DE69827042T2

DE69827042T2 - Verfahren zur herstellung von antimykotischen triazol verbindungen

Info

Publication number: DE69827042T2
Application number: DE69827042T
Authority: DE
Inventors: Marco Villa; Mauro Napoletano; Aldo Belli; Francesco Ponzini; Fabio Rondina
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Priority date: 1997-12-05
Filing date: 1998-11-20
Publication date: 2005-12-01
Anticipated expiration: 2018-11-21
Also published as: EP1044193B1; IL136740A0; DE69827042D1; ES2230738T3; CA2313001A1; US6194584B1; ITMI972697A1; ATE279399T1; EP1044193A1; IL136740A; WO1999029675A1; IT1296925B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Azolverbindungen, die antimykotische Aktivität aufweisen.
Die Verbindungen der Formel I
in der R₁ Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist;
R₂ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist;
R₃ C₁- bis C₄-Alkyl ist,
und R₄ eine C₁- bis C₅-Polyfluoralkylgruppe ist, die mindestens zwei Fluoratome und gegebenenfalls andere Halogenatome ausgewählt aus Chlor und Brom enthält; und ihre Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind als Antimykotika und Antipilzmittel bekannt.
Die Patentanmeldung WO 97/31903 (im Namen der Anmelderin) zeigt eine Klasse von Verbindungen, in die jene der obigen Formel I fallen, als Breitbandantimykotika gegen pathogene Pilze bei Mensch und Tier. Diese Verbindungen werden aus dem Intermediat der Formel VII
erhalten, worin R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, das mit dem geeigneten Polyfluoralkylderivat umgesetzt wird, um die gewünschte Verbindung der Formel I zu liefern.
Es ist nun ein neues Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII gefunden worden, das eine Alternative zu den in dem oben genannten Stand der Technik beschriebenen Synthesewegen bietet.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel VII wie nachfolgend illustriert.
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen I geht von dem Olefin der Formel II
aus, in der R₁ und R₂ wie oben definiert sind und R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe ist.
Diese Verbindung ist als solche in der gleichzeitig anhängigen Patentanmeldung beschrieben und beansprucht, die am gleichen Tag wie die vorliegende Anmeldung von der Anmelderin eingereicht wurde. Sie wird epoxidiert, beispielsweise gemäß der Beschreibung in dem Patent EP-0 046 033 (im Namen der Stanford University), die Titanalkoholat in Gegenwart eines geeigneten Weinsäurederivats und eines organischen Hydroperoxids verwendet, beispielsweise tert.-Butyl- oder Cumylhydroperoxid, oder gemäß der Lehre in Synthesis, 1986, Seite 89. Auf diese Weise wird das Oxiran der Formel III
erhalten, wobei R, R₁ und R₂ wie oben definiert sind, das bei Behandlung mit (C₁- bis C₄)-Alkylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid, hergestellt gemäß der Beschreibung in Organocopper Reagents: a practical approach, Seite 39, Herausgeber R. I. K. Taylor, das Triol der Formel IV
ergibt, wobei R, R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind.
Das Triol der Formel IV wird mit einem Sulfonsäurechlorid, wie beispielsweise Methansulfonylchlorid oder Tosylchlorid, oder mit einem Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Phosphortribromid, Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid, und danach mit einer starken Base, beispielsweise NaOH, behandelt, um die Verbindung der Formel V
zu ergeben, wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und Lg Halogen oder eine OSO₂R^IV Gruppe ist, wobei R^IV eine (C₁- bis C₄)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls methylsubstituierte Phenylgruppe ist, die einer Reaktion zum Ersetzen der Lg-Abgangsgruppe gemäß bekannten Verfahren unterzogen wird, was die Verbindung der Formel VI
ergibt, wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind. Diese wird mit 1,2,4-Triazol in basischem Medium behandelt, um die gewünschte Verbindung der Formel VII zu ergeben.
EP-0 315 946 offenbart die Herstellung fungizider Azolylderivate, und EP-0 667 346 beschreibt die Herstellung von Azol-Antipilzmitteln.
Nachfolgend werden Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung gegeben.
Beispiel 1
Synthese von (E)-(2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydroxymethyloxiran
Eine Suspension von zuvor gemahlenen 4 A Molekularsieben (2,4 g) und (–)-Diethyltartrat (3,4 g; 16,3 mmol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde unter Stickstoff auf –20°C abgekühlt, danach mit Titanisopropylat (3,9 g, 13,6 mmol) und (E)-2-(2,4-Dichlorphenyl)buten-1,4-diol (3,2 g, 13,6 mmol) behandelt. Während die Temperatur auf –20°C gehalten wurde, wurden 2 M tert.-Butylhydroperoxid in Methylenchlorid (13,5 ml, 27 mmol) langsam in etwa 30 Minuten zugefügt, und es wurde weitere 20 Stunden bei –20°C gerührt. Danach wurde 10% Natriumsulfit (35 ml, 28 mmol) zugegeben, die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Celitekuchen filtriert und auf das halbe Volumen konzentriert. Es wurde auf 0°C gekühlt, und eine 30% Lösung von Natriumhydroxid (20 ml), gesättigt mit NaCl, zugefügt. Es wurde eine Stunde gerührt. Die Mischung wurde mit 50% H₂SO₄ angesäuert und die organische Phase getrocknet, um 2,9 g Rohprodukt zu ergeben. Nach Reinigung durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Hexan/Ethylacetat/Methanol 70/30/2) wurden 2,63 g (E)-(2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydroxymethyloxiran erhalten (Ausbeute 78%, Enantiomerenüberschuss: 97,8%).
Beispiel 2
Synthese von (E)-(2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro xymethyloxiran
Ausgehend von 1 g (4,18 mmol) (E)-2-(2,4-Dichlorphenyl)buten-1,4-diol, wobei wie in Beispiel 1 beschrieben vorgegangen wurde, jedoch (–)-Diethyltartrat und Titanisopropylat in Bezug auf (E)-2-(2,4-Dichlorphenyl)buten-1,4-diol in katalytischen Mengen von 6% beziehungsweise 5 molar verwendet wurden und eine längere Reaktionszeit (etwa 70 Stunden) verwendet wurde, wurden 800 mg (E)-(2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydroxymethyloxiran (Ausbeute 76,2%; Enantiomerenüberschuss 68%) nach Reinigung durch Säulenchromatographie (SiO₂, Ethylacetat : Petrolatum 1 : 1). erhalten.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz) : 2,74 (ddd, 1H, J = 12,2, J = 7,6, J = 5,6); 3,45 (dd, 1H, J = 7,6, J = 2,5); 3,54 (dd, 1H, J = 12,6, J = 6,5); 3,58 (ddd, 1H, J = 12,2, J = 2,5, J = 5,6); 3,88 (dd, 1H, J = 12,6, J = 6,5); 4,89 (t, 1H, J = 5,6); 5,06 (t, 1H, J = 6,5); 7,38 (d, 1H, J = 8,3); 7,45 (dd, 1H, J = 8,3, J = 2,0); 7,6 (d, 1H, J = 2,0).
Beispiel 3
Synthese von (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,4-trihydroxybutan
Zu einer Suspension von Kupfer(I)iodid (2,75 g, 14,45 mmol) in trockenem THF (360 ml), die auf –10°C gekühlt war, wurde eine Lösung von 3 M Methylmagnesiumchlorid in THF (48,2 ml, 144,5 mmol) gegeben, dann wurde tropfenweise in etwa einer Stunde eine Lösung von (E)-(2R,3R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydroxymethyloxiran, erhalten wie in Beispiel 1 oder 2 beschrieben, zugegeben (6 g, 24,1 mmol), wobei die Temperatur auf –10°C gehalten wurde. Die Temperatur wurde bis auf +5°C steigen gelassen, und es wurde 120 Stunden gerührt. Die Mischung wurde in eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid (350 ml) gegossen, die Phasen wurden getrennt, und die wässrige Phase wurde mit Ether (100 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit einer gesättigten Lösung von NaCl (200 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂; n-Heptan/Ethylacetat 60/40) gereinigt, um 3,75 g (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,4-trihydroxybutan (Ausbeute 58%, Enantiomerenüberschuss: 97%) zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0, 55 (d, 3H, J = 7,00); 2,47 (ddq, 1H, J = 6,30, J = 4,80, J = 7,00); 3,38 (ddd, 1H, J = 11,0, J = 4,84, J = 6,30); 3,68 (ddd, 1H, J = 11,0, J = 4,80, J = 4,76); 3,86 (dd, 1H, J = 11,35, J = 4,39); 4,18 (dd, 1H, J = 11,35, J = 6,23); 4,58 (dd, 1H, J = 6,23, J = 4,39); 4,70 (dd, 1H, J = 4,84, J = 4,76); 5,00 (s, 1H); 7,38 (dd, 1H, J = 8,80, J = 2,20); 7,47 (d, 1H, J = 2,20); 7,76 (d, 1H, J = 8,80).
Beispiel 4
Synthese von (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)oxiranyl]-1-propylmethansulfonat
Zu einer Lösung von (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1,2,4-trihydroxybutan, erhalten wie in Beispiel 3 (1 g, 3,77 mmol), in Pyridin (20 ml) wurde bei einer Temperatur von 15°C unter Rühren in etwa 30 Minuten Methansulfonylchlorid (0,91 g, 7,92 mmol) gegeben, danach wurde das Rühren bei 15°C 20 Stunden fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde eine 10 N Lösung von Natriumhydroxid (2 ml, 20 mmol) gegeben, und das Ganze wurde unter Rühren eine Stunde auf 35°C erwärmt. Danach wurde in Eis (etwa 80 g) gegossen, mit 50% H₂SO₄ (etwa 35 ml) angesäuert und zwei Mal mit Methylenchlorid (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet. Das Rohmaterial (1,23 g) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, n-Heptan/Ethylacetat 85/15) gereinigt, um 0,96 g (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)oxiranyl]-1-propylmethansulfonat (Ausbeute 78%) zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0,94 (d, 3H, J = 7,03); 2,50 (ddq, 1H, J = 6,40, J = 6,10, J = 7,00); 2,82 (d, 1H, J = 4,40); 3,19 (s, 3H); 3,24 (d, 1H, J = 4,40); 4,1 (dd, 1H, J = 10,25, J = 6,10); 4, 12 (dd, 1H, J = 10,25, J = 6,40); 7,46 (m, 3H); 7,66 (d, 1H, J = 1,65).
Beispiel 5
Synthese von (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)oxiranyl]-1-propanol
Zu einer Lösung von (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)oxiranyl)-1-propylmethansulfonat, das wie in Beispiel 4 beschrieben erhalten wurde, (0,9 g, 2,77 mmol) in DMF (12 ml) wurden Kaliumacetat (710 mg, 7,25 mmol) und Tetrabutylammoniumiodid (45 mg, 0,14 mmol) gegeben, danach 4 Stunden auf 75°C erwärmt. Eine weitere Portion Tetrabutylammoniumiodid (45 mg, 0,14 mmol) wurde zugegeben, und es wurde insgesamt 18 Stunden bei 75°C gerührt. Nach Abkühlen auf 20°C wurde Wasser (1 ml) und 30% NaOH (0,4 ml, 4 mmol) zugegeben, und das Rühren wurde bei 20°C eine Stunde aufrechterhalten. Es wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und mit Ether (20 ml) extrahiert. Nach Trennung der Phasen wurde über trockenem Na₂SO₄ wasserfrei gemacht und getrocknet. Das Rohmaterial (0,7 g) wurde durch Flash-Chromatographie (SiO₂, Hexan/Ethylacetat 85/15) gereinigt, um 0,57 g (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)oxiranyl]-1-propanol (Ausbeute 83%) zu ergeben.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0,83 (d, 3H, J = 6,80); 2,15 (ddq, 1H, J = 6,60, J = 6,10, J = 6,80); 2,72 (d, 1H, J = 4,70); 3,17 (ddd 1H, J = 11,0, J = 6,60, J = 5,30); 3,22 (d, 1H, J = 4,70); 3,38 (ddd, 1H, J = 11,0, J = 6,10, J = 5,30); 4,8 (t, 1H, J = 5,30); 7,43 (s, 2H); 7,61 (s, 1H).
Beispiel 6
Synthese von (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-butandiol
Zu einer Lösung von 1,2,4-Triazol (0,65 g, 9,4 mmol) in DMF (7 ml) wurde portionsweise bei 15 bis 20°C 60% NaH (370 mg, 9,4 mmol) gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde bis zum vollständigen Auflösen weitergerührt. Eine Lösung von (2R)-2-[(2R)-2-(2,4-Dichlorphenyl)oxiranyl]-1-propanol, das wie in Beispiel 5 beschrieben erhalten wurde, (0,62 g, 2,34 mmol) in DMF (2,5 ml) wurde zugefügt und zwei Stunden auf 125°C erwärmt. Die Mischung wurde gekühlt, mit Wasser (50 ml) verdünnt und zwei Mal mit Ethylacetat (30 ml) extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser (30 ml) gewaschen, über trockenem Na₂SO₄ wasserfrei gemacht, danach getrocknet. Das Rohmaterial (0,7 g) wurde durch Flash- Chromatographie (SiO₂, Hexan/Ethylacetat/Methanol 70/30/10) gereinigt, um 0,57 g (2R,3S)-2-(2,4-Dichlorphenyl)-3-methyl-1-(1H-1,2,4-triazol-1-yl)-2,4-butandiol (Ausbeute 77%) zu ergeben, danach wurde aus Isopropylether/Toluol 8/2 umkristallisiert, Schmelzpunkt 115 bis 116°C, Enantiomerenüberschuss: 97%.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO, δ = ppm, J = Hz): 0,56 (d, 3H, J = 7,00); 2,86 (ddg, 1H, J = 5,60, J = 5,30, J = 7,00); 3,58 (ddd, 1H, J = 11,00, J = 5,30, J = 5,00); 3,83 (ddd, 1H, J = 11,00, J = 5,60, J = 5,00); 4,78 (d, 1H, J = 4,60); 5,05 (t, 1H, J = 5,00); 5,2 (d, 1H, J = 4,60); 5,63 (s, 1H); 7,2 (dd, 1H, J = 8,60, J = 2,20); 7,36 (d, 1H, J = 8,60); 7,47 (d, 1H, J = 2,20); 7,7 (s, 1H); 8,25 (s, 1H).

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel VII
in der R₁ Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; R₂ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; R₃ C₁- bis C₄-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein Olefin der Formel II
in der R₁ und R₂ wie oben definiert sind und R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe ist, unter Bildung des Oxirans III
epoxidiert wird, wobei R, R₁ und R₂ wie oben definiert sind, das bei Behandlung mit (C₁- bis C₄)-Alkylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid ein Triol der Formel IV
ergibt, wobei R, R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, und dadurch gekennzeichnet ist, dass das Triol der Formel IV mit einem Sulfonsäurechlorid oder mit einem Halogenierungsmittel, danach mit einer starken Base behandelt wird, um die Verbindung der Formel V
zu ergeben, wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind und Lg Halogen oder eine OSO₂R^IV Gruppe ist, wobei R^IV eine (C₁- bis C₄)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls methylsubstituierte Phenylgruppe ist, die einer Reaktion zum Ersetzen der Lg-Abgangsgruppe unterzogen wird, was die Verbindung der Formel VI
ergibt, wobei R₁, R₂ und R₃ wie oben definiert sind, die mit 1,2,4-Triazol in basischem Medium behandelt wird und die Verbindung der Formel VII ergibt.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung mit der Formel I
in der R₁ Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; R₂ Wasserstoff, Chlor, Fluor oder Trifluormethyl ist; R₃ C₁- bis C₄-Alkyl ist, und R₄ eine C₁- bis C₅-Polyfluoralkylgruppe ist, die mindestens zwei Fluoratome und gegebenenfalls andere Halogenatome ausgewählt aus Chlor und Brom enthält; und ihrer Salze mit pharmazeutisch annehmbarer Säure, dadurch gekennzeichnet, dass ein Olefin der Formel II
in der R₁ und R₂ wie oben definiert sind und R Wasserstoff oder eine Schutzgruppe für die Hydroxygruppe ist, unter Bildung des Oxirans III
epoxidiert wird, wobei R, R₁ und R₂ wie in Anspruch 1 definiert sind, das bei Behandlung mit (C₁- bis C₄)-Alkylmagnesiumhalogenid in Gegenwart von Kupfer(I)iodid ein Triol der Formel IV
ergibt, wobei R, R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, und dadurch gekennzeichnet ist, dass das Triol der Formel IV mit einem Sulfonsäurechlorid oder mit einem Halogenierungsmittel, danach mit einer starken Base behandelt wird, um die Verbindung der Formel V
zu ergeben, wobei R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind und Lg Halogen oder eine OSO₂R^IV Gruppe ist, wobei R^IV eine (C₁- bis C₄)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls methylsubstituierte Phenylgruppe ist, die einer Reaktion zum Ersetzen der Lg-Abgangsgruppe unterzogen wird, was die Verbindung der Formel VI
ergibt, wobei R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, die mit 1,2,4-Triazol in basischem Medium behandelt wird und die Verbindung der Formel VII
ergibt, in der R₁, R₂ und R₃ wie in Anspruch 1 definiert sind, die mit dem geeigneten Polyfluoralkylderivat umgesetzt wird.