WO1999026919A1 - Derives de biphenylamidine - Google Patents

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WO1999026919A1
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hydrogen atom
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Yasunobu Takano
Tomohisa Nakada
Takayuki Hara
Satoshi Sugiura
Takaharu Tsutsumi
Reiko Takarada
Yoshiharu Takazawa
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Teijin Limited
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    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/46—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing nine carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a novel selective activated blood coagulation factor X (hereinafter abbreviated as “FXa”) inhibitor represented by the general formula (1).
  • FXa blood coagulation factor X
  • Anticoagulant therapy plays an important role as a medical treatment and prevention method for thromboembolic diseases such as myocardial infarction, cerebral thrombosis, peripheral arterial thrombosis, and deep vein thrombosis.
  • Antithrombin drugs have been developed as anticoagulants, but it has been known that there is a risk of causing bleeding as a side effect such as that seen with hirudin. .
  • the suppression of FXa which is located upstream of thrombin in the blood coagulation cascade, is mechanistically more efficient than the suppression of thrombin, and such side effects are weaker with FXa inhibitors.
  • FXa FXa inhibitors
  • a cyclic imino derivative Japanese Patent Application Laid-Open No. 264680/1990 discloses a biphenylamidine derivative, but in the present invention, a hetero atom is bonded at the benzyl position. Obviously different.
  • an object of the present invention is to provide a novel compound that can be used as an FXa inhibitor that can be clinically applied.
  • ⁇ represents an amidino group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, a C 18 alkyl group, or a C 1-8 alkoxy group,
  • X represents a carboxyl group, an aryloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a C 1-8 arylethoxycarbonyl group, or a hydrogen atom (however, when X is a hydrogen atom, Y is represented by the following formula: (Limited to the case represented by (1-14).)
  • Y is the following formula (111);
  • n 0 or 1
  • Z represents C—H or a nitrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, an amino group, or an amino C 11
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom; a C 1-4 alkylamino group or a di-C 1-4 alkylamino group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 6 represents a C 1-4 alkyl group, an aralkyl group or a phenyl group. ]]
  • a wavy line indicates an E-form, a Z-form, .. or a mixture thereof in any ratio with respect to the double bond, and R 7 represents a hydrogen atom or a hydrogen atom. Represents a trifluoroacetyl group.
  • ⁇ represents an amidino group
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C 1-4 alkyl group
  • X represents a carboxyl group, an aralkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a C 1-8 alkoxycarbonyl group, or a hydrogen atom (however, when X is a hydrogen atom, Y is represented by the following formula (24)) Only when given).
  • Y is the following formula (2-1):
  • n 0 or 1
  • Z represents C 1 H or a nitrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, an amino group, or an amino C 1 — 4 represents an alkyl group, a methylamino group or a dimethylamino group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a C14 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, or a hydride.
  • k and m are integers of 0-2 (where k + m 2), and R 5 is a hydrogen atom or the following formula (2-3);
  • A represents an amidino group
  • X represents a carboxyl group, an aralkoxy group, an aryloxycarbonyl group, or a C 18 alkoxy group
  • Z represents a C group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a Mi amino group, a Mi Roh methyl, amino an ethyl group, Mechiruami amino group, or a Jimechiruami amino group
  • R 3 is R 4 represents a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, or R 4 represents a hydrogen atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, a hydroxymethyl group, or a hydroxyxethyl group; ]
  • the biphenylamidine derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • A represents an amidino group
  • X is a carboxyl group, ⁇ Lal Koki aryloxycarbonyl group, ⁇ Li Ruoki aryloxycarbonyl group, or a C 1 one 8 alkoxycarbonyl two Le group to Table Wa
  • R 8 is a hydrogen atom, an amino group
  • A represents an amidino group
  • X represents a carboxyl group, an aralkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, or a C 18 alkoxyl group.
  • R 5 represents a hydrogen atom or an acetate tomidoyl group.
  • the biphenylamidine derivative represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof represented by the formula or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a wavy line indicates a ⁇ -body, a ⁇ -body, or a mixture thereof at an arbitrary ratio to a double bond
  • ⁇ indicates an amidino group
  • X indicates a carboxyl group.
  • R 7 represents a hydrogen atom or a trifluoroacetyl group; an aralkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, a C 18 alkoxycarbonyl group or a hydrogen atom.
  • a prodrug that produces the biphenylamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof in a living body 7.
  • a blood coagulation inhibitor comprising at least the biphenylamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a thrombus or occlusion comprising at least the biphenylamidine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a therapeutic agent for thrombosis or embolus comprising at least the biphenylamine derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • C 1-4 alkyl group means a straight or branched carbon chain having 1 to 4 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an iso group. It means a propyl group, a butyl group, an isobutyl group or a tert-butyl group. Of these, a group having 1 to 3 carbon atoms is preferred, and a methyl group and an ethyl group are particularly preferred.
  • C 1-8 alkyl group means a linear, branched, or cyclic carbon chain having 1 to 8 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, and a propyl group.
  • the “C 18 alkoxy group” is, for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, a tert group — Butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, tert — pentyloxy, 2 — methylbutoxy, hexyloxy, isohexyloxy, It means a butyloxy group, an isoheptyloxy group, an octyloxy group, an isooctyloxy group, etc. Among them, those having 1 to 4 carbon atoms are preferred, and a methoxy group and an ethoxy group are most preferred.
  • the “aralkoxycarbonyl group” bonded to the benzene ring as X includes a benzyloxycarbonyl group, a 4-methoxybenzyloxycarbonyl group, and a 3—trifluoromethylbenzyloxycarbon group. , 3 — oxohydroy sorbenzofuranyloxycarbonyl group and the like, preferably, benzyloxycarbonyl group, and 3 — oxohydrozobenzofuranyloxycarbonyl group. is there.
  • Aryloxycarbonyl refers to phenoxycarbonyl, naphthyloxycarboyl, 4-methylphenoxycarbonyl, 3-chlorophenoxycarbonyl, and 4-methoxyphenoxycarbonyl. Or an indane-5-yloxycarbonyl group or the like, preferably a phenoxycarbonyl group or an indane-5-yloxycarbonyl group.
  • C 1-8 alkoxycarbonyl group means methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group Tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbonyl, Or a methoxycarbonyl group substituted with an acetooxy group, a bivaloyloxy group, or a 5-methyl-3-oxo-12,4-dioxorenyl group, preferably a methoxycarbonyl group, Ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group Lee Seo Purobokishi carbonyl group, ⁇ Se butoxy methyl O propoxycarbonyl group, Pibaroiru O carboxy
  • Amino C 1-4 alkyl group refers to an aminomethyl group, a 1-aminoethyl group, a 2-aminoamino group, a 1-aminopropyl group, and a 2-amino group. Represents a propyl group, 3—aminopropyl group, 1—aminomethylethyl group, 1-aminobutyl group, 4—aminobutyl group, etc., and preferably represents an amino group. They are a dimethyl group, a 1-amino-ethyl group and a 2-amino-ethyl group, and more preferably an amino-methyl group and a 2-amino-ethyl group.
  • C 1-4 alkylamino group refers to a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, a butylamino group, an isobutylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, etc., preferably, methylamino group, ethylamino group, propylamino group, and more preferably Is a methylamino group.
  • Di-C 1-4 alkylamino group means dimethylamino group, methylethylamino group, methylisopropylamino group, getylamino group, diisopropylamino group, dibutylamino group. And a dimethylamino group, and is preferably a dimethylamino group.
  • Haldroxy C 1-4 alkyl group means a hydroxymethyl group
  • the compound (1) of the present invention may form an acid addition salt.
  • a salt with a base may be formed.
  • Such a salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and specific examples thereof include a hydrochloride, a hydrobromide, a hydroiodide, a phosphate, a nitrate, and a sulfate.
  • Mineral salts such as methanesulfonate, organic sulfonates such as methanesulfonate, 2-hydroxysulfonate and P-toluenesulfonate; and acetates, trifluoroacetates, propionates, Oxalates such as oxalate, malonate, succinate, daltartate, and adipate.
  • Organic carbamates such as tartrate, maleate, lingate, and mandelate are used as acid addition salts.
  • salts with inorganic bases such as sodium salt, calcium salt, magnesium salt, calcium salt, aluminum salt, methylamine salt, ethylamine salt, lysine salt, ordinine salt Salts with organic bases such as It cited as the salts with bases.
  • Table 1 shows preferred compounds of the present invention.
  • compounds having a C 1-4 alkoxycarbonyl group or a hydrogen atom as X 1 are basically synthesized according to the following reaction formula. be able to.
  • A.R 1 and Y are the same substituents as defined in the general formula (1), X 1 is a C 1-4 alkoxycarbonyl group or a hydrogen atom, and R 8 is It means an alkyl group of 1 to 4. ]
  • the etherification reaction and the amidination reaction represented by the above scheme 1 can be performed by converting a hydroxymethylphenylpenzonitrile compound into a method shown in the following (i) or (ii), for example.
  • the alkoxymethylphenylbenzonitrile is obtained by subjecting the obtained alkoxymethylphenylbenzonitrile to the treatment (iii) or (iv) shown below.
  • a biphenylamidine derivative which is the compound of the present invention is obtained.
  • a hydroxymethylphenylbenzonitrile having a protecting group if necessary, is dissolved in a nonprotonic anhydrous solvent such as benzene, toluene, THF, or an aliphatic ether, and this solution is used.
  • a nonprotonic anhydrous solvent such as benzene, toluene, THF, or an aliphatic ether
  • DEAD azodicarboxylic acid ethyl
  • TMAD azodicarboxylic acid pisdimethylamide
  • the reaction is usually carried out at 0 to 80 ° C using tributylphosphine-triphenylphosphine as phosphines, and proceeds in 6 to 24 hours. It is preferably performed at 20 to 50 ° C for 8 to 16 hours.
  • Etherification reaction through trichloroacetimidate The etherification of the hydroxymethylphenylbenzonitrile (1) and alcohols (Y0H) may be carried out, if necessary, with a protecting group. Hydroxymethyl phenyl benzonitrile with the suffix can be converted to trichloroacetimidate, and then reacted with an alcohol (YOH) under acidic conditions.
  • Trichloroacetimidates can be obtained from hydroxymethyl fuel benzonitrile and metal hydrides such as sodium hydride in an ether-based water-free solvent under a nitrogen atmosphere. Trichloroacetonitrile is added dropwise to the alkoxide solution, and the mixture is stirred for 1 to 5 hours.After that, a mixed solvent of a hydrocarbon solvent such as pentane, hexane, heptane and a lower alcohol is added and stirred. Then, the insolubles are filtered off, and the filtrate is concentrated to obtain a filtrate.
  • a hydrocarbon solvent such as pentane, hexane, heptane and a lower alcohol
  • the alkoxide is adjusted in THF or getyl ether at 178 to 130 ° C, and the reaction with trifluoroacetonitrile is performed at 0 to 50 ° C. Proceed by stirring for 1 to 12 hours.
  • the alkoxide is adjusted at a temperature of 130 to 110 ° C, and trifluoroacetonitrile is added dropwise.Then, stirring is continued at a temperature of 10 to 40 ° C for 2 to 6 hours. It is done with.
  • the obtained trichloroacetimidate is mixed with alcohols (YOH) in aliphatic ethers such as getyl ether and THF in the presence of an organic acid such as sulfonic acid, and 6 to 24 hours at 0 ° C It can be synthesized by stirring.
  • the reaction is preferably performed using p-toluenesulfonic acid or trifluoromethanesulfonic acid as the organic acid.
  • a compound having a hydrogen atom as X 1 is prepared by converting an alkoxymethylphenylbenzonitrile into ammonium chloride in the presence of trialkylaluminum. And can be synthesized.
  • the reaction is usually carried out with ammonium chloride and trialkylaluminum, such as trimethylaluminum, triethylaluminum, tributylaluminum, etc., dissolved in an anhydrous hydrocarbon solvent such as pentane or hexane.
  • an anhydrous hydrocarbon solvent such as pentane or hexane.
  • the biphenylamidine derivative having a hydrogen atom or a C14 alkoxycarbonyl group as X 1 is obtained by converting the nitrile form into a salt.
  • hydrogen can be produced Ri by the and this reacting en Monia or various Amin acids in alcohol having 1 to 4 carbon atoms
  • it can be synthesized by the methods shown in the following (iV-a) and (iv-b).
  • the reaction of imidate with ammonia is carried out by converting the imidate to ammonia or an alcohol containing 1 to 4 carbon atoms, such as methanol or ethanol, which contains amines such as hydroxylamine, hydrazine, and carbamic acid ester. , Or an aliphatic ether such as getyl ether, or a halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or chloroform, or a mixed solvent thereof.
  • a biphenylamidine derivative as the compound of the present invention is produced.
  • the reaction is usually performed at a temperature of 110 to 150 ° C. for 1 to 48 hours. It is preferably performed in methanol or ethanol at 0 to 30 ° C for 2 to 12 hours.
  • the imidates obtained in this way are those having 1 to 4 carbon atoms, such as ammonia, or methanol or ethanol containing amines such as hydroxylamine, hydrazine, and carbamic acid ester.
  • the compound of the present invention is obtained by stirring in an alcohol solvent, an aliphatic ether solvent such as getyl ether, a halogenated hydrocarbon solvent such as black form, or a mixed solvent thereof. It can be converted to a biphenylamine derivative.
  • the reaction is usually carried out at a temperature of 20 to 150 ° C for 1 to 48 hours.
  • the reaction is preferably performed in saturated ammonia ethanol at 0 to 30 ° C for 2 to 12 hours.
  • the compound having a carboxyl group as X for the compound having a carboxyl group as X, the compound having a C14 alkoxycarboxy group as X in the phenylamine derivative produced by the above (iv) It is produced by ester hydrolysis of the compound.
  • the hydrolysis reaction represented by the above scheme 2 can be carried out under basic conditions, acidic conditions, or neutral conditions as necessary.
  • examples of the base used include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, and barium hydroxide, and under acidic conditions, hydrochloric acid, sulfuric acid, tribasic acid, etc.
  • Lewis acids such as boron chloride. Trifluorene sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • halogen ion such as lithium iodide and lithium bromide, alkali metal salts of thiol and selenol, and Enzymes such as 1-trimethylsilane and esterases.
  • a polar solvent such as water, alcohol, acetone, dioxane THF, DMF, DMSO, or a mixed solvent thereof is used.
  • the reaction is usually performed at room temperature or under heating for 2 to 96 hours. Suitable conditions such as the reaction temperature and the reaction time vary depending on the reaction conditions to be used, and are appropriately selected by a conventional method.
  • those having a hydrogen atom as R 5 are imidized in a suitable solvent in the presence of a base.
  • the compound can be reacted to introduce an alkenylimidoyl group, an arylalkenylimidoyl group, or a benzoylimidoyl group.
  • a compound having a secondary amino group and an appropriate imidate are converted into a compound having 1 to 4 carbon atoms such as water or ethanol or ethanol.
  • a base in an alcohol, an aliphatic ether such as dimethyl ether, an octogenated hydrocarbon such as chloroform, a polar solvent such as DMF or DMSO, or a mixed solvent thereof in the presence of a base. Proceed by mixing and stirring. The reaction is usually performed at room temperature for 1 to 24 hours.
  • Base used Examples include N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like.
  • methyl acyloxychlorides such as methyl acetooxychloride, pivaloyloxymethyl chloride, or aryl chlorides or benzyl chlorides
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethanne or the like.
  • a tertiary amine such as triethylamine diisop or pyrethylamin- Carboxylic acid
  • a tertiary amine such as triethylamine diisop or pyrethylamin- Carboxylic acid
  • the reaction is carried out at 20 to 60 ° C for 2 to 24 hours using an equivalent to a small excess of the alkylating agent in the presence of diisopropylethylamine.
  • (X) Conversion of a carboxyl group to an aryloxycarbonyl group: a compound represented by the general formula (1), which has a carboxyl group as a substituent X, in an equivalent amount or in excess.
  • an aromatic compound having a hydroxyl group such as phenol
  • an aliphatic ether such as dimethyl ether as a solvent
  • a condensing agent such as dicyclohexyl carpoimide
  • a carboxyl group is obtained.
  • the reaction is usually between 0 and 50 degrees. It takes 1 to 48 hours at C. Preferably, it is performed at room temperature for 3 to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (1) can be obtained by arbitrarily combining any of the steps commonly used by those skilled in the art, such as known etherification, amidination, hydrolysis, and alkylimidylation. Manufacturing.
  • the biphenylamidine derivative (1) produced as described above can be isolated and purified by well-known methods, for example, extraction, precipitation, fractionated chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like. can do. Further, a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention can be produced by subjecting the compound to a usual salt-forming reaction.
  • Example 5 Using the compound obtained in Example 5, 5 mg (yield 45%) of the title compound was obtained in the same manner as in Example 2. White solid.
  • triphenylphosphine 11 O mg was dissolved in N-methylmorpholine 5 ml, and DEAD 178 n1 was added dropwise thereto at 0 ° C.
  • the mixture was stirred overnight at room temperature, poured into aqueous ammonium chloride solution to stop the reaction, and extracted with ethyl acetate. After that, purification was performed by silica gel chromatography to obtain 79 mg (62.5%) of the title compound as a colorless solid.
  • Example 9 10 mg of the compound obtained in Example 9 was further added to 1 ml of a 1 M aqueous sodium carbonate solution, and the mixture was stirred overnight at room temperature. After neutralization with dilute hydrochloric acid and distilling off the solvent, the residue was purified by HPLC to obtain 3.2 mg of the title compound as a colorless solid.
  • silyl compound was dissolved in 10 ml of methanol, 10 g of potassium fusidani was added thereto, and the mixture was stirred with stirring. The mixture was poured into a mixture of ethyl acetate and water, extracted with ethyl acetate, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Purification by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane) yielded 53 mg (37%) of the title compound.
  • the organic layer was washed successively with water, a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.69 g of the title compound. Yield 98%.
  • the compound (1.69 g) obtained in Production Example 17 was added to a 20-mL flask, and the system was purged with nitrogen. 20 mL of dichloromethane and 1.1 mL of pyridine were added thereto, and the mixture was stirred at 0 ° C. 1.0 mL of acetyl chloride was added dropwise to this solution, and the mixture was stirred at room temperature while being heated. The reaction was quenched by adding water and extracted with Jeter-ether. The organic layer was washed successively with water, a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate, and saturated saline, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (1.92 g). Yield 96%.
  • Patent Literature 2 6 2 8 7 5 5 — Hydroxylisoindolin hydrobromide obtained in accordance with the method shown in 5-5 was added to 500 ml of water 8 ml and 1,4-dioxane 15 ml. And 58 mg of di-tert-butyl carbonate and 2.3 ml of a 1N aqueous solution of sodium hydroxide were added thereto. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours, poured into an aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate. The extract was dried over magnesium sulfate and the solvent was distilled off to obtain 48 lmg (88%) of the title compound as a crude product.
  • Example 18 40 mg of the compound obtained in Example 18 was dissolved in 5 ml of ethanol, and 6 O mg of ethyl imidate hydrochloride was added to this solution. 0.10 ml of luamine was added and stirred overnight. The solvent was distilled off, and the residue was purified by reverse phase HPLC to give 30 mg (70%) of the title compound. Colorless solid.
  • reaction mixture was stirred at the same temperature for 20 minutes, then 10 ml of trichloroacetonitrile was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours while slowly raising the temperature to room temperature. did.
  • a methanol hexane solution was added, and the mixture was further stirred for 3 hours, and then insoluble materials were filtered.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure, hexane was added again, and the insolubles were filtered.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound as a yellow oil (14.84 g, 88%).
  • An anhydrous cerium chloride (6.11) was placed in a 200 ml flask with a side wall, dried while heating with a heat gun, and replaced with nitrogen. Subsequently, 60 ml of THF was added to make a suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then, a solution of 2 g of 1- (phenylmethoxy) bicyclo [3.3.1] nonan 131-one in 2 ml of THF was added under a nitrogen stream. After stirring at room temperature for 1 hour, the flask was immersed in an ice-water bath to cool down, and 1 M of arylmagnesium bromide was slowly added dropwise.
  • reaction solution was stirred at the same temperature for 1 hour, treated with an aqueous solution of ammonium chloride cooled with ice, and extracted with dimethyl ether. The organic layers were combined, washed with an aqueous solution of sodium bicarbonate and saturated saline in that order, and dried over Na 2 S • 4 . The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound as an oil (1.66 g, 71%).
  • Ammonium chloride (42 mg) was placed in a 5 O mL flask, and the system was replaced with nitrogen. Add 5 mL of anhydrous toluene and cool to 0 ° C. Was. With stirring, 0.77 mL of trimethylammonium (1.0 M hexane solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction mixture solution was once cooled to 0 ° C., a solution prepared by dissolving 124 mg of the compound obtained in Production Example 42 in 10 mL of toluene was added. Thereafter, the mixture was stirred at 80 ° C for 16 hours.
  • the sample was dissolved in water or water to which an appropriate concentration of an organic solvent (DMSO, ethanol, or methanol) was added to obtain a sample.
  • the absorbance (A405) was measured.
  • the control was prepared by adding Tris buffer solution instead of FXa, and the control was obtained by adding water instead of the sample. 5 0% inhibition activity (IC 5.) The calculated, as an indicator of FX a inhibiting action.
  • the inhibition activity was weak at> 100 / XM, which revealed that the piueamidine compound of the present invention was a selective Xa inhibitor.
  • Sample 1001 was added to normal human plasma (Cytrol) 1001 manufactured by DADE, and incubated at 37 ° C for 1 minute.
  • APTT reagent DADE II
  • 25 mM calcium chloride solution 1001 was added, and the coagulation time was measured using a coagulation measuring device manufactured by Amyak.
  • Control is the coagulation time when physiological saline is added instead of the sample, and the sample concentration (CT 2) that doubles the control is calculated. This is used as an index of the anticoagulant effect. did.
  • the pifenylamidino derivative of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an effect of suppressing FXa activity. It can be used as a prophylactic and / or Z therapeutic agent that can be clinically applied to thromboembolic diseases such as venous thrombosis.

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Description

明細書 ピフエ二ルアミ ジン誘導体 技術分野
本発明は一般式 （ 1 ) で示される新規な選択的な活性化血液凝固 第 X因子 （以下 「 F X a 」 と略す） 抑制剤に関するものである。 背景技術
抗凝固療法は、 心筋梗塞、 脳血栓症、 末梢動脈血栓症、 深部静脈 血栓症等の血栓塞栓性疾患に対 して、 内科的治療 · 予防法と して重 要な役割を担っている。
特に慢性の血栓症の予防に於いては、 長期投与可能な安全かつ適 切な経口抗凝固剤が必要である。 しかし、 現状では、 抗凝固能のコ ン ト ロールが難しいヮルフ ァ リ ンカ リ ゥムが存在するだけであ り 、 よ り使いやすい抗凝固剤が求め られている。
抗 ト ロンビン剤は、 従来か ら抗凝固剤と して開発が進め られてい るが、 例えば、 ヒルジンに見られるよ うな副作用 と して出血傾向を きたす危険性がある こ とが知 られていた。 血液凝固カスケ一 ドで ト ロンビンの上流に位置する F X a の抑制は、 機構的に ト ロンビンの 抑制よ り効率的であ り 、 かつ F X a抑制剤に於いては、 このような 副作用が弱く 、 臨床的に望ましい こ とが明 らかになつてきた。
F X a阻害活性を示すピフエ二ルアミ ジン化合物が、 第 1 7回メ デイ シナルケミス ト リ 一シンポジウム、 第 6 回医薬化学部会年会要 旨集， 1 8 4 — 1 8 5 , 1 9 9 7 に記載されている。 しカゝし、 本発 明化合物は、 S 1 ポケッ ト と相互作用するであろ う ピフエエルアミ ジン構造とァリール結合サイ ト と相互作用するであろ う環状構造と の結合にヘテロ原子を活用 している点で構造上、 明瞭に異なる新規 な化合物である。
また、 環状イ ミ ノ誘導体 （特開平 4 一 2 6 4 0 6 8 号公報） は、 ビフエ二ルアミ ジン誘導体を開示しているが、 本発明は、 ベンジル 位でヘテロ原子による結合を している点で明 らかに異なる。
そこで、 本発明の目的は、 臨床応用可能な F X a抑制剤とな り得 る新規化合物を提供する こ とである。
発明の開示
そこで本発明者らは、 上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた 結果、 下記 1 から 1 0 を見出し本発明を完成するに至った。
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
( 1 )
[式 （ 1 ) 中、 Αはアミ ジノ基を表わし、
R 1 は、 水素原子、 水酸基、 アミ ノ基、 ニ ト ロ基、 C 1 一 8 アルキ ル基、 または、 C 1 — 8 アルコキシ基を表わし、
Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボ二ル基、 ァ リ ールォキ シカルボニル基、 C 1 — 8 ァリレコキシカルボニル基、 または、 水素 原子 （ただし、 Xが水素原子の場合は、 Yが下記式 （ 1 一 4 ) で表 わされる場合に限られる。 ） を表わし、
Yは、 下記式 （ 1 一 1 ) ；
Figure imgf000004_0002
[式 （ 1 一 1 ) 中、 n は 0 または 1 を表し、 Z は C — H、 または、 窒素原子を表わ し、 R 2は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ァミ ノ C 1 一 4 アルキル基、 C 1 — 4 アルキルアミ ノ基、 または、 ジー C 1 — 4 ァ ルキルアミ ノ基を表わし、 R 3は、 水素原子、 又は、 C 1 — 4 アル キル基を表わし、 R 4は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 水酸基、 また は、 ヒ ド ロ キ シ C 1 — 4 アルキル基を表わ す。 ] 、 あるいは、 下記式 （ 1 一 2 ) ；
Figure imgf000005_0001
( 1 - 2 )
[式 （ 1 — 2 ) 中、 k 、 mは、 0 — 2 の整数 （ただ し、 k + m≥ 2 ) を表わ し、 R 5 は水素原子、 ア ミ ジ ノ 基、 又は下記式 （ 1 — 3 ) ；
NH R6 ( 1 - 3 )
[式 （ 1 — 3 ) 中、 R 6は、 C 1 — 4 アルキル基 ァラルキル基 または、 フエ二ル基を表わす。 ] ] 、
あるいは、 下記式 （ 1 — 4 ) ；
Figure imgf000005_0002
( 1 一 4 )
[式 （ 1 一 4 ) 中、 波線は、 二重結合に対 して、 E 体、 Z 体、 ..また は、 それら の任意の割合の混合物を示し、 R 7は、 水素原子、 また は、 ト リ フルォロアセチル基を表わす。 ] ]
で表される ピフエ二ルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容され る塩
2 . 般式 （ 2 )
Figure imgf000006_0001
( 2 )
[式 （ 2 ) 中、 Αはア ミ ジノ基を表わ し、 R 1 は 水素原子、 水 酸基、 または、 C 1 一 4 アルキル基を表わし、
Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボニル基 ァ リ ールォキ シカルボニル基、 C 1 — 8 アルコキシカルボニル基 または、 水素 原子 （ただし、 Xが水素原子の場合は、 Yが下記式 （ 2 4 ) で表 わされる場合に限られる） を表わし、
Yは、 下記式 （ 2 — 1 ) ；
― (CH2)n ~ ΪΤ
' \
R4 R°
( 2 - 1 )
[式 （ 2 — 1 ) 中、 n は 0 または 1 を表し、 Zは、 C 一 H、 または、 窒素原子を表わ し、 R 2は、 水素原子、 アミ ノ基、 ァミ ノ C 1 — 4 アルキル基、 メチルァミ ノ基、 または、 ジメチルァミ ノ基を表わ し、 R 3は、 水素原子、 または、 C 1 一 4 アルキル基を表わし、 R 4は、 水素原子、 塩素原子、 水酸基、 ヒ ド ロキシメチル基、 または、 ヒ ド 口キシェチル基を表わす。 ] 、
あるいは、 下記式 （ 2 — 2 ) ； R
Figure imgf000007_0001
( 2 - 2 )
[式 （ 2 — 2 ) 中、 k 、 mは、 0 — 2 の整数 （ただ し、 k + m 2 ) を表わし、 R 5は水素原子、 または、 下記式 （ 2 — 3 ) ；
NH
- R 6'
( 2 - 3 )
[式 （ 2 — 3 ) 中、 R 6は、 C 4 アルキル基を表わす。 ] ] あるいは、 下記式 （ 2 — 4 ) ；
Figure imgf000007_0002
( 2 — 4 )
[式 （ 2 — 4 ) 中、 波線は、 二重結合に対 して、 E 体、 Z 体、 また は、 それらの任意の割合の混合物を示し、 R 7は、 水素原子、 また は、 ト リ フルォロアセチル基を表わす。 ] ]
で表される前記ピフエ二ルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
3 . 一般式 （ 3 )
Figure imgf000007_0003
Aはアミ ジノ基を表わ し、 Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシ力 ルポ二ル基、 ァ リールォキシカルボニル基、 または、 C 1 一 8 アル コキシ力ルポ二ル基を表わし、 Z は、 C 一 H、 または、 窒素原子を 表わし、 R 2は、 水素原子、 ア ミ ノ基、 ア ミ ノ メチル基、 アミ ノ エ チル基、 メチルァミ ノ基、 または、 ジメチルァミ ノ基を表わし、 R 3は、 水素原子、 または、 C 1 一 4 アルキル基を表わし、 R 4は、 水素原子、 塩素原子、 水酸基、 ヒ ドロキシメチル基、 または、 ヒ ド 口キシェチル基を表わす。 ]
で表される前記ビフエ二ルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
4 . 一般式 （ 4 )
Figure imgf000008_0001
( 4 )
[式 （ 4 ) 中、 Aはアミ ジノ基を表わし、
Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リ ールォキ シカルボニル基、 または、 C 1 一 8 アルコキシカルボ二ル基を表わ し、 R 8 は、 水素原子、 アミ ノ基、 ア ミ ノ メチル基、 アミ ノエチル 基、 C 1 一 4 アルキル基を表わす。 ]
で表される前記ピフエ二ルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
5 . 一般式 （ 5 )
Figure imgf000008_0002
( 5 )
[式 （ 5 ) 中、 Aはア ミ ジノ基を表わし、 Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 または C 1 一 8 アルコキシ力ルポ二ル基を表わし、 R 5は、 水素原子、 ま たはァセ トイ ミ ドイル基を表わす。 ]
で表される前記ビフエ二ルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
6 . 一般式 （ 6 )
Figure imgf000009_0001
( 6 )
[式 （ 6 ) 中、 波線は、 二重結合に対 して、 Ε 体、 Ζ 体、 'または、 それらの任意の割合の混合物を示し、 Αはアミ ジノ基を表わし、 Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リールォキ シカルボニル基、 C 1 一 8 アルコキシカルボニル基、 または、 水素 原子を表わ し、 R 7 は、 水素原子、 または、 ト リ フルォロアセチル 基を表わす。 ]
で表される前記ビフエニルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容 される塩。
7 . 生体内で 、 前記ビフエエルアミ ジン誘導体またはその薬学的 に許容される塩を生成するそのプロ ド ラ ッ グ体。
8 . 少な く と も前記ビフエ二ルアミ ジン誘導体またはその薬学的 に許容される塩と薬学的に許容される担体とからなる血液凝 gL抑制 剤。
9 . 少な く と も前記ビフエエルアミ ジン誘導体またはその薬学的 に許容される塩と薬学的に許容される担体とからなる血栓または塞 栓の予防剤。
1 0 . 少な く と も前記 ビフ エ二ルア ミ ジ ン誘導体またはその薬学的 に許容される塩と薬学的に許容される担体とか ら なる血栓または塞 栓の治療剤。
発明 を実施するための最良の形態
以下本発明 につ いて詳細に説明する。
本発明の一般式 （ 1 ) の化合物の置換基に対する上記の定義にお いて、
「 C 1 一 4 アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 4 個を有する直鎖 または分枝状の炭素鎖を意味し、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プ 口 ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 t e r t — ブチル基を意味し、 中でも、 炭素数 1 乃至 3 個の も のが好ま し く 、 メ チル基、 ェチル基が特に好ま し い。
「 C 1 — 8 アルキル基」 と しては、 炭素数 1 乃至 8 個 を有する直 鎖状、 分枝状、 または、 環状の炭素鎖を意味 し、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 プロ ピル基、 イ ソ プロ ピル基、 ブチル基、 イ ソ ブチル基、 t e r t — ブチル基、 ペンチル基、 ネオペ ンチル基、 イ ソペンチル 基、 1 , 2 — ジメ チルプロ ピル基、 へキ シル基、 イ ソ へキシル基、 1 ， 1 ー ジメチルブチル基、 2 , 2 — ジメ チルブチル基、 1 ーェチ ルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 イ ソ へプチル基、 ォク チル基、 イ ソォク チル基、 シク ロ プロ ピル基、 シク ロ ブチル基、 シク ロペ ン チル基、 シク ロへキシル基等を表わ し、 中でも、 炭素数 1 乃至 4個 の ものが好ま し く 、 メ チル基、 ェチル基が特に好ま しい。
「 C 1 一 8 アルコキシ基」 と は、 例えば、 メ ト キシ基、 エ ト キシ 基、 プロボキシ基、 イ ソ プロポキ シ基、 ブ ト キシ基、 イ ソ ブ トキシ 基、 s e c — ブ トキシ基、 t e r t — ブ ト キ シ基、 ペンチルォキシ 基、 ネオペ ンチルォキシ基、 t e r t — ペ ンチルォキ シ基、 2 — メ チルブ ト キシ基、 へキシルォキ シ基、 イ ソ へキシルォキシ基、 へ プチルォキシ基、 イ ソへプチルォキシ基、 ォクチルォキシ基、 イ ソ ォクチルォキシ基等を意味し、 中でも、 炭素数 1 乃至 4個のものが 好ま しく 、 メ トキシ基、 エ トキシ基が最も好ましい。
Xと してベンゼン環に結合する 「ァラルコキシカルボニル基」 と は、 ベンジルォキシカルボニル基、 4 ーメ トキシベンジルォキシカ ルポエル基、 3 — ト リ フルォロメチルベンジルォキシカルボエル基 , 3 —ォキソ ヒ ドロイ ソべンゾフ ラニルォキシカルボ二ル基等を意味 し、 好ま し く は、 ベンジルォキシカルボ二ル基、 3 —才キソ ヒ ド ロ ィ ソベンゾフラニルォキシカルボニル基である。
「ァ リールォキシカルポニル基」 とは、 フエノキシカルボニル基、 ナフチルォキシカルボエル基、 4 一メチルフエノ キシカルボニル基、 3 —ク ロ ロ フエ ノキシカルボニル基、 4 —メ トキシフエ ノ キシカル ポニル基、 または、 イ ンダン— 5 —ィルォキシカルポ二ル基等を意 味し、 好ま し く はフエ ノキシカルボ二ル基、 イ ンダン一 5 —ィルォ キシカルボニル基である。
「 C 1 — 8 アルコキシカルボニル基」 とは、 メ トキシカルボニル 基、 エ トキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イ ソプロボ キシカルボニル基、 ブ トキシカルボニル基、 イ ソブ トキシカルポ二 ル基、 s e c —ブ トキシカルボニル基、 t e r t —ブ トキシカル ボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イ ソペンチルォキシカル ボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカル ポニル基、 ヘプチルォキシカルボニル基、 ォクチルォキシカルボ二 ル基、 または、 ァセ トキシ基、 ビバロイルォキシ基、 または、 5 — メチルー 3 —ォキソ 一 2 ， 4 —ジォキソ レニル基で置換されたメ ト キシカルボ二ル基等を意味し、 好ま しく は、 メ トキシカルボニル基、 エ トキシカルボニル基、 プロボキシカルボニル基、 イ ソ プロボキシ カルボニル基、 ァセ トキシメチルォキシカルボ二ル基、 ピバロィル ォキシメチルォキシカルボニル基、 （ 5 —メチル— 3 —ォキソ ー 2 ， 4 ー ジォキソ ニル） メ チルォキシカルボニル基、 エ トキシカルポ二 ルォキシェチルォキシカルポニル基である。
「ァ ミ ノ C 1 — 4 アルキル基」 と は、 ア ミ ノ メチル基、 1 —ア ミ ノ エチル基、 2 — ア ミ ノ エチル基、 1 ー ァ ミ ノ プロ ピル基、 2 — ァ ミ ノ プロ ピル基、 3 — ァ ミ ノ プロ ピル基、 1 —ア ミ ノ メ チルェチル 基、 1 一 ア ミ ノ ブチル基、 4 — ア ミ ノ ブチル基等を表わ し、 好ま し く は、 ア ミ ノ メ チル基、 1 一 ア ミ ノ エチル基、 2 — ア ミ ノ エチル基 であ り 、 さ ら に好ま し く は、 ア ミ ノ メ チル基、 2 — ア ミ ノ エチル基 である。
「 C 1 — 4 アルキルア ミ ノ基」 と は、 メ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 プロ ピルア ミ ノ 基、 イ ソ プロ ピルア ミ ノ基、 プチルァ ミ ノ 基、 イ ソ プチルァ ミ ノ 基、 s e c — プチルァ ミ ノ基、 t e r t — ブ チルァ ミ ノ 基等を意味 し、 好ま し く は、 メ チルァ ミ ノ基、 ェチルァ ミ ノ基、 プロ ピルア ミ ノ 基であ り 、 さ ら に好ま し く は、 メ チルア ミ ノ基である。
「ジ一 C 1 一 4 アルキルア ミ ノ 基」 と は、 ジメチルァ ミ ノ基、 メ チルェチルァ ミ ノ基、 メ チルイ ソ プロ ピルア ミ ノ基、 ジェチルア ミ ノ基、 ジイ ソ プロ ピルア ミ ノ基、 ジブチルァ ミ ノ基等を意味し、 好 ま し く は、 ジメ チルァ ミ ノ基である。
「ヒ ド ロキシ C 1 — 4 アルキル基」 と は、 ヒ ド ロキシメチル基、
1 — ヒ ド ロキシェチル基、 2 — ヒ ド ロキシェチル基、 1 ー ヒ ド ロキ シプロ ピル基、 2 — ヒ ド ロキシプロ ピル基、 3 — ヒ ド ロキシプロ ピ ル基、 1 — ヒ ド ロキシ メ チルェチル基、 1 — ヒ ド ロキシブチル基、 4 ー ヒ ド ロキシブチル基等を表わ し、 好ま し く は、 ヒ ド ロキシメ チ ル基、 1 — ヒ ド ロキシェチル基、 2 — ヒ ド ロ キシェチル基であ り 、 さ ら に好ま し く は、 ヒ ド ロキシメ チル基、 2 — ヒ ド ロキシェチル基 である。
本発明化合物 （ 1 ) は、 酸付加塩を形成する場合がある。 また、 置換基の種類によっては、 塩基との塩を形成する場合もある。 こ の ような塩は、 医薬的に許容できる塩であれば特に限定されないが、 具体的には、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン酸塩、 硝酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩類 ； メ タンスルホン酸塩、 2 — ヒ ドロキ シエタ ンスルホン酸塩、 P— トルエンスルホン酸塩等の有機スルホ ン酸塩 ； 並びに酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 プロ ピオン酸塩、 シ ユウ酸塩、 マロ ン酸塩、 コハク酸塩、 ダルタル酸塩、 アジピン酸塩. 酒石酸塩、 マレイ ン酸塩、 リ ンゴ酸塩、 マンデル酸塩等の有機カル ボン酸塩類が酸付加塩と して含まれ、 ナ ト リ ウム塩、 カ リ ウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩、 アルミニウム塩等の無機塩基との 塩や、 メチルァミ ン塩、 ェチルァ ミ ン塩、 リ ジン塩、 オル二チン塩 等の有機塩基との塩が、 塩基との塩と して挙げられる。
本発明の好ましい化合物を表 1 に示す。
さ ら に好ま しい化合物は、 表 1 に示した化合物のう ち、 以下の化 合物番号のものである。
1 、 8 、 1 0 、 1 8 、 3 0 、 3 2 、 8 3 、 8 8 、 9 0 、 9 2 、 9 6 、 9 7 、 1 0 0 、 1 0 8 、 1 1 0 、 1 1 1 、 1 1 2 、 1 1 3 、 1 1 4、 1 .2 2 、 1 2 3 、 1 7 3 、 1 7 4。
以下に一般式 （ 1 ) で表される本発明化合物の代表的な合成法を 説明する。
一般式 （ 1 ) で表される本発明化合物のう ち、 X 1 と して C 1 一 4 アルコキシカルボニル基、 または、 水素原子を有する化合物は、 基本的には以下に示す反応式に従って合成する こ とができる。
ぐスキーム 1 >
Figure imgf000014_0001
[式中、 A . R 1 , Yは前記一般式 （ 1 ) で定義される置換基と 同 じ置換基を X 1は C 1 一 4 アルコキシカルボニル基、 または、 水素原子を、 R 8は C 1 — 4 のアルキル基を意味する。 ]
すなわち、 上記スキーム 1 で表されるエーテル化反応およびアミ ジノ化反応は、 ヒ ドロキシメチルフエ二ルペンゾニ ト リ ル体を、 た とえば以下の （ i ) も しく は （ i i ) に示す方法によ り アルコキシ メチルフエ二ルペンゾニ ト リル体と し、 得 られたアルコキシメチル フエエルベンゾニ ト リ ル体に対して、 後に示す （ i i i ) も し く は ( i v ) の処理を施すこ とによ り行う。 これによつて本発明化合物 である ビフエ二ルアミ ジン誘導体を得る。
( i ) ホスフィ ン類とァゾジカルボン酸誘導体存在下のエーテル ィ匕反応 ： ヒ ドロキシメチルフエ二ルペンゾニ ト リル体とアルコール 類 （ Y O H ) とのエーテル化は、 たとえば、 0. M i t s u n o b u , S y n t h e s i s , 1 ( 1 9 8 1 ) に記載される方法によ り 行う。
通常、 必要に応じて保護基を付けたヒ ド ロキシメチルフエエルべ ンゾニ ト リル体をベンゼン、 トルエン、 T H F、 脂肪族エーテル類 などの非プロ ト ン性の無水溶媒に溶解し、 こ の溶液にアルコール類 ( Y 0 H ) を加え、 撹拌しながら ト リ アルキルホスフ ィ ン類または ト リ ア リ ールホスフィ ン類を加え、 次いでァゾジカルボン酸ジェチ ル （ D E A D ) またはァゾジカルボン酸ピスジメチルアミ ド （ T M A D ) などにのァゾジカルボン酸誘導体を加える こ とによって反応 は進行する。 反応は通常、 ホスフ ィ ン類と して ト リ ブチルホスフィ ンゃ ト リ フエニルホスフィ ンを用 い、 0 〜 8 0 °Cで行い、 6 〜 2 4 時間で進行する。 好ま しく は 2 0 〜 5 0 °Cにて 8 ~ 1 6 時間で行わ れる。
( i i ) ト リ ク ロ ロアセ トイ ミ ダー ト を経るエーテル化反応 ： ヒ ド ロキシメチルフ エ二ルペンゾニ ト リ ル体 （ 1 ) とアルコール類 ( Y 0 H ) のエーテル化は、 必要に応じて保護基を付けたヒ ドロキ シメチルフエ二ルペンゾニ ト リル体を ト リ ク ロ ロアセ トイ ミ ダー ト に変換し、 酸性条件下、 アルコール類 （ Y O H ) を作用 させる こ と によ り行う こ ともできる。
ト リ ク ロ ロアセ トイ ミ ダー トは、 窒素雰囲気下、 エーテル系の無 水溶媒中、 ヒ ド ロキシメチルフエエルベンゾニ ト リル体と水素化ナ ト リ ウムなどの金属水素化物よ り得られるアルコキシ ドの溶液に、 ト リ ク ロ ロアセ トニ ト リルを滴下 し、 1 〜 5 時間撹拌した後、 ペン タ ン、 へキサン、 ヘプタンなどの炭化水素系溶媒と低級アルコール の混合溶媒を加えて撹拌し、 不溶物を濾過し、 濾液を濃縮して得 ら れる。 通常、 アルコキシ ドの調整は T H F も しく はジェチルエーテ ル中、 一 7 8 〜十 3 0 °Cにて行レ 、 ト リ ク ロ ロアセ トニ ト リ ルとの 反応は 0 〜 5 0 °Cにて 1 〜 1 2 時間撹拌する こ とによ り進行する。 好ましく は一 3 0 〜十 1 0 °Cにてアルコキシ ドを調整して ト リ ク ロ ロアセ トニ ト リルを滴下し、 その後 1 0 ~ 4 0 °Cにて 2 〜 6 時間撹 拌を続ける こ とで行われる。
得られた ト リ ク ロ ロアセ トイ ミ ダー トは、 スルホン酸などの有機 酸存在下、 ジェチルエーテルや T H Fなどの脂肪族エーテル中、 ァ ルコール類 （ Y O H ) と混合し、 — 2 0 〜 4 0 °Cにて 6 〜 2 4時間 撹拌する こ とによって合成できる。 反応は好まし く は、 有機酸と し て p — トルエンスルホン酸や ト リ フルォロメタンスルホン酸を用い
- 2 0 〜 0 °Cにて開始し、 ゆつ く り 1 0 〜 3 0 °Cに昇温しながら 1 2 〜 1 8 時間撹拌する こ とによって行われる。
( i i i ) 一般式 （ 1 ) で表される ビフエ二ルアミ ジン誘導体の う ち、 X 1 と して水素原子を有する化合物は、 アルコキシメチルフ ェニルベンゾニ ト リル体を ト リ アルキルアルミニウム存在下、 塩化 アンモニゥムと反応させて合成できる。
反応は通常、 塩化アンモニゥムと、 ペンタ ン、 へキサンなどの無 水炭化水素溶媒に溶解した ト リ メチルアルミ ニウム、 ト リ ェチルァ ルミ 二ゥム、 ト リ ブチルアルミニウムなどの ト リ アルキルアルミ 二 ゥムを、 へキサン、 ベンゼン、 トルエンなどの無水炭化水素系溶媒 中で— 1 0 〜 5 0 °Cにて混合後、 1 〜 1 2時間撹拌し、 こ こにアル コキシメチルフエニルベンゾニ ト リル体を一 3 0 〜十 3 0 °Cにて加 え、 1 0 〜 1 0 0 °Cにて 6 〜 2 4時間撹拌する こ とによ り進行する < 好ま し く は、 ベンゼンまたは トルエンに塩化アンモニゥムを加え、 こ こに 0 〜十 3 0 °Cにて ト リ メチルアルミ ニウムのペンタ ンまたは へキサン溶液を滴下し、 2 〜 6 時間撹拌し、 さ ら にアルコキシメチ ルフエ二ルペンゾニ ト リル体のベンゼン、 または トルエン溶液を加 えて 4 0 〜 8 0 °Cにて 1 2 〜 1 8時間行われる。
( i V ) —般式 （ 1 ) で示される化合物のう ち、 X 1 と して水素 原子または C 1 一 4 アルコキシカルボ二ル基をもつビフエ二ルアミ ジン誘導体は、 二 ト リル体を塩化水素を含む炭素数 1 〜 4 のアルコ ール （ R 8 O H ) を反応させて得られるイ ミ ダー ト体 （ 5 ) にアン モニァまたは各種アミ ン類を反応させる こ とによ り製造できる。 た とえば以下の （ i V — a ) 、 ( i v — b ) に示される方法によ り合 成できる。
( i V - a ) ハロゲン化水素のアルコール溶液を用いたイ ミ ダー ト化を経るアミ ジノ化反応 ： アルコキシメチルフエ二ルペンゾニ ト リル体とアルコール類 （ R 8 O H ) か らイ ミ ダー ト を得る反応は、 たとえば、 アルコキシメチルフエエルベンゾニ ト リル体を塩化水素 臭化水素などのハロゲン化水素を含有する炭素数 1 〜 4 のアルコー ル類 （ R 8 O H ) に溶解して撹拌する こ とによ り進行する。 反応は 通常、 一 2 0 〜 3 0 °Cにて 1 2 ~ 9 6 時間行われる。 好ま し く は塩 ィ匕水素のメ タ ノールも しく はエタ ノ ール溶液中、 一 1 0 〜十 3 0 °C で 2 4〜 7 2時間行われる。
イ ミダー ト とアンモニアの反応は、 イ ミ ダー トをアンモニアまた はヒ ドロキシルァミ ン、 ヒ ドラジン、 力ルバミ ン酸エステルなどの アミ ン類を含むメタノール、 エタ ノールなどの炭素数 1 ~ 4 のアル コール類、 またはジェチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、 また はジク ロロメタン、 ク ロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素類、 も し く はそれらの混合溶媒中で撹拌する こ とによ り進行し、 本発明化 合物である ビフエニルアミ ジン誘導体が生成する。 反応は通常、 一 1 0 〜十 5 0 °Cの温度で 1 〜 4 8 時間行われる。 好まし く はメタ ノ ールまたはエタノール中、 0 〜 3 0 °Cにて 2 〜 1 2時間行われる。
( i V - b ) ハロゲン化水素を直接吹き込みながら調整したイ ミ ダー トを経るアミ ジノ化反応 ： アルコキシメチルフエニルベンゾニ ト リル体とアルコール （ R 8 O H ) の反応は、 たとえば、 アルコキ シメチルフエ二ルペンゾニ ト リ ル体を、 ジェチルエーテルなどの脂 肪族エーテル類、 も し く はク ロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素 類、 もしく はベンゼンなどの非プロ ト ン性溶媒に溶解し、 当量も し く は過剰の炭素数 1 〜 4 のアルコール類 （ R 80 H ) を加えて撹拌 しながら、 一 3 0 〜 0 °Cにて塩化水素や臭化水素のハロゲン化水素 を 3 0分〜 6時間吹き込み、 その後吹き込みを止め、 0 〜 5 0 °Cに て 3 ~ 9 6 時間撹拌する こ とによ り進行する。 好ましく は、 当量も しく は過剰のメタノールも し く はエタ ノールを含むハロゲン化炭化 水素類中撹拌しながら、 — 1 0 ~ 0 °Cにて、 1 〜 3 時間塩化水素を 吹き込み、 その後吹き込みを止め、 1 0 〜 4 0 でにて 8 〜 2 4時間 撹拌する。
このよう にして得られたイ ミ ダー トは、 アンモニア、 またはヒ ド ロキシルァミ ン、 ヒ ド ラジン、 力ルバミ ン酸エステルなどのアミ ン 類を含むメ タノール、 エタ ノールなどの炭素数 1 〜 4 のアルコール 溶媒、 またはジェチルエーテルなどの脂肪族エーテル溶媒、 または ク ロ 口ホルムなどのハロゲン化炭化水素溶媒、 も しく はそれらの混 合溶媒中で撹拌する こ とによ り 、 本発明化合物である ビフエ二ルァ ミ ジン誘導体に変換できる。 反応は通常、 — 2 0 〜十 5 0 °Cの温度 で 1 ~ 4 8 時間行われる。 好まし く は飽和アンモニアエタ ノール中、 0 ~ 3 0 °Cにて 2 ~ 1 2時間行われる。
一般式 （ 1 ) 中、 X と してカルボキシル基を有する化合物につい ては、 上記 （ i v ) によって製造される ピフエニルアミ ジン体のう ち、 Xと して C 1 一 4 アルコキシカルボ二ル基をもつ化合物のエス テル加水分解によって製造される。
<スキーム 2 >
Figure imgf000018_0001
[式中、 A、 R 1 , Yは前記一般式 （ 1 ) で定義される置換基と同 じ置換基を意味し、 R 9は炭素数 1 〜 4 のアルキル基を表す。 ] すなわち、 上記スキーム 2 で表される加水分解反応は、 必要に応 じ、 塩基性条件下、 酸性条件下、 あるいは中性条件下に行う ことが できる。 塩基性条件下の反応では、 用いる塩基と しては水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 水酸化リチウム、 水酸化バリ ウム等が挙 げられ、 酸性条件下では塩酸、 硫酸、 三塩化ホウ素などのルイス酸. ト リ フルォロメ 夕 ンスルホン酸、 p — トルエンスルホン酸等が挙げ られ、 中性条件下ではヨ ウ化リ チウム、 臭化リ チゥムなどのハロゲ ンイ オン、 チオールおよびセレノ ールのアルカ リ金属塩、 ョ一 ド ト リ メチルシラ ン、 およびエステラーゼなどの酵素が挙げられる。 反 応に用いる溶媒と しては、 水、 アルコール、 アセ ト ン、 ジォキサン T H F 、 D M F , D M S Oなどの極性溶媒、 も し く はそれら の混合 溶媒が用い られる。 反応は通常、 室温または加温下で 2 〜 9 6 時間 行う。 反応温度や反応時間などの好適な条件は用いる反応条件によ つて異な り 、 常法によ り適宜選択して行う。
また、 上記の方法によって合成される一般式 （ 1 ) で表される化 合物の う ち、 R 5 と して水素原子を もつ化合物については、 適当な 溶媒中、 塩基存在下においてイ ミ デー ト化合物を反応させ、 アル力 ノィルイ ミ ドイル基、 ァ リールアルカ ノィルイ ミ ドイル基、 ベンゾ ィルイ ミ ドイル基を導入する こ とができる。
<スキーム 3 >
Figure imgf000019_0001
[式中、 A、 R 1 , R 6 、 k 、 mは、 前記一般式 （ 1 ) で定義され る置換基と同 じ置換基を意味する。 ]
すなわち、 上記スキーム 3 で表されるイ ミ ドイル化反応は、 2級 アミ ノ基を有する化合物と適当なイ ミ デー ト類を、 水、 あるいはメ 夕 ノール、 エタノールなどの炭素数 1 〜 4 のアルコール類、 あるい はジェチルエーテルなどの脂肪族エーテル類、 ク ロ ロホルムなどの 八ロゲン化炭化水素類、 D M F 、 D M S Oなどの極性溶媒、 も し く はこれらの混合溶媒中、 塩基存在下で混合、 撹拌する こ とによ り進 行する。 反応は通常、 室温にて 1 ~ 2 4時間行う 。 用いる塩基と し ては、 N —メチルモルホリ ン、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピル ェチルァミ ン、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウムなどが挙げられ る。
さ らに、 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物のう ち、 置換基 Xと し てカルボキシル基を有する化合物については、 以下の （ V i i i ) · ( i x ) 、 ( x ) に示す方法によって、 カルボキシル基を種々のェ ステル体に変換する こともできる。
( V i i i ) カルボキシル基のァリレコキシカルポニル基への変 換 ： 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物のう ち、 置換基 X と してカル ポキシル基を有する化合物 と、 当量も し く は過剰のアルキル化剤
(たとえば、 ァセ トキシ塩化メチル、 ピバロイ ロキシ塩化メチルな どのァシロキシ塩化メチル類、 または塩化ァ リル類、 または塩化べ ンジル類） を、 ジク ロ ロメタ ンなどのハロゲン化炭化水素類または
T H Fなどの脂肪族エーテル類または D M Fなどの非プロ ト ン性極 性溶媒も し く はそれらの混合溶媒中、 ト リ ェチルアミ ンゃジイ ソプ 口 ピルェチルァミ ン等の 3級アミ ン類存在下、 ― 1 0 〜十 8 0 °Cに おいて、 1 〜 4 8時間反応させる こ とによ り 、 カルボン酸をアルコ キシカルボニル基へ変換する こ とができる。 好ま し く は、 当量〜小 過剰のアルキル化剤を用い、 ジィ ソプロ ピルェチルアミ ン存在下、 2 0 〜 6 0 °Cにて 2 〜 2 4時間行われる。
( i X ) 力ルポキシル基のァラルコキシカルボニル基への変換 ： 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物のう ち、 置換基 X と してカルポキ シル基を有する化合物と、 当量も しく は過剰のベンジルアルコール などのアルコール類を、 ジク ロ ロメタ ンなどのハロゲン化炭化水素 類を溶媒と して、 塩化水素、 硫酸、 スルホン酸などの酸触媒存在下 反応させる と、 力ルポキシル基をァラルコキシカルボニル基へ変換 する こ とができる。 反応は通常、 室温または加熱下で 1 〜 7 2時間 行われる。 好ま し く は、 当量〜小過剰のアルコール類を用い、 ジィ ソプロ ピルェチルアミ ン存在下、 2 0 〜 6 0 °Cにて 2 〜 2 4時間行 われる。
( X ) カルボキシル基のァ リ ールォキシカルボニル基への変換 ： 一般式 （ 1 ) で表わされる化合物のう ち、 置換基 X と してカルボキ シル基を有する化合物と、 当量も し く は過剰のフエ ノールなどの水 酸基を有する芳香族化合物を、 ジェチルエーテルなどの脂肪族ェ一 テル類を溶媒と して、 ジシク ロへキシルカルポジイ ミ ドなどの縮合 剤存在下反応させる と、 カルボキシル基をァ リールォキシカルボ二 ル基へ変換する こ とができる。 反応は通常、 0 〜 5 0度。 Cにて 1 〜 4 8時間行われる。 好ま し く は、 室温にて 3 〜 2 4時間行われる。 なお、 一般式 （ 1 ) で示される化合物はその他公知のェ一テル化， アミ ジノ化、 加水分解、 アルキルイ ミ ドイル化など、 当業者が通常 採用 しう る工程を任意に組み合わせる こ とによ り製造する こ とがで さる。
以上のよう にして製造される ビフエニルア ミ ジン誘導体 （ 1 ) は 周知の方法、 たとえば、 抽出、 沈殿、 分画ク ロマ ト グラフィ ー、 分 別結晶化、 再結晶等によ り 、 単離、 精製する こ とができる。 また、 本発明化合物の薬学的に許容される塩は、 通常の造塩反応を施すこ とによ り製造できる。
実施例
本発明を以下に製造例、 実施例及び試験例によって具体的に説明 する。 しかしながら、 本発明の範囲はこれら の実施例によっていか なる意味においても制限される も のではない。
[製造例 1 ]
3 —アミ ノ ー 5 — ヒ ド ロキシメチル安息香酸メチルエステル
Figure imgf000021_0001
3 —ニ ト ロ — 5 —メ トキシカルボニル安息香酸 8 5 g を窒素気流 下で T H F 2 0 0 m 1 に溶かし、 氷冷攪拌しながらボラ ンジメチル スルフイ ド錯体 4 3 . 4 m 1 を加えた。 1 8 時間攪拌した後、 2 0 0 m l の水を加え炭酸カ リ ウム 9 6 g を加えた。 酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 得られた固体を酢酸ェチル 8 0 0 m 1 に溶かし、 1 0 % P d / C 7 5 O m g を加え水素気流下で攪拌した。 反応終了後、 濾過し濃縮し 表題の化合物 6 4 g を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 3 9 ( s， 1 H ) ， 7 . 2 6 ( s， 1 H ) ， 6 . 8 9 ( s， 1 H ) , 4 . 6 4 ( s， 1 H ) ， 3 . 8 9 ( s， 3 H ) ， 2 . 3 0 ( s， 1 H )
[製造例 2 ]
5 — ヒ ド ロキシメチル— 3 — ョ一 ド安息香酸メチルエステル
Figure imgf000022_0001
製造例 1 で得た 3 —アミ ノ ー 5 — ヒ ドロキシメチル安息香酸メチ ルエステル 3 4 . 3 g を T H F 2 0 0 m l に溶かし、 氷冷攪拌しな がら ヨウ化水素酸 7 5 g を加えた。 攪拌しながら亜硝酸ナ ト リ ウム 1 3 . 7 3 g の 1 0 0 m 1 水溶液を加えた。 0 °Cで 4 0 分間攪拌し た後、 ヨ ウ化カ リ ウム 3 4 . 6 g の 1 5 0 m 1 水溶液を加えた。 4 0 °Cで 2 時間攪拌した後、 3 0 0 m 1 の水を加えて濃縮した。 酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を食塩水で洗浄した。 硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥した後、 シリ カゲルク ロマ トグラフィ ーで精製し、 表題の化合物 2 3 . 1 g ( 4 2 % ) を得た。 ' 1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 9 ( s， 1 H ) , 7 . 9 8 ( s , 1 H ) , 7 . 9 3 ( s , 1 H ) , 4 . 7 2 ( d ， 1 H , J = 5 . 6 H Z ) , 3 . 9 2 ( s , 3 H ) , 1 . 8 1 ( t ， 1 H , J = 5 . 6 H Z )
[製造例 3 ]
ジヒ ド ロキシー （ 3 — シァ ノ フエニル） ボラ ン
Figure imgf000023_0001
3 —ブロモベンゾニ ト リル 2 0 g を乾燥 T H F 1 0 0 m l に溶か し、 窒素雰囲気下で、 ト リイ ソプロポキシポラ ン 3 7 . 6 m 1 を加 えた。 こ の溶液を一 7 8 °Cに冷却 し、 撹拌しながら、 ] . 6 M n —プチルリ チウムへキサン溶液 9 8 . 3 m l を約 3 0分間で滴下 し た。
室温で 3 0 分撹拌した後、 0 °Cに冷却し、 4 M硫酸を 2 2 0 m 1 カロ えた。 こ の溶液を一晩、 加熱環流し、 再び 0 °Cに冷却し、 5 M水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 3 4 0 m 1 を加え、 ジェチルエーテル 2 0 0 m 1 で抽出した。 水層を分け、 6 M塩酸を p H 2 まで加えた。 酢酸ェ チル 3 0 0 m l で 2 回抽出 し、 M g S 0 4で乾燥した後、 溶媒を留 去した。 得 られた粗生成物を D M F —水か ら再結晶し、 表題の化合 物 1 1 . 6 g ( 7 2 % )
を針状の淡黄色結晶と して得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S O - d 6 ) 8 . 5 ( b r s， 2 H ) ，
8 . 3 — 7 . 6 (m， 4 H )
[製造例 4 ]
3 - ( 3 — シァノ フエニル） 一 5 — (ヒ ド ロキシメチル ) 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000024_0001
製造例 2 で得た 5 — ヒ ド ロキシメチル— 3 — ョ 一 ド安息香酸メ チ ルエステル 3 . 0 8 g を、 窒素気流下、 乾燥 D M F 5 O m l に溶解 し、 こ の溶液に製造例 3 で得た化合物 2 . 3 2 g と炭酸カ リ ウム 2 . 1 8 g と テ ト ラ キ ス （ ト リ フ エ ニリレ フ ォ ス フ ィ ン） パ ラ ジ ウ ム ( 0 ) 4 5 6 m g を加えた。 得 ら れた混合液を 9 0 °Cで一晩、 加 熱撹拌 した。 水を加えて反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 し、 M g S O 4で乾燥 した後、 溶媒を留去 した。 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製し、 表題の化合物を 2 . 0 5 g ( 7 3 % ) 得た。 無色結晶。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 7 . 5 ( m， 7 H , A r - H_) , 4 . 8 4 ( d ， J = 3 . 7 H Z , 2 H ) ， 3 . 9 6 ( s, 3 H ) ， 2 . 1 ( b r s , 1 H )
[製造例 5 ]
3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） — 5 — （フ エ ノ キ シメ チル） 安息香酸 メ チルエステル
Figure imgf000024_0002
窒素雰囲気下、 製造例 4で得た 3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） — 5 ー ヒ ド ロキ シメ チル安息香酸メ チルエステル 3 0 m g を乾燥 T H F に溶力、 し、 こ の溶液に、 室温で、 フ エ ノ ール 1 0 . 5 m g、- ト リ フ エニルフ ォ ス フ ィ ン 3 5 . 4 m g 、 ァ ゾジカ ルボ ン酸ジェチル 2 1 // 1 を加えた。 室温で一晩撹拌 し、 溶媒 を留去 し 、 これを シ リ カゲルク ロマ ト グ ラ フ ィ ーで精製する と表題の化合物 3 1 m g ( 7 7 % ) が得 られた （無色、 結晶） 。
1 H N M R ( 2 7 0 H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 7 . 5 ( m， 7 H ) ,
7 . 4 — 7 . 0 ( m， 5 Η ) , 5 . 1 7 ( s, 2 Η ) ， 3 . 9 7 ( s 3 Η )
[実施例 1 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） — 5 — (フ エ ノ キシメチル） 安息香 酸メ チルエステル
Figure imgf000025_0001
製造例 5 の化合物 4 5 m g を飽和 H C 1 エタ ノ ール溶液に溶か し 室温で 2 日 間、 撹拌 した。 溶媒を留去 し、 これに飽和ア ンモニアェ 夕 ノ ール溶液を加え、 室温でさ ら に一晩撹拌 した。 溶媒を留去 し、 H P L Cで分取精製する と、 表題の化合物 2 0 m g (収率 3 3 % ) が得 られた （無色、 固体） 。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： <5 ( C D 3 0 D ) 8 . 2 — 6 . 9 ( m , 1 2 H ) , 5 . 2 4 ( s, 2 H ) , 3 . 9 6 ( s， 3 Η ) [実施例 2 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） 一 5 — （フ エ ノ キシメチル） 安息香 酸
Figure imgf000025_0002
実施例 1 で得 られた化合物 1 0 m g を 2 Ν塩酸 （ 2 m l ) に加え 8 0 °Cで 2 日 間撹拌 した。 溶媒を留去 し、 H P L C で分取精製する と、 表題の化合物 4 . 8 m g (収率 5 0 % ) が得 られた （無色、 固 体） 。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D 3 0 D ) 8 . 2 — 6 . 8 (m, 1 2 H ) 、 5 . 2 2 (s, 2 H )
[製造例 6 ]
3 — （ 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 4 一 メチルエヂル） フ エ ノ キシメチル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000026_0001
製造例 5 と同様の方法で反応を行 う が、 フ エ ノ ールの代わ り に 4 一 メチルェチルフ エ ノ ールを加え、 精製された表題の化合物 3 3 m g (収率 3 8 % ) の表題の化合物を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 - 7 . 5 ( m , 7 Η ) , 7 . 1 6 ( d ， J = 8 . 6 H Z ) , 6 , 9 3 ( d ， J = 8 . 6 H Z ) , 5 . 1 5 ( s， 2 H ) , 3 . 9 7 ( s, 3 H ) , 2 . 8 7 ( s e t , J = 7 ， 1 H ) ， 1 . 2 3 ( d， J = 7 , 6 H )
[実施例 3 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） 一 5 — ( ( 4 — メ チルェチル） フ エ ノ キシメ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000026_0002
製造例 6 で得 られた化合物を用 いて、 実施例 1 と同様 の方法で 1 8 m g (収率 4 1 % ) の表題の化合物を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D 3 0 D ) 8 . 2 — 7 . 7 ( m , 7 Η ) , 7 . 1 7 ( d， J = 9 Η Ζ ) , 6 . 9 3 ( d， J
= 9 H Z ) ， 5 2 1 ( s, 2 Η ) , 3 . 9 8 ( s， 3 H ) , 2 . 8 5 ( s e t J = 7 H z ， 1 H ) , 1 2 4 ( d , J = H z 7 6 H )
[実施例 4 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） ( ( 4 — メチルェチル） フ エ ノ キシメ チル） 安息香酸
Figure imgf000027_0001
C02H
実施例 3 で得た化合物を用 いて、 実施例 2 と 同様の方法で、 5 m g (収率 4 0 % ) の表題の化合物を得た。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D 3 0 D ) 8 . 3 — 7 . 7 ( m , 7 Η ) 、 7 . 1 7 ( d ， J = 9 Η Ζ ) , 6 . 9 3 ( d， J = 9 Η Ζ ) ， 5 . 2 1 ( s， 2 Η ) , 2 . 8 5 ( s e p t , J = 7 Η ζ ， 1 Η ) ， 1 . 2 4 ( d , J = 7 Η ζ , 6 Η )
[製造例 7 ]
3 - ( 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — ( ( 3 — （ 2 ， 2 , 2 — ト リ フ ルォロ アセチルァ ミ ノ ） メ チル） フ エ ノ キシメ チル） 安息香酸メ チ ルエステル
Figure imgf000027_0002
C02Me 製造例 5 と同様の方法で反応を行 う が、 フ エ ノ ールの代わ り に 3 一 （ 2 ， 2 ， 2 — ト リ フルォ ロ アセチルァ ミ ノ ） メ チルフ エ ノ ール を加え、 8 8 m g (収率 8 4 % ) の表題の化合物を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 7 . 5
(m , 7 H ) ， 7 . 4 — 7 . 0 ( m， 4 H ) ， 5 . 1 8 ( s， 2 H ) ， 4 . 5 2 ( d , J = 6 , 2 H ) , 3 . 9 8 (s, 3 H )
[実施例 5 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） 一 5 — ( ( 3 — (ア ミ ノ メ チル） フ エ ノ キシ） メチル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000028_0001
製造例 7 で得 られた化合物 8 O m g を塩化メチ レ ン 1 O m l に溶 か し、 メ タ ノ ール 0 . 1 m 1 を加え、 こ の溶液に 0 °Cで塩化水素を 1 時間吹き込んだ。 栓を して一晩撹拌 した後、 溶媒を留去 した。 得 られた固体に飽和ア ンモニアエタ ノ ール溶液 6 m 1 を加え、 室温で 8時間撹拌 した。 溶媒を留去 し、 メ タ ノ ール 2 m l 及び、 1 M炭酸 ナ ト リ ウム水溶液 1 m 1 を加え、 ー晚室温で撹拌 した。 希塩酸で中 和 し、 溶媒を留去 した後、 逆層 H P L Cで分取精製し、 表題の化合 物 5 m g (収率 5 % ) を得た。
無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S O - d 6 ) 8 . 4 — 7 . 0 (m， 1 1 H ) ， 5 . 2 9 ( s， 2 H ) , 4 . 0 2 ( b r s， 2 H ) 3 . 9 2 (s, 3 H )
[実施例 6 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 5 — ( ( 3 — (ア ミ ノ メ チル） フ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸
Figure imgf000029_0001
実施例 5 で得た化合物を用 いて、 実施例 2 と 同様の方法で 5 m g (収率 4 5 % ) の表題の化合物を得た。 白色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D 3 0 D ) 8 . 4 — 7 . 0 (m, 1 1 H ) , 5 . 2 8 (s， 2 H ) ， 4 . 0 9 (b r s, 2 H ) [製造例 8 ]
3 — ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 5 — ク ロ ロ ー 4 ー メ テル一 2 — （ 2， 2， 2 — ト リ フルォロ アセチルァ ミ ノ ） 一 フ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000029_0002
製造例 5 と同様の方法で反応を行 う が、 フ エ ノ ールの代わ り に 5 — ク ロ口一 4 — メ チル一 2 — （ 2 ， 2， 2 — ト リ フルォ ロ アセチル ァ ミ ノ ） 一 フ エ ノ ールを加え、 表題の化合物 6 8 m g ( 3 6 % ) を 得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 7 . 0 (m, 9 H ) ， 5 . 2 4 ( s, 2 H ) , 3 . 9 9 (s， 3 H ) , 2 . 3 5 ( s， 3 H )
[実施例 7 ]
3 — ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 5 — ( ( 2 — ァ ミ ノ 一 5 — ク ロ 口 一 4 — メチルフ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル NH2
C02Me
H N
製造例 8 で得人 。られた化合物を用 いて、 実施例 5 と同様に反応させ
C
表題の化合物 3 . m g ( 5 % ) を得た。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 H Z ) ： δ ( D M S 0 - d 6 ) 8 . 4 — 7 . 7 (m , 7 H ) ， 6 . 9 6 ( s， 1 H ) , 6 . 6 1 ( s， 1 H ) , 5 . 2 5 ( s， 2 H ) ， 3 . 9 2 ( s， 3 H ) , 2 . 1 3 ( s , 3 H )
[実施例 8 ]
3 — ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 5 — ( ( 2 — ア ミ ノ ー 5 — ク ロ 口 一 4 ー メ チルフ エ ノ キシ） メチル） 安息香酸
Figure imgf000030_0001
実施例 7 で得 られた化合物を用 いて、 実施例 2 と同様の反応を行 い、 1 . 4 0 m g ( 1 0 % ) で表題の化合物を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S 0 - d 6 ) 8 . 3 - 7 . 7 ( m , 7 Η ) ， 6 . 9 6 ( s, 1 Η ) , 6 . 6 2 ( s， 1 Η ) ， 5 . 2 5 (s, 2 Η ) ， 2 . 1 4 (s， 3 Η )
[製造例 9 ]
2 , 2 , 2 — ト リ フリレオ 口 一 Ν— ( 2 - ( 3 — メ ト キシフ エ二ル） ェチル） ェタ ンア ミ ド '
MeO 3 —メ トキシフエ二ルェチルァ ミ ン 2 . 0 g を D M F に溶かし、 窒素雰囲気下、 0 °Cに冷却しながら、 ト リ フルォロ酢酸無水物 2 . 2 4 m l を滴下した。 さ らに ト リ ェチルァミ ン 2 . O m l を加え、 室温に戻し、 そのまま終夜撹拌した。 冷却した飽和重曹水と酢酸ェ チルの混合液に注いで反応を止め、 有機層を飽和塩化アンモニゥム 水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 溶媒 を留去した。 シ リ カゲルク ロマ ト グラフィ ーで精製し、 表題の化合 物 2 . 9 7 g (収率 9 1 % ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： <5 ( C D C 1 3 — D 2 0 ) 7 . 3 — 6 . 6 ( m， 4 H ) , 3 . 9 7 ( s , 3 Η ) , 3 . 6 2 ( t ， J = 7 Η Ζ ， 2 Η ) ， 2 . 8 6 ( t ， J = 7 Η Ζ , 2 Η )
[製造例 1 0 ]
2 ， 2 ， 2 — ト リ フルオロ ー Ν — ( 2 - ( 3 — ヒ ド ロキシフ エ二 ル） ェチル） ェタ ンアミ ド
Figure imgf000031_0001
製造例 9 で得た化合物 8 9 1 m g をジク ロ ロメタン 1 O m l に溶 解し、 得 られた溶液に塩化アルミニウム 2 . 5 g を加えた。 5 日間 室温で撹拌後、 溶媒を留去し、 エタ ンチオール 3 m l を加えた。 一 晚、 室温で撹拌の後、 溶媒を留去し、 冷却した希塩酸と酢酸ェチル を加えた。 有機層を分け、 重曹水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した後、 溶媒を留去 した。 シリ カゲルク ロマ トグラフィ ーで精製 し、 表題の化合物 5 4 9 m g ( 6 5 % ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 - D 2 0 ) 7 . 3 — 6 . 6 (m, 4 H ) , 3 . 6 2 ( t ， J = 7 H Z , 2 H ) , 2 . 8 6 ( t ， J = 7 H Z , 2 H )
[製造例 1 1 ] 3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — ( 3 — ( 2 - ( 2 ， 2 ， 2 — ト リ フルォロ アセチルァ ミ ノ ） ェチル） フ エ ノ キシメチル） 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000032_0001
窒素雰囲気下、 ト リ フ エニルフ ォス フ ィ ン 1 1 O m g を N— メチ ルモルフ ォ リ ン 5 m 1 に溶解 し、 これに 0 °Cで D E A D 1 7 8 n 1 を滴下 した。 得 られた溶液に、 （ 2 , 2 ， 2 — ト リ フルオロ ー N— ( 2 — （ 3 — ヒ ド ロキシフ エニル） ェチル） ェタ ンア ミ ド 6 1 m g 3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） — 5 — ( ヒ ド ロキシメ チル） 安息香酸 メチルエステル 7 0 m g を加えた。 室温で一晩撹拌 し、 塩化ア ンモ ニゥム水溶液に注いで反応を停止 し、 酢酸ェチルで抽出 した。 乾燥 溶媒留去の後、 シ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ ーで精製 し、 表題の化 合物 7 9 m g ( 6 2 . 5 % ) が得 られた。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 6 . 8 ( m , 1 1 H ) , 5 . 1 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 7 ( s， 3 H ) , 3 . 6 2 ( d t , J = 7 H Z , 7 H Z , 2 H ) , 2 . 8 9 ( t ， J = 7 H Z , 2 H )
[実施例 9 ]
3 - ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 3 — ア ミ ノ ー 2 — ェチ ル） フエ ノ キシメチル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000032_0002
C02Me
製造例 1 で得 られた化合物 7 0 m g を用 いて 実施例 5 と同様 の反応を行い、 表題の化合物 1 6 . 2 m g を得た。 無色固体
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S 0 - d 6 ) 8 3 - 6
7 ( m , 1 1 H ) , 5 . 2 2 (s, 2 H ) ， 3 8 8 ( s 3 H ) , 2 . 8 9 ( t , J = 7 . 4 H Z , 2 H ) , 2 . 7 3 ( J = 7 . 4 H Z , 2 H )
[実施例 1 0 ]
3 - ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 3 ア ミ ノ ー 2 — ェチ ル） フ エ ノ キシメ チル） 安息香酸
Figure imgf000033_0001
実施例 9 で得 られた化合物 1 0 m g を さ ら に 1 M炭酸ナ ト リ ウム 水溶液 1 m 1 を加え、 一晩室温で撹拌 した。 希塩酸で中和 し、 溶媒 を留去 した後、 H P L Cで精製 し、 表題の化合物 3 . 2 m g を得た 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S O— d 6 ) 8 . 4 — 6 . 8 (m， 1 1 H ) , 5 . 1 9 (s， 2 H ) , 2 . 9 1 ( t ， J = 7 . 8 H Z , 2 H ) , 2 . 7 4 ( t , J = 7 . 8 H Z， 2 H )
[製造例 1 2 ]
3 - ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 2 — ァ ミ ノ （ 3 — ピ リ ジ ロ キシ） ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000033_0002
窒素雰囲気下、 製造例 4で得た 3 — ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） — 5 — ヒ ド ロキ シメ チル安息香酸メ チルエステル 1 0 O m g を乾燥ベン ゼンに溶か し、 こ の溶液に、 室温で、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — ヒ ド ロキシ ピ リ ジン 6 2 m g を加えた。 撹拌 しなが ら さ ら に、 ト リ プチルフ ォ ス フ イ ン 1 3 8 a 1 m g、 ァ ゾジカルボ ン酸 ピス ジメ チルア ミ ド ； T M A D 9 7 m g を加えた。 室温で一晩撹拌 し、 溶媒を留去 し 、 これをシ リ カゲルク ロマ ト グラ フ ィ 一で精製する と表題の化合物 5 0 m g ( 3 9 % ) が得 られた （無色、 結晶） 。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 3 - 7 . 5 (m, 8 H ) , 6 . 9 9 ( d ， J = 8 Η Ζ , 1 Η ) , 6 . 6 ( m , 1 Η ) ， 5 . 1 8 (s, 2 Η ) ， 3 . 9 7 (s， 3 Η )
[実施例 1 1 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） 一 5 — ( ( 2 — ァ ミ ノ （ 3 — ピ リ ジ 口キシ） ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000034_0001
製造例 1 2 で得 られた化合物 4 5 m g を塩化メ チ レ ン 1 0 m l に 溶か し、 メ タ ノ ール 0 . 1 m 1 を加え、 こ の溶液に 0 °Cで塩化水素 を 1 時間吹き込んだ。 栓を して一晩撹拌 した後、 溶媒を留去 した。 得 られた固体に飽和ア ンモニアエタ ノ ール溶液 1 0 m l を加え、 室 温で 8時間撹拌した。 溶媒を留去 した後、 H P L Cで分取精製し、 表題の化合物 1 9 m g ( 4 0 % ) を得た。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S O— d 6 ) 8 . 4 — 7 . 5 (m， 9 H ) , 6 . 8 (m， 1 H ) , 5 . 4 3 ( s, 2 H ) , 3 . 9 2 ( s， 3 H ) '
[製造例 1 3 ]
3 — ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 2 — ァ ミ ノ 一 4 — メチルフ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000035_0001
製造例 2 と 同様の方法で 2 — ァ ミ ノ 一 3 — ヒ ド ロキシ ピ リ ジンの 代わ り に、 2 — ア ミ ノ — 4 一 メ チルフ エ ノ ールを用 いて反応を行い 表題の化合物 1 2 0 m g ( q u a n t . ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 7 . 5 ( m , 7 H ) ， 6 . 8 - 6 . 5 ( m , 3 H ) ， 5 . 1 6 ( s， 2 H ) , 3 . 9 7 (s， 3 H ) , 2 . 2 3 (s， 3 H )
[実施例 1 2 ]
3 — ( 3 — ア ミ ジノ フ エニル） 一 5 — ( ( 2 — ア ミ ノ ー 4 一 メ チル フ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000035_0002
製造例 1 3 で得 られた化合物を用 いて、 実施例 1 1 と同様の反応 を行い、 表題の化合物 1 0 m g ( 9 % ) を得た。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S 0 - d 6 ) 8 . 4 — 7 . 7 (m , 7 H ) ， 6 . 9 — 6 . 5 (m， 3 H ) ， 5 . 2 4 (s, 2 H ) ， 3 . 9 2 (s， 3 H ) ， 2 . 1 5 (s， 3 H )
[製造例 1 4 ]
3 — ( 3 — シ ァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( 3 — ア ミ ノ フ エ ノ キ シ メ チ ル） 安息香酸メ チルエステル -
Figure imgf000036_0001
製造例 1 2 と同様の方法で 2 — ア ミ ノ ― 3 — ヒ ド ロキシ ピ リ ジン の代わ り に、 3 — ァ ミ ノ フ エ ノ ールを用 いて反応を行い、 表題の化 合物 5 8 m g を得た。 収率 4 0 %
1 H N R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 ( s, 1 H ) ， 8 . 1 ( s， 1 H ) , 7 . 8 — 7 . 9 (m, 3 H ) , 7 . 6 5 ( d， 1 H ) ， 7 . 5 5 ( t , 1 H ) ， 6 . 9 5 — 7 . 1 0 (m, 1 H ) ， 6 . 1 5 - 6 . 4 5 (m， 3 H ) ， 5 . 1 2 (s， 2 H ) , 3 . 9 5 (s， 3 H ) , , 4 · 2 — 3 . 5 (bs， 2 H )
[実施例 1 3 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 5 — ( 3 — ァ ミ ノ フ エ ノ キシメ チ ル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000036_0002
製造例 1 4で得 られた化合物を用 いて、 実施例 1 1 と同様の反応 を行い表題の化合物 1 8 m g を得た。 収率 3 0 %。
M S : m / Z 3 7 6 [ ( M + H ) + ]
[製造例 1 5 ]
3 — （ 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 4 — ェチルー 3 — ヒ ド ロ キ シフ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000036_0003
窒素雰囲気下、 ト リ フエニルフ ォスフィ ン 1 2 5 m g を Ν—メチ ルモルフォ リ ン 1 0 m l に溶解し、 これに 0 °Cで D E A D 2 0 3 1 を滴下した。 得られた溶液に、 4 —ェチル— 3 — ( t e r t プチ ルジメチルシリルォキシ） フエ ノール 7 6 m g、 3 — ( 3 —シァ ノ フエニル） 一 5 — （ヒ ドロキシメチル） 安息香酸メチルエステル 8 0 m g を加えた。 室温で一晩撹拌し、 塩化ア ンモニゥム水溶液に注 いで反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出した。 乾燥、 溶媒留去の後、 シリ 力ゲルク ロマ トグラフィ 一で精製した。
得られたシ リル体を 1 0 m 1 のメタノールに溶かし、 これにフ ツイ匕 カ リ ウム 1 0 O m g を加え、 ー晚撹拌した。 酢酸ェチルと水の混合 液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を留去した。 シリ カゲルク ロマ トグラフィ ー （酢酸ェチル ： へ キサン） で精製し、 表題の化合物 5 3 m g ( 3 7 % ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 7 . 5 ( m， 7 H ) ， 7 . 0 3 ( d , J = 8 . 4 H Z , 1 H ) , 6 . 5 ( m , 2 H ) ， 5 . 0 9 (s， 2 H ) ， 3 . 9 6 (s， 3 H ) , 2 . 5 7 ( q ， J = 7 . 5 H Z， 2 H ) ， 1 . 2 0 ( t , J = 7 . 5 H Z , 3 Η )
[実施例 1 4 ]
3 — ( 3 —ァミ ジノ フエニル） 一 5 — ( ( 4 —ェチル一 3 — ヒ ド ロ キシフエノキシ） メチル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000037_0001
製造例 1 5 で得た化合物を用い、 実施例 1 1 と同様の方法で表題 の化合物 1 6 m g ( 2 9 ) を得た。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S O - d 6 ) 8 . 2 — 7 . 6 ( m， 7 H ) , 6 . 9 4 ( d , J = 8 . 1 H Z , 1 H ) , 6 . 4 5 ( m , 2 H ) , 5 . 1 7 ( s, 2 H ) , 3 . 9 1 ( s， 3 H , O C B_3 ) , 2 . 4 5 ( q ， J = 7 . 3 H Z , 2 H ) ， 1 . 0 8 ( t ， J = 7 . 3 H Z , 3 H )
[製造例 1 6 ]
3 一 t 一 プチルジメ チルシ リ ルォキシ安息香酸メ チル
Figure imgf000038_0001
5 O m L の フ ラス コ に 3 — ヒ ド ロキシ安息香酸メ チル 1 . 5 3 g イ ミ ダゾール 1 . 6 9 g を入れ、 系内を窒素で置換した。 こ の中 に D M F 5 m L を加え、 0 °Cで撹拌 した。 こ の溶液中に塩化 t — プチ ルジメチルシ リ ル 1 . 5 7 g を加え、 室温に昇温 しつつー晚撹拌 し た。 飽和塩化ア ンモニゥム水溶液を加え反応を停止 し、 ジェチルェ 一テルで抽出 した。 有機層を水、 飽和硫酸水素カ リ ウム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄 し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 溶媒を 減圧下で留去 し表題の化合物 1 . 6 9 g を得た。 収率 9 8 %。
1 H - N M R ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 6 4 ( d , 1 H ) , 7 . 4 9 ( s, 1 H ) , 7 . 2 9 ( t ， 1 H ) , 7 . 0 3 ( q , 1 H ) ， 3 . 9 1 ( s， 3 H ) , 0 . 9 9 ( s， 9 H ) ， 0 . 2 1 ( s, 6 H )
[製造例 1 7 ]
3 - t ー ブチルジメチルシ リ ルォキシベンジルアルコール
Figure imgf000038_0002
1 0 O m L のフ ラス コ に水素化 リ チウムアルミ ニウム 5 6 a m g を入れ、 系内を窒素で置換した。 こ の中にジェチルエーテル 3 0 m L を加え、 0 °Cで撹拌 した。 この溶液中に製造例 1 6 で得た化合物 2 . 6 3 g を ジェテルエ一 テル 3 0 m L に溶解 した溶液 を加え、 0 °Cで 3 0 分撹拌した。 水 1 . 5 m L を滴下し反応を停止し、 更に 飽和硫酸ナ ト リ ウム水溶液約 5 O m L を加えた。 上層の有機層を分 取し、 溶媒を減圧下で留去し、 表題の化合物 1 . 6 9 g を得た。 収 率 7 2 %。
1 H - N M R ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 2 1 ( t ， 1 H ) ， 6 . 9 4 ( d， 1 H ) ， 6 . 8 6 (s， 1 H ) , 6 . 7 6 ( q , 1 H ) ， 4 .
6 4 ( d , 2 H ) , 0 . 9 9 (s， 9 H ) , 0 . 2 0 (s, 6 H ) [製造例 1 8 ]
3 — ( t —プチルジメチルシリルォキシ） フエニルメチルァセテー h
Figure imgf000039_0001
2 0 O m L のフ ラスコに製造例 1 7 で得た化合物 1 . 6 9 g を入 れ、 系内を窒素で置換した。 こ の中にジク ロ ロメ タ ン 2 O m L、 ピ リ ジン 1 . 1 m L を加え、 0 °Cで撹拌した。 こ の溶液中に塩化ァセ チル 1 . 0 m L を滴下し、 室温に昇温しつつー晚撹拌した。 水を加 え反応を停止し、 ジェテルエ一テルで抽出した。 有機層を水、 飽和 硫酸水素カ リ ウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシ ゥム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し表題の化合物 1 . 9 2 g を得た。 収率 9 6 %。
1 H - N M R ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 2 3 ( q , 1 Η ) , 6 . 9 4 ( d， 1 Η ) , 6 . 8 3 - 6 . 7 7 (m, 2 Η ) ， 5 . 0 5 ( s , 2 Η ) , 2 . 1 1 ( s， 3 Η ) ， 0 . 9 8 ( s, 9 Η ) ， 0 . 2 0 ( s, 6 Η ) .
[製造例 1 9 ]
3 ー ヒ ド ロキシフエニルメチルァセテ一 ト
Figure imgf000040_0001
2 0 O m L のフ ラス コ に製造例 1 8 で得た化合物 1 . 9 2 g を入 れ、 こ の中にァセ トニ ト リル 1 5 m L を加え、 0 °Cで撹拌した。 こ の溶液中に四沸化ホウ素リ チウム 1 . 9 2 g を加えた。 こ の反応溶 液中に濃硫酸 0 . 4 2 m L をァセ トニ ト リル 5 m L に溶解した溶液 を加え、 室温でー晚撹拌した。 溶媒を減圧下で留去した後、 水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去し、 粗生成物 1 . 1 0 g を得た。 得られた粗生成物はシ リ カゲルカ ラムク ロマ ト グラ フィ 一で精製し、 表題の化合物 9 8 9 m g を得た。 収率 8 8 %。
1 H - N M R ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 2 3 ( t , 1 H ) ， 6 . 9 3 ( d , 1 H ) , 6 . 8 8 - 6 . 7 5 ( m , 2 Η ) ， 5 . 2 2 ( s， 1 Η ) , 5 . 0 5 ( s, 2 H ) , 2 . 1 2 ( s， 3 H )
[製造例 2 0 ]
( 3 - （ （ 3 - （ 3 - シァ ノ フエニル） 一 5 — （メ トキシカルボ二 ル） フエニル） メ トキシ） フエニル） メチルアセテー ト
Figure imgf000040_0002
製造例 1 9 で得た 3 —ァセ トキシメチルフエ ノールを用 いて、 製 造例 1 2 と同様の方法で反応を行い、 表題の化合物 1 2 6 m g を得 た。 収率 7 6 %。
1 H - N M R ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 0 ( s， 1 H ) ， 8 , 1 3 ( s， 1 Η ) ， 7 . 9 5 - 7 . 8 5 ( m , 3 Η ) ， 7 . 6 8 ( d , 1 Η ) ， 7 . 5 8 ( t , 1 Η ) ， 7 . 2 9 ( t , 1 Η ) ， 7 . 0 5 — 6 . 9 0 ( m， 3 Η ) , 5 . 1 8 ( s， 2 Η ) , 5 . 0 5 ( s , 2 H ) , 3 . 9 5 ( s， 3 H ) ， 2 1 2 ( s， 3 H )
[製造例 2 1 ]
3 — （ 3 — シァノ フエニル） 一 5 — ( ( 3 ヒ ドロキシメチル） フ ェニル） メチル安息香酸メチルエステル
Figure imgf000041_0001
C02Me
2 5 m Lのフ ラスコ に製造例 2 0 で得た化合物 1 2 6 m g を入れ T H F 2 m L を加え 0 °Cで撹拌した。 この溶液中に 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 0 . 3 3 m L を加え、 0 °Cで撹拌した。 更にこの溶 液中に 5規定水酸化ナ ト リ ウム 0 . 0 6 6 m L、 メタノール 3 m L を加え、 0 °Cで撹拌した。 反応が終了 したこ とを T L Cで確認した 後、 1 規定塩酸水溶液 0 . 6 6 m L を加えた。 溶媒を減圧下で留去 した後、 水を加え酢酸ェチルで 3 回抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥させた。 溶媒を減圧下で留去 し、 表題の化合物 （粗生成物） 1 1 4 m g を得た。 収率 9 8 %。
1 H - N M R ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 0 ( s， 1 H ) ， 8 . 1 0 (s， 1 H ) , 7 . 8 0 - 7 . 9 5 (m， 3 H ) ， 7 . 6 8 ( d ， 1 H ) ， 7 . 5 8 ( t , 1 H ) , 7 . 3 0 ( s, 1 H ) , 7 . 0 5 ( s， 1 H ) ， 6 . 9 0 - 7 . 0 0 (m， 2 H ) , 5 . 2 0 ( s， 2 H ) ， 4 . 7 0 ( s， 2 H ) , 3 . 9 5 ( s, 3 H )
[実施例 1 5 ]
3 — ( 3 —アミ ジノ フ エニル） — 5 — ( ( 3 — ヒ ドロキシメチル） フエノキシメチル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000042_0001
製造例 2 1 で得た化合物を用 い、 実施例 1 1 と同様の方法で反応 を行い、 表題の化合物 3 9 m g を得た。 収率 3 3 %。
M S ( + 1 ) = 3 9 1
[製造例 2 2 ]
3 — ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 5 — ( ( 4 — (メチルァ ミ ノ ） フ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000042_0002
製造例 1 2 と同様の方法で、 2 — ァ ミ ノ 一 3 — ヒ ド ロキシ ピ リ ジ ンの代わ り に 4 — メ チルァ ミ ノ フ エ ノ ールを用 いて反応を行い、 表 題の化合物 7 5 m g ( 5 4 % ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 — 6 . 6 (m , 1 1 H ) , 5 . 1 2 ( s， 2 H ) ， 3 . 9 6 ( s， 3 H ) ， 2 . 9 2 ( s， 3 H )
[実施例 1 6 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 5 — ( ( 4 — (メ チルァ ミ ノ ） フ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000042_0003
COつ Me
製造例 2 2 で得た化合物を用 い、 実施例 1 1 と同様の方法で反応 を行い、 表題の化合物 1 5 m g ( 1 0 % ) を得た。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 H Z ) ： δ ( D M S O— d 6 ) 8 . 3 — 6 .
6 ( m , 1 1 Η ) , 5 . 1 2 (s， 2 Η ) , 3 . 8 8 (s, 3 Η ) ，
2 . 9 1 ( s， 3 Η )
[製造例 2 3 ]
3 - ( 3 — シァ ノ フ エニル） 一 5 — ( ( 4 一 ( Ν , Ν— ジメ チルァ ミ ノ ） フ エ ノ キシ） メチル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000043_0001
C02Me
製造例 2 2 で得 られた化合物 3 0 m g を D M F 3 m 1 に溶か した , これに ョ ウイヒメ チル 1 7 m g と炭酸カ リ ウム 1 7 m g加え、 ー晚撹 拌 した。 水 と酢酸ェチルの混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 し、 乾 燥、 濃縮の後、 シ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト グ ラ フ ィ ーで精製 し、 表 題の化合物 1 8 m g ( 5 7 % ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 2 - 6 . 5 ( m， 1 1 H ) ， 5 . 1 0 ( s, 2 H ) , 3 . 9 6 ( s, 3 H ) ,
2 . 9 1 ( s， 6 H )
[実施例 1 7 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） 一 5 — ( ( 4 一 ( N , N — ジメ チル ァ ミ ノ ） フ エ ノ キシ） メチル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000043_0002
製造例 2 3 で得た化合物を用 い、 実施例 1 1 と同様の方法で反応 を行い、 表題の化合物 5 m g ( 1 5 % ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S 0 - d 6 ) 8 . 3 - 6 . 5 (m， 1 1 H ) , 5 . 1 1 ( s， 2 Η ) , 3 . 9 3 ( s， 3 Η ) , 2 . 9 2 ( s， 6 Η )
[製造例 2 4 ]
5 — ヒ ド ロキシイ ソイ ン ド リ ン一 2 —炭酸 t e r t ブチルエステ ル
Figure imgf000044_0001
特開率 2 — 6 2 8 7 5 に示される手法に従って得られた 5 — ヒ ド ロキシイ ソイ ン ド リ ン · 臭化水素塩 5 0 0 m g を水 8 m l と 1 ， 4 —ジォキサン 1 5 m l の混合溶媒に溶かし、 ジ— t e r t 一プチル カーボネー ト 5 8 O m g と 1 N水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 . 3 m l を加えた。 室温で 2時間撹拌し、 塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し て、 粗生成物と して表題の化合物 4 8 l m g ( 8 8 % ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 3 — 6 . 7 ( m , 3 Η ) , 4 - 3 9 ( d ， J = 1 2 H Z , 4 H ) , 1 . 5 1 ( s， 9 H )
[製造例 2 5 ]
3 - ( 3 — シァノ フエニル） ー 5 — （ 2 — ( ( t e r t —プチル） ォキシカルボニル） イ ソイ ン ド リ ン一 5 —ィルォキシメチル） 安 息香酸メチルエステル
Figure imgf000044_0002
C02Me 製造例 1 2 と同様の方法で 2 — ア ミ ノ ー 3 — ヒ ド ロキ シ ピ リ ジ ン の代わ り に、 5 — ヒ ド ロキシイ ソ イ ン ド リ ン 一 2 —カルボ ン酸 t e r t ブチルエステルを用 いて反応を行い、 表題の化合物 1 8 4 m g ( q u a n t . ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 2 - 6 . 8 (m， 1 0 H ) , 5 . 1 7 ( s， 2 H ) , 4 . 7 - 4 5 ( m， 4 H ) ， 3 . 9 7 (s， 3 H ) ， 1 5 1 ( s， 9 Η )
[実施例 1 8 ]
3 — （ 3 — ア ミ ジノ フ エニル） - (イ ソイ ン ド リ ン 一 5 —ィ ル ォキシメチル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000045_0001
製造例 2 2 で得た化合物を用 い、 実施例 1 1 と 同様の方法で反応 を行い、 表題の化合物 7 0 m g ( 4 1 ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S O - d 6 ) 8 . 4 - 6 . 8 (m， 1 0 H ) ， 5 . 2 7 ( s, 2 H ) ， 4 . 1 5 ( d , J = 1 1 H Z , 4 H ) ， 3 . 9 2 (s， 3 H )
[実施例 1 93
3 — ( 3 — アミ ジノ フ エニル） 一 5 — ( ( 2 — (イ ミ ノ エチル） ィ ソイ ン ド リ ン一 5 —ィ ルォキシメ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000045_0002
実施例 1 8 で得 られた化合物 4 0 m g をエタ ノ ール 5 m 1 に溶か し、 この溶液にェチルァセ ト イ ミ デー ト塩酸塩 6 O m g と ト リ ェチ ルァ ミ ン 0 . 1 0 m 1 を加え、 一晩撹拌 した。 溶媒を留去 し、 逆相 H P L Cで精製 して、 表題の化合物 3 0 m g ( 7 0 % ) を得た。 無 色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S 0 - d 6 ) 8 . 4 — 7 . 0 (m， 1 0 H ) , 5 . 3 1 ( s， 2 H ) , 4 . 8 3 ( d d , J = 1 1 H Z , 6 0 H Z , 4 H ) , 3 . 9 2 ( s, 3 H ) , 2 . 3 4
(s， 3 H ) ， 1 . 7 8 (s， 3 H )
[製造例 2 6 ]
3 - ( 3 — シァ ノ フ エニル） 一 6 — (ヒ ド ロキ シメ チル） 安息香酸 メチルエステル
Figure imgf000046_0001
製造例 4 と同様に して、 5 — ヒ ド ロキシメ チルー 3 — ョ ー ド安息 香酸メ チルエステルの代わ り に 6 — ヒ ド ロキシメ チルー 3 — ブロ モ 安息香酸メ チルエステルを用 いて反応を行い、 表題の化合物 3 0 5 m g ( 7 3 ) を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 1 — 7 . 4 (m， 7 H ) , 4 . 7 8 ( d , J = 5 . 9 H Z , 2 H ) , 3 . 9 5 ( s ， 3 H ) ， 1 . 7 2 ( t , J = 5 . 9 H Z , 1 H )
[製造例 2 7 ]
3 - ( 3 _ シァ ノ フ エニル） 一 6 — ( ( 3 — （ N— B o c — ァ ミ ノ メ チル） フ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000046_0002
製造例 5 と同様の方法で、 製造例 2 6 で得たベンジルアルコ一ル と、 フ エ ノ ールの代わ り に 3 — （ N — B o c — ア ミ ノ メ チル） フ エ ノ ールを用 いて反応を行い、 表題の化合物 1 0 8 m g ( 4 5 % ) を 得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 1 - 6 . 8 ( m， 1 1 H ) , 5 . 1 2 ( s, 2 H ) , 4 . 3 0 ( d , J = 5 . 7 H Z ， 2 H ) , 3 . 9 7 ( s , 3 H ) , 1 . 4 7 ( s， 9 H ) [実施例 2 0 ]
3 - ( 3 — ア ミ ジノ フ エニル） 一 6 — ( ( 3 — ア ミ ノ メ チル） フ エ ノ キシ） メ チル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000047_0001
製造例 2 7 で得 られた化合物用 いて、 実施例 1 と同様に反応を行 い、 表題の化合物 1 6 m g ( 1 0 % ) を得た。 無色固体。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( D M S 0 - d 6 ) 8 . 2 — 7 . 0 ( m , 1 1 H ) , 5 . 1 9 ( s， 2 H ) , 4 . 0 ( m , 2 H ) , 3 . 9 3 ( s , 3 H )
[製造例 2 8 ]
3 — ( 4 - ( ヒ ド ロキシメ チル） フ エニル） ベンズニ ト リ ル
Figure imgf000047_0002
製造例 4 と同様に して、 5 — ヒ ド ロキシメ チル— 3 — ョ ー P安息 香酸メ チルエステルの代わ り に 3 ― ョー ドベ ンジルアルコ ールを用 いて反応を行い、 表題の化合物 5 . 5 g ( 7 5 % ) を得た。 1 H M R ( 2 7 0 H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 8 . 0 — 7 . 3 ( m， 8 H ) ， 4 . 7 9 ( d ， J = 5 . 6 H Z , 2 H ) , 1 . 7 8 ( t ， J = 5 . 6 H Z , 1 H )
[製造例 2 9 ]
1 — ヒ ド ロキ シ ビシク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ナン一 3 — オン
Figure imgf000048_0001
1 0 0 0 m l フ ラ ス コ に シ ク ロ へキセ ノ ン 5 0 . 5 8 g. およびァ セ ト酢酸メ チル 7 2 . 9 5 g を計 り と り 、 メ タ ノ ール 3 0 0 m l を加え て均一溶液 と した。 つづいて 2 8 % ナ ト リ ウム メ ト キ シ ド 1 0 1 . 5 3 g をゆっ く り 加え、 ジム ロー ト冷却管 を付 し、 7 2 時間還流を行っ た。 つ ぎに反応液は冷却 した後、 水酸化カ リ ウム 7 2 . 1 2 g の 1 0 0 m l 水溶液を加え、 さ ら に 1 3 時間還流を行っ た。 反応終了後、 反応液は 減圧下溶媒を留去 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ンで抽出 を行っ た。 有機層は一つ に ま と め、 飽和食塩水で洗浄 した後、 M g S 0 4 で乾燥 し、 減圧下溶媒を 留去 した。 残渣 を再びジェテルエ一テルに溶解 し、 逆抽出を行っ て水層 を一つ にま と め、 濃縮 した。 残渣を ジェチルエーテルによ り 再結晶 を行 い、 表題の化合物を 白色結晶 と して得た （ 4 1 . 1 9 g , 5 0 % ) 。
1 H ヽ ' M R ( 2 7 0 M H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 2 . 8 - 2 . 2 ( m， 6 H ) , 2 . 2 — 1 . 2 (m， 8 H )
[製造例 3 0 ]
2 ， 2 ， 2 — ト リ ク ロ 口 一 1 一 （フ エニルメ ト キシ） エタ ンィ ミ ン
Figure imgf000048_0002
二方 コ ッ ク を付 した 1 0 0 m l フ ラ ス コ に 6 0 %水素化ナ ト リ ウ ム 0 · 8 6 8 g を計 り と り 、 窒素置換を行っ た後にへキサンで二回洗浄 した。 つづいて減圧下乾燥 を行 い、 再び窒素置換を行っ た後、 ジェチル エーテル 2 0 m 1 を加えて懸濁液 と し た。 次に フ ラ ス コ を氷水浴に浸 し、 5 分間 ほ ど撹拌 した後、 力 二ュ 一 レでべ ン ジルアルコ ール 7 . 1 9 g のエーテル 2 0 m l 溶液 を加えた。 反応液はその ま ま の温度で 2 0 分間撹拌 した後、 ト リ ク ロ ロ アセ ト ニ ト リ ル 1 0 m 1 を滴下 し 、 室温までゆ っ く り 昇温 しなが ら 2 時間撹拌 した。 反応終了後、 メ 夕 ノ ールノへキサン溶液を加えてさ ら に 3 時間撹拌 した後、 不溶物を濾過 した。 濾液は減圧下濃縮を行 い、 再びへキサ ンを加えて不溶物を濾過 し た。 減圧下溶媒を留去する と表題の化合物が黄色のオイ ル と して得 られ た （ 1 4 . 8 4 g , 8 8 % ) 。
1 H ヽ' M R ( 2 7 0 M H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) ; 8 . 5 — 8 . 3
( m， 1 H ) ， 7 . 5 - 7 . 3 ( m , 5 H ) ， 5 . 3 5 ( s, 2 H )
[製造例 3 1 ]
1 一 （フ エニルメ ト キ シ） ビ シク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ナン一 3 — オ ン
:〇
Bn〇- 製造例 2 9 で得 ら れた化合物 の ジェチルエーテル 4 m 1 溶液に、 製造 例 3 0 で合成した 2 , 2 , 2 — ト リ ク ロ 口 — 1 — ( フ エニルメ ト キシ） エタ ンィ ミ ン 2 6 0 m g の ジェチルエーテル溶液を加えて均一溶液と し た後にフ ラス コ を氷水浴に浸 し た。 次に ト リ フルォ ロ メ タ ンスルホ ン酸 1 0 1 を加え、 ゆっ く り 室温に昇温 しなが ら 1 7 時間撹拌を行っ た。 反応終了後、 反応液は酢酸ェチルで希釈 して抽出 を行っ た。 有機層は一 つにま とめ、 飽和重曹水、 飽和食塩水の順に洗浄 した後、 X a 2 S 0 4 で乾燥 した。 減圧下溶媒を留去 し、 残渣をカ ラムク ロマ ト によ り 精製 し、 表題の化合物を得た （ 1 2 0 m g , 7 0 % ) 。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 7 . 5 — 7 . 2 ( m , 5 Η ) , 4 . 5 1 ( d ， J = 1 . 0 Η Ζ ) , 2 . 8 — 2 . 3 ( m . 5 H ) , 2 . 1 — 1 . 9 (m , 3 H ) , 1 . 8 — 1 . 2 (m， 5 H )
[製造例 3 2 ]
1 一 （フ エニルメ ト キシ） - 3 一 プロ プ一 2 —ェニルピシク ロ [3
I ] ノ ナ ン 一 1 —ォ一リレ
Figure imgf000050_0001
方コ ッ ク を付 した 2 0 0 m 1 フ ラス コ に無水塩化セ リ ウム 6 . 1 1 を入れ、 ヒー ト ガ ンで加熱 し なが ら乾燥 し 、 窒素置換を行っ た。 つづ いて T H F 6 0 m 1 を加えて懸濁液 と し 、 室温下 2 時間撹拌 した。 次に 窒素気流下、 1 — (フ エニルメ ト キ シ） ビ シ ク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ナ ン 一 3 一 オ ン 2 g の T H F 2 0 m 1 溶液 を加えた。 1 時間室温下で撹拌を行 つ た後、 フ ラ ス コ は氷水浴 に浸 して冷却 し 、 ゆっ く り と 1 Mァ リ ルマ グ ネ シゥ ムブ ロ ミ ド 1 6 m 1 を滴下 した。 反応液はその ま ま の温度で 1 時間撹拌 したのち、 氷で冷や し た塩化ア ンモニゥム水溶液で処理 し 、 ジ ェチルエーテルで抽出 を行 っ た。 有機層 は一つ に ま と め、 重曹水、 飽和 食塩水の順に洗浄 し た後、 N a 2 S ◦ 4 で乾燥 した。 減圧下溶媒 を留去 し 、 シ リ カゲルカ ラ ム ク ロ マ ト に よ り 精製する と 、 表題の化合物が油状 物と して得 られた （ 1 . 6 6 g， 7 1 % ) 。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 7 . 5 — 7 . 2 (m ,
5 H ) ， 6 . 0 — 5 . 8 ( m , 1 H ) , 5 . 3 — 5 . 1 (m , 2 H ) ,
4 . 5 0 ( d , J = 2 . O H Z , 2 H ) ， 2 . 9 — 2 . 7 ( m , 1
H ) ， 2 . 2 7 (b r ， 1 H ) , 2 . 2 5 ( d , J = 7 . 3 H Z , 2
H ) ， 2 . 0 — 1 . 5 (m , 1 2 H ) ；
[製造例 3 3 ] „
3 一 (メ ト キ シメ ト キ シ） 一 1 一 （フ エニルメ トキシ） 一 3 — ブロ プ一 2 一ェニルビシク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ナ ン
Figure imgf000051_0001
2 5 m l フ ラス コ に製造例 3 2 で得 られた化合物 2 8 . 2 m g を計 り と り 、 ジイ ソ プロ ピルェチルァ ミ ン 1 m 1 を加えて均一溶液と し た。 次 に こ の溶液 に ク ロ ロ メ チル メ チ ルエー テル 5 0 1 を加 え、 室温下 8 時間攪拌 した。 反応液を ジェチルエーテルで希釈 した後、 抽出 を行つ た。 有機層 は一つ に ま と め 、 飽和食塩水で洗浄 した後、 N a 2 S 〇 4 で 乾燥 し、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カゲルカ ラ ムク ロマ ト によ り 精製する と、 表題の化合物がオイ ルと して得 られた （ 3 1 . 3 m g ， 9 4 % ) 。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： cl ( C D C 1 3 ) 7 . 5 — 7 . 2 (m , 5 H ) ， 6 . 0 — 5 . 7 ( m， 1 H ) , 5 . 0 — 5 . 2 (m , 2 H ) ， 4 . 7 5 ( s， 2 H ) ， 4 . 5 0 ( s， 2 H ) , 3 . 4 1 ( s， 3 H ) , 1 . 4 一 2 . 5 (m， 1 4 H )
[製造例 3 4 ]
( 3 — （ 3 — （メ ト キ シ メ ト キシ） 一 1 — ( フ エ ニルメ ト キ シ） ビ シ ク 口 [3 . 3 . 1 ] ノ ン 一 3 — ィ ル） プロ パ ン 一 1 一 オール
Figure imgf000051_0002
5 0 m l フ ラス コ に、 3 — (メ ト キ シメ ト キ シ） 一 1 一 （ フ ニニル メ ト キ シ） 一 3 — プロ プー 2 — ェニルビシク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ナ ン 4 1 l m g を計 り と り 、 減圧下乾燥 し、 窒素置換を行っ た。 次に、 窒素気流 下 T H F を加えて均一溶液 と し た後、 氷水浴 に浸 し て冷却 し なが ら 1 M ボ ラ ン * T H F溶液 0 . 6 2 m 1 を ゆ つ く り 滴下 した。 反応液 その ま ま の温度で 1 . 5 時間攪拌 し 、 T L C で原料が消失 したの を確認 して 力、 ら メ タ ノ ール 0 . 5 m 卜、 1 M水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 1 m 1 、 3 0 %過酸化水素水 4 m 1 の順に加え、 さ ら に 4 0 分攪拌 し た。 次に 、 反応液をジェチルエーテルで希釈 し、 チォ硫酸ナ ト リ ウム、 重曹水、 飽 和食塩水の順で洗浄 した後、 乾燥 し 、 減圧下溶媒を留去 した。 残渣を シ リ カゲルカ ラム ク ロ マ ト によ り 精製する と、 表題の化合物が油状物 と し て得 られた （ 3 4 8 m g， 8 0 % ) 。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 7 . 5 — 7 . 2 (m， 5 H ) ， 4 . 7 0 ( s, 2 H ) , 4 . 4 9 ( s， 2 H ) ， 3 . 7 - 3 . 6 ( b r , 2 H ) , 3 . 4 1 ( s , 3 H ) , 2 . 5 — 1 . 3 ( m， 1 7 H )
[製造例 3 5 ]
3 — （ 3 — (メ ト キシメ トキシ） 一 1 — (フ エニルメ トキシ） ピ シ ク ロ [ 3 . 3 . 1 j ノ ン 一 3 —ィ ル） プロ ピル p— ト ルエンスルホネー ト
Figure imgf000052_0001
2 5 m l フ ラス コ に製造法 3 4 で得 られた化合物 4 7 m g を計 り と り 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン を加えて均一溶液と した のち 、 ピ リ ジン 2 5 , 1 、 p— ト ルエ ン スルホ ン酸 ク ロ リ ド 3 1 . 4 m g の順 に加え、 室温下 3 時間攪拌 した。 次に ト リ ェチルァ ミ ン 2 0 1 を加え、 さ ら に 2 2 時 間攪拌 した のち 、 反応溶液にジェテルエ一テルを加えて希釈 し 、 抽出 し た。 有機層 は一つ に ま とめ、 飽和食塩水で洗浄 したのち 、 乾燥 し 、 減圧 下溶媒を留去 した。 残渣をシ リ カゲルカ ラム ク ロマ ト によ り 精製する と 、 表題の化合物が得 られた （ 3 9 . 0 m g , 5 8 % ) 。
1 H M R ( 2 7 0 H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 7 2 ( m 9 H ) , 4 . 6 1 ( s, 2 H ) ， 4 . 4 7 (s, 2 H ) 4 0 1 ( t , J = 6 . 3 H Z , 2 H ) , 3 . 3 4 (s, 3 H ) , 2 4 4 ( s ―
H ) ， 1 . 4 一 2 . 4 (m， 1 7 H )
[製造例 3 6 ]
( 3 — ( 3 — アジ ド プロ ピル） 一 3 — (メ ト キ シメ ト キシ） 一 ] — (フ ェニルメ ト キ シ） ビ シク ロ [ 3 ノ ナ ン
Figure imgf000053_0001
2 5 m l フ ラ ス コ に製造例 3 5 の方法 で得 ら れた化合物 1 8 2 . 0 m g と ア ジ化ナ ト リ ウ ム 5 3 . 7 m g と を計 り と り 、 ジメ チルホルム ァ ミ ド 4 m 1 を加えて室温下 2 1 時間攪拌を行っ た。 T L Cで原料が消失 した こ と を確認 した のち反応液はジェチルエーテルで希釈 し 、 抽出を行 つ た。 有機層は一つ に ま と め、 飽和食塩水で洗浄 したのち、 乾燥 し 、 減 圧下溶媒を留去 した。 残渣 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト によ り 精製する と 、 表題の化合物 （ 1 2 2 . 6 m g , 9 1 % ) が得 られた。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 7 . 5 — 7 . 1 (m，
5 H ) ， 4 6 9 ( s， 2 H ) ， 4 . 5 0 (s， 2 H ) , 3 . 4 1 (s，
3 H ) ， 3 2 6 ( t ， = 6 3 H Z , 2 H ) ， 2 . 5 — 1 . 5 ( m , 1 7 H )
[製造例 3 7 ]
( 3 - ( 3 — （メ ト キ シメ ト キ シ） 一 1 — (フ エニルメ ト キシ） ビシ ク 口 [ 3 . 3 . 1 ] ノ ン 一 3 — ィ ル） プロ ピルア ミ ン
Figure imgf000053_0002
5 0 m l の枝付反応器 に製造例 3 6 の方法で得た化合物 0 . 9 9 g および P d * C a C 〇 3 9 7 m g を計 り と り 、 乾燥 して窒素置換を行 つ たのち 、 エタ ノ ール 1 0 m 1 を加えて懸濁液 と した。 次に水素置換を行 い、 室温下 2 時間攪拌 した。 T L Cで原料の消失を確認 したのち 、 反応 液は濾過を行 い、 濾液は減圧下溶媒を留去 した。 残渣はジェチルェ一テ ルで希釈 した のち希塩酸で抽出を行 っ た。 水層は一つにま と め、 炭酸水 素ナ ト リ ゥ ム を加えて弱塩基性 に したのち 、 再びジェチルェ一テルで抽 出 した。 有機層は一つ にま と め、 飽和食塩水で洗浄 し、 乾燥 した のち 、 減圧下溶媒を留去する と、 表題の化合物 （ 0 . 8 2 0 g , 8 9 % ) が得 られた。
1 H N M R ( 2 7 0 H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 7 . 4 — 7 . 1 ( m , 5 Η ) , 4 . 6 9 ( s, 2 Η ) , 4 . 5 0 ( s， 2 Η ) , 3 . 4 1 ( s, 3 Η ) ， 1 . 3 — 2 . 8 ( m， 1 9 Η )
[製造例 3 8 ]
2 ， 2 ， 2 — 卜 り フルオ ロ ー Ν — （ 3 — （ 3 (メ ト キ シメ 卜 キ シ） 一 1 — (フ エ二リレメ ト キ シ） ビシ ク ロ [ 3 . 3 . ] ノ ン 一 3 — ィ ル） プロ ピル） ェタ ンア ミ ド
Figure imgf000054_0001
製造例 3 7 で得 ら れた化合物 0 . 8 2 g の ジク ロ ロ メ タ ン 2 0 m l 溶 液に、 ピ リ ジン 1 . 0 m 1 、 ト リ フ ルォ ロ酢酸無水物 1 . 0 m 1 の順に 加え、 室温下 1 時間攪拌を行っ た。 反応終了 を 丁 L C で確認 した のち 、 反応液は減圧下溶媒を留去 した。 残渣はジェチルエーテルで希釈 し たの ち、 抽出 した。 有機層は一つ に ま と め、 飽和食塩水で洗浄 し たのち乾燥 し 、 減圧下溶媒 を 留去 す る と 、 表題 の化合物 （ 0 . 9 9 8 g ， 9 5 % ) が得 られた。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： d ( C D C 1 3 ) 7 . 5 - 7 . 1 ( m， 6 H ) , 4 . 7 1 ( d ， J = 1 . 3 H Z 2 H ) , 4 . 5 0 ( s， 2 H ) ， 3 . 4 3 ( s , 3 H ) , 3 . 3 1 ( A B q J = 6 . 3 ， 5 . 3 H Z , 2 H ) , 2 . 5 — 1 . 4 ( m， 1 7 H )
[製造例 3 9 ] .
2 ， 2 , 2 — ト リ フ ルオ ロ ー IN' — （ 3 — （ 1 — ヒ ド ロキ シ 一 3 — （メ ト キシメ トキシ） ビシク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ン 一 3 — ィ ル） プロ ピル） エタ ンア ミ ド NHCOCF3
Figure imgf000055_0001
5 0 m l 枝付き フ ラス コ に製造例 3 8 で得た化合物 9 9 8 m g及び、 1 0 %パ ラ ジウム 一炭素 4 3 5 m g を計 り 取 り 、 窒素置換を行っ た後 に エタ ノ ール 1 0 m 1 を加えて懸濁液 と した。 つぎに水素置換を行 い、 室 温下 6 日 間撹拌を行っ た。 反応終了後、 反応液は濾過を行っ て濾液を濃 縮する と表題の化合物 （ 6 8 4 m g , 8 6 % ) が油状物 と して得 られた。
1 H N R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 4 — 7 . 3 ( b r 1 H , ) , 4 . 7 1 ( d , J = 1 . 3 H Z , 2 H ) ， 3 . 4 9 ( s , 3 H ) ， 3 . 3 2 ( A b q , J = 6 . 3 , 5 . 3 H Z ， 2 H ) ， 1 . 4 -
2 . 5 ( m， 1 7 H ) ；
[製造例 4 0 ]
3 - ( 3 — ( ( 2 , 2 ， 2 — ト リ ク ロ 口 一 1 — イ ミ ノ エ ト キ シ） メ チ ル） フ エニル） ベンゾニ ト リ ル
Figure imgf000055_0002
製造例 2 8 と同様の方法で、 ベンジルアルコ ールの代わ り に 3 — ( 3 一 シァ ノ フ エニル） ベンジルアルコールを用 いて反応を行い、 表題の化 合物 （ 2 8 5 m g ， 8 8 % ) が得 られた。
f H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 )
8 . 6 — 8 . 3 (b r , 1 H ) ， 8 . 0 - 7 . 4 ( m， 8 H ) ， 5 . 4 2 ( s， 2 H )
[製造例 4 1 ] '
N — （ 3 — ( 1 — ( ( ( 3 — （ 3 — シァ ノ フ エニル） フ エニル） メ ト キ シ） メ チル） ビシク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ン 一 3 —イ リ デン） プロ ピル） 一 2 , 2 , 2 — ト リ フルォロェタ ンア ミ ド
Figure imgf000056_0001
2 5 m l フ ラスコ に製造例 3 9 で得られたアルコール 2 4 5 m g を入れ、 窒素で置換した。 ジェチルエーテル 2 m 1 を加え、 0 °Cに 冷却し、 撹拌しながら製造例 4 0 で得られた ト リ ク ロ口イ ミ デー ト 3 7 7 m g のジェチルエーテル 4 m l 溶液を加えた。 その後、 氷冷 下、 撹拌しながら ト リ フルォロメタンスルホン酸 1 0 μ 1 を加え、 0 °Cで 1 8 時間撹拌し、 更に ト リ フルォロメタンスルホン酸 1 0 1 を加え、 0 °Cで 4時間撹拌した。 飽和亜硫酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液を加え、 反応を停止し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去 し、 シリ カゲルク ロマ トグラフィ ーで精製し、 表題の化合物 （ Ε ,
Zの混合物） 2 4 2 m g を得た。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D C 1 3 ) 7 . 9 — 7 . 8 ( m , 2 H ) , 7 . 6 - 7 . 4 ( m , 6 Η ) , 6 . 6 ( bs， 1 H ) 5 . 4 ( s， 2 H ) ， 4 . 6 ( m， 4 H ) , 3 . 4 ( m , 4 Η ) ，
2 . 7 — 1 . 4 ( m , 7 H )
[実施例 2 1 ]
3 - （ 3 - ( ( 3 - （ 3 - （ 2 , 2 ， 2 - 卜 リ フルォロアセチルァ ミ ノ ） プロ ピ リ デン） ビシク ロ [ 3 . 3 . 1 ] ノ ニルォキ シ） メ チ ル） フエニル） ベンズアミ ジン
NHCOCFa
Figure imgf000056_0002
5 O m L のフ ラスコ に塩化アンモニゥム 4 2 m g を入れ、 系内を 窒素で置換した。 この中に無水 トルエン 5 m L を加え 0 °Cに冷却 し た。 撹拌 しなが ら ト リ メ チルアルミ ニウム （ 1 . 0 Mへキサン溶 液） 0 . 7 7 m L を加え、 室温で 2時間撹拌した。 一旦反応混合溶 液を 0 °Cに冷却した後、 製造例 4 2 で得た化合物 1 2 4 m g を 1 0 m L の トルエンに溶解させた溶液を加えた。 その後、 8 0 °Cで 1 6 時間撹拌した。 原料の消失を確認した後、 シリ カゲル 2 . 0 g (ク ロ ロホルム 1 0 m L ) の懸濁液を加え反応を停止させた。 不溶物を 濾過し、 更にジェチルエーテルで洗浄した。 不溶物をエタ ノールに 懸濁させ、 更に濾過した。 濾液を減圧下で濃縮乾固し、 こ の中に酢 酸ェチルを加え懸濁させた。 不溶物を濾過し、 溶媒を減圧下で留去 し、 粗生成物 3 9 m g を得た。 得 られた粗生成物は H P L Cで分取 精製し、 表題の化合物を収量 2 9 m gで得た。 収率 2 2 %。
1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D 3 O D ) 7 . 9 - 7 . 8 (m， 2 H ) ， 7 . 6 - 7 . 4 (m， 6 H ) ， 6 . 6 ( bs, 1 H ) ， 5 . 5 ( s， 2 H ) , 4 . 6 ( m , 4 H ) , 3 . 3 ( m , 4 H ) ， 2 . 7 — 1 . 5 (m， 7 H )
[実施例 2 2 ]
3 — ( 3 — ( ( 3 — ( 3 —ァミ ノ プロ ピリ デン） ピシク ロ [3 . 3 . 1 ] ノニルォキシ） メチル） フエニル） ベンズアミ ジン
Figure imgf000057_0001
5 O m Lのフ ラス コ に実施例 2 2 で得た化合物 9 . 9 m g を入れ メタ ノール 1 . 5 m L、 水 1 . 5 m L を加えた。 室温で撹拌しなが ら 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 1 9 8 m L を加え、 室温で 1 6 時 間撹拌した。 反応の進行を H P L Cで確認した後、 1 規定硫酸水溶 液を 2 0 O m L加え反応を停止させた。 反応溶媒を減圧下で留去し . 粗生成物 1 2 m g を得た。 得られた粗生成物は H P L Cで分取精製 し表題の化合物を収量 4. 6 m gで得た。 収率 5 8 %。 1 H N M R ( 2 7 0 M H Z ) ： δ ( C D 3 O D ) 7 . 9 — 7 . 8 (m， 2 H ) , 7 . 6 — 7 . 4 (m， 6 H ) ， 6 . 6 (bs， 1 H )
5 . 6 ( s, 2 H ) ， 4 . 7 (m, 4 H ) ， 3 . 4 (m， 4 H ) ,
2 . 7 — 1 . 5 (m， 7 H )
[製造例 4 2 ]
5 - ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 3 — ( ( 2 ， 2 , 2 — ト リ ク ロ 口 一 1 一イ ミ ノ エ ト キシ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000058_0001
製造例 4 で得 られた化合物を用 いて、 製造例 2 8 と同様の反応を 行い、 表題の化合物 1 . 5 g ( 8 5 ) を得た。
M S ( M + 1 ) = 4 1 1
[製造例 4 3 ]
5 — （ 3 — シ ァ ノ フ エ ニル） 一 3 — ( ( フ エ ニルメ ト キ シ） メ チ ル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000058_0002
製造例 4 2 で得た化合物 と、 ベ ンジルアルコールを製造例 2 9 と 同様に反応を行い、 表題の化合物 5 6 m g ( 1 2 % ) で得た。
M S ( M + 1 ) = 3 5 8
[実施例 2 3 ]
5 - ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 3 — ( (フ エニルメ ト キシ） メ チ ル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000059_0001
製造例 4 3 で得た化合物を用 い、 実施例 1 1 と同様の方法で反応 を行い、 表題の化合物 1 2 m g ( 6 5 ) を得た。
M S (M + 1 ) = 3 7 5
[製造例 4 4 ]
5 - ( 3 — シァ ノ フ エ ニル） 一 3 — ( ( ( 4 — (メ チルェチル） フ ェニル） メ ト キシ） メ チル） 安息香酸メチルエステル
Figure imgf000059_0002
製造例 4 2 で得た化合物 と、 4 — (メ チルェチル） フ エ二ルメ 夕 ノ ールを用 いて、 製造例 2 9 と同様に反応を行い、 表題の化合物 5 0 m g ( 1 0 % ) で得た。
M S (M + 1 ) = 4 0 0
[実施例 2 4 ]
5 — ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 3 — ( ( ( 4 一 （メチルェチル） フ エニル） メ ト キシ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000059_0003
製造例 4 4 で得た化合物を用 い、 実施例 1 1 と同様の方法で反応 を行い、 表題の化合物 1 4 m g ( 4 0 % ) を得た。
M S ( M + 1 ) = 4 1 7
[製造例 4 5 ] 3 - ( ( ( 3 — ( ( ( t e r t — ブ ト キ シ） カルボニルァ ミ ノ ） メ チル） フ エ ニル） メ 卜 キ シ） メ チル） 一 5 — （ 3 — シァ ノ フ エ 二 ル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000060_0001
製造例 4 2 で得 た化合物 と 、 （ t e r t — ブ ト キ シ） — N — ( ( 3 — （ ヒ ド ロキ シ メ チル） フ エニル） メ チル） ホルムア ミ ド を 用 いて、 製造例 2 9 と 同様 に反応 を行 い、 表題の化合物 3 2 m g ( 1 1 % ) で得た。
M S (M + 1 ) = 4 8 7
[実施例 2 5 ]
5 - ( 3 — ア ミ ジ ノ フ エニル） 一 3 — ( ( ( 3 — (ア ミ ノ メチル） フ エニル） メ ト キシ） メ チル） 安息香酸メ チルエステル
Figure imgf000060_0002
製造例 4 5 で得た化合物を用 い、 実施例 1 1 と同様の方法で反応 を行い、 表題の化合物 2 1 m g ( 5 5 % ) を得た。
M S (M + 1 ) = 4 0 4
[実験例 1 ]
活性化血液凝固第 X因子 （ F X a ) 阻害作用 の測定
検体を水ある いは適当な濃度の有機溶媒 （ D M S Oある いはエタ ノ ールある いはメ タ ノ ール） を加えた水に溶解 して検体と した。 水 で段階希釈 した検体 7 0 /1 1 に 1 O O mM ト リ ス緩衝液 （p H 8 . 4 ) 9 0 1 、 5 0 m U/ m l ヒ ト F X a 5 0 m M ト リ ス緩衝液 ( P H 8 . 4 ) 溶液 2 0 // 1 、 2 m M基質 （第一化学 S - 2 7 6 5 ) を添加 し、 3 0分間イ ンキュベー ト した後 5 0 %酢酸 5 0 1 を加えて吸光度 （ A 4 0 5 ) を測定した。 F X a の代わ り に ト リ ス 緩衝液を加えたものをブランク と し、 検体の代わ り に水を加えたも のをコ ン ト ロールと した。 5 0 %阻害活性 （ I C 5 。） を求め、 F X a 阻害作用の指標と した。
その結果、 実施例 1 8 、 1 9 の化合物に 1 じ 5 。 = 0 . 1 〜 1 μ Μ、 実施例 3 、 4、 5 、 6 、 9 、 1 0 、 1 2 、 1 5 、 2 3 の化合物 に I C 5 。 = 1 ~ 1 0 M、 実施例 1 1 、 1 5 、 2 0 のィ匕合物に I C 5 。 = 1 0 〜 1 0 0 / Μの阻害活性を認めた。
[実験例 2 ]
ト ロ ンビン阻害作用の測定
水で段階希釈した検体 7 0 1 に 1 0 0 m Μ ト リ ス緩衝液 （ p H 8 . 4 ) 9 0 1 、 1 U/m l ヒ ト ト ロ ンビン 5 0 mM ト リ ス緩衝 液 （p H 8 . 4 ) 溶液 2 0 1 、 2 m M基質 （第一化学 S — 2 2 3 8 ) を添加し、 3 0分間イ ンキュベー ト した後 5 0 %酢酸 5 0 / l を加えて吸光度 （A 4 0 5 ) を測定した。 ト ロンピンの代わ り に ト リ ス緩衝液を加えたものをブランク と し、 検体の代わ り に水を加え たものをコ ン ト ロールと した。 5 0 %阻害活性 （ I C 5。） を求め、 ト ロ ンピン阻害作用の指標と した。
その結果、 実施例 1 6 、 1 9 の化合物に I C 5 。 = l 0 〜 1 0 0 Mの阻害活性を認めたが、 実施例 5 、 6 、 9 、 1 0 、 1 1 、 1 2 、 1 3 、 2 0 の化合物は I C 5 。 > 1 0 0 /X Mで阻害活性が弱 く 、 本 発明による ピフエエルアミ ジン化合物が X a選択的阻害剤である こ とが明 らかとなった。
抗血液凝固作用 （ A P T T ) の測定
D A D E社製正常ヒ ト血漿 （サイ ト ロール） 1 0 0 1 に検体 1 0 0 1 を加え、 3 7 °Cで 1 分間イ ンキュベー ト した。 これに 3 7 °Cに保温 した A P T T試薬 （ D A D Ε社製） 1 0 。 1 を加え、 3 7 °Cで 2 分間イ ンキュベー ト後 2 5 m M塩化カルシウム溶液 1 0 0 1 を加えてァメルング社製凝固測定装置を用いて凝固時間を測 定した。 検体の代わ り に生理食塩水を加えた場合の凝固時間をコ ン ト ロ一ルと し、 これを 2倍に延長する検体濃度 （ C T 2 ) を求め、 これを抗血液凝固作用の指標と した。
その結果、 実施例 9 、 1 8 、 1 9 の化合物に C T 2 = l 〜 1 0 w M、 実施例 5 、 6 、 1 0 、 1 1 、 1 2 、 1 3 、 2 0 の化合物に C T 2 = 1 0 〜 1 0 0 Mの活性が認め られた。
産業上の利用可能性
本発明の ピフエ二ルアミ ジノ誘導体またはその薬学的に許容され る塩は、 F X a活性を抑制する効果があ り 、 F X a抑制剤と して、 心筋梗塞、 脳血栓症、 抹消動脈血栓症、 深部静脈血栓症等の血栓塞 栓性疾患に対 して臨床応用可能な予防剤および Zまたは治療剤と し て使用する こ とが可能である。
Figure imgf000063_0001
19
0/86JT/丄： 3d 6169Ζ/66 ΟΛΛ
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0001
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
99
irS0/86<If/lDd 6169Z/66 O
Figure imgf000069_0001
69i/ :一fc71d i
Figure imgf000070_0001
OAVcvludc i
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
ofcvl:so/86s
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001

Claims

請求の範囲 般式 （ 1 ) ( 1 )
[式 （ 1 ) 中、 Αはアミ ジノ基を表わし、
R 1 は、 水素原子、 水酸基、 ア ミ ノ基、 ニ ト ロ基、 C 1 一 8 アルキ ル基、 または、 C 1 — 8 アルコキシ基を表わし、
Xは、 力ルポキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リ ールォキ シカルボニル基、 C 1 — 8 アルコキシカリレポニル基、 または、 水素 原子 （ただし、 Xが水素原子の場合は、 Yが下記式 （ 1 一 4 ) で表 わされる場合に限られる。 ） を表わし、
Yは、 下記式 （ 1 — 1 ) ；
Figure imgf000075_0002
( 1 一 1 )
[式 （ 1 一 1 ) 中、 n は 0 または 1 を表し、 Z は C 一 H、 または、 窒素原子を表わ し、 R 2は、 水素原子、 アミ ノ基、 ァミ ノ C 1 — 4 アルキル基、 C 1 一 4 アルキルアミ ノ基、 または、 ジー C 1 一 4 ァ ルキルアミ ノ基を表わ し、 R 3は、 水素原子、 又は、 C 1 — 4 アル キル基を表わし、 R 4は、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素 原子、 水酸基、 また は、 ヒ ド ロ キ シ C 1 — 4 アルキル基 を表わ す。 ] 、 あるいは、 下記式 （ 1 一 2 ) ； (CH2)k、
Figure imgf000076_0001
(。
( 1 一 2 )
[式 （ 1 — 2 ) 中、 k 、 mは、 0 — 2 の整数 （ただ し、 k + m≥
2 ) を表わ し、 R 5 は水素原子、 ア ミ ジノ基、 又は下記式 （ 1 一
3 ) ；
NH
Rり ( 1 - 3 )
[式 （ 1 — 3 ) 中、 R 6は、 C 1 一 4 アルキル基、 ァラルキル基 または、 フエ二ル基を表わす。 ] ] 、
あるいは、 下記式 （ 1 — 4 ) ；
Figure imgf000076_0002
( 1 - 4 )
[式 （ 1 — 4 ) 中、 波線は、 二重結合に対 して、 E 体、 Z 体、 また は、 それらの任意の割合の混合物を示し、 R 7は、 水素原子、 また は、 ト リ フルォロアセチル基を表わす。 ] ]
で表される ピフエ二ルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容され る塩。
2 . 一般式 （ 2 )
-0— Y
Figure imgf000076_0003
( 2 )
[式 （ 2 ) 中、 Aはア ミ ジ ノ基を表わ し、 R 1 は、 水素原子、 水 酸基、 または、 C 1 — 4 アルキル基を表わし、
Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リ一ルォキ シカルボニル基、 C 1 一 8 アルコキシカルボニル基、 または、 水素 原子 （ただし、 Xが水素原子の場合は、 Yが下記式 （ 2 _ 4 ) で表 わされる場合に限られる） を表わし、
Yは、 下記式 （ 2 - 1 ) ；
一 (CH2)n ~ [Ϊ
( 2 - 1 )
[式 （ 2 — 1 ) 中 n は 0 または 1 を表し、 Zは、 C — H、 または、 窒素原子を表わ し R 2は、 水素原子、 ア ミ ノ基 ァミ ノ C 1 — 4 アルキル基、 メチルァミ ノ基、 または、 ジメチルァミ ノ基を表わし、 R 3は、 水素原子、 または、 C 1 一 4 アルキル基を表わし、 R 4は、 水素原子、 塩素原子、 水酸基、 ヒ ドロキシメチル基、 または、 ヒ ド 口キシェチル基を表わす。 ] 、
あるいは、 下記式 （ 2 — 2 ) ；
Figure imgf000077_0001
( 2 - 2 )
[式 （ 2 — 2 ) 中、 k、 mは、 0 — 2 の整数 （ただし、 k m 2 ) を表わし、 R 5は水素原子 または、 下記式 （ 2 — 3 ) ； NH
R 6
( 2 - 3 )
[式 （ 2 — 3 ) 中、 R 6は、 C I 4 アルキル基を表わす。 ] ] あるいは、 下記式 （ 2 — 4 ) ；
Figure imgf000078_0001
( 2 - 4 )
[式 （ 2 — 4 ) 中、 波線は、 二重結合に対 して、 E 体、 Z 体、 また は、 それら の任意の割合の混合物を示 し、 R 7は、 水素原子、 また は、 ト リ フルォロアセチル基を表わす。 ] ]
で表される請求の範囲第 1 項記載のビフヱニルアミ ジン誘導体また はその薬学的に許容される塩。
3 . 一般式 （ 3 )
Figure imgf000078_0002
( 3 )
[式 （ 3 ) 中、
Aはアミ ジノ基を表わ し、 Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシ力 ルポニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 または、 C 1 一 8 アル コキシカルボ二ル基を表わし、 Z は、 C 一 H、 または、 窒素原子を 表わし、 R 2は、 水素原子、 アミ ノ基、 アミ ノ メチル基、 ア ミ ノ エ チル基、 メチルァミ ノ基、 または、 ジメチルァミ ノ基を表わし、 R 3は、 水素原子、 または、 C 1 一 4 アルキル基を表わし、 R 4は、 水素原子、 塩素原子、 水酸基、 ヒ ド ロキシメチル基、 または、 ヒ ド 口キシェチル基を表わす。 ]
で表される請求の範囲第 1 項または第 2 項いずれか 1 項記載のビフ ェニルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
4 . 一般式 （ 4 )
Figure imgf000079_0001
( 4 )
[式 （ 4 ) 中、 Aはアミ ジノ基を表わし、
Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リールォキ シカルボニル基、 または、 C 1 — 8 アルコキシカルボ二ル基を表わ し、 R 8は、 水素原子、 アミ ノ基、 ア ミ ノ メチル基、 ア ミ ノ エチル 基、 C 1 — 4 アルキル基を表わす。 ]
で表される請求の範囲第 1 項または第 2 項いずれか 1 項記載のビフ ェニルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
5 . 一般式 （ 5 )
Figure imgf000079_0002
( 5 )
[式 （ 5 ) 中、 Aはアミ ジノ基を表わし、 Xは、 カルボキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リ ールォキシカルボニル基、 または C 1 一 8 アルコキシカルボエル基を表わし、 R 5は、 水素原 f 、 ま たはァセ トイ ミ ドイル基を表わす。 ]
で表される請求の範囲第 1 項または第 2項いずれか 1 項記載のピフ ェニルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。 一般式 （ 6 )
Figure imgf000080_0001
( 6 )
[式 （ 6 ) 中、 波線は、 二重結合に対して、 E 体、 Z 体、 または、 それらの任意の割合の混合物を示し、 Aはアミ ジノ基を表わし、 Xは、 カルポキシル基、 ァラルコキシカルボニル基、 ァ リールォキ シカルボニル基、 C 1 一 8 アルコキシカルボニル基、 または、 水素 原子を表わ し、 R 7は、 水素原子、 または、 ト リ フルォロアセチル 基を表わす。 ]
で表される請求の範囲第 1 項または第 2項いずれか 1 項記載のビフ ェニルアミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩。
7 . 生体内で 、 請求の範囲第 1 項及至第 6 項のいずれか 1 項記載 のピフエニルァミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩を生 成するそのプロ ドラ ッグ体。
8 . 少なく とも請求の範囲第 1 項及至第 7 項のいずれか 1 項記載 のビフエニルァミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩と薬 学的に許容される担体とからなる血液凝固抑制剤。
9 . 少なく とも請求の範囲第 1 項及至第 7 項のいずれか 1 項記載 のビフエニルァミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩と薬 学的に許容される担体とからなる血栓または塞栓の予防剤。
1 0 . 少なく とも請求の範囲第 1 項及至第 7 項のいずれか 1 項記載 のピフエニルァミ ジン誘導体またはその薬学的に許容される塩と薬 学的に許容される担体とか らなる血栓または塞栓の治療剤。
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