JPH0759515B2 - アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤Info
- Publication number
- JPH0759515B2 JPH0759515B2 JP61248391A JP24839186A JPH0759515B2 JP H0759515 B2 JPH0759515 B2 JP H0759515B2 JP 61248391 A JP61248391 A JP 61248391A JP 24839186 A JP24839186 A JP 24839186A JP H0759515 B2 JPH0759515 B2 JP H0759515B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aldose reductase
- compound
- general formula
- water
- reductase inhibitor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
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Description
【発明の詳細な説明】 [産業上の利用分野] 本発明はアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、白内
障、網膜症、神経障害、腎障等の糖尿病における各種合
併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に関
するものである。
障、網膜症、神経障害、腎障等の糖尿病における各種合
併症の治療に有用なアルドースリダクターゼ阻害剤に関
するものである。
[従来の技術および問題点] 近年、白内障、網膜症、腎症等の糖尿病における各種合
併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリオ
ール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目され
ている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトース
等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等のポ
リオールを介してフルクトース等のケトースに変換され
る代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓
器に広く存在することが明らかになつてきた。
併症の成因として、グルコースの代謝経路であるポリオ
ール経路を介した細胞内ソルビトールの蓄積が注目され
ている。ポリオール経路は、グルコース、ガラクトース
等のアルドースがソルビトール、ガラクチトール等のポ
リオールを介してフルクトース等のケトースに変換され
る代謝経路であり、免疫組織化学的手法により全身諸臓
器に広く存在することが明らかになつてきた。
この経路の第1段階であるアルドース−ポリオール間の
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
変換を触媒する酵素をアルドースリダクターゼといい、
この酵素がポリオール経路の律速酵素と考えられてい
る。このアルドースリダクターゼを阻害し、ソルビトー
ルの産生や蓄積を低下させることが、糖尿病患者におけ
る合併症の治療に有効であるという報告がなされてい
る。
そこで、アルドースリダクターゼ阻害作用を有する薬剤
の開発が望まれていた。
の開発が望まれていた。
[問題点を解決するための手段] 本発明者等は、種々の生薬についてアルドースリダクタ
ーゼ阻害作用に関する研究を行つた結果、芍薬(Paeoni
a lactiflora PALL.またはその他の近縁植物の根)に強
いアルドースリダクターゼ阻害作用があること見い出
し、次いで、芍薬の活性成分について研究を進めた結
果、一般式で表される化合物が極めて強いアルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有することを見い出し本発明を完
成させた。すなわち本発明は、一般式 [式中Gはガロイル基を示し、Rは水素原子またはガロ
イル基を示す。] で表される化合物(以下、一般式の化合物と称する。)
を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤であ
る。
ーゼ阻害作用に関する研究を行つた結果、芍薬(Paeoni
a lactiflora PALL.またはその他の近縁植物の根)に強
いアルドースリダクターゼ阻害作用があること見い出
し、次いで、芍薬の活性成分について研究を進めた結
果、一般式で表される化合物が極めて強いアルドースリ
ダクターゼ阻害作用を有することを見い出し本発明を完
成させた。すなわち本発明は、一般式 [式中Gはガロイル基を示し、Rは水素原子またはガロ
イル基を示す。] で表される化合物(以下、一般式の化合物と称する。)
を有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤であ
る。
一般式の化合物には、以下に示す化合物がある。
これらの化合物を得るには、例えば、次のような方法が
ある。
ある。
芍薬を、水、アルコール類または水とアルコール類、水
とアセトンの混合溶媒で抽出し、害抽出液から溶媒を除
去し残渣を、そのまま、あるいは水に溶解した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去した残渣
を、水、水とアルコール類の混合溶媒、アルコール類、
水とアセトンの混合溶媒から選ばれる少なくとも一つを
溶出溶媒として、セフアデツクスLH−20等のセフアデツ
クス、ダイヤイオンHP−20等のポーラスポリマー等を担
体に用いたカラムクロマトグラフイーに付し、高速液体
クラマトグラフイー(以下、HPLC)で目的成分を確認し
ながら分画することにより得ることができる。場合によ
り水、アルコール類の適当な溶媒を用いて再結晶するこ
とにより精製してもよい。
とアセトンの混合溶媒で抽出し、害抽出液から溶媒を除
去し残渣を、そのまま、あるいは水に溶解した後、酢酸
エチルで抽出し、抽出液から酢酸エチルを留去した残渣
を、水、水とアルコール類の混合溶媒、アルコール類、
水とアセトンの混合溶媒から選ばれる少なくとも一つを
溶出溶媒として、セフアデツクスLH−20等のセフアデツ
クス、ダイヤイオンHP−20等のポーラスポリマー等を担
体に用いたカラムクロマトグラフイーに付し、高速液体
クラマトグラフイー(以下、HPLC)で目的成分を確認し
ながら分画することにより得ることができる。場合によ
り水、アルコール類の適当な溶媒を用いて再結晶するこ
とにより精製してもよい。
一般式の化合物の製造の具体例を示すと次の如くであ
る。
る。
具体例1 芍薬1kgを水−アセトン(1:4)3で抽出し、抽出液よ
りアセトンを減圧下留去して、水溶液とし、酢酸エチル
500mlで3回抽出した。酢酸エチル層を合併し、減圧下
溶媒を留去して、酢酸エチルエキス20gを得た。このエ
キスをセフアデツクスLH−20(フアルマシア製)のカラ
ムクロマトグラフイーに付し、水−エタノール混合溶媒
系で濃度勾配をかけて溶出し、フラクシヨンIIIおよび
フラクシヨンIVを得た。フラクシヨンIIIを熱水から再
結晶して、保持時間16.9分[HPLC条件,カラム:TSK gel
−LS−410K(4mm i.d.×300mm),溶媒:14%CH3CN−50m
M NaH2PO4から始めて20分で30%CH3CN−50mM NaH2PO4に
濃度勾配をかける,流速:0.7ml/min,検出波長:280nm,装
置:島津LC−6A]を示す、無色粒状結晶の1,2,3,6−テ
トラ−O−ガロイル−β−D−グルコースを得た。
りアセトンを減圧下留去して、水溶液とし、酢酸エチル
500mlで3回抽出した。酢酸エチル層を合併し、減圧下
溶媒を留去して、酢酸エチルエキス20gを得た。このエ
キスをセフアデツクスLH−20(フアルマシア製)のカラ
ムクロマトグラフイーに付し、水−エタノール混合溶媒
系で濃度勾配をかけて溶出し、フラクシヨンIIIおよび
フラクシヨンIVを得た。フラクシヨンIIIを熱水から再
結晶して、保持時間16.9分[HPLC条件,カラム:TSK gel
−LS−410K(4mm i.d.×300mm),溶媒:14%CH3CN−50m
M NaH2PO4から始めて20分で30%CH3CN−50mM NaH2PO4に
濃度勾配をかける,流速:0.7ml/min,検出波長:280nm,装
置:島津LC−6A]を示す、無色粒状結晶の1,2,3,6−テ
トラ−O−ガロイル−β−D−グルコースを得た。
具体例2 具体例1で得たフラクシヨンIVを、さらに上記と同じ展
開溶媒を用いてセフアデツクスLH−20のカラムクロマト
グラフイーで精製し、凍結乾燥して、保持時間19.6分
[HPLC条件は具体例1と同じ]を示す、白色粉末の1,2,
3,4,6−ペンタ−O−ガロイル−β−D−グルコースを
得た。
開溶媒を用いてセフアデツクスLH−20のカラムクロマト
グラフイーで精製し、凍結乾燥して、保持時間19.6分
[HPLC条件は具体例1と同じ]を示す、白色粉末の1,2,
3,4,6−ペンタ−O−ガロイル−β−D−グルコースを
得た。
具体例1および2で得た化合物の理化学的性質は、文献
[M.Nishizawa,T.Yamagishi,G.Nonaka,I.Nishioka,J.Ch
em.Soc.Perkin Trans.I,2963(1982);idem.,ibid.,961
(1983)]記載の1,2,3,6−テトラ−O−ガロイル−β
−D−グリコースおよび1,2,3,4,6−ペンタ−O−ガロ
イル−β−D−グルコースの性質とそれぞれ一致した。
[M.Nishizawa,T.Yamagishi,G.Nonaka,I.Nishioka,J.Ch
em.Soc.Perkin Trans.I,2963(1982);idem.,ibid.,961
(1983)]記載の1,2,3,6−テトラ−O−ガロイル−β
−D−グリコースおよび1,2,3,4,6−ペンタ−O−ガロ
イル−β−D−グルコースの性質とそれぞれ一致した。
次に一般式の化合物がアルドースリダクターゼ阻害作用
を有することを実験例を挙げて説明する。
を有することを実験例を挙げて説明する。
実験例1 <アルドースリダクターゼ活性の測定> 6週齢のウイスター(Wistar)系雄性ラツトをエーテル
麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて
保存した。
麻酔下に致死させ、直ちに水晶体を摘出し、−20℃にて
保存した。
水晶体は0.5mMフエニルメチルスルホニルフロリドを含
む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(pH7.0)
にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心した。
その上清をアルドースリダクターゼ活性測定の検体とし
た。また、以上の操作はすでて4℃で行い、検体は0℃
で保存した。
む135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(pH7.0)
にてホモジナイズして、30,000rpmで30分間遠心した。
その上清をアルドースリダクターゼ活性測定の検体とし
た。また、以上の操作はすでて4℃で行い、検体は0℃
で保存した。
アルドースリダクターゼ活性の測定はデユフラン(Dufr
ane)らの方法[Biochemical Medicine,32,99−105(19
84)参照]により行つた。すなわち、100mM硫酸リチウ
ム、0.03mM NADPH(還元型nicotinamide adenine dinuc
leotide phosphate)、および基質として0.1mM DL−グ
リセルアルデヒドまたは20mMグルコースを含むように調
製した135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(pH
7.0)800μに、上記の検体100μおよび上記具体例
1および2で得た化合物をそれぞれエタノールに1×10
-3mg/mlの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液100
μをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次
に、0.5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミ
ダゾールを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加すること
により、前記の反応によつて生じたNADP(酸化型nicoti
namide adenine dinucleotide phosphate)を蛍光物質
に変換して、60分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強
度は、室温で分光光度計RF−510(株式会社島津製作所
製)を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測
定した。また、薬物溶解液を加えるかわりにエタノール
を加える以外は上記と同様にして反応させて測定した蛍
光強度をコントロール値とした。
ane)らの方法[Biochemical Medicine,32,99−105(19
84)参照]により行つた。すなわち、100mM硫酸リチウ
ム、0.03mM NADPH(還元型nicotinamide adenine dinuc
leotide phosphate)、および基質として0.1mM DL−グ
リセルアルデヒドまたは20mMグルコースを含むように調
製した135mMナトリウム−カリウム−リン酸緩衝液(pH
7.0)800μに、上記の検体100μおよび上記具体例
1および2で得た化合物をそれぞれエタノールに1×10
-3mg/mlの終濃度となるように溶解させた薬物溶解液100
μをそれぞれ加え、30℃にて30分間反応させた。次
に、0.5N塩酸0.3mlを加えて反応を停止させ、10mMイミ
ダゾールを含む6N水酸化ナトリウム1mlを添加すること
により、前記の反応によつて生じたNADP(酸化型nicoti
namide adenine dinucleotide phosphate)を蛍光物質
に変換して、60分後にその蛍光強度を測定した。蛍光強
度は、室温で分光光度計RF−510(株式会社島津製作所
製)を用いて励起波長360nm、蛍光波長460nmの条件で測
定した。また、薬物溶解液を加えるかわりにエタノール
を加える以外は上記と同様にして反応させて測定した蛍
光強度をコントロール値とした。
アルドースリダクターゼはNADPHを補酵素として、DL−
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
グリセルアルデヒドあるいはグルコースをポリオールに
変換する酵素であり、この反応に伴つてNADPHはNADPに
変化する。従つてNADPが少なければ、アルドースリダク
ターゼが阻害されていることになる。
その結果、阻害度(%)および50%阻害濃度(IC50)と
して第1表に示す。
して第1表に示す。
以上の結果から、一般式の化合物はアルドースリダクタ
ーゼの活性を著しく阻害することが認められ、糖尿病の
合併症の予防または治療に有効であることが期待され
る。
ーゼの活性を著しく阻害することが認められ、糖尿病の
合併症の予防または治療に有効であることが期待され
る。
次に一般式の化合物の経口投与での急性毒性試験をddY
系マウスおよびウイスター(Wistar)系ラツトを用いて
行つたところ、いずれの化合物も1g/kgの経口投与で死
亡例はなかつた。
系マウスおよびウイスター(Wistar)系ラツトを用いて
行つたところ、いずれの化合物も1g/kgの経口投与で死
亡例はなかつた。
このように、一般式の化合物は極めて毒性が低く、安全
性の高いものである。
性の高いものである。
本発明における実験データおよび急性毒性試験の結果か
ら考えて、一般式の化合物の有効投与量は患者の年令、
体重、疾患の程度によつても異なるが、通常成人で一般
式の化合物重量として1日量120〜600mgを症状に合わせ
て1日3回程度に分けての服用が適当と認められる。
ら考えて、一般式の化合物の有効投与量は患者の年令、
体重、疾患の程度によつても異なるが、通常成人で一般
式の化合物重量として1日量120〜600mgを症状に合わせ
て1日3回程度に分けての服用が適当と認められる。
次に用例を示して具体的に説明するが、本発明はこれに
より何ら制限されるものではない。
より何ら制限されるものではない。
用例1 具体例1で得た化合物100gを無水ケイ酸20gと混合し、
これにトウモロコシデンプン75gを加え、さらに混合し
た。この混合物に10%ハイドロキシプロピルセルロース
・エタノール溶液を100ml加え、常法通りねつ和し、押
し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メツシユの
粒子の顆粒剤を得た。
これにトウモロコシデンプン75gを加え、さらに混合し
た。この混合物に10%ハイドロキシプロピルセルロース
・エタノール溶液を100ml加え、常法通りねつ和し、押
し出し、乾燥し、篩別することにより20〜50メツシユの
粒子の顆粒剤を得た。
この顆粒剤は、症状に合わせて1回量80〜400mg(具体
例1で得た化合物の重量として40〜200mgに相当)とし
て1日3回服用する。
例1で得た化合物の重量として40〜200mgに相当)とし
て1日3回服用する。
用例2 具体例2で得た化合物40gを無水ケイ酸20gと混合し、こ
れに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウ
ム、乳糖50gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機
にて打錠して径7mm、重量120mgの錠剤を製造した。
れに微結晶セルロース10g、ステアリン酸マグネシウ
ム、乳糖50gを加え混合し、この混合物を単発式打錠機
にて打錠して径7mm、重量120mgの錠剤を製造した。
本錠剤1錠は、具体例2で得た化合物40mgを含有する。
本錠剤は、1回1〜5錠、1日3回服用する。
本錠剤は、1回1〜5錠、1日3回服用する。
用例3 具体例1で得た化合物40mgを乳糖100mgと混合し、No.0
のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。
本カプセル剤は、症状にあわせて1回1〜5カプセルを
1日3回服用する。
1日3回服用する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 // A61K 35/78 F 8217−4C C07H 13/08 C12N 9/99 9152−4B
Claims (1)
- 【請求項1】一般式 [式中Gはガロイル基を示し、Rは水素原子またはガロ
イル基を示す。] で表される化合物を有効成分とするアルドースリダクタ
ーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61248391A JPH0759515B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP61248391A JPH0759515B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63104927A JPS63104927A (ja) | 1988-05-10 |
JPH0759515B2 true JPH0759515B2 (ja) | 1995-06-28 |
Family
ID=17177408
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61248391A Expired - Lifetime JPH0759515B2 (ja) | 1986-10-21 | 1986-10-21 | アルド−スリダクタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH0759515B2 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR19980074710A (ko) * | 1997-03-21 | 1998-11-05 | 손경식 | 콜레스테롤 저하 약제 조성물 |
US20030078212A1 (en) * | 1998-10-30 | 2003-04-24 | Jia-He Li | Pharmaceutical compositions containing poly(adp-ribose) glycohydrolase inhibitors and methods of using the same |
AU2002322623A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-02-09 | Ohio University | Methods and compositions for treating diabetes mellitis |
US20140128585A1 (en) * | 2011-07-07 | 2014-05-08 | Nagaoka Perfumery Co., Ltd. | Fructose absorption inhibitor |
-
1986
- 1986-10-21 JP JP61248391A patent/JPH0759515B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS63104927A (ja) | 1988-05-10 |
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