WO1999065902A1 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2,4-DIMETHYLCARBOLIN UND 2,4-DIMETHYLPYRIMIDO[1,2-a]INDOL - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2,4-DIMETHYLCARBOLIN UND 2,4-DIMETHYLPYRIMIDO[1,2-a]INDOL Download PDF

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dimethylcarboline
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Peter Fey
Jan-Bernd Lenfers
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole.
  • Dimethylcarboline requires two further reaction steps: the reaction of the aminoindole hydrochloride with acetylacetone in pyridine to give 2,4-dimethy! Pyrimido [1,2-a] indole and the subsequent rearrangement by heating 2,4-dimethylpyrimido [1,2- a] indole with a large excess of potassium hydroxide in ethanol [cf. ON. Kost, R.S. Sagitullin, V.l. Gorbunov, N.N. Modyanov; Khim.
  • the present invention solves the above problems by a new method of manufacturing
  • the intermediate 2-aminoindole before reaction with acetylacetone in an amount of more than one, preferably 1.1 to 5, particularly preferably 1.1 to 3 Equivalents of an organic or inorganic acid added.
  • the process according to the invention enables the access of 2,4-dimethylcarboline and 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole in an elegant, inexpensive and high-yielding manner.
  • Amounts preferably 0.05 to 0.15 equivalents, particularly preferably 0.11 equivalents of the base sodium methylate are required.
  • the process according to the invention is not only distinguished by very good yields of the desired compounds, but also by its surprisingly simple and ecologically optimal reaction procedure, since the amounts of waste are reduced almost completely.
  • the 2,4-dimethylcarboline is preferably produced in a temperature range from 40 ° C. to 80 ° C., particularly preferably at 80 ° C. and in a protective gas atmosphere.
  • the 2,4-dimethylpyrimido [1,2-a] indole is preferably prepared at room temperature.
  • the reaction can take place at normal pressure, at elevated or low pressure (e.g. in a range from 0.5 to 5 bar). In general, it is preferably carried out at normal pressure.
  • the organic solvent is preferably a basic solvent which is inert towards the reactants; Examples include pyridine and alkyl pyridines such as e.g. Lutidine. Pyridine is particularly preferred.
  • Acids in the context of the invention generally represent hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, trifluoroacetic acid and trichloroacetic acid. Hydrochloric acid and Schwefelklar Preference ⁇ "
  • the reaction is carried out under an N 2 atmosphere.

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  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin und 2,4-Dimethylpyrimido[1,2-a]indol, wobei 2-Aminophenylacetonitril, (A) im Falle der Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin mit Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließende Zugabe von Acetylaceton umgesetzt wird, (B) im Falle der Herstellung von 2,4-Dimethylpyrimido[1,2-a]indol mit Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließende Zugabe von Acetylaceton umgesetzt wird, wobei vor Zugabe des Acetylacetons eine Menge von mehr als einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure zugegeben wird.

Description

Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethyicarbolin und 2,4-DimethyIpyri- mido[l,2-a]indol
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethyl- carbolin und 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol.
Es ist bereits aus der Literatur bekannt, daß die Synthese von 2,4-Dimethylcarbolin ausgehend von 2-Aminophenylacetonitril über das oxidationsempfindliche Amino- indol, das nur als Hydrochlorid eine hinreichende Stabilität besitzt, verläuft.
Kritischer Punkt dieser Synthese ist die Isolierung dieser empfindlichen Zwischenverbindung, besonders im größeren Maßstab. Cyclisierungen des 2-Aminophenyl- acetonitril zu Aminoindol sind bisher nur in alkoholischen Lösungen mit großen Überschüssen Alkalialkoholaten als Basen beschrieben. Für die Herstellung des 2,4-
Dimethylcarbolins sind zwei weitere Reaktionsstufen erforderlich: die Umsetzung des Aminoindol Hydrochlorids mit Acetylaceton in Pyridin zum 2,4-Dimethy!- pyrimido[l,2-a] indol und die anschließende Umlagerung durch Erhitzen von 2,4- Dimethylpyrimido[l,2-a] indol mit einem großen Überschuß von Kaliumr * i uxid in Ethanol [vgl. A.N. Kost, R.S. Sagitullin, V.l. Gorbunov, N.N. Modyanov; Khim.
Geterosikl. Soedin 1970, 359-363; R.S. Sagitullin, T.V. Mel'nikova, A.N. Kost, Khim. Geterosikl. Soedin, 1974, 1436; V. Rousseau, H.G. Lindwahl, J. Am. Chem. Soc. 72 (1950), 3047].
Die vorliegende Erfindung löst die obengenannten Probleme durch ein neues Verfahren zur Herstellung von
Figure imgf000004_0001
2,4-Dimethylcarbolin 2,4-Dimethylpyrimido[1 ,2-a]indol
dadurch gekennzeichnet, daß man
2-Aminophenylacetonitril im Falle der Herstellung des 2,4-Dimethylcarbolins mit
Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließender Zugabe von Acetylaceton umsetzt,
und im Fall der Herstellung des 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indols das intermediäre 2- Aminoindol vor Umsetzung mit Acetylaceton mit einer Menge von mehr als einem, bevorzugt 1,1 bis 5, besonders bevorzugt 1,1 bis 3 Äquivalenten einer organischen oder anorganischen Säure versetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Pyridin
Figure imgf000004_0003
1. NaOCH3 CH,
2. Acetylaceton
Figure imgf000004_0002
Pyridin
1. NaOCH3
2. Säure
3. Acetylaceton
Figure imgf000004_0004
Überraschenderweise ermöglicht das erfindungsgemäße Verfahren auf elegante, kostengünstige und durch hohe Ausbeuten geprägte Weise den Zugang von 2,4-Di- methylcarbolin und 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol.
Im Gegensatz zum Stand der Technik werden die beiden Produkte durch das erfindungsgemäße Verfahren in einer Eintopfreaktion ohne großen Aufwand, unter einfachen Reaktionsbedingungen und durch leichte Steuerung der jeweiligen Reaktionskomponenten erhalten. Zur Herstellung des 2,4-Dimethylcarbolins werden über- raschenderweise im Gegensatz zum Stand der Technik nur noch katalytische
Mengen, vorzugsweise 0,05 bis 0,15 Äquivalente, besonders bevorzugt 0,11 Äquivalente der Base Natriummethylat benötigt.
Überraschenderweise zeigt sich, daß durch die Steuerung der Eintopfreaktion mit Säuren ebenfalls sehr gute Aubeuten an 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol erhalten werden. Es ist daher möglich, in einem einfachen einheitlichen Verfahren, je nachdem, ob eine Säurezugabe vor der Durchführung der letzten Stufe erfolgt, die beiden gewünschten Produkte selektiv zu erhalten.
Außerdem entfällt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren die aufwendige und mit
Ausbeuteverlust verbundene Isolierung des als Zwischenprodukt auftretenden 2- Aminoindols.
Darüber hinaus läßt sich die bei der Herstellung des 2,4-Dimethylpyrirnido[l,2-a]in- dols stets anfallende geringe Menge an 2,4-Dimethylcarbolin durch einfache Kristallisation aus Isopropanol/Wasser vollständig entfernen.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich nicht nur durch sehr gute Ausbeuten der gewünschten Verbindungen, sondern auch durch seine überraschend einfache und ökologisch optimale Reaktionsführung aus, da die Abfallmengen fast vollständig reduziert werden. Die Herstellung des 2,4-Dimethylcarbolins erfolgt vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 40°C bis 80°C, besonders bevorzugt bei 80°C und Schutzgasatmosphäre.
Die Herstellung des 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indols erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die Reaktion kann bei Noπnaldruck, bei erhöhtem oder erniedrigem Druck (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar) erfolgen. Im allgemeinen arbeitet man vorzugsweise bei Normaldruck.
Das organische Lösungsmittel ist vorzugsweise ein basisches Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktanden inert verhält; beispielsweise seien genannt Pyridin und Alkylpyridine wie z.B. Lutidin. Besonders bevorzugt ist Pyridin.
Säuren im Rahmen der Erfindung stehen im allgemeinen für Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Trifluor- essigsäure und Trichloressigsäure. Bevorzugt sind Salzsäure und Schwefelsäur ■„
Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht auf elegante Weise und mit gleichzeitig hoher Ausbeute den Zugang zu 2,4-Dimethylcarbolin und 2,4-Dimethylpyrimi- do[l,2-a]indol die wertvolle Zwischenverbindungen zu antiarteriosklerotisch wirksamen Arzneimitteln darstellen. Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
2,4-Dimethylcarbolin
Figure imgf000007_0001
Die Reaktion wird unter N2-Atmosphäre durchgeführt.
1 kg (7,57 mol) 2-Aminobenzylcyanid wird in einem 26 1- VA-Kessel mit 7 ltr. Pyridin versetzt. Unter Rühren gibt man 45 g (0,85 mol) Natriummethylat zu der
Lösung und erwärmt 3 Stunden auf 80°C. Anschließend wird die Reaktionslösung auf ca. 45°C abgekühlt, und es wird 1 Ltr. (975 g, 9,74 mol) Acetylaceton über einen Zeitraum von 20 Minuten zugetropft. Dabei steigt die Temperatur der Reaktionslösung auf ca. 60°C an. Der Ansatz wird über Nacht auf ca. 2°C abgekühlt und mit 18 Ltr. Wasser versetzt. Nach 1,5 Stunden Nachrührzeit bei ca. 2°C wird eine Suspension abgesaugt, das Kristallisat mit 10 Ltr. Wasser in 5 Portionen gewaschen und anschließend im Vakuum bei 40°C mit N2-Beiluft getrocknet.
Ausbeute: 1246 g (84 % d.Th.) (rötlicher Feststoff) HPLC: 94,4% (Gehalt gegen externen Standard)
Schmp.: 227°C (unkorrigiert)
C13H12N2 (196,2)
'H-NMR (CDC13, 300 MHz): d = 2,78 (s, 3H, -CH3); 2,83 (s, 3H, -CH3); 6,89 (s, 1H, a-H); 7,27 (m, 1H, c-H); 7,45 (t, 1H, d-H); 7,58 (d, 1H, e-H); 8,09 (d, 1H, b-H);
10,75 (s, 1H, N-H) ppm. Beispiel 2
2,4-Dimethy lpyrimido [ 1 ,2-a] indol
Figure imgf000008_0001
In 400 ml Pyridin werden 52,8 g (0,4 mol) Aminobenzylnitril gelöst. Es werden 2,4 g (44,8 mmol) Natriummethylat hinzugegeben und 2,5 h bei 80°C bis zum vollständigen Umsatz gerührt. Es wird auf 10°C gekühlt, unter Kühlung 80 ml konzentrierte Salzsäure zugegeben und 20 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 52 ml (0,5 mol Acetylaceton zugegeben und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Im
Vakuum (50 mbar, 50°C) werden 195 ml Pyridin abdestilliert, der Rückstand wird auf 1,5 1 Eiswasser gegeben, 15 Min. gerührt, das ausgefallene Produkt abgesaugt und über Nacht im Vakuum bei 45 °C getrocknet.
Ausbeute: 72,7 g (92,2 % d.Th.)
Zur weiteren Reinigung wird 750 ml Isopropanol gelöst, 1 h unter Rückfluß erhitzt und heiß über eine Glassinternutsche abgesaugt. Das Filtrat wird mit 2 1 Wasser versetzt, die ausgefallenen gelben Kristalle werden mit 0,5 1 Wasser gewaschen und im Vakuum bei 45°C getrocknet.
Ausbeute: 53,2 g (67,5 % d.Th.)

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin und 2,4-Dimethylpyri- mido[l,2-a] indol, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Aminophenylacetonitril,
(A) im Falle der Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin mit Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließende Zugabe von Acetylaceton umgesetzt wird,
(B) im Falle der Herstellung von 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol mit Natriummethylat in einem organischen Lösungsmittel über die intermediäre Zwischenstufe des 2-Aminoindols und anschließende Zugabe von Acetylaceton umgesetzt wird, wobei vor Zugabe des Acetyl- acetons eine Menge von mehr als einem Äquivalent einer organischen oder anorganischen Säure zugegeben wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von 2,4-Dimethylcarbolin bei einer Temperatur von 40 bis 80°C, vorzugs- weise bei einer Temperatur von 80°C unter Schutzgasatmosphäre erfolgt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Herstellung von 2,4-Dimethylpyrimido[l,2-a]indol bei Raumtemperatur erfolgt.
4. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einem Druck von 0,5 bis 5 bar, vorzugsweise unter Noπnaldruck, durchgeführt wird.
5. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge- kennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel ein basisches Lösungsmittel, welches sich gegenüber den Reaktanden inert verhält, bevorzugt Pyridin ist. Verfahren gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Bildung des 2-Aminoindols aus 2-Aminophenyl- acetonitril 0,05 bis 0,15 Äquivalente, bevorzugt 0,11 Äquivalente Natriummethylat als Katalysator eingesetzt werden.
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