WO2000000190A1 - Agents therapeutiques - Google Patents

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WO2000000190A1
WO2000000190A1 PCT/JP1999/003404 JP9903404W WO0000190A1 WO 2000000190 A1 WO2000000190 A1 WO 2000000190A1 JP 9903404 W JP9903404 W JP 9903404W WO 0000190 A1 WO0000190 A1 WO 0000190A1
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dihydroxytetrahydro
furancarboxylic acid
compound
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PCT/JP1999/003404
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Hiroaki Sagawa
Harumi Ueno
Kaori Akiyama
Ikunoshin Kato
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Takara Shuzo Co., Ltd.
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a medicine or a reagent having an aldose reductase inhibitory action.
  • Conventional technology a medicine or a reagent having an aldose reductase inhibitory action.
  • Aldose reductase (hereinafter abbreviated as AR) is an enzyme involved in the polyol (Polyol) pathway, one of the glucose metabolic pathways in vivo.
  • the pathway consists of a reduction pathway from glucose to sorbitol involving AR, and a dehydrogenation reaction pathway from sorbitol to D-fructose involving sorbitol dehydrogenase (hereinafter abbreviated as SDH).
  • the polyol pathway has been known to be present in many tissues such as brain, liver, kidney, adrenal gland, testis, seminal vesicle, placenta, erythrocytes, lens, retina, and peripheral nerves, but its physiological significance Only the seminal vesicles, which act as a pathway for the production of sperm energy sources, have been identified.
  • the glucose metabolism in other normal cells is mostly due to the action of hexokinase. It is estimated that only a few percent of the 6-phosphate is metabolized by glycolysis and metabolized via the polyol pathway [Ori Tanimoto, Pharmacia, Vol. 24, Vol. ⁇ Pp. 463 (1988)].
  • Examples of the tissue in which glucose present in blood, so-called blood sugar, flows into cells without restriction include insulin-independent tissues such as the central nervous system, blood cells, and adrenal medulla. [Nanzando Medical Dictionary Dictionary 17th Edition (1990)].
  • diabetic complications include, in addition to the above, for example, infectious diseases caused by reduced phagocytosis of leukocytes, diabetic coma [Jiji Press, New Family Medicine 1st 1st Edition (1992) )], Arteriosclerosis due to atheroma degeneration in the large vessel wall [Nanzando Medical Dictionary, Revised 17th Edition (1990)]. Purpose of the invention
  • a main object of the present invention is to develop a compound having an AR inhibitory activity, and to provide a drug for a disease or an AR inhibitor caused by the activity of AR, comprising the compound as an active ingredient.
  • the present inventors have clarified that 2,5-dihydroxytetrahydro-12-furancarboxylic acid, its optically active form and salts thereof are compounds having an anticancer activity (W098Z32 749) Furthermore, as a result of intensive studies, they have found that these compounds have highly selective AR activity inhibiting ability, and completed the present invention.
  • the first aspect of the present invention is represented by the following formula 1:
  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by AR activity, characterized by containing the compound.
  • 2,5-Dihydroxytetrahydro-12-furancarboxylic acid is produced, for example, by subjecting glucaric acid to heat treatment.
  • Glucaric acid also known as saccharate (Saccharic acid), represented by the molecular formula C 6 H in 0 8 (molecular weight 2 1 0.1 4), Origo sugar Ya polysaccharides containing D- glucose and its et al It is a dicarboxylic acid obtained by oxidation with nitric acid or the like, and can also be obtained by oxidation of D-gluconic acid with bromine water.
  • 2,2 5-Dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid is produced, and 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid can be purified and isolated by subjecting the reaction product to reverse phase column chromatography. .
  • 2,5-Dihydroxytetrahydro-12-furancarboxylic acid can also be obtained by the hydrolysis reaction of ⁇ -ketoglutarate's semialdehyde.
  • Hiketoglutarate / semialdehyde can be obtained by a known method [Journal of Bacteriology, Vol. 116, Vol. ].
  • the derivative of 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid may have an AR inhibitory activity, and is not particularly limited.
  • R 1 , R 2 , and R 3 may be the same or different and are hydrogen, an aliphatic group, an aromatic group, or an araliphatic group.
  • M and n are 1 or 0.
  • Examples of the aliphatic group include a linear alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, isopropyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group and the like.
  • Examples of the aromatic group include a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, a pyrrolyl group, a pyryl group, an indolyl group, an imidazolyl group, a tolyl group, a xylyl group, and an o-chlorophenyl group.
  • Examples include a monobromophenyl group, an o-nitrophenyl group, an o-methoxyphenyl group, and the like.
  • araliphatic group examples include a fuunylalkyl group having 1 to 15 carbon atoms in the alkyl group (eg, benzyl group, phenethyl group), a styryl group, a cinnamyl group and the like.
  • a group-containing carboxylic acid and Z or a reactive derivative thereof eg, acid halide, acid anhydride, acid ester, salt, etc.
  • the degree of inhibition of the activity of alcohol dehydrogenase (ADH) at a concentration (IC 5 ) at which the AR activity of the compound is inhibited by 50% is 20% or less, preferably 15% or less. More preferably, it is 10% or less.
  • 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid or a derivative thereof purified by the above method is subjected to optical resolution to obtain (1) the 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid or a derivative thereof.
  • Derivatives and 2,5-dihydroxytetrahydro-12-furancarboxylic acid in the form of (+) or a derivative thereof can be obtained.
  • Separation of optically active substances is achieved by mechanical resolution of racemic mixtures, preferential crystallization, diastereomers Resolution can be carried out by crystallization as a monosalt or clathrate compound, kinetic resolution with enzymes and microorganisms, chromatography, and the like.
  • a method using a chiral stationary phase As the optical resolution by liquid chromatography, a method using a chiral stationary phase, a method using a chiral eluent, separation as a diastereomer, and the like can be used.
  • chiral stationary phases include amide-based stationary phases, urea-based stationary phases, ligand-exchanged stationary phases, polysaccharide / polysaccharide derivative stationary phases, protein stationary phases, polymethacrylic acid ester stationary phases, and polymethacrylamide stationary phases. Equivalents can be used. Hexane, alcohol, water (buffer) systems and the like can be used as the eluent, and they can be used as appropriate in combination with the above stationary phase.
  • 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid has two asymmetric carbons at the 2- and 5-positions in its molecular structure, the (2S, 5S) form and the (2S, 5R) form , (2R, 5S) -form, and (2R, 5R) -form, there are four types of stereoisomers, and 2,5-dihydroxytetrahydro-12-furancarboxylic acid in this specification
  • its derivatives are not particularly limited in their steric structure as long as they have AR inhibitory activity.
  • 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid and derivatives thereof may be in the form of an optically active substance or a racemic substance as long as they have AR inhibitory activity.
  • 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid has a low inhibitory activity on ADH, which has a substrate specificity similar to that of AR, and has a high AR selectivity for the enzyme inhibitory activity.
  • esters that are hydrolyzed under the physiological conditions of drugs are becoming common as drugs. Therefore, the active ingredient contained in the therapeutic or prophylactic agent of the present invention is not particularly limited to the compound having the AR inhibitory activity.
  • the active ingredient contained in the therapeutic or preventive agent is hydrolyzed under physiological conditions to exhibit the AR inhibitory activity. It may be a compound that produces a compound having. That is, the compound having the AR inhibitory activity in the present specification includes itself.
  • a so-called prodrug compound that restores a compound having AR inhibitory activity in vivo even when the body is inactive is also included.
  • Esters of 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furan carboxylic acid that are hydrolyzed under physiological conditions include, for example, those of the formula 3:
  • G and G 2 are independently hydrogen or a group that forms a conventional ester that can be hydrolyzed under physiological conditions, unless Gi and G 2 are both hydrogen.
  • G t As a group forming an ester which is used here as G t, for example, 1H-furan one 5- on-one 1-I le, 1 H- Isobe Nzofuran one 3-one one 1-I le, .gamma. Buchirorataton one 4-yl, one CH 2 CH 2 NR 4 R 5 , one CHR 6 OCOR 7 , or one CHR 6 ⁇ COOR 8 [where R 4 and R 5 are each independently (C :!
  • R 6 is hydrogen or methyl;
  • R 7 is (C 1 -C 6) alkyl; 1 to C6) carboxyalkyl, carboxycyclohexyl or carboxyphenyl, and
  • R 8 is (C1 to C6) alkyl].
  • As the group forming a ester le used as G 2 for example, Ashiru group can be selected appropriately from a PO (ON a) 2.
  • the acyl group generally preferably has a smaller number of carbon atoms, and examples thereof include a formyl group, an acetyl group, and a propionyl group.
  • the above compound can be produced from 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid or an optically active substance thereof by a known method.
  • Examples of the salt in the present invention include an alkali metal salt, an alkaline earth metal salt, and a salt with an organic base.
  • a pharmaceutically acceptable salt means a salt of the above-mentioned compound having AR inhibitory activity that is substantially non-toxic to living organisms, for example, sodium, potassium, calcium, magnesium, ammonium, or protonated benzathine.
  • N, N'-di-benzylethylenediamine choline, ethanol Lamine, diethanolamine, ethylenediamine, megramin (N-methyldanolecamine), benetamine (N-benzylphenethylamine), piperazine or tromethamine (2-amino-2-hydroxymethyl-1,3-propanediole) And salts thereof.
  • These salts are selected from 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid, its derivatives and their optically active forms.
  • the therapeutic or prophylactic agent for a disease caused by AR activity containing a compound having an inhibitory activity as an active ingredient is 2,5-dihydroxyl-xetetradihydro-2-furancarboxylic acid, a derivative thereof, an optically active form thereof and the like.
  • At least one compound having an AR inhibitory activity selected from the pharmacologically acceptable salts of the above may be formulated as an active ingredient in combination with a known pharmaceutical carrier.
  • Formulation is generally performed using at least one or more ARs selected from 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarbonic acid, derivatives thereof, optically active forms thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a compound having inhibitory activity is mixed with a pharmaceutically acceptable liquid or solid carrier, and if necessary, a solvent, dispersant, emulsifier, buffer, stabilizer, excipient, binder, disintegration Solids such as tablets, granules, powders, powders, and capsules; and liquids such as ordinary liquids, suspensions, and emulsions.
  • it can be made into a dried product which can be made into a liquid form by adding an appropriate carrier before use.
  • Pharmaceutical carriers can be selected according to the above-mentioned administration forms and dosage forms.
  • oral preparations for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts and the like are used. You. Further, in preparing the oral preparation, a binder, a disintegrant, a surfactant, a lubricant, a fluidity promoter, a flavoring agent, a coloring agent, a flavor, and the like can be further blended.
  • 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid, its derivatives, their optically active substances and their pharmacological agents are used in the usual manner.
  • At least one compound having an AR inhibitory activity selected from the following salts is used as a diluent: distilled water for injection, physiological saline, aqueous solution of pudose, vegetable oil for injection, sesame oil, laccase oil, soybean oil It is prepared by dissolving or suspending in corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like, and adding a bactericide, a stabilizer, a tonicity agent, a soothing agent and the like as necessary.
  • the agent for treating or preventing a disease caused by the expression of AR activity of the present invention (hereinafter, simply referred to as the agent of the present invention) is administered by an appropriate administration route depending on the formulation.
  • the method of administration is not particularly limited, and can be internal, external, or by injection.
  • the injection can be administered, for example, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, intradermally, etc., and external preparations include suppositories and the like.
  • the dose of the drug of the present invention is appropriately determined depending on the form of the drug, the method of administration, the purpose of use, and the age, weight, and symptoms of the patient to which the drug is applied, and is not fixed but is generally contained in the drug.
  • the amount of at least one compound having ARP and harmful activity selected from, 5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid, a derivative thereof, an optically active form thereof and a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows:
  • the daily adult dose is 0.1 mg to 200 mg Z kg.
  • the dose varies depending on various conditions, so that a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or may be required beyond the range.
  • the drug of the present invention can be administered orally as it is, or can be taken daily by adding it to any food or drink.
  • the agent of the present invention Since the agent of the present invention has an inhibitory activity on AR activity, it can be used for prevention and / or treatment of a disease caused by AR activity.
  • a disease caused by AR examples include the diabetic complications described above. Specific examples include cataract, peripheral neuropathy, retinopathy and / or nephropathy.
  • the agent of the present invention can be used for the prevention and / or treatment of the disease.
  • the dosage as a therapeutic or prophylactic agent for cataract, peripheral neuropathy, retinopathy and / or nephropathy as a diabetic complication depends on its formulation, administration method, intended use, and the age and weight of the patient to which it is applied.
  • the amount of the active ingredient contained in the preparation is generally 1 to 100 mg, preferably 10 to 20 mg per day for an adult. Of course, the dosage depends on various conditions. Due to variations, lower doses may be sufficient, or may be necessary to exceed the range.
  • the drug of the present invention can be orally administered as it is, or can be added to any food or drink to be taken on a daily basis.
  • the agent of the present invention may be used in combination with a plant-derived AR inhibiting active substance.
  • the plant may contain an AR inhibitory active substance, and is not particularly limited.
  • an AR inhibitory active substance for example, a lily plant is exemplified, and an onion of the genus Allium is exemplified as the lily plant.
  • Examples of a method for preparing an AR inhibitory active substance from onion include hot water extraction from onion bulbs, onion bulb skins, and the like.
  • the extract having AR inhibitory activity may be used in combination with the agent of the present invention. .
  • the onion extract having the AR inhibitory activity may be used alone.
  • the method of preparing the AR-inhibiting substance from onion bulbs and Z or onion bulb skins is not particularly limited. For example, after washing the onion bulb skins with water, the water is adjusted to 0.1 to 20% by weight. In addition, by heating at 50 to 130 ° C. for several minutes to several hours, an extract containing a high AR-inhibiting substance can be prepared. The extract selectively inhibits AR and becomes a health drink useful for treating or preventing a disease caused by AR activity.
  • the health drink may be prepared by using an onion bulb and an extract of the onion bulb skin or onion bulb skin as an active ingredient by a normal beverage production method.
  • the compound having an AR inhibitory activity selected from 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid, a derivative thereof, an optically active form thereof and a pharmacologically acceptable salt thereof used in the present invention is a compound having these physiological activities. No oral toxicity was observed when an effective amount of was administered orally to mice.
  • the AR inhibitor according to the second aspect of the present invention comprises at least one or more AR inhibitors selected from 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid, derivatives thereof, optically active forms thereof, and salts thereof.
  • the active compound may be produced in the form of a commonly used reagent according to the above-mentioned method for producing a medicament.
  • the inhibitor is AR It is useful for the study of diseases associated with and for screening for AR inhibitors.
  • D-saccharinic acid 1,4-latatatone monohydrate (Nacalai Testane ⁇ M, 304-35) was dissolved in 10 Om1 water and had a pH of 2.5. . Then, 30 ml of the aqueous solution was heated at 121 ° C for 4 hours.
  • the AR inhibitory activity was confirmed by adding 2,5-dihydroxytetrahydro-2-furancarboxylic acid to the AR reaction system.
  • NAD PH manufactured by Nacalai Testa
  • methyl glyoxal manufactured by Nacalai Tesque
  • the AR was prepared by diluting a commercial enzyme solution (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, codeO 12-13991).
  • the amount of AR activity was measured by the following method.

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Description

明 細 書 治 療 剤 発明の分野
本発明は、 アルドースレダクターゼ阻害作用を有する医薬または試薬に関する。 従来の技術
ァノレド一スレダクターゼ （Aldose reductase：以下、 A Rと略記する。 ） は生 体内においてグルコース代謝経路の一つであるポリオール （Polyol) 経路に関与 する酵素である。 該経路は A Rが関与するグルコースからソルビトールへの還元 経路、 およびソルビトールデヒドロゲナーゼ （Sorbitol Dehydrogenase：以下、 S D Hと略記する。 ） が関与するソルビトールから D—フルクトースへの脱水素 反応経路からなる。 ポリオール経路は脳、 肝臓、 鹏蔵、 腎臓、 副腎、 精巣、 精嚢、 胎盤、 赤血球、 水晶体、 網膜、 末梢神経などの多くの組織に存在することが知ら れてきたが、 生理的重要性が確認されたのは、 ***のエネルギー源の産生経路と して働く精嚢だけであり、 その他の正常細胞の糖代謝系は、 細胞内に取り込まれ たグルコースは大部分がへキソキナーゼの作用でグルコース一 6—リン酸になつ て解糖系で代謝され、 ポリオール経路を介して代謝されるのはわずか数％である とされている [谷本 岡リ、 フアルマシア、 第 2 4卷、 第 4 5 9〜第 4 6 3頁 （1 9 8 8 ) ] 。
しカゝしながら、 細胞内に流入するグルコース量が増大すると、 解糖系で処理出 来ないグルコースがポリオ一ル経路を亢進させる。 ところが、 S D H活性は A R 活性より低いため、 グルコースの流入が続くと中間代謝物のソルビトールが大量 に産生されることになる。 ソルビトールは極性が高く細胞外への拡散が悪いため 細胞内に蓄積されることになり、 結果的に細胞内浸透圧を上昇させる原因となる
[谷本 岡 lj、 フアルマシア、 第 2 4巻、 第 4 5 9〜第 4 6 3頁 （1 9 8 8 ) ] 。 なお、 血中に存在するグルコース、 所謂、 血糖が無制限に細胞内に流入する組織 としては、 中枢神経系、 血球、 副腎髄質などのインスリン非依存性,組織が挙げら れる [株式会社南山堂 医学大辞典 改訂 1 7版 （1 990) ] 。
このようなソルビトール蓄積に起因する疾患が報告されている。 例えば、 糖性 白内障は眼球の水晶体に存在する A Rがダルコースやガラクトースなどを対応す る糖アルコールに変換し， その糖アルコールが水晶体に不必要に蓄積されて浸透 圧が上昇し， これが水晶体に障害を与えることによって起こることが報告されて いる [J. H. キノシタ （J. H. Kinoshita) ら、 ビヨシミカ ·ェ · ビョフイジ 力 ·ァクタ （Biochimica et Biophysica Acta) 、 第 1 58卷、 第 472頁 （1 968) ] およびその中に引用の参考例を参照] 。 また、 糖尿病動物の水晶体， 末梢神経索および腎臓におけるソルビトール蓄積による様々な悪影響についての 報告もなされている [A. ビリエ （A. Pirie) ら、 イクスペリメンタノレ.アイ . リサーチ （Experimental Eye Research) 、 第 3卷， 第 1 24頁 （1 964) ； L. T. キラック 'ジュニア （L. T. Chylack Jr. ) ら、 インべスティゲイティ ブ 'ォフタノレモロジ一 （Investigative Ophthalmology) 、 第 8卷、 第 40 1頁 〜 （1 969) ； J. D. ワルド （J. D. Ward) ら、 ダイァベットロジァ
(Diabetologia) 、 第 6卷、 第 53 1頁 （1 970) 参照] 。
したがって、 血糖値が高くなる糖尿病の合併症の内、 例えば、 白内障、 網膜症、 末梢神経障害および Zまたは腎症には上記 ARが関与し、 上記合併症を予防、 軽 減なレ、し治療するには、 その原因である A Rの活性をできるだけ強力に阻害する ことが肝要である。
なお、 糖尿病合併症は上記の他に、 例えば、 白血球の食菌作用の低下に起因す る感染症、 糖尿病性昏睡 [株式会社時事通信社 新版家庭の医学第 1 1次改訂版 ( 1 9 96) ] 、 大血管壁におけるァテローム変性による動脈硬化 [株式会社南 山堂 医学大辞典 改訂 1 7版 （1 990) ] が挙げられる。 発明の目的
本発明の主な目的は A R阻害活性を有する化合物を開発し、 該化合物を有効成 分とする、 ARの活性が起因となる疾病用医薬、 または AR阻害剤を提供するこ とにある。
本発明の他の目的おょぴ本発明の利点を以下の説明で明らかにする。 発明の概要
本発明者らは 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フランカルボン酸、 そ の光学活性体およびそれらの塩が制がん活性を有する化合物であることを明らか にしている （W0 9 8 Z 3 2 7 4 9 ) 、 さらに、 鋭意研究した結果、 これらの 化合物が選択性の高い A R活性阻害能を有することを見出し、 本発明を完成した かくして、 本発明の第 1の態様は、 式 1 ：
Figure imgf000005_0001
で表わされる 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ _ 2—フランカルボン酸、 その 誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの薬理的に許容される塩から選択され る少なくとも 1種以上の A R阻害活性を有する化合物を含有することを特徴とす る A R活性に起因する疾病の治療または予防剤に関する。
本発明の第 2の態様は、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒ ドロー 2—フランカル ボン酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの塩から選択される少な くとも 1種以上のアルドースレダクターゼ阻害活性を有する化合物を含有するこ とを特徴とする A R阻害剤に関する。 発明の詳細な説明
2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フランカルボン酸は、 例えば、 グル カル酸を加熱処理することにより生成する。
グルカル酸 （Glucaric acid)はサッカリン酸 （Saccharic acid) とも呼ばれ、 分子式 C6Hin08 (分子量 2 1 0 . 1 4 ) で表され、 D—グルコースおよびそれ らを含むォリゴ糖ゃ多糖を、 硝酸などで酸化して得られるジカルボン酸であり、 D一グルク口ン酸の臭素水による酸化でも得ることができる。
例えば、 グルカル酸を 1 2 1 °Cで 4時間反応させることにより、 反応液中に 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸が生成し、 この反応生成 物の逆相カラムクロマトグラフィーを行うことにより、 2， 5—ジヒ ドロキシテ トラヒドロー 2—フランカルボン酸を精製、 単離することができる。
また、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フランカルボン酸は α—ケト グルタレート 'セミアルデヒド （ひ -ketoglutarate seraialdehyde) の加水反応 によって得ることもできる。 ひーケトグルタレート ·セミアルデヒドは公知の方 法 [ジャーナル'ォブ 'バクテリオロジー （Journal of Bacteriology) 、 第 1 1 6卷、 第 1 3 6 4〜 1 3 5 4頁 （1 9 7 3 ) ] で得ることができる。
本発明において、 2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸 の誘導体としては A R阻害活性を有すればよく、 特に限定はするものではないが、 例えば、 式 2 ：
Figure imgf000006_0001
(式中 R 1 , R 2 , R 3は同じであっても異なってもよく、水素、 脂肪族基、芳香族 基または芳香脂肪族基である。 m、 nは 1または 0である。 ただし、 m= n = 0 であり、 R R 2、 R 3が共に水素である場合を除く。） で表される化合物が例 示される。
脂肪族基としては、 例えば、 炭素数 1〜 3 0の直鎖状アルキル基、 イソプロピ ル基、 イソブチル基、 sec—ブチル基、 tert—ブチル基、 イソペンチル基、 ネオ ペンチル基、 tert—ペンチル基などの分枝状アルキル基、 ェテュル基、 ァリル基、 トランス一 1一プロぺニル基、 シス一 1一プロぺニル基、 シス— 8—ヘプタデセ ニル基、 シス一 8—シス— 1 1 一へプタデカジエニル基、 シス一 8—シス一 1 1 一シス一 1 4一ヘプタデカトリエ二ノレ基、 シス一 5—シス一 8—シス一 1 1—へ プタデ力トリエニル基、 シス一 4—シス一 7—シス一 1 0—ノナデ力トリエニル 基、 シス— 4一シス一 7—シス一 1 0—シス一 1 3—ノナデカテトラェニル基、 シス一 4—シス一 7—シス一 1 0—シス一 1 3—シス一 1 6—ノナデ力ヘプタエ 二ノレ基、 シス一 1 2—ヘンィコセ二ノレ基、 シス一 3—シス一 6—シス一 9一シス 一 1 2—シス一 1 5—シス一 1 8 —へンィコへキサェニル基などの直鎖状アルケ 二ノレ基、 イソプロぺニル基、 シス一 1ーメチルー 1—プロぺニル基、 トランス一 1—メチルー 1—プロぺニル基、 トランス一 1—メチルー 1—プロぺニル基、 ト ランス一 1ーェチルー 1—プロぺニル基などの分枝状アルケニル基が挙げられる。 芳香族基としては、 例えば、 フエ二ル基、 ナフチル基、 ビフエニル基の他、 ピ ロリル基、 ピリシル基、 インドリル基、 ィミダゾリル基、 トリル基、 キシリル基、 o—クロ口フエ二ノレ基、 。一ブロモフエ二ノレ基、 o—二トロフエ二ノレ基、 o—メ トキシフエニル基などが挙げられる。
芳香脂肪族基としては、 例えば、 アルキル基の炭素数 1〜 1 5のフユニルアル キル基 （例、 ベンジル基、 フエネチル基） 、 スチリル基、 シンナミル基などが挙 げら る。
式 2の化合物は、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸 と、 脂肪族基、芳香族基、または芳香脂肪族基を有するアルコールぉよび/または その反応性誘導体 （例、 ハロゲン化アルキル、 ハロゲン化ァリール、 酸エステル、 ジァゾ化合物、 塩、 アルコールの脱水物であるアルケンなど） および Zまたは 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フランカルボン酸と、 脂肪族基、芳香族基 または芳香脂肪族基を有する力ルポン酸および Zまたはその反応性誘導体 （例、 酸ハライド、 酸無水物、 酸エステル、 塩など） とを反応させることにより得るこ とができる。
得られた誘導体は精製後、その A R阻害活性を測定し、本発明に使用することが できる。 なお、 該化合物の A R活性を 5 0 %阻害する濃度 （I C 5。） における アルコーノレ .デヒドロゲナーゼ （Alcohol dehydrogenase；以下 A D Hと略す） 活性の阻害の程度は、 2 0 %以下、 好ましくは 1 5 %以下、 さらに好ましくは 1 0 %以下である。
さらに、 上記方法により精製された 2 , 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2— フランカルボン酸またはその誘導体を光学分割することにより、 （一） 体である 2 , 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2—フランカルボン酸またはその誘導体、 および （+ ) 体である 2 , 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フランカルボン 酸またはその誘導体を得ることができる。
光学活性体の分離はラセミ混合物の機械的分割、 優先晶出法、 ジァステレオマ 一塩あるいは包接化合物としての結晶化による分割、 酵素 '微生物による動力学 的分割、 クロマトグラフィーによる分割等により行うことができる。
クロマトグラフィ一による分割としては、 ガスクロマトグラフィー、 液体クロ マトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー等を用いることができ、 それぞれに適 したキラル固定相を使用すればよい。
液体クロマトグラフィーによる光学分割としては、 キラルな固定相を用いる方 法、 キラルな溶離液を用いる方法、 ジァステレオマーとしての分離等を用いるこ とができる。 キラル固定相としては、 アミ ド系固定相、 尿素系固定相、 配位子交 換型固定相、 多糖 ·多糖誘導体固定相、 タンパク質固定相、 ポリメタクリル酸ェ ステル固定相、 ポリメタクリルアミ ド固定相等が使用できる。 溶離液としてはへ キサン系、 アルコール系、 水 （緩衝液） 系等が使用でき、 上記固定相との,組合せ において適宜使用することができる。
2 , 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸はその分子構造に おいて 2位と 5位に 2個の不斉炭素を有するため （2 S， 5 S) 体、 （2 S , 5 R) 体、 （2 R, 5 S ) 体、 および （2 R， 5 R) 体で表される立体異性体が 4 種存在するが、 本明細書における 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フラ ンカルボン酸およびその誘導体は、 A R阻害活性を有していればその立体構造に 特に限定されるものではない。 また、 2 , 5—ジヒドロキシテトラヒ ドロー 2— フランカルボン酸およびその誘導体は A R阻害活性を有していれば光学活性体、 ラセミ体等であってもよレヽ。
なお、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸は、 基質特 異性が A Rと似ている A D Hに対する阻害活性は低く、 酵素阻害活性の A R選択 性は高い。
また、 医薬 （例えば、 ペニシリン、 非ステロイ ド系抗炎症剤） の生理条件下で 加水分解されるエステル類は、 医薬品として一般的になりつつある。 したがって、 本発明における治療または予防剤に含有される有効成分も、 上記 A R阻害活性を 有する化合物に特に限定されるものではなく、例えば、 生理条件下で加水分解さ れることにより上記 A R阻害活性を有する化合物を生成する化合物であってもよ レ、。 すなわち、 本明細書における A R阻害活性を有する化合物には、 そのもの自 体は不活性であっても生体内で A R阻害活性を有する化合物を復元するような、 所謂、 プロドラグ化合物も包含される。
生理条件下で加水分解される 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フラン カルボン酸のエステルとしては、 例えば、 式 3 ：
Figure imgf000009_0001
(式中 G ,、 G 2は独立して水素または生理条件下で加水分解しうる慣用のエス テルを形成する基であり、 Gi、 G2がともに水素である場合を除く。） で表さ れる化合物が挙げられる。
ここで Gtとして用いられるエステルを形成する基としては、 例えば、 1H— フラン一 5—オン一 1—ィル、 1 H—イソべンゾフラン一 3—オン一 1—ィル、 γ—ブチロラタトン一 4—ィル、 一 CH2CH2NR4R5、 一 CHR6OCOR7、 または一 CHR6〇COOR8 [ここで R4および R5はそれぞれ独立して （C：！〜 C4) アルキルである力 またはそれらが結合している窒素と一緒になつてピロ リジン、 ピぺリジンもしくはモルホリン環を形成し、 R6は水素もしくはメチル であり、 R7は （C 1〜C6) アルキル、 （C 1〜C6) カルボキシアルキル、 カボキシシクロへキシルもしくはカルボキシフエニルであり、 R8は （C1〜C 6) アルキルである] から適宜選択できる。 また、 G2として用いられるエステ ルを形成する基としては、 例えば、 ァシル基、 一 PO (ON a) 2から適宜選択 できる。 特に限定するものではないが、 ァシル基は一般的には炭素数の少ない方 が好ましく、 例えば、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基が挙げられる。 上記の化合物は、 公知の方法にて 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フラ ンカルボン酸またはその光学活性体より製造することができる。
本発明における塩としては、 例えば、 アルカリ金属塩、 アルカリ土類金属塩、 有機塩基との塩等が例示される。 薬理的に許容される塩は、 生物に対して実質的 に無毒である上記 AR阻害活性を有する化合物の塩を意味し、 例えば、 ナトリウ ム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 アンモニゥムまたはプロトン化され たベンザチン （N， N' —ジ一ベンジルエチレンジァミン） 、 コリン、 エタノー ルァミン、 ジエタノールァミン、 エチレンジァミン、 メグラミン （N—メチルダ ノレカミン） 、 ベネタミン （N—ベンジルフエネチルァミン） 、 ピぺラジンもしく はトロメタミン （2—アミノー 2—ヒドロキシメチル一 1， 3—プロパンジォー ノレ） との塩が挙げられる。 これらの塩は、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸、 その誘導体およびそれらの光学活性体から選択される A
R阻害活性を有する化合物を公知の方法にて変換することにより得られる。 本発明の第 1の態様である 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカ ルボン酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの薬理的に許容される 塩から選択される少なくとも 1種以上の A R阻害活性を有する化合物を有効成分 として含有する A R活性に起因する疾病の治療または予防剤は、 2， 5—ジヒ ド 口キシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸、 その誘導体、 それらの光学活性体 およびそれらの薬理的に許容される塩から選択される少なくとも 1種以上の A R 阻害活性を有する化合物を有効成分として公知の医薬用担体と組合せ製剤化すれ ばよい。
製剤化は、 一般的には、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカル ボン酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの薬理的に許容される塩 から選択される少なくとも 1種以上の A R阻害活性を有する化合物を薬学的に許 容できる液状または固体状の担体と配合し、 かつ必要に応じて溶剤、 分散剤、 乳 化剤、 緩衝剤、 安定剤、 賦形剤、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤等を加えて、 錠剤、 顆 粒剤、 散剤、 粉末剤、 カプセル剤等の固形剤、 通常液剤、 懸濁剤、 乳剤等の液剤 とすることができる。 また、 これを使用前に適当な担体の添加によって液状とな し得る乾燥品とすることができる。
医薬用担体は、 上記投与形態および剤型に応じて選択することができ、 経口剤 の場合は、 例えば、 でんぷん、 乳糖、 白糖、 マンニット、 カルボキシメチルセル ロース、 コーンスターチ、 無機塩等が利用される。 また、 経口剤の調製に当って は、 さらに、 結合剤、 崩壊剤、 界面活性剤、 潤沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤、 着 色剤、 香料等を配合することもできる。
一方、 非経口剤の場合は、 常法に従い、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの薬理的 に許容される塩から選択される少なくとも 1種以上の A R阻害活性を有する化合 物を希釈剤としての注射用蒸留水、 生理食塩水、 プドウ糖水溶液、 注射用植物油、 ゴマ油、 ラッカセィ油、 ダイズ油、 トウモロコシ油、 プロピレングリコーノレ、 ポ リエチレングリコール等に溶解ないし懸濁させ、 必要に応じ、 殺菌剤、 安定剤、 等張化剤、 無痛化剤等を加えることにより調製される。
本発明の A R活性発現に起因する疾病の治療または予防剤 （以下、 単に本発明 の薬剤と称す） は、 製剤形態に応じた適当な投与経路で投与される。 投与方法も 特に限定するものではなく、 内用、 外用および注射によることができる。 注射剤 は、 例えば、 静脈内、 筋肉内、 皮下、 皮内等に投与し得、 外用剤には座剤等も包 含される。
本発明の薬剤の投与量は、 その製剤形態、 投与方法、 使用目的およびこれに適 用される患者の年齢、 体重、 症状によって適宜設定され、 一定ではないが一般に は製剤中に含有される 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン 酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの薬理的に許容される塩から 選択される少なくとも 1種以上の A RP且害活性を有する化合物の量は、 成人 1日 当り 0 . 1 m g〜2 0 0 O m g Z k gである。 もちろん投与量は、 種々の条件に よって変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 あるいは 範囲を超えて必要な場合もある。 本発明の薬剤はそのまま経口投与するほか、 任 意の飲食品に添カ卩して日常的に摂取させることもできる。
本発明の薬剤は A R活性に対する阻害活性を有するため、 A R活性に起因する 疾病の予防および/または治療に用いることが出来る。 A Rに起因する疾病とし ては、 例えば、 先に記載した糖尿病合併症が挙げられる。 具体的には、 白内障、 末梢神経障害、 網膜症および/または腎症が挙げられ、 本発明の薬剤は該疾病に 対するに対する予防および Zまたは治療目的で用いることが出来る。
糖尿病合併症としての白内障， 末梢神経障害， 網膜症および/または腎症の治 療剤または予防剤としての投与量は、 その製剤形態、 投与方法、 使用目的および これに適用される患者の年齢、 体重、 症状によって適宜設定され、 一定ではない 力 一般には製剤中に含有される有効成分の量が成人 1日当り l〜1 0 0 0 m g、 好ましくは 1 0〜2 0 O m gである。 もちろん、 投与量は、 種々の条件によって 変動するので、 上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 あるいは範囲を 超えて必要な場合もある。 本発明の薬剤はそのまま経口投与するほか、 任意の飲 食品に添加して日常的に摂取させることもできる。
本発明の薬剤は、 植物由来の A R阻害活性物質と併用しても良い。 当該植物と しては A R阻害活性物質を含有すれば良く、 特に限定するものではないが、 例え ば、 ユリ科植物が例示され、 当該ユリ科植物としてはネギ属のタマネギが例示さ れる。 タマネギからの A R阻害活性物質の調製方法としては、 例えば、 タマネギ 鱗茎、 タマネギ鱗茎薄皮等からの熱水抽出が例示され、 A R阻害活性を有する当 該抽出液を本発明の薬剤と併用すればよい。 なお、 当該 A R阻害活性を有するタ マネギ抽出液を単独で用いても良い。
タマネギ鱗茎および Zまたはタマネギ鱗茎薄皮からの A R阻害活性物質の調製 方法としては特に限定されるものではないが、 例えば、 タマネギ鱗茎薄皮を水洗 後、 0 . 1〜 2 0重量％となるように水に加え、 5 0〜 1 3 0 °Cで数分〜数時間 加熱することにより A R阻害活性物質を高含有する抽出液を調製することができ る。 当該抽出液は A Rを選択的に阻害し、 A R活性に起因する疾病の治療にまた は予防に有用な健康飲料となる。 当該健康飲料はタマネギ鱗茎およびノまたはタ マネギ鱗茎薄皮の抽出液を有効成分とし、 通常の飲料の製造方法により製造すれ ばよレ、。 また、 当該抽出液中より、 A R阻害活性を有するフラボノイ ド化合物、 例えば、 スピラエン、 ケルセチン、 クエノレシトリン、 ミリセチン等を濃縮して、 当該健康飲料の有効成分としても良い。 また、 これらのフラボノイド化合物を本 発明の薬剤と併用しても良い。
本発明に使用する 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2 フランカルボン酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの薬理的に許容される塩から選択 される A R阻害活性を有する化合物はこれらの生理活性の有効量をマウスに経口 投与しても毒性は認められない。
本発明の第 2の態様である A R阻害剤は、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ 2—フランカルボン酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの塩か ら選択される少なくとも 1種以上の A R阻害活性を有する化合物を上記医薬の製 造方法に準じて、 通常使用される試薬の形態に製造すればよい。 該阻害剤は A R が関与する疾病の研究や、 AR阻害物のスクリーニングに有用である。
以下、 実施例を挙げて、 本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれら の実施例に何ら限定されるものではない。 なお、 実施例における％は特に断りの 無い限り重量％を意味する。
実施例 1
( 1 ) D—サッカリン酸 1， 4—ラタトン一水和物 （ナカライテスタネ ±M、 3 0 4— 3 5) を 1 0 O m 1の水に溶解したところ p H 2. 5であった。 ついで、 該水溶液の 3 0 m 1を 1 2 1 °Cで 4時間加熱した。
この加熱処理溶液を以下の条件で H P L Cを行い、 1 3. 5分力ゝら 1 5分の画 分に溶出する 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸を大量 に分取し、 減圧下濃縮乾固した。
カラム： T S Kgel 〇D S— 8 0 T s (5 m)、 2 0 mm X 2 5 c m 移動相： A 0. 1 %トリフルォロ酢酸水溶液
B 0. 1 %トリフルォロ酢酸 5 0 %ァセトニトリル水溶液 流速： 8 m 1 分
溶出条件： 1 0分間移動相 A 1 0 0%→4 0分かけて移動相 A 1 0 0 %から 移動相 B 1 0 0 %
検出： 2 1 5 nmにおける吸光度
(2) 2 , 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フランカルボン酸の AR阻害 活性の確認
AR反応系に 2, 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸を添 加することにより A R阻害活性を確認した。
水素供与体として NAD PH (ナカライテスタ社製） 、 酵素基質としてメチル グリオキサール （ナカライテスク社製） をそれぞれ用いた。 なお、 ARは巿販酵 素液 （和光純薬社製、 codeO 1 2 - 1 3 9 9 1 ) を希釈して使用した。
A R活性量は以下の方法で測定した。
1 0 0 μ 1の 2 0 0 mMりん酸綾衝液（ p H 6. 2 )に 4 0 μ 1の滅菌精製水、 2 0 μ 1の 1 mM NAD PH水溶液と 1 0 μ 1の酵素希釈液を加え、 さらに、 1 0 μ 1の滅菌精製水を添加した。 これにメチルダリォキサールの 1 0 0 mM水 溶液 20 μ 1を加えた後、 室温において 340 nmの吸光度変化を 3分間測定し、 1分間当りの吸光度変化量から酵素活性を求め酵素活性量とした。 ついで、 上記 反応系において、 10 / 1の滅菌精製水の代わりに種々の濃度の 2， 5—ジヒ ド 口キシテトラヒドロ一 2—フランカルボン酸水溶液を添カ卩し、 上記と同様に酵素 活性量を求めた。
なお、 2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ _ 2—フランカルボン酸の AR阻害 活性は、 計算式：
酵素活性阻害率 （％)
= { 1 - (2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2—フランカルボン酸水溶液添 加時酵素活性量） / (水添加時酵素活性量） } X 100
により算出される酵素活性阻害率により検討した。
すなわち、 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸に AR 阻害活性が無レ、場合、 酵素活性阻害率は 0 %となる。
表 1に 2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 2—フランカルボン酸の A R活十生 に対する活性阻害率を示す。
Figure imgf000014_0001
なお、 表 1における酵素反応液中濃度とは、 上記酵素反応系中における 2， 5 ージヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン酸の濃度を示す。 さらに、 酵 素反応系中濃度と A R活性阻害率から、 活性阻害率 50 %を示す 2， 5—ジヒド 口キシテトラヒドロ一 2—フランカルボン酸の酵素反応液中濃度 U C5。） を 算出した。 その結果、 I C5。は約 10. 8 / g/mlであった。
つぎに、 ADH反応系に 2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2—フランカル ボン酸を添加することにより、 ADH阻害活性を確認した。 AD Hは市販 （ナカライテスク社製、 codeO 1 2 - 8 3) の凍結乾燥品を水 に溶解して用いた。 また水素受容体として NAD (ナカライテスク社製） 、 酵素 基質としてはエタノール （ナカライテスク社製） をそれぞれ用いた。
A D H活性量は以下の方法で測定した。
Ι Ο Ο μ Ιの 200 mMりん酸緩衝液（ p H 6. 2 )に 50 μ 1の水と 2 0 μ 1 の 3 mM NAD水溶液と 1 0 μ 1の酵素液を加え、 さらに 1 0 μ 1の滅菌精製 水を添加した。 これに 1 0 μ 1の 6 0%エタノールを加えた後、 室温において 3 4 O ramの吸光度変化を 3分間測定し、 1分間当りの吸光度変化量を酵素活性量 とした。
ついで、 上記反応系において、 1 0 μ 1の滅菌精製水の代わりに終濃度 1 0.
8 μ g/m 1 となるよう 2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 2—フランカルボ ン酸水溶液および滅菌精製水を添加し、 上記と同様に酵素活性量を求めた。 該酵 素活性量を元に上記の計算式に従い ADH酵素活性阻害率を算出した。
AR活性に対する I C5。において ADH活性阻害率は 7. 1 %であり、 2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 2—フランカルボン酸の AR活性に対する阻害 活性は選択性が高いことが示された。
なお、 その他誘導体も同等の活性を有していた。
実施例 2
注射剤
( 1 ) 2， 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ一 2—フランカルボン酸の 0. 1 % 注射用蒸留水溶液を調製し、 これを無菌ろ過し、 注射剤を調製した。
(2) 2, 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロ— 2—フランカルボン酸を注射用蒸 留水に溶解し、 1 %溶液を調製した。 この溶液を凍結乾燥用バイアル瓶 1バイァ ル中に、 乾燥物換算で 1 Omg充てんし、 凍結乾燥を行った。 別に溶解液として 生理食塩水 2 m 1を添付した。
実施例 3 下記処方に従レ、錠剤を調製した c 2, 5—ジヒ ドロキシテトラヒ ドロー 2—フランカルボン酸
1 Omg
コーンスターチ D o m g
カノレボキシメチノレセノレロース 2 Omg
ポリビニルピロリ ドン 3 m g
ステアリン酸マグネシウム 2 m g
1錠当り 0 Omg 以上記載したごとく、 本発明により選択性の高い A R阻害作用の生理活性を有 計
し、 また生体に対し安全 の高い、 AR活性に起因する疾病、 例えば、 糖尿病合 併症としての白内障， 末梢神経障害， 網膜症および腎症の予防および Ζまたは治 療に有効な医薬または AR阻害剤が提供される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式 1 ：
Figure imgf000017_0001
で表されるで表される 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロ一 2—フランカルボン 酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの薬理的に許容される塩から 選択される少なくとも 1種以上のアルドースレダクターゼ阻害活性を有する化合 物を含有することを特徴とするアルドースレダクタ一ゼ活性に起因する疾病の治 療または予防剤。
2 . 疾病がアルドースレダクターゼ活性に起因する糖尿病合併症である請求項 1記載の疾病の治療または予防剤。
3 . 糖尿病合併症がアルド一スレダクターゼ活性に起因する白内障、 末梢神経 障害、 網膜症および Zまたは腎症である請求項 2記載の疾病の治療または予防剤。
4 . 式 1で表される 2， 5—ジヒドロキシテトラヒドロー 2—フランカルボン 酸、 その誘導体、 それらの光学活性体およびそれらの塩から選択される少なくと も 1種以上のアルドースレダクターゼ阻害活性を有する化合物を含有することを 特徴とするアルドースレダクターゼ阻害剤。
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