DE19705963A1 - Vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung - Google Patents

Vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung

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Axel Dr Hoffmann
Eugen Dr Falk
Brigitte Dr Hoersch
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Description

Die Erfindung betrifft durch quaternäre Ammoniumsalze vernetzte Vinylpolymere mit Gallensäure-Adsorberwirkung, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie die Verwendung dieser Polymere als Arzneimittel zur Verringerung der Gallensäure- Rückresorption im Darm mit dem Ziel der Senkung des Serum-Cholesterinspiegels im Blut (Therapie von Hypercholesterinämie).
Gallensäuren bzw. deren Salze sind natürliche Detergenzien und haben eine wichtige physiologische Funktion bei der Fettverdauung und bei der Fettresorption. Als Endprodukte des Cholesterinstoffwechsels werden sie in der Leber synthetisiert, in der Gallenblase gespeichert und von dort als Bestandteil der Galle in den Darm abgegeben, wo sie ihre physiologische Wirkung entfalten. Der größte Teil (ca. 85- 90%) der sezernierten Gallensäuren (ca. 16g/Tag) wird über den enterohepatischen Kreislauf vorzugsweise im terminalen Ileum wieder von der Darmwand resorbiert und in die Leber zurücktransportiert, also recycliert. Nur 10-15% der Gallensäuren werden mit den Faeces ausgeschieden. In der Leber kann über ein Regelkreissystem eine Verringerung der Gallensäuremenge durch Nachsynthese von Gallensäuren aus Cholesterin bis zu einem gewissen Grad ausgeglichen werden. Eine Verringerung des Lebercholesterinspiegels führt zur Steigerung der Aufnahme von Cholesterin aus dem Blutserum und senkt somit den Cholesterinspiegel im Blutserum. Letztlich kann also durch eine Unterbindung der Gallensäurerückresorption mittels geeigneter Inhibitoren oder Gallensäureadsorber im Darm der enterohepatische Kreislauf unterbrochen und dadurch der Serumcholesterinspiegel im Blut gesenkt werden. Ein zu hoher Serumcholesterinspiegel gilt in der Medizin als bedenklich, da er zu Atherosklerose führt und damit das Herzinfarktrisiko steigt. Daher gibt es viele Therapieansätze zur Behandlung von Hypercholesterinämie. Einer dieser Ansätze ist die Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs. Mit diesem Ansatz können ferner alle Krankheiten therapiert werden, bei denen eine Inhibierung der Gallensäurerückresorption im Dünndarm wünschenswert erscheint.
Im Stand der Technik wurden beschrieben:
  • a) Polymere Gallensäure-Adsorber:
    Nicht resorbierbare Polymere werden seit geraumer Zeit zur Bindung von Gallensäuren therapeutisch genutzt. Insbesondere werden hierzu unlösliche zumeist vernetzte Polymere eingesetzt, die quarternisierte Stickstoffzentren enthalten und ähnlich wie Anionenaustauscher wirken. Diese Polymere binden einen Teil der im Darm vorkommenden Gallensäureanionen über vorwiegend ionische Wechselwirkungen und transportieren sie aus dem Darm ab. Handelsprodukte dieses Typs enthalten z. B. die Wirkstoffe Cholestyramin und Colestipol. Sie werden beispielsweise zur Therapie von Hypercholesterinämie eingesetzt.
  • b) Gallensäure-Resorptionsinhibitoren (Rezeptorblocker):
    Neben den polymeren Gallensäureadsorbern wurde auch der Wirkansatz der Gallensäure-Resorptionsinhibition verfolgt. Hier werden die Gallensäurerezeptorstellen im terminalen Ileum durch Moleküle blockiert, die analog den Gallensäuren Wechselwirkungen mit den Rezeptoren eingehen können, aber im Unterschied zu den Gallensäuren nicht resorbiert werden. Durch diese Rezeptorblockade können die Gallensäuren nicht mehr resorbiert werden und werden dann mit den Faeces ausgeschieden. Beispiele für polymere Gallensäurerezeptorblocker finden sich in EP 0 549 967. Hierin werden Gallensäurepolymere und -oligomere beschrieben, in denen Gallensäuremoleküle lateral an ein Polymerbackbone angeknüpft sind.
Die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen weisen folgende Nachteile auf.
  • a) Polymere Gallensäureadsorber:
  • 1. Alle bisher auf dem Markt befindlichen polymeren Gallensäureadsorber haben den Nachteil der hohen Dosierung (10-30 g/Tag; empfohlene Dosis bei Cholestyrnmin z. B. 12 g/Tag). Die hohe Tagesdosis ist bei den bisher bekannten Polymeren auf eine geringe Bindungsrate bzw. auf eine teilweise Wiederfreisetzung der adsorbierten Gallensäuren im isotonen Darmmedium zurückzuführen.
  • 2. Geringe Compliance beim Patienten, aufgrund des fischartigen Geruchs und des unangenehmen, sandartigen Geschmacks sowie der sandigen Konsistenz des Pulvers der Adsorber (z. B. Cholestyramin). Die bisherige Darreichungsform ist problematisch, da sich das Adsorberpulver nicht in Wasser löst, sondern nur als Suspension aufgeschlämmt werden kann. Zur Compliance-Verbesserung müssen z. T. mehr als 50% geschmacks- und geruchsverbessernde Additive zugesetzt werden, so daß dadurch die Tagesdosis an Adsorbermedikament weiter erhöht wird.
  • 3. Die bisher bekannten Adsorber wirken nicht selektiv genug und binden ebenfalls Vitamine (z. B. Vitamin K) und andere physiologisch wichtige Stoffe, so daß es zu Mangelerscheinungen (z. B. Avitaminosen) kommen kann.
  • 4. Es fehlt eine dämpfende Wirkung auf den Cholesterinstoffwechsel der Darmbakterien.
  • b) Gallensäure-Resorptionsinhibitoren:
  • 1. Bei allen bisher bekannten niedermolekularen Resorptionsinhibitoren besteht die Gefahr cytotoxischer Nebenwirkungen durch Resorption im Darm. So können Pinocytose und andere Transportmechanismen zur Resorption dieser niedermolekularen Inhibitoren nicht ausgeschlossen werden. Eine nichtsystemische Wirkung kann nicht garantiert werden.
  • 2. Als unangenehmer Nebeneffekt kann bei den bisher bekannten Gallensäure- Resorptionsinhibitoren, wegen der durch die Rezeptorblockade verursachten Erhöhung der Gallensäurekonzentration im Darm, Diarrhö auftreten.
Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung:
Es war Aufgabe der vorliegenden Erfindung, einen nichtsystemisch wirkenden polymeren Wirkstoff zur Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs herzustellen, der die oben genannten Nachteile nicht mehr besitzt.
Die Aufgabe wird gelöst indem Gallensäuremoleküle oder niedermolekulare Gallensäure-Resorptionsinhibitor-Moleküle kovalent oder über eine Spacergruppe, fest an ein Polymermolekül gebunden werden, so daß sie nicht mehr selbst resorbierbar sind, aber ihre resorptionsinhibierende Wirkung noch behalten. Auf diese Weise können die teilweise auftretenden systemischen cytotoxischen Nebenwirkungen der niedermolekularen Resorptionsinhibitoren, die durch deren eigene Resorption verursacht werden können, vermieden werden. Das Polymer seinerseits ist zu groß, um noch resorbiert werden zu können. Das Polymer enthält zusätzlich Gallensäureadsorber-Zentren, z. B. quarternisierte Stickstoff-Zentren, im Molekül. Diese verringern die durch die Rezeptorblockade erhöhte Gallensäurekonzentration im Darm, indem sie Gallensäureanionen binden und adsorbieren.
Polymere dieses Typs besitzen somit eine duale Wirkung. Sie wirken zum einen durch die kovalent fest gebundenen Rezeptorblocker-Einheiten als polymere Gallensäure-Resorptionsinhibitoren und zum zweiten als Gallensäureadsorber.
Die Erfindung betrifft daher vernetzte Vinylpolymere der Formel I
worin bedeuten
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;
f 0 bis 8;
E und G unabhängig voneinander O oder NH;
g 0 bis 36;
r 0 bis 36;
K NH, CH2NH oder CH2CH2NH;
Q eine Bindung,
L H, CH3;
R1 und R2 unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl;
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, NHR5, NR5R6, ⁺NH3Cl⁻, ⁺NH2R5Cl⁻, ⁺NHR5R6Cl⁻, ⁺NR5R6R7Cl⁻, (CH2)wNH2, (CH2)wNHR5, (CH2)wNR5R6, (CH2)w⁺NH3Cl⁻, (CH2)w⁺NH2R5Cl⁻, (CH2)w⁺NHR5R6Cl⁻ (CH2)w⁺NR5R6R7Cl⁻, -COOR8, -CONHR8,
w 1 bis 18;
R5, R6, R7, R9 und R10 unabhängig voneinander (C1-C14)-Alkyl;
R8 NH2, NHR5, NR5R6, ⁺NH3Cl⁻, ⁺NH2R5Cl⁻, ⁺NHR5R6Cl⁻, ⁺NR5R6R7Cl⁻, (CH2)wNH2, (CH2)wNHR5, (CH2)wNR5R6, (CH2)w⁺NH3Cl⁻, (CH2)w⁺NH2R5Cl⁻, (CH2)w⁺NHR5R6Cl⁻, (CH2)w⁺NR5R6R7Cl⁻;
a und d unabhängig voneinander 2 bis 10;
b 0 bis 3;
x 2 bis 22;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1;
m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen A, B und D unabhängig voneinander bedeuten: H, CH3(CH2)f, worin f eine Zahl von 0 bis 8 ist; besonders bevorzugt: H, CH3.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen E und G gleich NH sind.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen F bedeutet
worin g eine Zahl von 8 bis 24 und r eine Zahl von 0 bis 18 ist; besonders bevorzugt (CH2)g, worin g eine Zahl von 8 bis 22 ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen Q bedeutet:
eine Bindung oder
besonders bevorzugt eine Bindung.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R1 und R2 gleich CH3 oder -CH2-CH3 sind, besonders bevorzugt CH3.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen R3 und R4 unabhängig voneinander bedeuten:
worin R8 gleich (CH2)w⁺N(CH3)3Cl⁻, worin w eine Zahl von 1 bis 8 ist;
besonders bevorzugt:
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen a und d jeweils 3 bedeuten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen b gleich 1 ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen k 0,1 bis 1 bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen q 0,1 bis 1 bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen m 0 bis 0,8 bedeutet.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen n 0 bis 0,8; besonders bevorzugt 0 bedeutet.
Die Summe aus k + q + m + n muß 1 betragen.
Bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;
f 0 bis 8;
E und G NH;
g 8 bis 34;
r 0 bis 18;
Q eine Bindung
R1 und R2 CH3, -CH2-CH3;
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, ⁺NH3Cl⁻, CH2-NH2, CH2-⁺NH3Cl⁻, -CONHR8
R8 (CH2)w⁺N(CH3)3Cl⁻;
w 1 bis 8;
a und d jeweils 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k 0,1 bis 1;
q 0,1 bis 1;
m 0 bis 0,8;
n 0 bis 0,8;
wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen die folgende Kombinationen aufweisen:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3;
Q eine Bindung;
E und G NH;
F (CH2)g;
g 8 bis 22;
R1 und R2 CH3;
R3 und R4
a und d jeweils 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻;
k 0,1 bis 1;
q 0,1 bis 1;
m 0 bis 0,8;
n 0;
wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
Die Erfindung betrifft weiterhin Verfahren zur Herstellung von vernetzten Vinylpolymeren der Formel I.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(Meth)acrylat-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in wäßrigem Medium in Gegenwart eines wasserlöslichen Radikalinitiators radikalisch entweder homopolymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren wie z. B. Allylaminhydrochlorid, copolymerisiert.
Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(Meth)acrylat-Monomer, das mindestens ein quarternäres Ammoniumzentrum enthält, in einer Michael-Addition mit einem aminogruppen­ haltigen vinylischen Polymer, z. B. Polyvinylamin, im basischen Milieu polymeranalog umsetzt.
Die Erfindung betrifft weiterhin Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, sowie Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I und einen oder mehrere weitere lipidsenkende Wirkstoffe.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Anwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel; insbesonders als Antihyperlipidämikum.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen, sowie von Hyperlipidämie.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur konzentrationsabhängigen Reduzierung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt.
Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur nicht systemischen Senkung erhöhter Serumcholesterin- und Blutfettwerte zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe auf in den Beispielen beschriebene Produkte und Ausführungsformen einzuschränken.
Beispiel 1a
48,8 g (30,5 ml; 0,20 mol) 1,6-Dibromhexan, 76,0 g (80,8 ml; 0,45 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 1,0 g Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 50 ml DMF und 50 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 96 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 7°C gekühlt und in 5°C kaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit 500 ml kaltem Aceton 1 Std. im Eisbad gerührt und dann erneut abfiltriert. Ausbeute: 110,6 g Beispiel 1a.
1H NMR (D2O): δ = 1,42 ppm (m, 4H, CH2), 1,76 (m, 4H, CH2), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,05 (m, 4H, CH2), 3,09 (s, 12H, CH3), 3,26-3,42 (m, 12H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H).
Beispiel 1b
Zu einer Lösung von 3,0 g Beispiel 1a in 12 ml Wasser wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 45 mg Ammoniumperoxodisulfat und eine winzige Menge Eisen(II)chlorid gegeben und die Mischung 2 Std. gerührt. Dann wurden weitere 45 mg Ammoniumperoxodisulfat zugegeben und die Mischung 2 Std. lang auf 65°C erwärmt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde abgesaugt und durch ein Sieb mit Maschenweite 200 µm gepreßt. Dann wurde es mit 150 ml Wasser 30 min lang gerührt. Das Polymer wurde im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und dann mit mit Wasser nachgewaschen. Es wurde 18 Std. bei 40°C im Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 2,1 g Beispiel 1b.
Elementaranalyse:
berechnet C 58,1%; H 9,8%; N 11,3%; Cl 14,3%;
gefunden: C 58,3%; H 9,7%; N 11,4%; Cl 14,0%.
Beispiel 2a
30,0g (0,10 mol) 1,10-Dibromdecan (Fa. Acros Chimica), 34,0g (0,20 mol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 0,60 g (5,4 mmol) Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 37,5 ml DMF und 37,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit 500 ml kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 58,5 g Beispiel 2a.
1H NMR (D2O): δ = 1,34 ppm (m, 4H, CH2), 1,72 (m, 4H, CH2), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,04 (m, 4H, CH2), 3,08 (s, 12H, CH3), 3,26-3,41 (m, 20H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H).
Beispiel 2b
Zu einer Lösung von 49,4 g (77,27 mmol) Beispiel 2a in 200 ml Wasser wurden 490 mg (1,0 Gew.-%) Radikalinitiator VA-044 (2,2'-Azobis[2-(2'-imidazolin-2-yl)propan]­ dihydrochlorid, Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang im Ultraschallbad entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C und dann 1 Std. lang bei 60°C gerührt. Dann wurden abermals 167 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung 9 Std. bei 60°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 350 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 35 Std. bei 60°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung 3× ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 45,1 g Beispiel 2b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 61,0%; H 10,2%; N 10,2%; Cl 12,9%;
gefunden: C 61,1%; H 10,0%; N 10,3%; Cl 12,5%
Beispiel 3a
25,0g (75 mmol) 1,12-Dibromdodecan, 28,1 g (165 mmol) N-[3-(Dimethylamino)­ propyl]methacrylamid und 500 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 20 ml DMF und 20 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in 1,5 l eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 2 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 46,6 g Beispiel 3a.
1H NMR (D2O): δ = 1,32 ppm (m, 4H, CH2), 1,72 (m, 4H, CH2), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,03 (m, 4H, CH2), 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 24H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H).
Beispiel 3b
Zu einer Lösung von 39,6 g (60,23 mmol) Beispiel 3a in 160 ml Wasser wurden 396 mg (1,0 Gew.-%) Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 1 Std. lang im Ultraschallbad entgast und dann 1 Std. lang Stickstoff in die Lösung eingeleitet. Die Mischung wurde dann unter Stickstoff-Atmosphäre 5 Std. lang bei 45°C gerührt. Dann wurden abermals 396 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung bei 50°C gerührt. Bereits nach 30 min nahm die Viskosität der Lösung so stark zu, daß 200 ml entgastes Wasser zur Verdünnung zugegeben wurden. Danach wurde der Ansatz weitere 9 Std. bei 50°C gerührt. Da in einer DC-Kontrolle noch Monomer nachgewiesen werden konnte, wurden erneut 100 mg VA-044, gelöst in wenig entgastem Wasser, zugegeben und die Mischung insgesamt weitere 28 Std. bei 50°C gerührt. Es wurde ein farbloses Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und mit wenig Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Rohausbeute: 36,2 g. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid Chlorid) mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung 3× ausgerührt und im Vakuum abfiltriert. Dann wurde mit Wasser nachgewaschen. Das Polymer wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 33,1 g Beispiel 3b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 62,2%; H 10,4%; N 9,7%; Cl 12,2%;
gefunden: C 62,3%; H 10,5%; N 9,7%; Cl 12,0%.
Beispiel 4a
680 mg 1,16-Dibromhexadecan, 605 mg N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 10 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 5 ml DMF und 5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in 750 ml eiskaltes Aceton eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 1,06 g Beispiel 4a.
1H NMR (D2O): δ = 1,32 ppm (m, 4H, CH2), 1,72 (m, 4H, CH2), 1,95 (br. s, 6H, Allyl- CH3), 2,03 (m, 4H, CH2), 3,07 (s, 12H, CH3), 3,25-3,40 (m, 32H, Alkylen-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl-H), 5,74 (br. s, 2H, Vinyl-H).
Beispiel 4b
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 4a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene weiße Gel wurde mit einem Ultraturrax (IKA) homogenisiert und dann in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5kDalton) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× in gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und dann in Wasser ultrafiltriert. Das Polymer wurde bis zur Gewichtskonstanz gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 4b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 64,2%; H 10,8%; N 8,8%; Cl 11,2%;
gefunden: C 64,%; H 11,0%; N 8,6%; Cl 11,0%.
Beispiel 5a
10,9g (41,4 mmol) α,α'-Dibrom-p-xylol (Aldrich), 14,1 g (82,7 mmol) N-[3- (Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 280 mg Hydrochinon wurden in 250 ml DMF gelöst. Die Lösung wurde 14 Tage lang bei Raumtemperatur im Dunkeln gerührt. Da bei der anschließenden DC-Kontrolle noch Edukt nachweisbar war, wurde die Mischung weitere 4 Wochen gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in 1,5 l eiskaltes Aceton eingetropft. Die Mischung wurde noch 1 Std. im Eisbad gerührt und der entstandene kristalline Niederschlag im Vakuum abfiltriert und mit kaltem Aceton gewaschen. Ausbeute: 22,0 g Beispiel 5a.
1H NMR (D2O): δ= 1,95 ppm (br. s, 6H, Allyl-CH3), 2,19 (m, 4H, CH2), 3,12 (s, 12H, CH3), 3,30-3,45 (m, 8 H, Alkylen-CH2), 4,60 (s, 4H, Aryl-CH2), 5,50 (br. s, 2H, Vinyl- H), 5,72 (br. s, 2H, Vinyl-H), 7,69 (s, 4H, Aryl-H).
Beispiel 5b
Zu einer Mischung aus 1,42 ml konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser wurden 0,86g (15 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 9,13g (15 mmol) Beispiel 5a und 160 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 7 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Dieses wurde homogenisiert, im Vakuum abfiltriert und zunächst mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und dann mit Walser nachgewaschen. Das Polyiner wurde bei 50°C im Vakuumtrockenschrank bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute: 6,7 g. Beispiel 5b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 60,6%; H 8,6%; N 10,9%; Cl 13,8%;
gefunden: C 60,5%; H 8,8%; N 10,7%; Cl 13,4%.
Beispiel 6a
1,72 g α,ω-Dibrom-tetraethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von Tetraethylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1,71g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 290 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton/Ether (1 : 1) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 2,60 g Beispiel 6a.
Beispiel 6b
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 250 mg Beispiel 6a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 20 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 3 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl- Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 226 mg Beispiel 6b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56,5%; H 8,8%; N 9,4%; Cl 11,9%;
gefunden: C 56,2%; H 9,1%; N 9,1%; Cl 11,6%.
Beispiel 7a
1,56 g α,ω-Dibrom-pentaethylenglykol (hergestellt durch Bromierung von Tetraethylenglykol mit Tetrabrommethan in Gegenwart von Triphenylphosphin), 1,37g N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid und 100 mg Hydrochinon wurden in einer Mischung aus 7,5 ml DMF und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde 7 Tage lang bei 35°C im Dunkeln gerührt. Dann wurde die Mischung auf < 5°C gekühlt und in ein eiskaltes Gemisch aus Aceton/Ether (1 : 1) eingetropft. Der entstandene kristalline Niederschlag wurde im Vakuum abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 1,82 g Beispiel 7a.
Beispiel 7b
Zu einer mit Stickstoff gesättigten Lösung von 300 mg Beispiel 7a in 5,0 ml Wasser wurden bei 60°C unter Stickstoffatmosphäre 25 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) gegeben. Die Mischung wurde 2,5 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 282 mg Beispiel 7b.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56,3%; H 8,8%; N 8,8%; Cl 11,1%;
gefunden: C 56,2%; H 8,9%; N 8,6%; Cl 10,8%.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 1,0 g (23 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 6,2 g (11 mmol) Beispiel 1a in 50 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde bei 30°C 18 Std. lang gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und dann 30 min lang gerührt. Das entstandene Polymer wurde im Vakuum abfiltriert, mit Wasser nachgewaschen und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 4,3 g Beispiel 8.
Elementaranalyse:
berechnet: C 56,5%; H 11,0%; N 25,4%;
gefunden: C 56,5%; H 11,1%; N 25,9%.
Die Elementaranalyse entspricht einem Vernetzungsgrad von 45%.
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 0,50 g (11,5 mmol) Polyvinylamin in 7,5 ml Methanol wurde eine Lösung von 3,84 g (5,8 mmol) Beispiel 3a in 20 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. lang gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Dann wurden 200 ml Wasser zugesetzt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,76 g Beispiel 8.
Elementaranalyse:
berechnet: C 57,8%; H 11,2%; N 24,9%;
gefunden: C 57,6%; H 11 ,3%; N 16,0%.
Die Elementaranalyse ergibt, daß der Vernetzungsgrad 40% beträgt.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 1,00 g (23,0 mmol) Polyvinylamin in 15 ml Methanol wurde eine Lösung von 1,54 g (2,3 mmol) Beispiel 3a in 10 ml Methanol gegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei Raumtemp. gerührt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 200 ml Wasser aufgerührt und in eine Ultrafiltrationszelle überführt. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 2,21 g Beispiel 10.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Vinylamin : Beispiel 3a: = 94 : 6)
berechnet: C 56,4%; H 11,6%; N 30,2%; Cl 1,2%;
gefunden: C 56,2%; H 11,6%; N 31,2%; Cl 0,8%.
Beispiel 11
342 mg (469 µmol) Beispiel 7a und 107 mg (1870 µmol) Allylamin wurden in 7,5ml 1 N wäßriger Salzsäure gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt. Unter Stickstoff-Atmosphäre wurde die Mischung auf 60°C erwärmt. Dann wurden 22 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben. Die Mischung wurde 18 Std. bei 60°C gerührt. Die erhaltene Mischung wurde homogenisiert. Das Polymer wurde durch zweimalige Ultrafiltration (Membran 5000 Å) in gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und in Wasser gereinigt und dann gefriergetrocknet. Ausbeute: 319 mg Beispiel 11.
Elementaranalyse: (berechnet für ein Verhältnis Beispiel 7a : Allylamin = 1 : 4)
berechnet: C 61,7%; H 99%; N 21,3%;
gefunden: C 61,5%; H 9,8%; N 21,2%.
Beispiel 12a
12,3 g (30 mmol) Cholsäure (Aldrich) wurden in 200 ml THF gelöst. Dann wurden 73,2 g (300 mmol) 1,6-Dibromhexan zugegeben und die Mischung unter Rückfluß erhitzt. Innerhalb von 6 Std. wurden portionsweise 10,2 g (180 mmol) Kaliumhydroxidpulver zugegeben. Dann wurde noch 1 Std. nachgerührt. Nach dem Abkühlen wurde der entstandene Niederschlag abgesaugt und mit THF nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt. Überschüssiges Dibromhexan wurde i. Vak. abdestilliert. Der zähe Rückstand wurde durch Säulenchromatographie (Ethylacetat → Ethylacetat : Methanol = 9 : 1) gereinigt. Ausbeute: 6g Beispiel 12a.
1H NMR: (CDCl3) d = 0,68 ppm (s, 3H, Cholat-CH3); 0,89 (br. m, 6H, Cholat-CH3); 0,99 (d, J= 6.0Hz, 3H, CH 3CH); 1,0-2,4 (m, aliphat. Cholat-CH); 1,3-1,8 (br. m, 2H, CHNH-CH 2); 2,6-2,9 (br. m, 3H); 3,42 (d, J = 6.0Hz, 2H); 3,84 (br. s 1H, CHOH); 3,96 (br. s, 1H, CHOH 4,06 (d, J = 6.0Hz, 2H).
MS: Cl (Ammoniak): m/z[%] = 590 (M+NH4 von 81Br-Isotop, 95); 588 (M+NH4 von 79Br-Isotop, 100).
Beispiel 12b
251 mg (0,44 mmol) 3-(6-Bromhexyloxy)-cholat (Beispiel 12a) wurden in 2 ml Methanol gelöst und dann 75 mg (0.44 mmol) 3-(N,N- Dimethylaminopropyl)methacrylamid zugegeben. Die Mischung wurde 6 Std. unter Rückfluß erhitzt und dann über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert (Methanol Methanol/Wasser/Essigsäure = 99 : 0.5 : 0.5). Es wurden 160 mg Rohprodukt erhalten, das über einen schwach sauren Ionenaustauscher weiter gereinigt wurde. Ausbeute: 80 mg Beispiel 12b.
1H NMR: (CDCl3) d = 0,67 (s, 3H1 Cholat-CH 3), 0,87 (s, 3H, Cholat-CH 3), 0,99 (d, J = 7 Hz, 3H, Cholat-CH 3CH), 1,0-2,4 (m, aliphat. CH), 3,1-4,1 (mehrere m, CHOH, CH2O u. a.), 3,15 (s, 6H, N-CH 3), 3,86(s), 5,35 (br. s, 1H, Vinyl-H), 5,85 (br. s, 1H, Vinyl-H).
Beispiel 12c
100 mg (150 mmol) Beispiel 12b und 903 mg (1350 mmol) Beispiel 3a wurden in einer Mischung aus 7,5 ml Wasser und 7,5 ml Methanol gelöst. Die Lösung wurde mit Stickstoff gesättigt und dann auf 60°C erwärmt. Dann wurden unter Stickstoff- Atmosphäre 40 mg Radikalinitiator VA-044 zugegeben und die Mischung 1 Std. bei dieser Temperatur gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 912 mg Beispiel 12c.
Elementaranalyse:
berechnet: C 62,6%; H 10,4%; N 10,1%; Cl 11,5%;
gefunden: C 62,4%; H 10,6%; N 10,0%; Cl 11,1%.
Beispiel 13
Es wurden 100 mg (150 mmol) Beispiel 12b und 816 mg (1350 mmol) Beispiel 5a in 15 ml einer Mischung aus Methanol und Wasser (Verhältnis 1 : 1) gelöst. Dann wurden 40 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 2 Std. lang bei 60°C gerührt. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 849 mg Beispiel 13.
Elementaranalyse:
berechnet: C 61,5%; H 8,8%; N 11,2%; Cl 12,9%;
gefunden: C 61,0%; H 8,7%; N 11,1%; Cl 13,1%.
Beispiel 14
Es wurden 4,9 g (8 mmol) Beispiel 1a bei 60°C in 70 ml Isopropanol gelöst. Zu diese Lösung wurde eine Mischung von 7,0 g (32 mmol; 16,7 ml) einer 50%igen wäßrigen Lösung von [3-(Methacryloylamino)propyl]trimethylammoniumchlorid (Fa. Aldrich) in 70 ml Ethylacetat gegeben. Die Lösung wurde entgast. Dann wurden unter Stickstoff-Atmosphäre 35 mg Azobisisobutyronitril (AIBN) zugegeben. Die Lösung wurde bei 65°C 3 Std. lang gerührt. Das entstandene Gel wurde mit 500 ml Wasser versetzt und die Mischung zum Quellen 2 Std. lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurden 1500 ml Isopropanol zugesetzt und die Mischung 4 Std. lang gerührt, wobei das Polymer ausfiel. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Überstand abdekantiert. Das ausgefallene Polymer wurde zunächst mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung und dann mit 100 ml Wasser und 800 ml Isopropanol 2 Std. lang gerührt. Danach wurde der Überstand abdekantiert. Zum Polymer wurden 1500 ml Isopropanol gegeben und nochmals 2 Std. lang gerührt. Dann wurde das Polymer im Vakuum abfiltriert getrocknet. Ausbeute: 11,2 g Beispiel 14.
Beispiel 15
Zu 3 ml in Salzsäure wurden 57 mg (1 mmol) Allylamin (Fa. Riedel-de Haen) gegeben. Dann wurden 668 mg (1 mmol) Beispiel 3a und 2,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 24 Std. lang bei 60°C gerührt. Es wurde ein Gel erhalten. Das entstandene Gel wurde in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 636 mg Beispiel 15.
Elementaranalyse:
berechnet: C 62,2%; H 10,5%; N 11,0%;
gefunden: C 62,1%; H 11,1%; N 14,9%.
Beispiel 16
Es wurden 490 mg (732 mmol) Beispiel 3a und 100 mg (183 mmol) des cholathaltigen Comonomers I (Synthese wie in EP 548793 beschrieben) in 2 ml Ethanol gelöst. Dann wurden 4,4 mg Radikalinitiator VA-044 (Fa. Wako) zugegeben. Die Mischung wurde entgast und dann unter Stickstoff-Atmosphäre 36 Std. lang bei 50°C gerührt. Es entstand ein Gel, das mit einem Ultraturrax homogenisiert wurde. Es wurden weitere 1,1 mg VA 044 zugesetzt, die Mischung abermals entgast und unter Stickstoff-Atmosphäre weitere 10 Std. bei 50°C gerührt. Dann wurde das Gel in eine Ultrafiltrationszelle (Membran 5000 Å) überführt. Das Polymer wurde zum Ionentausch (Bromid → Chlorid) 2× mit gesättigter wäßriger NaCl-Lösung und einmal mit Wasser nachgewaschen. Das Retentat wurde gefriergetrocknet. Ausbeute: 530 mg Beispiel 16.
Elementaranalyse:
berechnet: C 63.8%; H 10.4%; N 8.2%;
gefunden: C 62.4%; H 10.4%; N 8.2%.
Beispiel 17 1,18-Dibromoctadecan
2,4g (100 mMol) Magnesium in 100 ml abs. Diethyläther werden bei 0°C bis 5°C unter Stickstoff mit 107 g (440 mMol) Dibromhexan gerührt. Nach 2-3 Std. ist das Magnesium gelöst und es werden 4 ml (0,04 mMol) einer 0,1 n Lösung von Dilithiumtetrachlorocuprat in THF zum Ansatz gegeben, anschließend werden 300 ml THF abs. so zum Ansatz getropft, daß die Temperatur bei der exothermen Reaktion durch Kühlung zwischen 10 und 15°C gehalten wird. Danach wird 1 Std. bei 5-10°C gerührt, dann 23 Std. bei Raumtemperatur. Hierauf wird vom Niederschlag abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird mit heißem Heptan verrührt und abgesaugt. Das eingeengte Filtrat wird destilliert.
Kp.: 200°C bei 15 unber. Fp.: 62°C.
Ausbeute: 7,0 g = 34,0% (bezogen auf das Magnesium).
1H-NMR: (COCl3) δ = 1,2-1,5 (mehrere m, 28H, aliphat. CH2), 1,8-1,9 (m, 4H, aliphat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Beispiel 18 1,24-Dibromtetraeicosan
Wie in Beispiel 17 unter Verwendung von 1,18-Dibromoctan. Zur Aufarbeitung wird nach Filtration des Ansatzes zunächst das 1,8-Dibromoctan abdestilliert, danach wird mit 250 ml Heptan ausgekocht und heiß filtriert. Aus dem Heptan kristallisiert das Produkt. Durch mehrfache Kristallisation aus Heptan erhält man 11,5 g = 46,4% Produkt (bezogen auf Magnesium)
Fp.: 72-75°C wachsartige Substanz
1H-NMR: (COCl3) δ = 1,2-1,5 (mehrere m, 40 H, aliphat. CH2), 1,8-1,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Beispiel 19 1,30-Dibromtriacontan
Wie Beispiel 18 Fp.: 78°C
Ausbeute: 12,5 g = 56,8% (bzg. auf Magnesium).
1H-NMR: (COCl3) δ = 1,2-1,5 (mehrere m, 52H, aliphat. CH2), 1,8-1,9 (m, 4H, aliphat. CH2), 3,4 (t, 4 H, Br-CH2) ppm.
Beispiel 20 1,18-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]octadecan-dibromid
7,0g (17 mMol) 1,18-Dibromoctadecan und 5,8g (34 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden 2,5 Stunden in 120 ml DMF bei 80°-90° gerührt. Danach wird das DMF abdestilliert und der Rückstand in 50 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1 ltr. Hexan eingerührt und der klare Überstand nach 1 Std. verworfen. Der Rückstand wird noch einmal umgefällt wie oben beschrieben.
Ausbeute: 11,7 g = 91%
1H-NMR: (D2O) δ = 1,2-1,5 (m, 28 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 21 1,14-Di[N,N-dimethyl, N-(3-metharylamidopropyl)ainmonium]tetradecan-dibromid
22,6g (63,5 mMol) 1,14-Dibromtetradecan und 25,4g (140 mMol) Dimethylaminopropylmethacrylsäureamid werden zusammen mit 0,5 g Hydrochinon in 50 ml DMF und 30 ml Methanol 2 Wochen im Dunkeln stehengelassen. Danach wird durch Zugabe von Diethyläther und iso-Hexan das Produkt ausgefällt. Die überstehende Lösung wird abgegossen und der Rückstand mit Aceton gerührt, wobei er kristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Aceton erhält man 39,8g = 90,1% (bzg. auf 1,14-Dibromtetradecan)
1H-NMR: (D2O) δ = 1,2-1,4 (m, 20 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 22 1,16-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]hexadecan-dibromid
2,9g (7,5 mMol) Dibromhexadecan und 2,6g (15 mMol) Dimethylaminopropylmeth­ acrylsäureamid werden in 80 ml DMF 27 Std. bei 40-50°C gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 21.
Ausbeute: 4,8g = 87,3%.
1H-NMR: (D2O) δ = 1,2-1,4 (m, 24 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 23 1,20-Di(N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]eicosan-dibromid
Wie in Beispiel 21 unter Verwendung von 1,20-Dibromeicosan. Reaktionszeit: 30 Stunden 70-80°C.
Ausbeute: 2,0 g = 95,2%.
1H-NMR: (D2O) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 24 1,24-Di[N, N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]tetraeicosan-dibromid
Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1,24-Dibromtetraeicosan.
Reaktionszeit: 18 Stunden bei 50-60°C.
Ausbeute: 12,1 g = 91,7%.
1H-NMR: (D2O) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 25 1,30-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]triacontan-dibromid
Wie Beispiel 21 unter Verwendung von 1,30-Dibromtriacontan.
Reaktionszeit: 30 Stunden bei 80°C.
Danach wird die Lösung auf 0°C gekühlt wobei das Produkt auskristallisiert. Absaugen und mit wenig DMF nachwaschen. Trocknen. 15,2 g = 77%.
1H-NMR: (D2O) δ = 1,2-1,4 (m, 32 H, aliphat. CH2), 1,6-1,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 2,0-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliphat. CH2, N-CH2), 5,50 (m, 1 H, Vinyl-H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 26
10g (14,4 mMol) 1,14-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]­ tetradecan-dibromid werden unter Stickstoff in 40 ml Wasser gelöst. Nach Zugabe von 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid wird auf 50-60°C erhitzt unter Rühren. Nach 1-2 Stunden gibt man noch einmal 0,05 g Initiator zum Ansatz und rührt bis sämtliches Edukt polymerisiert ist. Danach gibt man 100 ml gesättigte Kochsalzlösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab. Das Produkt wird durch Ultrafiltration (Membran 5000 Å) chloridfrei gewaschen. Durch Gefriertrocknen erhält man 8 g reines Polymer. Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 27
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,16-Di[N,N-dimethyl, N-(3- methacrylamidopropyl)ammonium]-hexadecan-dibromid.
Ausbeute: 8,4 g = 95,2%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 28
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,18-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth­ acrylamidopropyl)ammonium]octadecan-dibromid.
Ausbeute: 5,0 g = 96,1%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 29
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,20-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth­ acrylamidopropyl)ammonium]eicosan-dibromid.
Ausbeute: 1,8 g = 95,3%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 30
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth­ acrylamidopropyl)ammonium]tetraeicosan-dibromid.
Ausbeute: 5,9 g = 81%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 31
Wie Beispiel 26 unter Verwendung von 1,30-Di[N,N-dimethyl, N-(3-meth­ acrylamidopropyl)ammonium]triacontan-bromid.
Ausbeute: 12,5 g = 83,4%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 32
Zu 8,4g (10 mMol) 1,24-Di[N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium]­ tetraeicosan-dibromid in 50 ml Wasser gibt man unter Stickstoff 3,4 g (10 mMol) einer 50%igen Lösung von N-(3-Trimethylammoniumpropyl)-methacrylsäureamid­ chlorid und 0,25 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid. Unter Rühren wird bei 60°C polymerisiert bis beide Edukte wegreagiert sind. Nach 2 Std. gibt man 200 ml gesättigte Kochsalz-Lösung zum Ansatz und saugt das Produkt ab. Danach wird das Polymer durch Ultrafiltration (Membran: 5 000 Å) chloridfrei gewaschen.
Ausbeute: 10,2 g = 100%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 33
3,6g (4,4 mMol) 1,24-Di[N,N-dimethyl, N-[3-methacrylamidopropyl)ammonium]­ tetraeicosan-dibromid in 25 ml Wasser und 10 ml Methanol werden unter Stickstoff mit 3,6 g (36,4 mMol) Methacrylsäuremethylester versetzt. Bei 60°C gibt man unter Rühren 0,15 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu und rührt bei 60°C bis die Edukte umgesetzt sind. Aufarbeitung wie in Beispiel 32.
Ausbeute: 5,9 g = 80,5%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 34 1,7,8,16-Tetrahydroxy-hexadecan 7,8-ethylenketal
35g (105,3 mMol) 9,10,16-Trihydroxyhexadecansäureethylester werden in 200 ml 2,2-Dimethoxypropan mit ½ Tropfen konz. H2SO4 solange gerührt bis das Edukt abreagiert hat (DC: Ethylacetat/iso-Hexan 3/7). Danach gießt man auf Natriumbicarbonatlösung und trocknet die organische Phase nach dem Abtrennen über Natriumsulfat. Nach dem Einengen verbleiben 44,5 g Acetal, die unter Stickstoff in 250 ml abs. THF gelöst werden. Bei 25°C tropft man unter leichter Kühlung 41 g (132 mMol) einer Lösung von Natriumbismethoxyethyl­ aluminiumhydrid in Toluol (Aldride, "Red-Al") zu und rührt 2 Stunden nach. Der Ansatz wird dann auf Eis gegossen und das THF im Vakuum abdestilliert. Danach wird mit Eisessig angesäuert und mehrfach mit Ethylacetat extrahiert. Die eingeengte organische Phase wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5 ml Eisessig und 5 ml Wasser solange mit Methanol versetzt bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend wird gerührt bis sich ein Dünnschichtchromatogramm (Ethylacetat/iso-Hexan 3/7) ein einheitliches Produkt zeigt. Danach gießt man den Ansatz auf 0,5 n Natronlauge und extrahiert mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird eingeengt.
Ausbeute: 34 g = 98,0% Hellgelbes Öl.
1H-NMR: (CDCl2) δ = 1,2-1,6 (mehrere m, 30 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3), 3,54-3,64 (m, 2 H, CH-O), 3,63 (2 t, 4 H, CH2-O) ppm.
Beispiel 35 1,16-Dibrom-7,8-dihydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal
33g (100 mMol) 1,7,8,16-Tetrahydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal (Beispiel 34) werden zusammen mit 83 g (250 mMol) Tetrabrommethan in 350 ml Acetonitril gelöst. Anschließend gibt man bei 0-5°C portionsweise 79 g (300 mMol) Triphenylphosphin innerhalb von 2-3 Stunden zu und rührt noch 1 Std. bei 0°C nach. Im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1) verfolgt man den Ablauf der Umsetzung. Wenn das Edukt verschwunden ist filtriert man den Ansatz und wäscht den Rückstand mit Ethylacetat nach. Das Filtrat wird eingeengt im Vakuum, in Ethylacetat gelöst und mit Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen bis die Lösung nicht mehr sauer reagiert. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat wird eingeengt. Der verbleibende Sirup wird über Kieselgel gereinigt (iso-Hexan/Ethylacetat 9/1). Ausbeute: 43,3 g = 94,9%.
1H-NMR: (CDCl2) δ = 1,2-1,6 (mehrere m, 26 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3), 1,85 (m, 4 H, Br-CH2-CH2-), 3,4 (2 t, 4 H, Br-CH2), 3,54-3,62 (m, 2 H, CH-O) ppm.
Beispiel 36
43 g (94,2 mMol) 1,16-Dibrom-7,8-dihydroxy-hexadecan-7,8-ethylenketal (Beispiel 35) werden in 100 ml DMF mit 34 g (200 mMol) Dimethylaminopropylmethacryl­ säureamid und 1 g Hydrochinon im Dunkeln gerührt. Die Reaktion wird im Dünnschichtchromatogramm verfolgt (Kieselgel; iso-Hexan/Ethylacetat 9/1 und n- Butanol/Eisessig/Wasser 10/4/1). Wenn das Edukt abreagiert hat und ein weitgehend einheitliches Endprodukt vorliegt gießt man den Ansatz unter Rühren in 2 ltr. Ethylacetat. Anschließend wird dekantiert. Der sirupöse Rückstand wird dreimal mit Ethylacetat verrührt und dekantiert.
Ausbeute: 75 g.
1H-NMR: (D2O) δ = 1,3-1,8 (mehrere m, 28 H, aliphat. CH2 und Acetal-CH3) 1,95 (s, 6 H, Methacrylat-CH3), 1,95-2,1 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,2-3,4 (mehrere m, 12 H, aliplat. CH2, N-CH2), 3,08 (s, 12 H, N-CH3), 3,8 (m, 2 H, CH-O), 5,5 (m, 1 H, Vinyl- H), 5,75 (m, 1 H, Vinyl-H) ppm.
Beispiel 37
25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 180 ml Methanol gelöst und unter Stickstoff auf 50°C erwärmt. Nach 30 Minuten gibt man 0,75 g 2,2'-Azobis[2(2- imidazolin-2-yl)propan]dihydrochlorid zu. Wenn der Ansatz fest geworden ist gibt man noch 50 ml Wasser zum Ansatz und homogenisiert mit einem Ultrarührer. Danach wird noch 2 Std. auf 60°C erwärmt. Dann wird mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung gerührt und filtriert. Zweimal wird mit gesättigter Kochsalzlösung nachgewaschen. Anschließend wird mit Wasser chloridfrei gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 22,0 g = 88%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 38
25 g (31 mMol) Monomer (Beispiel 36) werden in 500 ml 2 n HCl gelöst. Nach 24 Std. wird die Lösung im Vakuum eingeengt. (Zur Kontrolle der Umsetzung wird ein NMR in D2O angefertigt. Es dürfen keine acetalischen Protonen mehr sichtbar sein). Der verbleibende Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und mit 2 n NaOH auf den pH 7 eingestellt. Hierauf wird unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Nach 30 Minuten wird wie in Beispiel 21 beschrieben polymerisiert und gereinigt.
Ausbeute: 16,4 g = 78,3%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 39 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan
26,5 g (80 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan werden in 300 ml CCl4 gelöst und zum Sieden erhitzt und mit einer UV-Lampe bestrahlt. Innerhalb von 1,5 Stunden werden 27,2 g (170 mMol) Brom in 100 ml CCl4 zugetropft. Danach wird 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die organische Phase mit Natriumbicarbonatlösung entsäuert, getrocknet über Na2SO4 und eingeengt. Der Rückstand wird in 400 ml heißem Heptan gelöst. Nach dem Abkühlen wird vom reinen 2(4-Brommethylphenyl)-2(dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt und das Filtrat zur Hälfte eingeengt. Nach dem Abkühlen wird erneut vom 2(4-Brommethylphenyl)-2(4-dibrommethylphenyl)- hexafluorpropan abgesaugt. Das eingeengte Filtrat liefert unreines 2,2-Di(4- brommethylphenyl)hexafluorpropan, das zum Weiterarbeiten genügend rein ist.
Ausbeute: 16,4 g.
1H-NMR: (CDCl3) δ = 4,8 (s, 4 H, Br-CH2-), 7,32-7,44 (m, 8 H, Aromat) ppm.
Beispiel 40 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(2-acryloxyethyl)ammonium)methyl]phenyl­ hexafluorpropan-dibromid
12,3 g (25 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 7,2 g (50 mMol) Dimethylaminoethylacrylat in 100 ml DMF 30 Stunden gerührt. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in wenig Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird in 1,5 ltr. Methylenchlorid eingerührt, wobei ein Öl ausfällt, das allmählich fest wird. Der feste Rückstand wird zerkleinert, mit Methylenchlorid gerührt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 11,4 g = 92%
1H-NMR: (D2O) δ = 3,2 (s, 12 H, N-CH3), 3,8-3,9 (m, 4 H, aliphat. CH2), 4,7 (s, 4 H, CH2-N), 4,7-4,8 (m, 4 H, aliphat. CH2), 6,04-6,56 (m, 6 H, Vinyl-H), 7,64-7,74 (m, 8 H, Aromat) ppm.
Beispiel 41 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(3-methacrylamidopropyl)ammonium)methyl]phenyl­ hexafluorpropandibromid
9,8 g (20 mMol) 2,2-Di(4-brommethylphenyl)hexafluorpropan (Rohprodukt, Beispiel 39) werden zusammen mit 6,8 g (40 mMol) 3-Dimethylaminopropylmethacrylsäure­ amid in 100 ml DMF 70 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach wird das DMF im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und in 1 ltr. Methylenchlorid eingerührt. Die Emulsion wird im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt. Danach läßt man absitzen und dekantiert vom sirupösen Rückstand. Durch mehrfaches Wiederholen der Reinigungsoperation erhält man 9,6 g = 91% reines Produkt.
1H-NMR: (D2O) δ = 1,9 (s, 6H, Methacryl-CH3), 2,14-2,28 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,1-3,2 (s, 12 H, N-CH3), 3,26-3,38 (m, 4 H, aliphat. CH2), 3,40-3,48 (m, 4 H, aliphat, CH2), 4,6 (s, 4 H, CH2-N), 5,6 u. 5,72 (m, 2 H, Vinyl-H), 7,55-7,65 (m, 8 H, Aromat) ppm.
Beispiel 42
7 g (9 mMol) 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N-(2-acryloxyethyl)ammonium)methyl]phenyl­ hexafluorpropan-dibromid (Beispiel 40) in 50 ml Wasser werden unter Stickstoff auf 60°C erwärmt. Durch Zugabe von 0,14 g 2,2'-Azobis[2(2-imidazolin-2-yl)propan]­ dihydrochlorid wird die Polymerisation eingeleitet. Innerhalb kurzer Zeit ist der Ansatz nicht mehr rührbar worauf man noch 20 ml Wasser, 0,07 g Polymerisationsinitiator zugibt und den ganzen Ansatz mit einem Ultrarührer homogenisiert. Nach weiteren 2 Stunden bei 60°C verrührt man mit 200 ml gesättigter Kochsalzlösung, saugt ab, wäscht noch einmal mit gesättigter Kochsalzlösung und anschließend mit Wasser chloridfrei.
Ausbeute: 6,7 g = 95,7%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Beispiel 43
Wie in Beispiel 42 unter Verwendung von 2,2-Di[4(N,N-dimethyl, N(3- methacrylamidopropyl)ammonium)methyl]phenyl-hexafluorpropan-dibromid.
Ausbeute: 95,7%.
Das Produkt ist unlöslich in Wasser.
Nachweis der Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin im in vivo-Test:
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Polymere gegenüber Cholestyramin konnte am in-vivo-Modell "Golden Syrian Hamster" gezeigt werden. Beispielhaft wurden dazu die erfindungsgemäßen Polymere aus Beispiel 2b und aus Beispiel 3b im Vergleich mit Cholestyramin getestet. Dazu wurden die nachfolgend beschriebenen Versuche durchgeführt.
Neun Gruppen von syrischen Goldhamstern wurden 21 Tage lang mit unterschiedlichem Futter ernährt. Cholesterin, die Verbindung aus Beispiel 2b, die Verbindung aus Beispiel 3b und Cholestyramin wurden ins Futter gemischt und den Tieren ad libitum angeboten. Auffälligkeiten im Futterverbrauch konnte bei keiner der Behandlungsgruppen festgestellt werden. Die Körpergewichtsentwicklung war bei allen Gruppen vergleichbar.
Am Ende der 21 Tage wurde der Plasmacholesteringehalt sowie die 7-α- Hydroxylaseaktivität bestimmt:
A) Bestimmung des Plasmacholesteringehalts
Die Bestimmung des Plasmacholesteringehalts erfolgte unter Verwendung des Plasmacholesterinessays der Firma Sigma (Best. Nr. 352-100, Katalog von 1996) mit dem Cholesterin Calibrator (Best. Nr. C7921, Katalog von 1996).
Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse der Bestimmung.
Tabelle 1
Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 10%ige Plasmacholesterinreduktion bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 41%ige Reduktion und mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 27%ige Reduktion bewirkt werden.
B) Bestimmung der 7-α-Hydroxylaseaktivität Präparation der 7-α-Hydroxylase Mikrosomen
neue Präparation: (aus Journal of Biol. Chem. Vol. 205, 1990, S. 4541-4546: Purification of 7-alpha Hydroxylase from Human and Rat Liver. . .)
Puffer A:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 (17,4 g/l)
1,5% Kaliumchlorid (15g/l)
50 mM Natriumfluorid (2,1 g/l)
Puffer B:
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 5,4 (4,35 g/250 ml)
5 mM DTT (Dithiothreitol) (0,1925 g/250 ml)
1 mM EDTA (Ethylendiamin-tetraacetat, Na-Salz 0,0925 g/250 ml)
50 mM Natriumfluorid (0,525 g/250 ml)
Präparationsvorgang bei 4°C.
Nach Entnahme der Leber diese in kalter 0,9%iger wäßriger Natriumchlorid-Lösung waschen.
Das benötigte Leberstückchen in ein eisgekühltes UZ Röhrchen geben. (Kontron Polycarbonat 38,5 ml)
Die Leber wird mit 5 ml Puffer A pro g Leber mit einem Ultraturrax zerkleinert. Kleiner Turraxstab, Einstellung: Rot = 13500 min-1
Das Homogenat wird bei 10.000×g für 20 min. bei 4°C zentrifugiert.
UZ: TFT 55.38 = 10.000 rpm
Sorvall: SA34 = 10.000 rpm.
Der Überstand wird in ein sauberes UZ Röhrchen überführt, das Pellet verworfen. Röhrchen mit Puffer A auffüllen, austarieren (± 0,05g)
Zentrifugieren bei 100.000×g, 1,5 Stunden, 4°C
TFT 55.38 = 32.000 rpm
Den Überstand verwerfen.
Das Pellet nun in 1 ml Puffer B pro g Leber aufnehmen
Kleiner Turraxstab, Einstellung: Gelb = 8000 min-1
(Wenn man das Pellet mit dem Ultraturrax nicht ohne Schäumen homogen bekommt, nehme man eine 22 G Kanüle und ziehe die Suspension 2-3 mal durch.)
Aliquots von 500 µl in flüssigem Stickstoff schockfrieren und bei -80°C lagern. Zusätzlich ein Aliquot von 100 µl für Proteinbestimmung.
Messung der 7-α-Hydroxylaseaktivität in Lebermikrosomen mittels HPLC
Mikosomenproben vorsichtig 2 mal durch eine 1 ml Spritze mit Kanüle Nr. 18 (26 G) ziehen 200 µl Mikrosomenlösung bei Hamster und 75 µl Mikrosomenlösung bei Ratten einsetzen. Restliche Mikrosomenlösung für Proteinbestimmung (nach BCA, 1 : 20 verdünnt) aufbewahren.
Ansatz im Thermomixer 37°C unter ständigem Schütteln (auf Stellung 12)
200 µl Mikrosomenlösung in ein Eppendorf geben und mit Puffer 1 auf 1 ml auffüllen (Doppelbestimmung). Zugabe von 20 µl Cholesterin-Cyclodextrinlösung (CD):
Inkubation 10 Minuten (bei Ratten ohne CD)
Zugabe von 200 µl frisch angesetzter Regenerationslösung: Inkubation 20 Minuten Zugabe von 60 µl Stopplösung kurz schütteln
100 µl 0,1% Cholesterinoxidaselösung zupipettieren Inkubation 15 Minuten
Danach in Schliffröhrchen, in dem 2ml Ethanol vorgelegt wurde, geben.
Röhrchen vortexen.
Jetzt 3mal mit 6 ml Petrolether extrahieren.
Bei jeder Extraktion das Röhrchen 1 Minute schütteln/vortexen, dann ca. 5 Minuten bei 4°C 1000 rpm zentrifugieren, die Überstände werden in einem anderen Röhrchen vereinigt und jeweils im Heizblock bei 40°C unter Zufuhr von Luft eingedampft.
Getrocknetes Extrakt in 1 ml Petrolether aufnehmen und in ein Eppendorfhütchen geben.
Erneut eindampfen.
Extrakt in 120 µl 60% Acetonitril/30% Methanol/10% Chloroform aufnehmen für 10min bei 40°C im Thermomixer schütteln, vortexen, dann kurz abzentrifugieren.
Extrakte in Plastikvials für HPLC geben mit Alukappen schließen.
Als Standard: 30 µl 7 Hydroxycholesterin Lösung +30 µl 7-α-Hydroxycholesterin Lösung (oxidiert) mit 60 µl Lösemittel mischen.
HPLC Laufmittel: 70% Acetonitril/30% Methanol (evtl. 80% Acetonitril/20% Methanol)
Lauflänge: 40 Minuten, 240nm, 0,01 AUFS.
Berechnung der Peaks:
Interner Standard 7-α-Hydroxycholesterin = 1 µg eingesetzte Menge
Area Standard z. B. = 496543 = 1 µg
Area Probe z. B. 68807 = X
X = 0,139 µg 7-α-Hydroxycholesterin
Berechnung der eingesetzten Proteinmenge:
z. B. 10mg/ml (nach Proteinbestimmung)×200 µl (einges. Proteinlsg.): 1000 = 2mg Protein
Umrechnung nach nmol Enzymaktivität pro mg Protein in der Stunde (7 Alpha MW 403 g/mol)
0,139 µg × 3 ( weil nur 20 min. Inkubiert): eingesetzte Proteinmenge z. B. 2mg 5 = 0,208 µg × 1000 = 208 ng/mg/h
403 ng = 1 nmol
208 ng = 0,516 nmol
0,516 nmol/mg/h
Puffer 1 (Aufzubewahren bei 4°C)
100 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,2 (8,7g/500 ml)
50 mM Na F (1,05 g/500 ml)
5 mM DTT ( 0,385g/500ml)
1 mM EDTA (0,186g/500ml)
20% Glycerin (100g/500ml)
0,015% CHAPS (3-[(Cholamid)dimethylammonio]-1-propansulfonat (0,076g/­ 500 ml)
Puffer 2 (Aufzubewahren bei 4°C)
10 mM Di-Kaliumhydrogenphosphat pH 7,4 ( 0,174 g 1100 ml
1 mM DTT (0,015g/100ml)
20% Glycerin (20g/100 ml)
Cholesterin-Cyclodextrinlösung (Aufzubewahren bei 4°C)
1 mg/ml Cholesterin in 45% Hydroxypropyl Cyclodextrin
(4,5g Cyclodextrin mit ca. 3ml bidestilliertem Wasser in 10ml Meßkolben rühren bis es gelöst ist + 10mg Cholesterin über Nacht in Kühlraum rühren (sehr schlecht löslich), dann auf 10ml auffüllen).
Regenerationspuffer (immer frisch!)
10 mM Na-Isocitrat (25,8 mg/2 ml)
10 mM Magnesiumchlorid (20,3 mg/2 ml)
1 mM NADPH (8,3 mg/2 ml)(β-Nicotinamidadenindinucleotidphosphat, reduziertes Na4-Salz)
0,15 U Isocitrat-Deydrogenase (50 µl/2 ml)
Isocitrat-Dehydrogenase (-20°C)
Eine Flasche (50 U) in 1 ml Puffer 1 + 600 µl Glycerin aufnehmen.
Stopplösung (Aufzubewahren bei -20°C)
20% Cholsäure Na-Salz die pro 60 µl 1 µg 7-OH-CH (Interner Standard) enthält.
Von 7-OH-CH (7-Hydroxycholesterin) eine 1 mg/ml Lösung in Ethanol herstellen.
1000 mg Cholsäure in 3 ml destilliertem H2O lösen dazu 83,33 µl 1mg/ml 7-OH- CH-Lösung geben und mit Ethanol auf 5 ml auffüllen.
(83,33 µl = 83,33 µg in 5 ml Stopplösung = 1 µg in 60 µl Stopplösung)
0,1% Cholesterinoxydase (Aufzubewahren bei -20°C)
1 mg/ml Lösung in Puffer 2.
Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der 7-α-Hydroxylaseaktivitätsbestimmung.
Tabelle 2
Während 0,5% Cholestyramin (Gruppe 3) nur eine 7-α- Hydroxylaseaktivitätssteigerung von 19% bewirkte, konnte mit der gleichen Dosis der Verbindung aus Beispiel 3b (Gruppe 6) eine 207%ige und mit der Verbindung aus Beispiel 2b (Gruppe 9) eine 280%ige Aktivitätssteigerung bewirkt werden.

Claims (15)

1. Vernetzte Vinylpolymere der Formel I
worin bedeuten:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;
f 0 bis 8;
E und G unabhängig voneinander O oder NH;
g 0 bis 36;
r 0 bis 36;
K NH, CH2NH oder CH2CH2NH;
Q eine Bindung
L H, CH3;
R1 und R2 unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl;
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, NHR5, NR5R6, ⁺NH3Cl⁻, ⁺NH2R5Cl⁻, ⁺NHR5R6Cl⁻, ⁺NR5R6R7Cl⁻, (CH2)wNH2, (CH2)wNHR5, (CH2)wNR5R6, (CH2)w⁺NH3Cl⁻, (CH2)w⁺NH2R5Cl⁻, (CH2)w⁺NHR5R6Cl⁻, (CH2)w⁺NR5R6R7Cl⁻, -COOR8, -CONHR8,
w 1 bis 18;
R5,R6,R7, R9 und R10 unabhängig voneinander (C1-C14)-Alkyl;
R8 NH2, NHR5, NR5R6, ⁺NH3Cl⁻, ⁺NH2R5Cl⁻, ⁺NHR5R6Cl⁻, ⁺NR5R6R7Cl⁻, (CH2)wNH2, (CH2)wNHR5, (CH2)wNR5R6, (CH2)w⁺NH3Cl⁻, (CH2)w⁺NH2R5Cl⁻, (CH2)w⁺NHR5R6Cl⁻, (CH2)w⁺NR5R6R7Cl⁻;
a und d unabhängig voneinander 2 bis 10;
b 0 bis 3;
x 2 bis 22;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻,
k und q unabhängig voneinander 0.005 bis 1;
m und n unabhängig voneinander 0 bis 0.995;
wobei die Summe aus k + q + m + n gleich 1 ist.
2. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste folgende Bedeutung hat bzw. haben:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3(CH2)f;
f 0 bis 8;
E und G NH;
g 8 bis 34;
r 0 bis 18;
Q eine Bindung
R1 und R2 CH3, -CH2-CH3;
R3 und R4 unabhängig voneinander NH2, ⁺NH3Cl⁻, CH2-NH2, CH2-⁺NH3Cl⁻, -CONHR8
R8 (CH2)w⁺N(CH3)3Cl⁻;
w 1 bis 8;
a und d jeweils 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻, J⁻;
k 0,1 bis 1;
q 0,1 bis 1;
m 0 bis 0,8;
n 0 bis 0,8;
wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
3. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß einer oder mehrere der Reste folgende Bedeutung hat bzw. haben:
A, B, und D unabhängig voneinander H, CH3;
Q eine Bindung;
E und G NH;
F (CH2)g;
g 8 bis 22;
R1 und R2 CH3;
R3 und R4
a und d jeweils 3;
b 1;
Hal⁻ Cl⁻, Br⁻;
k 0,1 bis 1;
q 0,1 bis 1;
m 0 bis 0,8;
n 0;
wobei die Summe von k + q + m + n gleich 1 ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(Meth)acrylat-Monomer, das mindestens ein quaternäres Ammoniumzentrum enthält, in wäßrigem Medium in Gegenwart eines wasserlöslichen Radikalinitiators radikalisch entweder homopolymerisiert oder mit anderen vinylischen Monomeren, z. B. Allylaminhydrochlorid, copolymerisiert.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Bis(Meth)acrylat-Monomer, das mindestens ein quarternäres Ammoniumzentrum enthält, in einer Michael-Addition mit einem aminogruppen-haltigen vinylischen Polymer, z. B. Polyvinylamin, im basischen Milieu poylmeranalog umsetzt.
6. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
7. Arzneimittel enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 und einen oder mehrere weitere lipidsenkende Wirkstoffe.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend eine oder mehrere Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3.
9. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Arzneimittel.
10. Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Anwendung als Antihyperlipidämikum.
11. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Lipidstoffwechselstörungen.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie.
13. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur konzentrationsabhängigen Reduzierung der Gallensäureresorption im gastrointestinalen Trakt.
14. Verwendung der Verbindungen gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur nicht systemischen Senkung erhöhter Serumcholesterin- und Blutfettwerte zur Prävention arteriosklerotischer Erscheinungen.
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