WO2000007988A1 - Neue, antikonvulsiv wirkende 4-amino-1-aryl-pyridin-2-one und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to new 4-amino-1-aryl-pyrid-2-one, processes for their preparation and their use as medicaments, in particular for the treatment of various forms of epilepsy
  • the invention is therefore based on the object of making available new compounds with favorable pharmacological properties which can be used in particular as medicaments having an antiepileptic effect
  • these new compounds are 4-amino-1-aryl-pyrid-2-one of the general formula 1
  • X hydrogen, C-
  • -C4-alkoxy, T ⁇ fluormethyl, T ⁇ fluormethoxy or halogen and A amino, C-
  • the compounds of general formula 1 can by a new method by reacting the compounds of general formula 2
  • X hydrogen, -C -C 4 alkyl, C-
  • R C 1 -C 4 alkyl
  • Py ⁇ midine derivatives of the general formula 2 can be synthesized in a simple manner (Chem Heterocycl Compd, 24 (8), (1988), 914-919, Khim Geterotsikl Soedin, 8, (1988), 1109-1114)
  • the compounds of the general formula 1 are prepared in two process stages, py ⁇ midine derivatives of the general formula 2 in an alkaline medium, preferably in 5 to 50 percent sodium hydroxide solution, 0.1 to 10 hours, preferably one hour, at 50 ° C. to 150 ° C.
  • the mixture is then heated to 100 ° C. to 200 ° C. with strong acids, preferably 50 to 98 percent sulfuric acid, for 10 to 30 minutes by known methods.
  • the primary amino group can be mono- or dialkylated using known methods , 4-D ⁇ brombutan, 1, 5-D ⁇ brompentan or D ⁇ - (2-chloroethyl) ether
  • the compounds of general formula 1 according to the invention are suitable for the preparation of pharmaceutical compositions. These pharmaceutical compositions contain at least one of the compounds of general formula 1 according to the invention
  • the medicaments can be used, for example, parenterally (for example intravenously, intramuscularly subcutaneously) or orally.
  • parenterally for example intravenously, intramuscularly subcutaneously
  • the appropriate forms of application are produced by methods which are generally known and customary in pharmaceutical practice
  • the compounds according to the invention were in vivo after ip application to mice or after (po application) to rats according to the international standard (Pharmac Weekblad, Sc Ed 14, 132 (1992) and Antiepileptic Drugs, Third Ed, Raven Press, New York 1989) tested for their anticonvulsant activity (Table 1)
  • known antiepileptics either work in the model maximum electric shock only at higher doses or have stronger, undesirable (neurotoxic) side effects
  • a 4-aminopyridin-2-one (example 1-15) prepared according to the general synthesis instructions is alkylated with a suitable alkylating agent such as dimethyl sulfate or di (2-chloroethyl) ether in the presence of sodium methylate.
  • a suitable alkylating agent such as dimethyl sulfate or di (2-chloroethyl) ether in the presence of sodium methylate.
  • the reaction mixture is introduced into water.
  • the precipitate is separated off and recrystallized.

Abstract

Die Erfindung betrifft neue 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one der Formel (1), worin n 0, 1, 2, 3, 4, 5 und X Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder Halogen und A Amino, C1-C4-Alkylamino, C1-C4-Dialkylamino, Morpholino, Piperidino oder Pyrrolidino bedeutet, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Epilepsieformen.

Description

Neue, antikonvulsiv wirkende 4-Amino-1-aryl-pyridin-2-one und Verfahren zu deren Herstellung
Die Erfindung betrifft neue 4-Amιno-1 -aryl-pyrιdιn-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel insbesondere zur Behandlung von verschiedenen Epilepsieformen
In 1 -Position unsubstituierte 4-Amιnopyrιdιn-2-one werden nach dem Stand der Technik durch Umsetzung von 4-Hydroxy-1 H-pyrιdιn-2-onen mit Ammdeπvaten erhalten [Synthesis, 9(1984), 765-766)] Eine weitere Aryherung in 1 -Position zu Verbindungen der allgemeinen Formel 1 ist nicht möglich, so daß die erfindungs- gemaßen Verbindungen nach diesem Verfahren nicht hergestellt werden können Ein anderes Verfahren beschreibt die Synthese von 1 -Aryl-4-amιno-3-cyano-5-alk- oxycarbonyl-pyπdιn-2-onen [Chem Ber 114(11 ), (1981 ), 3471 -3484] Da bei diesem Verfahren dimere Cyanessigester als Ausgangsstoffe verwendet werden, sind Substituenten in 3- und 5-Posιtιon am Pyπdιn-2-on zwingend, so daß die erfindungsgemaßen Verbindungen nach diesem Verfahren ebenfalls nicht erhalten werden können
4-Amιno-1 -aryl-pyπdιn-2-one der allgemeinen Formel 1 wurden bisher nicht beschrieben
Bekannt sind eine Vielzahl antikonvulsiv wirksamer Verbindungen Es besteht jedoch nach wie vor ein großer Bedarf an neuen Antikonvulsiva, da auch heute noch nicht alle epileptischen Erkrankungen zufriedenstellend behandelt werden können
Der Erfindung hegt also die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit gunstigen pharmakologischen Eigenschaften zur Verfugung zu stellen, die insbesondere als antiepileptisch wirkende Arzneimittel einsetzbar sind Entsprechend der vorliegenden Erfindung sind diese neuen Verbindungen 4-Amιno-1 -aryl-pyrιdιn-2-one der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000004_0001
worin
X = Wasserstoff, C-|-C4-Alkyl, C-| -C4-Alkoxy, Tπfluormethyl, Tπfluormethoxy oder Halogen und A = Amino, C-| -C4-Alkylamιno, C-ι -C4-Dιalkylamιno, Morpholino, Pipeπdino oder
Pyrrohdino bedeutet
Als Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel 1 seien genannt
4-Amιno-1 -phenyl-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2-chlorphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1-(4-chlorphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2-methylphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(3-methylphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-methylphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-methoxyphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-trιfluormethoxyphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2,6-dιchlorphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2-fluorphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-fluorphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2,6-dιfluorphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2-chlor-4-fluorphenyl)-pyπdιn-2-on
1 -(2-Chlorphenyl)- 4-dιmethylamιno-pyrιdιn-2-on
1 -(2-Chlorphenyl)- 4-(4-morpholιno)-pyπdιn-2-on Entsprechend der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach einem neuen Verfahren durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000005_0001
worin
X = Wasserstoff, Cι -C-4-Alkyl, C-| -C4-Alkoxy, Tπfluormethyl, Tπfluormethoxy oder Halogen und
R = C1-C4-Alkyl bedeuten, hergestellt werden
Pyπmidinderivate der allgemeinen Formel 2 können auf einfache Weise synthetisiert werden (Chem Heterocycl Compd , 24(8), (1988), 914-919, Khim Geterotsikl Soedin , 8, (1988), 1109-1114)
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 erfolgt in zwei Verfahrensstufen, wobei Pyπmidinderivate der allgemeinen Formel 2 im alkalischen Medium, vorzugsweise in 5 bis 50 prozentiger Natronlauge, 0,1 bis 10 Stunden, vorzugsweise eine Stunde, auf 50 °C bis 150 °C erwärmt werden Anschließend wird mit starken Sauren, vorzugsweise 50 bis 98 prozentige Schwefelsaure, 10 bis 30 Minuten auf 100°C bis 200 °C erhitzt Nach bekannten Verfahren kann die primäre Aminogruppe mono- oder dialkyliert werden Die Alkylierung erfolgt vorzugsweise mit Dimethylsulfat, Methyliodid, 1 ,4-Dιbrombutan, 1 ,5-Dιbrompentan oder Dι-(2-chlorethyl)ether Die erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen geeignet Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten mindestens eine der erfindungsgemaßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen können die üblichen pharmazeutischen Trager- und Hilfsstoffe verwendet werden
Die Arzneimittel können beispielsweise parenteral ( zum Beispiel intravenös, intramuskulär subkutan) oder auch oral angewendet werden Die Herstellung der entsprechenden Applikationsformen erfolgt nach in der pharmazeutischen Praxis allgemein bekannten und üblichen Verfahren
Untersuchungen an den erfindungsgemaßen Verbindungen zeigen daß diese starke antikonvulsive Wirkungen aufweisen
Die erfindungsgemaßen Verbindungen wurden in vivo nach i p -Applikation an Mausen oder nach (p o -Applikation) an Ratten nach dem international üblichen Standard (Pharmac Weekblad, Sc Ed 14, 132 (1992) und Antiepileptic Drugs, Third Ed , Raven Press, New York 1989) auf ihre antikonvulsive Wirkung getestet (Tabelle 1 )
Beispielsweise wurde für die Verbindung 4-Amιno-1-phenyl-pyπdιn-2-on (Beispiel 1 ) bei der Ratte für den maximalen Elektroschock die ED50 (p 0 ) zu 3,1 mg/kg, und für den Rotorod die ED50 = 200 mg/kg bestimmt Im Vergleich dazu wirken bekannte Antiepileptika entweder im Modell maximalen Elektroschock erst bei höheren Dosen oder haben stärkere, unerwünschte (neurotoxische) Nebenwirkungen Tabelle 1
Figure imgf000007_0001
Anmerkungen zur Tabelle 1
1 ) Maus i p MES = maximaler Elektroschock
Rotorod = Neurotoxizitat
Figure imgf000008_0001
3) in % der geschützten Tiere bzw % Tiere mit sichtbarer neurotoxischer Wirkung
Die gefundene antikonvulsive Wirksamkeit und das geringe Nebenwirkungspotential der beanspruchten Verbindungen ermöglichen die Bereitstellung neuer Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsien verschiedener Formen
Ausfuhrungsbeispiele
Anhand der nachfolgenden Beispiele wird Herstellung der erfindungsgemaßen
Verbindungen naher erläutert
Es handelt sich hierbei um eine beispielhafte Aufzahlung , die keine Beschrankung der vorliegenden Erfindung darstellt
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Tabelle 1 , Beispiele 1 -15
Allgemeine Synthesevorschrift
0,05 mol Pyπmidindeπvat der allgemeinen Formel 2 werden in 100 ml 10 prozentiger Natronlauge eine Stunde unter Ruckfluß erhitzt Nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung wird filtriert und der Filterruckstand zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen Der Feststoff wird mit 100 ml 75 prozentiger Schwefelsaure versetzt und im vorgeheizten Ölbad auf 180 °C erwärmt Nach einigen Minuten (Reaktionszeit laut Tabelle 2) wird die Reaktionsmischung schnell abgekühlt, mit 200 ml Wasser verdünnt und mit Ammoniaklösung alkalisch gestellt Der Niederschlag wird abgetrennt und umkπstallisiert Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der Verbindungen der Formel 1 gemäß Tabelle 1 , Beispiele 16 und17
Ein nach der allgemeinen Synthesevorschrift hergestelltes 4-Amino-pyridin-2-on (Beispiel 1-15) wird mit einem geeigneten Alkylierungsmittel wie Dimethylsulfat oder Di-(2-chlorethyl)-ether in Gegenwart von Natriummethylat alkyliert. Die Reaktionsmischung wird in Wasser eingetragen. Der Niederschlag wird abgetrennt und umkristallisiert.
Tabelle 2
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
Fortsetzung der Tabelle 2
Figure imgf000010_0001

Claims

Patentansprüche
1 Neue Verbindungen der allgemeinen Formel 1
Figure imgf000011_0001
worin
X = Wasserstoff, C-| -C4-Alkyl, C-| -C4-Alkoxy, Tπfluormethyl, Tπfluormethoxy oder
Halogen und A = Amino, Cι -C4-Alkylamιno, C-ι -C4-Dιalkylamιno Morpholino, Pipendino oder
Pyrro dino bedeutet
2 Verbindungen nach Anspruch 1 ,
4-Amιno-1 -phenyl-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1-(2-chlorphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-chlorphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1-(2-methylphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(3-methylphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1-(4-methylphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-methoxyphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-trιfluormethoxyphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2,6-dιchlorphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2-fluorphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(4-fluorphenyl)-pyπdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2,6-dιfluorphenyl)-pyrιdιn-2-on
4-Amιno-1 -(2-chlor-4-fluorphenyl)-pyrιdιn-2-on
1 -(2-Chlorphenyl)- 4-dιmethylamιno-pyπdιn-2-on
1 -(2-Chlorphenyl)- 4-(4-morpholιno)-pyrιdιn-2-on
3 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000012_0001
worin
X = Wasserstoff, Cι -C-4-Alkyl, C-ι -C4-Alkoxy, Tπfluormethyl, Tπfluormethoxy oder
Halogen und R = C-| -C4-Alkyl bedeutet,
im alkalischen Medium 0,1 bis 10 Stunden auf 50 °C bis 150 °C erwärmt und anschließend mit starken Sauren 10 bis 30 Minuten auf 100°C bis 200 °C erhitzt
4 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise 5 bis 50 prozentige Natronlauge eingesetzt wird
5 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß die Erwärmung im alkalischen Medium vorzugsweise innerhalb einer Stunde erfolgt
6 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 3 dadurch gekennzeichnet, daß vorzugsweise 50 bis 98 prozentige Schwefelsaure eingesetzt wird
7 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit A=C-| -C4-Alkylamιno, Cι-C4-Dιalkylamιno, Morpholino, Pipendino oder
Pyrrolidino dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel 2
Figure imgf000013_0001
worin
X = Wasserstoff, Cι -C-4-Alkyl, C-ι -C4-Alkoxy, Tπfluormethyl, Tπfluormethoxy oder
Halogen und R = Cι -C4-Alkyl bedeutet,
im alkalischen Medium 0,1 bis 10 Stunden auf 50 °C bis 150 °C erwärmt anschließend mit starken Sauren 10 bis 30 Minuten auf 100°C bis 200 °C erhitzt und anschließend im alkalischen Medium alkyhert
8 Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 nach Anspruch 7 dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung vorzugsweise mit Dimethylsulfat, Methyliodid, 1 4-Dιbrombutan, 1 ,5-Dιbrompentan oder Dι-(2-chlorethyl)ether erfolgt
9 Pharmazeutische Zubereitungen dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 und gegebenenfalls pharmazeutische Trager- und Hilfsstoffe enthalten
10 Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Substanz mindestens eine der Verbindungen gemäß Anspruch 2 enthalten
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen verschiedener Formen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß Anspruch 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen verschiedener Formen.
PCT/EP1999/005399 1998-08-07 1999-07-28 Neue, antikonvulsiv wirkende 4-amino-1-aryl-pyridin-2-one und verfahren zu deren herstellung WO2000007988A1 (de)

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