WO2000000526A1 - Neues verfahren zur herstellung vernetzter vinylpolymere auf der basis quartärer ammoniumgruppen mit gallensäure-adsorberwirkung - Google Patents

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WO2000000526A1
WO2000000526A1 PCT/EP1999/003646 EP9903646W WO0000526A1 WO 2000000526 A1 WO2000000526 A1 WO 2000000526A1 EP 9903646 W EP9903646 W EP 9903646W WO 0000526 A1 WO0000526 A1 WO 0000526A1
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WO
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quaternary ammonium
vinyl polymers
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dmf
water
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Application number
PCT/EP1999/003646
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English (en)
French (fr)
Inventor
Research & Technologies Gmbh & Co. Kg Aventis
Original Assignee
Linkies, Adolf, Heinz
Von Seggern, Heinke
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Publication date
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Publication of WO2000000526A1 publication Critical patent/WO2000000526A1/de

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/52—Amides or imides
    • C08F20/54—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide
    • C08F20/60—Amides, e.g. N,N-dimethylacrylamide or N-isopropylacrylamide containing nitrogen in addition to the carbonamido nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F20/00—Homopolymers and copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride, ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F20/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms, Derivatives thereof
    • C08F20/10—Esters
    • C08F20/34—Esters containing nitrogen, e.g. N,N-dimethylaminoethyl (meth)acrylate

Definitions

  • the invention relates to a new process for the production of vinyl polymers with bile acid adsorber action, which are crosslinked by carbon chains containing quaternary ammonium groups.
  • Non-resorbable polymers have been used therapeutically for some time to bind bile acids.
  • water-insoluble crosslinked polymers are used, preferably with quaternary ammonium units, which act analogously to ion exchange resins ("Resins").
  • Resins ion exchange resins
  • These polymers bind in vivo a part of the bile acid anions occurring in the intestine via predominantly ionic interactions and transport them out of the intestine.
  • Commercial products of this Types contain, for example, the active ingredients cholestyramine and colestipol They are used, for example, for the therapy of hypercholesterolemia, see also WO 95/34588, WO 92/10522 and WO 95/19384.
  • the patent application - WO 98/36002 - describes the preparation and a process A disadvantage of this method, however, is that this process requires purification of the intermediate stages, and there are also work and safety problems with the use of sodium hydride.
  • A, B and D independently of one another H, CH 3 (CH 2 ) f E and G independently of one another 0 or NH F linear or branched alkylene units
  • Q is a bond, K NH, CH 2 NH or CH 2 CH 2 NH LH, CH 3 ;
  • Ri and R 2 independently of one another (d-C 8 ) - alkyl
  • R 3 and R 4 independently of one another NH 2 , NHR 5 , NR 5 R 6 , + NH 3 Cr, + NH 2 R 5 CI " + NHR 5 R 6 C ⁇ , + NR 5 R 6 R 7 C ⁇ , (CH 2 ) W NH 2 , (CH 2 ) W NHR 5 ,
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 independently of one another (d -C 1 ) -alkyl a and d independently of one another 2 to 10, b 1 to 8
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 ,
  • A, B, and D independently of one another H, CH 3 ,
  • the process according to the invention as a one-pot reaction is distinguished from a process with three separate stages, each of which is worked up separately, by better controllability and higher reproducibility, since the reaction conditions can be set in a defined manner “in situ”. This enables the production of constant products great uniformity and purity and thus of high quality, which is of great importance for further industrial use.
  • the refurbishment of products of constant quality leads to Cost reduction because the process parameters that are required for the reprocessing do not have to be re-optimized for every reprocessing approach.This is urgently required for certain applications in the pharmaceutical industry.To use the advantageous properties of the compounds according to Formula 1 on an industrial scale, there is an urgent need for them to provide at low cost
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of the monomers, their precipitation and polymerization to form the crosslinked vinyl polymers of the formula I.
  • Mixtures are formed from a secondary amm, a dihaloalkane in the presence of alkali hydroxide, and mixtures of oligomeric ⁇ , ⁇ -d ⁇ bromo-substituted ammonium compounds, which are reacted with dialkylamino group-containing acrylic or methacrylic acid derivatives, with B ⁇ s (meth) acrylate monomers due to a double quaternization B ⁇ s (meth) acrylic monomers with at least three ammonium centers can be obtained. They are precipitated with a suitable precipitant, preferably ethyl acetate. Subsequent removal of the supernatant enables the polymer of formula I to be radically polymerized by dissolving the residue in water
  • One-pot reaction in the sense of this invention means that the reaction of the starting materials can be carried out in situ on the spot.
  • the starting materials, intermediate products and by-product used do not occur in the reaction chain (FIG. 1) in a disruptive and hindering manner and do not cause any loss of the process Yield
  • This process for the preparation of the compounds of the formula I is characterized in that in a first step one or more unbranched or branched secondary ames and / or their amine salts in inert solvents, preferably DMF, in the presence of carbonates or metal hydroxides with a branched or unbranched ⁇ , ⁇ -D ⁇ halogenalkan converts course other reactive leaving groups may also be present instead of the halogen atoms.
  • the amine is alkylated by the halogen compound and then quaternized.
  • the hydrogen halide released in this reaction is bound by the base.
  • the sodium hydride which is problematic in terms of safety technology, is used in patent application WO 98/36002 and can be replaced by the bases mentioned.
  • aqueous bases can be used without the occurrence of troublesome side reactions, such as substitution of the halogen atom by hydroxide or elimination reactions, which make expensive cleaning necessary.
  • the one-pot reaction can also be carried out in the presence of sodium hydride.
  • the nitrogen compounds mentioned can be used independently of one another or in a mixture. However, dimethylamine is preferably used.
  • inert solvents are to be understood as those, e.g. Acid amides, N-methylpyrrolidone, sulfolane, dimethyl sulfoxide, alcohols which themselves do not react or only react to a small extent under the given reaction conditions or whose reaction products are easily removable. DMF is preferably used.
  • a metal hydroxide in solid powdered form or in solution is preferably used as the base.
  • Sodium hydroxide or potassium hydroxide is particularly preferred.
  • bases metal alkyls, alcoholates and special sterically hindered ones, which themselves are not or only insignificantly alkylated, such as Hunig, Eiterbase, alkali hexamethyidisilazane, alkali fluoride, phosphoramidates, tetraalkylammonium hydroxides and others.
  • dibromoalkanes any unbranched alkanes with other suitable leaving groups are also conceivable.
  • unbranched dibromoalkanes having 8-14 carbon atoms are preferably used, 10-12 carbon atoms being particularly preferred.
  • reaction products formed from the starting materials mentioned are mixtures of long-chain alkanes with quaternary ammonium units in the chain with each a terminal leaving group.
  • the regulation of the chain length as well as the product distribution is determined by the type of reactants, their relative amounts and the conduct of the reaction.
  • oligomeric ammonium salts of lower or higher molecular weight is created. If secondary amines are used in deficiency with a corresponding amount of base, linear oligomeric ammonium salts are obtained with one leaving group at each end of the molecule.
  • the degree of oligomerization n can be determined by evaluating the NMR spectra of the products from stage 1 (see Examples 1-8).
  • the mixture obtained is in a second stage with an olefinic derivative which contains a dialkylamino group, preferably dialkylamino-substituted acrylic acid derivatives such as 2-dimethylaminoethyl (meth) acrylate, 3-dimethylamino-propyl (meth) acrylate, 2-dimethylamino ethyl (meth) Acrylamide, 3-dimethylamino-propyl (meth) acrylamide or 3-dimethylaminoneopentyl acrylate is expediently added in excess (if appropriate addition of a polymerization inhibitor).
  • the solvent and unused acrylic acid precursor are completely or largely removed by distillation or precipitation or extractive methods.
  • the desired product is preferably precipitated by adding a suitable solvent.
  • the olefinic component is preferably used in excess, so that an oligomeric ammonium salt which has two polymerizable end groups is obtained. This is advantageous because it allows the degree of crosslinking (the number of crosslinking bridges in relation to the polymeric carbon skeleton) in the polymer to be increased.
  • the excess of an olefinic component is present precisely when the number of olefinic end groups is equal to the number of leaving groups previously present (compare the amounts used in the examples).
  • the intermediate product (monomer) can be purified by suitable measures, such as extraction or precipitation reactions.
  • the product can be precipitated by adding a suitable precipitant, such as ethyl acetate become.
  • the product is purified by stirring in inert solvents in which the product is insoluble, but the impurities are soluble.
  • Precipitants such as diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, toluene and others can be used for this. However, ethyl acetate is particularly preferred.
  • any excess precipitant is suctioned off or removed by decanting.
  • the precipitated product is optionally further purified by stirring again with the precipitant and removing the supernatant.
  • the polymerization takes place in the third stage under customary conditions and using known initiators (azoinitiatore ⁇ , e.g. 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, or peroxides).
  • azoinitiatore ⁇ e.g. 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride, or peroxides.
  • the polymerization can be carried out using the known methods described and initiated ionically, radically, thermally or by irradiation.
  • the polymerization is preferably carried out by free radicals.
  • the monomers can be freed from excess salt by dissolving them in suitable solvents before the polymerization.
  • salt can be added before the start of the polymerization.
  • the final purification of the polymers is carried out by customary process steps of filtration, ultrafiltration or centrifugation. Drying takes place according to the usual methods.
  • the process according to the invention is set out in its reaction chain using the reaction scheme (formula scheme 1).
  • the residue is taken up in 50 ml of water and heated to 40 ° C. under nitrogen.
  • the polymerization is initiated by adding 0.15 g of 2,2'-azob ⁇ s [2 (2- ⁇ m ⁇ dazol ⁇ n-2-yl) propane] -d ⁇ hy- hydrochloride
  • the mixture is then stirred at 60 ° C. for 1 hour, and after the initial amount of initiator has been added again, the mixture is heated at 60 ° C. for a further 4 hours, water being added to ensure that the agility is maintained.
  • 50 ml of saturated sodium chloride solution are added to the mixture added and ultrafiltered until the batch is largely free of water residues. This process is repeated once more. Repeated addition of water is ultrafiltered and freeze-dried until the filtrate is free of halides
  • step 1 NMR spectrum after step 1
  • the DMF is removed from a sample, the residue is shaken with hexane and water and the hexane is discarded.
  • the mixture is then extracted with methylene chloride, the methylene chloride is removed and the residue is dried in vacuo.
  • Example 3 As example 1 using 9.8 g of 1, 12-dibromo dodecane, 0.8 g of dimethylamine hydrochloride instead of 1.2 g, 25 ml of DMF and 1.4 g of 80% powdered KOH instead of 2.1 g.
  • Example 8 35.6 g of 80% powdered potassium hydroxide are added in portions to 124.7 g of dibromo dodecane and 20.7 g of dimethylamine hydrochloride in 350 ml of DMF while stirring at 25-30X. Occasional light cooling may be required. Then allowed to react at about 35 ° C. After the exothermic reaction has ended, the mixture is warmed to 40 ° C. for another 3-4 hours. Then you leave R.T. stir.
  • the residue is dissolved in 600 ml of water and heated to 40 ° C. under nitrogen.
  • the polymerization is initiated by adding 0.6 g of 2,2'-azobis [2 (2-imidazolin-2-yl) propane] dihydrochloride.
  • the mixture is then stirred at 60 ° C for 1 hour and, after the initial amount of initiator has been added again, the mixture is heated at 60 ° C for a further 4 hours, water being provided to ensure that the stirrability is maintained.
  • 500 ml of saturated saline are added to the batch and ultrafiltered until the batch is largely freed of water. This process will repeated again.
  • the mixture is then ultrafiltered by repeated addition of water until the filtrate is free of halides. Then freeze-drying is carried out.
  • the residue is freed from solvent residues in vacuo.
  • the residue is dissolved in 100 ml of water and heated to 40 ° C. under nitrogen.
  • the polymerization is initiated by adding 0.3 g of 2,2 / -azobis [2 (2-imidazolin-2yl) propane] dihydrochloride.
  • the mixture is then stirred at 60 ° C. for 1 hour, and after the initial initiator quantity has been added again, the mixture is heated to 60 ° C. for a further 3 hours. No further addition of water is necessary.
  • the approach is easy to stir.
  • 100 ml of saturated saline are added and the mixture is stirred for 30 minutes.
  • the procedure is then as described in Example 9.
  • Example 10 DMF is distilled off at 0.01 mbar in an oil pump vacuum until the bottom temperature reaches 70 ° C. The residue is dissolved in 100 ml of water and 25 ml of methanol and polymerized as in Example 10. The mixture is stirred with 100 ml of saturated sodium chloride solution for 30 minutes and then sucked through a glass siphon ab The process is repeated once again. The filter is then washed on the suction filter with water until it is halide-free, the product is filtered off with suction and the filter cake is freeze-dried
  • Example 10 Before adding the KOH, the DMF was heated to 40 ° C. with the other reactants. After a while, a weakly exothermic reaction took place
  • Example 12 Like Example 12 The KOH was heated to 50 ° C. before addition
  • Example 13 19.6 g (60 mmol) of dibromododecane are dissolved in 25 ml of DMF at 30-35 ° C. When everything is dissolved, the mixture is cooled to 25-30 ° C. 15.5 ml of a solution of 40 mmol of dimethylamine in DMF are added dropwise. The temperature rises by 2-7 ° C and falls after 30 minutes. 5.8 g of a 48.4% solution of KOH (80%) in water are then added dropwise within 10 minutes. The temperature remains at 30 ° C for about 1 hour. A semi-solid mass precipitates when stirring, but dissolves again when stirring, for which KBr precipitates. The mixture is stirred at 50 ° C for 2 hours. The PH is then neutral.
  • the polymerization is initiated at 0-60 ° C.
  • Example 15 Like example 13 Instead of aqueous KOH, 13.5 ml of a 23% solution of KOH in methanol are used.
  • N N-dimethylaminoethyl acrylate
  • NN-dimethylamino propyl methacrylic acid amide is used.
  • Example 13 As in Example 13, 8 ml of an approximately 30% strength sodium methylate solution are used.
  • Example 18 19.6 g (60 mmol) of dibromo dodecane are dissolved in 25 ml of DMF at 30-35 ° C. and then cooled to 25-30 ° C. 15.5 ml of a solution of 40 mmol of dimethylamine in DMF are added dropwise. The temperature rises by 2-7 ° C and falls after 30 Minutes again. Then 4.3 g of a 40% solution of NaOH in water (80%) are added dropwise within 10 minutes. The temperature remains constant at 30 ° C for about 1 hour. The mixture is stirred at 50 ° C. for 2 hours until the pH is neutral.
  • the supernatant is then poured off from the precipitated monomer.
  • the process is repeated with 100 ml of ethyl acetate.

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Abstract

Verfahren zur Herstellung vernetzter Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung der Formel (I) in einer Eintopfreaktion, worin die Reste die angegebenen Bedeutungen haben.

Description

Beschreibung
Neues Verfahren zur Herstellung vernetzter Vinylpolymere auf der Basis quartärer Ammoniumgruppen mit Gallensäure-Adsorberwirkung
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Vinylpolymeren mit Gallensäure-Adsorberwirkung, die durch quartäre Ammoniumgruppen enthaltende Kohlenstoffketten vernetzt sind.
In der Industrie besteht ein großes Interesse an kostengünstigen und effizienten Verfahren zur Herstellung von pharamazeutischen Produkten.
Nicht-resorbierbare Polymere werden seit geraumer Zeit zur Bindung von Gallen- säuren therapeutisch genutzt. Insbesondere werden wasserunlösliche vernetzte Polymere, vorzugsweise mit quartären Ammoniumeinheiten eingesetzt, die analog zu lonenaustauscherharze („Resins") wirken. Diese Polymere binden in-vivo einen Teil der im Darm vorkommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab. Handelsprodukte dieses Typs enthalten z.B. die Wirkstoffe Cholestyramin und Colestipol. Sie werden beispielsweise zur Therapie von Hypercholesterinämie eingesetzt. Vergleiche ebenfalls WO 95/34588, WO 92/10522 und WO 95/19384. In der Patentanmeldung - WO 98/36002 - wird die Herstellung und ein Verfahren eines Gallensäureadsorbers offenbart. Nachteilig ist jedoch, daß dieses Verfahren eine Reinigung der Zwischenstufen erfordert. Zudem ergeben sich arbeits- und sicherheitstechnische Probleme hinsichtlich der Verwendung von Natriumhydrid.
Die Patentanmeldung (PCT/EP/98/00898) betrifft Verbindungen gemäß der Formel I, welche nachstehend im Sinne dieser Erfindung als vernetzte Vinylpolymere auf der Basis quartärer Ammoniumsalze bezeichnet wird:
Figure imgf000004_0001
Hai
Figure imgf000004_0002
CH2
Hai
CH2
R- N — R
CH2 ) Hai
Figure imgf000004_0003
worin bedeuten
A,B und D unabhängig voneinander H, CH3 ( CH2 ) f E und G unabhängig voneinander 0 oder NH F lineare oder verzweigte Alkyleneinheiten
( CH2 )g ,Phenylen,CH2-0-[-( CH2 )2-0-]n -CH2
Figure imgf000005_0001
0 0
.( CH CH CH— {CH V
Figure imgf000005_0002
CF
Figure imgf000005_0003
Figure imgf000005_0004
g 0 bis 36; h 0 bis 36 0 bis 36
CH — CH — K
Q eine Bindung, K NH, CH2 NH oder CH2CH2NH L H, CH3;
Ri und R2 unabhängig voneinander ( d- C8 )- Alkyl
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, NHR5, NR5R6, +NH3Cr, +NH2R5CI" +NHR5R6CΓ, +NR5R6R7CΓ, (CH2)WNH2, (CH2)WNHR5,
(CH2)WNR5R6,
(CH2)w +NH3Cr, (CH2)w +NH2R5Cr, (CH2)w +NHR5R6Cr,
(CH2)W +NR5R6R7CΓ, -COOR8, -CONHR8, w 1 bis 18
R5, R6, R7, R8, unabhängig voneinander (d -Cι0)-Alkyl a und d unabhängig voneinander 2 bis 10 , b 1 bis 8
Hai" Cl' ,Br" ,J", k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1 , m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995, wobei die Summe von k,q,m und n 1 ist.
Bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt für die Verbindungen der Formel I, in denen bedeutet
A, B, und D unabhängig voneinander H,CH3,
F ( CH2 )„ g 8 bis 12,
Figure imgf000006_0001
Q eine Bindung
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, +NH3CI", CH2-NH2, CH2-+NH3 Cl" a und d unabhängig voneinander 2 bis 3 h 0 bis 18 b 3 bis 6 Hai" Cl " k und q 0,1 bis 1 m und n 0 bis 0,8, besonders bevorzugt wird das erfindungsgemäße Verfahren eingesetzt für die Verbindungen der Formel I, in denen bedeutet
A, B, und D unabhängig voneinander H,CH3,
F ( CH2 )g
Q eine Bindung
g 8 bis 10,
Figure imgf000007_0001
a und d unabhängig voneinander 2 bis 3 b 3 bis 6
Hai" Cl " k und q 0,1 bis 1 m und n 0
Es wurde nun überraschender Weise festgestellt, daß ein verbessertes Verfahren zur Herstellung obiger Verbindungen in einer verfahrenstechnisch vorteilhaften Eintopfreaktion durchgeführt werden kann. Zudem konnte das Verfahren aus WO 98/36002 arbeits- und sicherheitstechnisch verbessert werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren als Eintopfreaktion zeichnet sich gegenüber einem Verfahren mit drei separaten Stufen, deren jede getrennt aufgearbeitet wird, durch eine bessere Steuerbarkeit und eine höhere Reproduzierbarkeit aus, da die Reaktionsbedinguπgen „in situ" definiert eingestellt werden können. Dies ermöglicht die Herstellung von gleichbleibenden Produkten großer Einheitlichkeit und Reinheit und damit von hoher Qualität, die für die weitere industrielle Nutzung von großer Bedeutung ist. Die Aufarbeitung von Produkten gleichbleibender Qualität führt zu Kostensenkungen, weil die Verfahrensparameter, die für die Aufarbeitung erforderlich sind, nicht für jeden Aufarbeitungsansatz neu optimiert werden müssen Für bestimmte Anwendungen in der Pharmaindustrie ist dies dringend erforderlich Um die vorteilhaften Eigenschaften der Verbindungen gemäß Formel 1 großtechnisch nutzen zu können, besteht ein dringender Bedarf diese kostengünstig zur Verfugung zu stellen
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung der Monomeren, deren Fallung und Polymerisation zu den vernetzten Viπylpolymeren gemäß Formel I
Es entstehen unter Vermischen ausgehend von einem sekundären Amm, einem Dihalogenalkan in Gegenwart von Alkalihydroxid Gemische oligomerer α,ω-dιbrom- sustituierter Ammoniumverbindungen, welche mit dialkyiaminogruppenhaltigen Acryl- oder Methacrylsauredenvaten umgesetzt werden, wobei infolge einer zweifachen Quaternisierung Bιs(meth)acrylat-Monomere oder Bιs(meth)acryiamιd-Mono- mere mit mindestens drei Ammoniumzentren erhalten werden Deren Fallung erfolgt mit einem geeigneten Fallungsmittel, vorzugsweise Ethylacetat Nachfolgendes Entfernen des Uberstandes ermöglicht unter Losen des Ruckstandes in Wasser eine radika sche Polymerisation zu den Polymeren gemäß Formel I
Der gesamte dreistufige Verfahrensablauf wird in einer Eintopfreaktion durchgeführt In der letzten Stufe kann mit anderen vinylischen Monomeren wie Allylaminhydro- Chlorid copolymeπsiert werden
Eintopfreaktion im Sinne dieser Erfindung bedeutet, daß die Reaktion der Edukte in situ an Ort und Stelle ausgeführt werden können Die eingesetzten Edukte, Zwischenprodukte und Nebenprodukt treten nicht störend und hindernd in der Reak- tioπskette (Figur 1 ) des Verfahrens auf und verursachen keine Einbuße der Aus- beute
Dieses Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in einer ersten Stufe ein oder mehrere unverzweigte oder verzweigte sekundäre Amme und / oder deren Aminsalze in inerten Losungsmitteln, vorzugsweise DMF, in Gegenwart von Carbonaten oder Metallhydroxiden mit einem verzweigten oder unverzweigten α,ω-Dιhalogenalkan umsetzt Selbstverständlich können anstelle der Halogenatome auch andere reaktive Austrittsgruppen vorhanden sein. Bei dieser Reaktion wird das Amin durch die Halogenverbindung alkyliert und anschließend quatemisiert. Der bei dieser Reaktion freiwerdende Halogenwasserstoff wird durch die Base gebunden. Das in der Patentanmeldung WO 98/36002 entsprechend verwendete sicher- heitstechπisch problematische Natriumhydrid kann durch die genannten Basen ersetzt werden. Erstaunlicherweise können sogar wäßrige Basen eingesetzt werden, ohne daß es zu störenden Nebenreaktionen kommt wie z.B. Substitution des Halogenatoms durch Hydroxid oder Eliminierungsreaktionen, die eine aufwendige Reinigung erforderlich machen. Selbstverständlich kann die Eintopfreaktion auch in Gegenwart von Natriumhydrid ausgeführt werden.
Die genannten Stickstoffverbindungen können unabhängig voneinander oder in einer Mischung eingesetzt werden. Bevorzugt wird jedoch Dimethylamin verwendet.
Als inerte Lösungsmittel im Sinne dieser Erfindung sind solche zu verstehen, wie z.B. Säureamide, N-Methylpyrrolidon, Sulfolan, Dimethylsulfoxid, Alkohole, die unter den gegebenen Reaktionsbedingungen selbst nicht oder nur in geringem Ausmaß reagieren oder deren Reaktioπsprodukte leicht abtrennbar sind. Vorzugsweise wird DMF verwendet.
Vorzugsweise wird als Base ein Metallhydroxid in fester gepulverter Form oder in Lösung eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid.
Als Base kommen ebenfalls Metallalkyle, Alkoholate sowie spezielle sterisch gehinderte, die selbst nicht oder nur unwesentlich alkyliert werden, wie Hünig-, Eiterbase, Alkalihexamethyidisilazan, Alkalifluorid, Phosphoramidate, Tetraalkylammoniumhy- droxide und andere in Frage. Anstelle der Dibromalkane sind ebenfalls beliebige unverzweigte Alkane mit anderen geeigneten Austrittsgruppen denkbar. Vorzugsweise werden jedoch unverzweigte Dibromalkane mit 8-14 Kohlenstoffatomen eingesetzt, besonders bevorzugt sind 10-12 Kohlenstoffatome.
Die aus den genannten Edukten gebildeten Reaktionsprodukte sind Gemische aus langkettigen Alkanen mit quartären Ammoniumeinheiten in der Kette mit jeweils einer endständigen Austrittsgruppe. Die Regulierung der Kettenlänge sowie die Produktverteilung wird durch die Art der Reaktanten, deren relative Mengen und Reaktionsführung bestimmt.
Je nach Stöchiometrie entsteht eine Produktverteilung von oligomeren Ammonium- salzen von niedrigerem oder höherem Molekulargewicht. Im Falle eingesetzter sekundärer Amine im Unterschuß bei entsprechender Menge an Base werden lineare oligomere Ammoniumsalze mit jeweils einer Austrittsgruppe an den Molekülenden erhalten.
Durch Auswertung der NMR-Spektren der Produkte aus Stufe 1 läßt sich der Grad der Oligomerisation n bestimmen (siehe Beispiele 1 -8).
Der erhaltene Ansatz wird in einer zweiten Stufe mit einem olefinischen Derivat, welches eine Dialkylaminogruppe enthält, vorzugsweise dialkylamino- substituierten Acrylsäurederivaten wie z.B.2-Dimethylaminoethyl( meth )acrylat, 3-Dimethylamino- propyl ( meth )acrylat,2- Dimethylamino ethyl (meth)acrylamid, 3-Dimethylamino- propyl (meth ) acrylamid oder 3-Dimethylaminoneopentylacrylat zweckmäßig im Überschuß, versetzt (Gegebenenfalls Zugabe eines Polymerisationsinhibitors). Nach beendeter Quarternisierung werden das Lösungsmittel und unverbrauchte Acrylsäurevorstufeπ mittels Abdestilliereπ oder Ausfällen oder extraktiver Methoden vollständig oder weitgehend entfernt. Vorzugsweise wird das gewünschte Produkt durch Zusatz eines geeigneten Lösungsmittel ausgefällt.
Bevorzugt wird die olefinische Komponente im Überschuß eingesetzt, damit ein oligomeres Ammoniumsalz, welches zwei polymerisierbare Endgruppen trägt erhalten wird. Dies ist vorteilhaft, da hierduch der Vernetzungsgrad (die Zahl der Vernetzungsbrückeπ im Verhältnis zum polymeren Kohlenstoffgerüst) im Polymer erhöht werden kann.
Der Überschuß an einer olefinischen Komponente ist genau dann gegeben, wenn die Zahl der olefinischen Eπdgruppen gleich der Zahl der vorher vorhandenen Austrittsgruppen ist (Vergleiche hierzu die eingesetzten Mengen in den Beispielen). Die Reinigung des Zwischenproduktes (Monomer) kann durch geeignete Maßnahmen erfolgen wie z.B. Extraktion oder Fällungsreaktionen. Beispielsweise kann das Produkt durch Zugabe eines geeigneten Fällungsmittels wie z.B. -Ethylacetat ausgefällt werden. Durch Rühren in inerten Lösungsmitteln, in denen das Produkt unlöslich ist, wobei jedoch die Verunreinigungen löslich sind, wird das Produkt aufgereinigt. Hierfür können Fälluπgsmittel wie z.B. Diisopropyläther, Methyl-tert-butyläther, Toluol und andere verwendet werden. Besonders bevorzugt ist jedoch Ethylacetat. Nach der Fällung wird überstehendes Fällungsmittel abgesaugt oder durch Dekantieren entfernt. Das ausgefällte Produkt wird gegebenenfalls durch erneutes Rühren mit dem Fällungsmittel und Entfernen des Überstandes weiter gereinigt. Durch Wahl von Ethylacetat als Fällungsmittel, welches die Polymerisation nicht inhibiert, ist eine Entfernung von Restmengen an überschüssigem Ethylacetat für die anschließende Polymerisation nicht erforderlich.
Die Polymerisation erfolgt in der dritten Stufe unter üblichen Bedingungen sowie unter Verwendung bekannter Initiatoren (Azoinitiatoreπ, z.B. 2,2'-Azobis [2(2-imida- zolin-2-yl) propan] dihydrochlorid, oder Peroxide). Die Polymerisation kann auf die bekannten beschriebenen Methoden vorgenommen und ionisch, radikalisch, therm- isch oder durch Bestrahlung initiiert werden. Vorzugsweise wird die Polymerisation radikalisch durchgeführt.
Die Monomeren können vor der Polymerisation durch Lösen in geeigneten Lösungsmitteln von überschüssigem Salz befreit werden.
Zur Erleichterung der Handhabbarkeit des Polymerisationsaπsatzes kann vor Beginn der Polymerisation Salz zugesetzt werden.
Die endgültige Reinigung der Polymeren erfolgt durch übliche Verfahrensschritte der Filtration, Ultrafiltration oder Zeπtrifugation. Das Trocknen erfolgt nach den üblichen Methoden.
Beim Arbeiten in Wasser wird die Initiierung durch einen wasserlöslichen Azoinitiator bevorzugt. Besonders bevorzugt sind Initiatoren, die untoxische oder wenig toxische Bruchstücke liefern. Durch eventuell wiederholtes Rühren mit den entsprechenden Salzlösungen kann man die Anionen austauschen. Die Isolierung erfolgt zweckmäßig durch Filtration oder Zentrifugation. Das Trocknen erfolgt nach den üblichen Methoden. Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterungen der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebenen Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird anhand des Reaktionsschemas (Formelschema 1 ) in seiner Reaktionskette dargelegt.
Formeischema 1 - Reaktionsschema (Zahlen geben das Molekulargewicht in g/mol der Edukte an):
1 Br— ( CH2-) Br + HN e„ + NaOH
' • ; 12 2 Br-(-CH2 -f CH2ι)2 Br + NaBr
12
328,1 45, 1 40 102,9 π Br
Figure imgf000012_0001
Beispiele
Beispiel 1
Zu 9,8 g (30 mmol) Dibromdodecan und 1 ,2 g (15 mmol) Dimethylaminhydrochlond in 20 ml DMF werden unter Ruhren portionsweise 2,1 g (30 mmol) 80%-ιges gepul- vertes Kaliumhydroxid zugegeben Es wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt
Es werden 6,4 g (45 mmol) N,N-Dιmethylamιnoethylacrylat und 0,1 g Hydrochinon zum Ansatz gegeben und 30 Stunden bei 75°C gerührt Anschließend wird DMF im Vakuum abdestil ert und der Ruckstand 3 mal mit je 300 ml Aceton ausgeruhrt Das Aceton wird verworfen Der Rückstand wird in Methylenchloπd / Methanol gerührt, vom Salz abfiltriert und erneut eingeengt
Der Ruckstand wird in 50 ml Wasser aufgenommen und unter Stickstoff auf 40 °C erwärmt Durch Zugabe von 0,15 g 2,2'-Azobιs [2 ( 2-ιmιdazolιn-2-yl) propan]-dιhy- drochlond wird die Polymerisation eingeleitet Danach wird 1 Stunde bei 60°C ge- rührt, nach erneuter Zugabe der anfänglichen Initiatormenge wird weitere 4 Stunden auf 60°C erhitzt, wobei man durch Zugabe von Wasser dafür sorgt, daß die Ruhrbarkeit erhalten bleibt Anschließend werden 50 ml gesattigte Kochsalzlosung zum Ansatz zugegeben und ultrafiltriert bis der Ansatz weitgehenst von Wasserresten befreit ist Dieser Vorgang wird noch einmal wiederholt Durch wiederholte Zugabe von Wasser wird bis zur Halogenidfreiheit des Filtrates ultrafiltπert und gefriergetrocknet
Ausbeute 7,2g n = 2
NMR-Spektrum nach Stufe 1 Hierzu wird von einer Probe das DMF abdestilhert, der Ruckstand mit Hexan und Wasser geschüttelt und das Hexan verworfen Danach wird mit Methylenchlorid extrahiert, das Methylenchlond abdestilhert und der Ruckstand im Vakuum getrocknet Danach wird in DMSO-d6 gelost 1 H-NMR:( DMSO d6 ) δ= 3,5( t,4H,CH2-Br ),3,2-3,3 (m,8H,N-CH2 ); 3,0(s, 12H, N- CH3),1 ,8 (m, 4H,aliph. CH2 ), 1 ,6-1 ,7 ( m,8H,aliphat.CH2 ),1 ,2-1 ,4 (m,48 H,aliph.CH2 ) ppm.
NMR-Spektrum nach Stufe 2:
1 H-NMR (DMSO d6) δ= 6,0-6,4 (m, 6H, olefin.H ), 4,5-4,6 ( m, 4H, 0-CH2 ), 3,7-3,8 (m,
4H, N-CH2), 3,2-3,5 (m, 12 H, N-CH2), 3,0 und 3,3 ( 2s, je 6H, N-CH3), 1 ,2-1 ,4 und 1 ,6-1 ,8 (2m, 60 H, CH2 ) ppm.
Beispiel 2
Wie Beispiel 1 unter Verwendung von 9,8g 1 ,12-Dibromdodecan, 1 ,6 g Dimethyl- aminhydrochlorid anstelle von 1 ,2g, 25 ml DMF und 2,8 g 80%iger gepulverter KOH anstelle von 2,1 g.
Ausbeute: 6,9 g
Oligomehsationsgrad n=4
Beispiel 3 Wie Beispiel 1 unter Verwendung von 9,8g 1 ,12-Dibromdodecan, 0,8 g Dimethyl- aminhydrochlorid anstelle von 1 ,2g, 25 ml DMF und 1 ,4 g 80%iger gepulverter KOH anstelle von 2,1g.
Ausbeute: 8,8 g Oligomerisationsgrad n=1 Beispiel 4
Wie Beispiel 1 unter Verwendung von 9,8g 1 ,12-Dibromdodecan, 1 ,4 g Dimethyl- aminhydrochloridanstelle von 1 ,2g, 25 ml DMF und 2,5 g 80%iger gepulverter KOH anstelle von 2,1 g.
Ausbeute: 7,3 g
Oligomerisationsgrad n=3
Beispiel 5
Wie Beispiel 1 unter Verwendung von 9,8g 1 ,12-Dibromdodecan, 1 ,8 g Dimethyl- aminhydrochlorid anstelle von 1 ,2 g, 23 ml DMF und 3,2 g 80%iger gepulverter KOH anstelle von 2,1 g.
Ausbeute: 5,0 g Oligomerisationsgrad π=7
Beispiel 6
Wie Beispiel 1 unter Verwendung von 59 g 1 ,12-Dibromdodecan, 9,8 g Dimethyi- aminhydrochlorid, 150 ml DMF und 16,9 g 80%iger gepulverter KOH.
Ausbeute: 39,5 g Oligomerisationsgrad n=3-4 Beispiel 7
Wie Beispiel 1 unter Verwendung von 9,8 g Dibromdodecan, 2,0 g Dimethylaminhydrochlorid anstelle von 1 ,2g, 20 ml DMF und 3,5 g 80%-iger gepulverter KOH anstelle von 2,1 g.
Ausbeute: 2g
Oligomerisationsgrad n= 12
Beispiel 8 Zu 124,7g Dibromdodecan und 20,7g Dimethylaminhydrochlorid in 350 ml DMF werden unter Rühren bei 25-30X portionsweise 35,6g 80%-iges gepulvertes Kaliumhydroxid zugegeben. Hierbei kann gelegentliches leichtes Kühlen erforderlich sein. Anschließend läßt man bei ca. 35°C ausreagieren. Nach Ende der exothermen Reaktion erwärmt man noch 3-4 Std. auf 40°C. Danach läßt man noch 24 Std. bei R.T. rühren.
Danach gibt man 60,1 g N,N-Dimethylaminoethylacrylat und 1 g Hydrochinon zum Ansatz und rührt 30 Std. bei 75°C . Anschließend wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand 3 mal mit je 300 ml Aceton ausgerührt. Das Aceton wird verworfen. Der Rückstand wird in Methylenchlorid / Methanol gerührt, dann wird vom Salz abfiltriert und erneut eingeengt.
Der Rückstand wird in 600 ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 40 °C erwärmt. Durch Zugabe von 0,6 g 2,2'-Azobis[2 ( 2-imidazolin-2-yl) propan ]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Danach wird 1 Stunde bei 60°C gerührt, nach erneuter Zugabe der anfänglichen Initiatormenge wird weitere 4 Stunden auf 60°C erhitzt, wobei man durch Zugabe von Wasser dafür sorgt, daßdie Rührbarkeit erhalten bleibt. Danach gibt man 500 ml gesättigte Kochsalzlösung zum Ansatz und ultrafiltriert bis der Ansatz weitgehend vom Wasser befreit ist. Dieser Vorgang wird noch einmal wiederholt. Anschließend wird durch wiederholte Zugabe von Wasser bis zur Halogenidfreiheit des Filtrates ultrafiltriert.. Danach wird gefriergetrocknet.
Ausbeute : 71 g Oligomerisationsgrad n = 4
Beispiel 9
Zu 19,6g (60mmol) Dibromdodecan und 3,3g (40 mMol) Dimethylaminhydrochlorid in 50 ml DMF werden unter Rühren 5,6 g (80 mMol) 80 %-iges gepulvertes Kalium- hydroxid in einer Portion zugegeben. Es wird 6 Std. bei R.T. und 4 Std. bei 40-45°C gerührt.
Danach gibt man 0,3g Hydrochinon und 8,6g (60 mMol ) N,N-Dimethylamino- ethylacrylat zum Ansatz und rührt 30 Std. bei 70-75°C.Anschiießeπd wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand 3 mal mit Aceton digeriert. Das Aceton wird verworfen.
Der Rückstand wird im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit. Der Rückstand wird in 100ml Wasser gelöst und unter Stickstoff auf 40°C erwärmt. Durch Zugabe von 0,3g 2,2/-Azobis[2(2-imidazolin-2yl) propan ]-dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Danach wird 1 Std. bei 60°C gerührt, nach erneuter Zugabe der anfäng- liehen Initiatormeπge wird weitere 3 Std. auf 60°C erhitzt. Weitere Zugabe von Wasser ist nicht erforderlich. Der Ansatz ist gut rührbar. Danach werden 100ml gesättigte Kochsalzlösung hinzugefügt und 30 Min. gerührt. Anschließend verfährt man wie in Beispiel 9 beschrieben.
Ausbeute: 15, 1 g Beispiel 10
Wie Beispiel 10 DMF wird bei 0,01 mbar im Olpumpenvakuum abdestilhert bis die Sumpftemperatur 70°C erreicht Der Ruckstand wird in 100ml Wasser und 25ml Methanol gelost und wie in Beispiel 10 polymeπsiert Man rührt mit 100ml gesättigter Kochsalzlosung 30 Min und saugt dann über eine Glassinternutsche ab Der Vorgang wird noch einmal wiederholt Anschließend wird auf der Nutsche mit Wasser halogenidfrei gewaschen, gut abgesaugt und der Filterkuchen gefriergetrocknet
Ausbeute 14,8 g
Beispiel 11
Wie Beispiel 10 Vor Zugabe der KOH wurde das DMF mit den übrigen Reaktionspartnern auf 40°C erhitzt Nach einiger Zeit erfolgte eine schwach exotherme Reaktion Nach deren Abklingen wurde noch 3 Stunden auf 50° C erhitzt Danach wurde wie in Beispiel 10 weitergearbeitet
Ausbeute 14,3 g
Beispiel 12 Wie Beispiel 12 Vor Zugabe der KOH wurde auf 50°C erhitzt
Ausbeute 14,9 g
Beispiel 13 19,6g ( 60mMol ) Dibromdodecan werden in 25 ml DMF bei 30-35 °C gelost Wenn alles gelost ist wird auf 25-30 °C abgekühlt Es werden 15,5 ml einer Losung von 40 mMol Dimethylamin in DMF zugetropft Die Temperatur steigt um 2-7 °C und fallt nach 30 Minuten wieder ab. Dann werden 5,8 g einer 48,4 % igen Lösung von KOH (80 % ig) in Wasser innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Die Temperatur bleibt ca. 1 Stunde bei 30 °C. Beim Rühren fällt eine halbfeste Masse aus, geht aber beim Rühren wieder in Lösung, dafür fällt KBr aus. Es wird 2 Stunden bei 50°C nachge- rührt. Der PH ist dann neutral. Anschließend werden 30 mg Hydrochinon werden in 9,2 ml (8,6g (60 mMol )) N,N-Dimethylaminoethylacrylat gelöst. Die Lösung wird zum Ansatz gegeben und 22 Stunden bei 70-75 °C gerührt und anschließend Vom KBr wird abgesaugt ( 4,3 g ). Zum Filtrat werden 150 ml Ethylacetat geben und 10 min. gerührt. Der Vorgang wird mit 100 ml Ethylacetat wiederholt. Der Rückstand wird unter Stickstoff in 80 ml Wasser gelöst. Es werden 50 mg 2,2'-Azobis[2(2- imidazolin-2yl) propan ]-dihydrochlorid zugegeben.
Bei 0-60 °C wird die Polymerisation eingeleitet.
Nach 1 Stunde werden 50 ml Wasser und 30 mg Initiator zugegeben, dann wird 4 Stunden bei 60 °C nachgerührt. Danach werden 100ml gesättigte Kochsalzlösung hinzugefügt. Es wird abgesaugt und Chloridfrei gewaschen. Abschließend wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 14,1 g
Beispiel 14
Wie Beispiel 13.
Anstelle von wäßriger KOH werden 13,5 ml einer 23%igen Lösung von KOH in Methanol eingesetzt.
Ausbeute: 14;0 g
Beispiel 15 Wie Beispiel 13 Anstelle von wäßriger KOH werden 13,5 ml einer23%igen Lösung von KOH in Methanol eingesetzt.
Anstelle von N,N-Dimethylaminoethylacrylat wird NN-Dimethylamino propylmetha- crylsäureamid eingesetzt.
Ausbeute: 13,5 g
Beispiel 16
Wie in Beispiel 13. Anstelle von wäßriger KOH werden 8 ml einer ca. 30%igen methaπolischen Natrium-methylatlösung eingesetzt.
Bei dieser Vorgehensweise fällt kein KBr aus ein Filtrieren vor derPolymerisation entfällt.
Ausbeute : 16,3 g
Beispiel 17
Wie Beispiel 13.
Anstelle von wäßriger KOH werden 4,3 g einer 40%igen Lösung von NaOH in Wasser eingesetzt.
Bei dieser Vorgehensweise fällt kein KBr aus und ein Filtrieren vor der Polymerisation entfällt.
».
Beispiel 18 19,6g ( 60mMol ) Dibromdodecan werden in 25 ml DMF bei 30-35 °C gelöst und anschließend auf 25-30 °C abgekühlt. Es werden 15,5 ml einer Lösung von 40 mMol Dimethylamin in DMF zugetropft. Die Temperatur steigt um 2-7 °C und fällt nach 30 Minuten wieder ab. Dann werden 4,3 g einer 40 % igen Lösung von NaOH in Wasser ( 80 % ig ) innerhalb von 10 Minuten zugetropft. Die Temperatur bleibt ca. 1 Stunde bei 30 °C konstant. Es wird 2 Stunden bei 50°C bis zur pH-Neutralität gerührt. 30 mg Hydrochinon werden in 9,2 ml = 8,6g (60 mMol ) N,N-Dimethylaminoethyl- acrylat gelöst. Die Lösung wird zum Ansatz gegeben und 22 Stunden bei 70-75 °C gerührt.
Dann werden150 ml Ethylacetat zum Filtrat gegeben und es wird10 min. gerührt.
Daraufhin wird der Überstand vom ausgefallenen Monomer abgegossen. Der Vor- gang wird mit 100 ml Ethylacetat wiederholt.
Der Rückstand wird unter Stickstoff in 80 ml Wasser gelöst und mit 50 mg 2,2;- Azobis[2(2-imidazoliπ-2yl) propan ]-dihydrochlorid versetzt. Bei 50-60 °C wird die Polymerisation eingeleitet. Nach 1 Stunde werden 50 ml Wasser und 30 mg Initiator zugegeben, und 4 Stunden bei 60 °C nachgerührt. Es werden 100 ml gesättigte Kochsalzlösung hinzugefügt, anschließend abgesaugt und chloridfrei gewaschen.
Abschließend wird gefriergetrocknet.
Ausbeute: 17,3 g

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung vemetzter Vinylpolymere auf der Basis quartärer Ammoniumsalze, wobei ein (Meth)acrylat-Monomer oder (Meth)acrylamid- Monomer, das mindestens drei quartäre Ammoπiumzentren enthält radikalisch entweder homopolymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren wie Allylaminhydrochlorid copolymerisiert wird, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren als Eintopfreaktion ausgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , enthaltend folgende Schritte: (a) Vermischen von sekundären Aminen und / oder sekundären Aminsalzen, vorzugsweise Dimethylamin mit verzweigten und/oder unverzweigten Dihalo- genalkanverbindung, vorzugsweise 1 ,12-Dibromdodecan in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise DMF, und einer Base, vorzugsweise einem Alkalihydroxid;
(b) Vermischen von (a) mit olefinischen Derivaten, welche eine Dialkylaminogruppe enthalten, vorzugsweise ein Dialkylaminoacrylderivat, im Überschuß;
(c) Fällung des Reaktionspoduktes aus (b) mit Ethylacetat unter Absaugen oder Dekantieren des Überstandes;
(d) Radikalische Polymerisation des Produktes aus Schritt (c) in Wasser.
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