CN1137682C - 一种治疗剂 - Google Patents

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Abstract

由醛糖还原酶导致的疾病的治疗剂或预防剂；和醛糖还原酶抑制剂，其特征在于含有至少一种具有醛糖还原酶抑制活性的化合物，所述化合物选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物、上述二者的旋光异构体和它们的可药用盐。

Description

一种治疗剂
                         技术领域
本发明涉及一种具有醛糖还原酶抑制活性的药物组合物或制剂。
                         背景技术
醛糖还原酶(在下文中称为AR)是一种在活体的多羟基化合物途径(一种葡萄糖代谢途径)中涉及的酶。多羟基化合物途径由两种途径组成，即涉及AR的将葡萄糖还原为山梨醇的途径；以及涉及山梨醇脱氢酶(在下文中称为SDH)的将山梨醇脱氢为D-果糖的途径。已知多羟基化合物存在于许多组织中，包括脑、肝脏、胰脏、肾脏、肾上腺、睾丸、精囊、胎盘、红细胞、晶状体、视网膜和周围神经。但是，多羟基化合物的生理意义仅在精囊中确定，其可作为产生提供给***的能量的途径。可以相信，在正常细胞的其它糖代谢途径中，通过糖酵解途径中被代谢的己糖激酶的作用，大多数结合进细胞的葡萄糖转化为葡糖-6-磷酸酯，同时仅有百分之几的葡萄糖通过多羟基途径被代谢。[Tsuyoshi Tanimoto，Pharmacia，24：459-463(1988)]。
当进入细胞的葡萄糖汇集时，未能在糖酵解途径中被代谢的葡萄糖进入多羟基化合物途径。SDH活性低于AR的活性。所以，如果葡萄糖继续汇集，中间代谢物-山梨醇大量产生。山梨醇的极性很高，所以不能有效地扩散到细胞外。因此，山梨醇在细胞中富集，导致细胞内渗透压升高[Tsuyoshi Tanimoto，Pharmacia，24：459-463(1988)]。血液中出现的葡萄糖(血糖)无限制地流入组织中的细胞，所述组织包括胰岛素依赖性组织，例如中枢神经***、血细胞和髓腺[Medical Dictionary，17th edition，Nanzando，Co.Ltd.(1990)]。
因山梨醇富集导致的疾病已有报道。例如，据报道，糖尿病内障是由以下几个步骤所导致的：眼球的晶状体中的AR将葡萄糖和半乳糖转化为相应的糖醇。糖醇不适当地富集在晶状体中，使渗透压增高。增高的渗透压损害了晶状体而导致白内障[参见J.H.Kinoshita等.，Biochimica et Biophysica Acta，158：472(1968)以及其中的参考文献]。因为山梨醇富集在晶状体中而对患糖尿病动物的周围神经索和肾脏产生的各种不利影响也有报道[参见A.Pirie等，Experimental Eye Research，3：124(1964)；L.T.Chylack Jr.等，Investigative Ophthalmology，8：401(1969)；以及J.D.Ward等，Diabetology，6：531(1970)]。
血糖值升高的糖尿病并发症与AR有关，例如白内障、视网膜病、周围神经痛和/或肾病。因为AR导致了上述并发症，所以为了预防、改善或治疗上述并发症，尽可能地抑制AR的活性是非常重要的。
其它糖尿病并发症包括，例如因白细胞的吞噬作用降低而导致的传染病和糖尿病昏迷[Shin-ban katei No Igaku，11th edition，JijiPress，Ltd.(1996)]和由大血管壁中动脉粥样硬化恶化引起的动脉硬化[Medical Dictionary，17th edition，Nanzando，Co.Ltd.(1990)]。
                         发明的目的
本发明的主要目的是建立一种具有AR抑制活性的化合物，以及提供一种用于由AR引起的疾病的药物组合物或用于抑制AR的组合物，所述组合物含有该化合物作为其活性成分。
本发明的其它目的和优点将在下面的说明书中说明。
                         发明概述
本发明人证明，2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸及其旋光异构体和盐具有制癌活性(WO98/32749)。作为研究结果，本发明人已经发现这些化合物对于抑制AR活性具有高度的选择性。本发明因此得以完成。
所以，本发明的第一个方面涉及一种治疗或预防由AR活性引起的疾病的药物组合物，其含有至少一种具有AR抑制活性的化合物，所述化合物选自式1的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸及其衍生物、旋光异构体和可药用盐。
Figure C9980792700041
本发明的第二个方面涉及用于抑制AR的组合物，其含有至少一种具有醛糖还原酶抑制活性的化合物，所述化合物选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸及其衍生物、旋光异构体和盐。
                         发明的详述
2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸是通过，例如加热葡糖二酸的方法制备的。
葡糖二酸(也称为糖酸)以分子式C6H10O8表示(分子量210.14)。葡糖二酸是通过使用硝酸等氧化D-葡萄糖或低聚糖或含有D-葡萄糖的多糖的方法制备的。其也可通过使用溴水氧化D-葡糖醛酸的方法制备。
例如，葡糖二酸于121℃反应4小时，可得到含有2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸的反应混合物。通过将反应产物进行反相柱色谱，可将2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸从反应产物中纯化分离。
2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸也可通过α-酮戊二酸半醛的水合而制备。α-酮戊二酸半醛可通过已知方法制备[Journal ofBacteriology，116：1364-1354(1973)]。
2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸的衍生物可用于本发明，只要它们具有AR抑制活性。衍生物的例子包括、但不仅限于式2的化合物：
Figure C9980792700051
其中R1、R2和R3可以是相同或不同的，可以是氢、脂族基、芳基或芳香脂族基；m和n是1或0，条件是在m＝n＝0时，R1、R2和R3不同时为氢。
脂族基的例子包括1-30个碳原子的直链烷基；支链烷基，例如异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异丙基、新戊基和叔戊基；直链烯基，例如乙烯基、烯丙基、反-1-丙烯基、顺-1-丙烯基、顺-8-十七碳烯基、顺-8-顺-11-十七碳二烯基、顺-8-顺-11-顺-14-十七碳三烯基、顺-5-顺-8-顺-11-十七碳三烯基、顺-4-顺-7-顺-10-十九碳三烯基、顺-4-顺-7-顺-10-顺-13-十九碳四烯基、顺-4-顺-7-顺-10-顺-13-顺-16-十九碳五烯基、顺-12-二十一碳烯基和顺-3-顺-6-顺-9-顺-12-顺-15-顺-18-十九碳五烯基；以及支链烯基，例如异丙烯基、顺-1-甲基-1-丙烯基、反-1-甲基-1-丙烯基和反-1-乙基-1-丙烯基。
芳基的例子包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡啶基、吲哚基、咪唑基、甲苯基、二甲苯基、邻氯苯基、邻溴苯基、邻硝基苯基和邻甲氧基苯基。
芳香脂族基的例子包括1-15个烷基碳原子的苯基烷基(例如苄基或乙氧苯基)、苯乙烯基和肉桂基。
式2的化合物可通过2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸与醇和/或其活性衍生物(例如烷基卤化物、芳基卤化物、酸酯、重氮化合物、盐和醇脱水得到的烯烃)反应制备，所述醇带有脂族基、芳基或芳香脂族基，和/或通过2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸与羧酸和/或其活性衍生物(例如酰卤、酸酐、酸酯和盐)反应制备，所述羧酸带有脂族基、芳基和芳香脂族基。
在这样制备的衍生物被纯化后，测量其AR抑制活性。随后，衍生物可用于本发明。化合物抑制醇脱氢酶(下文中称为ADH)活性的程度以浓度表示：50％抑制AR活性的浓度(IC50)为20％或更低，优选15％或更低，最优选10％或更低。
此外，上述纯化的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸或其衍生物可任选地拆分，以其(-)或(+)的形式得到2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸或其衍生物。
可通过外消旋混合物的物理拆分、选择性结晶、使非对映异构体盐或包合物结晶进行拆分、使用酶或微生物的动力学拆分或色谱等方法将旋光异构体分离。
使用适合的手性固定相的气相色谱、液相色谱和薄层色谱可用于色谱拆分。
使用手性固定相的方法、使用手性洗脱的方法或非对映体的分离等可用于通过液相色谱的旋光拆分。酰胺型固定相、脲型固定相、配位体交换型固定相、多糖或多糖衍生物型固定相、蛋白质固定相、聚甲基丙烯酸酯固定相、聚甲基丙烯酰胺固定相等可用作手性固定相。己烷型洗脱剂、醇型洗脱剂、含水(缓冲液)洗脱剂等可适合地用于根据所用固定相选择的洗脱剂。
2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸在其分子结构的2-位和5-位上具有两个不对称碳原子。所以，存在由(2S，5S)、(2S，5R)、(2R，5S)和(2R，5R)表示的四种立体异构体。所以，此处使用的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸及其衍生物表示任一的立体异构体，而非限制为特定的构象，只要它们具有AR抑制活性。此外，2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸及其衍生物可以是旋光异构体或外消旋体，只要它们具有AR抑制活性。
2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸抑制ADH的活性较低，所述ADH具有与AR相似的酶的底物特异性。抑制酶的活性对于AR具有高度的选择性。
将在生理条件下水解的药物(例如青霉素和非类固醇抗炎症药物)的酯作为药物使用变得非常普通。所以，用于本发明的治疗或预防的药物组合物含有的活性成分并不特定地限于上述具有AR抑制活性的化合物。例如，活性成分可以是能够在生理条件下水解产生上述具有AR抑制活性化合物的化合物。即，此处使用的具有AR抑制活性的化合物包括被称为“前体药物”的化合物，其自身是非活性的，但可以在活体内转化为具有AR抑制活性的化合物。
可在生理条件下水解的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸的酯的例子包括式3的化合物：其中，G1和G2分别为氢或形成常用酯的基团，所述酯可在生理条件下水解，条件是G1和G2不能同时为氢。
形成酯的用于G1的基团可以适当地选自，例如1H-呋喃-5-酮-1-基、1H-异苯并呋喃-3-酮-1-基、γ-丁内酯-4-基、-CH2CH2NR4R5、-CHR6OCOR7或-CHR6OCOOR8，其中R4和R5分别为(C1-C4)烷基，或R4和R5与和它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶环或吗啉环；R6是氢或甲基；R7是(C1-C6)烷基、(C1-C6)羧基烷基、羧基环己基或羧基苯基；以及R8是(C1-C6)烷基。形成酯的用于G2的基团可以适当地选自，例如酰基和-PO(ONa)2。通常优选(非限制性地)碳原子数少的酰基。例如使用甲酰基、乙酰基和丙酰基。上述化合物可根据已知的方法，从2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸或其旋光异构体制备。
用于本发明的盐的例子包括碱金属盐、碱土金属盐或有机碱的盐。可药用的盐是指对生物体基本无毒的上述具有AR抑制活性的化合物的盐。可药用盐的例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、质子化的盐包括苄星(N，N’-双苄基乙撑二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、1，2-乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苯乙苄胺(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或三甲醇氨基甲烷(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)。可通过已知方法，将选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸及其衍生物和旋光异构体的具有AR抑制活性的化合物转化，得到这些盐。
用于治疗或预防AR活性引起的疾病的药物组合物含有至少一种具有AR抑制活性的化合物(所述化合物选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物和旋光异构体以及可药用盐作为发明第一方面的作为活性成分)，该药物组合物可通过将至少一种选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物和旋光异构体以及可药用盐的具有AR抑制活性的化合物与已知的药物载体一起配制而制备出来。
至少一种选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物和旋光异构体以及可药用盐的具有AR抑制活性的化合物通常与药理学可接受的液体或固体载体以及任选的溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋型剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等一起混合配制。剂型可以是固体制剂的形式，例如片剂、颗粒、散剂、粉状或胶囊，或是液体制剂的形式，例如普通溶液、悬浮液和乳剂。而且，组合物也可以配制成干燥的制剂，在使用前加入适合的载体重新配制为液体制剂。
可根据上述特定的给药途径和剂型选择可药用载体。对于口服制剂，可使用例如淀粉、乳糖、蔗糖、甘露糖醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉和有机盐等。粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动促进剂、调味剂、着色剂和矫味剂等也可用于口服制剂中。
肠胃外剂型可采用常规方法通过将至少一种选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物和旋光异构体以及药理学可接受盐的具有AR抑制活性的化合物溶解或悬浮于稀释剂中进行制备。稀释剂包括可注射的蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、可注射的植物油、芝麻油、花生油、豆油、玉米油、丙二醇和聚乙二醇。杀菌剂、稳定剂、渗透调节剂和光滑剂可任选地加入溶液或悬浮液中。
本发明的治疗和预防AR活性引起的疾病的药物组合物(下文简称为本发明的药物组合物)通过组合物剂型的适合途径给药。给药途径并不限于一种。组合物可通过体内或体外(或局部)给药，或通过注射给药。注射的方式可以是，例如静脉内注射、肌内注射、皮下注射和真皮内注射等。体外给药的剂型包括栓剂。
本发明药物组合物的剂量可根据特定的剂型、给药的途径和目的以及待治疗的患者的年龄、体重和身体条件而适当地确定和变化。一般地，对于制剂中含有的至少一种选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物和旋光异构体以及可药用盐的具有AR抑制活性的化合物的量，成人的每日剂量为0.1-2000mg/kg。当然，剂量可根据各种因素变化。所以，在某些情况下，少于上述量的剂量是有效的，但在另一些情况下，需要大于上述量的剂量。本发明的药物组合物可直接口服给药，也可以通过加入选择的食品和饮料中每日服用。
因为本发明的药物组合物具有AR抑制活性，所以可用于预防和/或治疗由AR活性引起的疾病。由AR活性引起的疾病的例子包括上述糖尿病的并发症。具体地说，这样的疾病包括白内障、周围神经病、视网膜病和/或肾病。本发明的药物组合物可用于所述疾病的预防和/或治疗。
本发明的药物组合物用于预防和/或治疗包括白内障、周围神经病、视网膜病和/或肾病的糖尿病并发症的剂量可根据特定的剂型、给药途径和目的以及所治疗的患者的年龄、体重和身体条件而适当地确定和变化。一般地，根据制剂中含有的活性成分的量，成人的每日剂量为1-1000mg/kg，优选10-200mg。当然，剂量可根据各种因素变化。所以，在某些情况下，少于上述的量的剂量是有效的，但在另一些情况下，需要大于上述量的剂量。本发明的药物组合物可直接口服给药，也可以通过加入选择的食品和饮料中每日服用。
本发明的药物组合物可与从植物中得到的具有AR抑制活性的物质结合使用。任何含有具有AR抑制活性的物质的植物均可以使用。所述植物的例子包括但不限于百合科植物。所述百合科植物的例子包括洋葱(Allium cepa)。具有AR抑制活性的物质可通过，例如用热水提取洋葱的鳞茎或鳞茎表皮的方法从洋葱中制得。具有AR抑制活性的提取物可与本发明的药物组合物结合使用。具有AR抑制活性的洋葱提取物也可单独使用。
从葱的鳞茎或鳞茎表皮中提取具有AR抑制活性的物质的方法并不限于一种。例如，用水清洗洋葱的鳞茎表皮后，加入水，使表皮含量为0.1-20重量％。将混合物于50-130℃加热几分钟至数小时。由此得到的提取物中含有高浓度的具有AR抑制活性的物质。提取物选择性地抑制AR。因此，提取物可用于治疗或预防由AR活性导致的疾病的健康饮料中。根据制备饮料的常规方法，使用洋葱的鳞茎或鳞茎表皮提取物作为活性成分制备所述健康饮料。具有AR抑制活性的类黄酮化合物，例如甲基羧基水杨酸(spiraein)、五羟黄酮、栎素和杨梅黄酮可作为活性成分从提取物中浓缩出来。此外，黄酮类化合物可与本发明的药物组合物一起作用。
当用于本发明的选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物和旋光异构体以及可药用盐的具有AR抑制活性的化合物以生理有效量向大鼠口服给药时，未观察到毒性。
根据上述药物组合物的制备方法，通过将至少一种选自2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸、其衍生物和旋光异构体以及可药用盐的具有AR抑制活性的化合物配制为常规试剂，可制得本发明第二方面的抑制AR的组合物。抑制组合物可用于与AR有关疾病的研究以及AR抑制剂的筛选。
以下实施例进一步详细阐述了本发明，但并不限制本发明的范围。除非另有说明，实施例中的(％)为重量百分数。
实施例1
(1)将D-糖二酸盐1，4-内酯水合物(Nacalai Tesque，304-35)溶于100ml水中。乳液的pH值为2.5。随后将得到的30ml溶液在121℃加热4小时。
加热后的溶液在下述条件下进行HPLC.在13.5-15分钟大量收集洗脱的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸，减压下浓缩至干燥。
柱：TSKgel ODS-80Ts(5μm)，20mm×25cm；
流动相A：0.1％三氟乙酸水溶液；
流动相B：含0.1％三氟乙酸水溶液/50％乙腈；
流动速率：8ml/分；
洗脱：100％流动相(10分钟)→从100％流动相A至100％流动相B(40分钟)；
检测：在215nm吸收。
(2)确定2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸的AR抑制活性
将2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸加入AR反应体系以决定AR抑制活性。
将NAPDH(Nacalai Tesque)用作氢供体，将丙酮醛(NacalaiTesque)用作酶的底物。稀释市售酶溶液(Wako Pure ChemicalIndustries，code 012-13991)用作AR。
按照以下方法测量AR活性。
将40μl无菌纯水、1mMNADPH水溶液20μl和10μl酶稀释液加入200mM磷酸盐缓冲液(pH6.2)100μl中。向混合物中再加入10μl无菌纯水。向其中加入100mM丙酮醛水溶液20μl后，在室温下监测340nm处的吸收变化3分钟。以每分钟的吸收变化为基准测定酶活性。接着，用浓度变化的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸水溶液代替10μl无菌纯水加入上述反应体系中。随后按照上述方法测定酶活性。
以按以下等式计算出的酶活性抑制率为基准，测定2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸的AR抑制活性：
酶活性抑制率(％)＝{1-(加入2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸水溶液的酶活性)/(加入水的酶抑制活性)}×100。
如果2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸不具备AR抑制活性，酶活性抑制率为0％。
2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸对于AR活性的活性抑制率见表1所示。
表1
酶反应体系中的浓度(μg/ml)     活性抑制率(％)
    0.5     8.1
    5     34.8
    50     81.6
    500     96.3
表1中酶反应体系中的浓度是指上述2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸在酶反应体系中的浓度。基于酶反应体系中的浓度计算出的导致活性抑制率为50％(IC50)的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸在酶反应混合物中的浓度约为10.μg/ml。
接着，向ADH反应体系中加入2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸，以测定ADH抑制活性。
将市售的冻干产品(Nacalai Tesque，code 012-83)溶于水中用作ADH。将NAD(Nacalai Tesque)用作氢供体，将乙醇(NacalaiTesque)用作酶的底物。
按照以下方法测量ADH活性。
将50μl水、3mMNAD水溶液20μl和10μl酶溶液加入200mM磷酸盐缓冲液(pH6.2)100μl中。向混合物中再加入10μl无菌纯水。向其中加入60％乙醇10μl后，在室温下监测340nm处的吸收变化3分钟。以每分钟的温度变化为基准测定酶活性。
接着，用最终浓度为10.8μg/ml的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸水溶液和无菌纯水代替10μl无菌纯水加入上述反应体系中。按上述等式计算出以酶活性为基准的ADH酶活性抑制率。
2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸在IC50对于AR活性的ADH活性抑制率为7.1％，由此证明化合物的AR抑制活性具有高度选择性。
此外，其它衍生物也具备相等的活性。
实施例2
注射用制剂
(1)制备2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸在注射用蒸馏水中的0.1％溶液并过滤灭菌，制备注射用制剂。
(2)制备2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸在注射用蒸馏水中的1％溶液。将相当于10mg干物质的溶液的等分试样分配于冻干容器中并冻干。分别向其中加入2ml盐水溶解。
实施例3
片剂
片剂按照以下配方配制。2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸                  10mg玉米淀粉                                    65mg羧甲基纤维素                           20mg聚乙烯吡咯烷酮                         3mg硬脂酸镁                               2mg片剂总重量                             100mg
如上所述，本发明提供了一种对于预防和/或治疗由AR活性引起的疾病，例如包括白内障、周围神经病、视网膜病和肾病的糖尿病并发症有效的药物组合物或抑制AR的组合物，所述药物组合物具有高度选择的生理AR抑制活性，并且对于生物体高度安全。

Claims (4)

1.具有醛糖还原酶抑制活性的选自式1的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸，及其衍生物、旋光异构体和可药用盐的化合物在制备用于预防或治疗由醛糖还原酶活性导致的疾病的药物组合物中的应用，
Figure C9980792700021
2.权利要求1的应用，其中的疾病是由醛糖还原酶活性导致的糖尿病并发症。
3.权利要求2的应用，其中的糖尿病并发症是由醛糖还原酶导致的白内障、周围神经病、视网膜病和/或肾病。
4.一种抑制醛糖还原酶的方法，包括加入选自式1的2，5-二羟基四氢-2-呋喃甲酸及其衍生物、旋光异构体和可药用盐的化合物到含有醛糖还原酶的材料中的步骤，
Figure C9980792700022
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