JP2700662B2

JP2700662B2 - 被覆製剤

Info

Publication number: JP2700662B2
Application number: JP63153817A
Authority: JP
Inventors: 康雄小沢; 亨牧
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-06-22
Filing date: 1988-06-22
Publication date: 1998-01-21
Anticipated expiration: 2013-01-21
Also published as: JPH01319417A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は被覆製剤に関し、更に詳しくは、薬物の放出
を徐放化した製剤に関する。

従来の技術従来から薬物の放出を徐放化する技術としては多くの
ものが提案されているが、代表的なものは薬剤含有固体
粒子の表面を疎水性固体物質で被覆したものである。

この薬剤含有固体粒子の表面を疎水性固体物質で被覆
したものについては、より良い薬物の放出パターンを求
めて被覆する疎水性固体物質の種類、あるいは被覆の方
法などに改良が重ねられている。

発明が解決しようとする問題点しかしながら、従来の技術では徐放化技術に関しては
改良が加えられているものの、表面の疎水性固体物質の
ために製剤が凝集するという問題については手が加えら
れていない。

問題点を解決するための手段そこで本発明者らは表面の疎水性固体物質の外側に更
に被覆を施すことを考え、様々な物質で検討を試みた結
果、高融点物質で被覆することにより前記問題点が解決
されることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、薬物を含有する固体粒子を疎水
性固体物質で被覆し、更に高融点物質で被覆した製剤で
ある。

以下、本発明を詳細に説明する。

上記薬剤を含有する固体粒子は、薬剤の一種または二
種以上を、固形製剤の製造に際して慣用の担体、例えば
トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖、シ
ョ糖、マンニット等の賦形剤、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク等の滑沢剤、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキ
シプロピルセルロース、微結晶セルロース等の崩壊剤、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤と共
に固体粒子状に形成することにより製造される。その際
固体粒子は顆粒状、ミニペレット状、ピル状等任意の形
態に形成することができ、その大きさは、平均粒径で表
現して一般に250〜3000ミクロンの範囲、好ましくは500
〜1500ミクロンの範囲内にあることが適当である。ま
た、この固体粒子は、類似の形態を有するものであれ
ば、薬剤自身の結晶であっても良い。

また、かかる固体粒子に含ませうる薬剤としては、哺
乳動物の体内での徐放性を望まれるものである限り何等
制限はなく任意の薬剤であることができ、具体的には例
えば、インドメタシン、イブプロフェン、アセトアミノ
フェン等の鎮痛消炎剤；マレイン酸クロルフェニラミン
等の抗ヒスタミン剤；ニフェジピン、硝酸イソソルビッ
ト、プロプラノロール等の循環器用剤；フマル酸第一鉄
等の鉄剤；セファレキシン等の抗生物質；テオフィリン
等の抗喘息剤；塩化カリウム等のカリウム剤；塩酸チオ
リダジン等の精神安定剤；カルバミン酸クロルフェネシ
ン等の筋弛緩剤；炭酸リチウム等の抗躁剤が挙げられ
る。

本発明で用いる疎水性固体物質としては、胃及び腸で
は容易に溶解しないが、被覆後、被膜を通して薬剤含有
固体粒子から薬剤を徐々に放出することが可能な常温で
固体の物質であり、特に融点が50〜90℃の範囲内にある
疎水性固体物質が適している。そのような疎水性固体物
質は、常温で固体の高級アルコール、高級脂肪酸、高級
脂肪酸グリセリンエステル、油脂類、ロウ類及び高級炭
化水素等の中から選ぶことができる。

前記高級アルコールとしては、例えば、セチルアルコ
ール、14−メチルヘキサデカノール、ステアリルアルコ
ール、16−メチルオクタデカノール、エイコサノール、
18−メチルノナデカノール、18−メチルエイコサノー
ル、ドコサノール、20−メチルヘンエイコサノール、20
−メチルドコサノール、テトラコサノール、22−メチル
トリコサノール、22−メチルテトラコサノール、24−メ
チルペンタコサノール、24−メチルヘキサコサノール、
オクタコサノール、ノナコサノール、ミリシルアルコー
ル、コレステロール等が挙げられ、これら高級アルコー
ルの中でも炭素原子数16〜26個のもの、殊にスチアリル
アルコールが好ましい。

前記高級脂肪酸としては、例えば、ミリスチン酸、パ
ルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、12−ヒドロキシ
ステアリン酸等が挙げられ、これら高級脂肪酸の中で
も、炭素原子数14〜22個のもの、殊にステアリン酸が好
ましい。

前記高級脂肪酸グリセリンエステルとしては、例え
ば、前記高級脂肪酸とグリセリンとのモノグリセリド、
ジグリセリド、トリグリセリド等が挙げられる。

油脂類としては、例えば、硬化大豆油、硬化ヒマシ
油、モクロウ、硬化牛脂、硬化豚脂等が挙げられ、これ
ら油脂類の中でも特に硬化ヒマシ油が好ましい。

前記ロウ類としては、例えば、カルナウバロウ、硬質
ラノリン、カンデリラロウ、ミツロウ等が挙げられ、こ
れらロウ類の中でも、カルナウバロウが特に好ましい。

前記高級炭化水素としては、例えば、パラフィン、セ
レシン、マイクロクリスタリンワックス等の好ましくは
炭素原子数16〜70個の炭化水素が挙げられ、特にパラフ
ィンが好ましい。

更に本発明において高融点物質とは、200℃以上の融
点を持ち、薬理的に不活性な物質を指す。このような高
融点物質としては、タルク、酸化チタン、リン酸水素カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒ
ドロタルサイト等の無機物、及びトウモロコシデンプ
ン、バレイショデンプン、デキストリン、乳糖、ショ
糖、ブドウ糖、マンニット等の糖類が挙げられる。

本発明の製剤は、例えば次のようにして製造すること
ができる。

まず薬剤含有固体粒子の調製であるが、公知の転動造
粒法を用いる。例えば、40〜50メッシュのショ糖結晶を
転動造粒機に仕込み、結合剤の噴霧と同時に、前記の薬
剤及び担体を散布することによって、薬物含有固体粒子
を製造する。

次に転動造粒機等の粒子転動装置中で、前記の如くし
て調製された薬剤含有固体粒子を転動させながら、該固
体粒子に結合剤を噴霧しつつ、同時に疎水性固体物質微
粉末を散布し、その散布終了後、引き続いて高融点物質
微粉末を散布する。

ここで用いる結合剤は、水及び／又はアルコールの溶
液として使用する。この結合剤としては、前記溶液に可
溶性の、薬学的に許容される高分子物質であり、例えば
メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース等のセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン、
ポリビニルアルコール等の水溶性合成高分子物質が挙げ
られる。これらはそれぞれ単独で、あるいは二種又はそ
れ以上混合してもよい。これらの中、特にメチルセルロ
ースおよびエチルセルロースが好適である。

一方、溶媒のアルコールとしては、エタノールが無毒
性なので好ましい。

また、疎水性固体物質及び高融点物質は微粉末状で使
用される。その粒径は、芯となる薬剤含有固体粒子の粒
径よりも十分に小さくなければならない。その粒径で一
般に100ミクロン以下、好ましくは10〜30ミクロンの範
囲内であることが望ましい。

このようにして、疎水性固体物質及び高融点物質の微
粉末で二層に被覆された固体粒子を乾燥して結合剤溶液
に使用した溶媒を除去することにより目的の製剤が得ら
れる。乾燥温度は該溶媒の種類により一般に約40〜約70
℃、好ましくは60〜70℃の範囲内であり、また、乾燥時
間としては通常0.5〜１時間程度とすることができる更に、このようにして製造された製剤を、疎水性固体
物質の溶融温度以上の温度で且つ望ましくは、溶融温度
プラス30℃までの範囲内の温度で加熱処理することによ
り、結合剤及び疎水性固体物質からなる被膜をより緻密
なものとすることができる。加熱処理の条件は、上記の
温度範囲、好ましくは70〜90℃の範囲の温度及び約0.5
〜10時間、好ましくは１〜３時間とすることができる。
上記の加熱処理は例えば、流動層乾燥機等により行なう
ことができる。

前記製造過程において、疎水性固体物質の使用量及び
粒径並びに加熱処理条件を適宜選択することにより、薬
剤含有固体粒子上の被膜厚さと緻密度を調節し、それに
よって該固体粒子からの薬剤の放出を自由にコントロー
ルできる。

以上述べた結合剤、疎水性固体物質微粉末及び高融点
物質の使用量は厳密に制限されるものではなく、薬剤の
種類、該薬剤を含む固体粒子の形状や大きさ、結合剤の
種類、疎水性固体物質微粉末及び高融点物質の種類や粒
径等に応じて変えることができるが、一般には、結合剤
は疎水性固体物質100重量部当り１〜30重量部、好まし
くは５〜15重量部の範囲内の量で使用する。また、疎水
性固体物質は、前記薬剤含有固体粒子100重量部当り５
〜60重量部、好ましくは10〜40重量部の範囲内の量で使
用する。高融点物質は、前記薬剤含有固体粒子100重量
部当り５〜40重量部、好ましくは10〜20重量部の範囲内
の量で使用する。

本発明の製剤は、そのままで用いることもできるが、
硬カプセルに充填して用いることもできる。

発明の効果本発明により、薬剤の放出を徐放化し、しかも調製し
た製剤同士が凝集しない優れた製剤を提供することが可
能となった。

更に、本発明の製剤は安全でしかも簡単な方法で製造
することができる。

実施例次にこの発明の実施例および試験例を示してこの発明
を更に具体的に説明する。

実施例１転動造粒法により、40〜50メッシュのショ糖結晶200g
に対し、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース５
％水溶液290gを徐々に噴霧すると同時に、無水テオフィ
リン300gとトウモロコシデンプン500gを混合した粉末を
徐々に散布し、散布終了後、造粒物を60℃で１時間乾燥
し、篩を用い、16〜32メッシュの粒子径のテオフィリン
を含む球形顆粒を調製した。

直径36cmの転動造粒機を用い、毎分150回転で回転さ
せ、この中に前記のテオフィリンを含む球形顆粒500gを
仕込み、転動させ、この顆粒表面に結合剤としてエチル
セルロース12gをエチルアルコール288gに溶かした溶液
を毎分20mlの速度で噴霧しながら、それと同時に平均粒
子径30ミクロンの硬化ヒマシ油100gを徐々に散布し、そ
の散布を終了した。引き続いて、平均粒子径30ミクロン
のタルク50gを散布し、その終了とほぼ同時に結合剤溶
液の噴霧を終了した。

この顆粒物を70℃で１時間乾燥して被覆製剤（製剤
１）を得た。

実施例２エチルセルロース19g、エチルアルコール456g、球形
顆粒（テオフイリン含有量;300mg/g−実施例１で用いた
ものと同じもの）500g、平均粒子径30ミクロンの硬化ヒ
マシ脂200g及び平均粒子径30ミクロンのタルク50gを使
用した他は前記実施例１と同様にして被覆製剤（製剤
２）を得た。

実施例３平均粒子径30ミクロンのタルク50gの代わりに、平均
粒子径15ミクロンのトウモロコシデンプン50gを使用し
た他は、前記実施例１と同様にして被覆製剤（製剤３）
を得た。

実施例４実施例１で得た製剤１を、流動層乾燥機を用いて、90
℃で１時間加熱処理して、被覆製剤（製剤４）を得た。

実施例５実施例１で得た製剤１を、実施例４に準じて90℃で３
時間加熱処理して、被覆製剤（製剤５）を得た。

実施例６実施例３で得た製剤３を、実施例４に準じて90℃で１
時間加熱処理して、被覆製剤（製剤６）を得た。

実施例７実施例３で得た製剤３を、実施例４に準じて90℃で３
時間加熱処理して、被覆製剤（製剤７）を得た。

試験例１製剤の溶出試験前記実施例１で使用の球形顆粒を対照剤１とし、前記
実施例１及び２でそれぞれ調製した製剤１及び２と対照
剤１とについて、第十一改正日本薬局方、溶出試験法第
２法（試験液として精製水を使用し、適時試料を採取し
てテオフィリンの溶出量を測定）により、テオフィリン
の溶出性を調べた。

その結果を第１図に示す。

比較例１（１）直径36cmの転動造粒機を用い、毎分150回転で回
転させ、その中に実施例１で調製した球形顆粒500gを仕
込み、転動させ、この顆粒表面に結合剤として、エチル
セルロース8gをエチルアルコール192gに溶かした溶液を
毎分20mlの速度で噴霧しながら、それと同時に平均粒子
径30ミクロンの硬化ヒマシ油を徐々に散布し、これを70
℃で１時間乾燥して顆粒（Ａ）を得た。

（２）前項（１）で得た顆粒（Ａ）を流動層乾燥機を用
いて、90℃で１時間加熱処理して製剤８を得た。

比較例２比較例１（１）で得た顆粒（Ａ）を比較例１（２）に
準じて90℃で３時間加熱処理して製剤９を得た。

試験例２製剤の凝集防止効果確認試験実施例４〜７及び比較例1,2でそれぞれ調製した製剤
4,5,6,7,8,9各々100gについて、８メッシュ及び12メッ
シュの篩を用いて分級し、篩の上に残る凝集粒子の重量
を測定した。

その結果を第１表に示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は、実施例で調製した製剤および対照剤について
の溶出性試験結果を示す溶出率−時間特性図である。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】薬物を含有する固体粒子を、50〜90℃の融
点を持つ疎水性固体物質で被覆し、更に200℃以上の融
点を持つ高融点物質で被覆した製剤。