WO1999016448A1 - Comprime de theophylline a liberation prolongee - Google Patents

Comprime de theophylline a liberation prolongee Download PDF

Info

Publication number
WO1999016448A1
WO1999016448A1 PCT/JP1998/004247 JP9804247W WO9916448A1 WO 1999016448 A1 WO1999016448 A1 WO 1999016448A1 JP 9804247 W JP9804247 W JP 9804247W WO 9916448 A1 WO9916448 A1 WO 9916448A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
theophylline
sustained
granules
coated
coating
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/004247
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Mutsuo Okumura
Minoru Kamakura
Masaaki Sunohara
Original Assignee
Nikken Chemicals Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nikken Chemicals Co., Ltd filed Critical Nikken Chemicals Co., Ltd
Priority to EP98943075A priority Critical patent/EP1025848A4/en
Priority to US09/509,322 priority patent/US6426091B1/en
Priority to CA002304110A priority patent/CA2304110C/en
Publication of WO1999016448A1 publication Critical patent/WO1999016448A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to a theophylline sustained release tablet, and more particularly to a multiunit type sustained release tablet.
  • Theophylline is a useful drug commonly used as a symptomatic agent for bronchial asthma, and its effective blood concentration range is known to be about 10 to 20 ⁇ g / ml.
  • the difference between the medium and large concentrations is large, and is greatly affected by various conditions (heart failure, liver, kidney disease, etc.), age differences, and smoking status.
  • theophylline has a short biological half-life of about 6 hours in adults and requires four doses a day to maintain effective blood levels. Multiple doses can be cumbersome for the patient, reduce patient compliance and exacerbate the condition.
  • sustained-release theophylline preparations have medicinal ingredients dispersed in a matrix made of insoluble synthetic resin or lipid.
  • JP98 / 04247 A type that provides a sustained release eg, Japanese Patent Application Laid-Open No. 56-122321, US Pat. No. 4,590,062
  • capsules and tablets Of small particles (beads) having a release rate that is lower than that of the active ingredient and a layer of an insoluble lipid layer alternately formed around the nucleus.
  • Patent No. 3,872,998 Some of these theophylline sustained-release preparations are already on the market, but each has drawbacks that cannot be ignored in practical use.Each type is still a complete sustained-release preparation. It is hard to call it a thing.
  • the ratio of the carrier and excipients for dispersing the active ingredient reaches 50% or more, so that the content of the active ingredient and the size of the tablet cannot be reduced, and
  • the disadvantage is that the release of the components is incomplete.
  • the latter type of preparation has drawbacks such as requiring a high degree of skill because of the complicated operation required for its preparation, and increasing the production cost.
  • an object of the present invention is to provide a multi-unit type preparation which is sufficient for one single administration and which is easy to prepare.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies in order to achieve such an object. As a result, the size of the tablet can be made smaller than that of a conventional theophylline preparation, and a superior sustained release effect can be obtained. The present inventors have found that a tablet having the same is obtained, and have completed the present invention.
  • elementary granules mainly composed of theophylline are obtained. 7 Coated granules that are coated one or more times with a coating film composed of a hydrophobic substance and a plastic excipient, or a coating film further containing an enteric polymer substance. There is also provided a theophylline sustained-release tablet characterized in that the coated granules are compression-molded together with a disintegrating excipient.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a dissolution test of the A-1.5 tablets to C-1.5 tablets obtained in Example 1 (the second method, 50 rotations, two liquids in Japan).
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a dissolution test (the second method, 50 rotations, two liquids of Japanese Pharmacopoeia) of each tablet obtained in Example 2 and Example 4.
  • Fig. 3 is a graph showing the results of the dissolution test (Method 2, 50 and 100 rotations, JP 2 liquid) of the C-1.5 tablets and D-1.5 tablets obtained in Examples 1 and 3.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of the dissolution test (Method 2, 50 and 100 rotations, JP 2 liquid) of the C-1.5 tablets and D-1.5 tablets obtained in Examples 1 and 3.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of the dissolution test (Method 2, 50 and 100 rotations, JP 2 liquid) of the C-1.5 tablets and D-1.5 tablets obtained in Examples 1 and 3.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution behavior of G-1.5 tablets predicted from the dissolution test results of 1.5 tablets and F-1.5 tablets.
  • FIG. 5 is a graph showing the results of the dissolution test of the H tablet and the I tablet obtained in Example 8 (Method 2, 50 rotations, JP 1 solution and JP 2 liquid).
  • the elemental granules mainly composed of theophylline used in the present invention are relatively hard particles composed mostly of theophylline in the elementary granules, and preferably have a particle diameter of 50 to 170. 0 ⁇ m, more preferably P / JP98 / 04247
  • the elementary granules are, for example, theophylline and a lubricating agent such as, for example, magnesium stearate, calcium stearate, light anhydrous maleic acid, hydrated silicon dioxide, and, for example, lauryl sulfate. It consists of a solubilizing agent such as sodium, sucrose fatty acid ester, and glyceryl monostearate, and the ratio of lubricant and solubilizer to 100 parts by weight of theophylline is about Less than 1 part by weight is sufficient.
  • Elementary granules mainly composed of theophylline can be prepared, for example, by a general dry granulation method after uniformly mixing these powders.
  • a coating agent for forming a coating film or a coating layer for coating elementary granules mainly composed of theophylline is contained in 100 parts by weight of a solvent such as a lower alcohol such as ethanol.
  • a solvent such as a lower alcohol such as ethanol.
  • the hydrophobic substance is 3 to 10 parts by weight, more preferably 3 to 8 parts by weight
  • the plastic excipient is 100 to 100 parts by weight of the hydrophobic substance, preferably 10 to 10 parts by weight. It can be prepared by mixing and dispersing 50 parts by weight, more preferably 10 to 30 parts by weight, and a hydrophobic substance is preferably used for 100 parts by weight of a solvent such as a lower alcohol.
  • Examples thereof include ethyl cellulose, methyl methacrylate acrylate copolymer or aminoalkyl methacrylate copolymer, and preferably ethyl cellulose or ethyl methacrylate acrylate copolymer.
  • Methyl acid copolymers can be mentioned.
  • plastic excipient for example, triethyl citrate, glycerin fatty acid esters, cetanol, hydrogenated castor oil, hydrogenated rapeseed oil, carnapalow, and the like can be used. Can be used.
  • enteric polymer examples include, for example, copolymers of methacrylic acid, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate, succinate, carboxymethylethylcellulose and phthalic acid acetate.
  • Cellulose can be used
  • metaacrylic acid copolymer or hydroxypropyl methylcellulose phthalate preferably metaacrylic acid copolymer or hydroxypropyl methylcellulose phthalate.
  • formation of a coating layer on the core material, theophylline granules, using the coating agent can be carried out by a known ordinary coating method.
  • Spray coating can be performed by a coating method or the like.
  • the coating agent for coating the theophylline granules can be coated in one or more layers, and generally, it is preferable to coat in two layers.
  • granules coated with an aqueous coating agent may be further coated with an alcohol-based coating agent, or may be coated again with an alcohol-based coating agent and then re-coated.
  • P98 / 04247 Can be coated with an alcohol-based coating agent. It is desirable to coat with an aqueous coating agent after coating with an aqueous coating agent.
  • the coated granules thus obtained have a coating amount of preferably 5 to 50 parts by weight, more preferably 10 to 30 parts by weight, based on 100 parts by weight of theophylline-based granules. Have.
  • the coated granules coated with the coating agent are preferably 1 to 25 parts by weight, more preferably 5 to 15 parts by weight, based on 100 parts by weight of theophylline in the coated granules.
  • Tablets are used in tablets by conventional methods together with parts by weight of disintegrating excipients.
  • the coated granules to be used for tableting may be a mixture of two or more different types of coated granules, such as those having different coating amounts and those having different coating compositions and number of layers.
  • Disintegrating excipients that can be used in the present invention include, for example, corn starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and the like.
  • the disintegrating excipient may be used in the form of a powder or a granule having a particle diameter of 50 to 170) tm by, for example, a dry granulation method.
  • the theophylline sustained-release tablet of the present invention is characterized in that when subjected to an in vitro dissolution test, it disintegrates and disperses into the original coated granules immediately after the test starts, and theophylline is gradually released from the disintegrated and dispersed coated granules. It is eluted at a time and shows sustained release. Further, in the theophylline sustained-release tablet of the present invention, theophylline mainly elutes from a broken portion such as a crack formed in the coating when the coated granules are compressed, and the elution is the stirring strength in the elution test. It is characterized in that it is hardly affected by compression and hardly affected by tableting pressure.
  • the elution of theophylline from the theophylline sustained release tablet of the present invention can be performed by changing the composition of the coating agent, the coating amount of the coating agent, and the mixing ratio of the coated granules having different coating amounts. It can be adjusted to a reasonable speed.
  • the theophylline sustained release tablet of the present invention is obtained by coating elementary granules mainly composed of theophylline with a small amount of a coating agent, and coating the resulting coated granules with a small amount of a disintegrating excipient (preferably theophylline). (1 to 25 parts by weight with respect to 100 parts by weight of phosphorus) and is not necessarily required to contain other additives. And has the advantage of being compact.
  • theophylline sustained-release tablet of the present invention can easily adjust the rate of theophylline dissolution as appropriate, when actually administered to a human, the blood concentration of theophylline immediately after administration is reduced.
  • Example 1 the present invention will be described specifically with reference to Examples, but it goes without saying that the scope of the present invention is not limited to these Examples.
  • Example 1 the present invention will be described specifically with reference to Examples, but it goes without saying that the scope of the present invention is not limited to these Examples.
  • Example 1 Using the coated granules obtained in Example 1 (7) and the granules obtained in Example 1 (8), the tableting pressure was increased to 1.0 t and 2.0 t in the same manner as in Example (11). The tablets were changed and pressed to obtain tablets (C-1.0 tablets, C-2.0 tablets).
  • Example 1 After uniformly mixing 107 g of the coated granules obtained in Example 1 (4) and 10 g of the granules obtained in Example 1 (8), the mixture was mixed at 1.5 t using a modified punch. The tablets were compressed to give tablets (D-1.5 tablets) weighing 5884 mg, having a major axis of 13 mm, a minor axis of 6.5 mm, and a thickness of 6.73 mm.
  • Example 5 Using the coated granules obtained in Example 1 (4) and the granules obtained in Example 1 (8), the tableting pressure was changed to 1.0 t and 2.0 t in the same manner as in Example 3. Each tablet (D-1.0 tablet, D-2.0 tablet) was obtained by tableting. / 04247 Example 5
  • Example 1 (1) To 300 g of the elementary granules obtained in Example 1 (1), 100 g of the coating agent was sprayed in the same manner as in Example 1 (2) to obtain coated granules.
  • a coating agent (390 g) was sprayed on 300 g of the coated granules obtained in (1) in the same manner as in Example 1 (5) to prepare coated granules coated in two layers.
  • Example 1 (1) A coating agent (360 g) was sprayed on 300 g of the elementary granules obtained in Example 1 (1) in the same manner as in Example 1 (2) to obtain coated granules.
  • a coating agent (390 g) was sprayed on 300 g of the coated granules obtained in (1) in the same manner as in Example 1 (5) to prepare coated granules coated in two layers.
  • Example 8 91.1 g of the coated granules obtained in Example 5 (2), 105 g of the coated granules obtained in Example 6 (2) and 20 g of the granules obtained in Example 1 (8) were uniformly mixed. After that, this mixture is tabletted with a deformed punch at 1.5 t to obtain a tablet (weight: 54 lmg, major axis: 13 mm, minor axis: 6.5 mm, thickness: 6.01 mm) (G-1.5 Tablets).
  • Example 8 91.1 g of the coated granules obtained in Example 5 (2), 105 g of the coated granules obtained in Example 6 (2) and 20 g of the granules obtained in Example 1 (8) were uniformly mixed. After that, this mixture is tabletted with a deformed punch at 1.5 t to obtain a tablet (weight: 54 lmg, major axis: 13 mm, minor axis: 6.5 mm, thickness: 6.01 mm) (G-1.5 Tablets).
  • Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HP-50) and 300 g of a coating agent of the following composition using cetanol were further coated with a fluidized bed granulation coating device, and double coated.
  • the prepared coated granules were prepared.
  • JP Japanese Pharmacopoeia, 13th Edition
  • the tablets prepared in the examples were used as samples, and the 2nd solution of the Japanese Pharmacopoeia Disintegration Test ( The dissolution test was performed using “JP2 solution”. After the test was started, the eluate of each sample was collected over time. After diluting the collected liquid with 0.1 N hydrochloric acid, the absorbance at 271 nm was measured, and the elution rate was calculated. The obtained results are shown in FIGS.
  • the sustained-release tablet of theophylline according to the present invention is not easily affected by the tableting pressure during production or the stirring intensity during the dissolution test, and has a stable theophylline dissolution rate. . Furthermore, the elution rate of theophylline can be appropriately adjusted to the target elution rate by adjusting the mixing ratio of two or more types of coated granules having different coating compositions and coating amounts. -It is possible to design a two-dose preparation. Also, compared to conventional multiple-unit type tablets, they can be prepared with a relatively simple formulation and do not necessarily require additives other than disintegrating excipients. it can.

Description

明 細 書 テオフ ィ リ ン徐放性錠剤 技術分野
本発明はテオフィ リ ン徐放性錠剤に関し、 更に詳しく は、 マルチ ュニッ トタイプの徐放性錠剤に関する。 背景技術
テオフィ リ ンは気管支喘息の対症療法剤として繁用されている有 用な薬物であり、 その有効血中濃度範囲は約 1 0〜 2 0 ^ g/mlであ ることが知られている。 しかし、 テオフィ リ ンの血中濃度が 2 0 u g/mlを超えると、 時には心血管系及び中枢神経系に対して重篤な副 作用が現れることが指摘されており、 また、 個人間における血中濃 度の較差が大きく、 かつ各種病態 （心不全、 肝臓、 腎臓疾患等） 、 年齢差、 喫煙の有無等によっても大きく影響される。 更に、 テオフ ィ リ ンはその生物学的半減期が成人で約 6時間と短く、 有効血中濃 度を維持するためには 1 日 4回の投与が必要とされるが、 このよう な頻回投与は患者にとって煩わしいこととなり、 患者のコ ンプライ ア ンスを低下させ、 より病態を悪化させることになる。 特に気管支 喘息の発作は明け方に起こることが多く、 就寝前に服用しただけで はその発作を十分に予防することができないため、 明け方近く に再 び服用する必要がある。 このため、 従来から徐放性のテオフィ リ ン 製剤を開発するための努力が続けられており、 既にいくつかの製剤 が市販されるに至っている。
これまでに知られているテオフィ リ ン徐放性製剤には、 不溶性の 合成樹脂または脂質からなるマ ト リ ック ス中に薬効成分を分散させ JP98/04247 て徐放化するタイプのもの （例えば特開昭 5 6 — 1 2 2 3 1 1号、 米国特許第 4 5 9 0 0 6 2号等） 、 カプセル， 錠剤中に数種の異な る放出速度を有する小粒子 （ビーズ） が含まれていて、 これら小粒 子が核の周囲に活性成分の層と不溶性脂質の層とが交互に形成され てなる構造をもつタイプのもの （例えば米国特許第 3 8 7 2 9 9 8 号等） 等がある。 これらテオフイ リ ン徐放性製剤の中には既に市販 されているものがあるが、 それぞれ実用上無視できない欠点を有し ており、 いずれのタイプのものも徐放性製剤と して未だ完全なもの とは称しがたい。
即ち、 前者のタイプの製剤は薬効成分を分散させるための担体 ' 賦形剤の比率が 5 0 %以上にも達するため、 薬効成分の含量の低下 並びに錠剤の大型化はさけられず、 また薬効成分の放出が不完全に なるという欠点がある。 また後者のタイプの製剤はその調製に複雑 な操作を必要とするために高度の熟練を必要とし、 製造コス トも高 くなるなどの欠点がある。
本発明者らは、 先にテオフィ リ ンの徐放性製剤に関して、 特公昭 5 7 — 5 3 3 2 5号公報、 特開平 3 — 1 9 3 7 3 3号公報及び特公 平 0 7 — 2 9 9 2 7号公報に提案してきた。 発明の開示
従って、 本発明は、 1 曰 1 回の投与で十分であり、 しかも調製が 容易なマルチュニッ トタイプの製剤を提供することにある。
本発明者らは、 かかる目的を達成すべく、 鋭意研究を重ねた結果 、 錠剤の大きさを従来のテオフィ リ ン製剤と比較して小型の錠剤に でき、 しかも傻れた徐放性効果を有する錠剤が得られることを見出 し本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明に従えば、 主としてテオフイ リ ンから成る素顆粒が 7 疎水性物質及び可塑性賦形剤から成るコーティ ング被膜、 またはコ 一ティ ング被膜中に更に腸溶性高分子物質を含有してなる被膜によ つて一層以上に被覆された被覆顆粒とされており、 該被覆顆粒が崩 壌性賦形剤と共に圧縮成形されていることを特徵とするテオフィ リ ン徐放性錠剤が提供される。 図面の簡単な説明
以下、 図面を参照して本発明を更に説明する。
図 1 は実施例 1で得られた A- 1.5錠剤〜 C -1.5錠剤の溶出試験 （ 第 2法、 5 0回転、 日局 2液） の結果を示したグラフ図である。
図 2 は実施例 2及び実施例 4で得られた各々の錠剤の溶出試験 （ 第 2法、 5 0回転、 日局 2液） の結果を示したグラフ図である。
図 3 は実施例 1及び実施例 3で得られた C -1.5錠剤、 D-1.5錠剤 の溶出試験 （第 2法、 5 0及び 1 0 0回転、 日局 2液） の結果を示 したグラフ図である。
図 4 は実施例 5〜 7で得られた E- 1.5錠剤、 -1.5錠剤及び0-1 .5錠剤の溶出試験 （第 2法、 5 0回転、 日局 2液） の結果、 及び E -1.5錠剤と F -1.5錠剤の溶出試験結果から予測した G -1.5錠剤の溶 出挙動を示したグラフ図である。
図 5 は実施例 8で得られた H錠剤及び I錠剤の溶出試験 （第 2法 、 5 0回転、 日局 1液及び日局 2液） の結果を示したグラフ図であ
O o 発明を実施するための最良の形態
本発明において使用される、 主としてテオフィ リ ンから成る素顆 粒は、 素顆粒中の大部分がテオフィ リ ンから成る比較的硬度の高い もので、 好ま しく は粒子径が 5 0〜 1 7 0 0 〃 m、 更に好ま しく は P /JP98/04247
3 5 5〜 1 4 0 0 ti m . 特に好ま しく は 4 2 5〜 1 0 0 0 〃 mのも のが用いられる。 この素顆粒は、 具体的には、 テオフィ リ ンと、 例 えばステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウム、 軽質無 水ゲイ酸、 含水二酸化ケイ素のような滑択剤、 更には例えばラウ リ ル硫酸ナ ト リウム、 ショ糖脂肪酸エステル、 モノステアリ ン酸グリ セリ ンのような溶解補助剤とから成り、 テオフ ィ リ ン 1 0 0重量部 に対して滑択剤及び溶解捕助剤の比率はそれぞれ約 1重量部未満で 充分である。 主としてテオフィ リ ンからなる素顆粒は、 これらの粉 末を均一に混合した後、 例えば一般的な乾式造粒法などにより調製 することができる。
本発明に従って、 主としてテオフ ィ リ ンから成る素顆粒を被覆す るコーティ ング被膜又はコーティ ング層を形成するためのコーティ ング剤は、 エタノールのような低級アルコールなどの溶媒 1 0 0重 量部中に疎水性物質を好ま しく は 3〜 1 0重量部、 更に好ま しく は 3〜 8重量部、 そして可塑性賦形剤を疎水性物質 1 0 0重量部に対 して、 好ま しく は 1 0〜 5 0重量部、 更に好ま しく は 1 0〜 3 0重 量部を混合、 分散して調製することができ、 また低級アルコールな どの溶媒 1 0 0重量部に対し、 疎水性物質を好ま しく は 3 〜 1 0重 量部、 更に好ま しく は 3〜 8重量部、 腸溶性高分子物質を疎水性物 質 1 0 0重量部に対して、 好ま しく は 5〜 1 5 0重量部、 更に好ま しく は 1 0〜 1 0 0重量部、 可塑性賦形剤を疎水性物質 1 0 0重量 部に対して、 好ま しく は 1 0〜 5 0重量部、 更に好ま しく は 1 0〜 3 0重量部を混合、 分散して調製することができる。 あるいは、 市 販の水系のェチルセルロース （ 「アクアコー ト」 旭化成工業 （株） 、 「シュアリース」 カラコン社） 、 アク リル酸ェチルメタク リル酸 メチルコポリマー （ 「オイ ドラギッ ト N E J ローム社） 、 メタァク リル酸コポリマー （ 「オイ ドラギッ ト L 3 0 D」 ローム社） 及びヒ PC謂議 47 ドロキシプロピルメチルセルロースフタ レー ト （ 「H P— 5 0 、 5 5 」 信越化学 （株） ） 等のコーティ ング液を使用することもできる 前記コーティ ング液に使用される疎水性物質と しては、 例えばェ チルセルロース、 ァク リル酸ェチルメ タク リル酸メチルコポリマー またはア ミ ノアルキルメ タァク リ レー トコポリマー等をあげること ができ、 好ま しく はェチルセルロースまたはァク リル酸ェチルメ タ ク リル酸メチルコポリマーをあげることができる。
前記可塑性賦形剤と しては、 例えばクェン酸 ト リエチル、 グリセ リ ン脂肪酸エステル類、 セタノール、 硬化ヒマシ油、 硬化ナタネ油 、 カルナパロウ等が使用でき、 好ま しく はクェン酸 ト リェチルまた はセタノールが使用できる。
前記腸溶性高分子物質と しては、 例えばメ タァク リル酸コポリマ 一、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースフタ レー ト、 ヒ ドロキシ プロ ピルメ チルセルロースァセテ一 トサク シネー ト、 カルボキシメ チルェチルセルロースまたは酢酸フタル酸セルロース等が使用でき
、 好ま しく はメ タアク リル酸コポリマーまたはヒ ドロキシプロ ピル メ チルセルロースフタ レー トが挙げられる。
本発明に従って、 前記コーティ ング剤を使用 して芯物質であるテ オフイ リ ン素顆粒へ被覆層を形成するには、 公知の通常のコ ーティ ング方法などにより実施することができ、 例えば流動層コーティ ン グ法などによりスプレーコーティ ングすることができる。
テオフィ リ ン素顆粒を被覆するコーティ ング剤は一層又はそれ以 上の多層に被覆することができ、 一般には二層に被覆するのが好ま しい。 なお、 コーティ ングに際しては、 例えば水系のコ ーティ ング 剤で被覆した顆粒に、 更にアルコール系のコ ーティ ング剤で被覆し たり、 あるいは、 アルコール系コーティ ング剤で被覆した上に再度 P98/04247 アルコール系コーティ ング剤を被覆することができる。 水系のコー ティ ング剤で被覆した上にはアルコール系コーティ ング剤で被覆す ることが望ま しい。 この様にして得られた被覆顆粒は、 テオフィ リ ン素顆粒 1 0 0重量部に対して好ま しく は 5〜 5 0重量部、 更に好 ま しく は 1 0〜 3 0重量部の被膜量を有している。
前記のようにして、 コーティ ング剤を被覆した被覆顆粒は被覆顆 粒中のテオフィ リ ン 1 0 0重量部に対して、 好ましく は 1 〜 2 5重 量部、 更に好ま しく は 5〜 1 5重量部の崩壊性賦形剤と共に、 一般 的な方法で打錠して錠剤として使用する。 また、 この打錠に供する 被覆顆粒は、 被覆量の異なるもの、 被膜の組成や層数の異なるもの などのような二種類以上の異なつた被覆顆粒を混合して用いてもよ い。 本発明において使用することができる崩壊性賦形剤と しては、 例えばトウモロコシ澱粉、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 、 クロスカルメロースナ ト リウム、 カルボキシメチルスターチナ ト リウムなどが挙げられる。 崩壌性賦形剤は粉体のまま、 または、 例 えば乾式造粒法などにより粒子径が 5 0〜 1 7 0 0 )t mの顆粒に成 形したものを用いてもよい。
本発明のテオフィ リ ン徐放性錠剤は i n v i t r oにおいて溶 出試験を行うと、 試験開始後直ちに元の被覆顆粒に崩壊、 分散する ことを特徴とし、 テオフィ リ ンは崩壊、 分散した被覆顆粒から徐々 に溶出し、 徐放性を示す。 更に、 本発明のテオフィ リ ン徐放性錠剤 においては、 テオフィ リ ンは被覆顆粒を打錠した際に被膜に生じる 亀裂等の破損部分から主に溶出し、 その溶出は、 溶出試験における 攪拌強度にほとんど影饗されず、 また打錠圧にほとんど影饗されな いことを特徵とする。 また本発明のテオフイ リ ン徐放性錠剤からの テオフィ リ ンの溶出はコーティ ング剤の組成、 コーティ ング剤の被 覆量及び被覆量の異なる被覆顆粒の混合比を変えることによって適 当な速度に調節することができる。
本発明のテオフィ リ ン徐放性錠剤は主としてテオフィ リ ンから成 る素顆粒に少量のコ ーティ ング剤を被覆し、 得られた被覆顆粒を少 量の崩壊性賦形剤 （好ま しく はテオフィ リ ン 1 0 0重量部に対して 1 〜 2 5重量部） と共に打錠することにより得られ、 他の添加剤を 必ずしも必要としないことから、 得られる錠剤が従来のテオフィ リ ン製剤に比較して小型であるという利点を有する。
更に本発明のテオフィ リ ン徐放性錠剤は適宜にテオフィ リ ンの溶 出速度を調節することが容易であるため、 実際にヒ 卜に投与した際 に投与直後のテオフィ リ ン血中濃度の過度の上昇を抑制し、 速やか に至適血中濃度へ到達せしめ、 長時間に亘りテオフ ィ リ ンの安定し た有効血中濃度を維持するようなテオフィ リ ン徐放性錠剤の製剤設 計が容易であり、 投与回数を 1 日 1 〜 2回にすることができる。 実施例
以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 本発明の範 囲をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。 実施例 1
( 1 ) テオフィ リ ン粉末 2 0 0 0 g、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム 2 0 g及びステアリ ン酸カルシウム 2 0 gを均一に混合し、 この混合 物を乾式造粒法により造粒して素顆粒とした。 造粒後、 整粒して 1 6 〜 3 2 メ ッシュの素顆粒約 1 8 0 0 gを得た。
( 2 ) ( 1 ) で得た素顆粒 4 0 0 gに、 市販のェチルセルロース の水系コ ーティ ング剤 （アクアコー ト （旭化成工業 （株） ） ） 及び クェン酸ト リェチルを用いた以下の組成のコ ーティ ング剤 2 0 0 g を流動層造粒コーティ ング装置で被覆し、 被覆顆粒を調製した。
一 組成 重量 （％) ェチノレセルロース 1 7 4
セタ ノ ール 1 8
ラ ウ リ ル硫酸ナ ト リ ウム 0 8
クェン酸ト リ ェチル 6 0
蒸留水 7 4 0
(合計） 1 0 0
( 3 ) ( 1 ) で得た素顆粒 4 0 0 gに、 （ 2 ) と同様にしてコー ティ ング剤 4 0 0 gを噴霧し、 被覆顆粒を調製した。
( 4 ) ( 1 ) で得た素顆粒 4 0 0 gに、 （ 2 ) と同様にしてコー ティ ング剤 7 0 0 gを噴霧し、 被覆顆粒を調製した。
( 5 ) ( 2 ) で得られた被覆顆粒 3 0 0 gに、 以下の組成のコー ティ ング剤 4 5 0 gを流動層造粒コーティ ング装置で更に被覆し、 二層に被覆した被覆顆粒を調製した。
組成 重量 （％)
ェチノレセノレロース 1 0， 0
セタ ノ ール 2. 0
蒸留水 8. 0
エタ ノ ーノレ 8 0. 0
(合計） 1 0 0. 0
( 6 ) ( 3 ) で得た被覆顆粒 3 0 0 gに、 （ 5 ) と同様にしてコ 一ティ ング剤 4 5 0 gを噴霧し、 二層に被覆した被覆顆粒を調製し
( 7 ) ( 4 ) で得た被覆顆粒 3 0 0 gに、 （ 5 ) と同様にしてコ 一ティ ング剤 4 5 0 gを噴霧し、 二層に被覆した被覆顆粒を調製し
( 8 ) 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 0 0 g及びステ ァリ ン酸カルシウム 5 gを均一に混合し、 乾式造粒法により造粒し て顆粒とした。 造粒後、 整粒して 1 6〜 3 2 メ ッシュの顆粒 2 0 0 gを得た。
( 9 ) ( 5 ) で得た被覆顆粒 2 8 4 g及び （ 8 ) で得た顆粒 3 0 gを均一に混合した後、 この混合物を異型杵を用いて 1. 5 tで打 錠し、 重量 5 2 3 m g、 長径 1 3 mm、 短径 6. 5 mm及び厚さ 5 . 9 5 mmの錠剤 （A-1.5錠剤） を得た。
( 1 0 ) ( 6 ) で得た被覆顆粒 3 0 0 g及び （ 8 ) で得た顆粒 3 0 gを均一に混合した後、 この混合物を異型杵を用いて 1. 5 tで 打錠し、 重量 5 5 0 m g、 長径 1 3 mm、 短径 6. 5 mm及び厚さ 6. 2 5 mmの錠剤 （B-1.5錠剤） を得た。
( 1 1 ) ( 7 ) で得た被覆顆粒 3 3 5 g及び （ 8 ) で得た顆粒 3 0 gを均一に混合した後、 この混合物を異型杵を用いて 1. 5 tで 打錠し、 重量 6 0 8 m g、 長径 1 3 mm、 短径 6. 5 mm及び厚さ 7. 0 2 mmの錠剤 （C -1.5錠剤） を得た。
実施例 2
実施例 1 ( 7 ) で得た被覆顆粒及び実施例 1 ( 8 ) で得た顆粒を 用い、 実施例 （ 1 1 ) と同様にして、 打錠圧を 1. 0 t， 2. 0 t に変えて打錠し、 各錠剤 （C- 1.0錠剤， C - 2.0錠剤） を得た。
実施例 3
実施例 1 ( 4 ) で得た被覆顆粒 1 0 7 g、 及び実施例 1 ( 8 ) で 得た顆粒 1 0 gを均一に混合した後、 この混合物を異型杵を用いて 1. 5 tで打錠し、 重量 5 8 4 m g、 長径 1 3 mm、 短径 6. 5 m m及び厚さ 6. 7 3 mmの錠剤 （D -1.5錠剤） を得た。
実施例 4
実施例 1 ( 4 ) で得た被覆顆粒、 及び実施例 1 ( 8 ) で得た顆粒 を用い、 実施例 3 と同様にして、 打錠圧を 1. 0 t , 2. 0 t に変 えて打錠し、 各錠剤 （D- 1.0錠剤， D-2.0錠剤） を得た。 /04247 実施例 5
( 1 ) 実施例 1 ( 1 ) で得た素顆粒 3 0 0 gに、 実施例 1 ( 2 ) と同様にしてコーティ ング剤 1 0 0 gを噴霧し、 被覆顆粒を得た。
( 2 ) ( 1 ) で得た被覆顆粒 3 0 0 gに、 実施例 1 ( 5 ) と同様 にしてコーティ ング剤 3 9 0 gを噴霧し、 二層に被覆した被覆顆粒 を調製した。
( 3 ) ( 2 ) で得た被覆顆粒 1 8 2 g及び実施例 1 ( 8 ) で得た 顆粒 2 0 gを均一に混合した後、 この混合物を異型杵を用いて 1. 5 tで打錠し、 重量 5 0 6 m g、 長径 1 3 mm、 短径 6. 5 mm及 び厚さ 5. 5 7 mmの錠剤 （E -1.5錠剤） を得た。
実施例 6
( 1 ) 実施例 1 ( 1 ) で得られた素顆粒 3 0 0 gに、 実施例 1 ( 2 ) と同様にしてコーティ ング剤 3 6 0 gを噴霧し、 被覆顆粒を得
/ Ο
( 2 ) ( 1 ) で得た被覆顆粒 3 0 0 gに、 実施例 1 ( 5 ) と同様 にしてコーティ ング剤 3 9 0 gを噴霧し、 二層に被覆した被覆顆粒 を調製した。
( 3 ) ( 2 ) で得た被覆顆粒 2 1 0 g及び実施例 1 ( 8 ) で得た 顆粒 2 0 gを均一に混合した後、 この混合物を異型杵を用いて 1. 5 tで打錠し、 重量 5 7 5 m g、 長径 1 3 mm、 短径 6. 5 mm及 び厚さ 6. 5 3 mmの錠剤 （F -1.5錠剤） を得た。
実施例 7
実施例 5 ( 2 ) で得た被覆顆粒 9 1. 1 g、 実施例 6 ( 2 ) で得 た被覆顆粒 1 0 5 g及び実施例 1 ( 8 ) で得た顆粒 2 0 gを均一に 混合した後、 この混合物を異型杵を用いて 1. 5 tで打錠し、 重量 5 4 l m g、 長径 1 3 mm、 短径 6. 5 mm及び厚さ 6. 0 1 mm の錠剤 （G- 1.5錠剤） を得た。 実施例 8
( 1 ) テオフィ リ ン粉末 1 5 0 0 g及びステアリ ン酸カルシウム
1 5 gを均一に混合し、 この混合物を乾式造粒法により造粒して素 顆粒とした。 造粒後、 1 6〜 3 2 メ ッ シュの素顆粒約 1 3 0 0 gを 得た。
( 2 ) ( 1 ) で得られた素顆粒 5 0 0 gに、 アクアコー ト、 オイ ドラギッ ト L 3 0 D - 5 5及びクェン酸ト リェチルを用いた以下の 組成のコーティ ング剤 3 0 0 gを流動層造粒コーティ ング装置で被 覆し、 被覆顆粒を調製した。
組成 重量 （％)
ェチルセルロース 1 1. 6
セタノール 1. 2
ラウ リル硫酸ナ ト リウム 0. 5
メタァク リル酸コポリマー 2. 7
クェン酸ト リェチル 4. 8
蒸留水 7 9. 2
(合計） 1 0 0. 0
( 3 ) ( 1 ) で得た素顆粒 5 0 0 gに、 アクアコー ト、 オイ ドラ ギッ ト L 3 0 D - 5 5及びクェン酸ト リェチルを用いた以下の組成 のコーティ ング剤 3 0 0 gを流動層造粒コーティ ング装置で被覆し 、 被覆顆粒を調製した。
組成 重量 （％)
ェチルセルロース 1 2. 2
セタノール 1， 3
ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム 0. 6
メ タァク リル酸コポリマー 2. 0
クェン酸ト リエチル 4. 8 47 蒸留水 7 9. 1
(合計） 1 0 0. 0
( 4 ) ( 2 ) で得られた被覆顆粒 4 0 0 gに、 ェチルセルロース
、 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースフタ レー ト （H P— 5 0 ) 及びセタノールを用いた以下の組成のコーティ ング剤 3 0 0 gを流 動層造粒コーティ ング装置でさ らに被覆し、 二重に被覆した被覆顆 粒を調製した。
組成 重量 （％) ェテノレセノレロ ース 5. 3 ヒ ドロキシプロ ピルメチルセルロースフタ レー ト 2. 7 セタノ ール 0. 8 蒸留水 1 1. 2 エタノール 8 0. 0 (合計） 1 0 0. 0
( 5 ) ( 3 ) で得た被覆顆粒 4 0 0 gに、 （ 4 ) と同様にしてコ 一ティ ング剤 3 0 0 gを噴霧し、 二重に被覆した被覆顆粒を調製し
( 6 ) 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース 3 0 0 g及びステ ァリ ン酸カルシウム 3 gを用い、 実施例 1 ( 8 ) と同様にして 1 6 〜 3 2 メ ッ シュの顆粒 1 0 0 gを得た。
( 7 ) ( 4 ) で得られた被覆顆粒 9 1. 6 g及び （ 6 ) で得た顆 粒 1 0 gを均一に混合した後、 この混合物を円形杵を用いて重量 2 5 4. 0 m g、 直径 8 mm、 厚さ 5. 2 9 m mの錠剤 （ H錠） を得
( 8 ) ( 5 ) で得られた被覆顆粒 8 9. 3 g及び （ 6 ) で得た顆 粒 1 0 gを均一に混合した後、 この混合物を円形杵を用いて重量 2 4 8. 3 m g、 直径 8 mm、 厚さ 5. 2 4 mmの錠剤 （ I錠） を得 PC謂謹 47 た。
試験例 1
第 1 3改正日本薬局方 （以下 「日局」 と省略） 溶出試験法の第 2 法 （パ ドル法） に従い、 実施例により作成した錠剤を試料と して日 局崩壊試験法第 2液 （以下 「日局 2液」 と省略） を用いて溶出試験 を行った。 試験開始後、 経時的に各試料の溶出液を採取した。 採取 液は 0. 1 N塩酸で希釈後、 2 7 1 n mにおける吸光度を測定し、 溶出率を算出し、 得られた結果を図 1〜図 4 に示した。
図 1 の結果より、 本発明の製剤はコーティ ング剤の被覆量が多い ほど溶出率が低いことが解り、 図 2及び図 3の結果より、 二重にコ 一ティ ングした製剤 （C-1.0〜 C - 2.0錠剤） と一重にコーティ ング した製剤 （D-1.0〜D- 2.0錠剤） との溶出速度を比較した場合、 前 者の方が溶出率が低く、 更にパ ドルの回転数、 即ち攪拌強度の影響 及び打錠圧による影響を受けにく いことが認められた。
また、 図 4の結果より、 被覆量の異なる二種類の被覆顆粒を混合 して調製した錠剤 （G- 1.5錠剤） の溶出速度は、 それぞれ単一の被 覆顆粒のみから調製した錠剤 （E-1.5, F-1.5錠剤） の溶出速度か ら予測した曲線と殆ど一致した。 従って、 被覆量の異なる被覆顆粒 を混合して錠剤を調製することにより、 目的の溶出速度の調節が可 能なことが認められた。
試験例 2
試験例 1 と同様に日局溶出試験法の第 2法に従い、 実施例より作 成した錠剤 （H錠及び I錠） を試料として日局崩壊試験法第 1液 (以下日局 1液） 及び日局第 2液を用いて溶出試験を行った。 試験 例 1 と同様にして溶出率を算出し、 この結果を図 5 に示した。
図 5の結果より、 H錠は日局 1液のときより も日局 2液のときの 方がテオフ ィ リ ンの溶出速度が速くなつたが、 I錠は日局 1液と日 局 2液とではほとんど同様の溶出挙動であった。 即ち、 アクアコー トとオイ ドラギヅ ト L 3 0 D - 5 5の組成比を変化させることによ りテオフィ リ ンの溶出挙動を任意に変化させることが可能なため、 被覆素材の組成比を変化させることにより胃及び小腸内において同 様の溶出速度とすることや、 胃より も小腸内においてテオフィ リ ン の溶出速度を速く し、 消化管内において完全にテオフイ リ ンを溶出 させ、 バイオアベイラビリティを高くすることが期待できる。 産業上の利用可能性
本発明に係るテオフィ リ ンの徐放性錠剤は、 製造時の打錠圧によ る影響、 あるいは溶出試験時の攪拌強度による影響を受けにく く、 安定したテオフィ リ ンの溶出速度を有する。 さらに、 テオフィ リ ン の溶出速度は、 被膜の組成や被覆量の異なる二種以上の被覆顆粒の 混合比により、 目的とする溶出速度に適宜調節することが可能であ り、 容易に 1 日 1 〜 2回投与型製剤の製剤設計が可能である。 また 、 従来のマルチプルュニッ トタイプの錠剤に比べ、 比較的簡単な製 剤処方で調製することができ、 且つ、 崩壊性賦形剤以外の添加剤を 必ずしも必要としないことから小型の錠剤とすることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 主としてテオフイ リ ンから成る素顆粒を竦水性物質及び可塑 性賦形剤から成るコーティ ング被膜で少なく とも一層被覆して被覆 顆粒となし、 この被覆顆粒を崩壊性賦形剤と共に圧縮成形してなる テオフィ リ ン徐放性錠剤。
2 . 前記被覆顆粒が主としてテオフィ リ ンから成る素顆粒を疎水 性物質、 腸溶性高分子物質及び可塑性賦形剤から成るコーティ ング 被膜で少なく とも一層被覆してなるものである請求の範囲第 1項に 記載のテオフ ィ リ ン徐放性錠剤。
3 . 主としてテオフイ リ ンから成る素顆粒が硬度の高いものであ り、 その粒子径が 5 0〜 1 7 0 0 mである請求の範囲第 1項また は第 2項に記載のテオフィ リ ン徐放性錠剤。
4 . 被覆顆粒が二層に被覆されたものである請求の範囲第 1項〜 第 3項のいずれか 1項に記載のテオフィ リ ン徐放性錠剤。
5 . 被覆顆粒が被膜組成または被覆量の異なる二種以上の被覆顆 粒の混合物である請求の範囲第 1項〜第 4項のいずれか 1項に記載 のテオフィ リ ンの徐放性錠剤。
6 . 被膜の疎水性物質がェチルセルロース、 アク リル酸ェチルメ タク リル酸メチルコポリマーまたはアミ ノアルキルメタァク リ レー トコポリマー等の水不溶性高分子物質である請求の範囲第 1項〜第 5項のいずれか 1項に記載のテオフィ リ ン徐放性錠剤。
7 . 被膜の可塑性賦形剤がクェン酸ト リエチル、 グリセリ ン脂肪 酸エステル、 セタノール、 硬化ヒマシ油、 硬化ナタネ油またはカル ナバロゥである請求の範囲第 1項〜第 6項のいずれか 1項に記載の テオフィ リ ン徐放性錠剤。
8 . 被膜の腸溶性高分子物質がメ タァク リル酸コポリマーまたは ヒ ドロキシプロピルメチルセルロースフタレー トである請求の範囲 第 2項〜第 7項のいずれか 1項に記載のテオフィ リ ン徐放性錠剤。
9 . 被覆顆粒に占める被膜の量が素顆粒 1 0 0重量部に対して 5 〜 5 0重量部である請求の範囲第 1項〜第 8項のいずれか 1項に記 載のテオフィ リ ン徐放性錠剤。
10. 崩壊性賦形剤の量がテオフィ リ ン 1 0 0重量部に対して 1 〜 2 5重量部である請求の範囲第 1項〜第 9項のいずれか 1項に記載 のテオフィ リ ン徐放性錠剤。
PCT/JP1998/004247 1997-09-30 1998-09-21 Comprime de theophylline a liberation prolongee WO1999016448A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98943075A EP1025848A4 (en) 1997-09-30 1998-09-21 THEOPHYLLINE TABLET WITH PROLONGED RELEASE
US09/509,322 US6426091B1 (en) 1997-09-30 1998-09-21 Sustained-release theophylline tablet
CA002304110A CA2304110C (en) 1997-09-30 1998-09-21 Theophylline sustained release tablet

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28117297 1997-09-30
JP9/281172 1997-09-30
JP23540698A JP3611456B2 (ja) 1997-09-30 1998-08-21 テオフィリン徐放性錠剤
JP10/235406 1998-08-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1999016448A1 true WO1999016448A1 (fr) 1999-04-08

Family

ID=26532107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1998/004247 WO1999016448A1 (fr) 1997-09-30 1998-09-21 Comprime de theophylline a liberation prolongee

Country Status (7)

Country Link
US (1) US6426091B1 (ja)
EP (1) EP1025848A4 (ja)
JP (1) JP3611456B2 (ja)
KR (1) KR100371523B1 (ja)
CN (1) CN1170540C (ja)
CA (1) CA2304110C (ja)
WO (1) WO1999016448A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1207860A4 (en) * 1999-09-02 2005-07-13 Nostrum Pharmaceuticals Inc PASTILLE TYPE FORMULATION WITH CONTROLLED RELEASE

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6228799A (en) 1998-10-26 2000-05-15 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Sustained-release particles
JP2000198747A (ja) * 1998-10-26 2000-07-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 徐放性粒子
IT1319655B1 (it) 2000-11-15 2003-10-23 Eurand Int Microsfere di enzimi pancreatici con elevata stabilita' e relativometodo di preparazione.
JP2002179571A (ja) * 2000-12-11 2002-06-26 Nikken Chem Co Ltd 小型徐放性錠剤
JP4310605B2 (ja) 2001-05-25 2009-08-12 大塚製薬株式会社 医薬用組成物
JPWO2003032998A1 (ja) * 2001-10-15 2005-02-03 三菱ウェルファーマ株式会社 徐放性微粒子及びその製造方法
US20030190343A1 (en) * 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
ITMI20030616A1 (it) * 2003-03-28 2004-09-29 Acme Drugs S R L Metodo per la preparazione di farmaci, alimenti, integratori alimentari, gastroprotetti e/o a rilascio controllato, prodotti dietetici, premiscele per mangim,i additivi per l'alimentazione zootecnica contenenti principi attivi sensibili all'ambiente
CA2529475C (en) * 2003-06-27 2012-08-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament sustained-release particles and method for preparing the same
CA2560613C (en) * 2004-03-22 2015-11-24 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants
WO2007014896A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder
DE602006012346D1 (de) * 2005-08-15 2010-04-01 Solvay Pharm Gmbh Pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung für säurelabile arzneimittel
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US9198871B2 (en) * 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
SI1931316T2 (sl) * 2005-08-15 2017-05-31 Abbott Laboratories Gmbh Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem za kislinsko labilna zdravila
NZ569984A (en) * 2006-01-27 2011-06-30 Eurand Inc Drug delivery systems comprising weakly basic drugs and organic acids
US10072256B2 (en) * 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
CA2677989C (en) 2007-02-20 2018-04-24 Eurand Pharmaceuticals Limited Stable digestive enzyme compositions
US20090130063A1 (en) * 2007-11-15 2009-05-21 Solvay Pharmaceuticals Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
US10087493B2 (en) 2008-03-07 2018-10-02 Aptalis Pharma Canada Ulc Method for detecting infectious parvovirus in pharmaceutical preparations
EP2588589B2 (en) 2010-07-02 2023-07-19 The Procter & Gamble Company Process for the production of a detergent product
BR112013000101A2 (pt) 2010-07-02 2016-05-17 Procter & Gamble filamentos compreendendo mantas de não tecido com agente ativo e métodos de fabricação dos mesmos
CA2803382C (en) 2010-07-02 2015-03-31 The Procter & Gamble Company Method for delivering an active agent
MX348118B (es) 2010-10-01 2017-05-26 Aptalis Pharma Ltd Formulaciones de pancrelipasa con recubrimiento enterico de baja potencia.
JP6158801B2 (ja) 2011-07-15 2017-07-05 ニューサート サイエンシーズ， インコーポレイテッド 代謝経路を変調させるための組成物および方法
EP2987499B1 (en) 2011-08-08 2019-05-08 Allergan Pharmaceuticals International Limited Method for dissolution testing of solid compositions containing digestive enzymes
CN108452311A (zh) 2012-11-13 2018-08-28 纽斯尔特科学公司 用于增强能量代谢的组合物和方法
AU2014207707B2 (en) 2013-01-15 2018-11-01 Nusirt Sciences, Inc. Treating pulmonary conditions
AU2014236687A1 (en) 2013-03-15 2015-09-10 Nusirt Sciences, Inc. Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels
US10184121B2 (en) 2013-06-28 2019-01-22 Allergan Pharmaceuticals International Limited Methods for removing viral contaminants from pancreatic extracts
RU2679832C2 (ru) 2013-08-09 2019-02-13 Аллерган Фармасьютикалз Интернэйшнл Лимитед Композиция пищеварительных ферментов, подходящая для энтерального введения
CA2939833A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Nusirt Sciences, Inc. Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
WO2020067887A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Erasmus University Medical Center Rotterdam Specific inhibition of janus kinase 3 (jak3) for modulating anti-tumor immune responses
JP7381613B2 (ja) 2019-06-28 2023-11-15 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー アニオン性界面活性剤を含有する溶解性固体繊維性物品
WO2022027067A1 (en) 2020-07-31 2022-02-03 The Procter & Gamble Company Water-soluble fibrous pouch containing prills for hair care
WO2022125007A1 (en) * 2020-12-08 2022-06-16 Santa Farma Ilac Sanayii A. S. Prolonged release mirabegron formulations

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138210A (ja) * 1988-08-22 1990-05-28 Ss Pharmaceut Co Ltd 圧縮成型製剤
JPH03190817A (ja) * 1989-12-01 1991-08-20 Abbott Lab 徐放性調剤単位
JPH03193734A (ja) * 1989-12-22 1991-08-23 Eisai Co Ltd 徐放性固形製剤
JPH03193733A (ja) * 1989-12-25 1991-08-23 Nikken Chem Co Ltd テオフィリンの徐放性製剤
JPH06293635A (ja) * 1993-04-08 1994-10-21 Amano Pharmaceut Co Ltd 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含む錠剤

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE791458A (fr) 1972-07-31 1973-05-16 Merck & Co Inc Produit microencapsule
JPS56122311A (en) 1980-02-29 1981-09-25 Eisai Co Ltd Lasting theophylline pharmaceutical composition
JPS5753325A (en) 1980-09-16 1982-03-30 Kobe Steel Ltd Stretching device for plastic film etc
DE3435325A1 (de) * 1983-04-09 1986-04-17 Nikken Chemicals Co., Ltd., Tokio/Tokyo Langzeitwirkende theophyllin-tablette und verfahren zu deren herstellung
US4590062A (en) 1984-04-16 1986-05-20 Tech Trade Corp. Dry direct compression compositions for controlled release dosage forms
JP2700662B2 (ja) * 1988-06-22 1998-01-21 大正製薬株式会社 被覆製剤
US5169642A (en) 1988-06-24 1992-12-08 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units
US5268182A (en) 1988-06-24 1993-12-07 Abbott Laboratories Sustained-release drug dosage units of terazosin
JP2893191B2 (ja) * 1988-11-08 1999-05-17 武田薬品工業株式会社 放出制御性マトリックス剤
JP3193733B2 (ja) 1990-04-16 2001-07-30 ユニ・チャーム株式会社 使い捨て体液処理用品の不透液性防漏シート
JP3193734B2 (ja) 1991-07-15 2001-07-30 松下電工株式会社 可変色照明システム
JPH0729927A (ja) 1993-07-07 1995-01-31 Hitachi Ltd 半導体集積回路装置の製造方法
JP3190817B2 (ja) 1996-02-19 2001-07-23 株式会社小糸製作所 灯 具

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02138210A (ja) * 1988-08-22 1990-05-28 Ss Pharmaceut Co Ltd 圧縮成型製剤
JPH03190817A (ja) * 1989-12-01 1991-08-20 Abbott Lab 徐放性調剤単位
JPH03193734A (ja) * 1989-12-22 1991-08-23 Eisai Co Ltd 徐放性固形製剤
JPH03193733A (ja) * 1989-12-25 1991-08-23 Nikken Chem Co Ltd テオフィリンの徐放性製剤
JPH06293635A (ja) * 1993-04-08 1994-10-21 Amano Pharmaceut Co Ltd 耐衝撃性腸溶性顆粒剤およびこれを含む錠剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP1025848A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1207860A4 (en) * 1999-09-02 2005-07-13 Nostrum Pharmaceuticals Inc PASTILLE TYPE FORMULATION WITH CONTROLLED RELEASE

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010024239A (ko) 2001-03-26
CA2304110C (en) 2004-03-30
CN1170540C (zh) 2004-10-13
CA2304110A1 (en) 1999-04-08
EP1025848A4 (en) 2006-06-21
JP3611456B2 (ja) 2005-01-19
KR100371523B1 (ko) 2003-02-07
US6426091B1 (en) 2002-07-30
JPH11171775A (ja) 1999-06-29
CN1272787A (zh) 2000-11-08
EP1025848A1 (en) 2000-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1999016448A1 (fr) Comprime de theophylline a liberation prolongee
AU781058B2 (en) Delayed-action form of administration containing tramadol saccharinate
AU760006B2 (en) Method for making granules with masked taste and instant release of the active particle
JP2514078B2 (ja) 圧縮成型製剤
JPH0772129B2 (ja) 持続放出性複合単位製剤
US20230240994A1 (en) Medicament-containing hollow particle
JPH0251402B2 (ja)
JPS6327424A (ja) 徐放性製剤およびその製造法
JP2005512997A (ja) タムスロシン錠
US20050226927A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
CZ20012201A3 (cs) Přípravek s řízeným uvolňováním obsahující divalproex sodný
AU2009247921B2 (en) Solid oral form with dual release profile, containing multiparticulates
US20140044780A1 (en) Extended-Release Levetiracetam and Method of Preparation
JP2009191034A (ja) 時限放出製剤
JP2007531727A (ja) Ｇａｂａｂ受容体アゴニストを含有する即時放出特性および／または制御放出特性を有する薬学的剤形
JPH04234812A (ja) 持続性製剤用顆粒
US20090136550A1 (en) Modified release formulations of diltiazem
KR102104507B1 (ko) 팔미토일-l-프롤릴-l-프롤릴-글리실-l-타이로신 나트륨을 포함하는 약제학적 제제 및 이의 제조방법
JP3929522B2 (ja) 難水溶性薬物の徐放性製剤
JP4494712B2 (ja) マルチプルユニット型徐放性製剤
US20050220863A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
US20050220874A1 (en) Pharmaceutical dosage forms having immediate release and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist
JP2002179571A (ja) 小型徐放性錠剤
WO2023182332A1 (ja) 口腔内崩壊錠用の添加剤組成物
WO2004024138A1 (ja) ジオクチルソジウムスルホサクシネート配合固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 98809696.X

Country of ref document: CN

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CN KR NO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH CY DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2304110

Country of ref document: CA

Ref document number: 2304110

Country of ref document: CA

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 09509322

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1020007003061

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1998943075

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1998943075

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1020007003061

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1020007003061

Country of ref document: KR

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1998943075

Country of ref document: EP