WO1997032832A1 - Verfahren zur herstellung von fluorierten aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen heteroaromaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von fluorierten aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen heteroaromaten Download PDF

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WO1997032832A1
WO1997032832A1 PCT/EP1997/000970 EP9700970W WO9732832A1 WO 1997032832 A1 WO1997032832 A1 WO 1997032832A1 EP 9700970 W EP9700970 W EP 9700970W WO 9732832 A1 WO9732832 A1 WO 9732832A1
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alkyl
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general formula
compound
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PCT/EP1997/000970
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Wolfgang Appel
Sergej Pasenok
Hans-Jerg Kleiner
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Hoechst Research & Technology Deutschland Gmbh & Co. Kg
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D239/42—One nitrogen atom
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of fluorinated aromatic compounds of the general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 the same or different, hydrogen, F, Cl, Br, J, NO 2 , CF 3 , CN, CHO, COF, SO 2 F, SO 2 CI, OCF 3 , SCF 3 , SO 2 CF 3 , COOR 7 , CONR 8 R 9 , SO 2 R 10 , COR 1 1 or OR 12 or two residues from the group R 1 to R 6 located in the ortho position to one another together are -OC-NR 13 -CO-,
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 the same or different, independently of one another, hydrogen, C 1 -C 6 -alkyl, linear or branched, aryl, preferably phenyl, or arylalkyl, and both the alkyl radicals and the arylalkyl radicals can optionally be substituted up to three times with halogen, preferably CF 3 and CHal x H 3 .
  • x can be, and optionally two or more of the radicals R 1 to R 13 are joined together to form one or more rings, it being possible for the ring or rings to have 3 to 7 ring members,
  • MeF (II) where Me is Na, K, Cs, Rb, N (R 14 ) 4 or P (R 15 ) 4 ,
  • R 14 radicals independently of one another, may be the same or different hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, linear or branched, the alkyl radicals in turn being able to be substituted, for example, with aromatic radicals; and the four R 15 radicals, independently of one another, the same or different, can have the meaning of R 14 and can also be phenyl; in a reaction medium.
  • the substitution of aromatically bound hydrogen by fluorine is of great importance for the synthesis of bioactive substances or for the preparation of precursors to such compounds. Furthermore, it is well known that fluorine has strong and often unexpected effects on the biological activity of chemical compounds. The exchange of hydrogen for fluorine in a biologically active molecule often leads to an analogue compound with an increased or modified biological effect.
  • Patents and publications D1 to D5 generally describe the production of fluoroaromatics by directly exchanging halogen atoms with KF, CsF or (Alk) 4 N + F " .
  • KF KF
  • CsF CsF
  • Alk Alk
  • F Industrial time only used KF.
  • its use has a number of serious disadvantages.
  • the solubility of KF in most aprotic organic solvents is generally very low and is in the range of about 10 "3 mol / l or less. This means a low concentration of fluoride ions in solution and leads to de facto long reaction times, one high energy consumption and high equipment costs, and there is also a need to work at high temperatures, which often leads to the formation of by-products.
  • the Cl-F exchange usually takes place at activated aromatics at temperatures in the range of about 100 to 200 ° C and at non-activated aromatics at temperatures in the range of about 250 to 400 ° C.
  • slightly or not activated aromatics particularly drastic reaction conditions are necessary (cf. D10), with numerous by-products being formed.
  • the reactions can be carried out in a solvent or without solvent. However, the best results can be achieved using aprotic, highly polar solvents as the reaction medium.
  • Acetonitrile (CH 3 CN), dimethylformamide (DMFA), dimethylacetamide (DMAA), N-methylpyrrolidone (NMP), dimethyl sulfoxide (DMSO), tetramethylene sulfone (sulfolane or TMS), hexamethylphosphoric triamide (HMPA), pyridylonitrile (pyridylonitrile) were used as solvents (PhCN) used.
  • the rate of fluorination with KF on the same substrate increases depending on the solvent as follows: acetonitrile (CH 3 CN) - N-methylpyrrolidone (NMP) - tetramethylene sulfone (sulfolane) - dimethyl sulfoxide (DMSO) (see D6).
  • HMPA HMPA shows excellent properties as a solvent for Halex reactions, but because of its toxicity for industrial processes it is out of the question.
  • R 16 is an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms, which can be linear or branched, phenyl, benzyl, cycloalkyl, OR 25 or NR 26 R 27 , where R 25 to R 27, independently of one another, identically or differently, are an alkyl radical with 1 mean up to 4 carbon atoms, which can be linear or branched, and
  • R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 independently of one another, identically or differently, denote hydrogen, phenyl or a C 1-6 alkyl radical, linear or branched,
  • the method of the invention has the following advantages.
  • the compounds of the general formulas III to V are high-boiling, thermally stable, non-toxic or only slightly toxic liquids.
  • solubility of, for example, KF in reaction media of the general formulas III to V is substantially better, especially at elevated temperatures, than in TMS, NMP, DMAA and comparable to DMSO, so that the fluorination of aromatics takes place completely without any great technical effort by means of halogen exchange and the response time and energy consumption are reduced
  • the compounds of the general formulas III to V cover a broad spectrum of boiling points, so that by selecting a suitable compound depending on the boiling point of the expected target product, in almost all cases the reaction mixture can be worked up after the fluorination by separating the reaction mixture by distillation .
  • the compounds of the general formulas III to V can already provide these advantages if they are present in reaction media for the Halex reaction. That is, they are an addition to an otherwise common reaction medium for fluorination by halogen exchange. In this way, the advantages of the invention can already be achieved.
  • the proportion of compound of the general formulas III to V is variable, since even small additives are able to ensure a positive influence on the Halex reaction.
  • the proportion of compounds of the general formulas III to V which is present in the reaction medium according to the invention is preferably 1.0 to 100 mol%, in particular 5.0 to 80 mol% and particularly preferably 10 to 60 mol%, based on the compound corresponding to formula I, but in which the radical R 1 to R 6 which is fluorine in formula I is Cl or Br.
  • a proportion of more than 50% by weight (wt / wt) based on the total weight of the reaction medium is particularly expedient.
  • the 1-alkyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1-oxides of the general formula III, 1-alkyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1-oxides, which are suitable according to the invention as diluents or solvents of the general formula IV and / or 1-alkylphospholan-1-oxides of the general formula V are for the most part commercially available and thus available.
  • Compounds of the general formulas III to V which are not commercially available can be synthesized in a simple manner by processes familiar to the person skilled in the art. Examples of syntheses can be found, inter alia, in DE-A 2826621 or DE-A 35 14451.
  • reaction media mentioned can be used as a diluent, solvent or additive to such agents.
  • the compounds according to the invention can be used in pure form or in a mixture of more than one compound.
  • the various compounds belonging to the general formulas III to V have different boiling points. Depending on the boiling point of the aromatic starting materials and products and depending on the desired product work-up, a compound tailored to each individual case or an optimal mixture of several compounds of the formulas III to V can be selected, be it as an additive to other reaction media or as a pure reaction medium Form or in a mixture.
  • Particularly preferred among the compounds of the general formulas III to V in the context of the invention are 1-methyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1-oxide (same as purple), 1-methyl-2,5-dihydro- 1 H-phosphol-1-oxide (same as compound IVa) and / or 1-methyl-phospholan-1-oxide (same as compound Va), ie it is advantageous Fluorination is carried out by halogen exchange in one or more compounds of the general formulas III, IV and / or V, in which R 16 is methyl and R 17 to R 24 are hydrogen.
  • the process according to the invention is further modified in such a way that the fluorination is carried out by halogen exchange in 1-alkylphospholan-1-oxides of the general formula V; 1-methyl-phospholan-1-oxide (same as compound Va).
  • the process according to the invention is applicable to a large number of compounds corresponding to the general formula I, in which case also substrates which include structures of the formula I as an aromatic subunit in a larger molecule are to be counted.
  • R 1 'to R 5' the same or different, hydrogen, F, Cl, Br, J, NO 2 , CF 3 , CN, CHO, COF, SO 2 F, SO 2 CI, OCF 3 , SCF 3 , SO 2 CF.
  • R 1 ' to R 4' the same or different, hydrogen, F, Cl, Br, J, NO 2 , CF 3 , CN, CHO, COF, SO 2 F, SO 2 CI, OCF 3 , SCF 3 , SO 2 CF.
  • R 1 ' to R 4' have the same meaning as in formula VIII and shark stands for Cl or Br.
  • the process according to the invention can also be used to prepare compounds of the general formula X, XI and XII or XIII
  • R 1 ' to R 3' are the same or different, hydrogen, F, Cl, Br, J, NO 2 , CF 3 , CN, CHO, COF, SO 2 F, SO 2 CI, OCF 3 , SCF 3 , SO 2 CF. 3 , COOR 7 , CONR 8 R 9 , SO 2 R 10 , COR 11 or OR 12 or, where possible, two radicals from the group R 1 ' to R 3' located in the ortho position to one another together -OC-NR 13 Are -CO-, with R 7 to R 13 as in formula I,
  • R 1 ' to R 3' have the meaning given in the formulas X to XIII and shark stands for Cl or Br.
  • the fluorination by halogen exchange is carried out at temperatures in the range from about room temperature to the boiling point of the reaction medium or the starting materials, which correspond to compounds of the general formula I, depending on which boiling point is lower .
  • temperatures can usually be kept lower without sacrificing the speed of the reaction.
  • the Halex process according to the invention is characterized in that the fluorination is carried out by halogen exchange at temperatures in the range from about 40 ° C. to about 270 ° C. In a particularly preferred modification, the reaction temperatures are in the range from about 60 ° C. to about 220 ° C.
  • the fluorinating agents which can be used according to the invention basically include all compounds of the formula II (MeF) in which Me represents an alkali metal, ammonium, phosphonium or an alkylammonium or alkyl or arylphosphonium radical derived from ammonium or phosphonium.
  • Me represents an alkali metal, ammonium, phosphonium or an alkylammonium or alkyl or arylphosphonium radical derived from ammonium or phosphonium.
  • Compounds such as sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride, tetramethylammonium fluoride and other tetraalkylammonium fluorides in which Alkyl represents ethyl, n-propyl, n-butyl. Tetraphenylphosphoium fluoride is also particularly useful.
  • potassium fluoride is particularly preferred because of its low price.
  • the fluorinating agents are used in an amount sufficient to achieve the desired level of halogen exchange. Their stoichiometric use is preferred, based on the amount of the starting compound which corresponds to the compound of the formula I. Use in excess is also preferred, particularly preferably 1.1 to 2.0 times the molar amount based on the mol of the halogen atoms to be replaced in the starting compound or compounds.
  • the efficiency of the reaction media used according to the invention can optionally be further improved by adding catalytically active compounds. In general, all the expert can do this for. B. from the references cited known catalysts.
  • the catalysts which can be used include (R “ ) 4 N + Hal " with shark equal to Cl or Br and R “ equal to C r C 4 alkyl, linear or branched; (R '" ) 4 P + Hal " with shark equal Cl or Br and R '" equal to C r C 4 alkyl, linear or branched, or aryl, preferably phenyl; Crown ether; Polyethylene glycols and / or pyridinium salts.
  • the process of the invention is particularly advantageous with the addition of catalytically effective amounts of tetramethylammonium chloride, tetrabutylammonium chloride, tetraphenylphosphonium bromide, 18-crown-6, PEG and / or R 28 R 29 Np-pyridinium-R 30 , in which R 28 to R 30 preferably an alkyl radical mean with 1 to 8 carbon atoms, which can be linear or branched.
  • the work-up of the reaction mixture after the fluorination can, as already indicated, advantageously be carried out by separating the reaction mixture by distillation and enables the solvents to be isolated and recycled.
  • the mixture is poured into an excess of water and the products obtained are filtered off or extracted with organic solvents.
  • the extraction of the compounds of the general formulas III to V can be carried out in a simple manner and completely from reaction solutions in perforators continuously with dichloromethane or trichloromethane.
  • the desired target products are obtained with extraordinary purity.
  • products with a degree of purity of the crude product> 90% are generally available according to the procedure described here. It is noteworthy, for example, that, apart from the compounds of the general formulas III to V, it is hardly possible to extract any impurities and that, after the solvent has been stripped off, crude products which are> 95% pure are obtained.
  • the invention also relates to the use of 1-alkyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1-oxides of the general formula III, 1-alkyl-2,5-dihydro-1H-phosphol-1-oxides of the general formula IV and / or 1-alkyl-phospholan-1-oxides of the general formula V,
  • R 16 is an alkyl radical with 1 to 8 carbon atoms, which can be linear or branched, phenyl, Is benzyl, cycloalkyl, OR 25 or NR 26 R 27 , where R 25 to R 27, independently of one another, identically or differently, denote an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, which may be linear or branched, and
  • R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 independently of one another, identically or differently, denote hydrogen, phenyl or a C 1-4 alkyl radical, linear or branched,
  • reaction medium as a reaction medium, diluent, solvent or addition to such media and agents to the starting compounds in the preparation of fluorinated aromatic compounds of the general formula I.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 the same or different, hydrogen, F, Cl, Br, J, NO 2 , CF 3 , CN, CHO, COF, SO 2 F, SO 2 CI, OCF 3 , SCF 3 , SO 2 CF 3 , COOR 7 , CONR 8 R 9 , SO 2 R 10 , COR 11 or OR 12 are together or two residues from the group R 1 to R 6 which are in the ortho-position to one another -OC-NR 13 -CO-,
  • R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 , R 13 the same or different, independently of one another hydrogen, C r C 6 alkyl, linear or branched, aryl, preferably phenyl, or arylalkyl , and both the alkyl radicals and the arylalkyl radicals can optionally be substituted up to three times with halogen, where they can preferably be CF 3 and CHal x H 3.x , and
  • radicals R 1 to R 13 are joined together to form one or more rings, it being possible for the ring or rings to have 3 to 7 ring members,
  • the remaining radicals from the group R 1 to R 6 may all be hydrogen
  • R 14 radicals independently of one another, may be the same or different hydrogen, C 1 -C 8 -alkyl, linear or branched, the alkyl radicals in turn being able to be substituted, for example, with aromatic radicals; and the four radicals R 15 , independently of one another, the same or different, have the meaning of R 14 and can also be phenyl.
  • reaction mixture was poured into an excess of water and the solid constituents were filtered off, optionally extracted with CH 2 Cl 2 to obtain liquid products, washed with water and dried.
  • product mixture obtained can be analyzed with GC, GCMS and 19 F NMR.
  • the products are further purified by recrystallization from suitable solvents or fractional distillation at atmospheric pressure or under reduced pressure.
  • Table 1 gives an overview of the substrates used in the examples, which were used for fluorination by halogen exchange Reaction media, the further reaction conditions, the conversion and the yield of the overall product.
  • Tetraphenylphosphonium as catalyst Cf. 12a * comparative example taken from D14 Example 15

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Abstract

Es ist bekannt, fluorierte aromatische Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin W, X, Y, Z, R1 und R2 die in der Beschreibung angegebene Bedeutung annehmen können, aus korrespondierenden, Cl oder Br enthaltenden Verbindungen mit Fluoriden wie z.B. KF unter Halogenaustausch in einem Reaktionsmedium herzustellen. Erfindungsgemäß wird die Halexreaktion in einem Reaktionsmedium enthaltend Verbindungen der allgemeinen Formeln (III), (IV) und/oder (V), worin R?16 bis R24¿ die in der Beschreibung angegebene Bedeutung besitzt, durchgeführt. Hierdurch gelingt es besonders vorteilhaft ein Verfahren bereitzustellen, welches die Anwendung schonenderer Bedingungen unter gleichzeitig hoher Ausbeute bei weniger Nebenproduktanfall zuläßt. Fluorierte aromatische Verbindungen der Formel (I) z.B. als Intermediate für die Wirkstoffsynthese.

Description

Beschreibung
Verfahren zur Herstellung von fluorierten Aromaten und fluorierten stickstoffhaltigen Heteroaromaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von fluorierten aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
W N oder CR3 ist,
X N oder CR4 ist,
Y N oder CR5 ist,
Z N oder CR6 ist,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR1 1 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 bis R6 zusammen -OC-NR13-CO- sind,
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, C^Cg-Alkyl, linear oder verzweigt, Aryl, bevorzugt Phenyl, oder Arylalkyl, sein können, und sowohl die Alkylreste als auch die Arylalkylreste gegebenenfalls bis zu dreifach mit Halogen substituiert sein können, wobei sie bevorzugt CF3 und CHalxH3.x sein können, und gegebenenfalls zwei oder mehr der Reste R1 bis R13 zu einem oder mehreren Ringen miteinander verbunden sind, wobei der oder die Ringe 3 bis 7 Ringglieder aufweisen können,
mit den Maßgaben, daß
(i) W , X und Y nicht gleichzeitig N sein dürfen;
(ii) wenigstens einer der Reste R1 bis R6 Fluor sein muß; und
(iii) a) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mono- kernhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der verbleibenden Reste aus der
Gruppe R1 bis R6 NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3,
CONR8R9, SO2R10, COR11 ist; und b) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mehrfach- kemhalogenierte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R6 alle Wasserstoff sein dürfen,
durch Umsetzung von der Formel I entsprechenden Verbindungen, worin jedoch derjenige der Reste R1 bis R6 , welcher in Formel I Fluor sein muß, Cl oder Br ist,
mit Fluoriden der allgemeinen Formel II
MeF (II) worin Me für Na, K, Cs, Rb, N(R14)4 oder P(R15)4 steht,
wobei die vier Reste R14, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, C,-C8-Alkyl, linear oder verzweigt, sein können, wobei die Alkylreste wiederum beispielsweise mit aromatischen Resten substituiert sein können; und die vier Reste R15, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, die Bedeutung von R14 besitzen können und zusätzlich auch noch Phenyl sein können; in einem Reaktionsmedium. Die Substitution von aromatisch gebundenem Wasserstoff durch Fluor hat große Bedeutung für die Synthese von bioaktiven Substanzen respektive für die Herstellung von Vorstufen zu solchen Verbindungen. Ferner ist es allgemein bekannt, daß Fluor starke und oftmals unerwartete Effekte auf die biologische Aktivität von chemischen Verbindungen hat. Der Austausch von Wasserstoff gegen Fluor in einem biologisch aktiven Molekül führt oft zu einer analogen Verbindung mit erhöhter oder modifizierter biologischer Wirkung.
Neben der Direktfluorierung ist die Herstellung von Fluoraromaten durch Austausch eines Halogens (Cl, Br) gegen Fluor (sogenannter "Halexprozess") eine äußerst wertvolle Reaktion, die von großer industrieller Bedeutung ist.
Zum näheren druckschriftlichen Stand der Technik werden die
D1 = Finger et al., J. Am. Chem. Soc. 87 (1965) 430,
D2 = DE-A 27 24 367,
D3 = EP-A-0 164619,
D4 = Dmowski et al., J. Fluor. Chem., 41(2) (1988) 241 ,
D5 = Banks et al., J. Fluor. Chem., 46 (1990) 529,
D6 = Clark et al., Tetrahedron Lett., 28 (1987), 111 ,
D7 = Deutsch et al., Synth. Chem., 55 (1991 ), 335,
D8 = JP-A-87 105 097,
D9 = JP-A-90 83 364,
D10= Pews et al., J. Fluor., Chem., 50 (1990) 365 ff.,
D11 = CA 105:60401 c zu JP 61 50945,
D12= CA 104: 129611 v zu JP 60237 051 ,
D13= CA 115:135672j zu JP 03 077-850 A,
D14= CA 109:92482d zu DE 36 37 156 und
D15= CA 113:175049b zu JP 02 111-624
genannt. Die Patente und Publikationen D1 bis D5 beschreiben allgemein die Herstellung von Fluoraromaten durch direkten Austausch von Halogenatomen mit KF, CsF oder (Alk)4N+F". Allerdings wird wegen der hohen Kosten von CsF oder (Alk)4N+F" zur Zeit industriell ausschließlich KF benutzt. Dessen Anwendung weist jedoch eine Reihe gravierender Nachteile auf.
Die Löslichkeit von KF in den meisten aprotischen organischen Lösungsmitteln ist im allgemeinen sehr gering und liegt im Bereich von etwa 10"3 mol/l oder weniger. Dies bedeutet eine niedrige Konzentration von Fluorid-Ionen in Lösung und führt zu de facto langen Reaktionszeiten, einem hohen Energieverbrauch und zu hohen Apparatekosten. Außerdem ergibt sich hieraus auch die Notwendigkeit bei hohen Temperaturen zu arbeiten, was häufig zur Bildung von Nebenprodukten führt.
Der Cl-F Austausch findet bei aktivierten Aromaten üblicherweise bei Temperaturen im Bereich von etwa 100 bis 200 °C und bei nicht aktivierten Aromaten bei Temperaturen im Bereich von etwa 250 bis 400 °C statt. Bei gering oder nicht aktivierten Aromaten sind besonders drastische Reaktionsbedingungen nötig (vgl. D10), wobei zahlreiche Nebenprodukte entstehen. Die Reaktionen können in einem Lösemittel oder ohne Lösemittel durchgeführt werden. Die besten Ergebnisse lassen sich jedoch unter Verwendung von aprotischen, hochpolaren Lösemitteln als Reaktionsmedium erzielen.
Als Lösemittel wurden Acetonitril (CH3CN), Dimethylformamid (DMFA), Dimethylacetamid (DMAA), N-Methylpyrrolidon (NMP), Dimethylsulfoxid (DMSO), Tetramethylensulfon (Sulfolan oder TMS), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), Pyridylnitril (PyrCN) oder Benzonitril (PhCN) verwendet.
CH3CN und DMFA sind wegen ihrer niedrigen Siedepunkte (80 °C bzw 150 °C) nur für den Austausch von hoch aktivierten Halogenatomen geeignet. Hohe Ausbeuten an fluorhaltigen Produkten erzielt man häufig unter Verwendung von DMSO als Lösemittel, dessen hervorragendes Lösevermögen für anorganische Salze bekannt ist. Allerdings führt die niedrige thermische Stabilität von DMSO zu einer Zerstzung in (CH3)2S und (CH3)SO2. Diese Zersetzungsprodukte wiederum führen zu einer entsprechend starken und nach Möglichkeit zu vermeidenden Geruchsbelastung.
Iπ der Regel nimmt die Geschwindigkeit der Fluorierung mit KF beim gleichen Substrat in Abhängigkeit vom Lösemittel folgendermaßen zu: Acetonitril (CH3CN) - N-Methylpyrrolidon (NMP) - Tetramethylensulfon (Sulfolan) - Dimethylsulfoxid (DMSO) (vergl. D6).
Hervorragende Eigenschaften als Lösemittel für Halex-Reaktionen zeigt (HMPA), das aber wegen seiner Toxizität für industrielle Prozesse nicht in Frage kommt.
Um die Löslichkeit von KF im Reaktionsgemisch zu erhöhen und dementsprechend seine Fluorierungsaktivität zu verbessern, sind zahlreiche Katalysatoren verwendet worden. So propagiert die D7 den Zusatz von Kronenethern oder Polyethylenglykol (PEG), während die D8 und D9 die Zugabe von Ammonium- bzw. Phosphoniumsalzen vorschlagen. Ein Zusatz von Katalysatoren bedeutet jedoch im allgemeinen höhere Kosten. Es wird eine zusätzliche Abwasserbelastung verursacht und häufig katalysieren die Zusätze nicht in befriedigender Weise.
Angesichts des hierin angegebenen und diskutierten Standes der Technik war es mithin Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren der eingangs erwähnten Gattung anzugeben, das die Herstellung definierter Zielverbindungen in guter Ausbeute mit hoher Selektivität erlaubt. Das neue Verfahren soll für den großtechnischen Einsatz tauglich sein, möglichst wenig umweltbelastend und gleichzeitig mit relativ einfachen Mitteln kostengünstig zu realisieren sein. Dabei soll das Verfahren insbesondere von den oben erwähnten Nachteilen, die bislang den im Stand der Technik vorhandenen Verfahren anhaften, möglichst weitgehend frei sein.
Gelöst werden diese sowie weitere nicht näher angegebene Aufgaben durch ein Verfahren der eingangs erwähnten Art mit dem Merkmal des kennzeichnenden Teils des Anspruches 1. Zweckmäßige Abwandlungen des Verfahrens der Erfindung werden in den von Anspruch 1 abhängigen Unteransprüchen unter Schutz gestellt. Eine zur Erfindung gehörende Verwendung ist Gegenstand der Ansprüche 11 und 12. Dadurch, daß die Fluorierung durch Halogenaustausch in einem Reaktionsmedium enthaltend 1-Alkyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1 -oxide der allgemeinen Formel III, 1- Alkyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxide der allgemeinen Formel IV und/oder 1-Alkyl- phospholan-1 -oxide der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000008_0001
worin
R16 ein Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der linear oder verzweigt sein kann, Phenyl, Benzyi, Cycloalkyl, OR25 oder NR26R27 ist, wobei R25 bis R27 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, der linear oder verzweigt sein kann, und
R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, Phenyl oder einen C^g-Alkyl-Rest, linear oder verzweigt, bedeuten,
durchgeführt wird, gelingt es besonders vorteilhaft ein Verfahren bereitzustellen, 7 welches die bekannten Verfahren sowohl hinsichtlich der Selektivität, der Ausbeute als auch der Qualität der resultierenden Verfahrensprodukte in nicht ohne weiteres vorhersehbarer Weise verbessert.
Es wurde überraschend gefunden, daß es bei Verwendung der an sich literaturbekannten Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und/oder V als Losemittel zu einer starken Reaktionsbeschleunigung kommen kann, wodurch die Halex-Reaktion bei erheblich niedrigerer Temperatur und damit unter deutlich schonenderen Bedingungen durchgeführt werden kann, als es bislang möglich war Hierdurch wird gleichfalls die Bildung von Nebenprodukten zurückgedrängt oder vollständig vermieden
Insbesondere weist das Verfahren der Erfindung folgende Vorteile auf'
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V sind hochsiedende, thermisch stabile, nicht oder nur äußerst gering toxische Flüssigkeiten.
Gleichzeitig ist die Löslichkeit von beispielsweise KF in Reaktionsmedien der allgemeinen Formeln III bis V wesentlich besser, besonders bei erhöhten Temperaturen, als in TMS, NMP, DMAA und vergleichbar mit DMSO, so daß die Fluorierung von Aromaten mittels Halogenaustausch ohne großen technischen Aufwand vollständig stattfindet und die Reaktionszeit und der Energieverbrauch reduziert werden
Darüberhinaus ist die thermische Belastbarkeit von Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V deutlich höher im Vergleich zum beispielsweise im Stand der Technik bekannten und häufig eingesetzten DMSO. So werden nach 7 Tagen bei 250 °C maximal 1 ,4 % kohleartige Zersetzungsprodukte gefunden, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel V mit R17 bis R24 = Wasserstoff und R16 = Methyl eingesetzt wird
Unter anderem dadurch ist der Einsatz von Verbindungen der allgemeinen Formel III bis V in oder als Reaktionsmedien für die Halex-Reaktion insgesamt gesehen ein umweltfreundlicher chemischer Prozess.
Schließlich decken die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V ein breites Spektrum von Siedepunkten ab, so daß durch gezielte Auswahl einer geeigneten Verbindung in Abhängigkeit vom Siedepunkt des erwarteten Zielprodukts in fast allen Fällen eine Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach der Fluorierung durch destillative Auftrennung des Reaktionsgemisches erfolgen kann.
Hierdurch ist es ferner möglich, auch die Verbindungen der allgemeinen Formel III bis V zu isolieren und falls gewünscht wieder zu recyclieren.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III bis V können im Rahmen der Erfindung diese Vorteile bereits dann zur Verfügung stellen, wenn sie in Reaktionsmedien für die Halex-Reaktion enthalten sind. D. h., daß sie einen Zusatz zu einem ansonsten gebräuchlichen Reaktionsmedium für die Fluorierung mittels Halogenaustausch darstellen. Hierdurch lassen sich die Vorteile der Erfindung bereits erzielen. Der Anteil an Verbindung der allgemeinen Formeln III bis V ist dabei variabel, da schon kleine Zusätze eine positive Beeinflußung der Halex- Reaktion zu gewährleisten in der Lage sind. Der Anteil an Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V, die im Reaktionsmedium erfindungsgemäß enthalten ist, beträgt vorzugsweise 1 ,0 bis 100 mol-%, insbesondere 5,0 bis 80 mol-% und besonders bevorzugt 10 bis 60 mol-%, bezogen auf die der Formel I entsprechenden Verbindung, worin jedoch derjenige der Reste R1 bis R6, welcher in Formel I Fluor ist, Cl oder Br ist.
Zweckmäßig ist insbesondere ein Anteil von mehr als 50 Gew.-% (wt/wt) bezogen auf das gesamte Gewicht des Reaktionsmediums.
In besonderer Verfahrensvariante ist es jedoch bevorzugt, 1-Alkyl-2,3-dihydro-1H- phosphol-1 -oxide der allgemeinen Formel III, 1-Alkyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 - oxide der allgemeinen Formel IV und/oder 1 -Alkyl-phospholan-1 -oxide der allgemeinen Formel V als Reaktionsmedium für die Halex-Reaktion einzusetzen. Damit ist gemeint, daß der wesentliche Teil des Reaktionsmediums durch die genannten Verbindungen gebildet wird. Dann treten die erfindungsgemäßen Vorteile besonders ausgeprägt hervor. Hierbei sind zwar auch nebengeordnete Mengen anderer Losungs- oder Verdünnungsmittel nicht ausgeschlossen, deren Zusatz ist jedoch auf geringe Anteile (< 10 Gew-% (wt/wt)) beschränkt.
Die als Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel erfindungsgemäß in Frage kommenden 1-Alkyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxide der allgemeinen Formel III, 1- Alkyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxide der allgemeinen Formel IV und/oder 1-Alkyl- phospholan-1 -oxide der allgemeinen Formel V sind zum überwiegenden Teil kommerziell erhältlich und damit verfügbar. Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V, welche nicht käuflich verfügbar sind, lassen sich auf einfache Weise nach dem Fachmann geläufigen Verfahren synthetisieren. Beispiele für Synthesen finden sich unter anderem in der DE-A 2826621 oder der DE-A 35 14451.
Beispielsweise geht eine besonders bevorzugte Herstellungsroute für 1-Methyl-2,5- dihydro-1 H-phosphol-1-oxid (Verbindung IVa) vom Butadien aus und verläuft entsprechend der folgenden Reaktionsskizze 1 :
Figure imgf000011_0001
Reaktionsskizze 1
Weitere beispielhafte Routen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V starten beim Ethylenoxid (vgl. Reaktionsskizze 2).
o
PCI- -r> CI2POCH2CH2CI /~\
Reaktionsskizze 2 9
o o
Figure imgf000012_0001
o
Die genannten Reaktionsmedien können wie bereits erwähnt als Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Zusatz zu solchen Mitteln eingesetzt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in reiner Form oder im Gemisch von mehr als einer Verbindung eingesetzt werden.
Die verschiedenen zu den allgemeinen Formeln III bis V gehörenden Verbindungen haben unterschiedliche Siedepunkte. Je nach Siedepunkt der aromatischen Edukte und Produkte und abhängig von der angestrebten Produktaufarbeitung kann eine für jeden einzelnen Fall maßgeschneiderte Verbindung oder eine optimale Mischung mehrerer Verbindungen der Formeln III bis V ausgewählt werden, sei es als Zusatz zu anderen Reaktionsmedien, sei es als Reaktionsmedium in reiner Form oder im Gemisch.
Zu bevorzugt erfindungsgemäß einzusetzenden Verbindungen gehören unter anderem
1-Methyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1-oxid,
1 -Ethyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1 -n-Propyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1-iso-Propyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1-oxid,
1 -n-Butyl-2,3-dihydro-1 H-ρhosphol-1 -oxid,
1 -iso-Butyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid, 1 -sec-Butyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1-n-Pentyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1-oxid,
1-n-Hexyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1-oxid,
1 -Methyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1 -Ethyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1 -n-Propyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1 -iso-Propyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1-n-Butyl-2,5-dihydro-1H-phosphol-1-oxid,
1-iso-Butyl-2,5-dihydro-1H-phosphol-1-oxid,
1 -sec-Butyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid,
1 -n-Pentyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1-oxid,
1-n-Hexyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1-oxid,
1 -Methyl-phospholan-1 -oxid,
1 -Ethyl-phospholan-1 -oxid,
1 -n-Propyl-phospholan-1 -oxid,
1 -iso-Propyl-phospholan-1 -oxid,
1 -n-Butyl-phospholan-1 -oxid,
1 -iso-Butyl-phospholan-1 -oxid,
1 -sec-Butyl-phospholan-1 -oxid,
1 -tert-Butyl-phospholan-1 -oxid,
1 -n-Pentyl-phospholan-1 -oxid,
1 -neo-Pentyl-phospholan-1 -oxid,
1 -n-Hexyl-phospholan-1 -oxid,
1 -n-Heptyl-phospholan-1 -oxid,
1 -n-Octyl-phospholan-1 -oxid,
1 -Dimethylamino-phospholan-1 -oxid,
1 -Diethylamino-phospholan-1 -oxid, und/oder
1 -Phenoxy-phospholan-1 -oxid.
Besonders bevorzugt unter den Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V sind im Rahmen der Erfindung 1 -Methyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1-oxid (gleich Verbindung lila), 1-Methyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1-oxid (gleich Verbindung IVa) und/oder 1-Methyl-phospholan-1-oxid (gleich Verbindung Va), d.h. vorteilig wird die Fluorierung durch Halogenaustausch in einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und/oder V durchgeführt wird, worin R16 Methyl bedeutet und R17 bis R24 Wasserstoff sind.
In besonders zweckmäßiger Weise ist das erfindungsgemäße Verfahren weiters dahingehend modifiziert, daß die Fluorierung durch Halogenaustausch in 1 -Alkyl- phospholan-1 -oxiden der allgemeinen Formel V durchgeführt wird, ganz besonders zweckmäßig ist 1-Methyl-phospholan-1-oxid (gleich Verbindung Va).
Das erfindungsgemäße Verfahren ist auf eine Vielzahl von zur allgemeinen Formel I korrespondierenden Verbindungen anwendbar, wobei hierzu auch solche Substrate zu rechnen sind, die Strukturen der Formel I als aromatische Untereinheit in einem größeren Molekül umfassen.
In zweckmäßiger Verfahrensmodifikation werden im Rahmen der Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000014_0001
worin
R1 ' bis R5' gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 ' bis R5' zusammen -OC-NR13-CO- sind, mit R7 bis R13 wie bei Formel I, wobei, für den Fall, daß die Verbindung der Formel VI eine aromatische mono- kemhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der Reste aus der Gruppe R1 bis R5' NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3, CONR8R9, SO2R10, COR11 ist; und für den Fall, daß die Verbindung der Formel VI eine aromatische mehrfach-kernhalogenierte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R5 alle Wasserstoff sein dürfen,
aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII
Figure imgf000015_0001
worin
Hai für Cl oder Br steht und R1 ' bis R5' die bei Formel VI angegebene Bedeutung besitzen, hergestellt
Mit gutem Erfolg werden erfindungsgemäß auch Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
w
Figure imgf000015_0002
worin
R1 ' bis R4' gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 ' bis R4' zusammen -OC-NR13-CO- sind, mit R7 bis R13 wie bei Formel I, wobei, für den Fall, daß die Verbindung der Formel VIII eine heteroaromatische mono-kernhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der Reste aus der Gruppe R1 ' bis R4' NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3, CONR8R9, SO2R10, COR11 ist, und für den Fall, daß die Verbindung der Formel VIII eine heteroaromatische mehrfach-kernhalogemerte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R4 alle Wasserstoff sein dürfen,
aus den entsprechenden chlorierten oder bromierten Verbindungen der allgemeinen Formel IX
K
Figure imgf000016_0001
worin
R1 ' bis R4' die Bedeutung wie bei Formel VIII haben und Hai für Cl oder Br steht hergestellt.
Schließlich läßt sich das erfindungsgemaße Verfahren in besonders bevorzugter Ausgestaltung auch dazu nutzen, Verbindungen der allgemeinen Formel X, XI und XII oder XIII
Figure imgf000016_0002
H
(XIII),
Figure imgf000016_0003
worin
R1 ' bis R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder wo es möglich ist zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 ' bis R3' zusammen -OC-NR13-CO- sind, mit R7 bis R13 wie bei Formel I,
aus den entsprechenden chlorierten oder bromierten Verbindungen der allgemeinen Formeln Xa, Xla und Xlla oder Xllla
Figure imgf000017_0001
(Xllla),
Figure imgf000017_0002
worin
R1 ' bis R3' die bei den Formeln X bis XIII angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Cl oder Br steht, herzustellen.
Insbesondere bei den stickstoffhaltigen Heteroaromaten, wie den Pyridinabkömmlingen der Formel VIII versteht es sich, daß auch solche fluorierten Aromaten mit Erfolg herstellbar sind, die Bestandteil eines größeren Molekülverbands sind, wie es mit folgender Formel Villa angedeutet werden kann:
(Villa),
Figure imgf000018_0001
worin die Reste R' die bei Formel VIII angegebene Bedeutung besitzen.
Weiters bevorzugt ist es im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahren, daß die Fluorierung durch Halogenaustauch bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums oder der Edukte, welche zu Verbindungen der allgemeinen Formel I korrespondieren, durchgeführt wird, je nachdem, welche Siedetemperatur niedriger ist. Hierbei ist verglichen zu den bislang bekannten Verfahren insbesondere hervorzuheben, daß die Temperaturen üblicherweise niedriger gehalten werden können, ohne daß im Hinblick auf die Geschwindigkeit der Reaktion Einbußen hinzunehmen wären.
In zweckmäßiger Ausgestaltung kennzeichnet sich das erfindungsgemäße Halex- Verfahren dadurch, daß die Fluorierung durch Halogenaustauch bei Temperaturen im Bereich von etwa 40 °C bis etwa 270 °C durchgeführt wird. In besonders bevorzugter Modifikation liegen die Reaktionstemperaturen im Bereich von etwa 60 °C bis etwa 220 °C.
Zu den erfindungsgemäß einsetzbaren Fluorierungsmitteln gehören grundsätzlich alle Verbindungen der Formel II (MeF), worin Me für ein Alkali-Metall, Ammonium, Phosphonium oder einen vom Ammonium oder Phosphonium abgeleiteten Alkylammonium- bzw. Alkyl- oder Arylphosphoniumrest steht. Zweckmäßig sind Verbindungen wie Natriumfluorid, Kaliumfluoπd, Cäsiumfluorid, Tetramethylammoniumfluorid sowie weitere Tetraalkylammoniumfluoride, in denen Alkyl für Ethyl, n-Propyl, n-Butyl steht. Besonders zweckmäßig ist auch Tetraphenylphosphoiumfluorid. Unter den im Rahmen der Erfindung mit Erfolg einsetzbaren Fluor liefernden Verbindungen der allgemeinen Formel II (MeF) ist jedoch auf Grund seines niedrigen Preises besonders Kaliumfluorid bevorzugt.
Die Fluorierungsmittel werden in einer Menge eingesetzt, die ausreicht, das gewünschte Maß des Halogenaustauschs zu erreichen. Bevorzugt ist ihr stöchiometrischer Einsatz bezogen auf die Menge der Ausgangsverbindung, welche zur Verbindung der Formel I korrespondiert. Bevorzugt ist auch ein Einsatz im Überschuß, besonders bevorzugt die 1,1 bis 2,0-fache molare Menge bezogen auf die Mol der zu ersetzenden Halogenatome in der oder den Ausgangsverbindungen.
Die an sich besonders hohe Effizienz der erfindungsgemäß eingesetzten Reaktionsmedien kann gegebenenfalls durch Zugabe von katalytisch wirkenden Verbindungen weiter verbessert werden. Allgemein lassen sich alle dem Fachmann hierfür z. B. aus den eingangs zitierten Literaturstellen bekannten Katalysatoren einsetzen. Zu den einsetzbaren Katalysatoren gehören unter anderem (R")4N+Hal" mit Hai gleich Cl oder Br und R" gleich CrC4-Alkyl, linear oder verzweigt; (R'")4P+Hal" mit Hai gleich Cl oder Br und R'" gleich CrC4-Alkyl, linear oder verzweigt, oder Aryl, bevorzugt Phenyl; Kronenether; Polethylenglykole und/oder Pyridiniumsalze. Besonders vorteilig gestaltet sich das Verfahren der Erfindung bei Zusatz katalytisch wirksamer Mengen von Tetramethylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumchlorid, Tetraphenylphosphoniumbromid, 18-crown-6, PEG und/ oder R28R29N-p-Pyridinium-R30, worin R28 bis R30 bevorzugt einen Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen bedeuten, der linear oder verzweigt sein kann.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach der Fluorierung kann wie bereits angedeutet vorteilig durch destillative Auftrennung des Reaktionsgemisches erfolgen und ermöglicht es die Lösemittel zu isolieren und zu recyclieren. Zur wäßrigen Aufarbeitung wird das Gemisch in einen Überschuß Wasser gegossen und die angefallenen Produkte werden abfiltriert oder mit organischen Lösemitteln extrahiert. Die Extraktion der Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V kann dabei auf einfache Weise und vollständig aus Reaktionslösungen in Perforatoren kontinuierlich mit Dichlor- oder Trichlormethan erfolgen.
Die angestrebten Zielprodukte fallen gemäß der erfindungsgemäßen Vorgehensweise in außerordentlicher Reinheit an. So sind nach der hierin beschriebenen Verfahrensweise in der Regel Produkte mit einem Reinheitsgrad des Rohprodukts > 90 % erhältlich. Bemerkenswert ist zum Beispiel, daß außer den Verbindungen der allgemeinen Formlen III bis V kaum Verunreinigungen extrahierbar sind und daß dann nach Abzug des Lösungsmittels Rohprodukte erhalten werden, die > 95 % rein sind.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von 1-Alkyl-2,3-dihydro-1H- phosphol-1 -oxiden der allgemeinen Formel III, 1-Alkyl-2,5-dihydro-1H-phosphol-1- oxiden der allgemeinen Formel IV und/oder 1 -Alkyl-phospholan-1 -oxiden der allgemeinen Formel V,
A
Figure imgf000020_0001
worin
R16 ein Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der linear oder verzweigt sein kann, Phenyl, Benzyi, Cycloalkyl, OR25 oder NR26R27 ist, wobei R25 bis R27 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, der linear oder verzweigt sein kann, und
R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, Phenyl oder einen C^-Alkyl-Rest, linear oder verzweigt, bedeuten,
als Reaktionsmedium, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Zusatz zu solchen Medien und Mitteln zu den Ausgangsverbindungen bei der Herstellung von fluorierten aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000021_0001
worin
W N oder CR3 ist, X N oder CR4 ist, Y N oder CR5 ist, Z N oder CR6 ist,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 bis R6 zusammen -OC-NR13-CO- sind,
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC6-Alkyl, linear oder verzweigt, Aryl, bevorzugt Phenyl, oder Arylalkyl, sein können, und sowohl die Alkylreste als auch die Arylalkylreste gegebenenfalls bis zu dreifach mit Halogen substituiert sein können, wobei sie bevorzugt CF3 und CHalxH3.x sein können, und
gegebenenfalls zwei oder mehr der Reste R1 bis R13 zu einem oder mehreren Ringen miteinander verbunden sind, wobei der oder die Ringe 3 bis 7 Ringglieder aufweisen können,
mit den Maßgaben, daß
(i) W , X und Y nicht gleichzeitig N sein dürfen; (ii) wenigstens einer der Reste R1 bis R6 Fluor sein muß; und (iii) a) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mono- kernhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R6 NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3, CONR8R9, SO2R10, COR11 ist; und
b) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mehrfach- kemhalogenierte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R6 alle Wasserstoff sein dürfen,
durch Umsetzung von der Formel I entsprechenden Verbindungen, worin jedoch derjenige der Reste R1 bis R6 , welcher in Formel I Fluor sein muß, Cl oder Br ist, mit Fluoriden der allgemeinen Formel II
MeF (II)
worin
Me für Na, K, Cs, Rb, N(R14)4 oder P(R15)4 steht,
wobei die vier Reste R14, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, C1-C8-Alkyl, linear oder verzweigt, sein können, wobei die Alkylreste wiederum beispielsweise mit aromatischen Resten substituiert sein können; und die vier Reste R15, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, die Bedeutung von R14 besitzen können und zusätzlich auch noch Phenyl sein können.
Dabei ist ganz besonders bevorzugt, die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel III bis V nicht nur in einem Reaktionsmedium sondern als Reaktionsmedium selbst, was bedeutet ohne Zugabe weiterer Verdünnungs- oder Lösungsmittel.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Veranschauiichung des Gegenstands der Erfindung.
Beispiele
Beispiele 1 bis 14 und Vergleichsbeispiele 1 bis 12a
In einem Dreihalskolben mit Thermometer und Blasenzähler werden 0,1 mol organischer Substrate in 50 ml Lösemittel vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß (N2) 0,12 bis 0,2 mol Kaliumfluorid KF (für jedes Chloratom) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf eine bestimmte Temperatur geheizt und für eine bestimmte Zeit (siehe Tabelle 1 ). Aus dem Reaktionsgemisch werden von Zeit zu Zeit Proben gezogen und so das Voranschreiten der Reaktion und der Umsatz mittels Gaschromatographie kontrolliert. Wenn kein Edukt mehr detektiert werden kann, wird das Reaktionsgemisch aufgearbeitet.
Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung in einen Überschuß Wasser gegossen und die festen Bestandteile wurden abfiltriert, gegebenenfalls zur Gewinnung flüssiger Produkte mit CH2CI2 extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltene Produktmischung kann mit GC, GCMS und 19F NMR analysiert werden. Die weitere Reinigung der Produkte erfolgt durch Umkristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln oder fraktionierte Destillation bei Atmosphärendruck oder unter vermindertem Druck.
Die nachfolgende Tabelle 1 gibt einen Überblick über die in den Beispielen eingesetzten Substrate, die zur Fluorierung durch Halogenaustausch verwendeten Reaktionsmedien, die weiteren Umsetzungsbedingungen, den Umsatz sowie die Ausbeute an Gesamtprodukt.
Tabelle 1
Figure imgf000024_0001
Tabelle 1 fortgesetzt
Figure imgf000025_0001
1*) = 1-Methyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1-oxid = Verbindung lila 2*) = 1 -Methyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxid = Verbindung
IVa 3*) = 1 -Methyl-phospholan-1 -oxid = Verbindung Va Ausb. = Ausbeute
Vgl.1a*= Vergleichsbeispiel entnommen aus D11 Vgl.1b*= Vergleichsbeispiel entnommen aus D15, Zusatz von
Tetraphenylphosphonium als Katalysator Vgl.5a*=Vergleichsbeispiel entnommen aus D12 Vgl.11a*= Vergleichsbeispiel entnommen aus D13, Zusatz von
Tetraphenylphosphonium als Katalysator Vgl.12a*=Vergleichsbeispiel entnommen aus D14 Beispiel 15
Herstellung von 2,4,6-Trifluorpyrimidin durch Umsetzung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin in Gegenwart von 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1-oxid.
Man legt in einem 1 ,5 I Vierhalskolben, der mit Thermometer, Rührer und Rückflußkühler mit Blasenzähler bestückt ist, 183 g (1 mol) 2,4,6-Trichlorpyrimidin, 228 g KF (4 mol) und 20 g (0,17 mol) 1-Methyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1-oxid und 400 ml Sulfolan vor. Anschließend erhitzt man unter Rühren 3 Std. auf 100 °C. Nach Beendigung der Umsetzung destilliert man das Produkt (2,4,6- Trifluorpyrimidin) unter reduziertem Druck in eine Vorlage und reinigt es anschließend durch Destillation. Umsatz 100 %, Ausbeute 127 g (95 %) d.T..
Vergleichsbeispiel 13
Herstellung von 2,4,6-Trifluorpyrimidin durch Umsetzung von 2,4,6-Trichlorpyrimidin mit KF in Sulfolan-Lösung.
Man setzt 183 g (1 mol) 2,4,6-Trichlorpyrimidin, 228 g (4 mol) KF und 400 ml Sulfolan ein und arbeitet wie in Beispiel 15 beschrieben. Der Umsatz (bezogen auf 2,4,6-Trifluorpyrimidin) beträgt 42 % (Ausbeute 35 %).
Weitere Vorteile und Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich aus den nachfolgenden Patentansprüchen.

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von fluorierten aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000027_0001
worin
W N oder CR3 ist, X N oder CR4 ist, Y N oder CR5 ist, Z N oder CR6 ist,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 bis R6 zusammen -OC-NR13-CO- sind,
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, C|-C6-Alkyl, linear oder verzweigt, Aryl, bevorzugt Phenyl, oder Arylalkyl, sein können, und sowohl die Alkylreste als auch die Arylalkylreste gegebenenfalls bis zu dreifach mit Halogen substituiert sein können, wobei sie bevorzugt CF3 und CHalxH3.x sein können, und
gegebenenfalls zwei oder mehr der Reste R1 bis R13 zu einem oder mehreren Ringen miteinander verbunden sind, wobei der oder die Ringe 3 bis 7 Ringglieder aufweisen können, mit den Maßgaben, daß
(i) W , X und Y nicht gleichzeitig N sein dürfen; (ii) wenigstens einer der Reste R1 bis R6 Fluor sein muß; und (iii) a) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mono- kernhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R6 NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3, CONR8R9, SO2R10, COR11 ist; und
b) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mehrfach- kernhalogenierte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R6 alle Wasserstoff sein dürfen,
durch Umsetzung von der Formel I entsprechenden Verbindungen, worin jedoch derjenige der Reste R1 bis R6 , welcher in Formel I Fluor sein muß, Cl oder Br ist,
mit Fluoriden der allgemeinen Formel II
MeF (II)
worin
Me für Na, K, Cs, Rb, N(R14)4 oder P(R15)4 steht,
wobei die vier Reste R14, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, C,-C8-Alkyl, linear oder verzweigt, sein können, wobei die Alkylreste wiederum beispielsweise mit aromatischen Resten substituiert sein können; und die vier Reste R15, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, die Bedeutung von R14 besitzen können und zusätzlich auch noch Phenyl sein können; in einem Reaktionsmedium
dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung durch Halogenaustausch in einem Reaktionsmedium enthaltend 1-Alkyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1 -oxide der allgemeinen Formel III, 1-Alkyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxide der allgemeinen Formel IV und/oder 1 -Alkyl-phospholan-1 -oxide der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
worin
R16 ein Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der linear oder verzweigt sein kann, Phenyl, Benzyi, Cycloalkyl, OR25 oder NR26R27 ist, wobei R25 bis R27 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, der linear oder verzweigt sein kann, und
R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, Phenyl oder einen C^g-Alkyl-Rest, linear oder verzweigt, bedeuten,
durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung durch Halogenaustausch in 1-Alkyl-2,3-dihydro-1H-phosphol-1 -oxiden der allgemeinen Formel III, 1-Alkyl-2,5-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxiden der allgemeinen Formel IV und/oder 1-Alkyl-phospholan-1 -oxiden der allgemeinen Formel V als Reaktionsmedium durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung durch Halogenaustausch in 1-Alkyl-phospholan-1 -oxiden der allgemeinen Formel V durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung durch Halogenaustausch in einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formeln III, IV und/oder V durchgeführt wird, worin R16 Methyl und R17 bis R24 Wasserstoff bedeuten.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel VI
Figure imgf000030_0001
worin
R )11 '' K blisr. D R50' gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1' bis R5' zusammen -OC-NR13-CO- sind, mit R7 bis R13 wie bei Formel I, wobei, für den Fall, daß die Verbindung der Formel VI eine aromatische mono- kernhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der Reste aus der Gruppe R1 bis R5' NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3, CONR8R9, SO2R10, COR11 ist; und für den Fall, daß die Verbindung der Formel VI eine aromatische mehrfach-kemhalogenierte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R5 alle Wasserstoff sein dürfen,
aus den entsprechenden chlorierten oder bromierten Verbindungen hergestellt werden.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel VIII
W
Figure imgf000031_0001
worin
R1 ' bis R4' gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 ' bis R4' zusammen -OC-NR13-CO- sind, mit R7 bis R13 wie bei Formel I, wobei, für den Fall, daß die Verbindung der Formel VIII eine heteroaromatische mono-kernhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der Reste aus der Gruppe R1 ' bis R4' NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3, CONR8R9, SO2R10, COR11 ist; und für den Fall, daß die Verbindung der Formel VIII eine heteroaromatische mehrfach-kemhalogenierte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R4 alle Wasserstoff sein dürfen, aus den entsprechenden chlorierten oder bromierten Verbindungen hergestellt werden.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der allgemeinen Formel X, XI und XII oder XIII
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0002
worin
R1 ' bis R3' gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder wo es möglich ist zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 ' bis R3' zusammen -OC-NR13-CO- sind, mit R7 bis R13 wie bei Formel I,
aus den entsprechenden chlorierten oder bromierten Verbindungen hergestellt werden.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung durch Halogenaustauch bei Temperaturen im Bereich von etwa Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Reaktionsmediums oder der Eduktverbindung, welche der Verbindung der allgemeinen Formel l entspricht, durchgeführt wird, je nachdem, welche Siedetemperatur niedriger ist.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Fluorierung durch Halogenaustauch bei Temperaturen im Bereich von etwa 40 °C bis etwa 270 °C durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Reaktionsmedium mindestens eine der Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V in einer Menge von 1 ,0 bis 100 mol% bezogen auf die der Formel I entsprechenden Verbindung enthält, worin jedoch derjenige der Reste R1 bis R6, welcher in Formel I Fluor ist, Cl oder Br ist.
11. Verwendung von 1 -Alkyl-2,3-dihydro-1 H-phosphol-1 -oxiden der allgemeinen Formel III, 1-Alkyl-2,5-dihydro-1H-phosphol-1 -oxiden der allgemeinen Formel IV und/oder 1 -Alkyl-phospholan-1 -oxiden der allgemeinen Formel V,
Figure imgf000033_0001
worin
R16 ein Alkylrest mit 1 bis 8 C-Atomen, der linear oder verzweigt sein kann, Phenyl, Benzyi, Cycloalkyl, OR25 oder NR26R27 ist, wobei R25 bis R27 unabhängig voneinander, gleich oder verschieden einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, der linear oder verzweigt sein kann, und
R17 R18 R19 R20 R21 R22 R23 R 24 unabnängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, Phenyl oder einen C^g-Alkyl-Rest, linear oder verzweigt, bedeuten,
als Reaktionsmedium, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel oder Zusatz zu solchen Medien und Mitteln für die Ausgangsverbindungen bei der Herstellung von fluorierten aromatischen Verbindungen der allgemeinen Formel I
Figure imgf000034_0001
worin
W N oder CR3 ist, X N oder CR4 ist, Y N oder CR5 ist, Z N oder CR6 ist,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, gleich oder verschieden, Wasserstoff, F, Cl, Br, J, NO2, CF3, CN, CHO, COF, SO2F, SO2CI, OCF3, SCF3, SO2CF3, COOR7, CONR8R9, SO2R10, COR11 oder OR12 sind oder zwei in ortho-Stellung zueinander befindliche Reste aus der Gruppe R1 bis R6 zusammen -OC-NR13-CO- sind,
R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, gleich oder verschieden, unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC6-Alkyl, linear oder verzweigt, Aryl, bevorzugt Phenyl, oder Arylalkyl, sein können, und sowohl die Alkylreste als auch die Arylalkylreste gegebenenfalls bis zu dreifach mit Halogen substituiert sein können, wobei sie bevorzugt CF3 und CHalxH3.x sein können, und
gegebenenfalls zwei oder mehr der Reste R1 bis R13 zu einem oder mehreren Ringen miteinander verbunden sind, wobei der oder die Ringe 3 bis 7 Ringglieder aufweisen können,
mit den Maßgaben, daß
(i) W , X und Y nicht gleichzeitig N sein dürfen; (ii) wenigstens einer der Reste R1 bis R6 Fluor sein muß; und (iii) a) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mono- kernhalogenierte Verbindung ist, wenigstens einer der verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R6 NO2, CF3, CN, CHO, COOH, COCI, COF, SO2F, SO2CI, SO2CF3, CONR8R9, SO2R10, COR11 ist; und
b) für den Fall, daß die Verbindung der Formel I eine aromatische mehrfach- kemhalogenierte, bevorzugt 3 Halogensubstituenten am aromatischen Kern aufweisende, Verbindung ist, die verbleibenden Reste aus der Gruppe R1 bis R6 alle Wasserstoff sein dürfen,
durch Umsetzung von der Formel I entsprechenden Verbindungen, worin jedoch derjenige der Reste R1 bis R6 , welcher in Formel I Fluor sein muß, Cl oder Br ist,
mit Fluoriden der allgemeinen Formel II
MeF (II)
worin
Me für Na, K, Cs, Rb, N(R14)4 oder P(R15)4 steht,
wobei die vier Reste R14, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden Wasserstoff, CrC8-Alkyl, linear oder verzweigt, sein können, wobei die Alkylreste wiederum beispielsweise mit aromatischen Resten substituiert sein können; und die vier Reste R15, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, die Bedeutung von R14 besitzen können und zusätzlich auch noch Phenyl, sein können.
12. Verwendung nach Anspruch 11 , wobei die Verbindungen der allgemeinen Formeln III bis V als Reaktionsmedium eingesetzt werden.
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