1H, dd, J =8.4, 1.4Hz), 8.60 (1H, dd, J=4.0, 1.4Hz：)。参考例 47

(R) —N—ベンジルー 7， 8—ジヒドロー 7— （4—ヒドロキシー 3—メチルブチル） —5— (4—メチルフエニル） —8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4 - b] ピリジンカルボキサミド

参考例 46工程 1で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチル— 1ーブタノールの THPエーテルを用いて、参考例 19と実質的に同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 226— 227°C (アセトン一ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.81 (3H, d, ]=6.6Hz), 1.5-2.0(3H, m), 2.44 (3H, s),

3.20-3.55 (3H, m), 3.93 (2H, m), 4.31 (2H, d, J=5.4Hz), 6.75 - 6.9G(2H，— m)r ^ 7.1-7.3 (8H, m), 7.39 (1H, dd, J=8.2, 4.2Hz), 7.61 (1H, d, J=8.2Hz), 8.68 (1H, d, J=4.2Hz)o 12B

参考例 48

(S) _N—ベンジル一 7, 8—ジヒドロー 7— (4—ヒドロキシ一 3—メチルブチル） — 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4— b] ピリジン力ルポキサミド

参考例 46工程 1で得た化合物と（S) —4—アミノー 2—メチルー 1ーブ夕ノールの THPエーテルを用いて、参考例 1 9と実質的に同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 226— 22 7 （アセトン一ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例 4 7の化合物のスぺクトルに同じ。参考例 49

(R) - 7, 8—ジヒドロ一 7— (4—ヒドロキシー 3—メチルブチル）一 5 一（4一メチルフエニル）一 8—ォキソ一N— (3, 4， 5—トリメトキシベンジル） — 6—ピリド [3， 4一 b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1)

参考例 2工程 2で得た化合物と 3, 4, 5—トリメトキシベンジルァミンを用いて、参考例 2工程 4と実質的に同様にして反応し、処理したところ、 5— (4 —メチルフエニル） — 8—ォキソ一 N— (3, 4, 5—トリメトキシベンジル）一 8 H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6—力ルポキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 1 9 5— 1 96 （ァセトン一イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.45 (3H, s)， 3.84 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.40 (2H, d, J-5.8Hz), 6.50 (2H, s)， 7.17(2H, d, J=8.0Hz), 7.27 (1H, b), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz), 7.58 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J=4.0, 2.2Hz)。

(工程 2) - 一一 - 工程 1で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチルー 1—ブ夕ノールの T HPエーテルを用いて、参考例 1 9と実質的にして同様に反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 94— 1 9 5 （アセトン—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.84 (3H, d, J=6.8Hz), 1.5-2.0(3H, m), 2.38 (3H, s), 3.2-3.6 (3H, in), 3.65-3.95 (2H, m), 3.80 (6H, s), 3.82 (3H, s), 4.23 (2H, d, J-6. OHz), 6.40 (2H, s), 7.05-7.40 (4H, m), 7.32 (IH, dd, J=8.2, 4.2Hz), 7.56 (IH, dd, J=8.2, 1.6Hz), 7.80 (IH, m), 8.63 (IH, dd, J=4.2, 1.6Hz)„ 参考例 50

(S) — 7， 8—ジヒドロー 7— （4ーヒドロキシ一 3—メチルプチル）一 5 ― (4—メチルフエニル）一8—ォキソ _N— （3， 4， 5—トリメトキシベンジル） — 6—ピリド [3, 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 49工程 1で得た化合物と（S) —4—アミノー 2—メチル _ 1ーブタノールの THPエーテルを用いて、参考例 1 9と実質的に同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 94— 1 9 5で（アセトン—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例 49の化合物のスぺクトルに同じ。参考例 51

(R) -N- (3， 5—ジメトキシベンジル） — 7, 8—ジヒドロー 7— （4 ーヒドロキシ— 3—メチルプチル） _ 5— （4一メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 2工程 2で得た化合物と 3, 5—ジメトキシベンジルァミンを用いて、参考例 2工程 4と実質的に同様にして反応し、処理したところ、 N— (3, 5— ジメトキシベンジル） — 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 8 H—ビラノ [3， 4-b] ピリジン— 6—カルボキサミドが無色結晶として得られ;^ - 融点： 1 54— 1 5 5 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.45 (3H, s), 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J=5.4Hz),

〇〇

ルフエニル） —3—ピリジンカルボキサミド

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.43(3HXl/2, s), 2.46(3HXl/2, s), 2.70-

3.80 (total 4H, m), 3.90(lHXl/2, d, J=15.4Hz), 4.24(lHxl/2, d, J=15.4Hz),

4.51 (1HX1/2, d, H=15.2Hz), 4.94(lHXl/2, d, J=15.2Hz), 6.74 (IH, m), 6.97 (IH, m), 7.10-7.55 (8H, m), 8.40 (IH, m)。

(アミド回転異性体 1 ： 1の混合物）。参考例 53

N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2—クロ口— N— (2 —ヒドロキシェチル） —4— (4一メチルフエニル）一 3—ピリジンカルポキサ 5ド

腿 (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.36(3HX7/11, s), 2.44 (3HX4/11, s), 2.80-

3.80(total 4H, m), 4.16(1HX4/11, d, J=16.2Hz), 4.41 (1HX4/11, d, J=16.2Hz),

4.77(1HX7/11, d, H=15. OHz), 4.90(1HX7/11, d, J=15. OHz), 7.10-7.50 (6H, m), 7.76 (2H, m), 8.42 (IH, m)。

(アミド回転異性体 7 ： 4の混合物）。参考例 54

N—ベンジルー 2—クロ口— N— [ (S) — 3—ヒドロキシー 2—メチルプロピル] —4— (4一メチルフエニル） _ 3—ピリジンカルボキサミド

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.59(3HXl/4, d, J=7. OHz), 0.66(3HXl/4, d, J=7.0Hz), 0.77(3HXl/4, d， J=3.8Hz), 0.80(3HXl/4, d, J=3.8Hz), 1.40- 1.90 (IH, m), 2.30-2.50 (3H, m), 2.50— 3.80 (total 5H, m), 3.80-4.42 (2HX3/4, m), 5.05(2HXl/4, m), 6.60— 7.50 (total 10H, m), 8.40 (IH, m)。

(アミド回転異性体 1 ： 1の混合物）。参考例 55

7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _6， 7, 8, 9—テ丄 5り

トラヒドロー 5— （4一メチルフエニル）ー6， 1 1—ジォキソー 1 1 H—ビラジノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 1で得た化合物（200mg) 、トリェチルァミン（0. 20ml) ，塩化メタンスルホニル（0. 10m l) およびジクロロメタン（10m l) の混合物を 0でで 2時間撹拌した。反応混合液に酢酸ェチルを加え、水洗、乾燥し、溶媒を留去したところ、 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] - 7, 8—ジヒドロ— 7— （2—メタンスルホニルォキシェチル） —5— (4— メチルフエニル） —8—ォキソ—6—ピリド [3， 4 -b] ピリジンカルポキサミドが生成した。この化合物を DMF (5m l ) に溶解した後、水素化ナトリウム（60%油状）（30mg) を添加し、室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合液を酢酸ェチルで希釈し、水、希塩酸、水で順次洗浄、乾燥し溶媒を留去することにより、標題化合物が無色結晶（1 09mg) として得られた。

融点： 270— 27 I : (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.46 (3H, s), 3.67 (2H, t like, J=5.4Hz), 4.51 (2H, t like, J=5.4Hz), 4.81 (2H, s), 7.13(2H, d, J=8.1Hz), 7.33 (2H, d, J=8.1Hz), 7.52 (IH, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.64 (IH, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.70 (2H, s), 7.84 (IH, s), 8.97 (IH, dd, J=4.4, 1.6Hz)

元素分析値： C₂₇H₁₉N₃ 〇₂ F_eとして

計算値（％) ： C 61.02, H 3.60, N 7.91

実測値（％) ： C 61.07, H 3.50, N 7.85 。参考例 56

7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7, 8, 9, 1 0， 12—へキサヒドロー 5— (4—メチルフエ二ル） — 6， 12—ジォキソ [1， 4] ジァゼピノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 2で得た N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジリレ] 二 7 -一- - (3—クロ口プロピル） —7， 8—ジヒドロ— 5— （4—メチルフエニル）一8 一ォキソ一6—ピリド [3, 4-b] ピリジンカルポキサミド（66mg) 、水 13T1

素化ナトリウム（60%油状）（84mg) および THF (3m l ) の混合物を室温で 14時間撹拌した。反応混合液に 2 N— HC 1を加えた後、炭酸カリウム水を用いてアルカリ性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗、乾燥し、溶媒を留去することにより、表記化合物を無色結晶（35mg) として得た。

融点： 194ー 195 （酢酸ェチルーイソプロピルェ一テルから再結晶） N R (200MHz, CDCl₃)ppm:2.16(2H, m), 2.42 (3H, s), 3.25-3.70 (3H, m), 4.12 (IH, d, J=15Hz), 5.34 (IH, d, J=15Hz), 5.52 (IH, m), 6.93 (IH, d, J=8.2Hz), 7.20 (IH, d, J =8.2Hz), 7.30-7.45 (2H, m), 7.51 (IH, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.62 (2H, s), 7.70 (IH, dd, J=8.4, 1.6Hz), 7.84 (IH, s), 8.93 (IH, dd, J=4.4, 1.6Hz) 元素分析値： C₂₈H₂】N₃ 0₂ F₆として

計算値（％) ： C 61.65, H 3.88, N 7.70

実測値（％) ： C 61.29, H 4.06, N 7.61 。参考例 57

7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 7, 8， 9, 1

0, 1 1—へキサヒドロ— 5— (4—メチルフエニル）一 6， 13—ジォキソ— 13H- [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 5で得た化合物を用いて、参考例 55と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 192— 1 93で（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.7-2.5 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.25 (IH, m), 3.40-3.72 (2H, m), 4.01 (IH, d, J=15Hz), 5.13(1H, dd, J = 14, 5.4Hz), 5.46 (IH, d, J = 15Hz), 6.85 (IH, d. J =7.9Hz), 7.05 (IH, d, J =7.9Hz), 7.26 (IH, d, J=7.8Hz), 7.34 (IH, d, J=7.8Hz), 7.42-7.60 (2H, m), 7.47 (2H, s), 7.81 (IH, s), 8.92 (IH, m)。参考例 58

6, 7， 8, 9， 10， 12—へキサヒドロー 7 (2—メトキシベンジル） - 5 - (4一メチルフエニル）一6， 12—ジォキソ [1， 4] ジァゼピノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 6で得た化合物を用いて、参考例 55と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 264— 266°C (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.7-2.1 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.25-3.52 (3H, m),

3.84 (3H, s), 4.67 (2H, s), 5.39 (IH, dd, J=14, 5.8Hz), 6.85-7.00 (3H, m),

7.10-7.22 (2H, m), 7.22-7.44 (3H, m), 7.48 (IH, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.72 (IH, dd,

J=8.4, 1.4Hz), 8.90 (IH, dd, J=4.4, 1.4Hz)。参考例 59

6, 7, 8， 9, 10， 11一へキサヒドロー 7— (2—メトキシベンジル） —5— (4—メチルフエニル）一6， 13—ジォキソー 13 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 7で得た化合物を用いて、参考例 55と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 235— 236 （酢酸ェチルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.6-2.3 (4H, m), 2.46 (3H, s), 3.15-3.30 (IH, m), 3.38-3.65 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.24 (IH, d, J=15Hz), 5.04 (IH, d, J = 15Hz), 5.13 (IH, dd, J=15, 6.4Hz), 6.25 (IH, dd, J=7.6, 1.4Hz), 6.63 (IH, dt, J_d=0.5Hz, J_t=7.6Hz), 6.82 (IH, d, J=7.4Hz), 6.96 (IH, dd, J=7.6, 2.0Hz), 7.11-7.3 (3H, DI), 7.38-7.47 (IH, m), 7.47 (IH, dd, J=8.3, 4.3Hz), 7.62 (IH, dd, J=8.3, 1.7Hz), 8.90 (IH, dd, J=4.3, 1.7Hz)。参考例 60

7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, -8， ,-1- 0, 1 1， 12， 14—ォクタヒドロー 5— （4—メチルフエニル）一 6， 14 —ジォキソ [1, 4] ジァゾニノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン CO

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撒g O蝙 ^^S OS SH3:1— 0s(s7 Έ ΈsH Ήε . - - m), 3.98 (1H, d, J=15Hz), 5.14 (1H, dd, J=14, 5.8Hz), 5.43 (1H, d, J=15Hz),

6.94 (1H, d, J=7.3Hz), 7.19 (1H, t, J-7.3Hz), 7.3-7.6 (5H, m), 7.44 (2H, s),

7.79 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J=4.0, 1.8Hz)₀ 参考例 63

7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6, 7, 8, 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロー 5— (4—メチルフエニル） — 6， 1 3—ジォキソ— 1 3H- [1， 4] ジァゾシノ [1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン

参考例 1 1で得た化合物を用いて、参考例 5 5と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶.として得られた。

融点： 23 1— 2 3 3 : (THF—イソプロピルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDCla) ppm： 1.7-2.3 (4H, m), 2.37 (3H, s), 3.2-3.7(3H, m), 4.00 (1H, d, J=15Hz), 5.05 (1H, dd, J = 15, 6.2Hz), 5.4 (1H, d, J=15Hz), 6.83 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 6.98 (1H, d, J=5.4Hz), 7.0 (1H, d, J=7.8Hz), 7.25 (1H, d, J=7.8Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.46 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.64 (1H, d, J=5.4Hz), 9.68 (1H, s)。参考例 64

7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 1， 2， 3， 4， 6, 7, 8， 9, 1 0, 1 1—デカヒドロ一 2—メチルー 5— (4—メチルフエニル） — 6， 1 3—ジォキソ一 1 3H_ [ 1 , 4] ジァゾシノ [ 1, 2— b] [2, 7] ナフチリジン

参考例 6 3で得た化合物（2 50mg) 、ョードメタン（3m l ) および酢酸ェチル（6m l ) の混合物を 1. 5時間加熱還流した。溶媒を留去後、残留物をメタノール（1 5m l ) に溶解した。この溶液を 0 で、撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム（5 0mg) を加え、 0°Cで 1時間撹拌した後、濃縮した。液に- 酢酸ェチルを加え、水洗、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をメタノール（1 5 m l ) に溶解し、 1 0 %パラジウム ·炭素（50 %含水）（l O Omg) を加え、水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。触媒をろ別し、ろ液から溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—酢酸ェチル：メタノール =4 ： 1) に付すと、標題化合物が淡黄色結晶（1 5 Omg) として得られた。

融点： 233— 235T: (THF—酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.7-2.6 (8H, m), 2.31 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.1-3.8(5H, m), 3.95 (IH, d, J=15Hz), 4.93 (IH, dd, J=14, 6.2Hz), 5.41 (IH, d, J = 15Hz), 6.72 (IH, d, J=7.8Hz), 6.98 (IH, d, J=7.8Hz), 7.19 (2H, s), 7.42 (2H, s), 7.78 (IH, s)。参考例 65

4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2- f ] [1, 4] ォキサゼピン

N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル〉ベンジル] —2—クロロー N— (2 —ヒドロキシェチル）一 4—フエニル— 3—ピリジンカルポキサミド（参考例 1 2) (348mg) の THF (1 5m l) 溶液に水素化ナトリウム（60%油状） (6 Omg) を加え、加熱還流下、 2時間撹拌した。反応混合液に酢酸ェチルを加え、水洗、乾燥後、溶媒を留去することにより、標題化合物が無色結晶（27 8mg) として得られた。

融点： 200— 20 It (エタノール—へキサンから再結晶）

匿（200MHz, CDC1₃) ppm： 3.70 (2H, t, J=5.8Hz), 4.47 (2H, t, J=5.8Hz), 4.88 (2H, s), 7.24 (IH, d, J=5.2Hz), 7.25-7.55 (5H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (IH, s), 8.44 (IH, d, J=5.2Hz)

E I— MS m/z： 466 (M+) [ (C₂₃H, ₆N₂0₂F₆) +] 。 - —一 - - 参考例 66 (9 R) - 7 - [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6， 7, 8, 9， 1 0, 1 2—へキサヒドロ一 9—メチル— 5— (4—メチルフエニル） — 6, 1 2—ジォキソ [1， 4] ジァゼピノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 1 3で得た化合物（7 0 0mg) 、トリェチルァミン（0. 41m l ) ，塩化メタンスルホニル（0. 2 24m l ) および THF (1 5m l ) の混合物を室温で 3 0分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（1 5m l ) を加え、室温でさらに 30分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物を THF (1 5m 1 ) に溶解した後、水素化ナトリウム（6 0 %油状）（76mg) を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。この反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、希塩酸、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) に付し、精製すると、標題化合物が無色結晶（408mg) として得られた。

融点： 1 7 9— 1 8 0°C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.05(3HX2/3, d, J=7. OHz), 1.22(3HXl/3, d, J=7.0Hz), 2.39(3HXl/3, s), 2.42(3HX2/3, s), 2.52 (1H, m), 3.0-3.3(2H, m), 3.48C1HX2/3, dd, J-14, 4.6Hz), 3.71 (1HX1/3, dd， J = 16, 5.2Hz), 4.06 (1H Xl/3, d, J=15Hz), 4.12C1HX2/3, d, J = 15Hz), 5.28-5.65 (2H, m), 6.83(1HX 1/3, d, J-7.4Hz), 6.96C1HX2/3, d, J=7.6Hz), 7.09(lHXl/3, d, J=7.4Hz),

7.20(lHX2/3, d, J=7.6Hz), 7.35 (2H, m), 7.42-7.75 (4H, m), 7.83 (1H, s),

8.92 (1H, d, J=3.6Hz)

元素分析値： C₂₉H₂₃N₃ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 62.25, H 4.14 , N 7.51

実測値（％) ： C 62.00, H 4.08 , N 7.24

[ ] _D : - 6 0. 2。（C= 0. 3 48, Me OH) 。 - 一一 - - - 参考例 67 (9 S) 一 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7， 8, 9, 10, 12—へキサヒドロー 9—メチル— 6， 12—ジォキソー 5—フェニル [1, 4] ジァゼピノ [2， 1一 g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 14で得た化合物を用いて、参考例 66と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 5 0— 1 5 2 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.06(3HX2/3, d, J=7. OHz), 1.21 (3HX1/3, d, 7.0Hz), 2.50 (1H, m), 3.05-3.30 (2H, m), 3.49(lHX2/3, dd, 〗=14, 4.6Hz), 3.72(lHXl/3, dd, J=16, 5.4Hz), 4.07(lHXl/3, d, J=15Hz), 4.14(lHX2/3, d, I = 15Hz), 5.25-5.62 (2H, m), 6.94(lHXl/3, d, J=7.6Hz), 7.08(lHX2/3, d, J=7.4Hz), 7.2-7.7 (8H, m), 7.83 (1H, s), 8.93 (1H, dd, 1=4.3, 1.7Hz) 元素分析値： C₂₈H₂₁N₃ 〇₂ F₆ として

計算値（％) ： C 61.65, H 3.88 , N 7.70

実測値（％) ： C 61.33, H 3.89 , N 7.51

[ ] _D : + 69. 8° (C=0. 3 5 3， Me OH) 。参考例 68

(9 S) —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8, 9, 10, 12—へキサヒドロー 9—メチルー 5— （4一メチルフエニル） —6， 12—ジォキソ [1， 4] ジァゼピノ [2， l— g] [1, 7] ナフチリンン

参考例 15で得た化合物を用いて、参考例 66と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 179— 18 O : (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppra：参考例 60の化合物のスぺクトルに同じ

元素分析値： C₂₉H₂₃N₃ 0₂ F₆ として —一 - — 計算値（％) ： C 62.25, H 4.14 , N 7.51

実測値（％) ： C 61.94, H 4.16 , N 7.24 loo

[a] o : + 58. 2° (C= 0. 353， Me OH) 。参考例 69

(土）一7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8， 9， 10, 1 1—へキサヒドロー 9—メチルー 6， 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 1 3 H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン参考例 1 6で得た化合物（83 Omg) 、卜リエチルァミン（0. 56m l) の THF (1 5m l) 溶液に、氷冷下撹拌しながら、塩化メタンスルホニル（0. 29m l) を加えた。この混合物を氷冷下で 50分間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水（1 5ml) を加え、室温でさらに 40分間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を希塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去した。残留物を THF (25m l ) に溶解した後、水素化ナトリウム（6 0%油状）（9 Omg) を加え、加熱還流下、 1時間撹拌した。この反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、希塩酸、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥し溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（46 Omg) として得られた。融点： 257— 258 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.92 (3H, d, J=6.6Hz), 1.73 (1H, m), 1.95-2.40 (2H, m), 2.98 (1H, d, J = 15Hz), 3.30-3.65 (2H, m), 3.97 (1H, d, J=15Hz), 5.11(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 5.43 (1H, d, J=15Hz), 6.93 (1H, d, J=7.6Hz), 7.19(1H, dd, J=7.6, 7.0Hz), 7.3-7.6 (7H, m), 7.81 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J=4.0, 2.0Hz)

元素分析値： C₂₉H₂₃N₃ 〇₂ F₆ として

計算値（％) ： C 62.25, H 4.14 , N 7.51

実測値（％) ： C 61.93， H 4.05 , N 7.57 。参考例 70

(土）一7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 7 ¾,一 9, 10, 1 1—へキサヒドロ— 9一メチル— 5— (4—メチルフエニル）一 6， 13—ジォキソ一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 1 7で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応して処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 280— 28 1°C (酢酸ェチルー THF—イソプロピルエーテルから再結晶）

腿 (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.91 (3H, d, J=6.8Hz), 1.73 (IH, m), 1.95-2.40 (2H, m), 2.37 (3H, s), 2.97 (IH, d, J=15Hz), 3.35-3.62 (2H, m), 3.99 (IH, d, J-15Hz), 5.10 (IH, dd, J=14, 5.3Hz), 5.46 (IH, d, J=15Hz), 6.83 (IH, dd, J=7.8, 1.6Hz),

7.05 (IH, d, J=7.8Hz), 7.25 (IH, d, J=7.8Hz), 7.34 (IH, dd, J=7.8, 1.6Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.47 (2H, s), 7.55 (IH, dd, J=8.4, 1.8Hz), 7.81 (IH, s), 8.91 (IH, dd, J=4.2, 1.8Hz)

元素分析値： C₃。H₂₅N₃ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 62.83， H 4.39 , N 7.33

実測値（％) ： C 62.61, H 4.21 ， N 7.12 。 ' 参考例 7 1

(9 R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6， 7,

8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9—メチルー 6, 1 3—ジォキソー 5—フェニル— 1 3 H— [ 1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g〕 [1， 7] ナフチリジン参考例 1 8で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 245— 247 （酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例 6 9の化合物のスぺクトルに同じ

[ ] _D : + 1 3 3. 8° (C= 0. 5 1, Me OH)

元素分析値： C₂₉H₂₃N₃ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 62.25, H 4.14 , N 7.51 ― —- —― 実測値（％) ： C 62· 13, H 4. 13 ， N 7.40 。参考例 72

(9R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 7, 8， 9， 10， 1 1—へキサヒドロー 9ーメチルー 5— （4—メチルフエニル） -6, 13—ジォキソー 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g] [1, 7] 参考例 19で得た化合物を用いて、参考例 69と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 226 _ 228°C (酢酸エヂルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例 70の化合物のスぺクトルに同じ

[a] _D : + 109. 4° (C=0. 541， Me OH)

元素分析値： C₃。H₂₅N₃ 〇₂ F₆ として

計算値（％) ： C 62.83， H 4.39 ， N 7.33

実測値（％) ： C 62.55, H 4.56 , N 7.10 。参考例 73

(9 S) ー7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7， 8, 9, 10， 1 1一へキサヒドロー 9ーメチルー 6， 1 3—ジォキソー 5—フェニルー 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2, l—g] [1, 7] ナフチリジン参考例 20で得た化合物を用いて、参考例 69と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 242— 244^ (酢酸ェチル—イソプロピルェ一テルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例 69の化合物のスペクトルに同じ

[ ] _D : - 130. 4° (C=0. 496， Me OH)

元素分析値： C₂₉H₂₃N₃ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 62.25, H 4.14 , N 7.51

実測値（％) ： C 62.07, H 4.15 , N 7.36 。 - 一一一 '- 参考例 74 O S) 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロー 9—メチル— 5— （4—メチルフエニル）一 6， 13—ジォキソ一 1 3H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [ 1, 7] 参考例 2 1で得た化合物を用いて、参考例 69と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 227— 228°C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm：参考例 70の化合物のスぺクトルに同じ

[ひ] 。： — 107. 1° (C=0. 521， Me OH)

元素分析値： C₃。H₂₅N₃ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 62.83， H 4.39 , N 7.33

実測値（％) ： C 62.55， H 4.40 , N 7.13 。参考例 75

4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6—フエ二ルー 1 H—ピリド [2， 3 - e] [1， 4] ジァゼピン

参考例 22で得た化合物（370mg) 、無水炭酸カリウム（200mg) およびキシレン（1 0m l ) の混合物を加熱還流下、 9時間撹拌した。反応混合物を冷却した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗した後、乾燥し溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 242— 243 （酢酸ェチルーイソプロピルェ一テルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm:3.60-3.80 (4H, m), 4.81 (2H, s), 4.86 (1H, s), 6.87 (1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.79 (2H, s), 7.85 (1H, s)， 8.21 (1H, d, J=5.2Hz) 元素分析値： C₂₃H_I7N₃ OF₆ として

計算値（％) ： C 59.36, H 3.68 , N 9.03 - 一一一- 実測値（％) ： C 59.24, H 3.66 , N 9.06

E I -MS m/z： 465 (M⁺) [ (C ₂₃H】 ₇N₃ 〇 F ₆ ) +] 。参考例 76

5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6—ォキソ一 7—フエニル一 6H—ピリド [2, 3 -b] [1, 5] ォキサゾシン

参考例 23で得た化合物を用いて、参考例 65と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 188— 189で（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ριη： 1.65-1.88 (1H, m), 2.18-2.45 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 15.2Hz), 3.73 (1H, m),' 4.17(1H, d, J = 15.2Hz), 4.32 (1H, dt, J=12.6, 3.6Hz), 4.67 (1H, ddd, J=12.6, 5.6, 2.4Hz), 5.50 (1H, d, J=15.2Hz), 7.16 (1H, d, J=5.2Hz), 7.20-7.45 (5H, m), 7.71 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=5.2Hz) 元素分析値： C₂₄H】₈N₂ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 60.00, H 3.78， N 5.83

実測値（％) ： C 59.92, H 3.76 ， N 5.89 。参考例 77

4- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3, 4， 5—テトラヒドロー 7—メチルー 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

参考例 24で得た化合物を用いて、参考例 65と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 179— 18 It: (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.13(3H, s), 3.57 (2H, t, J=5.8Hz), 4.42 (2H, t, J=5.8Hz), 4.80 (2H, s), 7.16(2H, m), 7.47 (3H, m), 7.65 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.32 (1H, s)。 - —一一 ' 参考例 78 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 8—メチルー 6—ォキソ一7—フエ二ルー 6H—ピリド [2, 3— b] [1, 5] ォキサゾシン

参考例 25で得た化合物を用いて、参考例 65と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 180— 1 82°C (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.71 (IH, m), 2.07 (3H, m), 2.28 (IH, m), 3.24 (IH, dd, J=15.2, 3.8Hz), 3.64 (IH, dd, J=15.2, 12.0Hz), 4.05 (IH, d, J=15.6Hz), 4.27 (IH, dt, J = 12.6, 3.8Hz), 4.63 (IH, ddd, J-12.6, 5.4, 2.0Hz), 5.45 (IH, d, J=15.6Hz), 7.38 (5H, m), 7.54 (2H, s), 7.78 (IH, s), 8.29 (IH, s) 参考例 79

(土） —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6， 7， 8, 9， 1 0， 12—へキサヒドロー 9ーヒドロキシー5— （4一メチルフエニル） -6, 12—ジォキソ [1, 4] ジァゼピノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 26で得た化合物を用いて、参考例 56と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 282— 283で（アセトン一ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.43 (3H, s), 3.35-3.63 (3H, m), 4.02(1ΗΧ3/8, d,

J=3.5Hz, -OH), 4.21 (1HX3/8, d, J=15Hz), 4.30(lHX5/8, d, J=3.5Hz, -OH), 4.38(lHX5/8, d, J = 15Hz), 4.60 (IH, m), 5.24(lHX3/8, d, J = 15Hz), 5.61 (IH X5/8, d, J=15Hz), δ.68(1H, m), 6.92 (IH, 卜 like, J=3.8Hz), 7.19-7.86 (8H, m), 8.95 (IH, d, J=4Hz)

元素分析値： C₂₈H₂₁N₃ 0₃ F₆ · 1/4Η₂〇として

計算値（％) ： C 59.42, Η 3.83 , Ν 7.42 ^ —ニー -— 実測値（％) ： C 59.45, Η 3.74 , Ν 7.39

E I -MS m/z： 561 (M⁺) [ (C₂₈H₂₁N₃ 0₃ F₆ )⁺] 。参考例 80

7—ベンジルー 6, 7, 8, 9， 1 0, 1 2—へキサヒドロ— 6, 1 2—ジォキソ一 5—フエニル [1, 4] ジァゼピノ [2, 1— g] [ 1， 7] ナフチリジン

参考例 2 7で得た化合物と 3—アミノー 1一プロパノールを用いて、参考例 1 3と同様にして反応し、処理することにより、 7 _ベンジル一 7, 8—ジヒドロ - 7 - (3—ヒドロキシプロピル）― 8—ォキソ— 5—フエニル— 6—ピリド [3, 4— b] ピリジンカルボキサミドを調製した。この化合物を用いて参考例 1 2と同様に反応して処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 1 0 _ 2 1 2 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.7-2.2(2H, m), 3.2-3.6 (3H, m), 4.30 (1H, d, J=14Hz), 4.89 (1H, d, J=14Hz), 5.43 (1H, dd, J=14, 5.7Hz), 7.0-7.7(11H, m), 7.70 (1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 8.92 (1H, dd, J =4.4, 1.6Hz)。参考例 8 1

7—ベンジルー 6， 7, 8, 9， 1 0, 1 1—へキサヒドロ一 6, 1 3—ジォキソー 5—フエ二ルー 1 3 H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1， 7] 参考例 2 7で得た化合物と 4—ァミノ— 1—ブタノールを用いて、参考例 1 6 と同様にして反応、処理して 7—ベンジルー 7, 8—ジヒドロ一 7— (4—ヒド口キシブチル）一 8—ォキソ一 5—フエニル— 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルポキサミドを調製し、この化合物を用いて参考例 69と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 243— 244 （アセトン—ェチルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC ) ppm： 1.6-2.3(4H, m), 3.15(1H, m), 3.35-3.65 (2H,,m , 3.76 (1H, d, J=15Hz), 5.15 (1H, dd, J = 14, 5.7Hz), 5.42 (1H, d, J = 15Hz)f6.64 (2H, d, J-6.2Hz), 7.0-7.3(4H, m), 7.3-7.7 (6H, m), 8.91 (1H, dd, J=4.2, 1.8Hz) 。参考例 82

7—ベンジル一 6, 7, 8， 9, 1 0， 1 1, 1 2, 14—ォクタヒドロ一 6, 14—ジォキソー 5—フエニル [1, 4] ジァゾニノ [2， 1 -g] [ 1, 7] ナフチリジン

参考例 27で得た化合物と 5—アミノー 1—ペン夕ノールを用いて、参考例 1 6と同様にして反応、処理して 7—ベンジル— 7， 8—ジヒドロー 7— (5—ヒドロキペンチル） —8—ォキソ一 5—フエ二ルー 6—ピリド [3, 4-b] ピリジン力ルポキサミドを調製し、この化合物を用いて参考例 6 9と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。 - 融点： 224— 226 : (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.3-1.9 (4H, m), 2.09 (2H, m), 2.85-3.05 (IH, m), 3.15-3.40 (IH, m), 3.50 (IH, dt, Jd=15Hz, Jt=6.4Hz), 3.6 (IH, d, J=15Hz), 4.97 (IH, dt, Jd=15Hz, Jt=4.8Hz), 5.48 (IH, d, J=15Hz), 6.43 (2H, d, J=7.2Hz), 7.05-7.25 (4H, m), 7.3-7.7 (6H, m), 8.91 (IH, dd, J=4.2, 1.8Hz) 。参考例 83

7 - (3, 4ージクロ口ベンジル）一 6， 7, 8， 9, 1 0, 1 2—へキサヒドロ一 6, 1 2—ジォキソ一 5—フエニル [ 1 , 4] ジァゼピノ [2, 1 - g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 2 8で得た化合物と 3—ァミノ— 1一プロパノールを用いて、参考例 1 3と同様にして反応、処理して 7— (3， 4—ジクロロベンジル） — 7, 8—ジヒドロ一 7— （3—ヒドロキシプロピル）一 8—ォキソ一 5 _フエニル一 6—ピリド [3, 4 -b] ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて参考例 66と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 224— 226で（酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）一一 - ' -

NMR (200MHz, CDC ppm： 1.9-2.3(2H, m), 3.2-3.6 (3H, m), 4.01 (IH, d, J=15Hz), 5.05 (IH, d, J=15Hz), 5.49 (IH, dd, J = 13, 5.0Hz), 6.9-7.1 (2H, m), 7.25 (1H, m), 7.38 (1H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.8(6H, m), 8.93 (1H, d, J=4.0Hz)。参考例 84

7 - (3, 4—ジクロロベンジル）一 6, 7, 8, 9， 1 0, 1 1一へキサヒドロー 6, 1 3—ジォキソー 5—フエ二ルー 1 3H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1一 g] [ 1, 7] ナフチリジン

参考例 2 8で得た化合物と 4一アミノー 1—ブタノールを用いて、参考例 1 6 と同様にして反応、処理して 7— （3, 4—ジクロ口ベンジル） — 7， 8—ジヒドロー 7— (4—ヒドロキシブチル）一 8—ォキソ一 5—フエ二ルー 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて参考例 1 5と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 36— 2 3 8 （アセトン—ェチルエーテルから再結晶）

腿 (200MHz, CDCls) ppm： 1.7-2.3(4H, m), 3.14(1H, m), 3.39-3.60 (2H, m)3.70 (1H, d， J=15Hz), 5.14(1H, dd, J=15, 5.9Hz), 5.35 (1H, d, J=15Hz), 6.35 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.02 (2H, m), 7.18(1H, d， J=8.4Hz), 7.3-7.6 (6H, m), 8.91 (1H, dd, J=4.0, 1.8Hz) 。参考例 8 5

(S) - 5 - [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 3， 8—ジメチル一 6—ォキソ一 7—フエニル _ 6H—ピリド [2， 3— b] [1， 5] ォキサゾシン

参考例 2 9で得た化合物を用いて、参考例 6 5と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 47— 1 48°C (酢酸ェチルーへキサンから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.83 (3H, d, J=7.4Hz), 2.07 (3H, s), 2.39 (1H, m),

2.97 (1H, d, J = 15.4Hz), 3.48 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J-10.4, 12.4Hz), 4.-0 (H d, J=15.6Hz), 4.59 (1H. dd, J=5.2, 12.4Hz), 5.44 (1H, d, J-15.4Hz), 7.37 (5H, s), 7.53 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.29 (1H, s) 元素分析値： C₂₆H₂₂N₂ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 61.42, H 4.36 , N 5.51

実測値（％) ： C 61.30， H 4.52 , N 5.70

[ ] D²⁰： - 106. 8° (C= 0. 257， CHC 1₃) 。参考例 86

(R) —5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4 5—テトラヒドロ— 3, 8—ジメチル一 6—ォキソ一 7—フエニル _ 6 H—ピリド [2， 3-b] [1, 5] ォキサゾシン

参考例 30で得た化合物を用いて、参考例 65と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 147— 149 （酢酸ェチルーへキサンから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm:参考例 85のスペクトルに同じ

元素分析値： C₂₆H₂₂N₂ 0₆ として

計算値（％) ： C 61.42, H 4.36 , N 5.51

実測値（％) ： C 61.26, H 4.33 , N 5.69

[a] _D ²° : + 102. 5° (C=0. 573， CHC I ₃ ) 。参考例 87

4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 8—メチル— 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン

参考例 3 1で得た化合物を用いて、参考例 65と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 15 1— 1 53°C (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.58 (3H, s), 3.69 (2H, t, J=5.4Hz), 4,47 (2ΐ「 1-, 一 J=5.4Hz), 4.87 (2H, s), 7. ll(lH, s), 7.17-7.56 (5H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (IH, s) 元素分析値： C₂₄H₁₈N₂ 0₂ F₆ · 1/4 Η₂ 〇として

計算値（％) ： C 59.44, Η 3.85 , Ν 5.78

実測値（％) ： C 59.42, Η 3.82 , Ν 5.84 。参考例 88

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 9—メチルー 6—ォキソ一 7 _フエ二ルー 6Η—ピリド [2, 3— b] [1, 5] ォキサゾシン

参考例 32で得た化合物を用いて、参考例 6 5と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 64— 1 6 5 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.79 (1H, m), 2.30 (1H, m), 2.56 (3H, s), 3.35 (1H, m), 3.77 (1H, m), 4.14(1H, d, J=15.2Hz), 4.31 (1H, m), 4.65 (1H, m), 5.49 (1H, d, J=15.2Hz), 7.02 (1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.83 (1H, s)

元素分析値： C₂₅H₂。N₂ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 60.73， H 4.08 , N 5.67

実測値（％) ： C 60.43, H 4.04 ， N 5· 74 。参考例 89

4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 8—メチル一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン 9一才キシド

参考例 8 7で得た化合物（1. 20 g) のクロ口ホルム（3 0m l ) 溶液に m 一クロ口過安息香酸（8 70mg) を加え、室温で 2 0時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を炭酸力リウム水溶液で洗浄した後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶， (1. 1 0 g) として得られた。一

融点： 1 8 1— 1 8 3で（THF—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.62 (3H, s), 3.72 (2H, m), 4.65 (2H, m), 4.89(2H_t s), 7.18(1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.79 (2H, s), 7.87 (1H, s)

元素分析値： C₂₄H_{I 8}N₂ 〇₃ F₆ として

計算値（％) ： C 57.03, H 3.79 , N 5.54

実測値（％) ： C 57.15, H 3.77 , N 5.16 参考例 9 0

5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 9—メチルー 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 6 H—ピリド [2， 3 - b] [ 1, 5] ォキサゾシン 1 0—ォキシド

参考例 88で得た化合物を用いて、参考例 8 9と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶（72 7mg) として得られた。

融点： 1 1 6— 1 1 8T: (エタノール—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm:l.60-1.82 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.61 (3H, s), 3.43 (1H, dd, J=6.0, 17.0Hz), 3.81 (1H, m). 4.18 (1H, d, J=15.4Hz), 4.25 (1H, m), 4.78 (1H, dd, J=5.2, 12.6Hz), 5.52 (1H, d, J-15.4Hz), 7.16(1H, s), 7.18-7.50 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.8 (1H, s)

元素分析値： C₂₅H₂。N₂ 〇₃ · 1/4 H₂ 〇として

計算値（％) ： C 58.31, H 4.01 , N 5.44

実測値（％) ： C 58.17， H 4.38 , N 5.31 。参考例 9 1

8—ァセ卜キシメチルー 4一 [3, 5—ビス（卜リフルォロメチル）ベンジル] - 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6—フエ二ルビリドー [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

参考例 8 9で得た化合物（9 3 9mg) と、無水酢酸（2 5mレ）の温合物 20分間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に炭酸カリウム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（740mg) として得られた。

融点： 1 22— 1 24°C (酢酸ェチルーィソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.18(3H, s)， 3.71 (2H, t, J=5.6Hz), 4.50 (2H, t, J=5.6z), 4.88 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.18-7.50 (6H, m), 7.79 (2H, s)， 7.87 (IH, s)

元素分析値： C₂₆H₂。N₂ 〇₄ F₆ として

計算値（％) ： C 58.00, H 3.74 , N 5.20

実測値（％) ： C 57.60, H 4.02 , N 5.09 。参考例 92

9—ァセトキシメチルー 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] ー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 6—ォキソ一 7—フエニル一 6H—ピリド [2, 3— b] 〔1， 5] ォキサゾシン

参考例 9 0で得た化合物を用いて、参考例 9 1と同様にして反応し、処理したところ、標題化合物が無色結晶（47 9mg) として得られた。

融点： 1 56— 1 57 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.60-1.95 (IH, m), 2.00-2.20 (IH, m), 2.17(3H, s), 3.36 (IH, m)， 3.75 (IH, m), 4.1 (1H, d, J=15.2Hz), 4.31 (IH, m), 4.61 (IH, m), 5.20 (2H, s), 5.48 (IH, d, J=15.2Hz), 7.18(1H, s), 7.20-7.50 (5H, m), 7.70 (2H, s), 7.83 (IH, s)

元素分析値： C₂₇H₂₂N₂ 〇₄ F_e として

計算値（％) ： C 58.70, H 4.01 , N 5.07

実測値（％) ： C 58.81, H 4.11 , N 5.17 。参考例 9 3

4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 8—ク—ロロメ夭ル 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3—, 2 - f ] [1 , 4] ォキサゼピン参考例 8 9で得た化合物（4. 40 g) のジクロロメタン（1 00m l ) 溶液に、撹拌下、室温でォキシ塩化リン（1. 24m l ) とトリエチルァミン（1. 85m l ) を同時に滴加した。この混合物を 1時間加熱還流した後、溶媒を留去した。残留物に炭酸カリウム水を加えて酢酸ェチルー THFで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（1. 44 g) として得られた。

融点： 1 83— 1 84で（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 3.73 (2H, t, J=5.4Hz), 4.51 (2H, t, J=5.4Hz), 4.66 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.55 (5H, m), 7.81 (2H, s), 7.88 (1H, s) 元素分析値： C₂₄H₁₇N₂ 〇₂ F₆ C 1として

計算値（％) ： C 55.99, H 3.33 , N 5.44

実測値 (%) ： C 55.75, H 3.53 , N 5.27。参考例 94

4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 8—メトキシメチル一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [ 1, 4] ォキサゼピン

参考例 9 3で得た化合物（1 5 lmg) 、 THF (2m l ) 、メタノール（1 m l ) および 28%ナトリウムメトキシドーメタノール溶液（1m l ) の混合物を室温で 2時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（1 1 8mg) として得られた。 - 融点： 1 39— 140 （酢酸ェチル—ィソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 3.51 (3H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6Hz), 4.49 (2H, t, J=5.6Hz), 4.58 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.52 (5H, m), 7.81 (2H, s)， 7.87 (1H, s) ' — 一一一 " 元素分析値： C₂₅H₂。N₂ 〇₃ F₆ として

計算値（％) ： C 58.83, H 3.95 , N 5.49 実測値（％) ： C 58.73, H 3.95 , N 5.57 。参考例 95

4- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4， 5—テトラヒドロ— 8— （1—メチルェチルォキシ）一 5—ォキソ— 6—フエニルピリド [3, 2— f ] [1, 4] ォキサゼピン

参考例 93で得た化合物（1 50mg) 、 THF (lm l ) 、イソプロパノール（10ml ) および水素化ナトリウム（60%油状）（12 Omg) の混合物を室温で 3時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1) に付し、精製すると、標題化合物が無色結晶（74mg) として得られた。

融点： 134— 136 （酢酸ェチルーへキサンから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.26 (6H, d, J=6. OHz), 3.60-3.90 (3H, m), 4.48 (2H, t, J=5.4Hz), 4.63 (2H, s), 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.55 (5H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)

元素分析値： C₂₇H₂₄N₂ 0₃ F₆ として

計算値（％) ： C 60.22, H 4.49 > N 5.20

実測値（％) ： C 60.00, H 4.61 , N 5.07 。参考例 96

4一 [3， 5_ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2， 3， 4, 5—テトラヒドロー 8—メチルチオメチルー 5—ォキソ一6—フエニルピリド [3， 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン

参考例 93で得た化合物（125mg) 、メタノール（5m l ) および 15 % メチルメル力プ夕ンナトリウム水溶液（lml) の混合物を室温で 10分閭撹拌— した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（103mg) として得られた。

融点： 1 6 5— 1 6 6" (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.14 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=5.4Hz), 3.79 (2H, s), 4.49 (2H, t, J=5.4Hz), 4.89 (2H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.3 (1H, s), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)

元素分析値： C₂₅H₂。N₂ 0₂ S F₅ · 1/6 Η₂ 〇として

計算値（％) ： C 56.71, Η 3.87 ， Ν 5.29

実測値（％) ： C 56.67, Η 3.87 , Ν 5.23 。参考例 97

8—アミノメチル一 4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] ― 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

参考例 9 3で得た化合物（500mg) 、 THF (1 0m l ) および 2 5%ァンモニァ水（1 0m l ) の混合物を、封管中、 1 2 0 で 1時間加熱した。冷却後、溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（443mg) として得られた。

融点： 1 88— 1 9 1で（THF—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 3.71 (2H, t, J=5.6Hz), 4.00 (2H, s)， 4.50 (2H, t, J=5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.20-7.60 (6H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s)

元素分析値： C₂₄H₁₉N₃ 〇₂ F₆ として

計算値（％) ： C 58.19, H 3.87 , N 8.48

実測値（％) ： C 58.36, H 3.81 , N 8.00 。参考例 98 - —一 -- - -

4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 8—メチルアミノメチル一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1 , 4] ォキサゼピン

参考例 9 3で得た化合物（1 50mg) および 40%メチルァミン一メタノール溶液（1 0m l ) の混合物を室温で 3 0分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去 ^"ると、標題化合物が無色結晶（1 1 5mg) として得られた。

融点： 1 52— 1 54 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.50 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=5.6Hz), 3.89 (2H, s), 4.48 (2H, t, J=5.6Hz), 4.88 (2H, s), 7.22-7.50 (6H, m), 7.80 (2H, s), 7.86 (1H, s)

元素分析値： C₂₅H₂₁N₃ 〇₂ F₆ として

計算値（％) ： C 58.94, H 4.15 , N 8.25

実測値（％) ： C 58.71, H 4.25 , N 8.35 。参考例 99

4- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 8—ジメチルァミノメチルー 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 5 _ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

参考例 93で得た化合物（1 50mg) の THF (3m l ) 溶液にジメチルァミン（1m l ) を加え、室温で 30分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（1 28mg) として得られた。

融点： 1 86— 1 88°C (酢酸ェチル—イソプロピルェ一テルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.33 (6H, s), 3.60 (2H, s), 3.71 (2H, t, J=5.6Hz) , 4.49 (2H, t, J=5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.26 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.81 (2H, s), 7.86 (1H, s)

元素分析値： C₂₆H₂₃N₃ 0₂ F₆ として ^ —一 - 計算値（％) ： C 59.66, H 4.43 , N 8.03 " 実測値（％) ： C 59.43, H 4.49 , N 7.84 。参考例 100

4一 [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —8—シクロプロピルアミノメチルー 2， 3, 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2— f ] [1， 4] ォキサゼピン

参考例 93で得た化合物（155mg) の THF (10ml) 溶液にシクロブ口ピルアミン（0. 5ml) を加え、 1 5時間撹拌下に加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール =9 ： 1) に付し、分離、精製すると、標題化合物が無色結晶 (127mg) として得られた。

融点： 129— 131で（酢酸ェチルーへキサンから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.44 (4H, m), 2.19 (1H, m), 3.69 (2H, t, J=5.6Hz) , 3.97 (2H, s), 4.48 (2H, t, J=5.6Hz) , 4.87 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.26-7.55 (5H, m), 7.79 (2H, s), 7.86 (1H, s)。

元素分析値： C₂₇H₂₃N₃ O₂ F₆ · 1/6 H₂ Oとして

計算値（％) ： C 60.22， H 4.37 , N 7.80

実測値（％) ： C 59.98， H 4.40 , N 7.85 。参考例 101

4 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4, 5—テ卜ラヒドロー 8— （N—メチルビペラジノメチル）一 5—ォキソ一 6 _フエニルピリド [3， 2— f] [1， 4] ォキサゼピン

参考例 93で得た化合物（150mg) の THF (lm l) 溶液に N -メチルピぺラジン（lm l) を加え、室温で 1 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗後、乾燥し、溶媒を留去する，と、標題化合物が無色結晶（105mg) として得られた。一

融点： 18 1— 182°C (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 2.30 (3H, s), 2.48 (4H, br), 2.59 (4H, br), 3.68 (2H, s), 3.71 (2H, t, J-5.6Hz), 4.48 (2H, t J=5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.27 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m), 7.81 (2H, m), 7.87 (1H, s)

元素分析値： C₂₆H₂₈N₄ 〇₂ F_e として

計算値（％) ： C 60.20， H 4.88 , N 9.68

実測値（％) ： C 59.96, H 5.00 ， N 9.51 。参考例 1 02

8—ァセチルアミノメチルー 4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2- f ] [1, 4] ォキサゼピン

参考例 9 7で得た化合物（1 50mg) のピリジン（3m l ) 溶液に無水酢酸 (lm l ) を加え、室温で 20分間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸エヂルを加えた。この混合物を 1 N塩酸および水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（1 1 3mg) として得られた。

融点： 223— 224 （THF—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃)ppm-: 2.07 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=5.4Hz) , 4.49 (2H, t, J=5.4Hz), 4.56 (2H, d, J=5.4Hz), 4.88 (2H, s), 6.62 (1H, br), 7.21 (1H, s), 7.22-7.55 (5H, m), 7.80 (2H, s), 7.87 (1H, s)

元素分析値： C₂₆H₂₁N₃ O₃ F₆ として

計算値（％) ： C 58.10， H 3.94 ， N 7.82

実測値（％) ： C 58.06, H 3.97 , N 7.99 。参考例 1 03

4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 8—メタンスルホニルアミノメチルー 5—ォキソ一 6—フエニルピ- リド [3， 2— f ] [ 1, 4] ォキサゼピン一

参考例 9 7で得た化合物（1 50mg) の THF (5m l ) 溶液にトリェチルァミン（0. 085ml ) および塩化メタンスルホニル（0. 050m l ) を加え、室温で 1時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に酢酸ェチルを加えた。この混合物を炭酸カリウム水および水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（108mg) として得られた。

融点： 194— 195 （THF—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCl₃)ppni： 2.99 (3H, s), 3.72 (2H, t, J=5.4Hz), 4.44 (2H, d, J=6.0Hz), 4.48 (2H, t, J=5.4Hz), 4.88 (2H, s), 5.55 (1H, t, J=6.0Hz), 7.26 (1H, s), 7.27-7.50 (5H, m), 7.80 (2H, s), 7.87 (1H, s)

元素分析値： C₂₅H₂₁N₃ 0₄ SF₆ - 1/2 H₂ 〇として

計算値（％) ： C 51.55, H 3.80 , N 7.21

実測値（％) ： C 51.43, H 3.78 , N 7.07 。参考例 104

6— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5, 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒドロ— 3， 9—ジメチル一 5， 10—ジォキソ _ 4一フエニルピリド [2, 3— f] [1, 4] ジァゾシン

参考例 33で得た化合物（370mg) の THF (15m l) 溶液に、冷却下、トリェチルァミン（0. 42m 1 ) および塩化メタンスルホニル（0. 24m l) を加えて、室温で 1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水（15m 1) を加え、室温でさらに 40分間撹拌した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。残留物を THF (30m l) に溶解後、水素化ナトリウム（60%油状）（84mg) を加え、 40分間加熱還流した。この反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、希塩酸、炭酸ナトリウム水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し溶媒を留去すると、標題化合物が無色結晶（213mg) として得られた。

融点： 203— 205で（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） -- NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 1.72 (1H, dd, J=15, 7.2Hz), 2.18(3H, s), 2.75 (1H, m), 3.04 (3H, s), 3.54 (3H, m), 4.09 (1H, dd, J=14, 7.2Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.48 (2H, s), 7.74 (IH, s), 8.69 (IH, s)

元素分析値： C₂₆H₂₁N₃ 0₂ F₆ · 0.2 H₂ 0として

計算値（％) ： C 59.48, H 4.11 ， N 8.00

実測値（％) ： C 59.39, H 4.13 , N 7.83

E I—MS m/ s ： 521 (M+) [ (C₂₆H₂₁N₃ 〇₂ F₆ ) +] 参考例 105

6— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —5， 6， 7, 8, 9， 10—へキサヒドロ一 9ーメチルー 5, 1 0—ジォキソ一 4一フエニソレピリド [2， 3 - f ] [1， 4] ジァゾシン - 参考例 34で得た化合物を用いて参考例 104と同様にして反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 167— 169で（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.05 (IH, m), 2.87 (IH, m), 3.10 (3H, s), 3.36 (IH, d, J=14Hz), 3.48 (IH, d, J=14Hz), 3.97 (IH, m), 4.26 (IH, dd, J=15, 7.1Hz), 7.35 (3H, m), 7.53 (5H, m), 7.71 (IH, s), 8.81 (IH, d, J=5.0Hz)

元素分析値： C₂₅H₁₉N₃ O₂ F₆ として

計算値（％) ： C 59.18, H 3.77 , N 8.28

実測値（％) ： C 58.90, H 3.81 , N 8.05 。参考例 106

6—ベンジル一 5， 6, 7, 8， 9, 10—へキサヒドロ一 3， 9ージメチル一 5， 10—ジォキソー 4一フエニルピリド [2， 3 - f ] [1, 4] ジァゾシン

参考例 35で得た化合物とメチルァミンを用いて、参考例 33の工程 4と同様に反応し、処理して N—べンジルー N— (2—ヒドロキシェチル）一 5—— チル- ー 2—メチルァミノ力ルポ二ルー 4—フエ二ルー 3—ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて参考例 104と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 183— 184 （酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.46 (1H, dd, J-15, 8.1Hz), 2.17(3H, s), 2.69 (1H, m), 3.02 (3H, s), 3.27(1H, d, J=13Hz), 3.44 (1H, d, J = 13Hz), 3.56 (1H, m), 4.00 (1H, m), 7.01 (2H, m), 7.2-7.6 (8H, m), 8.68 (1H, s)

元素分析値： C₂₄H₂₃N₃ 0₂ として

計算値（％) ： C 74.78, H 6.01 , N 10.90

実測値（％) ： C 74.52, H 6.13 , N 10.82。参考例 107

6— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —9一ェチル—5, 6, 7, 8, 9， 10—へキサヒドロ一 3—メチルー 5， 10—ジォキソ—4—フエニルピリド [2, 3- f ] [1, 4] ジァゾシン

参考例 33の工程 3で得た化合物とェチルァミンを用いて、参考例 33の工程 4と同様に反応し、処理して N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2—ェチルァミノ力ルポ二ルー N— (2—ヒドロキシェチル） —5—メチル—4—フエニル— 3—ピリジンカルボキサミドを調製し、この化合物を用いて参考例 104と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 228— 229で（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDCU) ppm： 1.33 (3H, t, J=7. OHz), 1.51 (1H, dd, J=15， 7.6Hz), 2.18(3H, s), 2.72 (1H, m), 3.39 (1H, m), 3.42 (1H, d, J=14Hz), 3.57 (1H, d, J=14Hz), 3.57(1H, m), 3.77 (1H, m), 4.03 (1H, dd, J=15, 7.6Hz), 7.2-7.6 (5H, m), 7.48 (2H, s), 7.74 (1H, s), 8.69 (1H, s)

元素分析値： C₂₇H₂₃N₃ 0₂ F₆ として

計算値（％) ： C 60.56, H 4.33 , N 7.85 . - -- 実測値（％) ： C 60.28, H 4.51 ， N 7.65 。一参考例 108

6— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7， 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ一 3, 10—ジメチルー 5, 1 1—ジォキソー 4—フエ二ルー 5H—ピリド [2, 3 -g] [1， 5] ジァゾニン

参考例 36で得た化合物を用いて、参考例 1 04と同様に反応し、処理すると、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 247— 249T: (THF—酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 1.2-1.4(1H, m), 1.8-2.3(1H, m), 2.15 (3H, s), 3.0-3.6 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.91 (1H, d, J=15Hz), 5.32 (1H, d, J=15Hz), 7.0-7.5 (7H, m), 7.75 (1H, s)， 8.59 (1H, s)

元素分析値： C₂₇H₂₃N₃ 〇₂ F₆ として

計算値（％) ： C 60.56, H 4.33 , N 7.85

実測値（％) ： C 60.41， H 4.46 ， N 7.87

E I -MS m/s : 535 (M⁺) [ (C₂₇H₂₃N₃ 〇₂ F₆ ) ⁺] 。参考例 109

4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —8—ヒドロキシメチルー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ— 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン

8—ァセトキシメチルー 4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン（参考例 91) (4. 51 g) 、エタノール（50 m l) および 4N— Na〇H (50m l) の混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物に水を加えた。この混合物の pHを希塩酸を用いて約 8に調整し、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去すと標題化合物が無色結晶（4. 1 O g) として得られた。一

融点： 199一 201 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） lb丄

腿（200MHz, CDCU) ppm： 3.10 (1H, b), 3.71 (2H, t, J=5.6Hz), 4.50 (2H, t, J=5.6Hz), 4.78 (2H, s)， 4.88 (2H,. s), 7.20-7.50 (6H, m), 7.80 (2H, m), 7.87 (1H, s) 参考例 1 10

4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン— 8—力ルボン酸

4 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —8—ヒドロキシメチル一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [1， 4] ォキサゼピン（参考例 109) (3. 49 g) 、 2N-NaO H (1 00m l ) および過マンガン酸カリウム（2. 22 g) の混合物を室温で 45時間撹拌した。反応混合物に飽和チォ硫酸ナトリウム水溶液（10m l ) を加え、 pHを塩酸を用いて約 3に調整後、酢酸ェチル— THF (1 : 2) で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（2. 74g) として得られた。

融点： 1 99一 123で（メタノール—ェチルエーテルから再結晶）匿（讓 Hz, DMS0-d6) ppm： 3.94 (2H, b), 4.46 (2H, b), 4.91 (2H, s), 7.25- 7.55 (5H, m), 7.90 (1H, s), 8.06 (2H, s)， 8.12 (1H, s) 参考例 1 1 1

4 - [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2— f] [1, 4] ォキサゼピン— 8—カルボキサミド

4— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [ 1 4]—すキサ- ゼピン— 8—力ルボン酸（参考例 1 1 0) (22 Omg) 、 THF (1 5m l ) 、 DMF (触媒量）および塩化チォニル（0. 087m l) の混合物を過熱還流下に 2. 5時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を THF (1 0m l ) に溶解した ₍ この溶液にアンモニア水（2m l ) を加え、この混合物を室温で 1時間撹拌後、溶媒を濃縮した。濃縮物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去すると標題化合物が無色結晶（1 63mg) として得られた。融点： 22 1— 222 （酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 3.7 (2H, t, J=5.6Hz), 4.50 (2H, t, J=5.6Hz), 4.92 (2H, s), 5.80 (1H, b), 7.30-7.55 (6H, m), 7.83 (2H, s), 7.89 (1H, s), 8.20 (1H, s) 参考例 1 1 2 _ 1 1 7の化合物は 4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3, 2 - f ] [ 1， 4] ォキサゼピン一 8 _カルボン酸（参考例 1 1 0) を酸クロリドを経由して、置換アミン類（メチルァミン、ジメチルァミン、 n—プチルァミン、ピぺリジン、モルホリン、 1—メチルビペラジン）と、参考例 1 1 1 と同様に反応させ、処理することにより得られた。物理化学データを以下に記す。参考例 1 1 2

4— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 N—メチル— 2, 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5 _ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン一 8—カルボキサミド

融点： 145で（分解）（THF—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm: 3.04 (3H, d, J=5.2Hz), 3.73 (2H, t, J=5.4Hz), 4.48 (2H, t, J=5.4Hz), 4.09 (2H, s), 7.25-7.60 (5H, m), 7.65-7.95 (1H, b), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, s), 8.17(1H, s) 参考例 1 1 3

4一 [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — N， N—ジメチル—

2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6—フエニルピリド [3， 2 -.f > - [1, 4] ォキサゼピン— 8—カルポキサミド

融点： 23 5— 2 36 °C (酢酸ェチルーィソプロピルエーテルから再結晶）。06l Z9Sさ/ -dfAGI一 -

ΟΟ

II

t

O 〇

CM

)N sHN002HWZ - s), 7.25-7.52 (5H, m), 7.59 (1H, s), 7.81 (2H, s), 7.88 (1H, s) 参考例 1 1 Ί

4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 8— [1— (4—メチルピペラジエル）力ルポニル] 一 5—ォキソ — 6—フエニルピリド [3， 2— f ] [ 1, 4] ォキサゼピン

融点： 1 96— 1 98 （THF—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.35 (3H, s), 2.45 (2H, m), 2.54 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.72 (2H, t, J=5.6Hz), 3.8 (2H, m), 4.46 (2H, t, J=5.6Hz), 4.89 (2H, s), 7.25-7.50 (5H, m), 7.54 (1H, s), 7.81 (2H, s), 7.88 (1H, s) 参考例 1 1 8から参考例 1 2 6の化合物は、各々、参考例 3 7から参考例 45 の化合物を用いて、参考例 6 5と実質的に同様にして反応（THF中で水素化ナトリウムの存在下に環化反応）、処理することにより無色結晶として得られた。各々の物理化学データを以下に示す。

参考例 1 1 8

2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6—フエ二ルー 4一（3, 4， 5—トリメトキシベンジル）ピリド「3, 2 - f ] [1, 4] ォキサゼピン融点： 1 7 7— 1 7 9°C (アセトン—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) PPm： 3.70 (2H, t, J=5.6Hz), 3.85 (6H, s), 3.87 (3H, s),

4.34 (2H, t, J=5.6Hz)， 4.72 (2H, s), 6.60 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=5.2Hz), 7.30-7.55 (5H, m), 8.42 (1H, d, J=5.2Hz) 参考例 1 1 9

4— (3, 4—ジクロロベンジル）一2， 3, 4， 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ— 6—フエニルピリド [3, 2— f ] [ 1, 4] ォキサゼピン - ——一 -- 融点： 1 89— 1 92t: (THF—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm:3.67 (2H, t, J=5.4Hz), 4.42 (2H, t, J=5.4Hz), 4.71 (2H, CO

CM Μ X

〇上上Λ ^( O—

サシべ

WO 00/32192 _ΛΓ^ PCT/JP99/06569 lob

(S) — 5—べンジルー 2， 3， 4, 5—テトラヒドロ一 3—メチル— 6—ォキソー 7—フエ二ルー 6H—ピリド [2， 3 - b] [1, 5] ォキサゾシン融点： 1 3 9— 1 4 1 （酢酸ェチルーィソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.84 (3H, d, J=7. OHz), 2.43 (IH, m), 3.12(1H, d, J-14.8Hz), 3.39 (IH, dd, J = 15.4, 10.2Hz), 3.72-4.00 (2H, m), 4.60 (IH, dd, J=12.4, 5.2Hz), 5.51 (IH, d, J=14.8Hz), 7.16(1H, d, J=5. OHz), 7.20-7.50 (1 OH, m), 8.39 (IH, d d, J=5. OHz) 参考例 124

(R) — 5—ベンジル— 2, 3， 4, 5—テトラヒドロ一 3 _メチル一 6—ォキソ— 7—フエ二ルー 6 H—ピリド [2, 3 - b] [1， 5] ォキサゾシン融点： 1 3 9— 14 1 （酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm：参考例 1 2 3の化合物のスペクトルと同じ。参考例 1 2 5

(S) 一 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 2, 3, 4, 5—テトラヒドロー 3—メチルー 6—ォキソ一 7—フエ二ルー 6 H—ピリド [2, 3— b] [1, 5] ォキサゾシン

融点： 1 42— 1 43 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテル再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.87 (3H, d, J=7. OHz), 2.46 (IH, m), 3.10 (IH, d, J=15.4Hz), 3.59 (IH, dd, 15.0, 10.6Hz), 3.92 (IH, dd, . J=12.6, 10.4Hz), . 4.20 (IH, d, J = 15.4Hz), 4.63 (IH, dd, J=12.6, 5.2Hz), 5.50 (IH, d, J=15.4Hz), 7.18(1H, d, J = 5.0Hz), 7.20-7.50 (5H, m), 7.72 (2H, s), 7.8 (IH, s), 8.43 (IH, d, J=5.0Hz) 参考例 1 26 - 一一 -. - -

(R) 一 5— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2， 3, 4, 5—テトラヒドロー 3—メチルー 6—ォキソ一 7—フエニル一 6 H—ピリド [2, 3 -b] [1， 5] ォキサゾシン

融点： 142— 143 （酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) pm：参考例 1 2 5の化合物のスぺクトルと同じ。参考例 1 2 7

7—ベンジル一 6, 7， 8, 9， 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 5— （4ーメチルフエ二ル）一 6， 1 3—ジォキソ一 1 3 H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 46で得た化合物を用いて参考例 69と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。

融点： 23 9— 24 1 °C (酢酸ェチル—ィソプロピルエーテルから再結晶） NMR(200MHz, CDCl ₃)ppm: 1.6-2.1 (4H, m), 2.50 (3H, s), 3.14 (1H, dd, J=15, 3.8Hz), 3.3-3.7 (2H, m), 3.77 (1H, d, J = 15Hz), 5.14(1H, dd, J=14, 5.9Hz), 5.42 (1H, d, J = 15Hz), 6.67 (2H, d, J=7. OHz), 6.92 (1H, dd, J=7.6, 1.8Hz), 7.1-7.5(6H, m), 7.46 (1H, dd, J=8.4, 4.4Hz), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.90 (1H, dd, J =4.4, 1.8Hz) 参考例 1 2 8

(9 R) — 7 _ベンジルー 6， 7, 8, 9， 1 0， 1 1—へキサヒドロー 9一メチル— 5— （4—メチルフエ二ル） — 6， 1 3—ジォキソ— 1 3H— [ 1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [ 1， 7] ナフチリジン

参考例 47で得た化合物を用いて参考例 6 9と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 1 8— 220°C (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDCl ₃) PPm:0.85 (3H, d, J =7. OHz), 1.50-1.75 (1H, m), 1.90-2.35 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.89 (1H, d, J=15Hz), 3.26 (1H, dd, J=14， 10Hz), 59 — dd J-14, 11Hz), 3.75 (1H, d, J=15Hz), 5.10(1H, dd, J = 14, 6.1Hz), 5.^42 (1H, d, J = 15hz), 6.69 (2H, d, J-6.8Hz), 6.91 (1H, dd, J=7.8, 1.8Hz), 7.1-7.5 (6H, m), 7.46 (IH, dd, J=8.4, 4.2Hz), 7.60 (IH, dd, J=8.4, 1.8Hz), 8.90 (IH, dd, J=4.2, 1.8Hz) 参考例 1 2 9

(9 S) — 7—ベンジル— 6， 7， 8, 9， 1 0， 1 1—へキサヒドロ— 9— メチル— 5— （4—メチルフエニル）一 6， 1 3—ジォキソ— 1 3H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

融点： 2 1 8— 2 20で（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) pm：参考例 1 2 8の化合物のスぺクトルに同じ。参考例 1 30

(9 R) - 6, 7， 8, 9， 1 0， 1 1一へキサヒドロ— 9—メチル— 5— (4 —メチルフエニル）一 6， 1 3—ジォキソ一 7— （3， 4， 5—卜リメトキシべンジル） — 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [ 1， 7] ナフチリジン

参考例 49で得た化合物を用いて参考例 6 9と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。

白色粉末

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.90 (3H, d, J=6.6Hz), 1.5-1.8(1H, m), 1.9-2.5 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3. IKIH, d, J=15Hz), 3.35 (IH, dd, 】 = 15, 11Hz), 3.56 (IH, dd, J=14, 11Hz), 3.7-3.9 (IH, m), 3.75 (6H, s), 3.87 (3H, s), 5.07 (IH, dd, J=14, 5.9Hz), 5.19(1H, d, J = 15Hz), 6.30 (2H, s), 6.77 (IH, d, J=8. OHz), 6.97 (IH, d, J=8. OHz), 7.29 (IH, d, J=8.2Hz), 7.37 (IH, d, J=8.2Hz), 7.45 (IH, dd, J-8.4, 4. OHz), 7.58 (IH, dd, J=8.4, 1.4Hz), 8.89 (IH, dd, 4.0, 1.4HzX -- 参考例 1 3 1 (9 S) — 6, 7， 8， 9, 10, 1 1—へキサヒドロー 9—メチル一 5— （4 —メチルフエニル） —6， 13—ジォキソ一 7— (3， 4， 5—トリメトキシべンジル） — 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 50で得た化合物を用いて参考例 69と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。

白色粉末

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm：参考例 1 30の化合物のスペクトルに同じ。参考例 1 32

(9 R) — 7— （3, 5—ジメトキシベンジル） —6, 7， 8, 9, 10， 1 1—へキサヒドロ— 9ーメチルー 5— (4—メチルフエニル）一6, 13—ジォキソ一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン参考例 51で得た化合物を用いて参考例 69と同様に反応し、処理すると標記化合物が無色結晶として得られた。

融点： 206— 208°C (エタノール f ソプロピルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.87 (3H, d, J=7. OHz), 1.67(1H, m), 1.9-2.4 (2H, m),

2.42 (3H, s), 3.05 (IH, d, J = 15Hz), 3.24-3.40 (IH, m), 3.45-3.85 (2H, m),

3.74 (6H, s), 5.08 (IH, dd, 14, 5.8Hz), 5.26 (IH, d, J=14Hz), 6.12(2H, d, J=2. OHz), 6.38 (IH, t, 1=2. OHz), 6.8 (IH, d, J=7. OHz), 7.09 (IH, d, J=7. OHz),

7.29 (IH, d, J=9.2Hz), 7.38 (IH, d, J=9.2Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.2, 4.2Hz), 7.62 (IH, dd, J=8.2, 1.6Hz), 8.89 (IH, dd, J=4.2, 1.6Hz) 参考例 133から参考例 136の化合物は、各々、参考例 52から参考例 54 および参考例 144の化合物を用いて、参考例 65と実質的に同様にして反応（T HF中で水素化ナトリウムの存在下に環化反応）、処理することにより無色結晶，として得られた。各々の物理化学データを以下に記す。 ―

参考例 133 4—ベンジル— 2, 3, 4, 5—テトラヒドロ一 5—ォキソ一 6— (4—メチルフエニル）ピリド [3， 2— f ] [1, 4] ォキサゼピン

融点： 20 3— 204 （メタノール一ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.41 (3H, s), 3.64 (2H, t, J=5.4Hz), 4.32 (2H, t,

J=5.4Hz), 4.78 (2H, s)， 7.21 (IH, d, J=5.2Hz), 7.25 (4H, s), 7.38 (5H, s),

8.37 (IH, d, J=5.2Hz) 参考例 1 34

4— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 5—ォキソ一 6— (4—メチルフエニル）ピリド [3, 2- f ] [1, 4] ォキサゼピン

融点： 2 1 2— 2 1 3で（アセトン—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.40 (3H, s), 3.70 (2H, t, J=5.6Hz), 4.47 (2H, t,

J=5.6Hz)， 4.89 (2H, s), 7.24(total 5H, m), 7.81 (2H, s), 7.87 (IH, s)， 8.41 (IH, d, J-5.2Hz) 参考例 1 3 5

(S) — 5—ベンジルー 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 3 _メチル _ 7— (4 一メチルフエニル）一 6—ォキソ一 6H—ピリド [2, 3— b] [1， 5] ォキ融点： 148— 149 （アセトン一ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.83 (3H, d, J =7.4Hz), 2.30-2.60 (IH, b), 2.42 (3H, s), 3.11 (IH, d, J=15.4Hz), 3.40 (IH, dd, J=15.4, 10.4Hz), 3.75-4.00 (2H, m), 4.59 (IH, dd, J = 12.4, 4.8Hz), 5.50 (IH, d, J = 15.0Hz), 7.15(1H, d, J=4.8Hz), 7.20-7.40 (total 9H, m), 8.37 (IH, d, J =4.8Hz) 参考例 1 3 6 "

(S) — 5— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルー 2, 3， 4, 5—テトラヒドロー 3—メチル一 7— (4—メチルフエニル） — 6—ォキソー6

H—ピリド [2， 3-b] [1， 5] ォキサゾシン

融点： 1 59— 160 （アセトン一イソプロピルェ一テルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.86 (3H, d, J=7.0Hz), 2.20-2.60 (IH, b), 2.37 (3H, s), 3.09 (IH, d, J = 15.4Hz), 3.58 (IH, dd, J=15.4, 10.4Hz), 3.89 (IH, t,

J=ll.6Hz), 4.18(1H, d， J=15.4Hz), 4.62 (IH, dd, J=12.2, 5.2Hz), 5.53 (IH, d,

J=15.4Hz), 7.17(total 5H, m), 7.72 (2H, s), 7.84 (IH, s)， 8.40 (IH, d, J=5.2Hz) 参考例 137

(9R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—6, 7, 8, 9,

10, 1 1—へキサヒドロー 5—（4ーヒドロキシメチルフエ二ル）— 9一メチル -6, 13—ジォキソ一 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7]ナフチリジン

酵母エキス 0.4%、麦芽エキス 1%、グルコース 0.4%、寒天 2% ( I S P Medium No. 2)を含む pH 7. 3の寒天スラント上でストレプトミセス'サルチラス（Streptomyces subrutilus) I FO 1 3388を 28 "Cで 14日間培養した。別にグルコース 0. 5%、デキストリン 5 %、脱脂大豆粉（soy bean meal) 3. 5%、炭酸カルシウム 0. 7%を含む培地を調整し、 20 Oml容三角フラスコに 4 Om!入れ、 120 で 20分間蒸気殺菌した。この培地に前記の培養菌体を 1白金耳接種し、 28^で 48時間振盪培養した。得られた培養液をさらに同様の培地を含むフラスコ 13本に lmlずつ移し、 28でで 48時間振盪培養した。この各培養液に参考例 72で得られた（9 R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ— 9ーメチルー 5— (4—メチルフエニル）一 6, 13—ジォキソ一 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン（104mg) の DMSO (5. 2ml) 溶液を 0. 4mlずつに分けて添加し、 28 :で 48時間振盪し、反応させた。反応後、- 2 II硫酸で pH4に調整し、 500mlの酢酸ェチルで抽出した。

抽出液を濃縮し、濃縮液をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—メタノール =9 ： 1) に付して分離、精製すると標題化合物が無色結晶（3 Omg) として得られた。

融点 240— 241 （酢酸ェチル—エヂルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC ) pm： 0.91 (3H, d, J = 6.6Hz) , 1. 5- 1.9 (2H， m) , 1. 95 - 2.40 (2H, m) , 2.98 ( 1 H， d， J = 15Hz) , 3.35 - 3.65 (2 H， m) , 4.02 ( 1 H， d， J = 15Hz) , 4.75 (2H, s) , 5. 10 (1 H, dd, J = 15, 5.5 Hz) , 5.46 (1 H, d, J = 15Hz) , 6. 97 ( 1 H, d, J = 8.0 H z ) , 7. 26 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz) , 7.4-7.6 (6H, m) , 7.81 (1 H, s) ， 8.93 (1 H, dd, J =4.0， 1.8 Hz)

元素分析値： C ,H₂₅N₃0₃F₆として

計算値（％) C 61. 12, H 4.27， N 7. 13

実測値（％) C 61. 15, H 4.21, N 7.03

E I -MS m/z 589 (M⁺) [(C₃。H_2SN₃〇₃F₆)+]。参考例 138

(9R)-7-[3, 5—ビス（トリフルォロメチリレ）ベンジル ]_ 5—（4ーホルミルフエニル）一 6, 7, 8, 9, 10, 11—へキサヒドロー 9—メチル— 6， 13- ジォキソ— 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン

酵母エキス 0.4%、麦芽エキス 1%、グルコース 0.4%、寒天 2% (I SP Medium No. 2) を含む pH7.3の寒天スラント上でストレプトミセス ·夕ナシェンシス 'サブスピーシス 'セファロミセチカス（Streptomyces tanashiensis subsp. cephalomyceticus) I FO 13929を 28でで 14日間培養した。別にグルコース 0. 5%、デキストリン 5 %、脱脂大豆粉（soy bean meal) 3. 5%、炭酸カルシウム 0.7 %を含む培地を調整し、 200ml容三角フラスコに 40ml 入れ、 120でで 20分間蒸気殺菌した。この培地に前記の培養菌体を 1直金耳-，接種し、 28°Cで 48時間振盪培養した。得られた培養液をさらに同様培地を含むフラスコ 25本に lmlずつ移し、 28でで 48時間振盪培養した。この各培養液に参考例 72で得られた（ 9 R)— 7— [ 3 , 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]— 6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ _ 9—メチル— 5— (4—メチルフエエル）一 6, 13—ジォキソ— 1 3H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン（200mg) の DMSO (10ml) 溶液を 0.4mlずつに分けて添加し、 28でで 48時間振盪し、反応させた。反応後、 2N硫酸で pH4に調整し、 1Lの酢酸ェチルで抽出した。

抽出液を濃縮し、濃縮液をシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル—メタノール =9 ： 1) に付して分離、精製すると標題化合物を含む無色結晶が得られた。本品の構造は、別途に参考例 139で調整した化合物と NM Rスぺクトルを比較し決定した。参考例 139

(9R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 5—（4—ホルミルフエニル） -6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロー 9ーメチルー 6, 1 3- ジォキソ— 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g][l， 7]ナフチリジン

参考例 137で得られた（9 R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]—6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ _ 5— (4—ヒドロキシメチルフェニル）ー 9—メチルー 6， 13—ジォキソー 1 3H— [1, 4]ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7]ナフチリジン（109mg) 、二酸化マンガン（1. 3 g) およびジクロロメタン（13ml) の混合物を室温で 2時間撹拌した後、セライト（Celite) を用いて沈殿物を濾別した。濾液を濃縮すると標題化合物が無色結晶（70nig) として得られた。

融点 213— 214 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz， CDC1₃) pm： 0. 95 (3H, d， J = 6. 6 Hz) , 1. 60 - 1. 85 (1 H， m) , 1. 95 - 2.40 (2H， m) , 3. 05 (1H, d, J = 15Hz) , 3. 35 - 3. 65 (2H， m) , 4.00 ( 1 H, d, J = 1— Hz) , 5. 1 1 (1H, dd, J = 14, 5. 7 Hz) , 5. 38 (1H， d J = 1 5Hz) , 7. 12 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 7.40 - 7. 55 (4H, m) , 7.60 - 7. 75 (2H, m) , 7. 78 (1H, s) , 7. 96 ( 1 H, d, J 8.0Hz) ， 8. 94 (1 H, m) , 10. 03 ( 1 H, s)

元素分析値： C₃。H₂₃N₃0₃F₆として

計算値（％) C 61. 33, H 3. 95, N 7. 15

実測値（％) C 61.25, H 4. 04, N 7. 1 1

E I -MS m/z 587 (M+) [(C₃₀H₂₃N₃O₃F₆)+]。参考例 140

(9R)-7-[3, 5—ビス（トリフルォロメチル)ベンジル ]ー 5 _ (4—カルボキシフエ二ル）— 6, 7, 8, 9, 10, 1 1—へキサヒドロ— 9一メチル— 6, 13 —ジォキソー 13H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7]ナフチリジン酵母エキス 0.4%、麦芽エキス 1 %、グルコース 0.4%、寒天 2% (I SP Medium No. 2)を含む pH7. 3の寒天スラント上でストレプトミセス ·ラベンドグリセウス（Streptomyces lavendul igriseus) I F〇 13405を28"0で 14日間培養した。別にグルコース 0. 5 %、デキストリン 5 %、脱脂大豆粉（soy bean meal) 3. 5%、炭酸カルシウム 0. 7%を含む培地を調整し、 200ml容三角フラスコに 40ml入れ、 120 で 20分間蒸^;殺菌した。この培地に前記の培養菌体を 1白金耳接種し、 28 で 48時間振盪培養した。得られた培養液をさらに同様の培地を含むフラスコ 25本に lmlずつ移し、 28 で 48時間振盪培養した。この各培養液に参考例 72で得られた（9R)— 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6, 7, 8, 9, 10, 11—へキサヒドロ一 9—メチルー 5—（4一メチルフエエル）一 6, 13—ジォキソー 13H—[1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン（20 Omg) の DMSO (10ml)溶液を 0. 4mlずつに分けて添加し、 28でで 48時間振盪し、反応させた。反応後、 2N 硫酸で pH 4に調整し、 1Lの酢酸ェチルで抽出した。

抽出液を濃縮し、濃縮液を 1N水酸化ナトリウム水で抽出した。抽出^き 2N 塩酸を用いて pH3— 4に調整した後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥し溶媒を留去した。残留物をシリカゲルを用いるカラムクロマ卜グラフィー（酢酸ェチル—メタノール =9 ： 1) に付して分離、精製すると標題化合物が無色結晶（5 8mg) として得られた。

融点 3 00— 30 1 °C (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (20 0MHz, CDC1₃) pm： 0. 9 6 (3H, d， J = 6. 6Hz) , 1. 7 6 (1 H, m) , 1. 9 5 - 2. 40 (2H， m) ， 3. 0 9 (1H， d， J = 1

5 Hz) , 3. 40 - 3. 6 5 ( 2 H, m) , 4. 02 (1 H， d， J = 1 5 Hz) , 5.

1 2 (1 H, dd, J = 14, 5. 6Hz) , 5. 3 6 ( 1 H, d, J = 1 5Hz) , 7.

04 (1H， dd， J = 8. 0, 1. 6 Hz) , 7. 45 - 7. 6 5 (5H, m) , 7.

8 3 (1 H， s) ， 7. 9 1 (1H， d, J = 8. 4Hz) , 8. 2 0 ( 1 H, dd, J =8. 4， 1. 8 Hz) ， 8. 97 ( 1 H, dd, J = 3. 6， 2. 2 Hz)

E I—MS m/z： 6 0 3 (M+) [(C₃。H₂₃N₃〇₄F₆)⁺]。参考例 14 1

(9 R)_ 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9—メチル一 5—（4—メチルフエ二ル）— 6, 1 3—ジォキソ一 1 3H_[1, 4]ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7]ナフチリジン N—ォキシド

参考例 7 2で得られた（9 R)— 7 _ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロー 9ーメチルー 5—（4—メチルフェニル）一6, 1 3—ジォキソ— 1 3 H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン（1. 60 g) 、 m—クロ口過安息香酸（1. 2 g) およびジクロロメタン（2 0ml) の混合物を室温で 3時間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸ェチルに溶解し、炭酸カリウム水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色結晶（0. 7 3 g) として得られた。

融点 237— 2 3 9t: (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (20 0MHz, CDC1₃) ppm： 0. 9 1 (3 H, d, J 6. Q¥ ) ',- 1. 7 3 (1 H, m) , 1. 9 - 2. 4 (2H， m) , 2. 36 (3H, s) , 2. 9 7 (1 H, d， J = l 5Hz) 、 3. 3 - 3. 5 (2H, m) , 3. 9 7 ( 1 H, d, J = 1 5 Hz) , 4. 9 7 (1H, dd， J = 1 4， 5. 2 Hz) , 5. 4 1 ( 1 H, d, J = 1 5Hz) , 6. 8 2 (2H, m) , 7. 04 (1 H， d, J = 7. 4 Hz) ， 7. 1 5- 7. 3 5 (3H， m) ， 7. 44 (2H, s) , 7. 8 1 ( 1 H, s) ， 8. 3 1 (1 H, dd， J = 5. 4， 0. 8 Hz)

元素分析値： C₃。H₂₅N₃〇₃F₆として

計算値（％) ： C 6 1. 1 2, H 4. 2 7, N 7. 1 3

実測値（％) ： C 60. 7 7, H 4. 5 5， N 7. 00 参考例 1 42

(9 R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 6, 7, 8, 9, 1

0, 1 1—へキサヒドロー 5—（4ーヒドロキシメチルフエニル）ー 9ーメチルー 6, 1 3—ジォキソ— 1 3H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン N—ォキシド

参考例 1 3 7で得られた（9 R)— 7—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 5— (4—ヒドロキシメチルフェニル）_ 9ーメチルー 6, 1 3—ジォキソ一 1 3H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7]ナフチリジン（1 0 Omg)、 4ージメチルァミノピリジン（触媒量）、無水酢酸（0. 1ml) およびピリジン（3ml) の混合物を室温で 1 6時間撹拌した後、溶媒を留去した。残留物に酢酸ェチルを加え、希塩酸および飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残留物をジクロロメタン（1 0ml) に溶解した。この溶液に m—クロ口過安息香酸（1 0 2mg) を加え、室温で 1時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、 0. 1 N水酸化ナトリウム水で洗浄、乾燥し、溶媒を留去した。残留物にメタノール（1 0ml)および I N水酸化ナトリウム水（2 ml) を加え、室温で 3 0分間撹拌した後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色結晶 ( 2 8 mg) として得られた。 ^ -- 融点 240— 243で（酢酸ェチル—ェチルェ一テルから再結晶"

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0. 9 1 (3H， d, J = 6. 2Hz) ， 1. 5-2.4 (4H， m) ， 2. 98 ( 1 H， d， J = 15Hz) , 3.44 (2H, m) , 4.00 (1H， d, J = 15Hz) , 4. 74 (2H, s) , 4. 98 ( 1 H， m) , 5.40 (1H, d, J =l 5Hz) , 6. 88 ( 1 H, m) , 7.26 ( 1 H， d, J = 7.4Hz) ， 7.45 (6H, m) , 7. 81 ( 1 H, s) ， 8.32 ( 1 H, m) 参考例 143

(9 R)- 7 -[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]— 5— (4—力ルポキシフエ二ル）— 6, 7, 8, 9, 10， 1 1—へキサヒドロー 9ーメチルー 6, 13 ージォキソ一 13H—[1, 4]ジァゾシノ [2, 1—g] [1, 7]ナフチリジン N 一才キシド

参考例 140で得られた（9 R)— 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル ]一 5— (4—カルボキシフエニル）一 6, 7, 8, 9, 10, 11一へキサヒドロ ― 9—メチルー 6, 13—ジォキソ一 13 H— [1, 4]ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7]ナフチリジン（20 Omg) の THF (20ml) 溶液にジァゾメタン（N—二トロソメチルゥレアと水酸化カリウムを用いて調整）のェチルエーテル（10ml) を加え、室温で 30分間撹拌した。溶媒を留去後、残留物をジクロロメタン（2 0ml) に溶解した。この溶液に m—クロ口過安息香酸（0. 6 g) を少量ずつ加え、室温で 2時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈後、 1N水酸化ナトリウム水および水で洗浄、乾燥し、溶媒を留去した。残留物にメタノール（20ml) および IN水酸化ナトリウム水（5ml) を加え、 30分間加熱還流した。溶媒を留去した後、残留物に水を加え、 2 N塩酸を用いて pH2— 3に調整した。この溶液を酢酸ェチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去すると標題化合物が淡黄色結晶（88mg) として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0. 95 (3H， d, J = 6. 6Hz) ,

1. 75 (1 H, m) ， 1. 9-2.4 (2H, m) , 3.08 (1 H, d,^ J = 15 H- z) , 3.47 (2H, m) ， 4.00 ( 1 H， d, J = 15Hz) , 5.00 ( 1 H， dd, J = 14, 6. 0Hz) , 5.29 ( 1 H, d, J = 15Hz) ， 6.80 ( 1 H, 1 σ

d, J = 8.4Hz) , 7. 02 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 7. 28 (1H， dd， J = 7. 0， 6. 6Hz) , 7. 46 (2H, s) , 7. 54 (1H, d, J = 7. 0Hz) _: 7. 81 (1H， s) , 7. 88 ( 1 H, d, J = 7. 3Hz) , 8. 16 ( 1 H, d, J = 8.4Hz) , 8. 39 (1H， d, J = 6. 6Hz) 。参考例 144

N- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル]一 2—クロロー N— [(S) — 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピル] —4一（4一メチルフエニル） —3— ピリジンカルボキサミド

NMR (200MHz, CDCl₃)ppm： 0.54(3HXl/4, d, J-7. OHz), 0.63(3HXl/4, d,

J=7.0Hz), 0.79C3HX1/4, d, J =7. OHz), 0.84(3HXl/4, d, J=7. OHz), 1.50- 1.90 (1H, m), 2.25-2.45 (3H, m), 2.45 - 3.90 (total 5H, m), 4.05-4.45 (1H, m), 4.50-4.95 (1H, m), 7.00-7.20 (1H, m), 7.20 - 7.50 (total 5H, m), 7.70 - 7.85 (2H， m), 8.42 (1H, m)。

(アミド回転異性体 1 ： 1の混合物）。参考例 145

(9 R) - [10, 10, 1 1, 1 1 -²H₄] 一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 9ーメチルー 5— (4 一メチルフエニル）一 7H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン— 6, 1 3—ジオン（参考例 72の化合物の d ₄体）

(工程 1)

(S) - ( + ) — 3—ヒドロキシ— 2—メチルプロピオン酸メチルエステル THPェ一テル（39. 5 g) (文献記載の方法 [森謙二、テトラへドロン 39 巻、 3107— 3 109頁（1983年）：鏡像体について合成法が記載されている。 ] に準じて調製した。）のェチルエーテル（60ml) 溶液を、 0°ς_で重水素化リチウムアルミニウム（5. 80 g) のェチルエーテル（2 O'Oml) の懸濁液中に激しく撹拌しながら徐々に加えた。次いで反応混合物を室温で 1時間撹 1 ί

拌後、再び氷水で冷却し、 1N水酸化ナトリウム水（24ml) および THF (2 4ml) の混合液を撹拌しながら加えた。沈殿物をセライトを用いて濾別した後、濾液を乾燥し、溶媒を留去すると（S) — [1, 1— ²H₂] — 2—メチルー 1, 3 —プロパンジオールモノ THPエーテルが無色油状物（35. 6 g) として得られた。

NMR (200 MHz, CDC1₃) PPm： 0. 90 (3HX l/2, d, J = 7. 0 Hz) , 0. 9 1 (3HX 1/2, d, J = 7. 0Hz) , 1.4 - 1. 9 ( 6 H, m) , 2. 01 ( 1 H, m) , 2. 74 ( 1 H, bs) , 3. 3-3. 6 ( 3 H, m) , 3. 89 ( 1 H, m) ， 4. 58 ( 1 H, b) 。

(工程 2 )

工程 1で得た化合物（35. 6 g) のピリジン（1 5 Oml) 溶液に冷却下かき混ぜながら、塩化 p—トルエンスルホニル（39 g) を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌後、ェチルエーテルで希釈し、水、希塩酸、食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去した。残留物を DMSO (1 5 Oml) に溶解後、シアン化ナトリゥム（13 g) を加え、室温で 6時間撹拌した。へキサンで希釈した後、水洗、乾燥し、溶媒を留去すると（R) ― [2, 2—² H₂] —4—ヒドロキシー 3—メチルブタン二トリル THPエーテルが淡黄色油状物（1 9. 1 g) として得られた。

NMR (200MHz, CDCl₃) ppm: 1. 09 (3HX l 2, d, J = 6. Hz) , 1. 10 (3HX 1/2, d, J = 6. 8 Hz) ， 1. 5- 1. 9 ( 6 H, ni) , 2. 16 (1H, m) , 3. 16-3. 88 (4H, m) , 4. 60 ( 1 H, b) 。

(工程 3)

工程 2で得た化合物（19. 1 g) のェチルエーテル（80ml) 溶液を、 0 で重水素化リチウムアルミニウム（4. 85 g) のェチルエーテル（200ml) の懸濁液中に激しく撹拌しながら徐々に加えた。次いで反応混合物を室温で 1時間撹拌後、再び氷水で冷却し、 1N水酸化ナトリウム水（20ml) および THF (20ml) の混合液を撹拌しながら加えた。沈殿物をセライトを用いて濾した後、濾液を乾燥し、溶媒を留去すると（R) - [3, 3, 4, 4-²H₄] 一 4—アミノー 2—メチルー 1—ブ夕ノール THPエーテルが淡黄色油状物（19. 3 g) として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm 0.93 (3HX 1/2, d, J = 6. 8 Hz) , 0.94 (3HX 1/2, d, J = 6. 8 Hz), 1.2-1. 9 (9H, m) , 3. 13-3.27 (1H, m) , 3.45-• 3. 64 (2H, m) , 3.86 ( 1 H, m) , 4. 57 (1H, b)。

(工程 4)

工程 3で得た化合物と参考例 3で得た化合物を用いて、参考例 5と同様に反応して処理したところ、（R) -N- [3, 5- (ビストリフルォロメチル）ベンジル] —7, 8—ジヒドロ一 7— ( [1, 1, 2, 2 -²HJ 一 4—ヒドロキシ一 3— メチルブチル） —5— (4—メチルフエニル） —8—ォキソ一 1, 7_ナフチリジン— 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 205— 207 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0. 78 (3H, d, J = 7.0Hz) ,

1. 55 (1H, m) , 2.28 (3H, s) , 3. 14 ( 1 H, b, OH) , 3.2- 3. 5 ( 2 H, m) , 4. 50 (2H, d, J = 6.0 Hz) , 7.0-7. 3 (4H, m) ,

7.29 (1 H, dd, J = 8.4, 4.4Hz) , 7. 54 (1H, dd, J = 8.4,

1.6 Hz) , 7.69 (2H, s) , 7. 78 ( 1 H, s) , 8. 55 ( 1 H, t, J =6.0 Hz) , 8.61 (1H, dd, J =4.4, 1.6 Hz)

元素分析値： C₃ H₂₃D₄F₆N₃〇₃ · 1/2H₂0として

計算値（％) ： C, 59.60 H, 4. 00 D, 1. 33 N, 6.95 実測値（％) ： C, 59. 94 H, 3.82 D, 1.29 N, 7. 13 (工程 5)

工程 4で得た化合物を用い、参考例 69と同様に反応し処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 227— 229T: (酢酸ェチルーメタノール一ェチルエーテルから再糸口

NMR (200 MHz, CDC1₃) ppm： 0. 91 ( 3 H, d, J = 7了 0 Hz) , 2. 08 ( 1 H m) 2. 37 ( 3 H s) 2. 97 ( 1 H, dd, J = 15, 1.4Hz) , 3.45 (1 H, dd, J = 1 5, 1 1 Hz) , 3. 99 ( 1 H, d, J = 15Hz) , 5.46 (1H, d, J = 1 5 Hz) , 6. 83 ( 1 H, dd, J = 7. 8·, 1. 8Hz) , 7. 05 (1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 26 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz) , 7. 34 (1 H, dd, 1 = 7. 8, 1. 8 Hz) , 7.47 ( 1 H, dd, J = 8. 6, 4.4Hz) , 7.48 ( 2 H, s) ， 7. 56 ( 1 H, dd, J = 8. 6, 1. 8Hz) , 7. 82 (1H, s) , 8. 9 1 ( 1 H, dd, J = 4. 1， 1. 8Hz) ' 元素分析値： C₃。H₂₁D₄F₆N₃〇₂として

計算値（％) ： C, 62. 39 H, 3. 66 D, 1. 39 N, 7. 28 実測値（％) ： C, 62.41 H, 3. 65 D, 1. 35 N, 7. 2 1。 E I -MS m/z : 577 (M+) 、 558、 350、 313

[a] _D : + 1 16. 6° (c = 0. 541， MeOH) 。参考例 146

(9 R) - [10, 10, 1 1, 1 1— ²H₄] —7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] _8， 9, 10, 1 1—テトラヒドロー 5_ (4—ヒドロキシメチルフエニル） — 9—メチル一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1—g] [1, 7] ナフチリジン— 6, 13—ジオン（参考例 137の化合物の d ₄体）

参考例 145で得た化合物を用い、参考例 1 37と同様に反応し処理したところ、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 241— 242 （酢酸ェチルーメタノール—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) pm： 0. 9 1 (3H, d, J = 7. 0Hz) , 1. 85 ( 1 H, m) , 2. 09 ( 1 H, m) , 2. 98 ( 1 H, dd, J = 15, 1. 4Hz) , 3. 47 (1 H, dd, J = 1 5, 1 1 Hz) , 4. 02 ( 1 H, d, J = 1 5 Hz) , 4. 75 ( 2 H, d, J = 4.4 Hz) , 5.45 ( 1 H, d, J = 1 5H z) , 6. 97 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 25 (1 H, d, J =—8. O H )， -， 7.4-7. 6 (6H, m) , 7. 8 1 ( 1 H, s) , 8. 91 ( 1 H, dd, J =4. 0, 2. 2 Hz) 。元素分析値： C₃。H₂,D₄F₆N₃〇₃ · 1ノ 2H₂〇として

計算値（％) ： C, 5 9. 8 0 H, 3. 6 8 D, 1. 3 N, 6. 97 実測値（％) ： C, 5 9. 7 6 H, 3. 7 8 D, 1. 40 N, 6. 73。

E I -MS m/ z ： 5 9 3 (M+) 、 5 54、 5 1 9， 3 6 6、 3 1 3

[a] _D : + 94. 2° (c = 0. 5 38, MeOH) 。参考例 147

(9 R) - [1 0, 1 0, 1 1, 1 1 -²Η₄] — Ί — [3， 5—ビス（卜リフリレオロメチル）ベンジル] — 5— (4—ホルミルフエニル） — 8, 9， 1 0, 1 1—テトラヒドロ一 9一メチル一 7Η— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [ 1, 7] ナフチリジン一 6, 1 3—ジオン（参考例 1 3 8の化合物の d₄体）

参考例 146で得た化合物を用い、参考例 1 38または参考例 1 3 9と同様に反応し処理したところ'、標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 1 5 _ 2 1 6 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶） NMR (2 0 0MHz, CDC1₃) ppm： 0. 95 (3 H, d, J = 7. OHz) ,

2. 1 0 (1H, m) , 3. 0 5 ( 1 H, dd, J = 1 5， 1. 4 Hz), 3. 47 ( 1 H, dd, J = 1 5, 1 1 Hz), 4. 0 0 ( 1 H, d, J = 1 5Hz) , 5. 3 9 (1H, d, J = 1 5Hz) , 7. 1 2 (1 H, dd, J = 8. 0, 1. 8Hz) , 7. 40— 7. 5 5 (4H, m) , 7. 62 - 7. 74 (2H, m) , 7. 7 9 (1 H, s) , 7. 9 7 (1 H, dd, J = 8. 0, 1. 8 Hz) , 8. 94 ( 1 H, dd, J =4. 0, 1. 8 Hz) ， 1 0. 04 ( 1H, s) 。

元素分析値： C₃。H₁₉D₄F₆N₃〇₃として

計算値（％) ： C, 60. 9 1 H, 3. 24 D, 1. 3 6 N, 7. 1 0 実測値（％) ： C, 6 0. 8 9 H, 3. 3 1 D, 1. 3 6 N, 6. 9 9。

E I -MS m/ z ： 5 9 1 (M⁺) 、 57 2, 5 1 7, 3 64、 3 1 3

[a] + 1 0 6. (c = 0. 5 1 0, MeOH) 参考例 148 (9 S) - [ 1 0, 1 0, 1 1, 1 1 -²HJ - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 5— (4—カルボキシフエニル） — 8, 9, 1 0, 1 1—テトラヒドロー 9 _メチル一 7H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン— 6, 1 3—ジオン（参考例 1 40の化合物の d ₄体）

参考例 146で得た化合物（2. 0 g) 、 t—ブ夕ノール（8 Oml) 、 0. 3N 水酸化ナトリウム水（5 5ml) の混合物に 0 で撹拌しながら、過マンガン酸力リウム（1. 7 g) を少量ずつ加えた。室温で 1時間撹拌した後、エタノール（1 Oml) を加え、室温で 30分間撹拌した。沈殿物をセライトを用いて濾別し、ェ夕ノールで洗浄した。濾液と洗液を合わせ、溶媒を留去した後、残留物を 1 N水酸化ナトリウム水に溶解した。この溶液をェチルエーテルおよび THFの混合液で洗浄した後、 2 N塩酸を用いて酸性とし、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を'留去すると標題化合物が無色結晶（1. 7 l g) として得られた。

融点： 302— 303 （酢酸ェチル—メタノール—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0. 9 5 (3H, d, J = 6. 6Hz) , 2. 0 9 ( 1 H, m) , 3. 0 9 ( 1 H, d， J = 1 4 Hz) , 3. 49 ( 1 H, dd, J = 14, 9. 4Hz) , 4. 02 ( 1 H, d, J = 1 5 Hz) , 5. 36 ( 1 H, d, J = 1 5Hz) , 7. 04 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 7. 5 0 (4H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 7. 82 ( 1 H, s) , 7. 9 1 ( 1 H, d, J = 8. 4Hz) , 8. 20 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 9 7 ( 1 H, dd, J = 3. 6, 2. 2 Hz) 。

元素分析値： C₃。H,₉D₄F₆N₃〇₄ · 1 211₂〇として

計算値（％) ： C, 5 8. 44 H, 3. 2 7 D, 1. 3 1 N, 6. 82 実測値（％) ： C, 58. 47 H, 3. 2 1 D, 1. 3 2 N, 6. 8 9。

E I - MS m/z : 607 (M⁺) 、 5 68、 5 3 3, 3 8 0, 3 1 3. .. -- [a] _D : + 1 2 3. 2° (c = 0. 545, MeOH) 。一 WO 00/32192 - _OA PCT/JP99/06569

184

参考例 149

(R) -N- [3, 5—ジ（ベンジルォキシ）ベンジル] —7, 8—ジヒドロ — 7— (4—ヒドロキシ— 3—メチルブチル）一 5— （4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一6—ピリド [3, 4— b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 2の工程 2で得られた化合物と 3, 5—ジ（ベンジルォキシ）ベンジルアミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— [3， 5—ジ（ベンジルォキシ）ベンジル] — 5— （4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3， 4-b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 177— 179で（酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.43 (3H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz), 5.01 (4H, s), 6.51 (3H, m), 7.1-7.5 (15H, m), 7.57 (2H, m), 8.94 (1H, dd, J = 3.6, 2.2 Hz)

元素分析値： C₃₇H₃。N₂〇₅として

計算値（％) ： C 76.27, H 5.19， N 4.81

実測値（％) ： C 76.36, H 5.11, N 4.78。

(工程 2)

工程 1で得た化合物と（R) — 4ーァミノ— 2—メチル— 1—ブタノールの T HPエーテルを用いて参考例 19と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 168 - 170 （酢酸ェチル—ェチルエーテルから再結晶）

匪 (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.83 (3H, d， 6.6 Hz), 1.5-1.9 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.99 (1H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 3.75-3.95 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.98 (4H, s), 6.33 (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.50 (1H, bt), 7.1-7.5 (16H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.67 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz)一一 - -- 元素分析値： C₄₂H N₃0₅ · 0. 3H₂0として ―

計算値（％) ： C 74.93, H 6.23, N 6.24 実測値（％) ： C 74.80, H 6.25, N 6.28。参考例 1 50

(R) -N- (3， 5—ジメトキシベンジル） — 7， 8—ジヒドロ— 7— (4 ーヒドロキシ— 3—メチルブチル）一 8—ォキソ— 5 _フエ二ルー 6—ピリド [3, 4— b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1)

参考例 9の工程 2で得られた化合物と 3， 5—ジメ卜キシベンジルァミンを用レ参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— (3， 5—ジメトキシベンジル）一 8 _ォキソ一 5—フエ二ルー 8H—ピラノ [3， 4 -b] ピリジン— 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 1 26— 1 27 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 3.78 (6H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.41 (3H, m), 7.20-7.35 (3H， m), 7. 5-7.65 (5H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.0, 1.4 Hz) 元素分析値： C₂₄H₂。N₂〇₅として

計算値（％) ： C 69.22, H 4.84, N 6.73

実測値（％) ： C 69.27, H 4.72, N 6.83。

(工程 2)

工程 1で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチル— 1ーブタノ一ルの T HPエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 5 0— 1 5 1で（酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.5-1.9 (3H, m), 3.09 (1H, m), 3.2-3.6 (2H, m), 3.6-3.9 (2H, m), 3.76 (6H, s), 4.20 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.27 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.35 (1H, t, J - 2.2 Hz), 7.2-7.7 (8H, m), 8.61 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) - 元素分析値： C₂₉H₃₎N₃0₅として -—― 計算値（％) ： C 69.44, H 6.23, N 8.38 実測値（％) ： C 69.11, H 6.04, N 8.51。参考例 1 5 1

(R) -N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 5— (4— クロ口フエニル）一 7, 8—ジヒドロ— 7— (4—ヒドロキシ一 3—メチルプチル） — 8—ォキソー6—ピリド [3, 4— b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1)

参考例 2の工程 1の 3— (4—メチルベンゾィル） —2—ピリジンカルボン酸のかわりに 3— (4—クロ口べンゾィル）一 2—ピリジンカルボン酸を用いて、参考例 2の工程 1及び 2と同様に反応し、処理したところ 5— (4—クロ口フエニル） — 8—ォキソ一 8 H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン一 6—カルボン酸が無色結晶として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃+DMS0-d₆) ppm ： 7.24 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.0, 4.4 Hz), 8.96 (1H, d, J = 4.4 Hz)。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物と 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルアミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 5— （4一クロ口フエニル）一 8 一ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4- b] ピリジン— 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 2 1 7— 2 1 9 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 4.63 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.23 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.6—7.8 (1H, m), 7.73 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.98 (1H, dd, J = 4.4, L 6 Hz)。 ^ - --

(工程 3) " 工程 2で得た化合物と（R) — 4—アミノー 2—メチルー 1—ブタノールの TH Pエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 5 9— 26 1 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.78 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.4-1.8 (3H, m), 3.02 (1H, m), 3.2—3.7 (4H, m). 4.48 (2H, m), 7.1-7.4 (5H, m), 7.46 (1H, d. J =

8.0 Hz), 7.72 (2H, s), 7.85 (1H, s), 8.60 (2H, m)₀ 参考例 1 52 ·

(R) -N- [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 5_ (3, 4ージクロ口フエニル）ー7， 8—ジヒドロー 7— (4—ヒドロキシ一 3—メチルブチル） —8—ォキソ— 6—ピリド [3， 4— b〕ピリジンカルボキサミド (工程 1)

参考例 2の工程 1の 3— （4—メチルベンゾィル）一 2—ピリジンカルボン酸のかわりに 3— （3, 4—ジクロ口べンゾィル）一 2—ピリジンカルボン酸を用いて、参考例 2の工程 1及び 2と同様に反応し、処理したところ 5— (3, 4- ジクロロフエニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3， 4-b] ピリジン一 6— 力ルポン酸が無色結晶として得られた。

NMR (200MHz, DMSO- d₆) ppm ： 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 1.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.72-7.85 (2H, m), 8.96 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz)。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物と 3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルアミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 5— （3, 4—ジクロロフエニル）一 8—ォキソ— 8H—ピラノ [3, 4 -b] ピリジン— 6—力ルポキサミドが無色結晶として得られた。 - 一- 融点： 22 0— 22 It (酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC ) ppm： 4.64 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.5-7.8 (4H, m), 7.75 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.99 (1H, dd, J = 4.4, 1. Hz) 。

(工程 3)

工程 2で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチルー 1ーブ夕ノールの TH Pエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が得られた。本化合物は精製することなく実施例 7の反応に使用した。参考例 1 5 3

(R) — 5— (3， 4—ジクロロフエニル）一 N— (3, 5—ジメトキシベンジル） — 7, 8—ジヒドロー 7— (4—ヒドロキシー 3—メチルブチル） — 8— ォキソ— 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 1 52の工程 1で得られた化合物と 3, 5—ジメトキシベンジルァミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 5— （3, 4 —ジクロ口フエニル） —N— （3， 5—ジメトキシベンジル）一 8—ォキソ一 8 H—ピラノ [3, 4-b] ピリジン— 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 220— 2 2 1°C (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J - 6.0 Hz), 6.38-6.48 (3H, m), 7.15 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.34-7.82 (5H, m), 8.96 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)

元素分析値： C₂₄H_{I S}N₂〇₅C 1₂として

計算値（％) ： C 59.40, H 3.74, N 5.77

実測値（％) ： C 59.13, H 3.81, 5.77。

(工程 2)

工程 1で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチルー 1ーブタノ" ^■JWT HPエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が得られた。本化合物は精製することなく実施例 8の反応に使用した。参考例 1 54

(R) — Ν— （3， 5—ジメチルベンジル）一 7， 8—ジヒドロ— 7— (4— ヒドロキシー 3—メチルプチル）一 5— （4一メチルフエニル） — 8—才キソ— 6—ピリド [3， 4— b] どリジンカルポキサミド

(工程 1)

参考例 2の工程 2で得られた化合物と 3， 5—ジメチルペンジルァミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— (3, 5—ジメチルペンジル）一 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3， 4一 b ] ピリジン一 6—力ルポキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 2 0 1— 202°C (酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.30 (6H, s), 2.45 (3H, s), 4.39 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.88 (2H, s)， 6.93 (1H, s), 7.17 (2H， d, J = 8.0 Hz), 7.19 (1H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (2H, m), 8.93 (1H, dd, J = 4.0, 2.2 Hz)

元素分析値： C₂₅H₂₂N₂〇₃として

計算値（％) ： C 75.36, H 5.57, N 7.03

実測値（％) ： C 74.93, H 5.58, N 7.00。

(工程 2)

工程 1で得た化合物と（R) —4—アミノー 2—メチル— 1—ブ夕ノールの TH Pエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 9 3— 1 94 （酢酸ェチルーイソプロピルェ一テルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.5-2.0 (3H, m), 2.25 (6H, s), 2.42 (3H， s), 3.14 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, in), 3.89 (2H, m), 4.20 (2H, d, J = 5.4 Hz), 6.61 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.1-7.4 (6H, m), 7.58 (1H, dd,

J = 8.4, 1.4 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz) - —一一 -- 元素分析値： C₃。H₃₃N₃〇₃ · 0. 3H₂0として

計算値（％) ： C 73.69, H 6.93, N 8.59 実測値（％) ： C 73.85, H 6.95, N 8.52。参考例 1 5 5

(R) -N- (3， 5—ジクロ口ベンジル）一 7, 8—ジヒドロー 7— (4— ヒドロキシー 3—メチルブチル） — 5— (4—メチルフエニル）一 8—ォキソ一 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1)

参考例 2の工程 2で得られた化合物と 3， 5—ジクロ口ベンジルァミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— (3, 5—ジクロ口ベンジル）一 5— （4一メチルフエニル）一 8—ォキソ一 8 H—ピラノ [3， 4-b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 2 32— 23 3で（THF—イソプロピルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDC1₃) ppm ： 2.45 (3H, s), 4.44 (2H, d, J = 6. Hz), 7.1- 7.3 (5H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.43 (1H, bt), 7.59 (2H, m), 8.95 (1H, dd, J = 4.0, 2.2 Hz)

元素分析値： C₂₃H,₆N₂〇₃C 1₂として

計算値（）： C 62.89, H 3.67, N 6.38

実測値（）： C 62.62, H 3.70, N 6.36。

(工程 2)

工程 1で得た化合物と（R) — 4一アミノー 2—メチル— 1ーブ夕ノールの TH Pエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 2 3— 1 2 5で（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.81 (3H, d, J - 7.0 Hz), 1.5-2.0 (3H, m), 2.39 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.2-3.8 (4H, m), 4.34 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.95 (2H, d, J = 2.0 Hz), 7.1-7.4 (5H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.2, 4.4 Hz) 7.56_(1-H, " dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.31 (1H, bt), 8.62 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) 元素分析値： C₂₈H₂₇N₃〇₃C 1₂として計算値（％) ： C 64.13, H 5.19, N 8.01

実測値（％) ： C 63.82, H 5.01, N 7.96。参考例 156

(R) - 5 - (3， 4—ジクロロフエニル）一 N— （3， 5—ジメチルペンジル） - 7, 8—ジヒドロー 7— (4—ヒドロキシ一 3 _メチルプチル）一 8—ォキソー 6—ピリド [3, 4-b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 1 5 2の工程 1で得られた化合物と 3, 5—ジメチルペンジルァミンを · 用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 5— （3, 4— ジクロロフエニル）一 N— (3, 5—ジメチルベンジル）一 8—ォキソ— 8H— ピラノ [3, 4-b] ピリジン— 6 _カルポキサミドが無色結晶として得られた。融点： 2 1 0— 2 1 1 （酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 2.30 (6H, s), 4.40 (2H, d, J = 5.6 Hz), 6.89 (2H, s), 6.94 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.30 (1H, bt), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)

元素分析値： C₂₄H₁₈N₂〇₃C 1 ₂ · 0. 2H₂0として

計算値（％) ： C 63.09, H 4.06, N 6.13

実測値（％) ： C 63.13, H 3.94, N 6.14。

(工程 2)

工程 1で得た化合物と（R) — 4—ァミノ— 2—メチル— 1—ブ夕ノールの TH Pエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色泡状物として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.86 (3H, d, J = 5.8 Hz), 1.4-1.9 (3H, m), 2.29

(6H， s), 2.90 (1H, m), 3.25-3.85 (4H， m), 4.29 (2H, d, J = 5.6 Hz)_, 6.72 C2H- ^ s), 6.93 (1H, s), 7.25-7.55 (5H, m), 7.75 (1H, m), 8.60 (1H, m) 57

(R) 一 N_ (3, 5—ジメトキシベンジル）一 5— （4一フルオロフェニル） - 7, 8—ジヒドロー 7— （4ーヒドロキシ一 3—メチルブチル）一 8—ォキソ — 6—ピリド [3, 4— b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 2の工程 1の 3— (4—メチルベンゾィル） — 2—ピリジンカルボン酸のかわりに 3— （4一フルォ口べンゾィル）一 2—ピリジンカルボン酸を用いて、参考例 2の工程 1及び 2と同様に反応し、処理したところ 5 _ (4—フルオロフェニル） — 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6—力ルボン酸が無色結晶として得られた。

NMR (200MHz, DMS0-d₆) ppm ： 7.25-7.50 (5H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 8.95 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz)。

(工程 2)

工程 1で得られた化合物と 3, 5—ジメトキシベンジルァミンを用い、参考例 2 の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— (3, 5—ジメトキシベンジル）一 5— (4—フルオロフェニル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6—力ルポキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 1 93— 1 94 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDC1₃) ppm： 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.42 (3H, m), 7.2-7.4 (5H, m), 7.52 (1H， dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)

元素分析値： C₂₄H₁₉N₂0₅Fとして

計算値（％) ： C 66.36, H 4.41, N 6.45

実測値（％) ： C 66.07, H 4.55, N 6.27。

(工程 3)

工程 2で得た化合物と（R) — 4—アミノー 2—メチルー 1—ブ夕ノール: — Pエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。融点： 1 7 0— 1 7 It (酢酸ェチルーェチルエーテル一イソプロピルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.82 (3H, d, J - 6.6 Hz), 1.5-1.9 (3H, m), 3.06 (1H， m), 3.2-3.6 (2H, m), 3.65-3.85 (2H, m), 3.78 (6H, s), 4.27 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.26 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.36 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.07 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, dd， J = 8,4, 4.0 Hz), 7.35-7.50 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 1. Hz), 7.91 (1H, bt), 8.59 (1H, dd, J = 4.0, 1. Hz) 元素分析値： C₂₉H₃。N₃0₅Fとして

計算値（％) ： C 67.04, H 5.82, N 8.09

実測値（％) ： C 66.87, H 5.73, N 8.04。参考例 1 58

(R) — 5— (4—クロ口フエニル）一N— (3， 5—ジメトキシベンジル） - 7, 8—ジヒドロー 7— （4一ヒドロキシ一 3—メチルブチル）一 8—ォキソ — 6—ピリド [3， 4— b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 1 5 1の工程 1で得られた化合物と 3， 5—ジメトキシベンジルァミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 5— （4—クロロフエニル）一 N— (3， 5—ジメトキシベンジル）一 8—ォキソ一 8H—ピラノ [3, 4— b] ピリジン一 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。融点： 1 7 9— 1 80 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃)綱： 3.78 (6H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.42 (3H, m), 7.23 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, bt), 7.51 (2H, d, J - 8.4 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.2, 4.4 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)

元素分析値： C₂₄H₁₉N₂0₅C 1として ― 一一一一計算値（％) ： C 63.93, H 4.25, N 6.21

実測値（％) ： C 63.70, H 4.37, N 6.11。 (工程 2)

工程 1で得た化合物と（R) — 4—アミノー 2—メチル— 1—ブタノールの TH Pェ一テルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 8 1— 1 82°C (酢酸ェチルーェチルエーテル一^ Γソプロピルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.83 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.4-1.8 (3H, m), 2.98 (1H, m), 3.2-3.4 (2H, m) , 3.60-3.85 (2H, m), 3.78 (6H, s), 4.27 (2H, d, J = 5.8 Hz), 6.29 (2H， d, ] = 2.2 Hz), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.22-7.45 (5H,. m), 7.45 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.82 (1H, bt), 8.60 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz)

元素分析値： C₂₉H₃。N₃〇₅C 1として

計算値（％) ： C 64.98, H 5.64, N 7.84

実測値（％) ： C 64.79, H 5.58, N 7.73。参考例 1 5 9

(R) -N- [3， 5—ビス（；トリフルォロメチル）ベンジル] — 5— （4一フルオロフェニル）一 7， 8—ジヒドロ一 7— (4—ヒドロキシ一 3—メチルブチル） — 8—ォキソ—6—ピリド [3， 4一 b] ピリジンカルボキサミド

(工程 1 )

参考例 1 5 7の工程 1で得られた化合物と 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジルァミンを用い、参考例 2の工程 4と同様にして反応し、処理したところ、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 5 _ (4—フルオロフェニル）一 8—ォキソ一 8 H—ピラノ [3, 4 -b] ピリジン _ 6—カルボキサミドが無色結晶として得られた。

融点： 1 66— 1 67°C (酢酸ェチル—イソプロピルェ一テルから再結晶) -- NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 4.63 (2H, d, J = 6.2 Hz), 7.1-7.3 (4H,一 m), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.6-7.8 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.73 (2H, s), 7.80 (1H, s), 8.98 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz) 元素分析値： C₂₄H₁₃N₂〇₃F₇として

計算値 (%) ： C 56.48, H 2.57, N 5.49

実測値（％) ： C 56.52, H 2.68, N 5.47。

(工程 2 )

工程 1で得た化合物と（R) —4—ァミノ— 2—メチルー 1—ブ夕ノールの TH Pエーテルを用いて参考例 1 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 1 2— 2 1 3^ (酢酸ェチル—イソプロピルェ一テルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.4-1.8 (3H, m), 3.1-3.7

(5H, m), 4.51 (2H, m), 6.84-7.00 (2H, m), 7.25-7.48 (3H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.69 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.60 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz),

8.76 (1H, bt)

元素分析値： C₂₉H₂₄N₃〇₃F₇として

計算値（％) ： C 58.49, H 4.06, N 7.06

実測値（％) ： C 58.28, H 4.06, N 7.02。参考例 1 6 0

(土）一 N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7, 8—ジヒドロ— 7— (4—ヒドロキシ— 3—ェチルブチル） — 5— (4—メチルフエ二ル） — 8—ォキソ— 6—ピリド [3， 4-b] ピリジンカルボキサミド

参考例 3で得た化合物と（土） —4一アミノー 2—ェチルー 1—ブタノールを用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理すると標題化合物が無色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.86 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.0-1.4 (3H, m), 1.5-1.9

(2H, m), 2.28 (3H, s), 3.0-3.6 (5H, m), 4.50 (2H, d, J ： 6.2 Hz), 2¾- d, J = 8.6 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.0, 4.2 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.68 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.43 (1H, bt), 8.65 (1H, m), 参考例 161

(土） — N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 7, 8—ジヒドロ— 7— [4—ヒドロキシー 3— （1—メチルェチル）プチル] —5— （4 —メチルフエニル）一 8—ォキソ一6—ピリド [3, 4— b] ピリジンカルポキサミド

参考例 3で得た化合物と（土） —4—アミノー 2— （1—メチルェチル）一 1 —ブタノールを用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理すると標題化合物が無色油状物として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.82 (6H， d, J = 6.6 Hz), 1.3-2.0 (4H, m), 2.27 (3H, s), 3.30 (1H， m), 3.52 (4H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.35 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.67 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.51 (1H, bt), 8.63 (1H, dd, J = 4.4, 1.6 Hz)。参考例 162

(土）一5— (3, 4—ジクロ口フエニル）一N— (3, 5—ジメトキシベンジル） — 7, 8—ジヒドロー 7— (4—ヒドロキシ— 3—ェチルブチル）一 8— ォキソ一 6—ピリド〖 3， 4一 b ] ピリジン力ルポキサミド

参考例 153の工程 1で得た化合物と（土） —4一アミノー 2—ェチルー 1一ブタノ一ルを用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理すると標題化合物が得られた。本化合物は精製することなく実施例 1 7の反応に使用した。参考例 163

(士）一 5— （3， 4ージクロ口フエニル）一 N— (3， 5—ジメトキシベンジル） — 7, 8—ジヒドロ— 7— [4ーヒドロキシ— 3— (1—メチルェまル Γ ⁷ プチル] —8—ォキソ—6—ピリド [3, 4-b] ピリジンカルボキサミド参考例 1 53の工程 1で得た化合物と（土）一 4—アミノー 2— （1—メチルェチル）一 1—ブ夕ノールを用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理すると標題化合物が無色油状物として得られた。本化合物は精製することなく実施例 1 8の反応に使用した。参考例 1 64

(±)—— 7— [3, 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6, 7, 8, 9， 1 0, 1 1—へキサヒドロー 1 0—メチル— 5— (4—メチルフエニル）一 6， 1 3—ジォキソ一 1 3 H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1， 7] ナフチリジン

(工程 1 )

参考例 3で得た化合物と .（土） — 4一アミノー 3—メチルー 1—ブタノ一ルを' 用いて、参考例 5と同様にして反応し、処理すると（土） — N— [3, 5—ビス (トリフルォロメチル）ベンジル] — 7, 8—ジヒドロ— 7— （4—ヒドロキシ一 2—メチルブチル） — 5— （4一メチルフエニル） — 8—ォキソ— 6—ピリド [3, 4一 b] ピリジンカルボキサミドが無色泡状物として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.81 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.3-2.4 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.95 (1H, m), 3.4-3.9 (4H, m), 4.46 (2H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.71 (2H, s), 7.78 (1H, s), 8.56 (1H, bt), 8.64 (1H, d, J = 3.0 Hz)。

(工程 2 )

工程 1で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色粉末として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 1.18 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.4-2.5 (3H, m), 2.37 (3H, s), 3.1-3.8 (3H， m), 4.02 (1H, d， J = 15 Hz), 4.81 (1H, d, J = 14 Hz), 5.46 (1H, d, J = 15 Hz), 6.84 (1H, d, J - 7.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.2-7.6 (4H, m), 7.48 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.90 (1H, m)。一 —一 - - — 参考例 1 6 5 (9 R) — 7— [3， 5—ジ（ベンジルォキシ）ベンジル] — 6, 7, 8, 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロ— 9—メチル— 5— (4—メチルフエニル）一 6, 1 3—ジォキソ一 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 149で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色粉末として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.65 (1H, m), 1.8- 2.4 (2H, m), 2.15 (3H, s), 3.02 (1H, d, J = 15 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 3.52 (1H, (3d, J = 14, 10 Hz), 3.81 (1H， d, J = 14 Hz), 4.97 (4H, s), 5.04 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J - 14 Hz), 6.28 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.55 (1H, M), 6.86 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.2-7.5 (13H, m), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 8.88 (1H, dd, J = 4.4, 1.2 Hz) 元素分析値： C₄₂H₃₉N₃0₄ · O. 5H₂0として

計算値（％) ： C 76.57, H 6.12, N 6.38

実測値（％) ： C 76.19, H 6.33, N 6.25。参考例 1 66

(9 R) — 7— （3, 5—ジヒドロキシベンジル）一 6， 7, 8， 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロー 9一メチル— 5— (4—メチルフエニル） — 6， 1 3—ジォキソ— 1 3H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン参考例 1 6 5で得た化合物（2. 3 g) 、 1 0 %パラジウム—炭素（5 0%含水）（3. 0 g) およびメタノール（70m l ) の混合物を水素雰囲気下、 1 5 時間加熱還流した。触媒をセライトを用いて濾去した後、濾液を濃縮すると標題化合物が無色粉末（1. 08 g) として得られた。

NMR (200MHz, DMSO- d₆) ppm ： 0.78 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.1-1.6 (1H, m),

1.9-2.5 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.90 (1H, d, J = 15 Hz), 3.0-3.6 (2Ή, m)_t 3 8 - (1H, d, J = 14 Hz), 4.7—4.9 (1H, m), 4.84 (1H, d， J = 14 Hz), 5.88* (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.17 (1H, bt), 6.9-7.3 (4H, m), 7.5-7.7 (2H, m), 8.84 (1H, m), 9.21 (2H, s)。参考例 1 6 7

(9 R) - 7 - (3, 5—ジエトキシベンジル） — 6， 7, 8， 9， 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9—メチル一 5— （4—メチルフエニル）一 6, 1 3—ジォキソ一 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジン参考例 1 66で得た化合物（2 0 0mg) 、水素化ナトリウム（6 0 %油状） (7 Omg) および DMF (7m l ) の混合物を室温で 3 0分間撹拌した後、氷冷下ヨウ化工チルを加え、室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈した後、水、希塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) に付して精製すると標題化合物が無色粉末（66. 5mg) として得られた。

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.43 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.66 (1H， m), 1.9-2.4 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.06 (1H， d, J = 15 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.81 (1H, d, J = 14 Hz), 3.95 (4H, q, J = 6.9 Hz), 5.06 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.23 (1H, d, J = 14 Hz), 6.17 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.38 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.88 (1H， dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.15 (1H, d， J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 8.4, 1.4 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.4, 1.4 Hz)。参考例 1 6 8

(9R) - 7 - [3, 5—ジ（1ーメチルェチルォキシ）ベンジル] — 6， 7, 8, 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロ— 9—メチルー 5— (4—メチルフエニル） - 6, 1 3—ジォキソー 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1_L 7] ナフチリジン ―

参考例 1 66で得た化合物および 2—ョードプロパンを用いて参考例 1 6 7と同様に反応し、処理すると標題化合物が無色粉末として得られた。

醒 (200MHz, CDC1₃) 顏： 0.84 (3H, d, J =7.0 Hz), 1.34 (12H, d, J = 6.0 Hz), 1.65 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 2.44 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 15 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.88 (1H, d, J = 14 Hz), 4,48 (2H, m), 5.05 (1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.19 (1H, d, J = 14 Hz), 6.18 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.37 (1H, t, ] = 2.2 Hz), 6.95 (1H, d, J =

7.4 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.2 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 1.6 Hz),

8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)。参考例 169

(9 R) — 7— (3， 5—ジメトキシベンジル） —6， 7, 8, 9， 10， 1 1一へキサヒドロ _ 9ーメチルー 6, 13—ジォキソ— 5—フエ二ルー 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 150で得た化合物を用いて、参考例 69と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 199— 201 X (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃)訓： 0.87 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.70 (1H, m), 1.90-2.29 (2H, m), 3.05 (1H, d, J = 15 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.73 (6H, s), 3.80 (1H, d， J = 14 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.23 (1H, d, J = 14 Hz), 6.12 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23-7.55 (5H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.2, 1.4 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.4 Hz)

元素分析値： C_2SH₂₉N₃〇₄として

計算値（％) ： C 72.03, H 6.04, N 8.69

実測値（％) ： C 71.94, H 6.09, N 8.93。 - 一一— -- - - 参考例 170 (9R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 5— （4 一クロ口フエニル）一 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ一 9一メチル — 6, 1 3—ジォキソ一 1 3H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 1 5 1で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 22 6— 2 2 7 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) pm ： 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.73 (1H, m), 1.9- 2.4 (2H, m), 3.02 (1H, d, J = 16 Hz), 3.35-3.65 (2H， m), 4.01 (1H, d, J = 15 Hz), 5.10 (1H, dd, J = 14, 5.2 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15 Hz),' 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.4-7.6 (6H, m), 7.85 (1H, s), 8.93 (1H, t, J = 3.0 Hz)。参考例 1 7 1

(9 R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 5— （3,

4—ジクロロフエニル）一6, 7, 8， 9, 1 0， 1 1一へキサヒドロ一 9—メチルー 6， 1 3—ジォキソ一 1 3 H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 1 5 2で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 8 0— 2 82 （酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.93 (3HX5/9, d, J = 6.6 Hz), 0.96 (3HX4/9, d， J = 6.2 Hz), 1.67 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.02 (1HX5/9, d, J = 15 Hz), 3.13 (1HX4/9, d , J = 15 Hz), 3.35-3.65 (2H, m), 4.04 (1HX5/9, d, J = 15 Hz), 4.05 (1HX4/9, d, J = 15 Hz), 5.00-5.18 (1H, m), 5.26 (1HX4/9, d, J = 15 Hz), 5.41 (1HX5/9, d, J = 15 Hz), 6.79 (1HX5/9, dd, J = 8.2, 2.0 irf,— 6.98 (1HX4/9, d, J = 2.0 Hz), 7.25-7.65 (6H, m), 7.85 (1H, s), 8.94 (1H, m)。参考例 1 72

(9R) - 7 - (3， 5—ジメトキシベンジル）一 5— (3, 4—ジクロロフェニル）一 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9—メチルー 6, 1 3 —ジォキソ一 1 3 Η_ [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 1 53で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 0 7— 208 （酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.88 (3HX1/2, d, J = 6.8 Hz), 0.89 (3HX1/2, d, J = 6.8 Hz), 1.65 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.00-3.38 (2H, m), 3.44-3.90 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s)， 5.07 (1H, dd, J = 14, 6.2 Hz), 5.25 (1H, dd. J = 15, 7.4 Hz), 5.99 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.36 (1HX1/2, t， J = 2.2 Hz), 6.40 (1HX1/2, t, J = 2.2 Hz), 6.79 (1HX1/2, dd, J = 8.0, 2.2 Hz), 7.11 (1HX1/2, d, J = 1.8 Hz), 7.25-7.65 (4H, m), 8.91 (1H, m)

元素分析値： C₂₉H₂₇N₃〇₄C 1₂として

計算値（％) ： C 63.05, H 4.93, N 7.61

実測値（％) ： C 62.73, H 5.07, N 7.64。参考例 1 73

(9 R) - 7 - (3, 5—ジメチルペンジル）一 6， 7, 8, 9， 1 0， 1 1 一へキサヒドロー 9一メチル— 5— (4—メチルフエニル） — 6， 1 3—ジォキソ一 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1， 7] ナフチリジン参考例 1 54で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。 ^ —一 -- 融点： 2 00— 202 （THF—イソプロピルエーテルから再結^)

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.85 (3H， d, J = 6.6 Hz), 1.67 (1H, m), 1.9- 2.4 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.44 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 15 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 15, 10 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.73 (1H， d, J = 15 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 14, 5.7 Hz), 5.38 (1H, d, J = 15 Hz), 6.50 (2H, s), 6.92 (2H, DI), 7.15 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 8.2, 4.2 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.2, 1.6 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)

元素分析値： C₃。H₃₁N₃O₂として

計算値（％) ： C 77.39, H 6.71, N 9.03

実測値（％) ： C 77.01, H 6.75, N 8.95。参考例 174

(9 R) —7— (3， 5—ジクロ口ベンジル） —6, 7, 8， 9, 10， 11 —へキサヒドロー 9一メチル— 5— (4—メチルフエニル）一 6, 13—ジォキソ一 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 -g] [1， 7] ナフチリジン参考例 155で得た化合物を用いて、参考例 69と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 139— 141°C (酢酸ェチル—ェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC1₃) ppm ： 0.90 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.70 (1H, m), 1.9- 2.4 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.95 (1H, d, J = 15 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 3.74 (1H, d, J = 15 Hz), 5.08 (1H, dd, J = 15, 5.6 Hz), 5.39 (1H, d, J = 15 Hz), 6.79 (2H, d, J = 1.8 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.29 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.6, 1.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.90 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)

元素分析値： C₂₈H₂₅N₃0₂ C 1₂ · 0. 3H₂0として

計算値（％) ： C 65.71, H 5.04, N 8.21 . -. 実測値（％) ： C 65.40, H 4.90, N 8.17。 " 参考例 1 7 5

(9 R) - 5 - (3, 4—ジクロロフエニル）一 7— (3， 5—ジメチルベンジル）一 6, 7, 8， 9， 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9一メチル— 6, 1 3— ジォキソ一 1 3 H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 1 5 6で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色粉末として得られた。

融点： 1 3 7— 1 3 9

腿 (200MHz, CDC1₃) pm ： 0.86 (3HX1/2, d， J = 6.2 Hz), 0.89 (3HX1/2, d, J = 6.0 Hz), 1.5-2.3 (3H, m), 2.25 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.90-3.84 (4H, m), 5.07 (1H, dd, J = 14, 5.8 Hz), 5.31 (1H， dd， J = 14, 9.2 Hz), 6.50 (1H, s)， 6.57 (1H, s), 6.78 (1HX1/2, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.12 (1HX1/2, d, J = 1.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.4-7.7 (3H, m), 8.92 (1H, in)

元素分析値： C₂₉H₂₇N₃〇₂C 1₂ · 0. 3H₂〇として

計算値（％) ： C 66.24, H 5.29, N 7.99

実測値（％) ： C 66.21, H 5.49, N 7.70。参考例 1 76

(9R) — 7— (3, 5—ジメトキシベンジル）一 5— （4一フルオロフェニル） — 6, 7 , 8， 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロー 9—メチル— 6, 1 3—ジォキソ— 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン参考例 1 5 7で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 1 92— 1 93°C (酢酸ェチルーェチルエーテルから再結晶）

NMR (200MHz, CDCU) ppm： 0.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.5-1.8 (1H, m), に 9一- 4· (2H, m), 3.03 (1H, d, J = 15 Hz), 3.36 (1H， dd, J = 15, 10 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.75 (1H, d, J = 15 Hz), 3.76 (6H, s), 5.08 (IH, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.27 (1H, d, J = 15 Hz), 6.03 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.37 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.9—7.1 (2H, m), 7.19 (1H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 8.91 (1H, dd， J = 4.2, 2.0 Hz)

[a] _D = + 1 0 9. 4° (c = 0. 497 %, メタノール）

元素分析値： C₂₉H₂₈N₃〇₄Fとして

計算値（％) ： C 69.45, H 5.63, N 8.38

実測値（％) ： C 69.32, H 5.57, N 8.31。参考例 1 7 7

(9 R) - 5 - (4—クロ口フエニル）一 7— （3, 5—ジメ

— 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1 _へキサヒドロー 9—メチル— 6， 1 3—ジォキソ一 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [ 1， 7] ナフチリジン参考例 1 58で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 22 9— 230 （酢酸エヂルーェチルエーテルから再結晶）腿 (200MHz, CDCls) ppm： 0.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.5-1.8 (1H, m), 1.9-2.4 (2H, m), 3.06 (1H, d, J = 15 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 15， 9.8 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 14, 11 Hz), 3.76 (1H, d, J = 15 Hz), 3.77 (6H, s), 5.07 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.27 (1H, d， J = 15 Hz), 6.08 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.39 (1H, t, J = 2.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (2H, m), 7.48 (1H, dd, J = 8.4, 4.0 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz)

元素分析値： C₂₉H₂₈N₃0₄C 1 · 0. 2H₂0として

計算値（％) ： C 66.78, H 5.49, N 7.99

実測値（％) ： C 66.78, H 5.54, N 7.88。参考例 1 7 8

(9 R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 5 - (4 —フルオロフェニル） — 6， 7, 8, 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロー 9—メチルー 6, 1 3—ジォキソ— 1 3H— [ 1, 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 1 5 9で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 34— 236 （酢酸ェチル—ェチルェ一テルから再結晶）

NMR (200MHz, CDC ) ppm ： 0.93 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.73 (1H, m), 2.0- 2.4 (2H, m), 3.00 (1H, d, J = 15 Hz), 3.34-3.62 (2H, m), 3.97 (1H, d, J = 15 Hz), 5.10 (1H, dd, J = 15, 5.2 Hz), 5.42 (1H, d, J = 15 Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.13 (1H, dt, J_d : 1.1 J_t = 9.0 Hz), 7.40-7.52 (3H, m), 7.45 (2H, s), 7.83 (1H, s), 8.92 (1H, t, J = 2.9 Hz)

元素分析値： C₂₉H₂₂N₃〇₂Fとして

計算値（％) ： C 60.31, H 3.84, N 7.28

実測値（％) ： C 60.43, H 3.98, N 7.13。参考例 1 7 9

(土）一 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 9—ェチル — 6， 7, 8, 9， 1 0， 1 1—へキサヒドロ— 5— （4—メチルフエニル）一 6, 1 3—ジォキソ— 1 3H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1， 7] ナフチリジン

参考例 1 60で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 5 8— 26 0V (酢酸ェチル—イソプロピルェ一テルから再結晶）腿 (200MHz, CDCls) ppm： 0.90 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.0-1.4 (2H, m), 1.5-1.9 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.04 (1H, d, J = 15 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 15, 9.6 Hz), 3.52 (1H, dd, J = 15, 11 Hz), 3.97 (1H, d, J = 15 Hzh_5. ll- (1H, dd, J = 15, 6.6 Hz), 5.48 (1H, d, J = 15 Hz), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.2-7.6 (4H, m), 7.48 (2H, s), 7.82 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.0, 1.8 Hz)

元素分析値： C₃₁H₂₇N₃〇₂F₆として

計算値（％) ： C 63.37, H 4.63, N 7.15

実測値（％) ： C 63.24, H 4.67, N 7.29。参考例 1 8 0

(土）一 7— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] — 6, 7, 8, 9, 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9— (1ーメチルェチル） — 5— (4—メチルフエニル）一 6, 1 3—ジォキソ— 1 3H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1— g] [1, 7] ナフチリジン

参考例 1 6 1で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 2 2 8— 22 9で（酢酸ェチルーイソプロピルェ一テルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) pm ： 0.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.87 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.5-2.4 (4H, m), 2.39 (3H, s), 3.06 (1H, d, J = 15 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 15, 9.0 Hz), 3.50 (1H， dd, J = 14, 10 Hz), 3.95 (1H, d, J = 15 Hz), 5.14 (1H, dd, J = 14, 5.6 Hz), 5.49 (1H, d, J = 15 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 4.4 Hz), 7.48 (2H, s)， 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.91 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz)

元素分析値： C₃₂H₂₉N₃〇₂F₆として

計算値（％) ： C 63.89, H 4.86, N 6.98

実測値（％) ： C 63.82, H 4.70, N 7.13。参考例 1 8 1

(土）一 5— （3， 4—ジクロロフエニル）一 7— (3， 5—ジメトキ:^ベジジル）一 9—ェチル— 6, 7, 8, 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロ— 6, 1 3— ジォキソー 1 3 H— [ 1， 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [ 1, 7] ナフチリジン

参考例 1 6 2で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 260— 262で（酢酸ェチルーイソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) pm： 0.85-1.00 (3H, m), 1.0-1.4 (2H, m), 1.5-1.9 (2H, m), 2.23 (1H, m), 3.19 (2H, m), 3.47-3.80 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.09 (1H, dd, J = 14, 6.2 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 14, 7.6 Hz), 5.99 (1H, d， J = 2.2 Hz), 6.13 (1H, d, I = 2.2 Hz), 6.36 (1HX1/2, t, J = 2.2 Hz), 6.40 (1HX1/2, t, J = 2.2 Hz), 6.76 (1HX1/2, dd, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.09 (1H Xl/2, d, J = 2.2 Hz), 7.25-7.62 (4H, m), 8.91 (1H, m)

元素分析値： C₃。H₂₉N₃〇₄C 1₂として

計算値（％) ： C 63.61, H 5.16, N 7.42

実測値（％) ： C 63.20, H 5.15, N 7.58。参考例 1 82

(士）一 5— (3， 4—ジクロロフエニル）一 7— (3, 5—ジメトキシベンジル） —6, 7, 8， 9， 1 0, 1 1—へキサヒドロ— 9— (1—メチルェチル） - 6, 1 3—ジォキソ一 1 3H— [1, 4] ジァゾシノ [2, 1 - g] [ 1, 7] ナフチリジン

参考例 1 6 3で得た化合物を用いて、参考例 6 9と同様にして反応し、処理したところ標題化合物が無色結晶として得られた。

融点： 20 2— 2 0 5で（酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶） NMR (200MHz, CDC1₃) ppm： 0.85 (6H, m), 1. -2.0 (3H, m), 2.15 (1H, m), 3.18 (2H, m), 3.4-3.8 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.11 (1H， dd, J = 14, 6.4 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 14, 6.2 Hz), 5.9-6.8 (3.5H, m), 7.0-7.6 (4.5H, m), 8.91 (1H, m 参考例 1 83 ( 1 ) 参考例 72の化合物 10. Omg

(2) 乳糖 60. Omg

(3) コーンスターチ 35. Omg

(4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

参考例 72で得られた化合物 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgとの混合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセル口 —ス水溶液 0. 03ml (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3. Om g) を用いて顆粒化した後、 40でで乾燥し篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、圧縮した。得られた素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得た。参考例 184

( 1 ) 参考例 72の化合物 10. Omg

(2) 乳糖 70. Omg

(3) コーンスターチ 50. Omg

(4) 可溶性デンプン 7. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

参考例 72で得られた化合物 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. 0 mgを可溶性デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omg と混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。参考例 185

( 1 ) 参考例 176の化合物 10. Omg

(2) 乳糖 60. Omg

(3) コーンスターチ 35. Omg (4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg

参考例 176で得られた化合物 10. Omgと乳糖 60. Omgおよびコーンスターチ 35. Omgとの混合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03ml (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3. 0 mg) を用いて顆粒化した後、 40でで乾燥し篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム 2. Omgと混合し、圧縮した。得られた素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコ一ティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得た。参考例 186

( 1 ) 参考例 176の化合物 10. Omg

(2) 乳糖 70. Omg

(3) コーンスターチ 50. Omg

(4) 可溶性デンプン 7. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

参考例 176で得られた化合物 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水溶液 0. 07m l (可溶性デンプンとして 7. Om g) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. 0 mgと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。参考例 187

(1) 化合物 No. 2 10. Omg

(2) 乳糖 60. Omg

(3) コーンスターチ 35. Omg

(4) ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3. Omg ^ 一 -

(5) ステアリン酸マグネシウム 2. Omg " 化合物 No. 2 10. Omgと乳糖 60. 0 m gおよびコーンスターチ 35 Omgとの混合物を、 10重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液 0. 03ml (ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして 3. Omg) を用いて顆粒化した後、 40でで乾燥し篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシゥム 2. Omgと混合し、圧縮した。得られた素錠を、蔗糖，二酸化チタン，タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコ一ティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艷出してコート錠を得た。参考例 188

(1) 化合物 No. 1 10. Omg

(2) 乳糖 70. Omg

(3) コーンスターチ 50. Omg

(4) 可溶性デンプン 7. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

化合物 No. 1 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。参考例 189

塩酸モルヒネ 20 Omg

安息香酸ナトリウム 20 Omg

注射用蒸留水 2ml

塩酸モルヒネ及び安息香酸ナトリゥムを注射用蒸留水に溶解し、無菌に製する。参考例 190

塩酸モルヒネ 20 Omg

安息香酸ナトリウム 50 Omg

注射用蒸留水全量 2ml 塩酸モルヒネ及び安息香酸ナトリゥムを注射用蒸留水に溶解し、無菌に製する。参考例 191

塩酸モルヒネ 30 Omg

安息香酸ナトリウム 70 Omg

塩酸適量

注射用蒸留水全量 2ml

塩酸モルヒネ及び安息香酸ナトリゥムを注射用蒸留水に溶解し、塩酸で p Hを 6 に調整した後無菌に製したのち、高圧加熱滅菌した。参考例 192

塩酸モルヒネ 40 Omg

安息香酸ナトリウム 50 Omg

ブドウ糖 40 Omg

注射用蒸留水 2ml

塩酸モルヒネ、安息香酸ナトリウム及びブドウ糖を注射用蒸留水に溶解し、無菌に製したのち高圧加熱滅菌した。参考例 193

塩酸モルヒネ 40 Omg

サリチル酸ナトリウム 40 Omg

ベンジルアルコール 2 Omg

注射用蒸留水 2ml

塩酸モルヒネ、サリチル酸ナトリウム及びべンジルアルコールを注射用蒸留水に溶解し、無菌に製したのち、高圧加熱滅菌した。参考例 194

塩酸モルヒネ 50 Omg 安息香酸ナトリウム 3 0 O m g

サリチル酸ナトリウム 3 0 O m g

注射用蒸留水 2 m 1

塩酸モルヒネ、安息香酸ナトリゥムおよびサリチル酸ナトリゥムを注射用蒸留水に溶解し、無菌に製したのち、高圧加熱滅菌した。参考例 1 9 5 モルヒネ速放性顆粒の調製

速放性顆粒の処方例を以下に示す。

成分処方 1 処方 2 処方 3 処方 4―処方 5 塩酸モルヒネ 24 mg 48 mg 48 mg 24 mg 48 mg

D -マンニトル 14 20 20

結晶セル口-ス一 ― 1 . 2 20

コ-ンスタ-チ 6. 7 6. 5 6. 5 4. 5 4. 5 低置換度ヒト'口キシロピルセル口-ス

1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 1. 5 ヒト' Dキシフ。口ピルセル口-ス

1. 5 1. 5 1. 5 1. 0 1. 0 ホ°リビニルピロリドン - 一 3. 0 3. 0 ホ。リエチレンク'リコ-ル 6000

0. 5 0. 5 酒石酸 2. 0 2. 0 - 1. 0 1. 0

クェン酸一 - 2. 0

ステアリン酸マク'ネシゥ Λ 0. 3 0. 5 0. 5 0. 3 0. 5

計 50 mg 80 mg 80 mg 50 mg 80 mg

( 1 ) 塩酸モルヒネ 48 g - 一一

D-マンニトル 28 ，コ-ンスタ-チ 13. 4 低置換度ヒ卜'口キシプ Dピルセル口-ス 3

を混合した後、ヒドロキシフ ° Dピルセルロ-ス 3gおよび酒石酸 4gを含む水溶液 30gを加え、乳鉢で練合した。得られた練合物を減圧乾燥 (40 ， 16時間)後、 1 6メッシュの篩で整粒した。この整粒末 89. 5gに、ステアリン酸マク'ネシゥム 0. 54gを加え、速放性顆粒 1とした。

( 2 ) 塩酸モルヒネ 48 g

D-マンニトル 20

コ-ンスタ-チ 6. 5

低置換度ヒト'口キシ Πピルセル口-ス 1. 5

を混合した後、ヒド Dキシプ Dピルセル口-ス 1. 5gおよび酒石酸 2gを含む水溶液 15gを加え、乳鉢で練合した。得られた練合物を減圧乾燥（40で， 16時間）後、 16メッシュ篩を用い整粒した。この整粒末 71. 5gに、ス ίアリン酸マク'ネシゥム 0. 45gを加え、速放性顆粒 2とした。

( 3 ) 塩酸モルヒネ 48 g

結晶セル π-ス 28. 4

コ-ンスタ-チ 9

低置換度ヒト'ロキシフ'口ピルセルロ-ス 3

ホ。リエチレンク'リコ-ル 6000 1

を混合した後、ヒト' Dキシフ。口ピルセル D-ス 2g,ホ°リビニルピロリドン 6gおよび酒石酸 2gを含む水溶液 25gを加え、乳鉢で練合した。得られた練合物を減圧乾燥（4(TC, 1 6時間）後、 16メッシュ篩を用い整粒した。この整粒末 89. 5gに、ステアリン酸マク'ネシゥム 0. 54gを加え、速放性顆粒 3とした。

( 4 ) 塩酸モルヒネ 48 g

結晶セルロ-ス 20

コ -ンスタ-チ 4. 5

低置換度ヒドロキシ Dピルセル口-ス 1. 5 . - - ホ°リエチレンク'リコ-ル 6000 0. 5

を混合した後、ヒド Πキシフ'ロピルセル D-ス l g,ホ°リビ二ルビ口リト'ン 3gおよび酒石酸 l gを含む水溶液 14gを加え、乳鉢で練合した。得られた練合物を減圧乾燥 (40で， 16時間）後、 16メッシュ篩を用い整粒した。この整粒末 71. 5gに、ステアリン酸マグネシウム 0. 45gを加え、速放性顆粒 4とした。参考例 1 9 6 モルヒネ徐放性（放出制御）顆粒の調製

( 1 ) 素 (核)顆粒の調製

塩酸モルヒネ 780 g

結晶セル口-ス 144

コ -ンスタ-チ 108

低置換度ヒト ' Πキシ： 7° Πピルセル D-ス 36

ヒドロキシ Dピルセル D-ス 24

ホ。リビニルピロリドン 72

を混合した後、ホ "リ Iチレンク'リコ-ル 6000 12gおよび酒石酸 24gを含む水溶液 290gを加え、ハ' -チカルク'ラニユレ-タ- (FM-VG-10型, 1\°ゥレック）で練合した。得られた練合物をト' -ムク'ラン (DG-L 1型，不二 Λ。ウグル）にて押し出し、マルメライサ' - (QJ-230)にて粒化した。得られた粒状物を減圧乾燥 (40° C, 16時間）後、篩過，分級し、粒子径 500〜1250 mの素 (核)顆粒約 1050gを得た。

( 2 ) 下掛け顆粒の製造

ヒドロキシフ。口ピルメチルセル口-ス 22. 5g 酒石酸 0. 45gを含水ェタノ-ル 340ml (80 ェタノ-ル (W/W) ) に溶解させた後、タルク 4. 05gを分散させた下掛け液を調製した。（1 ) で得られた素 (核)顆粒 450gをヮ-スタ-型の流動造粒機 (FD-3型, Λ°ゥレック)に入れ、下掛け液を噴霧し、下掛け被覆顆粒約 470gを得た。

( 3 ) 放出制御膜液（被膜剤液）の処方例

成分方 1 処方 2 処方 3

ェチルセル口-ス（45cps) 1 1. 6 mg 12. 2 mg 12. 6 mg 架橋型ホ'リアクリル酸重合体 (ハイヒ'スヮコ - 103)

1. 6 1. 6 1. 6

ヒドロキシ Πピルセル D -ス 4 4 4 ホ。リエチレンゲリコ-ル 6000 2.4 1.8 1.

酒石酸 0.4 0.4 0.4 セチルアルコ-ル 0.7 0.7 0.7 タルク 6 6 6

ェタノ-ル /水（90/10 w/w) 480 480 480

計 506.7 mg 506.7 mg 506.7 mg

(i) モルヒネ徐放性顆粒の製造例 1

(2) で得られた下掛け顆粒 200gをヮ-スタ-型の流動造粒機 (FD- 3型,ハ。ゥレック)に入れ、放出制御膜液処方 1を噴霧し、徐放性顆粒を得た。なお、被覆量は下掛け顆粒に対し、固形物として 25重量とした。篩過、分級後、粒子径 600〜1600 / mの徐放性顆粒約 250gを得た。この顆粒 250gにタルク 0.25gを混合し、徐放性顆粒 1を得た

(ii) モルヒネ徐放性顆粒の製造例 2

(2) で得られた下掛け顆粒 200gをヮ-ス夕-型の流動造粒機 (FD- 3型,ハ°ゥレック）に入れ、放出制御膜液処方 2を用い、（ i) と同様の方法で製造し、徐放性顆粒 2 を約 250g得た。参考例 197 モルヒネカフ。セル剤の処方例

参考例 195 (1) で得た速放性顆粒 1 5011¾と参考例196 (3) (ii) で得た徐放性顆粒 2 184mgを 2号の大きさの力フ°セルに充填し、塩酸モルヒネ 120mgを含むカセル剤を得た。参考例 198 モルヒネカフ。セル剤の処方例

参考例 195 (4) で得た速放性顆粒 4 40111_§と参考例1 96 (3) ( i) で得た徐放性顆粒 1 69mgを 3号の大きさのカセルに充填し、塩酸モルヒネ 6togを含ガフ°セル剤を得た。参考例 1 9 9 モルヒネカフ。セル剤の処方例

参考例 1 9 5 ( 4 ) で得た速放性顆粒 4 2011^と参考例 1 9 6 ( 3 ) ( i i) で得た徐放性顆粒 2 35mgを 4号の大きさのカフ。セルに充填し、塩酸モルヒネ 30mgを含むカフ'セル剤を得た。参考例 2 0 0

速放性製剤の処方例を以下に示す。

- >- 八 -t

成分処力乙処カ塩酸モルヒネ 5 Dig 10 mg 10 mg

D -マンニト-ル 33 28 38

コ-ンスタ-チ 6. 7 6. 7 6. 65 低置換度ヒト' Dキシロピルセルロ-ス 1. 5 1. 5 1. 5 ヒト'口キシプ Dピルセル口-ス 1. 5 1. 5 1. 5 酒石酸 2. 0 2. 0 クェン酸 2. 0

ステアリン酸マク'ネシゥム 0. 3 0. 3 0. 35 計 50 mg 50 rag 60 mg

( 1 ) 塩酸モルヒネ 50 g

D -マンニト-ル 330

コ-ンスタ-チ 67

低置換度ヒド πキシプ Dピルセル口-ス 1 5

を混合した後、ヒド Dキシ Dピルセル D-ス 15gおよび酒石酸 20gを含む水溶液 150gを加え、ハ ' -チカルク'ラニユレ-タ - (FM- VG- 10型，ハ。ゥレック）で練合した。得られた練合物を減圧乾燥 (4(TC, 16時間）後、 Λ。ヮ-ミル (P-3型，昭和科学機械工作所）を用い、 1. 0翻の Λ° ンチンク'スクリ -ンで篩過し、整粒末とした。この整粒末 447gに、ステアリン酸マゲネシゥム 7g，を加え、充填用顆粒とした。 ―

カフ。セル充填機 (6F型,サ'ナシ-)により、充填用顆粒 50mgを 5号の大きさのカプセルに充填し、塩酸モルヒネを 5mg含むカフ。セルを約 3, 000個得た。

(2) 塩酸モルヒネ 100 g

D-マンニト-ル 380

コ -ンスタ-チ 66.5

低置換度ヒト'口キシ Dピルセル口-ス 15

を混合した後、ヒト'ロキシフ°口ピルセルロ-ス 15gおよび酒石酸 20gを含む水溶液 150gを加え、ハ ' -チカルク'ラニユレ-タ-（FM-VG-10型， Λ°ゥレック）で練合した。得られた練合物を減圧乾燥 (40 ， 16時間)後、ハ 'ヮ -ミル (Ρ-3型，昭和科学機械工作所）を用い、 1.0mmの八' ンチンク'スクリ -ンで篩過し、整粒末とした。この整粒末 536gに、スアリン酸マク'ネシゥム 3.2g を加え、充填用顆粒とした。

カフ。セル充填機 (6F型，サ'ナシ-)により、充填用顆粒 60mgを 5号の大きさのカプセルに充填し、塩酸モルヒネ 10mgを含むカフ °セルを約 1, 500個得た。

また、充填顆粒 30mgを同様に 5号の大きさのカフ。セルに充填し、塩酸モルヒネを 5mg含むカフ。セルを約 2, 000個得た。参考例 20 1

塩酸アポモルフィン舌下錠剤の処方例を以下に示す。

(1) 塩酸アポモルフィン 2 00 重量％

マンニ] ル 66 6 7

ァスコルビン酸 3. 3 3

クェン酸 2. 00

Avicel PH102 (結晶セルス） 1 5. 00

Methocel Ε4Μ (ヒド Dキシフ。 Πピルメチルセル口-ス) 1 0. 00

アスパルテーム 0. 6 7

ステアリン酸マグネシウム 0. 3 3

(2) 塩酸アポモルフイン 2. 6 6 重量％ー

マンニトール 66. 00 ァスコルビン酸 3. 33

クェン酸 2. 00

Avicel PH102 (結晶セル D-ス） 15. 00

Methocel E4M (ヒド Dキシフ。 Dピルメチルセル D-ス） 10. 00

アスパルテーム 0. 67

ステアリン酸マグネシウム 0. 33

(3) 塩酸アポモルフイン 3. 33 重量％

マンニ卜ール 65. 34

ァスコルビン酸 3. 33

クェン酸 2. 00

Avicel PHI 02 (結晶セル口-ス） 15. 00

Methocel E4M (ヒドロキシフ。 Πピルメチルセル口-ス） 10. 00

アスパルテーム 0. 67

ステアリン酸マグネシウム 0. 33 参考例 202 (3 R, 4 S, 5 S, 6 R) — 5—メトキシー4_ 〔 (2 R, 3 R) —2—メチルー 3 _ (3—メチルー 2—ブテニル）ォキシラニル〕 — 1一ォキサスピロ〔2. 5〕ォクト—6—ィル（クロロアセチル）力ルバメートの製造

(1) フマギリン .ジシクロへキシルアンモニゥムからフマギロールの製造フマギリン · ジシクロへキシルアンモニゥム 640g を 1.5N 水酸化ナトリウム溶液 2133mlに加えて、約 25でで 24時間攪拌した。該混合溶液に酢酸ェチル 1600ml と食塩 288g を加えて約 10分間攪拌し、析出した結晶を濾過し、酢酸ェチルで洗浄した後、濾液を分液して有機層を得た。次に、有機層を水洗した後に、 0. 4N 硫酸に硫酸アンモニゥムを溶かした水溶液と 5 %硫酸アンモニゥム水溶液で洗浄- した。有機層に硫酸マク'ネシゥム (無水）を加えて脱水、硫酸マグネシウムを濾過 bた後、有機層を減圧下で濃縮して黄褐色のオイル状物を得た。次にこのオイル状物を塩化メチレン-酢酸ェチル混液（3 : 1 (v/v) ) に溶解し、シリカゲルクロマトカラムに吸着させ、塩化メチレン-酢酸ェチルの混液を用いて溶出し、有効区分を採取、減圧下で濃縮して淡黄色のオイル状物を得た。このオイル状物に η-Λキサンを加えて約 40 で溶解し、該溶液を約 3でまで徐々に冷却しながら約 4時間攪拌して晶出させた。結晶を濾過した後、冷却した η-へキサンで洗い、約 3(T で約 12時間真空乾燥して、フマギロールの結晶 198gを得た。（収率:

(2) フマギロールから（3R, 4 S, 5 S, 6R) — 5—メトキシ一 4— 〔 (2 R, 3 R) —2—メチル—3— (3—メチル— 2—ブテニル）ォキシラニル〕 ― 1—ォキサスピロ〔2. 5〕ォクト—6—ィル（クロロアセチル）力ルバメートの製造

上記（1) で得たフマギロール 198gを塩化メチレン 3260mlに加えて溶解した。溶解液を窒素雰囲気下で約— 3でに冷却してから、 α-ク DDァセチルイ' ァネ -ト 92g を内温 4 以下に保ちながら、約 10分間で滴加した。その後、一 5〜4 で約 20分間攪拌した。反応液に 5 以下に冷却した水 1160mlを加え、約 15分間静置後に分液して得られた有機層と水層を塩ィヒメチレンで 2回抽出して得られた有機層を合わせ、食塩水（20% (w/v) で洗浄した。有機層に硫酸マグネシウム (無水）を加えて脱水、硫酸マグネシウムを濾過した後、有機層を減圧下で濃縮してオイル状物を得た。該オイル状物を n-へキサン-酢酸ェチル (3 ： 1 (v/v) ) の混液に溶解し、シリカゲルクロマト力ラムに吸着させ、 η-Λキサン-酢酸 Iチルの混液を用いて溶出し、有効区分を採取、減圧下で濃縮して淡黄色の粗（3 R， 4 S, 5 S, 6 R) — 5—メトキシ— 4— 〔（2 R, 3 R) —2—メチルー 3— （3—メチル—2—ブテニル）ォキシラニル〕一 1一才キサスピロ〔2. 5〕ォクト一6—ィル（クロロアセチル）力ルバメートの乾固物を得た。次に、粗（3R， 4 S, 5 S, 6R) — 5—メトキシ— 4一〔 (2 R, 3 R) —2—メチルー 3 _ (3—メチル 2—ブテニル）ォキシラニル〕 ― 1一才キサスピロ〔2. 5〕ォクトー 6—ィル（クロロアセチル）力ルバメートの乾固物にィ 'ノブ Dピルェ-テルを加えて約 40 で溶解後、活性炭を加えた。約 10分間攪拌後に活性炭を濾過し濾過液を約 1 5 まで冷却し、種晶を添加して晶出させた。得られた結晶を濾過した後、冷却したイソプロピルヱ-テルで洗浄し、約 30 で真空乾燥して、乾燥結晶を得た。該乾燥結晶を約 10でに冷却した n-へキサンに攪拌下に加え、次いで蒸留水を少量攪拌下滴下して、約 4時間攪拌してから結晶を濾過した。結晶を約 30でで約 15時間真空乾燥して、（3R, 4 S, 5 S, 6 R) — 5—メトキシ— 4一〔 (2 R, 3 R) 一 2—メチル—3— ( 3—メチル— 2—ブテニル）ォキシラニル〕一 1ーォキサスピロ〔2. 5〕ォクトー 6—ィル（クロロアセチル）力ルバメートの白色結晶 192gを得た。（収率： 68%) 参考例 203

(1) オンダンセトロン 10. Omg

(2) 乳糖 70. Omg

(3) コーンスターチ 50. Omg

(4) 可溶性デンプン 7. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

オンダンセトロン 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得る。参考例 204

(1) デキサメタゾン 10. Omg

( 2 ) 乳糖 70. 0 m g

(3) コーンスターチ 50. Omg

(4) 可溶性デンプン 7. Omg

(5) ステアリン酸マグネシウム 3. Omg

デキサメタゾン 10. Omgとステアリン酸マグネシウム 3. Omgを可溶性デンプンの水溶液 0. 07ml (可溶性デンプンとして 7. Omg) で顆粒化した後、乾燥し、乳糖 70. Omgおよびコーンスターチ 50. Omgと混合した。混合物を圧縮して錠剤を得る < 参考例 205

ンの口腔内速崩壊剤（急速拡散投与剤型）の製造 (a) アポモルフイン塩酸塩 20 %拡散物の製造

ゼラチン（792 g) とマンニトール（594 g) とバキユウ一ムミキサーのボウル中で完全に混合して精製水（16 kg) の 1部中に拡散させた。次いで、得られた混合物を 40°C± 2°Cに加熱して、 10分間ホモゲナイズした。その後、その混合物を室温（20— 24°C) に冷却した。冷却した段階で、ァポモルフイン塩酸塩（360 g) を添加した。この混合物をホモゲナイズして、薬剤の溶解を確保した。クェン酸（ 166. 32 g) を攪拌しながら徐々に添加して、溶液の pHを 3. 0に調整した。残りの水（87. 68 g) をミキサ一に加えて、バルクの混合物をホモゲナイズして溶解を確保して、上記拡散剤を得た。

(b) アポモルフイン塩酸塩 1 Omgユニットの製造

上記（a) で生成されたアポモルフィン塩酸塩 2. 0 %拡散物 50 Omgを、 16 mmのポケット内径を持つ 1連のブリスターポケットのそれぞれの中に分包した。ブリス夕一ラミネートは PVd C 1平方メートル当たり 40 gの割合でコートされた P VC 200 imから構成された。製品は液体窒素フリーズトンネル中に直ちに入れて冷凍された。冷凍された製品は次いで、 + 10°Cの乾燥温度と塔内圧力が 0. 5 hP aとを用いたフリーズドライヤー中での凍結乾燥前に一 20°Cで最低 12時間保存された。次いで、凍結乾燥されたユニットは、致命的な欠陥がないかどうかの検査をして、バッチの残りをペーパー Zホィルラミネート（20 zmアルミニウム）からなる蓋用ホイルで密封した。その後、各ブリスターには、バッチ番号をコードして、ブリス夕一を小袋に入れ、その小袋の開口端を完全に密封することによって、小袋中に包装した。 ^" 袋には次いで製品名、バッチ番号、製造日および供給者名をラベルじた。

成分重量（mg) _ 対組成物重量％精製水 USP/EP* 446. 880 89. 4

アポモルフイン HCI EP/EP 1 0. 000 2. 0

ゼラチン EP/USNF 22. 000 4. 4

マンニトール EP/USP 1 6. 500 3. 3

クェン酸 EP/USP 4. 620 0. 9

ffj- 500. 000 1 00. 0

*) 凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する。

以下の参考例は上記方法を用いて製造することができる処方例を更に例示したものである。

成分重量（mg) —対組成物重量％ _ 精製水 EP/USP* 4 38. 500 87 70 アポモルフィン HCI BP/EP 1 0. 000 2 00 ゼラチン EP/USNF 25. 000 5 00 マンニ 1 ^一ル EP/USP 20. 000 4 00 クェン酸 EP/USP 1. 500 0 30 アスパルテーム EP/USNF 2. 500 0 50 ペパーミント香料 2. 500 0 50

計 500. 000 1 00. 0

*) 凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する, 成分重量 (mg) 対組成物重量％精製水 EP/USP* 2 1 5. 000 86 00 アポモルフィン HCI BP/EP 1 0. 000 4 00 ゼラチン EP/USNF 1 1. 500 4 60 マンニトール EP/USP 10. 000 4 00 クェン酸 EP/USP 500 0 30 アスパルテーム EP/USNF 2 000 0. 80

250. 000 00. 0 *) 凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する。成分重量（mg) 対組成物重量％精製水 EP/USP* 441. 000 88 20

アポモルフィン HC1 BP/EP 1 0. 000 2 00

ゼラチン EP/USNF 25. 000 5 00

マンニトール EP/USP 20. 000 4 00

クェン酸 EP/USP 1. 500 0 30

アスパルテーム EP/USNF 2. 500 0 50

計 500. 000 1 00. 0

*) 凍結乾燥工程中に除去されたことを意味する ₍

【実施例】

実施例 1 制がん薬シスブラチン誘発性急性嘔吐に対する経口投与した（9R) -7- [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8, 9, 1 0， 1 1—へキサヒドロー 9一メチル一 5— （4一メチルフエニル） —6, 13 —ジォキソー 13 H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1, 7] ナフチリジン（化合物 No. 3) の作甩

(1) フエレツトにおけるシスブラチン急性嘔吐に対する経口投与した化合物 N Ο. 3の作用

〔方法〕

一群 5〜6頭の雄性フエレツト（1.2〜2.31^)を用ぃた。シスプラチンは1011^/10 ml/kgを腹腔内投与した。シスブラチン投与 1時間前に少量の餌を動物に摂取させ、シスブラチン投与 30分前に化合物 No. 3を所定量経口投与した。対照動物も同様に、非絶食下で 0.5%メチルセルロース（MC) 溶液を経口投与した。嘔吐の回数はシスブラチン投与 5時間後まで数えた。 _ 一- -- 化合物 No. 3は 0.5%メチルセルロース溶液に所定の濃度に懸し、体重 l kg あたり 1 mlの割合で経口投与した。また、 0.5%メチルセルロース溶液は体重〗 kg

あたり 1 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間（潜時）及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデ一夕は、 Dunne t t t es tにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

フェレットにおけるシスブラチンの急性嘔吐パターンを〔図 1〕に示した。対照動物ではシスブラチン投与後 1. 5 ± 0. 1時間（平均値土標準誤差)から空吐き及び嘔吐が始まり、投与 1. 5から 2. 5時間後にかけて頻発し、その後も継続的にみられた。 5時間の観察時間内に惹起した空吐き及び嘔吐は各々 1 26. 7 ± 19. 4回及び 10. 7 ± 1. 2回であった。この嘔吐は化合物 N o . 3の 3 mg/kgを経口投与することにより有意に抑制され、 10 mg/kgで著明に抑制された。結果を〔図 2〕および〔表 1〕に示す。

〔表 1〕

前処理投与量空吐きしたフ空吐き回数初回空吐きまで空吐き持続時間

(mg/kg, エレツ卜数/ (平均値 ± 標の時間 (時間，平均値 ±標準

P. o. ) 試験したフエ準誤差） (時間，平均値 ± 誤差）レツト数標準誤差）

0. 5¾ C 6/6 126. 7 ±】9. 4 1. 5 ± 0. 1 2. 4 ± 0. 4

Cpd. No. 3 1 6/6 79. 0 ± 15. 1 1. 5 ± 0. 1 1. 7 ± 0. 4

3 6/6 59. 3 ± 12. 0 ^b 1. 6 * 0. 1 1. 7 ± 0. 3

10 5/6 14. 8 ± 3. 7 ^b 2. 1 ± 0. 6 2. 4 ± 0. 5 前処理投与量嘔吐したフエ嘔吐回数初回嘔吐までの嘔吐持続時間

(mg/kg, レツト数/試 (平均値 ± 標時間 (時間，平均値: t標準

P. o. ) 験したフェレ準誤差） (時間，平均値 ± 誤差）

ッ卜数標準誤差）

0. 5¾MC 6/6 10. 7 ± 1. 2 1. 5 ± 0. 1 2. 1 ± 0. 4

1 6/6 8. 3 ± 2. 2 1. 6 ± 0. 1 1. ± 0. 4

3 6/6 7. 8 ± 1. 3 1. 6 ± 0. 1 1. 6 ± 0. 4

10 5/6 3. 2 ± 1. 0 ^b 2. 2 ± 0. 6 1. 0 ± 0. 4

(b 01 ) フェレットにおけるシスプラチン誘発性急性嘔吐は化合物 N o . 3の経口投与により抑制されることが明らかとなった。

( 2 ) ィヌにおけるシスブラチン急性嘔吐に対する経口投与した化合 N o . 3 の作用

〔方法〕一群 3あるいは 4頭のビーグル犬（7.9〜13.3 kg)を雌雄の区別なく用いた。シスプラチンは 3 mg/3 ml/kgを静脈内投与した。シスブラチン投与 1時間前に少量の餌を動物に摂取させ、シスプラチン投与 30分前に化合物 No. 3を所定量経口投与した。対照動物も同様に、非絶食下で 0.5%メチルセルロース溶液を経口投与した。嘔吐の回数はシスブラチン投与 5時間後まで数えた。

化合物 No. 3は 0.5%メチルセルロース溶液に所定濃度に懸濁し、体重 l kg あたり 1 mlの割合で経口投与した。また、 0.5%メチルセルロース溶液は体重 1 kg あたり 1 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間（潜時）及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデータは、 Dunnett testにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

ィヌにおけるシスブラチンの嘔吐パターンを〔図 3〕に示した。対照動物ではシスブラチン投与後 1.3±0.2時間 (平均値土標準誤差)から嘔吐が始まり、投与 2 から 3時間後にかけて頻発し、その後徐々に減少した。 5時間の観察時間内に惹起した嘔吐は 13.7±0.3回であった。化合物 No. 3は 3 mg/kg以上でシスプラチンの嘔吐を有意に抑制した。また、化合物 No. 3の 10 mg/kgはこの嘔吐をほぼ完全に抑制し、潜時を延長させた。結果を〔図 4〕および〔表 2〕に示す。〔表 2〕

前処理投与量嘔吐したィヌ嘔吐回数初回嘔吐まで嘔吐持続時間

(mg/kg, の数/試験し (平均値： t の時間 (時間，平均値

P. o. ) たィヌの数標準誤差） (時間，平均値 ±標準誤差）

±標準誤差）

0.5¾MC 3/3 13.7±0.3 1.3±0.2 1.8±0.2

Cpd. No.3 1 4/4 11.3±0.5 1.6±0.2 1.5±0.2

3 4/4 6.3±0.8 ^a 1.9±0.1 1.1±0.2

10 2/4 1.0±0.7 ^a 3.6±0.8 ^a 0.2±0.2 ^a

( ^aK0.01) ィヌにおけるシスプラチン誘発性急性嘔吐は化合物 No. 3の経口投与 J_こよ，り抑制されることが明らかとなった。 ―

(3) 経口投与した化合物 No. 3のシスブラチン誘発性急性嘔吐抑制率急性空吐き抑制率および急性嘔吐抑制率を下記式により算出し、その結果を〔表

^え用紙（規則 26) 3〕および〔表 4〕に示す。

[Cont.の空吐きまたは嘔吐回数]一 [化合物 No. 3投与動物の空吐きまたは嘔吐回数]

00 (%) [Cont.の空吐きまたは啯吐回数]

〔表 3〕

[フエレツ卜における効果]

O.01, NS: 統計学的有意差なし）

〔表 4〕

[ィヌにおける効果]

( ^b O.01, NS: 統計学的有意差なし）実施例 2 制がん薬シスブラチン誘発性急性嘔吐に対する腹腔内あるいは静脈内投与した化合物 No. 3の作用

(1) フエレツトにおけるシスブラチン急性嘔吐に対する腹腔内投与した化合物 No. 3の作用

〔方法〕

一群 6〜9頭の雄性フエレツト（1.2〜1.71¾)を用ぃた。シスプラチンは1011^/10 ml/kgを腹腔内投与した。化合物 No. 3をシスブラチン投与 30分前に絶食下で所定量腹腔内投与した。対照動物も同様に、絶食下で PEG400を腹腔内投与した。嘔吐の回数はシスブラチン投与 5時間後まで数えた。化合物 No. 3は PEG400に溶解し、体重 1 kgあたり 1 mlの割合で腹腔内投与した。また、 PEG400は体重 1 kgあたり 1 mlの割合で腹腔内投与した。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデータは、 t test により対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物ではシスブラチン投与後 1.3±0.2時間 (平均値土標準誤差)から嘔吐が始まり、 5時間の観察時間内に惹起した空吐き及び嘔吐はそれぞれ 123.3土 12.7回及び 11.2 ±1.6回であった。化合物 No. 3は 1 mg/kg

の空吐き及び嘔吐を有意に抑制した〔表 5〕。

〔表 5〕

前処理投与量空吐きしたフ空吐き回数初回空吐きま空吐き持続時

(mg/kg, エレツト数/ (平均値 ± での時間間

i-P.) 試験したフエ標準誤差） (分. 平均値 ± (分.平均値 ± レツト数標準誤差）標準誤差）

PEG棚 6/6 123.3 ± 12.7 1.3 ± 0.2 2.8 ± 0.2

Cpd. No.3 1 6/6 57.5 ± 6.2 ^b 1.5 ± 0.1 2.6 ± 0.3 前処理投与量嘔吐したフエ嘔吐回数初回嘔吐まで嘔吐持続時間

(rag/kg, レツト数/試 (平均値: t の時間 (分.平均値 ± i.p.) 験したフェレ標準誤差） (分，平均値：！：標準誤差）ッ卜数

PEG400 6/6 11.2 ± 1.6 1. ± 0.2 2.7 ± 0.2

Cpd. No.3 1 6/6 5.7 ± 1.0 ^a 1.8 ± 0.1 1.7 ± 0.3 ^b

( a <0.05, b <o.01) フエレツ卜におけるシスブラチン誘発性急性嘔吐は化合物 No. 3の腹腔内投与により抑制されることが明らかとなつた。

(2) ィヌにおけるシスブラチン急性嘔吐に対する静脈内投与した化合物 No. 3の作用

〔方法〕

一群 3頭のビーグル犬（7.3〜 12.0 kg)を雌雄の区別なく用いた。シスブラチンは 3 mg/3 ml /kgを静脈内投与した。化合物 N o. 3をシスブラチ投 3(f^前に絶食下で所定量静脈内投与した。対照動物も同様に、絶食下で PEG400を所定量静脈内投与した。

差替え用紙（規則 26) 化合物 N o. 3は PEG400に溶解し、体重 1 kgあたり 1 mlの割合で静脈内投与した。また、 PEG400は体重 1 kgあたり 1 mlの割合で静脈内投与した。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデータは、 Dunne tt testにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物ではシスブラチン投与後 0.9±0.1時間 (平均値土標準誤差)から嘔吐が始まり、 5時間の観察時間内に惹起した嘔吐は 18.3土 1.9回であった。化合物 No. 3は 0.3 mg/kg以上でシスブラチンの嘔吐を有意に抑制した。また、化合物 No. 3の 3 mg/kgはこの嘔吐をほぼ完全に抑制し、潜時を延長させた。結果を〔図 5〕および〔表 6〕に示す。

〔表 6〕

(mg/kg, 数/試験した (平均値 ± の時間 (時間,平均値 i.v.) ィヌ数 (時間. 平均：！:標準誤差）値 ± 標準誤

PEG400 3/3 18.3±1.9 0.9±0. ] 2.2±0.1

Cpd. No.3 0.3 3/3 12.0±1.5 ^a 1.6±0.2 1.6±0.2

1 3/3 5.3±1· 2 ^a 1.4±0.3 1.7±0.5

3 1/3 0.7±0.7 ^a 3.9±1.1 ^a 0.1±0.1 ^a

(^a 0.01)

(3) 腹腔内あるいは静脈内投与した化合物 No. 3のシスブラチン誘発性急性嘔吐抑制率

急性空吐き抑制率および急性嘔吐抑制率は実施例 1 (3) と同様にして求めた。その結果を〔表 7〕および〔表 8〕に示す。

〔表 7〕

[フエレツ卜における腹腔内投与の効果]

(^a 0.05, ^b K0.01)

差替え用紙（規則 26) i) 〔表 8〕

[ィヌにおける静脈内投与の効果]

(^b K0. 01) 実施例 3 制がん薬シスブラチンによる遅発性嘔吐に対する経口投与した化合物 N o . 3の作用

( 1 ) フエレツ卜におけるシスブラチンによる急性及び遅発性嘔吐に対する経口投与した化合物 N o . 3の作用

〔方法〕

一群 4〜6頭の雄性フエレツ卜（1. 1〜2. 2 kg)を用いた。シスブラチンは 5 mg/5 ml /kgを腹腔内投与した。'化合物 N o . 3は 1 日 1回投与の場合はシスブラチン投与 30分前、投与 24及び 48時間後に、 1 日 2回投与の場合はシスブラチン投与 30分前、投与 1 2、 24、 36、 48及び 60時間後に所定量経口投与した。いずれの投与も化合物 N o . 3投与 30分前に少量の餌を動物に摂取させた。対照動物も同様に、非絶食下で 0. ^メチルセルロース溶液を所定量経口投与した。オンダンセトロンは、絶食下で所定量経口投与した。オンダンセトロンの対照動物は絶食下で生理食塩液を所定量経口投与した。嘔吐の回数はシスブラチン投与 72時間後まで数えた。

化合物 N o . 3は 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、体重 1 kgあたり 1 ml の割合で所定量経口投与した。オンダンセトロンは 0. 2 w/v)濃度の注射剤を所定量経口投与した。また、 0. 5%メチルセルロース溶液は体重 1 kgあすこり 1 mlの割合で、生理食塩液は体重 1 kgあたり 0. 5〜1. 5 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間（潜時）及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデ一夕は、 Dunne t t t es tにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

フェレットにシスブラチンの 5 mg/kgを腹腔内投与すると投与 24時間までに発現する空吐き及び嘔吐 (急性嘔吐）の平均回数は 1 09. 8回、投与 24時間後から 72 時間後までに発現する空吐き及び嘔吐 (遅発性嘔吐）の平均回数は 347. 8回であり、 3日間にみられた平均の総嘔吐回数は 457. 5回であった。これらの空吐き及び嘔吐は化合物 N o . 3の 3 mg/kgを 1 日 1回投与することにより有意に抑制された (抑制率： 42%)。化合物 N o . 3の 10 mg/kgを 1 日 1回投与すると、急性及び遅発性嘔吐は有意に抑制され、その抑制率は急性嘔吐で 83%、遅発性嘔吐で 65%であつた（〔図 8〕、〔図 9〕および〔表 1 1〕）。また、化合物 N o . 3の 1 mg/kg を 1 日 2回投与すると、遅発性嘔吐は 70 抑制され、 3日間にみられる急性及び遅発性嘔吐の平均回数は 54%抑制された。更に、化合物 N o . 3の 3 mg/kgを 1 日 2 回投与すると、急性及び遅発性嘔吐は著明に抑制され、その抑制率は急性嘔吐で 82 、遅発性嘔吐で 59 であった。結果を〔図 6〕、〔図 7〕、〔表 9〕および〔表 1 0〕に示す。

〔表 9〕

[化合物 N o . 3の 1日 2回投与]

a

前処理投与量日数 0 (0-24時間〉日数 1 -2 (24- 72時間）

嘔吐したフエ空吐きおよび嘔吐したフエ空吐きおよび

P. 0. ) レット数/試嘔吐回数レツト数/試験嘔吐回数

験したフェレ（平均値：!：したフエレツ (平均値 ± ット数標準誤差）卜数標準誤差）

0. 5¾MC 4/4 33. 0 ± 5. 0 4/4 354. 8 ± 18. 6

Cpd. No. 3 0. 03 3/4 o o 24. 8 ± 14. 8 4/4 245. 8 ± 34. 3

0. 1 3/4 +1 +11 + 26. 0 ± 11. 2 4/4 222. 0 ± 20. 7 ³

0. 3 0/4 0 4/4

ο 209. 3 ± 14. 0 ^b

1 4/4 71. 8 ± 20. 6 4/4

3 2/4 6. 0 ± 4. 5 4/4 前処理投与空吐きおよび嘔吐潜時持続時間

(mg/kg の合計回数 (時間，平均値 ± (時間，平均値 ± x 2, p. o. ) (日数 0-2： 0-72時間）標準誤差）標準誤差）

0. 5¾ C 387. 8 ± 21. 2 6. 2 ± 0. 5 63. 3 ± 1. 2

Cpd. No. 3 0. 03 270. 5 ± 43. 7 13. 4 ± 4. 9 50. 8 ± 7. 3

0. 1 13. 3 ± 6. 3 54. 8 ± 6. 1

0. 3 209. 3 ± 14. 0 ^b 34. 5 ± 3. 4 ^D 31. 1 ± 1. 9 ³

1 3. 4 ± 1. 1 64. 8 ± 2. 2

3 25. 8 ± 10. 7 40. 9 ± 13. 9

( a p<0. 05, b p<o. 01 ) o

+1

〔表 1 0〕

[オンダン ^セトロンの 1日 2回投与]

前処理投与量日数 0 (0-24時間）日数ト 2 (24-72時間）

(mg/kg 嘔吐レたフエ空吐きおよび嘔吐したフエ空吐きおよび < 2, レット数/試嘔吐回数レット数/試嘔吐回数 p. o. ) 験したフェレ（平均値： t 験したフェレ（平均値 ± ット数標準誤差）ット数標準誤差）生理食塩液 5/5 66. 8 ± 20. 2 5/5 323. 8 ± 34. 6 オンダンセ 5/5 70. 2 ± 25. 2 5/5 327. 4 ± 88. 8 卜ロン

4/6 27. 8 ± 13. 1 6/6 221. 7 ± 62. 9 前処理投与量空吐きおよび嘔吐の潜時持続時間

(mg/kg > c 2, p. 0. ) 合計回数 (時間， (時間，

(日数 0-2 ： 0-72時間) 平均値 ± - 平均値- ±-，標準誤差） -標準誤差）生理食塩液 390. 6 ± 30. 2 7. 3 ± 1. 6 62. 4 ± 2. 4 オンダンセ 1 397. 6 ± 72. 0 8. 7 ± 0. 9 56. 5 ± 2. 6 卜ロン

3 249. 5 ± 74. 2 15. 7 ± 5. 6 44. 2 ± 8. 4

差替え用紙（規則 26) 〔表 1 1〕

[化合物 No, 3の 1日 1回投与]

前処理 ί 日数 0 (0-24時間）日数 H (2^1-72時間）

(mg/kg, 嘔吐したフエ空吐きおよび嘔吐したフエ空吐きおよび p. o. ) レツト数/試嘔吐回数レット数/試験嘔吐回数験したフェレ (平均値したフエレツ (平均値 ± ット数標準誤差）卜数標準誤差）

0.5¾ C 4/4 19.6 4/4 347.8 ± 74.6

Cpd. No.3 3 4/4 56.8 ± 18.4 4/4 209.5 ± 23.6

10 3/4 19.0 ± 11.0 ^b 4/4 120.5 ± 5.0 ^a 前処理投与量空吐きおよび嘔吐潜時持続時間

(mg/kg. の合計回数 (時間, (時間.

P. o. ) (日数 0-2 ： 0-72時間）平均値 ± 標準誤差）平均値 ± 標準誤差）

0.5¾MC 457. δ ± 73.6 4.1 ± 1.4 67.3 ± 1.7

Cpd. No.3 3 266.3 ± 20.6 a 7.8 ± 1.1 61.2 ± 1.2

10 139.5 ± 8.3 b 16.2 ± 5.6 51. ± 7.0³

( a 0.05, b p<o.01) 化合物 No. 3の 0.1 mg/kg以上を 1 日 2回経口投与することにより、シスプラチンによるフェレットの遅発性嘔吐は有意に抑制された。また、 10 mg/kgを 1 日 1回経口投与することにより、シスプラチンによるフエレツ卜の急性及び遅発性嘔吐は有意に抑制された。

(2) 化合物 No. 3のフェレットにおけるシスブラチン誘発性急性及び遅発性嘔吐抑制率

急性嘔吐抑制率、遅発性嘔吐抑制率および全嘔吐抑制率を下記式により算出し、その結果を〔表 12〕および〔表 1 3〕に示す。

[Cont.の空吐きまたは嘔吐回数]— [化合物 N o. 3投与動物の空吐きまたは嘔吐回数]

X 100 (%)

[Cont.の空吐きまたは嘔吐回数]

差替え用紙（規則 26) 〔表 12〕

[1 日 1回経口投与の効果]

(^a 0.05, bp<₀.01, NS: 統計学的有意差なし）〔表 13〕

[1日 1回経口投与の効果]

(^a 0.05, bp<o.01, NS: 統計学的有意差なし）実施例 4 制がん薬メソトレキセート（MTX) による遅発性嘔吐に対する経口投与した化合物 No. 3の作用

(1) ィヌにおけるメソトレキセートによる遅発性嘔吐に対する経口投与した化合物 No. 3の作用

〔方法〕

一群 3あるいは 4頭のビーグル犬（8.3〜12.6 kg)を雌雄の区別なく用たヌソトレキセ一卜は 2.5mg/ral/lcgを静脈内投与した。化合物 No. 3、オンダンセトロン及び 0.5%メチルセルロース溶液はいずれもメソトレキセート投与 8、 24及

差替え用紙（規則 26) び 48時間後に所定量経口投与した。化合物 No. 3及び 0.5 メチルセルロース溶液は投与 30分前に少量の餌を動物に摂取させた後に、オンダンセト口ンは絶食下で投与した。嘔吐の回数はメソトレキセ一卜投与 72時間後まで数えた。

化合物 No. 3は 0.5 メチルセルロース溶液に懸濁し、体重 1 kgあたり 0.25 〜1 mlの割合で経口投与した。オンダンセトロンは 0.2%(w/v)濃度の注射剤を所定量経口投与した。また、 0.5%メチルセルロース溶液は体重 1 kgあたり 1 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデータは、 Dunnett tes tにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕 +1

溶媒を投与した動物におけるメソトレキセー卜の嘔吐パターンを〔図 1 0〕に示した。対照動物ではメソトレキセ一ト投与後 25.3±1.5時間（平均値土標準誤差)から嘔吐が始まり、投与約 70時間後まで継続して観察された。 72時間の観察時間内に惹起した嘔吐は 12.3±0.7回であった。メソトレキセートの嘔吐は化合物 No. 3の 0.01 mg/kg以上で有意に抑制され、嘔吐が発現してから終了するまでの時間は有意に短縮した。また、この嘔吐は化合物 No. 3の 10 mg/kg でほぼ完全に抑制された。結果を〔図 1 1〕および〔表 1 4〕に示す。

〔表 14〕

前処理投与嘔吐し嘔吐回数（平均値 ±標準誤差）潜時持続時間量たィヌ日数 0 日数 1+2 合計数 (時間，（時間. (mg/ 数/試（0-24時（24- 72時間）（0-72時平均値:!：平均値 ± kg, 験した間）間）標準誤差） P. O. ) ィヌ数

0.5¾MC 3/3 0.7± 12.3±0.7 25.3±1.5 44.0±1.7

0.3

Cpd. No.3 0.01 3/3 0 b 4.7±0.7 ^b 4.7±0.7 ^b 33.8±4.8 21.8±5.8 ^a

0.1 3/3 0 b 3.0±1.0 ^b 3.0±1.0 ^b 35.1±1.1 15.0*8.0 ^b

1 3/3 0 b 3.7±0.7 ^b 3.7±0.7 ^b 46.7±8.7 14.4±6.1 ^b

3 3/3 0 b 1.7±0.3 ^b 1.7±0.3 ^b 45.5±3.3 6.4±5.9 ^b

10 1/4 0 b 0.3±0.3 ^b 0.3±0.3 ^b 66.2±5.8 ^b 0 b オンダンセ 10 3/3 0 b 9.3±2.3 9.3±2.3 28.6±3.9 27.8±2.7 卜ロン

( ^a K0.05, b 0.01) メソトレキセートによって誘発されるィヌの遅発性嘔吐は、化合物 No. 3を

差替え用紙（規則 26) 1 日 1回経口投与することにより抑制されることが明らかとなった。

( 2 ) 化合物 N o . 3のィヌにおけるメソトレキセート誘発性遅発性嘔吐抑制率遅発性嘔吐抑制率および全嘔吐抑制率を下記式により算出し、その結果を〔表

1 5〕に示す。

〔表 1 5〕

[1 日 1回経口投与の効果]

(bp<0. 01, NS: 統計学的有意差なし）実施例 5 鎮痛薬モルヒネによる嘔吐に対する経口投与した化合物 N o . 3の作用

( 1 ) フェレットにおけるモルヒネによる嘔吐に対する経口投与した化合物 N o . 3の作用

〔方法〕

一群 6〜7頭の雄性フェレット（1. 6〜2. 0 kg)を用いた。モルヒネは 0. 3 mg/0. 3 ml /kgを皮下投与した。モルヒネ投与 2. 5時間前に少量の餌を動物に摂取させ、その 30分後に化合物 N o . 3を所定量経口投与した。対照動物も同様に、非絶食下で 0. 5 メチルセルロース溶液を所定量経口投与した。オンダンセトロンは絶食下で所定量経口投与した。オンダンセトロンの対照動物には絶食下で生理食塩液を所定量経口投与した。嘔吐の回数はモルヒネ投与 30分後まで数えた。

化合物 N o . 3は 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、体重 L kgあた _り 4，ml の割合で経口投与した。オンダンセトロンは 0. 2% (w/v)濃度の注射斉!]を経口投与した。また、 0. 5%メチルセルロース溶液は体重 1 kgあたり 1 mlの割合で、生理食塩液は体重 1 kgあたり 1.5 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間（潜時）及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデ一夕は、 Dunne tt testあるいは Z testにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物ではモルヒネ投与後 3.3〜3.6分（平均値）から空吐きあるいは嘔吐が始まり、その後約 10分間継続してみられた。 30分間の観察時間内に惹起した空吐き及び嘔吐はそれぞれ 31.9±5.2及び 3.6±0.7回であった。この空吐き及び嘔吐は化合物 No. 3の 1 mg/kgの経口投与で抑制傾向を示し、 3 mg/kgで有意に抑制された。一方、オンダンセトロンの 3 mg/kgを経口投与してもこの嘔吐は抑制されなかった。測定結果を〔図 1 2〕、〔図 1 3〕、〔表 1 6〕および

〔表 1 7〕に示す。

〔表 16〕

[化合物 No. 3投与効果]

前処理投与量空吐きしたフエ空吐き回数初回空吐きまで空吐き持続時間

(mg/kg レツト数/試験 (平均値 ± 標準の時間 (分，平均値 ±

, . o. ) したフエレツト誤差） (分，平均値 ± 標準誤差）

数標準誤差）

0.5¾MC 7/7 31.9 ± 5.2 3.3 ± 0.3 8.0 ± 1.5

Cpd. No.3 1 4/6 18.3 ± 7.0 12.3 ± 5.6 5.5 * 1.9

3 5/6 6.8 ± 2.6 ^b 10.5 ± 3.9 2.7 ± 1.7 前処理投与量嘔吐したフェレ嘔吐回数初回嘔吐までの嘔吐持続時間

(mg/kg ット数/試験し (平均値 ± 標準時間 (分，平均値 ±

, p. o. ) たフエレツ卜数誤差） (分. 平均値 ± 標準誤差）

標準誤差）

0.5¾MC 7/7 3.6 ± 0.7 3.7 ± 0.4 5.6 ± 1.5

Cpd. No.3 1 4/6 2.5 ± 1.0 13.3 ± 5.4 3.8 ± 1.9

3 1/6 0.5 ± 0.5 ³ 25.8 ± 4.2 ^b 1.5 ± 1.5

( a <o.05, b 0.01) 〔表 1 7〕

「又与効果]

、

刖処理投与量空吐きしたフエ空吐さ回数初回空吐きまで空吐き持^:時間

(rag/kg レツ W./ vJ\eK 干 11&± や Ρ 间

, . 0. ) したフエレツト誤差） (分，平均値 ± 標準誤差）

数標準誤差）生理食塩液 6/6 19. 5 ± 8. 5 5. 5 ± 0. 9 3. 5 ± 2. 4 オンダンセ 3 5/6 17. 2 ± 6. 4 8. 8 ± 4. 3 5. 0 ± 2. 3 卜ロン

前処理投与量嘔吐したフェレ嘔吐回数初回嘔吐までの嘔吐持続時間

、mg/kg ッ卜数/試験し (平均値 ±標準時間 (分，平均値 ±

, p. o. ) たフエレツ卜数誤差） (分，平均値: t 標準誤差）

標準誤差）

生理食塩液 5/6 2. 2 ± 0. 9 8. 7 ± 4. 3 2. 8 ± 2. 5 オンダンセ 3 5/6 2. 3 ± 1. 2 9. 2 ± 4. 2 3. 7 ± 2. 6 卜ロンフエレツトにおけるモルヒネ誘発性嘔吐は化合物 N o . 3の経口投与により抑制されることが明らかとなった。

( 2 ) ィヌにおけるモルヒネによる嘔吐に対する経口投与した化合物 N o . 3の作用

〔方法〕

一群 3 5頭のビーグル犬（8. 8 14. 5 kg)を雌雄の区別なく用いた。モルヒネは 0. 3 mg/0. 03 ml /kgを皮下投与した。モルヒネ投与 1. 5時間前に少量の餌を動物に摂取させ、その 30分後に化合物 N o . 3を所定量経口投与した。対照動物も同様に、非絶食下で 0. 5¾メチルセルロース溶液を所定量経口投与した。オンダンセト口ンは絶食下で所定量経口投与した。オンダンセトロンの対照動物には絶食下で生理食塩液を所定量経口投与した。嘔吐の回数はモルヒネ投与 30分後まで数えた。

化合物 N o . 3は 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、体重 1 kgあたり 1 ml の割合で経口投与した。オンダンセトロンは 0. (w/v)濃度の注射剤を経口投与した。また、 0. 5%メチルセルロース溶液は体重 kgあたり 1 iriの害 J1 -で、…生理食塩液は体重 1 kgあたり 0. 5 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回数、初回嘔吐までの時間（潜時）及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデータは、 Dunne tt testあるいは testにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物ではモルヒネ投与 5.6±0.5分後 (平均値土標準誤差)から嘔吐が始まり、その後約 2分間継続してみられた。 30分間の観察時間内に惹起した嘔吐は 2.2±0.5回であった。この嘔吐は化合物 No. 3の 0.3 mg/kgの経口投与で有意に抑制され、 1 mg/kgで完全に抑制された。一方、オンダンセトロンの 1 mg/kg を経口投与してもこの嘔吐は抑制されなかった。結果を〔表 1 8〕および〔表 1 9〕に示す。

〔表 1 8〕

[化合物 No. 3投与効果]

前処理投与量嘔吐したィヌ嘔吐回数初回嘔吐までの嘔吐持続時間

(mg/kg 数/試験した (平均値： t 標準時間 (分，平均値 ±標

, . o. ) ィヌ数誤差） (分. 平均値 ± 標準誤差）

準誤差）

0.5¾MC 5/5 2.2 ± 0.5 5.6 ± 0.5 1.8 ± 0.9

Cpd. No.3 0.1 3/3 1.0 ± 0 8.7 ± 1.2 0

0.3 1/3 0.3 ± 0.3 a 22.0 ± 8.0 ^a 0

1 0/3 0 b 30 ^b 0

( a <0.05, b Ko.01)

〔表 1 9〕

[オンダン- feトロン投与効果]

(mg/kg 数/試験した (平均値 ± 標準時間 (分，平均値 ± 標

, p. o. ) ィヌ数誤差） (分，平均値 ± 標準誤差）

準誤差）

生理食塩液 4/4 3.3 ± 0.9 4.5 ± 1.2 1.8 ± 0.6 オンダンセ 1 3/3 1.7 ± 0.3 5.0 ± 1.0 1.0 ± 0.6 卜ロンィヌにおけるモルヒネ誘発性嘔吐は化合物 No. 3の経口投与により抑制されることが明らかとなった。

経口投与した化合物 N o . 3のモルヒネ誘発性嘔吐抑制率を以下にす。

空吐き抑制率および嘔吐抑制率を下記式により算出し、その結果を〔表 20〕および〔表 2 1〕に示す。 tCont.の空吐きまたは嘔吐回数]一 [化合物 No. 3投与動物の空吐きまたは嘔吐回数]

00 (%) [Cont.の空吐きまたは嘔吐回数]

〔表 20〕

[フエレツ卜における効果]

^ 0.05, b p<o.01, 統計学的有意差なし）〔表 2 1〕

[ィヌにおける効果]

(a K0.05, b p<o.01, NS: 統計学的有意差なし）実施例 6 ィヌにおける中枢性催吐薬口ペラミド誘発性嘔吐に対する経口投与した化合物 No. 3の作用

〔方法〕

一群 3頭のビーグル犬（7.7〜12.7 kg)を雌雄の区別なく用いた。口ペラミドは 1 mg/ml/kgを皮下投与した。口ペラミド投与 2.5時間前に少量の餌を動物に摂取させ、その 30分後に化合物 No. 3を所定量経口投与した。対照動物 li様に、非絶食下で 0.5%メチルセルロース溶液を所定量経口投与した。ナロキソン及びォ口ンは、口ペラミド投与 30分前に絶食下でそれぞれ所定量静脈内及び経口投与した。嘔吐の回数は口ペラミド投与 3時間後まで数えた。

化合物 N o . 3は 0. 5%メチルセルロース溶液に懸濁し、体重 1 kgあたり 0. 25 〜1 mlの割合で経口投与した。ナロキソンは 0. 05 (w/v)濃度溶液を静脈内投与した。オンダンセトロンは 0. 2 (w/v)濃度の注射剤を経口投与した。また、 0. 5 メチルセルロース溶液は体重 1 kgあたり 1 mlの割合で経口投与した。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデータは、 Dunne t t t es tにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物では口ペラミド投与後 0. 73 ± 0. 04時間（平均値土標準誤差）から嘔吐が始まり、その後約 1. 5時間継続してみられた。 3時間の観察時間内に惹起した嘔吐は 10. 0 ± 0. 6回であった。この嘔吐は化合物 N o . 3の 0. 03 mg/kg以上の経口投与で有意に抑制され、 1 0 mg/kgで完全に抑制された。また、ナロキソンの 0. 5 mg/kgを静脈内投与することにより、この嘔吐はほぼ完全に抑制された。一方、オンダンセトロンの 10 mg/kgを経口投与してもこの嘔吐は抑制されなかつた。測定結果を〔図 1 4〕、〔図 1 5〕および〔表 2 2〕に示す。 ' 〔表 2 2〕

(mg/kg, 数/試験した (平均値: t 標準誤の時間 (時間，平均 p. o. ) ィヌ数 (時間，平均値 ± 標準誤値 ±標準誤

0. 5¾MC 3/3 . 10. 0±0. 6 0. 73±0. 04 1. 56*0. 32

Cpd. No. 3 0. 01 3/3 8. 0±2. 5 0. 74±0. 07 1. 24±0. 21

0. 03 3/3 2. 0±0. 6 a 1. 08±0. 11 0. 44±0. 22

0. 1 2/3 2. 7±2. 2 a 1. 98±0. 55 ^a 0. 59±0. 59

1 3/3 3. 3±1. 2 a 1. 25+0. 35 0. 68±0. 34

3 3/3 3. 0±0. 6 a 1. 63±0. 34 0. 38±0. 13 ^a

10 0/3 0 b 3 b 0 b

オンダンセ 10 3/3 9. 7±2. 7 0. 50±0. 14 1. 30±0. 11 卜ロン

ナロキソン 0. 5 mg/kg 1/3 0. 7±0. 7 b 2. 61±0. 39 ^b 0. 01±0. 01 ^b

1 . V.

( ^a KO. 05, ^b 0. 01) ィヌにおける口ペラミド誘発性嘔吐は化合物 N o . 3の経口投与により抑制されることが明らかとなった。

化合物 N o. 3のィヌにおける口ペラミド誘発性嘔吐抑制率を以下に示す。嘔吐抑制率を下記式により算出し、その結果を〔表 2 3〕に示す。

X 1 00 (%)

[Cont.の空吐きまたは咽吐回数]

〔表 2 3〕

(a 0.05, b K0.01, NS: 統計学的有意差なし）

実施例 7 ィヌにおける中枢性催吐薬アポモルフィン誘発性嘔吐に対する化合物 No. 3の作用

〔方法〕

一群 3頭のビーグル犬（7.8〜15.9 kg)を雌雄の区別なく用いた。アポモルフィンは 0.1 mg/ml/k を皮下投与した。アポモルフィン投与 1.5時間前に少量の餌を動物に摂取させ、その 30分後に化合物 No. 3を所定量経口投与した。対照動物も同様に、非絶食下で 0.5%メチルセルロース溶液を所定量経口投与した。オンダンセトロンは、絶食下で所定量経口投与した。嘔吐の回数はアポモルフイン投与 1時間後まで数えた。 —一

化合物 No. 3は 0.5 メチルセルロース溶液に懸濁し、体重 1 kgあたり 1 ml の割合で経口投与した。オンダンセトロンは 0.2 (w/v)濃度の注射剤を経口投与した。また、 0. 5 メチルセルロース溶液は体重 1 kgあたり 1 m lの割合で経口投与した。嘔吐の回数、潜時及び嘔吐が発現してから終了するまでの時間に関するデ一夕は、 Dunne t t t es tにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物ではアポモルフイン投与 4. 2 ± 0. 0分後 (平均値土標準誤差)から嘔吐が始まり、その後約 30分間継続してみられた。 1時間の観察時間内に惹起した嘔吐は 12. 0 ± 3. 6回であった。この嘔吐は化合物 N o . 3の 3 mg/kgで抑制傾向を示し、 10 mg/kgで著明に抑制された。更に、化合物 N o . 3の 10 mg/kgは嘔吐が発現してから終了するまでの時間を著明に短縮した。一方、オンダンセトロンの 10 mg/kgを経口投与してもこの嘔吐は抑制されなかった。結果を〔図 1 6〕、

〔図 1 7〕および〔表 2 4〕に示す。

〔表 2 4〕

(mg/kg, 数/試験した (平均値時間 (分. 平均 (時間，平均値 ± 標 p. o. ) ィヌ数標準誤差）値 ± 標準誤差）準誤差）

0. 5¾MC 3/3 12. 0±3. 6 4. 2±0. 0 28. 2±12. 0

Cpd. No. 3 3 3/3 6. 3±1. 3 7. 2±0. 6 12. 0±3. 0

10 2/3 1. 3±0. 9 ^b 27. 6±13. 8 1. 2±\. 2 ^a オンダン 10 3/3 13. 7±2. 4 2. 4*0. 6 22. 8±3. 6

セトロン

( a pく 0. 05, b <o. 01 ) ィヌにおけるアポモルフイン誘発性嘔吐は化合物 N o . 3の経口投与により抑制されることが明らかとなつた。

化合物 N o . 3のィヌにおけるアポモルフィン誘発性嘔吐抑制率を以下に示す。嘔吐抑制率を下記式により算出し、その結果を〔表 2 5〕に示す。

[Cont.の空吐きまたは嘔吐回数]一 [化合物 N 0 . 3投与動物の空吐きまたは嘔吐回数]

X 1 0 0 ( )

[Cont.の空吐きまたは嘔吐回数]

sえ用紙（規則 26) 2

244

〔表 25〕

(b p<0.01, NS: 統計学的有意差なし）実施例 8 制がん薬シスブラチン誘発性急性嘔吐に対する化合物 N o . 3とオンダンセトロンとの併用効果

〔方法〕

雄性フェレット（0.8〜1.6 kg)を用いた。シスプラチンは 10 mg/10 ml /kgを腹腔内投与した。シスブラチン投与 30分前に化合物 No. 3 (3mg/kg) およびオンダンセトロン（0.03mg/kg) を経口投与した。対照動物も同様に、 0.5 W/V)メチルセルロース（MC) 溶液を経口投与した。空吐きおよび嘔吐の回数はシスプラチン投与 180分後まで数えた。動物行動は closed- circuitビデオ記録システムで記録し、実験終了後に分析した。空吐きおよび嘔吐回数に関するデータは、 Dunne tt testにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物ではシスブラチン投与後 180分の観察時間内に惹起した空吐き及び嘔吐は 116.5±22.5回であった。この空吐き及び嘔吐の回数は、化合物 No. 3 (3 mg/kg) とオンダンセトロン（0.03mg/kg) との併用により、有意に抑制された〔図 1 8〕。

この結果から、フエレツ卜におけるシスブラチン誘発性急性嘔吐は化合物 No. 3およびオンダンセトロンの併用により有意に抑制されることが明らかとなつた。実施例 9 制がん薬こよる遅発性嘔吐に対する化合物 cr 3とデキサメ夕ゾンとの併用効果

〔方法〕雄性フェレット（1.2〜1.9 kg)を用いた。シスブラチンは 5 mg/5 ml /kgを腹腔内投与した。化合物 No. 3 (3mg/kg) およびデキサメタゾン（lmg/kg) をシスブラチン投与 30分後に経口投与した。対照動物も同様に、 0.5 (W/V)メチルセルロース（MC) 溶液を経口投与した。シスブラチン投与後 3 1〜44時間の 1 3 時間の間の空吐きおよび嘔吐の数を計測した。フエレツ卜が経口投与後 1時間以内に嘔吐した場合、そのフェレットのデータは使用しなかった。動物行動は closed-circuitビデオ記録システムで記録し、実験終了後に分析した。空吐きおよび嘔吐数に関するデータは、 Dunnett testにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕

対照動物ではシスプラテン投与後 3 1〜44時間の空吐き及び嘔吐回数は 74.0± 20.7回であった。化合物 No. 3 (3 mg/kg) とデキサメタゾン（lmg/kg) との併用では、空吐き及び嘔吐の数は有意に抑制された〔図 19〕。

この結果から、フエレツトにおけるシスプラチン誘発性遅延嘔吐は化合物 No. 3およびデキサメタゾンの併用により有意に抑制されることが明らかとなつた。実施例 10 制がん薬シスブラチンによる急性嘔吐に対する化合物 No. 3、ォンダンセトロンおよびデキサメ夕ゾンの併用効果

〔方法〕

雄性フェレット（1.7〜2.0 kg)を用いた。シスプラチンは 10 mg/10 ml/kgを腹腔内投与した。化合物 No. 3 (3mg/kg) 、オンダンセ卜ロン（0.03mg/kg)およびデキサメタゾン（lmg/kg) をシスブラチン投与 30分前に経口投与した。対照動物も同様に、 0.5%(W/V)メチルセルロース（MC) 溶液を経口投与した。シスプラチン投与後】80分間の空吐きおよび嘔吐の数を計測した。動物行動は closed- circuit ビデオ記録システムで記録し、実験終了後に分析した。空吐きおよび嘔吐数に関するデータは、 Student's t testにより対照群との差を統計解析レ。〔結果〕

対照動物は、空吐き及び嘔吐回数は 227 ±52回であった。化合物 No. 3、ォンダンセトロンおよびデキサメタゾンの併用では、空吐き及び嘔吐の数は有意に抑制された。結果を〔図 20〕および〔表 26〕に示す。

〔表 26〕

前処理空吐きしたフエレツト数 Z 空吐き回数

試験したフエレツト数 (平均値 ±標準誤差）

0.5%MC 4/4 207±51

3 drugs 4/4 44±18'

前処理嘔吐したフエレツト数/ 嘔吐回数

試験したフエレツト数 (平均値 ±標準誤差）

0.5%MC 4/4 20.3±1.7

3 drugs 4/4 5.0±1.4**

3 drugsは化合物 No. 3、オンダンセトロンおよびデキサメタゾンを示す。この結果から、フエレツ卜におけるシスブラチン誘発性急性嘔吐は化合物 No. 3、オンダンセトロンおよびデキサメ夕ゾンの併用により有意に抑制されることが明らかとなった。実施例 1 1 制がん薬シスブラチンによる遅延嘔吐に対する化合物 No. 3、ォンダンセトロンおよびデキサメタゾンの併用効果

〔方法〕

雄性フェレット（1.7〜1.9 kg)を用いた。シスプラチンは 5 mg/5 ml /kgを腹腔内投与した。化合物 No. 3 (3mg/kg) 、オンダンセトロン（0.03mg/kg)およびデキサメタゾン（lmg/kg) をシスブラチン投与 30分後に経口投与した。対照動物も同様に、 0.5 (W/V)メチルセルロース（MC) 溶液を経口投与した。シスプラチン投与後 3 1〜44時間の13時間の間の空吐きおよび嘔吐の数を計測した。動物行動は closed- circuitビデオ記録システムで記録し、実験終了後に分析した。空吐きおよび嘔吐数に関するデータは、 Student's t testにより対照群との差を統計解析した。

〔結果〕 ·· _ 対照動物は、空吐き及び嘔吐回数は 63.0± 9.1回であった。化合物 No. 3、オンダンセトロンおよびデキサメ夕ゾンの併用では、空吐き及び嘔吐の数は有意に抑制された〔図 2 1〕。この結果から、フエレツ卜におけるシスブラチン誘発性遅延嘔吐は化合物 N o . 3、オンダンセトロンおよびデキサメ夕ゾンの併用により有意に抑制されることが明らかとなった。産業上の利用の可能性

化合物（I) またはその塩は催吐作用を有する薬物により惹起される嘔吐を安全に低薬量で速やかに抑制することができ、副作用として催吐作用を有する薬物の適用範囲を広げるとともに患者の Q0Lを向上させることができる。

Claims

1. 式

二 =ロ青

〔式中、 M環は、部分構造一 X = Y <として一 N = C<， —CO— Nくまたは一 CS— Nぐを有する複素環；

R ^aおよび R^bは共に結合して A環を形成する章か、あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基；囲

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および

nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩と催吐作用を有する薬物とを組み合わせてなる医薬。

2. R^aおよび R^bがそれぞれ水素原子または

(1) ハロゲン原子；

(2) (i)ヒドロキシル基，（ii) Ci_₆アルコキシ基，（iii) 〇卜₆アルキルチオ基，（iv) アミノ基，（V) 〇ト₇ァシルァミノ基，（vi) カルボキシル基， (vii) ニトロ基，（viii) モノー又はジ一 Cェ一 ₆アルキルアミノ基，（ix) モノ —又はジ— C₃_₈シクロアルキルアミノ基，（X) C₆— ₁₀ァリールアミノ基，（xi) じ卜₆アルキルで置換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5〜 9員の環状ダミノ基， (xii) 炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5又は 6員の芳香族複素環基，（xiii) 炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の非芳香族複素環基，（xiv) 。ト₄アルキルスルホニルァミノ基，（XV) じ卜₆アルキル—カルポニルォキシ基および（xvi) ハロゲン原子から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよい C卜₆アルキル基，

(3) ハロゲン化されていてもよい — 6アルコキシ基，

(4) ハロゲン化されていてもよい Cぃ₆アルキルチオ基，

(5) C 3^ _Qシクロアルキル基，

(6) C₆— _{1 D}ァリール基，

(7) C_1-7ァシルァミノ基，

(8) C卜 ₃ァシルォキシ基，

(9) ヒドロキシル基，

(10) ニトロ基，

(11) シァノ基，

(12) アミノ基，

(13) モノー又はジ—じェアルキルアミノ基，

(14) Ci_₆アルキルで置換されていてもよい、窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 3個含んでいてもよい 5〜 9員の環状ァミノ基，

(15) Ci_₆アルキル一カルボニルァミノ基，

(16) アルキルースルホニルァミノ基，

(17) アルコキシ—カルボニル基，

(18) カルボキシル基，

(19) アルキル—カルボニル基，

(20) 力ルバモイル基，

(21) モノ—又はジ—じ卜₆アルキル力ルバモイル基，および -

(22) アルキルスルホニル基 ― から選ばれる置換基を示すか； R ^aおよび R^bが共に結合して A環を形成し、 A環が

(1) ハロゲン原子，

(2) (i)ヒドロキシル基，（ii)アミノ基，（iii) カルボキシル基，（iv) ニト口基，（V) モノ—又はジ— — 6アルキルアミノ基，（vi) アルキル—力ルポニルォキシ基および（vii)ハロゲン原子から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよいじ卜₆アルキル基，

(3) ハロゲン化されていてもよい C卜₆アルコキシ基，

(4) ハロゲン化されていてもよいじト₆アルキルチオ基，

(5) C₆— i。ァリール基，

(6) C^?ァシルァミノ基，

(7) ァシルォキシ基，

(8) ヒドロキシル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基，

(11) アミノ基，

(12) モノ一又はジ— アルキルアミノ基，

(14) アルキル—カルボニルァミノ基，

(15) じト₆アルキルースルホニルァミノ基，

(16) C アルコキシ一カルボニル基，

(17) カルボキシル基，

(18) アルキルカルボニル基，

(19) 力ルバモイル基，

(20) モノ—又はジ— アルキル力ルバモイル基，

(21) C — eアルキルスルホニル基および

(22) ォキソ基から選ばれる 1ないし 4個の置換基で置換されていてもよい①炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のヘテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の芳香族複素環、 ②炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の非芳香族複素環または③ 3ないし 10員の環状炭化水素を示し；

B環が

(1) ハロゲン原子，

(2) (i)ヒドロキシル基，（ii)アミノ基，（iii) カルボキシル基，（iv) ニト口基，（V) モノー又はジ— アルキルアミノ基，（vi) 〇ぃ₆アルキル一力ルポニルォキシ基および（vii)ハロゲン原子から選ばれた 1〜 5個の置換基を有していてもよいアルキル基，

(3) ハロゲン化されていてもよい卜₆アルコキシ基，

(4) ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基，

(5) C₆— i。ァリール基，

(6) C^?ァシルァミノ基，

(7) C^ ₃ァシルォキシ基，

(8) ヒドロキシル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基，

(11) アミノ基，

(12) モノー又はジ— アルキルアミノ基，

(13) 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3 個含んでいてもよい 5〜9員の環状アミノ基，

(14) じ卜₆アルキル—カルボニルァミノ基，

(15) Ci_₆アルキルースルホニルァミノ基，

(16) アルコキシ—カルポニル基，

(17) カルボキシル基，

(18) ₆アルキルカルボニル基， ―

(19) 力ルバモイル基， (20) モノ—又はジ— アルキル力ルバモイル基，

(21) Ci_₆アルキルスルホニルおよび

C環が

(1) ハロゲン原子，

(2) ハロゲン化されていてもよい Cェ^。アルキル基，

(3) ァミノ基で置換された〇卜₄アルキル基，

(4) モノー又はジ— 卜₄アルキルアミノ基で置換された C^₄アルキル基，

(5) カルボキシル基で置換されたアルキル基，

(6) アルコキシ一カルボニル基で置換された〇卜₄アルキル基，

(7) ヒドロキシル基で置換された。ェ_₄アルキル基，

(8) C₃_i。シクロアルキル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基，

(11) ヒドロキシル基，

(12) ハロゲン化されていてもよい C 。アルコキシ基，

(13) ハロゲン化されていてもよい Cト₄アルキルチオ基，

(14) アミノ基,

(15) モノー又はジ—じェアルキルアミノ基，

(16) 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3 個含んでいてもよい 5〜9員の環状アミノ基， -—

(17) じ卜₄アルキル一カルボニルァミノ基，一

(18) ァミノカルボニルォキシ基， (19) モノ—又はジー C卜₄アルキルアミノカルボニルォキシ基，

(20) C^₄アルキルスルホニルァミノ基，

(21) C^₄アルコキシ一カルボニル基，

(22) ァラルキルォキシカルボニル基，

(23) カルポキシル棊，

(24) Ci_₆アルキル一力ルポニル基，

(25) C₃_₆シクロアルキル一カルボニル基，

(26) 力ルバモイル基，

(27) モノ—又はジ— C^ アルキル力ルバモイル基，

(28) アルキルスルホニル基または

(29) 1ないし 3個のハロゲン化されていてもよい Ci_₄アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族単環式複素環から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 3個含む 5ないし 9員の複素環；または

(1) 八ロゲン原子，

(2) ハロゲン化されていてもよいトェ。アルキル基，

(3) ァミノ基で置換されたじ卜₄アルキル基，

(4) モノ—又はジー〇卜₄アルキルアミノ基で置換された卜₄アルキル基，

(5) 力ルポキシル基で置換された C^₄アルキル基，

(6) 卜₄アルコキシ一カルボニル基で置換された。卜アルキル基，

(7) ヒドロキシル基で置換されたアルキル基，

(8) 。シクロアルキル基，

(9) ニトロ基，

(10) シァノ基， -

(11) ヒドロキシル基，一

(12) ハロゲン化されていてもよいじ。アルコキシ基， (13) ハロゲン化されていてもよいアルキルチオ基，

(14) アミノ基，

(15) モノー又はジーじいアルキルアミノ基，

(16) 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3 個含んでいてもよい 5〜9員の環状アミノ基，

(17) C^₄アルキル—カルボニルァミノ基，

(18) ァミノカルボニルォキシ基，

(19) モノー又はジーアルキルアミノカルボニルォキシ基，

(20) C^₄アルキルスルホニルァミノ基，

(21) C^₄アルコキシ—カルボニル基，

(22) ァラルキルォキシカルボニル基，

(23) 力ルポキシル基，

(24) C卜₆アルキル一力ルポニル基，

(25) C₃_₆シクロアルキル—カルボニル基，

(26) 力ルバモイル基，

(27) モノー又はジ— C^₄アルキル力ルバモイル基，

(28) 〇卜₆アルキルスルホニル基および

(29) 1ないし 3個のハロゲン化されていてもよい。卜アルキル基で置換されていてもよい炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた 1 種または 2種のへテロ原子を 1個ないし 4個含む 5または 6員の芳香族単環式複素環から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい 3ないし 10員の同素環であり；

Z環が

(1) アルキル基，

(2) C₂_₆アルケニル基，

(3) C₂_₆アルキニル基，

(4) C₃— ₈シクロアルキル基，一

(5) C₃_₈シクロアルキル— C，— ₄アルキル基， ( 6 C ₆ _ _{1 4}ァリール基，

( 7 ニトロ基，

( 8 シァノ基，

( 9 ヒドロキシル基，

(10 ₄アルコキシ基，

(11 。卜₄アルキルチオ基

(12 アミノ基，

(13 モノ一又はジ一 c i— ₄アルキルァミノ基，

(14 窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1 個含んでいてもよい 5〜 9員の環状アミノ基，

(15 C卜₄アルキル一カルボニルァミノ基，

(16 Cェアルキルスルホニルァミノ基，

(17 C丄— ₄アルコキシ—カルポニル基，

(18 カルボキシル基，

(19 C， _ _Rアルキル—カルボ二ル基，

(20 力ルバモイル基，

(21 モノー又はジ— — 4アルキル力ルバモイル基，

(22 Cト₆アルキルスルホニル基，

(23 ォキソ基および

(24 チォキソ基から選ばれる 1ないし 5個の置換基で置換されていてもよい、 Y及び炭素原子及び窒素原子以外に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択された少なくとも 1つのへテロ原子を含んでいてもよい 5ないし 1 2員の複素環である請求項 1記載の医薬。 3 . R ^aおよび R ^bが共に結合して A環を形成し、 C環が置換基を有していてもよいベンゼン環又は置換基を有していてもよい複素環、 Z環がォキソ化され Jいてもよい含窒素複素環、および nが 1または 2である請求項 1記載の医薬。

4. Z環がォキソ化されていてもよい含窒素複素環である請求項 1記載の医薬。

5. A環および B環の一方が置換基を有していてもよい芳香環で、他方が置換基を有していてもよい芳香族複素環である請求項 1記載の医薬。

6. A環が置換基を有していてもよい芳香族複素環であり、 B環が置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項 1記載の医薬。

7. 芳香族複素環が炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれたヘテロ原子を 1種または 2種含む 5または 6員の芳香族複素環である請求項 5記載の医薬。

8. C環が置換されていてもよいベンゼン環である請求項 1記載の医薬。 9. C環が、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよい C^eアルキル基およびハロゲン化されていてもよい。卜₆アルコキシ基から選ばれた置換基を 1ないし 3個有するベンゼン環である請求項 1記載の医薬。

10. Z環が 1または 2個のォキソ基で置換されていてもよい 5ないし 10員の環である請求項 1記載の医薬。

11. -X— Y< がー CO— Ν<又は— N = C< である請求項 1記載の医薬。 12. nが 1である請求項 1記載の医薬。 .， 13. A環が置換基を有していてもよいピリジン環、 B環が置換基を有していてもよいベンゼン環、 C環が置換基を有していてもよいベンゼン環、 Z環がォキソ化されていてもよい 5ないし 10員環、

-X— Y< がー CO— Ν<又は— N = C< ；および

nが 1である請求項 1記載の医薬。

14. R^aおよび R^bが同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していていてもよいアルキル基、ハロゲン化されていてもよいアルコキシ基、ノヽロゲン化されていてもよいアルキルチオ基、シクロアルキル基、ァリール基、ァシルァミノ基、ァシルォキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シァノ基、アミノ基、モノー又はジーアルキルアミノ基、環状アミノ基、アルキルカルボニルァミノ基、アルキルスルホニルァミノ基、アルコキシカルボ二ル基、力ルポキシル基、アルキルカルボニル基、力ルバモイル基、モノー又はジーアルキル力ルバモイル基、アルキルスルホニル基またはォキソ基である請求項 1記載の医薬。 15. R^aおよび R^bが同一又は異なって水素原子又は① アルコキシ基、 ②

。^ 6アルキルチオ基、③ァミノ基、④ C^?ァシルァミノ基、⑤モノー又はジ—

₆アルキルアミノ基、 ⑥ C₃— _λ。環状アミノ基、 ⑦ アルキル基で置換されていてもよい 5又は 6員の環状アミノ基、 ⑧ C卜₆アルキルスルホニルァミノ基又は⑨ C ₆アルキルカルボニルォキシ基で置換されていてもよい C ₆アルキル基、

又は R ^aおよび R^bが共に結合してハロゲン原子および C^₄アルキル基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、

B環が①ハロゲン原子、 ②ハロゲン化されていてもよい C卜アルキル基および ③ハロゲン化されていてもよい。エアルコキシ基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、 . --

C環が①ハロゲン原子、 ②ハロゲン化されていてもよい C_1-4アル—キル基、 ③ハロゲン化されていてもよいいアルコキシ基、④ Ci— ₄アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 ⑤ C^₃ァシルォキシ基および⑥水酸基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環であり、

Z環が Cト₄アルキル基又は水酸基で置換されていてもよくォキソ化されていてもよい 5ないし 10員の含窒素複素環基であり、

-X— Y< がー CO— Ν<又は— N = C<であり、 nが 1である請求項 1記載の医薬。

16. R^aおよび R^bが共に結合してハロゲン原子および Ci_₄アルキル基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいピリジン環を形成し、

-X— Y< がー CO— Ν< である請求項 1 5記載の医薬。

17. ピリジン環が無置換のピリジン環である請求項 1 6記載の医薬。 18. Β環がハロゲン化されていてもよい Ci— ₄アルキル基を 1ないし 3個有していてもよいベンゼン環である請求項 1 5記載の医薬。

19. C環が①ハロゲン原子、 ②ハロゲン化されていてもよい。ェアルキル基および③ハロゲン化されていてもよい C^₄アルコキシ基から選ばれた 1ないし 3個の置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項 1 5記載の医薬。

20. Z環が式 (C

[式中、 mおよび pは同一又は異なって 1ないし 5の整数を示し、および Z₂ は同一又は異なって水素原子、じ卜₄アルキル基又は水酸基を示し、 Yは請求項 15記載と同意義を示す] で表される請求項 15記載の医薬。 21. 化合物（I)が（9 S) —7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] —6, 7, 8, 9, 10， 12—へキサヒドロ— 9—メチルー 6， 12—ジォキソ一5—フエニル [1， 4] ジァゼピノ [2, 1 -g] [1, 7] ナフチリジンである請求項 1記載の医薬。 22. 化合物（I)が（9 S) — 7— [3， 5 _ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6， 7, 8， 9， 10, 12—へキサヒドロ— 9—メチル— 5— （4ーメチルフエニル） —6， 12—ジォキソ一 [1， 4] ジァゼピノ [2， 1 -g] [1， 7] ナフチリジンである請求項 1記載の医薬。 23. 化合物（I)が（9 R) — 7— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] -6, 7, 8, 9， 10， 11—へキサヒドロー 9—メチルー 6, 13—ジォキソ一 5—フエ二ルー 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1 -g] [1, 7] ナフチリジンである請求項 1記載の医薬。 24. 化合物（】）が（9R) - 7 - [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンジル] 一 6, 7, 8， 9, 10, 11—へキサヒドロー 9—メチルー 5— （4ーメチルフエニル） —6， 13—ジォキソ一 13H— [1， 4] ジァゾシノ [2, 1 一 g] [1, 7] ナフチリジンである請求項 1記載の医薬。 25. 化合物（I)力 (9R) —7— （3， 5—ジメトキシベンジル）一 5— (4— フルオロフェニル）一 6， 7， 8, 9, 10, 1 1 _へキサヒドロ _ 9—メチル -6, 13—ジォキソ一 13H— [1, 4] ジァゾシノ [2， 1 - g*] [1， 7] ナフチリジンである請求項 1記載の医薬。

26. 化合物（I)が（9 R) — 7— (3, 5—ジメトキシベンジル） —6， 7, 8， 9， 10， 1 1 _へキサヒドロ— 9—メチルー 5— （4—メチルフエニル）一 6， 13—ジォキソ一 13 H— [1， 4] ジァゾシノ [2， 1— g] [1, 7] ナフチリジンである請求項 1記載の医薬。

27. 催吐作用を有する薬物が制癌剤である請求項 1記載の医薬。

28. 催吐作用を有する薬物がモルヒネもしくはその誘導体またはその塩である請求項 1記載の医薬。

29. 催吐作用を有する薬物がアポモルフインまたはその塩である請求項 1記載の医薬。

30.化合物（I)またはその塩を経口投与用製剤に含有せしめた請求項 28記載の

31. モルヒネもしくはその誘導体またはその塩を徐放性製剤に含有せしめた請求項 28記載の医薬。

32. モルヒネもしくはその誘導体またはその塩を経口投与用製剤に含有せしめた請求項 28記載の医薬。

33. 経口投与用製剤が舌下錠またはバッカルである請求項 32記載の医薬。

34. 経口投与用製剤が口腔内速崩壊剤である請求項 32記載の医薬。 --

35.化合物（I)またはその塩を含有してなる経口投与用製剤と、モルヒネもしくはその誘導体またはその塩を含有してなる注射剤または経口投与用製剤とを組み合わせてなる請求項 2 8記載の医薬。

3 6 . さらにセロトニン拮抗剤およびノまたは糖質ステロイドを組み合わせてなる請求項 1記載の医薬。

3 7 . 式

〔式中、 M環は、部分構造一 X = Y <として一 N = Cく，一C O— Nくまたは一 C S—N<を有する複素環；

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および

nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩と催吐作用を有する薬物とを含有してなる医薬。

3 8 . 催吐作用を有する薬物の嘔吐を抑制する医薬を製造するための式

〔式中、 M環は、部分構造一 X Y<として一 N=C<，一CO— N<または一 CS— N<を有する複素環；

R ^aおよび R^bは共に結合して A環を形成する力あるいは同一又は異なって水素原子又は M環における置換基；

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環；

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および

nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩の用途。

39. 催吐作用を有する薬物が投与されるまたは投与された哺乳動物に式

〔式中、 M環は、部分構造一 Xニニ Yくとして一 N=C<， —CO— Nくまたは

_C S— N<を有する複素環；

A環および B環は、それぞれ置換基を有していてもよい同素又は複素環で、その少なくとも一方が置換基を有していてもよい複素環； - --

C環は置換基を有していてもよい同素又は複素環； ―

Z環は置換されていてもよい含窒素複素環；および nは 1ないし 6の整数を示す。〕

で表される化合物（I)またはその塩を投与することを特徴とする該催吐作用を有する薬物が惹起する嘔吐の抑制方法。