KR20010032175A - 비페닐아미딘 유도체 - Google Patents

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KR20010032175A
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다까노야스노부
나까다도모히사
하라다까유끼
스기우라사또시
쯔쯔미다까하루
다까라다레이꼬
다까자와요시하루
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야스이 쇼사꾸
데이진 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 1 로 나타나는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로,
[화학식 1]
로 나타나는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염으로, 이 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은 임상응용이 가능한 FXa 억제제가 될 수 있는 신규 화합물이다.

Description

비페닐아미딘 유도체{BIPHENYLAMIDINE DERIVATIVES}
항응고요법은 심근경색, 뇌혈전증, 말초동맥혈전증, 심부정맥혈전증 등의 혈전색전성 질환에 대해 내과적 치료ㆍ예방법으로서 중요한 역할을 담당하고 있다.
특히 만성 혈전증의 예방에 있어서는, 장기투여가 가능한 안전하고 적절한 경구 항응고제가 필요하다. 그러나, 현재의 상태로는 항응고능력의 컨트롤이 어려운 와르파린 (warfarin) 칼륨이 존재할 뿐으로 보다 사용하기 쉬운 항응고제가 요구되고 있다.
항트롬빈제는, 종래부터 항응고제로서 개발이 진행되고 있지만, 예를 들면 히루딘에서 볼 수 있는 바와 같은 부작용으로서 출혈경향을 초래하는 위험성이 있는 것이 알려져 있었다. 혈액응고 캐스케이드 (cascade) 에서 트롬빈의 상류에 위치하는 FXa 의 억제는 기구적으로 트롬빈의 억제보다 효율적이고, 또 FXa 의 억제제에 있어서는 이와 같은 부작용이 약하고 임상적으로 바람직함이 분명해졌다.
FXa 저해활성을 나타내는 비페닐아미딘 화합물이, 제 17 회 메디시널 케미스트리 심포지움, 제 6 회 의약화학부회 년회 요지집, 184-185, 1997 에 기재되어 있다. 그러나, 본 발명 화합물은 S1 포켓과 상호작용을 할 것이라는 비페닐아미딘 구조와 아릴 결합사이트와 상호작용을 할 것이라는 고리상 구조와의 결합에 헤테로원자를 활용하고 있는 점에서 구조상, 명료하게 상이한 신규의 화합물이다.
또, 고리상 이미노 유도체 (일본 공개특허공보 평 4-264068 호) 는 비페닐아미딘 유도체를 개시하고 있지만, 본 발명은 벤질위치에, 헤테로원자에 의한 결합을 하고 있는 점에서 분명히 상이하다.
그래서, 본 발명의 목적은 임상응용이 가능한 FXa 억제제가 될 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 화학식 1 로 나타나는 신규의 선택적인 활성화 혈액응고 제 X 인자 (이하「FXa」라고 함) 억제제에 관한 것이다.
그래서 본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 예의검토를 거듭한 결과, 하기 1 부터 10 까지를 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
1. 화학식 1 ;
[식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, R1은 수소원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1-8 알킬기, 또는 C1-8 알콕시기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-8 알콕시카르보닐기, 또는 수소원자 (단, X 가 수소원자인 경우는, Y 가 하기 화학식으로 나타나는 경우에 한함.) 를 나타내고, Y 는 하기 화학식;
(식 중, n 은 0 또는 1 을 나타내고, Z 는 C-H, 또는 질소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 아미노C1-4 알킬기, C1-4 알킬아미노기, 또는 디-C1-4 알킬아미노기를 나타내고, R3은 수소원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 또는 히드록시C1-4 알킬기를 나타냄.), 또는 하기 화학식;
{식 중, k, m 은 0-2 의 정수 (단, k + m ≥2) 를 나타내고, R5는 수소원자, 아미디노기, 또는 하기 화학식;
(식 중, R6은 C1-4 알킬기, 아르알킬기, 또는 페닐기를 나타냄.)},
또는 하기 화학식 ;
(식 중, 파선은 이중결합에 대해 E 체, Z 체, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내고, R7은 수소원자, 또는 트리플루오로아세틸기를 나타냄.)]
로 나타나는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
2. 화학식 2 ;
[식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, R1은 수소원자, 수산기 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-8 알콕시카르보닐기, 또는 수소원자 (단, X 가 수소원자인 경우는, Y 가 하기 화학식으로 나타나는 경우에 한함.) 를 나타내고, Y 는 하기 화학식 ;
(식 중, n 은 0 또는 1 을 나타내고, Z 는 C-H, 또는 질소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 아미노C1-4 알킬기, 메틸아미노기, 또는 디메틸아미노기를 나타내고, R3는 수소원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 염소원자, 수산기, 히드록시메틸기, 또는 히드록시에틸기를 나타냄.), 또는 하기 화학식 ;
{식 중, k, m 은 0 - 2 의 정수 (단, k + m = 2) 를 나타내고, R5는 수소원자, 또는 하기 화학식 ;
(식 중, R6는 C1-4 알킬기를 나타냄.)}, 또는 하기 화학식 ;
(식 중, 파선은 이중결합에 대해 E 체, Z 체, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내고, R7은 수소원자, 또는 트리플루오로아세틸기를 나타냄.)]
로 나타나는 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
3. 화학식 3 ;
(식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 C1-8 알콕시카르보닐기를 나타내고, Z 는 C-H, 또는 질소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 메틸아미노기, 또는 디메틸아미노기를 나타내고, R3은 수소원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 염소원자, 수산기, 히드록시메틸기, 또는 히드록시에틸기를 나타냄.)
으로 나타나는 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
4. 화학식 4 ;
(식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 C1-8 알콕시카르보닐기를 나타내고, R8은 수소원자, 아미노기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, C1-4 알킬기를 나타냄.)
로 나타나는 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
5. 화학식 5 ;
(식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 C1-8 알콕시카르보닐기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 아세트이미드일기를 나타냄.)
로 나타나는 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
6. 화학식 6 ;
(식 중, 파선은 이중결합에 대해 E 체, Z 체, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내고, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-8 알콕시카르보닐기, 또는 수소원자를 나타내고, R7은 수소원자 또는 트리플루오로아세틸기를 나타냄.)
으로 나타나는 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
7. 생체 내에서 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 생성하는 그 프로드럭 (pro-drug) 체.
8. 적어도 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 혈액응고 억제제.
9. 적어도 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 혈전 또는 색전 (塞栓) 의 예방제.
10. 적어도 상기 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 혈전 또는 색전의 치료제.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 화학식 1 의 화합물의 치환기에 대한 상기 정의에 있어서,
「C1-4 알킬기」로서는, 탄소수 1 내지 4 개를 갖는 직쇄 또는 분기상의 탄소사슬을 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기를 의미하고, 이 중에서도 탄소수 1 내지 3 개인 것이 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다.
「C1-8 알킬기」로서는, 탄소수 1 내지 8 개를 갖는 직쇄상, 분기상, 또는 고리상의 탄소쇄를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 네오펜틸기, 이소펜틸기, 1,2-디메틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 이소헵틸기, 옥틸기, 이소옥틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 나타내고, 이 중에서도 탄소수 1 내지 4 개인 것이 바람직하고, 메틸기, 에틸기가 특히 바람직하다.
「C1-8 알콕시기」로서는, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기, 펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, tert-펜틸옥시기, 2-메틸부톡시기, 헥실옥시기, 이소헥실옥시기, 헵틸옥시기, 이소헵틸옥시기, 옥틸옥시기, 이소옥틸옥시기 등을 의미하고, 이 중에서도 탄소수 1 내지 4 개인 것이 바람직하고, 메톡시기, 에톡시기가 가장 바람직하다.
X 로서 밴젠고리에 결합하는 「아르알콕시카르보닐기」란, 벤질옥시카르보닐기, 4-메톡시벤질옥시카르보닐기, 3-트리플루오로메틸벤질옥시카르보닐기, 3-옥소히드로이소벤조푸라닐옥시카르보닐기 등을 의미하고, 바람직하게는 벤질옥시카르보닐기, 3-옥소히드로이소벤조푸라닐옥시카르보닐기이다.
「아릴옥시카르보닐기」란, 페녹시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기, 4-메틸페녹시카르보닐기, 3-클로로페녹시카르보닐기, 4-메톡시페녹시카르보닐기, 또는 인단-5-일옥시카르보닐기 등을 의미하고, 바람직하게는 페녹시카르보닐기, 인단-5-일옥시카르보닐기이다.
「C1-8 알콕시카르보닐기」란, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 이소부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 이소펜틸옥시카르보닐기, 네오펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 헵틸옥시카르보닐기, 옥틸옥시카르보닐기, 또는 아세톡시기, 피발로일옥시기, 또는 5-메틸-3-옥소-2,4-디옥소레닐기로 치환된 메톡시카르보닐기 등을 의미하고, 바람직하게는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 아세톡시메틸옥시카르보닐기, 피발로일옥시메틸옥시카르보닐기, (5-메틸-3-옥소-2,4-디옥소닐)메틸옥시카르보닐기, 에톡시카르보닐옥시에틸옥시카르보닐기이다.
「아미노C1-4 알킬기」란, 아미노메틸기, 1-아미노에틸기, 2-아미노에틸기, 1-아미노프로필기, 2-아미노프로필기, 3-아미노프로필기, 1-아미노메틸에틸기, 1-아미노부틸기, 4-아미노부틸기 등을 나타내고, 바람직하게는 아미노메틸기, 1-아미노에틸기, 2-아미노에틸기이고, 더욱 바람직하게는 아미노메틸기, 2-아미노에틸기이다.
「C1-4 알킬아미노기」란, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, 이소부틸아미노기, sec-부틸아미노기, tert-부틸아미노기 등을 의미하고, 바람직하게는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기이고, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기이다.
「디-C1-4 알킬아미노기」란, 디메틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 메틸이소프로필아미노기, 디에틸아미노기, 디이소프로필아미노기, 디부틸아미노기 등을 의미하고, 바람직하게는 디메틸아미노기이다.
「히드록시C1-4 알킬기」란, 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기, 1-히드록시프로필기, 2-히드록시프로필기, 3-히드록시프로필기, 1-히드록시메틸에틸기, 1-히드록시부틸기, 4-히드록시부틸기 등을 나타내고, 바람직하게는 히드록시메틸기, 1-히드록시에틸기, 2-히드록시에틸기이고, 더욱 바람직하게는 히드록시메틸기, 2-히드록시에틸기이다.
본 발명 화합물 1 은 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이와 같은 염은 의약적으로 허용할 수 있는 염이라면 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염, 질산염, 황산염 등의 광산염류; 메탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염 등의 유기술폰산염; 및 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 글루탈산염, 아디프산염, 타르타르산염, 말레산염, 말산염, 만델산염 등의 유기카르복실산염류가 산부가염으로서 포함되고, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등의 무기염기와의 염 및, 메틸아민염, 에틸아민염, 리진염, 올니틴염 등의 유기염기와의 염이, 염기와의 염으로서 들 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물을 표 1 에 나타낸다.
더욱 바람직한 화합물은 표 1 에 나타낸 화합물 중, 이하의 화합물 번호의 것이다.
1, 8, 10, 18, 30, 32, 83, 88, 90, 92, 96, 97, 100, 108, 110, 111, 112, 113, 114, 122, 123, 173, 174.
이하에 화학식 1 로 나타나는 본 발명 화합물의 대표적인 합성법을 설명한다.
화학식 1 로 나타나는 본 발명 화합물 중, X1으로서 C1-4 알콕시카르보닐기, 또는 수소원자를 갖는 화합물은 기본적으로는 이하에 나타내는 반응식에 따라 합성할 수 있다.
[식중, A, R1, Y 는 상기 화학식 1 로 정의되는 치환기와 동일한 치환기이고, X1은 C1-4 알콕시카르보닐기 또는 수소원자이며, R8은 C1-4 의 알킬기를 의미함.]
즉, 상기 반응식 1 로 나타나는 에테르화 반응 및 아미디노화 반응은, 히드록시메틸페닐벤조니트릴체를, 예를 들면 이하의 (ⅰ) 또는 (ⅱ) 에 나타내는 방법에 의해 알콕시메틸페닐벤조니트릴체로 하고, 얻어진 알콕시메틸페닐벤조니트릴체에 대해 나중에 나타내는 (ⅲ) 또는 (ⅳ) 의 처리를 실시함으로써 행한다. 이에 의해 본 발명 화합물인 비페닐아미딘 유도체를 얻는다.
(ⅰ) 포스핀류와 아조디카르복실산 유도체 존재하의 에테르화 반응: 히드록시메틸페닐벤조니트릴체와 알코올류 (YOH) 와의 에테르화는, 예를 들면 O. Mitsunobu, Synthesis, 1 (1981) 에 기재된 방법으로 행한다.
통상, 필요에 따라 보호기를 붙인 히드록시메틸페닐벤조니트릴체를 벤젠, 톨루엔, THF, 지방족 에테르류 등의 비프로톤성의 무수용매에 용해시키고, 이 용액에 알코올류 (YOH) 를 첨가하고, 교반하면서 트리알킬포스핀류 또는 트리아릴포스핀류를 첨가하고, 이어서 아조디카르복실산 디에틸 (DEAD) 또는 아조디카르복실산 비스디메틸아미드 (TMAD) 등에 아조디카르복실산 유도체를 첨가함으로써 반응은 진행된다. 반응은 통상, 포스핀류로서 트리부틸포스핀 및 트리페닐포스핀을 사용하고, 0 내지 80℃ 에서, 6 내지 24 시간 진행한다. 바람직하게는 20 내지 50℃ 에서 8 내지 16 시간 행해진다.
(ⅱ) 트리클로로아세트이미데이트를 거치는 에테르화 반응: 히드록시메틸페닐벤조니트릴체 (1) 과 알코올류 (YOH) 의 에테르화는, 필요에 따라 보호기를 붙인 히드록시메틸페닐벤조니트릴체를 트리클로로아세트이미데이트로 변환시키고, 산성 조건하, 알코올류 (YOH) 를 작용시킴으로써 행할 수도 있다.
트리클로로아세트이미데이트는, 질소분위기 하에서 에테르계의 무수용매 중, 히드록시메틸페닐벤조니트릴체와 수소화나트륨 등의 금속수소화물에서 얻어지는 알콕사이드의 용액에 트리클로로아세토니트릴을 적하하고, 1 내지 5 시간 교반한 후, 펜탄, 헥산, 헵탄 등의 탄화수소계 용매와 저급 알코올의 혼합용매를 첨가하여 교반하고, 불용물을 여과하여 여과액을 농축하여 얻어진다. 통상, 알콕사이드의 조정은 THF 또는 디에틸에테르 중, - 78 내지 + 30℃ 에서 행하고, 트리클로로아세토니트릴과의 반응은 0 내지 50℃ 에서 1 내지 12 시간 교반함으로써 진행한다. 바람직하게는 - 30 내지 + 10℃ 에서 알콕사이드를 조정하여 트리클로로아세토니트릴을 적하하고, 그후 10 내지 40℃ 에서 2 내지 6 시간 교반을 계속함으로써 진행된다.
얻어진 트리클로로아세트이미데이트는, 술폰산 등의 유기산 존재 하에서 디에틸에테르 및 THF 등의 지방족 에테르 중, 알코올류 (YOH) 와 혼합하고, - 20 내지 40℃ 에서 6 내지 24 시간 교반함으로써 합성할 수 있다. 반응은 바람직하게는 유기산으로서 p-톨루엔술폰산 및 트리플루오로메탄술폰산을 사용하고, - 20 내지 0℃ 에서 개시하고, 천천히 10 내지 30℃ 로 승온시키면서 12 내지 18 시간 교반하면서 행해진다.
(ⅲ) 화학식 1 로 나타나는 비페닐아미딘 유도체 중, X1으로서 수소원자를 갖는 화합물은, 알콕시메틸페닐벤조니트릴체를 트리알킬알루미늄 존재 하, 염화암모늄과 반응시켜 합성할 수 있다.
반응은 통상, 염화암모늄과 펜탄, 헥산 등의 무수탄화수소 용매에 용해시킨 트리메틸알루미늄, 트리에틸알루미늄, 트리부틸알루미늄 등의 트리알킬알루미늄을 헥산, 벤젠, 톨루엔 등의 무수탄화수소계 용매 중에서 - 10 내지 50℃ 에서 혼합 후, 1 내지 12 시간 교반하고, 여기에 알콕시메틸페닐벤조니트릴체를 - 30 내지 + 30℃ 에서 첨가하고, 10 내지 100℃ 에서 6 내지 24 시간 교반함으로써 진행한다. 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔에 염화암모늄을 첨가하고, 여기에 0 내지 + 30℃ 에서 트리메틸알루미늄의 펜탄 또는 헥산 용액을 적하하고, 2 내지 6 시간 교반하고, 추가로 알콕시메틸페닐벤조니트릴체의 벤젠, 또는 톨루엔 용액을 첨가하여 40 내지 80℃ 에서 12 내지 18 시간 행해진다.
(ⅳ) 화학식 1 로 나타나는 화합물 중, X1으로서 수소원자 또는 C1-4 알콕시카르보닐기를 갖는 비페닐아미딘 유도체는, 니트릴체를 염화수소를 포함하는 탄소수 1 내지 4 의 알코올 (R8OH) 을 반응시켜 얻어지는 이미데이트체 (5) 에 암모니아 또는 각종 아민류를 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면 이하의 (ⅳ-a), (ⅳ-b) 에 나타나는 방법으로 합성할 수 있다.
(ⅳ-a) 할로겐화수소의 알코올 용액을 사용한 이미데이트화를 거치는 아미디노화 반응: 알콕시메틸페닐벤조니트릴체와 알코올류 (R8OH) 로부터 이미데이트를 얻는 반응은, 예를 들면 알콕시메틸페닐벤조니트릴체를 염화수소, 브롬화수소 등의 할로겐화수소를 함유하는 탄소수 1 내지 4 의 알코올류 (R8OH) 에 용해시켜 교반함으로써 진행한다. 반응은 통상, - 20 내지 30℃ 에서 12 내지 96 시간 행해진다. 바람직하게는 염화수소의 메탄올 또는 에탄올 용액 중, - 10 내지 + 30℃ 에서 24 내지 72 시간 행해진다.
이미데이트와 암모니아의 반응은, 이미데이트를 암모니아 또는 히드록실아민, 히드라진, 카르밤산 에스테르 등의 아민류를 포함하는 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4 의 알코올류, 또는 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 또는 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 이들의 혼합용매 중에서 교반함으로써 진행하고, 본 발명 화합물인 비페닐아미딘 유도체가 생성한다. 반응은 통상, - 10 내지 + 50℃ 의 온도에서 1 내지 48 시간 행해진다. 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올 중, 0 내지 30℃ 에서 2 내지 12 시간 행해진다.
(ⅳ-b) 할로겐화수소를 직접 불어넣으면서 조정한 이미데이트를 거치는 아미디노화 반응: 알콕시메틸페닐벤조니트릴체와 알코올 (R8OH) 의 반응은, 예를 들면 알콕시메틸페닐벤조니트릴체를 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 또는 벤젠 등의 비프로톤성 용매에 용해시키고, 당량 또는 과잉의 탄소수 1 내지 4 의 알코올류 (R8OH) 를 첨가하여 교반하면서, - 30 내지 0℃ 에서 염화수소 및 브롬화수소의 할로겐화수소를 30 분 내지 6 시간 불어넣고, 그후 불어넣기를 정지시키고, 0 내지 50℃ 에서 3 내지 96 시간 교반함으로써 진행한다. 바람직하게는 당량 또는 과잉의 메탄올 또는 에탄올을 포함하는 할로겐화 탄화수소류 중에서 교반하면서, - 10 내지 0℃ 에서 1 내지 3 시간 염화수소를 불어넣고, 그후 불어넣기를 정지시키고, 10 내지 40℃ 에서 8 내지 24 시간 교반한다.
이와 같이 하여 얻어진 이미데이트는, 암모니아, 또는 히드록실아민, 히드라진, 카르밤산 에스테르 등의 아민류를 포함하는 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4 의 알코올 용매, 또는 디에틸에테르 등의 지방족 에테르 용매, 또는 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소 용매, 또는 이들의 혼합용매 중에서 교반함으로써, 본 발명 화합물인 비페닐아미딘 유도체로 변환할 수 있다. 반응은 통상, - 20 내지 + 50℃ 의 온도에서 1 내지 48 시간 행해진다. 바람직하게는 포화 암모니아에탄올 중, 0 내지 30℃ 에서 2 내지 12 시간 행해진다.
화학식 1 중, X 로서 카르복실기를 갖는 화합물에 관해서는, 상기 (ⅳ) 에 의해 제조되는 비페닐아미딘체 중, X 로서 C1-4 알콕시카르보닐기를 갖는 화합물의 에스테르 가수분해에 의해 제조된다.
[식중, A, R1, Y 는 상기 화학식 1 로 정의되는 치환기와 동일한 치환기를 의미하고, R9는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 의미함.]
즉, 상기 반응식 2 로 나타나는 가수분해 반응은, 필요에 따라 염기성 조건하, 산성 조건하, 또는 중성 조건하에서 행할 수 있다. 염기성 조건하의 반응에서는, 사용하는 염기로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등을 들 수 있고, 산성 조건하에서는 염산, 황산, 삼염화붕소 등의 루이스산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등을 들 수 있고, 중성 조건하에서는 요오드화리튬, 브롬화리튬 등의 할로겐이온, 티올 및 세렌올의 알칼리금속염, 요오드트리메틸실란, 및 에스테라아제 등의 산소를 들 수 있다. 반응에 사용하는 용매로서는, 물, 알코올, 아세톤, 디옥산, THF, DMF, DMSO 등의 극성용매, 또는 그들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 반응은 통상, 실온 또는 가온하에서 2 내지 96 시간 행한다. 반응온도 및 반응시간 등의 적합한 조건은 사용하는 반응조건에 따라 상이하며 통상법으로 적절히 선택하여 행한다.
또, 상기의 방법으로 합성된 화학식 1 로 나타나는 화합물 중, R5로서 수소원자를 갖는 화합물에 관해서는, 적당한 용매 중, 염기 존재하에 있어서 이미데이트화합물을 반응시켜 알카노일이미드일기, 아릴알카노일이미드일기, 벤조일이미드일기를 도입할 수 있다.
[식중, A, R1,R6, k, m 은 상기 화학식 1 로 정의되는 치환기와 동일한 치환기를 의미함.]
즉, 상기 반응식 3 으로 나타나는 이미드일화 반응은 2 급 아미노기를 갖는 화합물과 적당한 이미데이트류를, 물, 또는 메탄올, 에탄올 등의 탄소수 1 내지 4 의 알코올류, 또는 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO 등의 극성용매, 또는 이들의 혼합용매 중, 염기 존재하에서 혼합, 교반함으로써 진행한다. 반응은 통상, 실온에서 1 내지 24 시간 행한다. 사용하는 염기로서는, N-메틸몰포린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
또한, 화학식 1 로 나타나는 화합물 중, 치환기 X 로서 카르복실기를 갖는 화합물에 관해서는, 이하의 (ⅷ), (ⅸ), (ⅹ) 으로 나타내는 방법으로 카르복실기를 각종 에스테르체로 변환시킬 수도 있다.
(ⅷ) 카르복실기의 알콕시카르보닐기로의 변환: 화학식 1 로 나타나는 화합물 중, 치환기 X 로서 카르복실기를 갖는 화합물과, 당량 또는 과잉의 알킬화제 (예를 들면, 아세톡시염화메틸, 피발로일옥시염화메틸 등의 아실옥시염화메틸류, 또는 염화알릴류, 또는 염화벤질류) 를, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류 또는 THF 등의 지방족 에테르류 또는 DMF 등의 비프로톤성 극성용매 또는 그들의 혼합용매 중, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등의 3 급 아민류 존재 하에서, - 10 내지 + 80℃ 에서 1 내지 48 시간 반응시킴으로써 카르복실산을 알콕시카르보닐기로 변환시킬 수 있다. 바람직하게는 당량 내지 소과잉의 알킬화제를 사용하고, 디이소프로필에틸아민 존재 하에서, 20 내지 60℃ 에서 2 내지 24 시간 행해진다.
(ⅸ) 카르복실기의 아르알콕시카르보닐기로의 변환: 화학식 1 로 나타나는 화합물 중, 치환기 X 로서 카르복실기를 갖는 화합물과, 당량 또는 과잉의 벤질알코올 등의 알코올류를, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류를 용매로서, 염화수소, 황산, 술폰산 등의 산촉매 존재하에서 반응시키면, 카르복실기를 아르알콕시카르보닐기로 변환시킬 수 있다. 반응은 통상, 실온 또는 가열하에서 1 내지 72 시간 행해진다. 바람직하게는 당량 내지 소과잉의 알코올류를 사용하고, 디이소프로필에틸아민 존재 하에서, 20 내지 60℃ 에서 2 내지 24 시간 행해진다.
(ⅹ) 카르복실기의 아릴옥시카르보닐기로의 변환: 화학식 1 로 나타나는 화합물 중, 치환기 X 로서 카르복실기를 갖는 화합물과, 당량 또는 과잉의 페놀 등의 수산기를 갖는 방향족 화합물을, 디에틸에테르 등의 지방족 에테르류를 용매로서, 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제 존재하에서 반응시키면, 카르복실기를 아릴옥시카르보닐기로 변환시킬 수 있다. 반응은 통상, 0 내지 50℃ 에서 1 내지 48 시간 행해진다. 바람직하게는 실온에서 3 내지 24 시간 행해진다.
또한, 화학식 1 로 나타나는 화합물은 기타 공지의 에테르화, 아미디노화, 가수분해, 알킬이미드일화 등 당업자가 통상 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다.
이상과 같이 하여 제조되는 비페닐아미딘 유도체 (1) 는 공지의 방법, 예를 들면 유출, 침전, 분획 크로마토그래피, 분별결정화, 재결정 등으로 단리, 정제할 수 있다. 또, 본 발명 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 조염반응을 실시함으로써 제조할 수 있다.
실시예
본 발명을 이하에 제조예, 실시예 및 시험예에 의해 구체적으로 설명한다. 그러나, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 어떤 의미에서도 제한되는 것은 아니다.
[제조예 1]
3-아미노-5-히드록시메틸벤조산메틸에스테르
3-니트로-5-메톡시카르보닐벤조산 85g 을 질소기류하에서 THF 200㎖ 에 용해시키고, 빙랭교반하면서 보란디메틸술피드 착체 43.4㎖ 를 첨가하였다. 18 시간 교반한 후, 200㎖ 의 물을 첨가하여 탄산칼륨 96g 을 첨가하였다. 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 식염수로 세정하였다. 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 얻어진 고체를 아세트산에틸 800㎖ 에 용해시키고, 10% Pd/C 750㎎을 첨가하여 수소기류 하에서 교반하였다. 반응종료 후, 여과 농축하여 표제의 화합물 64g 을 얻었다.
[제조예 2]
5-히드록시메틸-3-요오드벤조산메틸에스테르
제조예 1 에서 얻은 3-아미노-5-히드록시메틸벤조산메틸에스테르 34.3g 을 THF 200㎖ 에 용해시키고, 빙랭교반하면서 요오드화수소산 75g 을 첨가하였다. 교반하면서 아질산나트륨 13.73g 의 100㎖ 수용액을 첨가하였다. 0℃ 에서 40 분간 교반한 후, 요오드화칼륨 34.6g 의 150㎖ 수용액을 첨가하였다. 40℃ 에서 2 시간 교반한 후, 300㎖ 의 물을 첨가하여 농축하였다. 아세트산에틸로 추출하여 유기층을 식염수로 세정하였다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 23.1g (42%) 을 얻었다.
[제조예 3]
디히드록시-(3-시아노페닐)보란
3-브로모벤조니트릴 20g 을 건조 THF 100㎖ 에 용해시키고, 질소분위기 하에서 트리이소프로폭시보란 37.6㎖ 를 첨가하였다. 이 용액을 - 78℃ 로 냉각하고 교반하면서 1.6M n-부틸리튬헥산 용액 98.3㎖ 을 약 30 분 동안에 적하하였다.
실온에서 30 분 교반한 후, 0℃ 로 냉각하고, 4M 황산을 220㎖ 첨가하였다. 이 용액을 하루 밤 동안 가열환류하고, 다시 0℃ 로 냉각하고, 5M 수산화나트륨 수용액 340㎖ 를 첨가하고, 디에틸에테르 200㎖ 로 추출하였다. 수층을 나누고, 6M 염산을 pH 2 까지 첨가하였다. 아세트산에틸 300㎖ 로 2 회 추출하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 조생성물을 DMF-물로부터 재결정하여 표제의 화합물 11.6g (72%) 을 침상의 옅은 황색결정으로서 얻었다.
[제조예 4]
3-(3-시아노페닐)-5-(히드록시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 2 에서 얻은 5-히드록시메틸-3-요오드벤조산메틸에스테르 3.08g 을, 질소기류 하에서 건조 DMF 50㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 제조예 3 에서 얻은 화합물 2.32g 과 탄산칼륨 2.18g 과 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(0) 456㎎ 을 첨가하였다. 얻어진 혼합액을 90℃ 에서 하루 밤 동안 가열 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지하고, 아세트산에틸로 추출하여 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 2.05g (73%) 얻었다. 무색 결정.
[제조예 5]
3-(3-시아노페닐)-5-(페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
질소분위기 하에서, 제조예 4 에서 얻은 3-(3-시아노페닐)-5-히드록시메틸벤조산메틸에스테르 30㎎ 을 건조 THF 에 용해시키고, 이 용액에, 실온에서 페놀 10.5㎎, 트리페닐포스핀 35.4㎎, 아조디카르복실산디에틸 21㎕ 를 첨가하였다. 실온에서 하루 밤 동안 교반하고, 용매를 증류제거하고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 31㎎ (77%) 을 얻었다 (무색, 결정).
[실시예 1]
3-(3-아미디노페닐)-5-(페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 5 의 화합물 45㎎ 을 포화 HCl 에탄올 용액에 용해시키고, 실온에서 2 일간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 여기에 포화 암모니아에탄올 용액을 첨가하고, 계속해서 실온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 용매를 증류제거하고, HPLC 로 분리 정제하여 표제의 화합물 20㎎ (수율 33%) 을 얻었다 (무색, 고체).
[실시예 2]
3-(3-아미디노페닐)-5-(페녹시메틸)벤조산
실시예 1 에서 얻어진 화합물 10㎎ 을 2N 염산 (2㎖) 에 첨가하고, 80℃ 에서 2 일간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, HPCL 로 분리 정제하여 표제의 화합물 4.8㎎ (수율 50%) 을 얻었다 (무색, 고체).
[제조예 6]
3-(3-시아노페닐)-5-((4-메틸에틸)페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 5 와 동일한 방법으로 반응을 행하지만, 페놀 대신에 4-메틸에틸페놀을 첨가하고, 정제된 표제의 화합물 33㎎ (수율 38%) 의 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 3]
3-(3-아미디노페닐)-5-((4-메틸에틸)페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 6 에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1 과 동일한 방법으로 18㎎ (수율 41%) 의 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 4]
3-(3-아미디노페닐)-5-((4-메틸에틸)페녹시메틸)벤조산
실시예 3 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 5㎎ (수율 40%) 의 표제의 화합물을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 7]
3-(3-시아노페닐)-5-((3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)메틸)페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 5 와 동일한 방법으로 반응을 행하지만, 페놀 대신에 3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)메틸페놀을 첨가하고, 88㎎ (수율 84%) 의 표제의 화합물을 얻었다.
[실시예 5]
3-(3-아미디노페닐)-5-((3-(아미노메틸)페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 7 에서 얻어진 화합물 80㎎ 을 염화메틸렌 10㎖ 에 용해시키고, 메탄올 0.1㎖를 첨가하고, 이 용액에 0℃ 에서 염화수소를 1 시간 불어넣었다. 마개를 하고 하루 밤 동안 교반한 후, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고체에 포화 암모니아에탄올 용액 6㎖ 를 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 메탄올 2㎖ 및, 1M 탄산 나트륨 수용액 1㎖ 를 첨가하고, 하루 밤 동안 실온에서 교반하였다. 희염산으로 중화시키고 용매를 증류제거한 후, 역층 HPLC 로 분리 정제하여 표제의 화합물 5㎎ (수율 5%) 을 얻었다. 무색 고체.
[실시예 6]
3-(3-아미디노페닐)-5-((3-(아미노메틸)페녹시)메틸)벤조산
실시예 5 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 방법으로 5㎎ (수율 45%) 의 표제의 화합물을 얻었다. 백색 고체.
[제조예 8]
3-(3-시아노페닐)-5-((5-클로로-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 5 와 동일한 방법으로 반응을 행하지만, 페놀 대신에 5-클로로-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)-페놀을 첨가하여 표제의 화합물 68㎎ (36%) 을 얻었다.
[실시예 7]
3-(3-아미디노페닐)-5-((2-아미노-5-클로로-4-메틸페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 8 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 5 와 동일하게 반응시켜 표제의 화합물 3.5㎎ (5%) 를 얻었다. 무색 고체.
[실시예 8]
3-(3-아미디노페닐)-5-((2-아미노-5-클로로-4-메틸페녹시)메틸)벤조산
실시예 7 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 2 와 동일한 반응을 행하여 1.40㎎ (10%) 의 표제의 화합물을 얻었다.
[제조예 9]
2,2,2-트리플루오로-N-(2-(3-메톡시페닐)에틸)에탄아미드
3-메톡시페닐에틸아민 2.0g 을 DMF 에 용해시키고, 질소분위기 하에서 0℃ 로 냉각시키면서 트리플루오로아세트산무수물 2.24㎖ 를 적하하였다. 또한 트리에틸아민 2.0㎖ 를 첨가하고, 실온으로 되돌려 그대로 하루 밤 동안 교반하였다. 냉각한 포화 중조수와 아세트산에틸의 혼합액에 부어 반응을 정지시키고, 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 2.97g (수율 91%) 을 얻었다.
[제조예 10]
2,2,2-트리플루오로-N-(2-(3-히드록시페닐)에틸)에탄아미드
제조예 9 에서 얻은 화합물 891㎎ 을 디클로로메탄 10㎖ 에 용해시키고, 얻어진 용액에 염화알루미늄 2.5g 을 첨가하였다. 5 일간 실온에서 교반한 후, 용매를 증류제거하고, 에탄티올 3㎖ 를 첨가하였다. 하루 밤 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 증류제거하고, 냉각시킨 희염산과 아세트산에틸을 첨가하였다. 유기층을 분리하여, 중조수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 549㎎ (65%) 을 얻었다.
[제조예 11]
3-(3-시아노페닐)-5-(3-(2-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)에틸)페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
질소분위기 하에서 트리페닐포스핀 110㎎ 을 N-메틸몰포린 5㎖ 에 용해시키고, 여기에 0℃ 에서 DEAD 178㎕ 을 적하하였다. 얻어진 용액에 2,2,2-트리플루오로-N-(2-(3-히드록시페닐)에틸)에탄아미드 61㎎, 3-(3-시아노페닐)-5-(히드록시메틸)벤조산메틸에스테르 70㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 하루 밤 동안 교반하고, 염화암모늄 수용액에 부어 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 건조, 용매를 증류제거한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 79㎎ (62.5%) 을 얻었다. 무색 고체.
[실시예 9]
3-(3-아미디노페닐)-5-((3-아미노-2-에틸)페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 11 에서 얻은 화합물 70㎎ 을 사용하고, 실시예 5 와 동일한 반응을 행하여 표제의 화합물 16.2㎎ 을 얻었다. 무색 고체.
[실시예 10]
3-(3-아미디노페닐)-5-((3-아미노-2-에틸)페녹시메틸)벤조산
실시예 9 에서 얻어진 화합물 10㎎ 을 그리고 1M 탄산나트륨 수용액 1㎖ 를 첨가하고, 하루 밤 동안 실온에서 교반하였다. 희염산으로 중화시키고, 용매를 증류제거한 후, HPLC 로 정제하여 표제의 화합물 3.2㎎ 을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 12]
3-(3-시아노페닐)-5-((2-아미노(3-피리지록시))메틸)벤조산메틸에스테르
질소분위기 하에서 제조예 4 에서 얻은 3-(3-시아노페닐)-5-히드록시메틸벤조산메틸에스테르 100㎎ 을 건조 벤젠에 용해시키고, 이 용액에 실온에서 2-아미노-3-히드록시피리진 62㎎ 을 첨가하였다. 교반하면서 추가로 트리부틸포스핀 138㎎, 아조디카르복실산비스디메틸아미드; TMAD 97㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 하루 밤 동안 교반하고, 용매를 증류제거하고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 50㎎ (39%) 을 얻었다. (무색, 결정).
[실시예 11]
3-(3-아미디노페닐)-5-((2-아미노(3-피리지록시))메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 12 에서 얻어진 화합물 45㎎ 을 염화메틸렌 10㎖ 에 용해시키고, 메탄올 0.1㎖ 를 첨가하고, 이 용액에 0℃ 에서 염화수소를 1 시간 불어넣었다. 마개를 하고 하루 밤 동안 교반한 후, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 고체에 포화 암모니아에탄올 용액 10㎖ 를 첨가하고, 실온에서 8 시간 교반하였다. 용매를 증류제거한 후, HPLC 로 분리 정제하여 표제의 화합물 19㎎ (40%) 을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 13]
3-(3-시아노페닐)-5-((2-아미노-4-메틸페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 2 와 동일한 방법으로 2-아미노-3-히드록시피리진 대신에, 2-아미노-4-메틸페놀을 사용하여 반응을 행하여 표제의 화합물 120㎎ (quant.) 을 얻었다.
[실시예 12]
3-(3-아미디노페닐)-5-((2-아미노-4-메틸페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 13 에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 표제의 화합물 10㎎ (9%) 을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 14]
3-(3-시아노페닐)-5-(3-아미노페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 12 와 동일한 방법으로 2-아미노-3-히드록시피리진 대신에, 3-아미노페놀을 사용하여 반응시켜서 표제의 화합물 58㎎ (40%) 을 얻었다.
[실시예 13]
3-(3-아미디노페닐)-5-(3-아미노페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 14 에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 표제의 화합물 18㎎ 을 얻었다. 수율 30%.
MS: m/Z 376 [(M+H)+]
[제조예 15]
3-(3-시아노페닐)-5-((4-에틸-3-히드록시페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
질소분위기 하에서 트리페닐포스핀 125㎎ 을 N-메틸몰포린 10㎖ 에 용해시키고, 여기에 0℃ 에서 DEAD 203㎕ 를 적하하였다. 얻어진 용액에 4-에틸-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)페놀 76㎎, 3-(3-시아노페닐)-5-(히드록시메틸)벤조산메틸에스테르 80㎎ 을 첨가하였다. 실온에서 하루 밤 동안 교반하고, 염화암모늄 수용액에 부어서 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하였다. 건조, 용매를 증류제거한 후, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다.
얻어진 실릴체를 10㎖ 의 메탄올에 용해시키고, 여기에 불화칼륨 100㎎ 을 첨가하여 하루 밤 동안 교반하였다. 아세트산에틸과 물의 혼합액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피 (아세트산에틸:헥산) 로 정제하여 표제의 화합물 53㎎ (37%) 을 얻었다.
[실시예 14]
3-(3-아미디노페닐)-5-((4-에틸-3-히드록시페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 15 에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 표제의 화합물 16㎎ (29%) 을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 16]
3-t-부틸디메틸실릴옥시벤조산메틸
50㎖ 의 플라스크에 3-히드록시벤조산메틸 1.53g, 이미다졸 1.69g 을 넣고, 반응계 내를 질소로 치환하였다. 이 중에 DMF 5㎖ 를 첨가하고, 0℃ 에서 교반하였다. 이 용액 중에 염화 t-부틸디메틸실릴 1.57g 을 첨가하고, 실온으로 승온시키면서 하루 밤 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 황산수소칼륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 표제의 화합물 1.69g (98%) 을 얻었다.
[제조예 17]
3-t-부틸디메틸실릴옥시벤질알코올
100㎖ 의 플라스크에 수소화리튬알루미늄 563g 을 넣고, 반응계 내를 질소로 치환하였다. 이 중에 디에틸에테르 30㎖ 를 첨가하고, 0℃ 에서 교반하였다. 이 용액 중에 제조예 16 에서 얻은 화합물 2.63g 을 디에틸에테르 30㎖ 에 용해시킨 용액을 첨가하고, 0℃ 에서 30 분간 교반하였다. 물 1.5㎖ 를 적하하여 반응을 정지시키고, 추가로 포화 황산나트륨 수용액 50㎖ 를 첨가하였다. 상층의 유기층을 분리하여, 용매를 감압 하에서 증류제거하여 표제의 화합물 1.69g (72%) 을 얻었다.
[제조예 18]
3-(t-부틸디메틸실릴옥시)페닐메틸아세테이트
200㎖ 의 플라스크에 제조예 17 에서 얻은 화합물 1.69g 을 넣고, 반응계 내를 질소로 치환하였다. 이 중에 디클로로메탄 20㎖, 피리진 1.1㎖ 를 첨가하고, 0℃ 에서 교반하였다. 이 용액 중에 염화아세틸 1.0㎖ 를 적하하고, 실온으로 승온시키면서 하루 밤 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 정지시키고, 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 황산수소칼륨 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 표제의 화합물 1.92g (96%) 을 얻었다.
[제조예 19]
3-히드록시페닐메틸아세테이트
200㎖ 의 플라스크에 제조예 18 에서 얻은 화합물 1.92g 을 넣고, 이 중에 아세토니트릴 15㎖ 를 첨가하고, 0℃ 에서 교반하였다. 이 용액 중에 사불화붕소리튬 1.92g 을 첨가하였다. 이 반응 용액 중에 농황산 0.42㎖ 를 아세토니트릴 5㎖ 에 용해시킨 용액을 첨가하여 실온에서 하루 밤 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 조생성물 1.10g 을 얻었다. 얻어진 조생성물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 989㎎ (88%) 을 얻었다.
[제조예 20]
(3-((3-(3-시아노페닐)-5-(메톡시카르보닐)페닐)메톡시)페닐)메틸아세테이트
제조예 19 에서 얻은 3-아세톡시메틸페놀을 사용하고, 제조예 12 와 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 126㎎ (76%) 을 얻었다.
[제조예 21]
3-(3-시아노페닐)-5-((3-히드록시메틸)페닐)메틸벤조산메틸에스테르
25㎖ 의 플라스크에 제조예 20 에서 얻은 화합물 126g 을 넣고, THF 2㎖ 를 첨가하여 0℃ 에서 교반하였다. 이 용액 중에 1 규정 수산화나트륨 수용액 0.33㎖ 를 첨가하여 0℃ 에서 교반하였다. 또한, 이 용액 중에 5 규정 수산화나트륨 0.066㎖, 메탄올 3㎖ 를 첨가하여 0℃ 에서 교반하였다. 반응이 종료한 것을 TLC 로 확인한 후, 1 규정 염산 수용액 0.66㎖ 를 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증류제거한 후, 물을 첨가하여 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 증류제거하여 표제의 화합물 (조생성물) 114㎎ (98%) 을 얻었다.
[실시예 15]
3-(3-아미디노페닐)-5-((3-히드록시메틸)페녹시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 21 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 39㎎ (33%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 391
[제조예 22]
3-(3-시아노페닐)-5-((4-(메틸아미노)페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 12 와 동일한 방법으로, 2-아미노-3-히드록시피리진 대신에 4-메틸아미노페놀을 사용하여 반응시켜서 표제의 화합물 75㎎ (54%) 을 얻었다.
[실시예 16]
3-(3-아미디노페닐)-5-((4-(메틸아미노)페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 22 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 15㎎ (10%) 을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 23]
3-(3-시아노페닐)-5-((4-(N,N-디메틸아미노)페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 22 에서 얻어진 화합물 30㎎ 을 DMF 3㎖ 에 용해시켰다. 여기에 요오드화메틸 17㎎ 과 탄산칼륨 17㎎ 첨가하여 하루 밤 동안 교반하였다. 물과 아세트산에틸의 혼합액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하고, 건조, 농축한 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 18㎎ (57%) 을 얻었다.
[실시예 17]
3-(3-아미디노페닐)-5-((4-(N,N-디메틸아미노)페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 23 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 5㎎ (15%) 을 얻었다.
[제조예 24]
5-히드록시이소인돌린-2-탄산-tert-부틸에스테르
일본 공개특허공보 평 2-62875 호에 나타나는 방법에 따라 얻어진 5-히드록시이소인돌린ㆍ브롬화수소염 500㎎ 을 물 8㎖ 와 1,4-디옥산 15㎖ 의 혼합용매에 용해시키고, 디-tert-부틸카보네이트 580㎎ 과 1N 수산화나트륨 수용액 2.3㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반하고, 염화암모늄 수용액에 붓고, 아세트산에틸로 추출하였다. 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하여 조생성물로서 표제의 화합물 481 ㎎ (88%) 을 얻었다.
[제조예 25]
3-(3-시아노페닐)-5-(2-((tert-부틸)옥시카르보닐)이소인돌린-5-일옥시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 12 와 동일한 방법으로 2-아미노-3-히드록시피리진 대신에, 5-히드록시이소인돌린-2-카르복실산 tert-부틸에스테르를 사용하여 반응시켜서 표제의 화합물 184㎎ (quant.) 을 얻었다.
[실시예 18]
3-(3-아미디노페닐)-5-(이소인돌린-5-일옥시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 22 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 70㎎ (41%) 을 얻었다.
[실시예 19]
3-(3-아미디노페닐)-5-((2-(이미노에틸)이소인돌린-5-일옥시메틸)벤조산메틸에스테르
실시예 18 에서 얻어진 화합물 40㎎ 을 에탄올 5㎖ 에 용해시키고, 이 용액에 에틸아세트이미데이트염산염 60㎎ 과 트리에틸아민 0.10㎖ 를 첨가하여 하루 밤 동안 교반하였다. 용매를 증류제거하고, 역상 HPLC 로 정제하여 표제의 화합물 30㎎ (70%) 을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 26]
3-(3-시아노페닐)-6-(히드록시메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 4 와 동일하게 하여, 5-히드록시메틸-3-요오드벤조산메틸에스테르 대신에, 6-히드록시메틸-3-브로모벤조산메틸에스테르를 사용하여 반응시켜서 표제의 화합물 305㎎ (73%) 을 얻었다.
[제조예 27]
3-(3-시아노페닐)-6-((3-(N-Boc-아미노메틸메틸)페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 5 와 동일한 방법으로 제조예 26 에서 얻은 벤질알코올과 페놀 대신에, 3-(N-Boc-아미노메틸)페놀을 사용하여 반응시켜서 표제의 화합물 108㎎ (45%) 을 얻었다.
[실시예 20]
3-(3-아미디노페닐)-6-((3-아미노메틸)페녹시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 27 에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1 과 동일하게 반응시켜서 표제의 화합물 16㎎ (10%) 을 얻었다. 무색 고체.
[제조예 28]
3-(4-(히드록시메틸)페닐)벤조니트릴
제조예 4 와 동일하게 하여 5-히드록시메틸-3-요오드벤조산메틸에스테르 대신에, 3-요오드벤질알코올을 사용하여 반응시켜서 표제의 화합물 5.5g (75%) 을 얻었다.
[제조예 29]
1-히드록시비시클로[3.3.1]노난-3-온
1000㎖ 플라스크에 시클로헥세논 50.58g 및 아세트아세트산메틸 72.95g 을 넣고, 메탄올 300㎖ 를 첨가하여 균일 용액으로 하였다. 이어서 28% 나트륨메톡시드 101.53g 을 천천히 첨가하고, 딤로스 (Dimroth) 냉각관을 붙여 72 시간 환류를 행하였다. 다음으로 반응액을 냉각시킨 후, 수산화칼륨 72.12g 의 100㎖ 수용액을 첨가하고, 추가로 13 시간 환류를 행하였다. 반응 종료 후, 반응액을 감압하에서 용매를 증류제거하고, 디클로로메탄으로 추출을 행하였다. 유기층을 모아서, 포화 식염수로 정리한 후, MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 다시 디에틸에테르에 용해시키고, 역추출을 행하여 수층을 하나로 정리하여 농축하였다. 잔사를 디에틸에테르로 재결정하여 표제의 화합물을 백색 결정으로서 얻었다 (41.19g, 50%).
[제조예 30]
2,2,2-트리클로로-1-(페닐메톡시)에탄이민
두 갈래 콕을 붙인 100㎖ 플라스크에 60% 수소화나트륨 0.868g 을 넣고, 질소치환을 행한 후에 헥산으로 2 회 세정하였다. 이어서 감압하에서 건조시키고, 다시 질소 치환을 행한 후, 디에틸에테르 20㎖ 를 첨가하여 현탁액으로 하였다. 다음에 플라스크를 빙수욕에 넣고, 5 분 정도 교반한 후, 캐뉼러 (cannula) 로 벤질알코올 7.19g 의 에테르 20㎖ 용액을 첨가하였다. 반응액은 그대로의 온도에서 20 분간 교반한 후, 트리클로로아세토니트릴 10㎖ 를 적하하고, 실온까지 천천히 승온시키면서 2 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 메탄올/헥산 용액을 첨가하여 추가로 3 시간 교반한 후, 불용물을 여과하였다. 여과액은 감압하에서 농축을 행하고, 다시 헥산을 첨가하여 불용물을 여과하였다. 감압하에서 용매를 증류제거하여 표제의 화합물을 황색 오일로서 얻었다 (14.84g, 88%).
[제조예 31]
1-(페닐메톡시)비시클로[3.3.1]노난-3-온
제조예 29 에서 얻어진 화합물인 디에틸에테르 4㎖ 용액에, 제조예 30 에서 합성한 2,2,2-트리클로로-1-(페닐메톡시)에탄이민 260㎎ 의 디에틸에테르 용액을 첨가하여 균일 용액으로 한 후에 플라스크를 빙수욕에 넣었다. 다음으로 트리플루오로메탄술폰산 10㎕ 을 첨가하고, 천천히 실온으로 승온시키면서 17 시간 교반을 행하였다. 반응 종료 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하여 추출하였다. 유기층을 모아서, 포화 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (120㎎, 70%).
[제조예 32]
1-(페닐메톡시)-3-프로프-2-에닐비시클로[3.3.1]노난-1-올
두 갈래 콕을 붙인 200㎖ 플라스크에 무수염화세륨 6.11g 을 넣고, 히트건으로 가열하면서 건조시키고, 질소치환을 행하였다. 이어서 THF 60㎖ 을 첨가하여 현탁액으로 하고, 실온하에서 2 시간 교반하였다. 다음으로 질소기류하에서 1-(페닐메톡시)비시클로[3.3.1]노난-3-온 2g 의 THF 20㎖ 용액을 첨가하였다. 1 시간 실온하에서 교반을 행한 후, 플라스크는 빙수욕에 넣어 냉각하고, 천천히 1M 알릴마그네슘브로마이드 16㎖ 를 적하하였다. 반응액은 그대로의 온도에서 1 시간 교반한 후, 얼음으로 냉각시킨 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 디에틸에테르로 추출을 행하였다. 유기층을 모아서, 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, Na2SO4로 건조시켰다. 감압하에서 용매를 증류제거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 유상물로서 얻었다 (1.66g, 71%).
[제조예 33]
3-(메톡시메톡시)-1-(페닐메톡시)-3-프로프-2-에닐비시클로[3.3.1]노난
25㎖ 플라스크에 제조예 32 에서 얻어진 화합물 28.2㎎ 을 넣고, 디이소프로필에틸아민 1㎖ 를 첨가하여 균일 용액으로 하였다. 다음으로 이 용액에 클로로메틸메틸에테르 50㎕ 를 첨가하고, 실온하에서 8 시간 교반하였다. 반응액을 디에틸에테르로 희석한 후, 추출을 행하였다. 유기층을 모아서, 포화 식염수로 세정한 후, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 오일로서 얻었다 (31.3㎎, 94%).
[제조예 34]
(3-(3-(메톡시메톡시)-1-(페닐메톡시)비시클로[3.3.1]논-3-일)프로판-1-올
50㎖ 의 플라스크에 3-(메톡시메톡시)-1-(페닐메톡시)-3-프로프-2-에닐비시클로[3.3.1]노난 411㎎ 을 넣고, 감압하에서 건조시키고, 질소치환을 행하였다. 다음으로, 질소기류하에서 THF 를 첨가하여 균일 용액으로 한 후, 빙수욕에 넣어 빙랭시키면서 1M 보란ㆍTHF 용액 0.62㎖ 를 천천히 적하하였다. 반응액은 그대로의 온도에서 1.5 시간 교반하고, TLC 로 원료가 소실한 것을 확인한 후 메탄올 0.5㎖, 1M 수산화나트륨 수용액 1㎖, 30% 과산화수소수 4㎖ 에 순서로 첨가하고, 추가로 40 분 교반하였다. 다음으로, 반응액을 에틸에테르로 희석하고, 티오황산나트륨, 중조수, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 유상물로서 얻었다 (348㎎, 80%).
[제조예 35]
3-(3-(메톡시메톡시)-1-(페닐메톡시)비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필 p-톨루엔술포네이트
25㎖ 의 플라스크에 제조법 34 에서 얻어진 화합물 47㎎ 을 넣고, 디클로로메탄을 첨가하여 균일 용액으로 한 후, 피리진 25㎕, p-톨루엔술폰산클로리드 31.4㎎ 의 순서로 첨가하고, 실온하에서 3 시간 교반하였다. 다음으로 트리에틸아민 20㎕ 를 첨가하고, 추가로 22 시간 교반한 후, 반응 용액에 디에틸에테르를 첨가하여 희석하고, 추출하였다. 유기층을 모아서, 포화 식염수로 세정한 후, 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물을 얻었다 (39.0㎎, 58%).
[제조예 36]
(3-(3-(아지드프로필)-3-(메톡시메톡시)-1-(페닐메톡시)비시클로[3.3.1]노난
25㎖ 의 플라스크에 제조예 35 의 방법으로 얻어진 화합물 182.0㎎ 과 아지화나트륨 53.7㎎ 을 넣고, 디메틸포름아미드 4㎖ 를 첨가하여 실온하에서 21 시간 교반을 행하였다. TLC 로 원료가 소실한 것을 확인한 후 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 추출하였다. 유기층을 모아서, 포화 식염수로 세정한 후, 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (122.6㎎, 91%) 을 얻었다.
[제조예 37]
(3-(3-(메톡시메톡시)-1-(페닐메톡시)비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필아민
50㎖ 의 가지 딸린 반응기에 제조예 36 의 방법으로 얻은 화합물 0.99g 및 PdㆍCaCO397㎎ 을 넣고, 건조시켜 질소치환을 행한 후, 에탄올 10㎖ 를 첨가하여 현탁액으로 하였다. 다음으로 수소치환을 행하고, 실온하에서 2 시간 교반하였다. TLC 로 원료의 소실을 확인한 후 반응액을 여과하고, 여과액의 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔사는 디에틸에테르로 희석한 후 희염산으로 추출을 행하였다. 수층은 하나로 정리하고, 탄산수소나트륨을 첨가하여 약염기성으로 한 후, 다시 디에틸에테르로 추출하였다. 유기층을 모아서, 포화 식염수로 세정하고, 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류제거하여 표제의 화합물 (0.820㎎, 89%) 을 얻었다.
[제조예 38]
2,2,2-트리플루오로-N-(3-(3-(메톡시메톡시)-1-(페닐메톡시)비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필)에탄아미드
제조예 37 에서 얻어진 화합물 0.82g 의 디클로로메탄 20㎖ 용액에, 피리진 1.0㎖, 트리플루오로아세트산무수물 1.0㎖ 의 순서로 첨가하고, 실온하에서 1 시간 교반을 행하였다. 반응 종료를 TLC 로 확인한 후 반응액의 용매를 감압하에서 증류제거하였다. 잔사는 디에틸에테르로 희석한 후 추출하였다. 유기층을 모아서, 포화 식염수로 세정한 후 건조시키고, 감압하에서 용매를 증류제거하여 표제의 화합물 (0.998g, 95%) 을 얻었다.
[제조예 39]
2,2,2-트리플루오로-N-(3-(1-히드록시-3-(메톡시메톡시)비시클로[3.3.1]논-3-일)프로필)에탄아미드
50㎖ 의 가지 딸린 플라스크에 제조예 38 에서 얻은 화합물 998㎎ 및, 10% 의 파라듐-탄소 435㎎ 을 넣고, 질소 치환을 행한 후에 에탄올 10㎖ 를 첨가하여 현탁액으로 하였다. 다음에 수소 치환을 행하고, 실온하에서 6 일간 교반을 행하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하고, 여과액을 농축하여 표제의 화합물 (684㎎, 86%) 을 유상물로서 얻었다.
[제조예 40]
3-(3-((2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)메틸)페닐)벤조니트릴
제조예 28 과 동일한 방법으로 벤질알코올 대신에 3-(3-시아노페닐)벤질알코올을 사용하여 반응시켜서, 표제의 화합물 (285㎎, 88%) 을 얻었다.
[제조예 41]
N-(3-(1-(((3-(3-시아노페닐)페닐)메톡시)메틸)비시클로[3.3.1]논-3-일리덴)프로필)-2,2,2-트리플루오로에탄아미드
25㎖ 의 플라스크에 제조예 39 에서 얻어진 알코올 245㎎ 을 넣고, 질소로 치환하였다. 디에틸에테르 2㎖ 를 첨가하고, 0℃ 로 냉각하고, 교반하면서 제조예 40 에서 얻어진 트리클로로이미데이트 377㎎ 의 디에틸에테르 4㎖ 용액을 첨가하였다. 그후, 빙랭하에서 교반하면서 트리플루오로메탄술폰산 10㎕ 를 첨가하고, 0℃ 에서 18 시간 교반하고, 추가로 트리플루오로메탄술폰산 10㎕ 를 첨가하고, 0℃ 에서 4 시간 교반하였다. 포화 아황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 반응을 정지시키고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 (E, Z 체의 혼합물) 242㎎ 을 얻었다.
[실시예 21]
3-(3-((3-(3-(2,2,2-트리플루오로아세틸아미노)프로필리덴)비시클로[3.3.1]노닐옥시)메틸)페닐)벤즈아미딘
50㎖ 의 플라스크에 염화암모늄 42㎎ 을 넣고, 반응계 내를 질소로 치환하였다. 이 중에 무수톨루엔 5㎖ 를 첨가하여 0℃ 로 냉각시켰다. 교반하면서 트리메틸알루미늄 (1.0M 헥산 용액) 0.77㎖ 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 일단 반응 혼합액을 0℃ 로 냉각시킨 후, 제조예 42 에서 얻은 화합물 124 ㎎ 을 10㎖ 의 톨루엔 용액에 용해시킨 용액을 첨가하였다. 그후, 80℃ 에서 16 시간 교반하였다. 원료의 소실을 확인한 후, 실리카겔 2.0g (클로로포름 10㎖) 의 현탁액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 불용물을 여과하고, 추가로 디에틸에테르로 세정하였다. 불용물을 에탄올에 현탁시키고, 또 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축 건조시키고, 이 중에 아세트산에틸을 첨가하여 현탁시켰다. 불용물을 여과하고, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 조생성물 39㎎ 을 얻었다. 얻어진 조생성물은 HPLC 로 분리 정제하여 표제의 화합물을 29㎎ (22%) 얻었다.
[실시예 22]
3-(3-((3-(3-아미노프로필리덴)비시클로[3.3.1]노닐옥시)메틸)페닐)벤즈아미딘
50㎖ 의 플라스크에 실시예 22 에서 얻은 화합물 9.9㎎ 을 넣고, 메탄올 1.5㎖, 물 1.5㎖ 를 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 1 규정 수산화나트륨 수용액 198㎖ 를 첨가하고, 실온에서 16 시간 교반하였다. 반응의 진행을 HPLC 로 확인한 후, 1 규정 황산 수용액을 200㎖ 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 용매를 감압하에서 증류제거하고, 조생성물을 12㎎ 을 얻었다. 얻어진 조생성물은 HPLC 로 분리 정제하여 화합물을 4.6㎎ (58%) 얻었다.
[제조예 42]
5-(3-시아노페닐)-3-((2,2,2-트리클로로-1-이미노에톡시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 4 에서 얻어진 화합물을 사용하고, 제조예 28 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 1.5g (85%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 411
[제조예 43]
5-(3-시아노페닐)-3-((페닐메톡시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 42 에서 얻은 화합물과 벤질알코올을 제조예 29 와 동일한 방법으로 반응 시켜서 표제의 화합물 56㎎ (12%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 358
[실시예 23]
5-(3-아미디노페닐)-3-((페닐메톡시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 43 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 12㎎ (65%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 375
[제조예 44]
5-(3-시아노페닐)-3-(((4-(메틸에틸)페닐)메톡시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 42 에서 얻은 화합물과 4-(메틸에틸)페닐메탄올을 사용하고, 제조예 29 와 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 50㎎ (10%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 400
[실시예 24]
5-(3-아미디노페닐)-3-(((4-(메틸에틸)페닐)메톡시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 44 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 14㎎ (40%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 417
[제조예 45]
3-(((3-(((tert-부톡시)카르보닐아미노)메틸)페닐)메톡시)메틸)-5-(3-시아노페닐)벤조산메틸에스테르
제조예 42 에서 얻은 화합물과 (tert-부톡시)-N-((3-(히드록시메틸)페닐)메틸)포름아미드를 사용하고, 제조예 29 와 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 32㎎ (11%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 487
[실시예 25]
5-(3-아미디노페닐)-3-(((3-(아미노메틸)페닐)메톡시)메틸)벤조산메틸에스테르
제조예 45 에서 얻은 화합물을 사용하고, 실시예 11 과 동일한 방법으로 반응시켜서 표제의 화합물 21㎎ (55%) 을 얻었다.
MS(M+1) = 404
[실험예 1]
활성화 혈액응고 제 X 인자 (FXa) 저해작용의 측정
검체를 물 또는 적당한 농도의 유기용매 (DMSO 또는 에탄올 또는 메탄올) 를 첨가한 물에 용해시켜 검체로 하였다. 물로 단계적으로 희석시킨 검체 70㎕ 에 100mM 트리스 완충액 (pH 8.4) 90㎕, 50mU/㎖ 인간 FXa 50mM 트리스 완충액 (pH 8.4) 용액 20㎕, 2mM 기질 (다이이치카가쿠 S-2765) 을 첨가하고, 30 분간 인큐베이트한 후, 50% 아세트산 50㎕ 을 첨가하여 흡광도 (A405) 를 측정하였다. FXa 대신에 트리스 완충액을 첨가한 것을 블랙으로 하고, 검체 대신에 물을 첨가한 것을 컨트롤로 하였다. 50% 저해활성 (IC50) 을 구하고, FXa 저해작용의 지표로 하였다.
그 결과, 실시예 18, 19 의 화합물에 IC50=0.1 내지 1μM, 실시예 3, 4, 5, 6, 9, 10, 12, 15, 23 의 화합물에 IC50=1 내지 10μM, 실시예 11, 15, 20 의 화합물에 IC50=10 내지 100μM 의 저해활성을 볼 수 있었다.
[실험예 2]
트롬빈 저해작용의 측정
물로 단계적으로 희석시킨 검체 70㎕ 에 100mM 트리스 완충액 (pH 8.4) 90㎕, 1 U/㎖ 인간트롬빈 50mM 트리스 완충액 (pH 8.4) 용액 20㎕, 2mM 기질 (다이이치카가쿠 S-2238) 을 첨가하고, 30 분간 인큐베이트한 후, 50% 아세트산 50㎕ 을 첨가하여 흡광도 (A405) 를 측정하였다. 트롬빈 대신에 트리스 완충액을 첨가한 것을 블랙으로 하고, 검체 대신에 물을 첨가한 것을 컨트롤로 하였다. 50% 저해활성 (IC50) 을 구하고, 트롬빈 저해작용의 지표로 하였다.
그 결과, 실시예 16, 19 의 화합물에 IC50=10 내지 100μM 의 저해활성을 볼 수 있었지만, 실시예 5, 6, 9, 10, 11, 12, 13, 20 의 화합물은 IC50＞100μM 으로 저해활성이 약하고, 본 발명에 의한 비페닐아미딘 화합물이 Xa 선택적 저해제임이 분명해졌다.
항혈액응고 작용 (APTT) 의 측정
DADE 사 제조의 정상인간 혈장 (사이트롤) 100㎕ 에 검체 100㎕ 를 첨가하고, 37℃ 에서 1 분간 인큐베이트하였다. 여기에 37℃ 로 보온한 APTT 시약 (DADE 사 제조) 100㎕ 를 첨가하고, 37℃ 에서 2 분간 인큐베이트한 후, 25mM 염화칼슘 용액 100㎕ 를 첨가하여 어멜룽사 제조의 응고 측정장치를 사용하여 응고시간을 측정하였다. 검체 대신에 생리식염수를 첨가한 경우의 응고시간을 컨트롤로 하고, 이것을 2 배로 연장하는 검체 농도 (CT2) 를 구하고, 이것을 항혈액응고 작용의 지표로 하였다.
그 결과, 실시예 9. 18, 19 의 화합물에 CT2 = 1 내지 10μM, 실시예 5, 6, 10, 11, 12, 13, 20 의 화합물에 CT2 = 10 내지 100μM 의 활성이 확인되었다.
본 발명의 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, FXa 활성을 억제하는 효과가 있고, FXa 억제제로서, 심근경색, 뇌혈전증, 말초동맥혈전증, 심부정맥혈전증 등의 혈전색전성 질환에 대해 임상응용이 가능한 예방제 및/또는 치료제로서 사용할 수 있다.

Claims (10)

  1. 화학식 1 ;
    [화학식 1]
    [식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, R1은 수소원자, 수산기, 아미노기, 니트로기, C1-8 알킬기, 또는 C1-8 알콕시기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-8 알콕시카르보닐기, 또는 수소원자 (단, X 가 수소원자인 경우는, Y 가 하기 화학식으로 나타나는 경우에 한함.) 를 나타내고, Y 는 하기 화학식 ;
    (식 중, n 은 0 또는 1 을 나타내고, Z 는 C-H, 또는 질소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 아미노C1-4 알킬기, C1-4 알킬아미노기, 또는 디-C1-4 알킬아미노기를 나타내고, R3는 수소원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 수산기, 또는 히드록시C1-4 알킬기를 나타냄.), 또는 하기 화학식;
    {식 중, k, m 은 0 - 2 의 정수 (단, k + m ≥2) 를 나타내고, R5는 수소원자, 아미디노기, 또는 하기 화학식;
    (식 중, R6은 C1-4 알킬기, 아르알킬기, 또는 페닐기를 나타냄.)}, 또는 하기 화학식 ;
    (식 중, 파선은 이중결합에 대해 E 체, Z 체, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내고, R7은 수소원자, 또는 트리플루오로아세틸기를 나타냄.)]
    로 나타내는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 2 ;
    [화학식 2]
    [식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, R1은 수소원자, 수산기 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-8 알콕시카르보닐기, 또는 수소원자 (단, X 가 수소원자인 경우는, Y 가 하기 화학식으로 나타나는 경우에 한함.) 를 나타내고, Y 는 하기 화학식 ;
    (식 중, n 은 0 또는 1 을 나타내고, Z 는 C-H, 또는 질소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 아미노C1-4 알킬기, 메틸아미노기, 또는 디메틸아미노기를 나타내고, R3는 수소원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 염소원자, 수산기, 히드록시메틸기, 또는 히드록시에틸기를 나타냄.), 또는 하기 화학식 ;
    {식 중, k, m 은 0-2 의 정수 (단, k+m = 2) 를 나타내고, R5는 수소원자, 또는 하기 화학식 ;
    (식 중, R6는 C1-4 알킬기를 나타냄.)}, 또는 하기 화학식 ;
    (식 중, 파선은 이중결합에 대해 E 체, Z 체, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내고, R7은 수소원자, 또는 트리플루오로아세틸기를 나타냄.)]
    로 나타내는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 3 ;
    [화학식 3]
    (식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 C1-8 알콕시카르보닐기를 나타내고, Z 는 C-H, 또는 질소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 아미노기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, 메틸아미노기, 또는 디메틸아미노기를 나타내고, R3는 수소원자, 또는 C1-4 알킬기를 나타내고, R4는 수소원자, 염소원자, 수산기, 히드록시메틸기, 또는 히드록시에틸기를 나타냄.)
    으로 나타내는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 4 ;
    [화학식 4]
    [식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 C1-8 알콕시카르보닐기를 나타내고, R8은 수소원자, 아미노기, 아미노메틸기, 아미노에틸기, C1-4 알킬기를 나타냄.]
    로 나타나는 비페닐아미딘의 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 5 ;
    [화학식 5]
    (식 중, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 또는 C1-8 알콕시카르보닐기를 나타내고, R5는 수소원자 또는 아세트이미드일기를 나타냄.)
    로 나타나는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 6 ;
    [화학식 6]
    (식 중, 파선은 이중결합에 대해 E 체, Z 체, 또는 이들의 임의의 비율의 혼합물을 나타내고, A 는 아미디노기를 나타내고, X 는 카르복실기, 아르알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, C1-8 알콕시카르보닐기, 또는 수소원자를 나타내고, R7은 수소원자 또는 트리플루오로아세틸기를 나타냄.)
    으로 나타나는 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
  7. 생체 내에서, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 기재된 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 생성하는 그 프로드럭 (pro-drug) 체.
  8. 적어도 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 혈액응고 억제제.
  9. 적어도 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 혈전 또는 색전 (塞栓) 의 예방제.
  10. 적어도 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 기재된 비페닐아미딘 유도체 또는 그 약학적으로 허용되는 염과 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 혈전 또는 색전의 치료제.
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