WO1997024113A1 - USE OF INHIBITORS OF THE CELLULAR Na+/H+ EXCHANGER (NHE) FOR THE PREPARATION OF A DRUG FOR RESPIRATORY STIMULATION - Google Patents

USE OF INHIBITORS OF THE CELLULAR Na+/H+ EXCHANGER (NHE) FOR THE PREPARATION OF A DRUG FOR RESPIRATORY STIMULATION Download PDF

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WO1997024113A1
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Wolfgang Scholz
Hans-Willi Jansen
Hans Jochen Lang
Joachim Brendel
Heinz-Werner Kleemann
Jan-Robert Schwark
Andreas Weichert
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Hoechst Aktiengesellschaft
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Definitions

  • the invention relates to the use of NHE inhibitors for the manufacture of a medicament for respiratory stimulation
  • NHE inhibitors are guanidine derivatives, preferably acylguanidines, among others as described in the following publications and patent publications: Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine” , J. WILEY & Sons (1983), 303-341, also for compounds of the following formulas:
  • R (9) H or methyl; or R (7) and R (8) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; R (3), R (4) and R (5) independently of one another H or (C r C 2 ) alkyl, or R (3) and R (4) together form a (C 2 -C 4 ) alkylene chain; or R (4) and R (5) together form a (C 4 -C 7 ) alkylene chain; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 92 / F 34 - US 5 373 924) b) Benzoylguanidines of the formula I
  • R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (4) and R (5)
  • R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (10) H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (9); R (8) and R (9) are H or C r C 4 alkyl
  • R (11) is hydrogen or C r C 3 alkyl
  • R (10) and R (11) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl
  • R (3) is defined as R (1), or C r C 6 alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, F, Cl, Br, J or -XR (10); XO, S or NR (11);
  • R (10) is H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero to 4; R (12) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (6) H, C r Cg-alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4;
  • R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the groups F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
  • R (7) H or C r C 4 alkyl; R (7) H or C r C 3 alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) H or -XR (6);
  • YO or NR (7) where Y is bonded to the phenyl radical of the formula I, ZC or SO; R (6) H, C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4; R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
  • R (12) and R (13) are defined as R (6) and R (7); or one of the two radicals R (2) or R (4) defines hydrogen or as R (1); R (5) H, methyl, F, Cl or methoxy, and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R 92 / F 036 - US 5 364 868) d Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (1) or R (2) is an amino group -NR (3) R (4);
  • R (3) and R (4), identical or different, are H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; or
  • Oxygen, S or NR (5) can be replaced;
  • R (5) H or lower alkyl; the other substituent R (1) or R (2)
  • R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (4) and R (5)
  • R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (6) H or C r C 4 alkyl; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (12) (C 3 -C ⁇ ) cycloalkyl;
  • R (13) is hydrogen or methyl, or
  • R (4) and R (5) together form a straight-chain or branched C 4 -C 7 chain, where the chain can additionally be interrupted by O, S or NR (6), R (6) H or methyl; or R (4) and R (5) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; n zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts. (92 / F 304 - US 5416 094) g) isoquinolines of the formula I.
  • R (1) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; the rings being unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, Nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy, trifluoromethyl, R (2) hydrogen, halogen, alkyl, or aryl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy,
  • X (2), X (3) and X (4) independently of one another hydrogen, halogen, nitro, amino, alkyl, sulfonamide, mono (lower alk ⁇ l) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, benzyloxy, hydroxy;
  • X (1) hydrogen, oxygen, sulfur or NR (7);
  • R (7) is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy and trifluoromethyl; in which substituents each alkyl chain or alkenyl chain can be interrupted by oxygen, sulfur or NR (8); R (8) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring, which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, Di (lower alk ⁇ l)
  • R (7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R ( 9); ° R (8) and R (9)
  • R (6) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) -SR (10), -OR (10), -NHRdO), -NR (10) R (1 1), -CHR (10) R (12), - [CR (12) Rd 3) OR (13 ')], - ⁇ C- [CH 2 -OR (13')] R (12) (R (13) ⁇ or - [CR (18) Rd 7)] p - (CO) - [CR (19) R (20)] q -R (14); RdO), R (11) the same or different
  • R (21) hydrogen, methyl, p, q, r the same or different
  • R (12) and R (13), identical or different, are hydrogen, (C 1 -C 6 -alkyl or together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, R (13 ') hydrogen or (C r C 4 ) alkyl;
  • R (14) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C a H 2a -R (15); a zero, 1, 2, 3 or 4;
  • X is oxygen, S or NR (16); R (16) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (22) and R (16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (22) is defined as R (14); and their pharmaceutically acceptable salts.
  • R (16) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (22) and R (16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (22) is defined as R (14); and their pharmaceutically acceptable salts.
  • HOE 92 / F 405 - EP 602 523, NZ 250437 i) Benzoylguanidines of the formula I
  • R (7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R ⁇ 9); R (8) and R (9)
  • R (1 1) and R (12) independently of one another are defined as R (10) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; R (3) is defined as Rd), or (C r C 6 ) alkyl or -XR (13); X is oxygen, S, or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl; R (13) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R (13) and R (14) together 4 or 5 methylene groups, of which CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (5) is hydrogen or C (1. 6) alkyl; n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) H or C ⁇ 1-4r alkyl; wherein a CH 2 group can be replaced by 1 S atom or a group NR (7);
  • R (7) hydrogen, methyl or ethyl
  • R (5) and R (6) together with the nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered ring in which 1 C atom can be replaced by oxygen, S or NRdO); Rd O) H, C ( 1.3 ) alkyl or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4):
  • X is oxygen or NR (12); R (12) H or C (1.3) alkyl; R (11) is hydrogen, C (1. 6) alkyl, C (3. 8) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH 3 , CH 3 -O- and NR (13) R (14); Rd 3), R (14)
  • X is oxygen, S or NR (6); R (4) and R (5) the same or different, H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Rd O phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R (12); R (1 1) and R (12)
  • Substituents R (1), R (2) or R (3) represent a sufficiently lipophilic alkyl radical having 3 to 12 carbon atoms; or one of the substituents R (1), R ⁇ 2) or R (3)
  • R (4) (C 3 -C 12 ) cycloalkyl, phenyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl, where the aromatic and heteroaromatic ring systems are unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (5) R ⁇ 6); R (5) and R (6)
  • -C ⁇ CR (5) or -C [R (6)] CR (5); R ⁇ 5) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl, or R (5) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; or
  • X is oxygen, S or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R ⁇ 5) and R (6)
  • R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and R (10)
  • R (7) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • Y- Y is oxygen, -S- or -NR (12) -; R (1 1) and R (12)
  • R (3) defines as R (1), or (CT-CgJ-alkyl or -XR (13); X is oxygen, S or NRJ 14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
  • R (4) is hydrogen, -OR (16) or -NR (16) R (17); R (16) and R (17) independently are hydrogen or (C r C 3 ) alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681) p) Benzo ⁇ lguanidines of the formula I.
  • R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (11); R (10) and R (1 1)
  • R (12) (C 3 -C 8 ) -C ⁇ cloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
  • R (19) and R (20) independently of one another are defined as R (18) or hydrogen, (C, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or
  • R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
  • R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
  • R (36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
  • R (34) H, (C r C 4 ) alkyl or ⁇ C r C 4 ) perfualkyl;
  • R (34) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl;
  • R (35) defines like R (33); or
  • R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N (#) are bound to the phenyl core of the benzoylguanidine base body; or
  • R (2) -SR (40), -OR ⁇ 40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -C [R (42) R (43) OH], -C ⁇ CR (45), -CR (46) CHR (45), - [CR ⁇ 47) R (48)] u - (CO) - [CR49) R (50)] v -R (44); R (40), R (41) the same or different - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- ( CH 2 -CH 2 O) q -R (51); R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (42) and R (43), identical or different, are hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl; or R (42) and R (43) together with the carbon atom carrying them form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C ⁇ H 2 ⁇ -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (45) is phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53) with
  • R (52) and R (53) are H or (C r C 4 ) alkyl, or R (45) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (45) (C r C 6 ) alk ⁇ l which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R (46), R ⁇ 47), R (48), R ⁇ 49) and R (50) are hydrogen or methyl; or R (2) R (55) -NH-SO 2 -;
  • Y is oxygen, S or NR (58); R (56) and R (57), identical or different, are H, (C j -CgJ alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R ⁇ 56) and R (57) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (58) is defined as R (56) or amidine;
  • R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1) or R (2); and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 1 17) q) benzoylguanidines of the formula I.
  • Rd hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C ⁇ N, -X 0 - (CH 2 ) p - (CF 2 ) q -CF 3 , R (5) -SO m - R ( 6) -CO-, R (6) R (7) N-CO- or R (6) R (7) N-SO 2 -;
  • X is oxygen, -S- or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and RdO)
  • R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alk ⁇ l; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • X is oxygen, -S- or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
  • R (4) is hydrogen, -OR (16), -NR (16) R (17) or C r F 2r + 1 ; R (16) and R (17) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzo-fused 5-ring heterocycles of the formula
  • Y is oxygen, S or NR (7);
  • R (9) H, methyl, ethyl,
  • W is oxygen or NR (10);
  • X is oxygen or S
  • R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (9); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1); R (10) and R (11)
  • R (7) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) -
  • R (12) (C 3 -C 8 ) -C ⁇ cloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
  • R (8) defines like R ⁇ 7); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; the remaining substituents R (2), R (3), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (3), R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -O ta (C, -C 8 ) alkyl,
  • R (21) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (22 ) R (23), R ⁇ 22) and R (23) hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (17) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, - C r H 2r -R (24); r zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R ⁇ 26)
  • R (A) and R (B) independently are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (106), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, O 2k (CH 2 ) zl C zm F 22m + 1 , NR (107) R (108), phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl , Methoxy and NR (109) R (1 10); R (109) and R (1 10)
  • R (107) and R (108) independently of one another are defined as R (106), or R (107) and R (108) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N - CH 3 or N-benzyl can be replaced; or Xd) and X (2)
  • T2a and T2b independently of one another zero, 1 or 2; wherein the double bond can be (E) - or (Z) -configured; or
  • T3 zero, 1 or 2;
  • U, YY and Z independently of one another are C or N, where U, YY, Z can carry the following number of substituents:
  • R (1 15) and R (1 16) are independently defined as R (1 14); or
  • R (110c) and R (1 13a) independently are hydrogen, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (1 10b) and R (1 10c) and R (1 12a) and R (1 13a) together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N -Benzyl can be replaced; or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another (C ⁇ CgV-alkyl, -C za
  • R (101), R (102), R (103), R ⁇ 104), R (105) independently of one another -C C-R (193); R (193)
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (194) R (195); R (194) and R (195)
  • R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of each other
  • R (101), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another R (146) X (1a) -; Xd a)
  • -C 2xa H 22xa -R (151); eg zero or 1; zdz 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; zxa zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (168), R (170), R (154), R (155), the same or different, are hydrogen or ⁇ C r C 6 ) -alkyl, or R (169) and R (170) or R (154) and R (155) together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (163)
  • R (156), R (157) and R (173) are independently phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (174) R (175 ); R (174) and R (175)
  • R (156), R (157) and R (173) independently (C ⁇ Cgl heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl;
  • R (158), R (159), R (160), R (161) and R (162) are hydrogen or methyl, or R (101), R (102), R ⁇ 103), R (104), R (105) independently of one another R (176) -NH-SO 2 -;
  • R (177) and R (178), identical or different, are hydrogen, (C -, - C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl or -C zfa H 2zfa -R (180); zfa zero, 1, 2, 3 or 4; R (180)
  • R (177) and R (178) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (179) is defined as R (177) or the same as amidine, or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another NR (184a) R (185), OR (184b), SR (184c) or
  • X is oxygen, S or NR (5); a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
  • R (5) H, (C r C 4 ) alkyl or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently represent H or (C r C 4 ) alkyl; or R (1) -SRdO), -OR (10) or -CR (10) R (1 1) R (12);
  • RdO -C f H 2f - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, - (CT-CgJ-heteroaryl or phenyl, where the aromatic systems are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
  • R (11) and R (12) are independently defined as Rd O) or hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or
  • R ⁇ 13) and R (14) the same or different - (CH 2 ) 0 - (CHOH) h - (CH 2 ) r (CHOH) r R (17), R (17) hydrogen or methyl; - (CH 2 ) ⁇ -O- (CH 2 -CH 2 O) h -R (24), g, h, i the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4;
  • R (15) and R (16), identical or different, are hydrogen, (C
  • R (18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (19), R (20), R (21), R (22) and R (23)
  • R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the aromatics are not substituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and Rd O)
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6);
  • R (B) is independently defined as R (A); X 1, 2 or 3;
  • R (1) hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 , F, Cl,
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d C e F 2e + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894) x) heteroaroylguanidines of the formula I.
  • HA SO m 0 or NR (5); m zero, 1 or 2;
  • R (81) (CT -C 9 ) heteroary I which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy , Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; one of the two substituents R (1) and R ⁇ 2)
  • R (3) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, X- (CH 2 ) p - (C q - F 2q + 1 ), R (8) -SO bm , R (9) R (10) N-CO, R (1 1) -CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, where the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched, X is oxygen, S or NR (14); R (14) H or ( ⁇ -C ⁇ alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (8), R (9), R (1 1) and R (12) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (15) , CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4; R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (16) R (17); R (16) and R (17)
  • RdO) and R (13) independently H or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (9) and Rd O) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl , or R (3) and R (4) independently of one another (C r C 8 ) -alkyl or -C a
  • R (18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19) R (20); R (19) and R (20)
  • R (3) and R (4) independently of one another (C r C 9 ) heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
  • Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently zero, 1, 2, 3, 4, but with h, i and k not simultaneously zero, ad, ae and ag not simultaneously zero and ah , ao and ak are not zero at the same time,
  • R (23), R (24) R (25) and R (22) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; or R (3) and R (4) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C ⁇
  • C 8 perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 8 H 2g R (26); g zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (26) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
  • R (29), R (30), R (31) and R (33) independently -CaH ⁇ -fC, -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F. , Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
  • R (32), R (34) and R (35) independently of one another are defined as R (29) or hydrogen, (C -, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or R (3) and R (4) independently of one another
  • R (96), R (97) and R (98) independently (C ⁇ Cgl-heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3) and R (4) independently of one another R (37) -SO cm or R (38) R (39) N-SO 2 -; cm 1 or 2;
  • R (37) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 3 H 2s R (40); s zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (40) (C 3 -C 8 ) cycioalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (41) R (42); R (41) and R (42)
  • R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R ⁇ 53)
  • R (47), R (48) and R (50) independently are hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl;
  • R (49) defines like R (46); or
  • R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen, (C, -C 6 ) -alkyl; or R (69) and R (70) or R (54) and R (55) together with the carbon atom carrying them is a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (63)
  • R (76) -NH-SO 2 -; R (76) R (77) R (78) N- (C - Y ') -; Y' oxygen, S or NR (79); R (77) and R (78) identical or different H, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, - C f H 2f -
  • R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3) and R (4) independently of one another NR (84) R (85); R (84) and R (85) independently of one another H, (C ⁇ C ⁇ alkyl, or together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl may be replaced; or one or two CH 2 groups of which may be replaced by CH-C dm H 2dm + 1 , and their pharmaceutically acceptable
  • T, U, V, W, X, Y and Z are independently nitrogen or carbon; however with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time and that T, U, V, W, X, Y and Z do not bear a substituent if they
  • RdOa), RdOb), R (11) and R (12) independently of one another (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • RdOc) and R (13) independently are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (10b) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C a
  • Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; however, h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero, and ah, ao and ak are not simultaneously zero,
  • R (23), R (24) R (25) and R (22) independently of one another are hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl; or R (3), R ⁇ 4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
  • R ⁇ 32), R (34) and R (35) are independently defined as R (29) or hydrogen, (C r
  • R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C, -C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F. , Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (46) X (1) -;
  • R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
  • R (68), R (70), R (54) and R (55), the same or different, are hydrogen or (C 1 -C 6 alkyl); or R (69) and R (70) or R (54) and R (55 ) together with the carbon atom carrying them (C 3 -C 8 ) -
  • R (56), R (57) and R (73) independently
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3
  • Y ' is oxygen, S or NR (79); R (77) and R (78) the same or different hydrogen, (C-
  • R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or -C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R ⁇ 17 ); R (16) and R (17)
  • R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C, -C 8 ) -alkyl, (C., - C 8 ) - perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax - R (84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84g) (C 3 -C 7 ) -C ⁇ cloalk ⁇ l or phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 Substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R (84v); R (84u) and R (84v)
  • Rd R (6) -SO m ; m zero, 1 or 2;
  • R ⁇ 2) and R ⁇ 3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkoxy having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenoxy, that is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl and methoxy; or
  • R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and Rd O)
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
  • R (13) and R (14) independently of one another H, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C ⁇ C 4 ) perfluoroalkyl;
  • R (D) is independently defined as R (C),
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as Rd); but under the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R (5) is one O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C 0 F 2g + 1 - or O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 - group and R (3) is not an O t (CH 2 ) d C ⁇ F 2 ⁇ + ⁇ group; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449) ac) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines of the formula I.
  • R (50) and R (6) independently of one another are hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl or (C, -C 8 )
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another R (10) -SO a -, R (1 1) R (12) N-CO-, R (13) -CO - or
  • RdO R (1 1), R (12), R (13), R (14) and R ⁇ 15) independently of one another (C., - C 8 ) -alkyl, (C r C 8 ) -perfluoroalkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C ab H 2ab -R (16); from zero, 1, 2, 3 or 4; R (16) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (17) R ( 18); R (17) and R (18) independently of one another H, CF 3 or (C 1 -C 4) alkyl; or R (11), R ⁇ 12), and R (14) and R (15) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be; or
  • R (21), R (22), R ⁇ 23) and R (25) independently of one another which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; b zero, 1 or 2;
  • R (24), R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen, (C, -C 4 ) -alkyl or (C.
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, - (Xa) dg -C da H 2da + 1 , - (Xb ) dh - (CH 2 ) db -C d ⁇ F 2d ⁇ + 1 , (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C df H 2df R (30); (Xa) 0, S or NR (33); R (33)
  • Aromatic phenyl, biphenylyl or naphthyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another NR (40) R (41) or - (Xe) - (CH 2 ) eb R (45); R ⁇ 40) and R (41) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C ⁇ Cg) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) ⁇ -R (42); e zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (3) and R (4) cannot be hydrogen, and the pharmaceutically acceptable salts thereof; HOE 94 / F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904) ad) benzoylguanidines of the formula I.
  • one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) (C. -C 9 ) heteroaryl N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or one of the three substituents R (1), R (2) and R (3)
  • R (1 1) and R (12) independently defined as R (10), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another (C, -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl or -C m H 2m Rd4); m zero, 1 or 2;
  • R (14) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (15) R ( 16), R (15) and R (16)
  • R (1), R (2) and R ⁇ 3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, X- (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (22) -SO u , R (23) R (24) N-CO, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO 2 -, the perfluoroalkylene group being straight-chain or is branched; X is a bond, oxygen, S or NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R ⁇ 22), R (23), R (25) and R (26) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (29) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (28) is hydrogen or (C r C 3 ) alkyl
  • R (29) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
  • R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl ; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another OR (35) or NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 6 alkyl); or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be replaced, R (4) and R (5) independently of one another hydrogen, (C r C 4 ) alkyl, F, Cl, -OR (32), - NR (33) R ⁇ 34) or C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl; r 1, 2, 3 or 4
  • Rd hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , OH, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O a - (CH 2 ) b - (CF 2 ) c -CF 3 ; a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; or
  • R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl;
  • R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10);
  • R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; or R (6) H; or R (6) and R (7) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, or R (1) -SR (1 1), -OR (1 1) or -CR (1 1) R (12) R (13);
  • R (2) -CF 2 R (14), -CF [R (15)] [R (16)], -CF [(CF 2 ) q -CF 3 )] [R (15)], -C [ (CF 2 ) r -CF 3 ] CR (15) R (16);
  • R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl;
  • R (3) is defined as Rd); R (4) hydrogen, (C r C 3 ) alkyl, F, Cl, Br, I, CN, - (CH 2 ) s - (CF 2 ) t -CF 3 ; s zero or 1; t zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947) af) Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (9) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (7) -ORdO) or -NR (10) R (1 1); RdO) and R (1 1) independently of one another hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl, - (C, - C 8 ) -alkanoyl, - (C., - C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or RdO) trityl; R (8) -OR (12) or -NR (12) R (13); R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; and the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another - ⁇ C j -CgJ alkyl, - (C 2 -C 8 ) alkenyl or
  • Y ' is oxygen, -S- or -NR (20); R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 3 -C 6 ) -
  • R (26) R (27) N-SO 2 -, wherein the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched;
  • X is a bond, oxygen, -S- or -NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (22), R ⁇ 23), R (25) and R (26) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (28) is hydrogen or - (C r C 3 ) -alkyl
  • R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl; or
  • R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, -S-, -NH-, - N-CH 3 or - N-benzyl can be replaced; or the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another -OR ⁇ 35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or - (C., - C 6 ) -alkyl; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, - (C r C 4 ) -alkyl, F, Cl, -OR (32), - NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R
  • R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (9), n zero, 1, 2 , 3 or 4;
  • R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1), RdO) and R (11)
  • R (12) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
  • R (2) is defined as Rd), or H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alk ⁇ l, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n R (15); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (19) and R (20) are independently defined as R (18) or hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
  • R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
  • R (23) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (22) and R (23) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (2) R (33) X-;
  • M oxygen or S A oxygen or NR (34); DC or SO; R (33) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C n H 2n - R (36); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; n zero, 1, 2, 3, or 4;
  • R ⁇ 36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
  • R (34) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl;
  • R (35) defines like R (33); or R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N ⁇ # 1 are bonded to the phenyl nucleus of the benzoylguanidine base body; or
  • R (2) -SR (40), -OR (40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -CR (42) R (43 ) OH, -C ⁇ CR (45), -CR (46) CR (45) or -ICR (47)
  • R (40) and R (41) independently of one another - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- (CH 2 -CH 2 O) q -R (51);
  • R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; p, q and r independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
  • R ⁇ 42) and R ⁇ 43) independently of one another are hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl; or R (42) and R ⁇ 43) together with the carbon atom carrying them is a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -C ⁇ H 2 ⁇ -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (45) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R ⁇ 52) and R (53)
  • Y is oxygen, S or N-R (58);
  • R (56) and R (57) independently of one another hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C., - C 4 ) - Alkyl; or R (56) and R ⁇ 57) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (58) is defined as R (56) or the same as amidine; R ⁇ 3), R (4) and R (5) are defined independently of one another like R ⁇ 1) or R (2), but at least one of the substituents R (2), R (3), R (4) and R (5) must be equal to OH; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; AC b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -0-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
  • R (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (20) is hydrogen or methyl; a phenylene or naphthylene radical,
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO w -R (14);
  • R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C r C ⁇ ) -alkyl, - (C 2 - C 8 ) -alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 8 H 2g -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1;
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO-NH- or -NR (18) -SO 2 - ;
  • R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2; R ⁇ 17) hydrogen, cycloalkyl with 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + 1 -; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, -NR (37) R (38),
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32 ⁇ -NR (33) R (34) or -C r F 2r +1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmacologically acceptable salts; (HOE 95 / F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) indenoylguanidines of the formula I.
  • Rd) and R (2) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 3, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, OC ( O) alkylene with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or C m H 2m -NR (12) R (13);
  • R (12) and R (13) independently of one another hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-
  • Rd), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2 - R (8) -phenyl], the phenyl in each case being unsubstituted or substituted by 1 -
  • R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ;
  • Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR (9);
  • R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b 2;
  • R (98), R (99) and R (10) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, benzyl,
  • R (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl or benzyl : R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or - (C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, where the Phenyl is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and R (10) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; or
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [ NR (94) ⁇ - NR (93) R (92); R (92), R (93), R (94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another pyrrol-1 -yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (1), R ⁇ 2) and R (3) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or - (CH
  • R (18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (17) -OR (21) or -NR (21) R (22); R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl, - (C, - C 8 ) -alkanoyl, - (C ⁇ CgJ-alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or R (21) trityl; R (20) -OR (23) or -NR (23) R (24);
  • R (23), R (24) independently of one another
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C., - C 9 ) -Heteroaryl-N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (1), R (2 ⁇ and R (3) independently of one another -SR (28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
  • R (28) -C 8 H 2fl - (C 1 -C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2;
  • T is a bond, oxygen, -S- or -NR ⁇ 47);
  • I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (31), R ⁇ 32), R (34) and R (45) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • R (47) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms
  • R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32) and R (33) and R (45) and R (46) together 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N -Benzyl can be replaced; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another R (51) -AGD-;
  • R (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
  • R (52), R (53), R (54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • R (56) is hydrogen or methyl
  • R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1 - 9 C atoms;
  • A is a group C ⁇ H 2e ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C ⁇ H 2e a C atom is one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (57)] -, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
  • G is a phenylene radical
  • R (58) and R ⁇ 59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO s -R (60); R (60) methyl or NR (61) R (62); R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; -C v H 2v -E w -; v zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (63) is hydrogen or methyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -CF 2 R (64), -CF [R (65) HR (66)], -CF [(CF 2 ) q -
  • R ⁇ 65) and R (66) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; q zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -OR (67) or -NR (67) R (68);
  • R (67) and R (68) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (67) and R (68) together 4, 5, 6 or 7 methylene groups, one of which is CH 2 -
  • Group can be replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl;
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C 2 F 2z + 1 ;
  • R (69), R (70) and R (71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • Atoms; z 1, 2, 3 or 4; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
  • X is oxygen or NR (72);
  • R ⁇ 72 is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 115 - EP 744 397, NZ 286 622) al) alkenylcarboxylic acid guanidides of formula I bearing fluorophenyl groups
  • R (6) is hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
  • R (7) is independently defined as R (6); Rd),
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 167 - NZ 299 015) am) benzoylguanidines of the formula I
  • Rd R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m 1 or 2; R (4) and R (5) independently of one another alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, CF 3 or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (7) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
  • R (5) is also hydrogen; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or
  • R (3) defines hydrogen or independently as Rd); and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 173 - NZ 299 052) an) Substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
  • R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
  • alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms
  • alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group
  • T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group
  • T NR (20) 0, S or phenylene, where the phenylene is unsubstituted or substituted with 1 -3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
  • R (20), R (21) and R (22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1; LO, S, NR (23) or C k H 2k ; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n zero or 1;
  • R (24) and R (25) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH3 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23), R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the respective other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O n -C m H 2m + 1 , -O p - (CH 2 ) s -
  • R (7) is hydrogen or methyl
  • R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted is selected with 1-3 substituents on the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl or imidazolyl, where quinolinyl, Isoquinolinyl or imidazolyl are bonded via C or N, and where phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl and imidazolyl are un
  • R (1 1) and R (12) are independently defined as R (10), hydrogen or
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, F,
  • R (13), R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • At least one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is a benzoylguanidine
  • O which is unsubstituted or substituted in the phenyl part with 1-4 radicals selected from the group consisting of alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms, - (CH 2 ) m -R (14), F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, CF 3 , R (22) SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO-, R (26) R (27) N-SO 2 , -OR (35), -SR (35) or -NR (35 ) R (36); m zero, 1 or 2; R (14)
  • R (16 ) independently of one another are hydrogen or - CH 3 ;
  • R (22), R (23), R (25) and R (26) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
  • R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (23) and R ⁇ 24) and R (26) and R ⁇ 27) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group through oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced;
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy, SO 2 R (5), SO 2 NR (6) R (7) and - NR (32) R (33); R (5) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (32) and R ⁇ 33) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R ⁇ 35)
  • R (2) and R (3) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
  • Rd O phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and -SO 2 R ⁇ 9); R (17) and R ⁇ 8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (9) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or the other remainder Rd) and R (3)
  • R (8); R (7) and R (8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms.
  • R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7 or 8 carbon atoms or -SO 2 R (9)
  • R (9) is defined independently as Rd);
  • R (3) is hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26) or -CR (25) R (26) R (27);
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25)
  • R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32),
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) and R ⁇ 4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
  • R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R ⁇ 2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
  • R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ;
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C, -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and Dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted
  • R ⁇ 25 is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C 1 -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R ⁇ 25) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, - (
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
  • R (35> and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF.
  • R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the residues R ⁇ 6), R (7), R (8), R (9) and RdO)
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 ;
  • the other radicals R (6) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ;
  • R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • the other radicals R (7) and R (9) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C. Atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) mm R (1 14); mm zero, 1 or 2;
  • R (135) and R (136) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (8)
  • R (126) and R ⁇ 127) independently of one another as R (125) defined or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • a absent, -NR (1 1) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) - SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) CR (21) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and R (2
  • R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 - group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + 1 or -
  • RdO cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14)
  • R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon
  • R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, Cl, Br, I, (C-
  • R (5) (-C -C ⁇ ) alkyl or -C d H 2d - (C3-C8) cycloalkyl; d zero, 1 or 2; where one of the two substituents R (2) and R (3) is always hydrogen, but not both substituents R (2) and R (3) are simultaneously hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 96 / F 042) ax) Benzoylguanidines of the formula I
  • X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (1) -SR (10), -OR (10) or -CR (10) R (11) R (12);
  • R (11) and R (12) independently of one another are defined as R (10) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (13) and R (14) the same or different - (CH2) g- (CHOH) h - (CH2) r (CHOH) r R (17) or - (CH2) gO- (CH2-CH2 ⁇ ) hR (24 ), R (17) hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, zero, 1, 2, 3 or 4, j 1, 2, 3 or 4,
  • R (15) and R (16), the same or different, are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying them cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, R (18)
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (25) R (26), R (25) and R (26)
  • Rd H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkoxy with 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkoxy with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or X a - (CH2) b- (CF2) c-CF 3 ; X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
  • R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd) -SR (IO), -ORdO) or -CR (10) R (1 1) R (12);
  • R (11) and R (12) independently of one another are defined as RdO) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
  • R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the latter linked via a carbon or nitrogen atom of the ring, each of which is unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, or Rd) -SR (13), -OR (13), -NHR ( 13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
  • R (13) and R (14) the same or different - (CH2) g - (CHOH) h - (CH 2 ) j- (CHOH) jR (17) or - (CH 2 ) gO- (CH2-CH 2 O ) h -R (24);
  • R (17) is hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, are zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4; and
  • R (16), the same or different, is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying it, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms ;
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R (26)
  • W, Y and Z represent a nitrogen atom or a C atom substituted by R (2) or R (3) or R (4); Rd) hydrogen, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -C 2 F 5 , -CN, -NO2,
  • Ethinyl or an X-R '; A alkyl with 1 to 6 carbon atoms;
  • X is oxygen, S or NR ";
  • R " is hydrogen, A or a cyclic methylene chain with 3 to 7 C atoms; R 'H, A, HO-A, HOOC-A, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 8 ) -Cycloalkyl- alkyl, CF 3 , CH 2 F, CHF 2 , CH 2 -CF 3 , Ph, -CH 2 -Ph or Het; Ph unsubstituted or one, two or three times by A, OA, NR'R ", Hal, CF3 substituted phenyl, naphthyl, or biphenylyl; Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O, and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R ', -CN,
  • R (2) and R (3) independently of one another R (5) -O-;
  • R (5) is hydrogen, A, (C r C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl;
  • R (2) in the meaning given;
  • R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another H or A; or
  • R (8) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl
  • R (9) cyano; Alk straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted by A once, twice or three times; or Alk is an ethenyl or ethynyl radical substituted by H, A, Ph or Het; (DE 41 27 026, DE 4337609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr.,
  • Z is an amino group -NR (1) R (2);
  • H a mono- or polynuclear heterocycle containing nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which is unsubstituted or substituted with H, Hal or (C r C 4 ) alkyl; a phenyl radical, unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, Hal and OH; or R (2) 1 -piperidino, unsubstituted or substituted in the 4-position by an acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid, (C r C 8 ) alkyl, which in turn can be substituted by OH or (C1 - C4) alkoxy or a (C 1 -C 4 ) alkoxy-substituted phenyl radical; or R (2) amidino which is unsubstituted or substituted with phenyl which is unsubstitute
  • R (2) hydrogen, unsubstituted or substituted (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 > cycloalkyl, OH, ⁇ C, -C 6 ) alkyl-O-, an aromatic radical or a group -CH2-R (20);
  • R (3) hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, substituted (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 > - cycloalkyl, an aromatic radical or a group -CH2-ROO) R (30) Alkenyl or alkynyl; R (6) and R ⁇ 7) independently of one another hydrogen, unsubstituted or substituted (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, an arylalkano ⁇ l group with up to 10 C atoms, an aroyl group with up to 1 1 C atoms, an aromatic group or -CH2- R (60);
  • R (50) is hydrogen or ⁇ C r C 8 ) alkyl;
  • R ' is hydrogen, unsubstituted or substituted (C, -C 8 ) alkyl, in which the ring represents a saturated 3-8 membered heterocycle with an N atom, said substituted alkyl carries one or more groups selected from the group consisting of halogen, -OH, (C, -Cg) alkoxy, -CN, -COOH, (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, arylalkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 1 1 carbon atoms, an aromatic group, -CONR (4) (R5), R (4) and R (5), the same or different, hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl; or R (4) and R (5) are bonded to one another and together form a 5-7-membered cyclic amine
  • E is an N atom or a CH group
  • R is hydrogen, unsubstituted or substituted by OH (C 1 -C 8 ) -
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl; the cyclic system of
  • Atoms a 5- or 6-membered heteroaryl radical with 1 -4 N atoms, a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms and one
  • Aralkyl which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the groups halogen, (C r C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl-O- or -CF 3 , - (CH 2 ) m -CH 2 -T, m zero to 3; T -CO-OT ⁇ 1);
  • T hydrogen or (C1 -C4) alkyl; a benzo-fused unsaturated or dihydro-5 ring heterocycle
  • R (6) hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) -alkyl, (C r C 10 ) -alkyl-O-, phenoxy, (C r C 10 ) -alkyloxymethyloxy- or - (O) n SR ( 9); R (9) (C r C 10 ) alkyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or phenyl which are unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, (C r C 4 ) -alkyl or ( C r C 4 ) alkyl-O-; R (7) and R (8) Hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) alkyl, (C r C 10 ) alkyl-O-, phenyl, phenoxy or (C r C 10 ) alkoxymethyloxy; or
  • R (12) is a single bond, -O-, - (O) n S-, -CO- or -CONH-;
  • R (13) is a single bond, phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl,
  • R (14) is a single bond SO2-;
  • RdO hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or benzyl
  • R (1 1) (C r C 4 ) alkyl, phenyl or benzyl; or
  • RdO) and R (1 1) together form a (C 3 -C 10 ) alkylene group which is unsubstituted or substituted by -COOH, (C r C 5 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 4 ) hydroxyalkylene or benzyl; or
  • NHE exchange inhibitors of subtype 3 are preferably used:
  • Y is oxygen, S or NR (7); A, B together a bond or
  • R (9) H, methyl, ethyl,
  • W is oxygen or NR (10);
  • RdO H or methyl; y zero or 1; or
  • R (1 1) H or methyl; or Z oxygen or -NR (12) -;
  • R (13) H or (C r C 4 ) alkyl; R ⁇ 7) hydrogen, (C r C 10 ) alkyl, (C 2 -C 10 ) alkenyl or R (8) -C n H 2n -; and their pharmaceutically acceptable salts;
  • Rd H, (C r C 8) -alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino,
  • R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6);
  • R (B) is independently defined as R (A); X 1, 2 or 3;
  • Rd hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 , F, Cl,
  • R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d is C ⁇ F 2 ⁇ + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts;
  • T, U, V, W, X, Y and Z are independently nitrogen or carbon; however with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time and that T, U, V, W, X, Y and Z do not bear a substituent if they
  • Group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C ⁇ N, X k - (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (10a) -SO bm .
  • X is oxygen, S or NR (14 );
  • R (14) H or C r C 3 ) alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero. 1 or 2; k zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6; RdOa), Rd Ob), R (11) and R (12) independently of one another ⁇ -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • RdOc) and R (13) independently are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (10b) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C a
  • Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero.1, 2, 3 or 4; however, h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero, and ah, ao and ak are not simultaneously zero,
  • R (23), R (24) R (25) and R (22) independently of one another are hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
  • R ⁇ 29), R (30), R (31) and R (33) independently of one another -C a H 2a - (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
  • R (32), R (34) and R (35) independently of one another are defined as R (29) or hydrogen, (C, -
  • R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C ⁇ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl;
  • R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
  • R (71) and R (72) independently of one another are hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
  • R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen or (C 1 -C 6 -alkyl); or R (69) and R ⁇ 70) or R (54) and R (55) together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) -
  • Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3
  • R ⁇ 77) and R (78), the same or different, are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or -C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17th ); R (16) and R (17)
  • R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, ⁇ C * -C 3 ) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax -R (84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
  • R (84g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 Substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R (84v); R (84u) and R (84v)
  • R (84a) and R (85) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl, and their pharmaceutically acceptable salts;
  • R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
  • R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
  • R ⁇ 2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R (5) is one O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C g F 2g + 1 - or O t (CH 2 ) d C e F 2 ⁇ + 1 - group and R ⁇ 3) is not an O t (CH 2 ) d C e F 2e + 1 group; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidines of the formula I.
  • R (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and R ⁇ 10) a group C a H 2a ; a 2, 3, 4 or 5; where in the case of a 3, 4 or 5 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group O, SO m or NR (11); m zero, 1 or 2; R (11) is hydrogen or methyl; or
  • R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; AC b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein in group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -O-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
  • R (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
  • R (20) is hydrogen or methyl
  • B is a phenylene or naphthylene radical
  • R (12) and R (13) independently of one another hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO w -R (14);
  • R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
  • R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 2 - C 8 ) -alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 8 H 2g -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO
  • R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2; R (17) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + 1 -; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, - NR (37) R (38), CH
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; r 1, 2, 3 or 4;
  • Rd) and R (2) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms, OC ( O) -alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms or C m H 2m -NR (12) R ⁇ 13);
  • R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; m nuill, 2, 3 or 4;
  • R (1 1) C r C 4 alkyl, C r C 4 alkynyl, aryl, substituted aryl, NH 2 , NH-C r C 4 alkyl, N- (C r C 4 alkyl) 2 , SO 3 H, SO 2 -alkyl, SO 2 - alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2, SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl);
  • R (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylaryl; or
  • R (8) and R (9) together form part of a 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring
  • R (1), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2- R (8) -phenyl], where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (96) R ( 97); R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR (9);
  • R ⁇ 9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b 2;
  • R (98), R (99) and R (10) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, benzyl,
  • R (1 1), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl or benzyl : R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl or - ⁇ C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, the phenyl not is substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and R (10) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; or
  • R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [ NR (94)] - NR (93)
  • R (92); R (92), R (93), R (94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd), R (2) and R ⁇ 3) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or
  • R (18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl;
  • R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C r C 8 ) -alkanoyl, - (C., - C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or
  • R (23), R (24) independently of one another
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C ⁇ CgJ-heteroaryl -N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -SR ⁇ 28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
  • R (28) -C 8 H 2g - (C 1 -C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2; R (29), R (30) independently defined as R (28), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C N, T- (CH 2 ) h -
  • T is a bond, oxygen, -S- or -NR (47);
  • I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R (31), R (32), R (34> and R (45) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
  • R ⁇ 47 hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms
  • R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32) and R (33) and R (45) and R (46) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another R (51) -AGD-;
  • R (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
  • R (52), R (53), R (54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
  • R (56) is hydrogen or methyl; or R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms;
  • A is a group C ⁇ H 2 ⁇ ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C ⁇ H 2e a carbon atom is defined by one of the groupings -O-, -CO-, -CH (OR (57)] -, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
  • G is a phenylene radical
  • R (58) and R (59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO S -R (60);
  • R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; D -C v H 2v -E w -; v zero, 1, 2, 3 or 4;
  • Group can be replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl;
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C 2 F 2z + 1 ;
  • R (69), R (70) and R (71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms.
  • R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; X is oxygen or NR (72);
  • R (72) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 1 1 5 - EP 744 397, NZ 286 622) al) alkenylcarboxylic acid guanidides of formula I bearing fluorophenyl groups
  • R (6) is hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
  • R (7) is independently defined as R (6); Rd), R (2), R (3), R ⁇ 4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts;
  • X CR (16) R (17), O, S or NR (18); R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
  • alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms
  • alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group
  • T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group
  • T NR (20) O, S or phenylene, the phenylene being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
  • R (20), R (21) and R ⁇ 22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1;
  • R (24) and R (25) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; or R (24) and R (25) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH3 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23), R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the respective other substituents R (1)
  • R (12); R (11) and R (12) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , Methyl, methoxy and NR
  • one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4) -CO-N C (NH 2 ) 2 ; and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
  • Rd hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
  • R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ;
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R ⁇ 35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl;
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 # CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino;
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, - (C 3 -C
  • R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
  • R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals
  • R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
  • R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF.
  • R (25) - (C r C g ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino
  • R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the radicals R (6), R (7), R (8), R ⁇ 9) and R (10)
  • -CO-N C (NH 2 ) 2 ;
  • the other radicals R (6) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ;
  • R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
  • R (135) and R (I 36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (8)
  • R (126) and R (127) independently of one another are defined as R (125) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms;
  • a absent, -NR (1 1) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) - SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) CR (21) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and
  • R (41) and R ⁇ 42) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 - group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another are H, F, Ci, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + 1 or -
  • R (10) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy;
  • R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14)
  • R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atom
  • NHE inhibitors are therefore suitable, for example, for the treatment of ischemically induced arrhythmias, different forms of angina pectoris, for heart transplants, in cardiac surgery and for angioplasty surgical interventions.
  • Other described indications for NHE inhibitors are stroke and cerebral edema, shock and proliferation-related diseases such as atherosclerosis, late diabetic damage, fibrotic diseases and organ hypertrophy.
  • NHE inhibitors can stimulate respiration by increasing the chemosensitivity of the respiratory chemoreceptors.
  • These chemoreceptors are largely responsible for maintaining orderly breathing. They are activated by hypoxia, a drop in pH and an increase in CO2 (hypercapnia) in the body and lead to an adjustment of the minute ventilation. Breathing is particularly susceptible to disruption during sleep and is highly dependent on the activity of the chemoreceptors.
  • An improvement in respiratory drive through stimulation of the chemoreceptors with substances that inhibit sodium-proton exchange leads to an improvement in breathing in the following clinical conditions and diseases: impaired central respiratory drive (e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia), muscular-related breathing disorders, breathing disorders after long-term ventilation, breathing disorders when adapting to high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
  • impaired central respiratory drive e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia
  • muscular-related breathing disorders e.g. central sleep ap
  • the compounds mentioned are therefore advantageously used individually or in groups for the manufacture of a medicament for the treatment of disturbed respiratory drive; for the manufacture of a medicament for the treatment of muscular breathing disorders; for the manufacture of a medicament for the treatment of breathing disorders after long-term ventilation; for the manufacture of a medicament for the treatment of breathing disorders when adapting to high mountains; for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive, central and mixed forms of sleep apneas; for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia; especially for the manufacture of a medicament for the treatment of the conditions mentioned in combinations with an inhibitor of carbonic anhydratase, preferably with acetazolamide.
  • a combination of an NHE inhibitor with a carbonic anhydrase inhibitor e.g. acetazolamide
  • a carbonic anhydrase inhibitor e.g. acetazolamide
  • sodium proton exchange inhibitors is claimed as a novel medicine to improve breathing, respiratory stimulants, and the combination of sodium proton exchange inhibitors with carbonic anhydrase inhibitors.

Abstract

The active ingredients identified as NHE inhibitors are particularly suitable for the preparation of a drug for respiratory stimulation. They are particularly good for treating sleep apnea or other respiratory disorders.

Description

Beschreibungdescription
Verwendung von Inhibitoren des zellulären Na + /H + -Exchangers (NHE) zur Herstellung eines Medikament zur AtemstimulationUse of inhibitors of cellular Na + / H + exchanger (NHE) for the manufacture of a medicament for respiratory stimulation
Die Erfindung betrifft die Verwendung NHE-Inhibitoren zur Herstellung eines Medikaments zur AtemstimυlationThe invention relates to the use of NHE inhibitors for the manufacture of a medicament for respiratory stimulation
Bei den bekannten und als NHE-Inhibitoren identifizierten Wirkstoffen handelt es sich um Guanidin-Derivate, vorzugsweise um Acylguanidine, unter anderem wie sie in folgenden Publikationen und Patentveröffentlichungen beschrieben: Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine", J. WILEY & Sons (1983), 303 - 341 , außerdem um Verbindungen der folgenden Formeln:The known active substances and identified as NHE inhibitors are guanidine derivatives, preferably acylguanidines, among others as described in the following publications and patent publications: Edward J. Cragoe, Jr., "DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine" , J. WILEY & Sons (1983), 303-341, also for compounds of the following formulas:
I. (HOE 89/F 288 - US 5 292 755) a) Benzoylguanidine der Formel II. (HOE 89 / F 288 - US 5 292 755) a) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000003_0001
wohn bedeuten: R(1 ) oder R(2)
Figure imgf000003_0001
living mean: R (1) or R (2)
R(6)-S(O)n- oder R(7)R(8)N-O2S-; und der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)R (6) -S (O) n - or R (7) R (8) NO 2 S-; and the other substituent R (1) or R (2)
H, F, Cl, Br, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2) R(6)-S(0)n oder R(7)R(8)N-; n Null, 1 oder 2; R(6) (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; R(7) und R(8) gleich oder verschieden H oder (Cj-CgJ-Alkyl; oder R(7) Phenyl-(CH2)m; m 1 - 4; oder R(7) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder R(7) und R(8) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte {C4-C7)-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(9) unterbrochen sein kann;H, F, Cl, Br, (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or phenoxy, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and Methoxy; or the other substituent R (1) or R (2) R (6) -S (0) n or R (7) R (8) N-; n zero, 1 or 2; R (6) (C r C 6 ) alkyl, (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; R (7) and R (8) identically or differently are H or (C j -CgJ alkyl; or R (7) phenyl- (CH 2) m; m 1 - 4; or R (7) phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy, or R (7) and R (8) together form a straight-chain or branched {C 4 -C 7 ) chain, the chain additionally can be interrupted by O, S or NR (9);
R(9) H oder Methyl; oder R(7) und R(8) gemeinsam mit dem Stickstoff atom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolin-System; R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H oder (CrC2)-Alkyl, oder R(3) und R(4) gemeinsam eine (C2-C4)-Alkylenkette; oder R(4) und R(5) gemeinsam eine (C4-C7)-Alkylenkette; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 92/F 34 - US 5 373 924) b) Benzoylguanidine der Formel IR (9) H or methyl; or R (7) and R (8) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; R (3), R (4) and R (5) independently of one another H or (C r C 2 ) alkyl, or R (3) and R (4) together form a (C 2 -C 4 ) alkylene chain; or R (4) and R (5) together form a (C 4 -C 7 ) alkylene chain; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 92 / F 34 - US 5 373 924) b) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000005_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000005_0001
in which mean:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(4) und R(5)R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (4) and R (5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1, 2, 3 oder 4;C r C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl, oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, (CrC4)-Alkyl-, 0-(CH2)mCpF2p+1 oder -X-R(10); m Null oder 1 ; p 1 , 2 oder 3; X O, S oder NR(11 );R (6) H or C r C 4 alkyl, or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group through an O, S, NH, N-CH 3 or N -Benzyl can be replaced; R (2) hydrogen, F, Cl, Br, (C r C 4 ) alkyl-, 0- (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -XR (10); m zero or 1; p 1, 2 or 3; XO, S or NR (11);
R(10) H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (10) H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9) gleich H oder CrC4-Alkyl; R(11 ) Wasserstoff oder CrC3-Alkyl; oder R(10) und R(11 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) wie R(1) definiert, oder CrC6-Alkyl, Nitro, Cyano, Trif luormethyl, F, Cl, Br, J oder -X-R(10); X O, S oder NR(11);R (12) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9) are H or C r C 4 alkyl; R (11) is hydrogen or C r C 3 alkyl; or R (10) and R (11) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) is defined as R (1), or C r C 6 alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, F, Cl, Br, J or -XR (10); XO, S or NR (11);
R(10) gleich H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n null bis 4; R(12) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (10) is H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero to 4; R (12) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; R(11 ) CrC3-Alkyl, oder R(10) und R(11 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 92/F 035 EP-OS 556 673) c) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel IH or C r C 4 alkyl; R (11) C r C 3 alkyl, or R (10) and R (11) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 92 / F 035 EP-OS 556 673) c) Ortho-substituted benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000007_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000007_0001
in which mean:
R(1 ) F, Cl, Br, J, CrC6-Alkyl oder -X-R(6);R (1) F, Cl, Br, J, C r C 6 alkyl or -XR (6);
X O, S, NR(7) oder Y-ZO; 'X O, S, NR (7) or Y-ZO; '
Y O oder NR(7); Z C oder SO;Y O or NR (7); Z C or SO;
R(6) H, CrCg-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m Null oder 1 ; P 1 - 3; n Null bis 4;R (6) H, C r Cg-alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4;
R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Gruppen F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the groups F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
H oder CrC4-Alkyl; R(7) H oder CrC3-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H oder -X-R(6);H or C r C 4 alkyl; R (7) H or C r C 3 alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) H or -XR (6);
X O, S, NR(7) oder Y-ZO; R(7) H oder CrC3-Alkyl;XO, S, NR (7) or Y-ZO; R (7) H or C r C 3 alkyl;
Y O oder NR(7); wobei Y am Phenylrest der Formel I gebunden ist, Z C oder SO; R(6) H, C1-C6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m null oder 1 ; P 1 - 3; n null bis 4; R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)YO or NR (7); where Y is bonded to the phenyl radical of the formula I, ZC or SO; R (6) H, C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4; R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) und R(4) gleich oder verschieden R(11 )-SOq- oder R(12)R(13)N-SO2-; q null - 2; R(11 ) CrC4-Alkyl, das unsubstituiert ist oder Phenyl als Substituenten trägt, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, C!, CF3, Methyl,H or C r C 4 alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) and R (4), the same or different, R (11) -SO q - or R (12) R (13) N-SO 2 -; q zero - 2; R (11) C r C 4 alkyl which is unsubstituted or has phenyl as a substituent, phenyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, C !, CF 3 , methyl,
Methoxy und NR(9)R( 10);Methoxy and NR (9) R (10);
R(9) und R(10)R (9) and R (10)
H oder CrC4-Alkyl; R(12) und R(13) wie R(6) und R(7) definiert; oder einer der beiden Reste R(2) oder R(4) Wasserstoff oder wie R(1 ) definiert; R(5) H, Methyl, F, Cl oder Methoxy, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 036 - US 5 364 868) d) Benzoylguanidine der Formel IH or C r C 4 alkyl; R (12) and R (13) are defined as R (6) and R (7); or one of the two radicals R (2) or R (4) defines hydrogen or as R (1); R (5) H, methyl, F, Cl or methoxy, and their pharmaceutically acceptable salts. (HOE 92 / F 036 - US 5 364 868) d) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000009_0001
worin bedeuten: R(1 ) oder R(2) eine Aminogruppe -NR(3)R(4); R(3) und R(4) gleich oder verschieden H, CrC6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl; oder R(3) Phenyl-(CH2)p-; p 0, 1 , 2, 3 oder 4; oder
Figure imgf000009_0001
wherein: R (1) or R (2) is an amino group -NR (3) R (4); R (3) and R (4), identical or different, are H, C r C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; or R (3) phenyl- (CH 2 ) p -; p 0, 1, 2, 3 or 4; or
R(3) Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Methylenkette sein können, wobei ein -CH2-Glied der Methylenkette durchR (3) phenyl, where the phenyl is in each case unsubstituted or carries one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; or R (3) and R (4) together can be a straight-chain or branched C 4 -C 7 methylene chain, with one -CH 2 link of the methylene chain being through
Sauerstoff, S oder NR(5) ersetzt sein kann;Oxygen, S or NR (5) can be replaced;
R(5) H oder niedriges Alkyl; der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)R (5) H or lower alkyl; the other substituent R (1) or R (2)
H, F, Cl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CF3, CmF2m+1-CH2-, Benzyl oder Phenoxy, wobei der jeweilige Phenylrest unsubstituiert ist oder einen bis zweiH, F, Cl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, CF 3 , C m F 2m + 1 -CH 2 -, benzyl or phenoxy, where the respective phenyl radical is unsubstituted or one or two
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,Substituents selected from the group consisting of methyl,
Methoxy, Fluor und Chlor trägt; m 1 , 2 oder 3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (92/F 197 K - NZ 248 013) e) Benzoylguanidine der Formel IBears methoxy, fluorine and chlorine; m 1, 2 or 3; and their pharmaceutically acceptable salts; (92 / F 197 K - NZ 248 013) e) Benzoylguanidines of the formula I
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Figure imgf000010_0001
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Figure imgf000010_0001
N H worin bedeuten:N H in which:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(4) und R(5)R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (4) and R (5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;C r C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C5-C8)-Alkyl, -CR(13)=CHR(12) oder -CsCR(12); R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15)R (6) H or C r C 4 alkyl; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) hydrogen, straight or branched (C 5 -C 8 ) alkyl, -CR (13) = CHR (12) or -CsCR (12); R (12) phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(12) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(12) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist, oderH or (C r C 4 ) alkyl; or R (12) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl, or R (12) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 OH, or
R(12) (C3-Cβ)-Cycloalkyl; R(13) Wasserstoff oder Methyl, oderR (12) (C 3 -C β ) cycloalkyl; R (13) is hydrogen or methyl, or
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-alkyl, Phenyl, C6H5- (CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 ,1-Diphenyl-(CrC4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furany!, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl; R(3) wie R(2) definiert; und wobei die aromatischen Substituenten R(2) bzw. R(3) unsubstituiert oder mit 1- 3 Substituenten aus den Gruppen F, Cl, CF3, (CrC4)-Alkyl, -Alkoxy, oder NR{10)R(11 ) mit R(10) und R(11 ) in der Bedeutung von H oder (CrC4)-Alkyl substituiert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 303 K - EP-OS589 336, NZ 248 703) f) Benzoylguanidine der Formel IR (12) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C r C 4 ) alkyl, phenyl, C 6 H 5 - (C r C 4 ) alkyl, naphthyl , Biphenylyl, 1, 1-diphenyl- (C r C 4 ) -alkyl, cyclopentadienyl, pyridyl, pyrrolyl, furany !, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, indenyl, quinolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, pyrazolylolyl, imidazolylol, imidazylylol , Triazolyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl or cinnolinyl; R (3) is defined as R (2); and wherein the aromatic substituents R (2) or R (3) are unsubstituted or with 1-3 substituents from the groups F, Cl, CF 3 , (C r C 4 ) alkyl, alkoxy, or NR {10) R (11) are substituted by R (10) and R (11) in the meaning of H or (C r C 4 ) -alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts. (HOE 92 / F 303 K - EP-OS589 336, NZ 248 703) f) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000012_0001
worin bedeuten: Rd ) oder R(2)
Figure imgf000012_0001
where: Rd) or R (2)
R(3)-S(O)n- oderR (3) -S (O) n - or
R ( 4 ) χ R (4) χ
I N - 02 S -IN - 0 2 S -
M S )7 MS) 7
der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)the other substituent R (1) or R (2)
H, OH, F, Cl, Br, J, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Benzyloxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Benzyloxy trägt, R(3)-S(O)n, -NR4)R(5) oder 3,4-Dehydropiperidin R(3) CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H oder C^Cg-Alkyl; oder R(4) Phenyl-(CH2)m-; m 1 , 2, 3 oder 4; oderH, OH, F, Cl, Br, J, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, benzyloxy or phenoxy, which is unsubstituted or one to three substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, Methoxy, hydroxy or benzyloxy, R (3) -S (O) n , -NR4) R (5) or 3,4-dehydropiperidine R (3) C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl or phenyl which is unsubstituted or carries one to three substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; R (4) and R (5) are the same or different, H or C 1 -C 6 -alkyl; or R (4) phenyl- (CH 2 ) m -; m 1, 2, 3 or 4; or
R(4) Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oderR (4) phenyl which is unsubstituted or carries one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; or
R(4) und R(5) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(6) unterbrochen sein kann, R(6) H oder Methyl; oder R(4) und R(5) gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol, Tetrahydrochjnolin oder Tetrahydroisochinolin- System; n Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (92/F 304 - US 5416 094) g) Isochinoline der Formel IR (4) and R (5) together form a straight-chain or branched C 4 -C 7 chain, where the chain can additionally be interrupted by O, S or NR (6), R (6) H or methyl; or R (4) and R (5) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; n zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts. (92 / F 304 - US 5416 094) g) isoquinolines of the formula I.
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000013_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring; wobei die ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Nieder alkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy, Trifluoromethyl, R(2) Wasserstoff, Halogen, Alkyl, oder Aryl; welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy,R (1) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; the rings being unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, Nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy, trifluoromethyl, R (2) hydrogen, halogen, alkyl, or aryl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy,
X
Figure imgf000014_0001
VX
Figure imgf000014_0001
V
X(2), X(3) and X(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Sulfonamid, Mono(niederalkγl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Benzyloxy, Hydroxy; X(1 ) Wasserstoff, Sauerstoff, Schwefel oder NR(7);X (2), X (3) and X (4) independently of one another hydrogen, halogen, nitro, amino, alkyl, sulfonamide, mono (lower alkγl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, benzyloxy, hydroxy; X (1) hydrogen, oxygen, sulfur or NR (7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein aryl oder ein Heteroarylring; welche ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; in welchen Substituenten jede Alkylkette oder Alkenylkette durch Sauerstoff, Schwefel oder NR(8) unterbrochen sein kann; R(8) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring, welche Ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkγl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze;R (7) is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy and trifluoromethyl; in which substituents each alkyl chain or alkenyl chain can be interrupted by oxygen, sulfur or NR (8); R (8) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring, which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, Di (lower alkγl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy and trifluoromethyl; and their pharmaceutically acceptable salts;
(92/F 404 - EP 602 522, NZ 250438) h) Verbindungen der Formel I(92 / F 404 - EP 602 522, NZ 250438) h) compounds of the formula I.
Figure imgf000015_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000015_0001
in which mean:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2;R (1) hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C≡N, -CF 3 , R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2;
R(4) und R(5)R (4) and R (5)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (7) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); ° R(8) und R(9)R (7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R ( 9); ° R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) -SR(10), -OR(10), -NHRdO), -NR(10)R(1 1 ), -CHR(10)R(12), -[CR(12)Rd 3)OR(13')], -{C-[CH2-OR(13')]R( 12)(R(13)} oder -[CR(18)Rd 7)]p-(CO)-[CR(19)R(20)]q-R(14); RdO), R(11 ) gleich oder verschiedenR (6) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) -SR (10), -OR (10), -NHRdO), -NR (10) R (1 1), -CHR (10) R (12), - [CR (12) Rd 3) OR (13 ')], - {C- [CH 2 -OR (13')] R (12) (R (13)} or - [CR (18) Rd 7)] p - (CO) - [CR (19) R (20)] q -R (14); RdO), R (11) the same or different
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21 ) oder- [CHR (16)] s - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (21) or
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21 ),- (CH 2 ) p -O- (CH 2 -CH 2 O) q -R (21),
R(21 ) Wasserstoff, Methyl, p, q, r gleich oder verschiedenR (21) hydrogen, methyl, p, q, r the same or different
Null, 1 , 2, 3 oder 4; s Null oder 1 ; t 1 , 2, 3 oder 4;Zero, 1, 2, 3 or 4; s zero or 1; t 1, 2, 3 or 4;
R(12) und R(13) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C^CgJ-Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl, R(13') Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl;R (12) and R (13), identical or different, are hydrogen, (C 1 -C 6 -alkyl or together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, R (13 ') hydrogen or (C r C 4 ) alkyl;
R(14) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CaH2a-R(15); a Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (14) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C a H 2a -R (15); a zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(15) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(15) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(16), R(17), R{18), R(19) und R(20) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R(22);H or (C r C 4 ) alkyl; or R (15) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted such as phenyl, or R (15) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R (16), R (17), R {18), R (19) and R (20) are hydrogen or (C r C 3 ) alkyl; R (3) is defined as Rd), or R (3) (C r C 6 ) alkyl or -XR (22);
X Sauerstoff, S oder NR(16); R(16) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(22) und R(16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(22) wie R(14) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 405 - EP 602 523, NZ 250437) i) Benzoylguanidine der Formel IX is oxygen, S or NR (16); R (16) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (22) and R (16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (22) is defined as R (14); and their pharmaceutically acceptable salts. (HOE 92 / F 405 - EP 602 523, NZ 250437) i) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0001
worin bedeuten:in which mean:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm oderRd) hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C = N, R (16) -C p H 2p -O q , R (4) -SO m or
R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; p Null oder 1 ; q Null, 1 , 2 oder 3;R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; p zero or 1; q zero, 1, 2 or 3;
R(16) CrF2r + 1 ; r 1 , 2 oder 3;R (16) C r F 2r + 1 ; r 1, 2 or 3;
R(4) und R(5)R (4) and R (5)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (7) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R{9); R(8) und R(9)R (7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R { 9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(2) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderR (6) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, R (2) (C r C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(2) -SRdO), -OR(10), -NR(10)R(1 1 ), -CR(10)R(1 1 )R(12); R{10) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (2) -SRdO), -OR (10), -NR (10) R (1 1), -CR (10) R (1 1) R (12); R {10) -C a H 2a - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino , Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S, oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl; R(13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (1 1) and R (12) independently of one another are defined as R (10) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; R (3) is defined as Rd), or (C r C 6 ) alkyl or -XR (13); X is oxygen, S, or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl; R (13) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R (13) and R (14) together 4 or 5 methylene groups, of which CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder (CrC4)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 92/F 411 - NZ 250450, EP 603 650) k) Benzoylguanidine der Formel IH or (C r C 4 ) alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 92 / F 411 - NZ 250450, EP 603 650) k) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000019_0001
worin bedeuten: einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3) oder R(4): eine Aminogruppe
Figure imgf000019_0001
in which: one of the substituents R (1), R (2), R (3) or R (4): an amino group
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0001
R(5) Wasserstoff oder C(1.6)-Alkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (5) is hydrogen or C (1. 6) alkyl; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) H oder C{1_4rAlkyl; worin eine CH2-Gruppe durch 1 S-Atom oder eine Gruppe NR(7) ersetzt sein kann;R (6) H or C { 1-4r alkyl; wherein a CH 2 group can be replaced by 1 S atom or a group NR (7);
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oderR (7) hydrogen, methyl or ethyl; or
R(6)
Figure imgf000020_0002
oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, -NR(8)R(9) trägt; R(8) und R(9)R (6)
Figure imgf000020_0002
or phenyl which is unsubstituted or carries 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, methoxy, -NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H, Methyl oder Ethyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, in welchem 1 C-Atom durch Sauerstoff, S oder NRdO) ersetzt sein kann; Rd O) H, C(1.3)-Alkyl oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4):H, methyl or ethyl; or R (5) and R (6) together with the nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered ring in which 1 C atom can be replaced by oxygen, S or NRdO); Rd O) H, C ( 1.3 ) alkyl or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4):
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m + 1-CH2-O- oder R(1 1 )-CqH2q-Xp-; m 1 , 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4; p Null oder 1 ;Hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, CF 3 , NO 2 , CF 3 -O-, C m F 2m + 1 -CH 2 -O- or R (1 1) -C q H 2q -X p -; m 1, 2 or 3; q zero, 1, 2, 3 or 4; p zero or 1;
X Sauerstoff oder NR(12); R(12) H oder C(1.3)-Alkyl; R(11 ) Wasserstoff, C(1.6)-Alkyl, C(3.8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, CH3-O- und NR(13)R(14); Rd 3), R(14)X is oxygen or NR (12); R (12) H or C (1.3) alkyl; R (11) is hydrogen, C (1. 6) alkyl, C (3. 8) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH 3 , CH 3 -O- and NR (13) R (14); Rd 3), R (14)
H, Methyl oder Ethyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. (HOE 92/F 422 - EP 604 852)H, methyl or ethyl; and their pharmaceutically acceptable salts. (HOE 92 / F 422 - EP 604 852)
I) Benzoylguanidine der Formel II) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000021_0001
worin bedeuten
Figure imgf000021_0001
in what mean
R( 1 ) R(4)R(5)N-C(X)-;R (1) R (4) R (5) N-C (X) -;
X Sauerstoff, S oder N-R(6); R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oderX is oxygen, S or NR (6); R (4) and R (5) the same or different, H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or
-CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;-C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(4) und R(5) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(6) wie R<4) definiert oder gleich Amidin; R(2) H, F, Cl, Br, I, (CrC8)-Alkyl, 1-Alkenyl oder 1-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-Alkyl, Phenyl, C6H5-(CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 , 1 -Diphenyl-(C1-C4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Thiopyridyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder -W-R(8); W Sauerstoff, S oder NR{9);R (7) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (4) and R (5) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (6) is defined as R <4) or equal to amidine; R (2) H, F, Cl, Br, I, (C r C 8 ) alkyl, 1-alkenyl or 1-alkynyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl - (C r C 4 ) -alkyl, phenyl, C 6 H 5 - (C r C 4 ) -alkyl, naphthyl, biphenylyl, 1, 1 -diphenyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopentadienyl, pyridyl, Thiopyridyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, indenyl, quinolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or -WR (8); W oxygen, S or NR {9);
R(8) H, (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p + 1 odar -CqH2q-R(10); m Null oder 1 ; p 1 , 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (8) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C q H 2q -R ( 10); m zero or 1; p 1, 2 or 3; q zero, 1, 2, 3 or 4;
Rd O) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12)Rd O) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R (12); R (1 1) and R (12)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(9) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H, F, Cl, Br, I, (^-Cgl-Alky! oder -W-R(8) wie für R(2) definiert, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze; (93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723) m) Benzoylguanidine der Formel IH or (C r C 4 ) alkyl; R (9) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (8) and R (9) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) H, F, Cl, Br, I, (^ -Cgl-Alky! Or -WR (8) as defined for R (2), and their pharmaceutically acceptable salts; (93 / F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723) m) benzoylguanidines of the formula I.
worin bedeuten:
Figure imgf000023_0001
Rd ), R(2), R(3)in which mean:
Figure imgf000023_0001
Rd), R (2), R (3)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC12)-Alkyl; einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)Hydrogen, F, Cl, Br, I or (C r C 12 ) alkyl; one of the substituents R (1), R (2) or R (3)
N3, CN, OH oder (C1-C10)-Alkyloxy, wenn mindestens einer der restlichenN 3 , CN, OH or (C 1 -C 10 ) alkyloxy if at least one of the rest
Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3) einen hinreichend lipophilen Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoff-Atomen bedeutet; oder einer der Substituenten R(1 ), R{2) oder R(3)Substituents R (1), R (2) or R (3) represent a sufficiently lipophilic alkyl radical having 3 to 12 carbon atoms; or one of the substituents R (1), R {2) or R (3)
R(4)-CnH2n-Om-; m Null oder 1 ; n Null, 1 , 2 oder 3;R (4) -C n H 2n -O m -; m zero or 1; n zero, 1, 2 or 3;
Rl*) CpF2p + 1; p 1 , 2 oder 3, sofern n gleich Null oder 1 ist; oderRl *) C p F 2p + 1 ; p 1, 2 or 3 if n is zero or 1; or
R(4) (C3-C12)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme unsubstituiert sind oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(5)R{6); R(5) und R(6)R (4) (C 3 -C 12 ) cycloalkyl, phenyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl, where the aromatic and heteroaromatic ring systems are unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (5) R {6); R (5) and R (6)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)Hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or one of the substituents R (1), R (2) or R (3)
-C≡CR(5) oder -C[R(6)] = CR(5); R{5) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, (C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(5) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder-C≡CR (5) or -C [R (6)] = CR (5); R {5) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl, or R (5) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; or
R(5) (C3-C8)-Cycloalkyl, R(6) Wasserstoff oder Methyl; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze; (93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660) o) Benzoylguanidine der Formel IR (5) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, R (6) hydrogen or methyl; as well as their pharmacologically acceptable salts; (93 / F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660) o) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000024_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000024_0001
in which mean:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm,Rd) hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C = N, X 0 - (CH 2 ) p - (CF 2 ) q -CF 3 , R (5) -SO m ,
R(6)-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-, mitR (6) -CO- or R (6) R (7) N-SO 2 -, with
X Sauerstoff, S oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; R{5) und R(6)X is oxygen, S or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R {5) and R (6)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1, 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (8) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and R (10)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(6) H;H or C r C 4 alkyl; or R (6) H;
R(7) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;R (7) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
υυ
R(2) -Y- (C)h-(CH0H ) t-(CH2) ,-(CH0H )k-R( 1 1 )R (2) -Y- (C) h - (CH0H) t - (CH 2 ), - (CH0H) k -R (1 1)
ode r CH0H) I-(CH2) ,-( CH0H)k-R( l l )
Figure imgf000025_0001
or CH0H) I - (CH 2 ), - (CH0H) k -R (ll)
Figure imgf000025_0001
oder )h-(CH0H) ,-(CH2) ,-(CH0H)k-R( 1 l )
Figure imgf000025_0002
or) h - (CH0H), - (CH 2 ), - (CH0H) k -R (1 l)
Figure imgf000025_0002
Y- Y Sauerstoff, -S- oder -NR(12)-; R(1 1 ) und R(12)Y- Y is oxygen, -S- or -NR (12) -; R (1 1) and R (12)
Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; h Null oder 1 ; i, j und k unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch nicht h, i und k gleichzeitig Null sind, R(3) wie R(1 ) definiert, oder (CT-CgJ-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S oder NRJ 14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl;Hydrogen or (C r C 3 ) alkyl; h zero or 1; i, j and k independently zero, 1, 2, 3 or 4; however, where h, i and k are not simultaneously zero, R (3) defines as R (1), or (CT-CgJ-alkyl or -XR (13); X is oxygen, S or NRJ 14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
R(13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R{13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, wobei eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und Rd O)R (13) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R {13) and R (14) together have 4 or 5 methylene groups, where a CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and Rd O)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(4) Wasserstoff, -OR(16) oder -NR(16)R(17); R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681 ) p) Benzoγlguanidine der Formel IH or (C r C 4 ) alkyl; R (4) is hydrogen, -OR (16) or -NR (16) R (17); R (16) and R (17) independently are hydrogen or (C r C 3 ) alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681) p) Benzoγlguanidines of the formula I.
worin bedeuten:
Figure imgf000027_0001
in which mean:
Figure imgf000027_0001
Rd ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;Rd) R (6) -CO or R (7) R (8) N-CO;
R{6) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n- R(9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R {6) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n - R (9); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11 ); R(10) und R(1 1 )R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (11); R (10) and R (1 1)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(7) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (7) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(12) (C3-C8)-Cγcloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)R (12) (C 3 -C 8 ) -Cγcloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R{8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzγl ersetzt sein kann; R(2) R(1 ) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)- Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3, 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (8) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (7) and R {8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) defines R (1), or H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) Alkenyl or -C n H 2n R (15); n zero, 1, 2, 3, 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17);R (15) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17);
R(16) und R(17)R (16) and R (17)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; oder R{2) (C1-C9)-Heteroarγl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; or R {2) (C 1 -C 9 ) heteroarγl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy , Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19), -CR(18)R(19)R(20); R(18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (2) SR (18), -OR (18), -NR (18) R (19), -CR (18) R (19) R (20); R (18) -C a H 2a - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino , Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (C,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderR (19) and R (20) independently of one another are defined as R (18) or hydrogen, (C, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;R (2) R (21) -SO m or R (22) R (23) N-SO 2 -; m 1 or 2;
R(21 ) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n-R(24), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (21) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, -C n H 2n -R (24), n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(22) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n- R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (22) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, -C n H 2n - R (29); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(23) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (23) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (22) and R (23) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (2) R (33) X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A-, NR(34)C = MNU)R(35)-; M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO; R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenγl, (CH2)bCdF2d + 1 , -CnH2n-R(36), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4;X oxygen, S, NR (34), (D = O) A-, NR (34) C = MN U) R (35) -; M oxygen or S; A oxygen or NR (34); DC or SO; R (33) (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 , -C n H 2n -R (36), b zero or 1 ; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; n zero, 1, 2, 3, or 4;
R(36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)R (36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
H, (CrC4)-Alkyl oder <CrC4)-Perfuoralkyl; R(34) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N( #) an den Phenylkem des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oderH, (C r C 4 ) alkyl or <C r C 4 ) perfualkyl; R (34) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (35) defines like R (33); or R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N (#) are bound to the phenyl core of the benzoylguanidine base body; or
R(2) -SR(40), -OR{40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C≡CR(45), -CR(46) = CHR(45), -[CR{47)R(48)]u-(CO)-[CR49)R(50)]v-R(44); R(40), R(41 ) gleich oder verschieden -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (2) -SR (40), -OR {40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -C [R (42) R (43) OH], -C≡CR (45), -CR (46) = CHR (45), - [CR {47) R (48)] u - (CO) - [CR49) R (50)] v -R (44); R (40), R (41) the same or different - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- ( CH 2 -CH 2 O) q -R (51); R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4;
P. q, r gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;P. q, r the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(42) und R(43) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C,-C6)-Alkyl; oder R(42) und R(43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl bilden; R(44) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CβH2β-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (42) and R (43), identical or different, are hydrogen or (C, -C 6 ) -alkyl; or R (42) and R (43) together with the carbon atom carrying them form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C β H 2β -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(45) gleich Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mitR (45) is phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53) with
R(52) und R(53) gleich H oder (CrC4)-Alkyl, oder R(45) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45) (CrC6)-Alkγl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(46), R{47), R(48), R{49) und R(50) Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;R (52) and R (53) are H or (C r C 4 ) alkyl, or R (45) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (45) (C r C 6 ) alkγl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R (46), R {47), R (48), R {49) and R (50) are hydrogen or methyl; or R (2) R (55) -NH-SO 2 -;
R(55) R(56)R(57)N-(C =Y)-;R (55) R (56) R (57) N- (C = Y) -;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58); R(56) und R(57) gleich oder verschieden H, (Cj-CgJ-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;Y is oxygen, S or NR (58); R (56) and R (57), identical or different, are H, (C j -CgJ alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (Cr C4)-Alkyl; oder R{56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;R (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R {56) and R (57) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
R(58) wie R(56) definiert oder Amidin; R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) oder R(2) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 1 17) q) Benzoylguanidine der Formel IR (58) is defined as R (56) or amidine; R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1) or R (2); and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 1 17) q) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000032_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000032_0001
in which mean:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C≡N, -X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm- R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-; X Sauerstoff, -S- oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;Rd) hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C≡N, -X 0 - (CH 2 ) p - (CF 2 ) q -CF 3 , R (5) -SO m - R ( 6) -CO-, R (6) R (7) N-CO- or R (6) R (7) N-SO 2 -; X is oxygen, -S- or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(5) und R(6)R (5) and R (6)
(q-Cgr-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(q-Cgr-alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (8) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; oderH or (C r C 4 ) alkyl; or
R(6) Wasserstoff;R (6) hydrogen;
R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkγl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alkγl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
R(2) © &
Figure imgf000033_0001
R (2) © &
Figure imgf000033_0001
R(1 1 ) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl; Y Sauerstoff, -S- oder NR(12); R(12) H oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) def iniert; oder R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13);R (1 1) (C r C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group Group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino and benzyl; Y is oxygen, -S- or NR (12); R (12) H or (C r C 4 ) alkyl; R (3) like Rd) defined; or R (3) (C r C 6 ) alkyl or -XR (13);
X Sauerstoff, -S- oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl;X is oxygen, -S- or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
R(13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (13) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R (13) and R (14) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(4) Wasserstoff, -OR(16), -NR(16)R(17) oder CrF2r + 1 ; R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der FormelH or (C r C 4 ) alkyl; R (4) is hydrogen, -OR (16), -NR (16) R (17) or C r F 2r + 1 ; R (16) and R (17) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzo-fused 5-ring heterocycles of the formula
Figure imgf000035_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000035_0001
in which mean:
X N oder CR(6);X N or CR (6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7);Y is oxygen, S or NR (7);
A, B gemeinsam eine Bindung oderA, B together a bond or
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR{6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe; die jeweils anderen Substituenten Rd ) bis R(6)A, B are both hydrogen, provided that X is simultaneously CR {6) and Y is NR (7); one of the substituents R (1) to R (6) is a -CO-N = C (NH 2 ) 2 group; the other substituents Rd) to R (6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC6)-Alkyl; bis zu zwei der anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)Hydrogen, F, Cl, Br, I or (C r C 6 ) alkyl; up to two of the other substituents R (1) to R (6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; bis zu einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R(8> Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3,CN, NO 2 , N 3 , (C r C 4 ) alkyloxy or CF 3 ; up to one of the other substituents R (8) -C n H 2n -Z-; n zero to 10; wherein the alkylene chain -C n H 2n - is straight-chain or branched and where a C atom can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; R (8) is hydrogen, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 10 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 methyl groups or an OH group, or an ethylene group - CH = CH- may contain, and wherein a methylene group can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; or R (8> phenyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 ,
CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;CH 3 -S (O) s - or R (9) -W y -; s zero, 1 or 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl,R (9) H, methyl, ethyl,
W Sauerstoff oder NR(10);W is oxygen or NR (10);
R(10) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oder R{8) CmF2m + 1 ; m 1 bis 3; oderR (10) H or methyl; y zero or 1; or R {8) C m F 2m + 1 ; m 1 to 3; or
R(8) 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; Z -CO-, -CH2- oder -[CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;R (8) 1- or 2-naphthyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl; Z -CO-, -CH 2 - or - [CR (1 1) (OH)] q -; q 1, 2 or 3;
R{1 1 ) H oder Methyl; oder Z Sauerstoff oder -NR( 12)-;R {1 1) H or methyl; or Z oxygen or -NR (12) -;
R(12) H oder Methyl; oder Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oder Z -SO2-NR(13)-;R (12) H or methyl; or Z -S (O) s -; s zero, 1 or 2; or Z -SO 2 -NR (13) -;
R(13) H oder (CrC4)-Alkγl; R(7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkγl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 236 - EP-OS 638 548, NZ 264 216) s) Benzoylguanidine der Formel IR (13) H or (C r C 4 ) alkγl; R (7) hydrogen, (C r C 10 ) alkγl, (C 2 -C 10 ) alkenyl or R (8) -C n H 2n -; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 236 - EP-OS 638 548, NZ 264 216) s) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000037_0001
worin bedeuten: R(1 ), R{3) oder R(4)
Figure imgf000037_0001
where: R (1), R {3) or R (4)
-NR(6) C = X NR(7)R(8);-NR (6) C = X NR (7) R (8);
X Sauerstoff oder S;X is oxygen or S;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)- Alkenyl oder -CnH2n-R(9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (9); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ); R(10) und R(11 )R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1); R (10) and R (11)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl;
R(7) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-R (7) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) -
Alkenyl oder -C0H2o-R(12); o Null, 1 , 2, 3 oder 4;Alkenyl or -C 0 H 2o -R (12); o zero, 1, 2, 3 or 4;
R(12) (C3-C8)-Cγcloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)R (12) (C 3 -C 8 ) -Cγcloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
H, (CrC4)-Alkγl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) definiert wie R{7); oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; die jeweils verbleibenden Substituenten R(2), R(3), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(3), R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -Ota(C,-C8)-Alkyl,H, (C r C 4 ) alkγl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (8) defines like R {7); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; the remaining substituents R (2), R (3), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (3), R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -O ta (C, -C 8 ) alkyl,
-Otb(C3-C8)-Alkenyl,-O tb (C 3 -C 8 ) alkenyl,
-Otc(CH2)bCdF2d + , , -OtdCpH2pR( 18). oder bis zu 2 Gruppen CN, NO2, NR(16)R(17), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; ta Null oder 1 ; tb Null oder 1 ; tc Null oder 1 ; td Null oder 1 ; p Null, 1 , 2, 3 oder 4;-O tc (CH 2 ) b C d F 2d + ,, -O td C p H 2p R (18). or up to 2 groups CN, NO 2 , NR (16) R (17), b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; ta zero or 1; tb zero or 1; tc zero or 1; td zero or 1; p zero, 1, 2, 3 or 4;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20)R (18) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19) R (20); R (19) and R (20)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(16) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CqH2q-R(21 ), q Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (16) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, - C q H 2q -R (21), q zero, 1, 2, 3 or 4;
R(21 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(22)R(23), R{22) und R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (Cr C4)-Perfluoralkyl; R(17) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfiuoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CrH2r-R(24); r Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (21) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (22 ) R (23), R {22) and R (23) hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (17) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, - C r H 2r -R (24); r zero, 1, 2, 3 or 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R{26)R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R {26)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; oder R(16) und R(17) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282) t) Diacylsubstituierte Guanidine der Formel IHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (16) and R (17) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282) t) diacyl-substituted guanidines of the formula I.
Figure imgf000039_0001
worin bedeuten: Xd ) und X(2)
Figure imgf000039_0001
where: Xd) and X (2)
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000040_0001
T1 Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(A) und R(B) unabhängig Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(106), (CrC8)-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, O2k(CH2)zlCzmF22m + 1 , NR(107)R(108), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(109)R(1 10); R(109) und R(1 10)T1 zero, 1, 2, 3 or 4; R (A) and R (B) independently are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (106), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, O 2k (CH 2 ) zl C zm F 22m + 1 , NR (107) R (108), phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl , Methoxy and NR (109) R (1 10); R (109) and R (1 10)
Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; zl Null, 1 , 2, 3 oder 4; zk Null oder 1 ; zm 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(106)Hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; zl zero, 1, 2, 3 or 4; zk zero or 1; zm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; R (106)
Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 1 )R(1 12); R(1 1 1 ) und R(1 12)Hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, the aromatics not being substituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1 1) R (1 12); R (1 1 1) and R (1 12)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(107) und R(108) unabhängig voneinander wie R(106) definiert, oder R(107) und R(108) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Xd ) und X(2)Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (107) and R (108) independently of one another are defined as R (106), or R (107) and R (108) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N - CH 3 or N-benzyl can be replaced; or Xd) and X (2)
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0001
T2a und T2b unabhängig voneinander Null, 1 oder 2; wobei die Doppelbindung (E)- oder (Z)-konfiguriert sein kann; oderT2a and T2b independently of one another zero, 1 or 2; wherein the double bond can be (E) - or (Z) -configured; or
Figure imgf000041_0002
R ( U 1 )
Figure imgf000041_0002
R (U 1)
T3 Null, 1 oder 2; U, YY und Z unabhängig voneinander C oder N, wobei U, YY, Z folgende Anzahl von Substituenten tragen können: T3 zero, 1 or 2; U, YY and Z independently of one another are C or N, where U, YY, Z can carry the following number of substituents:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0001
R(D) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder (CrC8)-Perfluoralkyl, R(U1 ), R(U2), R(Y1 ), R(Y2), R(Z1 ), R(Z2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(1 14), iC.-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma + 1 , NR(1 15)R(1 16), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(1 17)R(1 18), R(1 17) und R(1 18)R (D) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl or (C r C 8 ) perfluoroalkyl, R (U1), R (U2), R (Y1), R (Y2), R (Z1), R (Z2) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (1 14), iC.-C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, O zka (CH 2 ) zla C zma F 2zma + 1 , NR (1 15) R (1 16), phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy , NR (1 17) R (1 18), R (1 17) and R (1 18)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl, zka Null oder 1 ; zla Null, 1 , 2, 3 oder 4; zma 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(1 14)Hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl, zka zero or 1; zla zero, 1, 2, 3 or 4; zma 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; R (1 14)
Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 19)R(120); R(1 19) und R(120)Hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 19) R (120); R (1 19) and R (120)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(1 15) und R(1 16) unabhängig voneinander wie R( 1 14) definiert; oderHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (1 15) and R (1 16) are independently defined as R (1 14); or
R(1 15) und R(1 16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei jedoch die Konstitution U gleich Stickstoff (N), YY gleich Stickstoff (N) und Z gleich Kohlenstoff (C) ausgenommen ist, ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, Xzoa-(CH2)zpa- (CzqaF2zqa + 1), R(1 10a)-SOzbm, R(1 10b)R(1 10c)N-CO, R(1 1 1 a)-CO- oder R(1 12a)R(1 13a)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(1 14a); R(1 14a)R (1 15) and R (1 16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; however, the constitution U is nitrogen (N), YY is nitrogen (N) and Z is carbon (C) except), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another Hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X zoa - (CH 2 ) zpa - (C zqa F 2zqa + 1 ), R (1 10a) -SO zbm , R (1 10b) R (1 10c) N-CO, R (1 1 1 a) -CO- or R (1 12a) R (1 13a) N-SO 2 -, where the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched, X is oxygen, S or NR (1 14a ); R (1 14a)
H oder (CrC3)-Alkyl; zoa Null oder 1 ; zbm Null, 1 oder 2; zpa Null, 1 , 2, 3 oder 4; zqa 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(110a), R(1 10b), R(111a) und R(1 12a) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CznH2zn-R(1 15a) oderH or (C r C 3 ) alkyl; zoa zero or 1; eg zero, 1 or 2; zpa zero, 1, 2, 3 or 4; zqa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; R (110a), R (1 10b), R (111a) and R (1 12a) independently (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, -C zn H 2zn -R (1 15a) or
(CrC8)-Perfluoralkyl; zn Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) perfluoroalkyl; zn zero, 1, 2, 3 or 4;
R(1 15a)R (1 15a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert sind oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 16a)R(1 17a); R(116a) und R(117a) Wasserstoff, (CrC4)-Perfluoralkyl oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 10b), R(1 1 1a) und R(1 12a)(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 16a ) R (1 17a); R (116a) and R (117a) Hydrogen, (C r C 4 ) perfluoroalkyl or (C r C 4 ) alkyl; or R (1 10b), R (1 1 1a) and R (1 12a)
Wasserstoff; R(110c) und R(1 13a) unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Perfluoralkyl oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(1 10b) und R(1 10c) sowie R(1 12a) und R(1 13a) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C^CgV-Alkyl, -Cza|H2zalR(1 18a) oder (C3-C8)-Hydrogen; R (110c) and R (1 13a) independently are hydrogen, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (1 10b) and R (1 10c) and R (1 12a) and R (1 13a) together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N -Benzyl can be replaced; or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another (C ^ CgV-alkyl, -C za | H 2zal R (1 18a) or (C 3 - C 8 ) -
Alkenγl, zal Null, 1 , 2, 3 oder 4;Alkenyl, zal zero, 1, 2, 3 or 4;
R(1 18a)R (1 18a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(1 19a)R(1 19b); R(1 19a) und R(1 19b)(C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (1 19a) R (1 19b); R (1 19a) and R (1 19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(101 ), R(102), R(103), R{104), R(105) unabhängig voneinander -C=C-R(193); R(193)R (101), R (102), R (103), R {104), R (105) independently of one another -C = C-R (193); R (193)
Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(194)R(195); R(194) und R(195)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (194) R (195); R (194) and R (195)
Wasserstoff oder CH3; oderHydrogen or CH 3 ; or
R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinanderR (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of each other
-Y-para-CβH4-(CO)zh-(CHOH)zr(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123), -Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124) oder-Y-para-C β H 4 - (CO) zh - (CHOH) zr (CH 2 ) zj - (CHOH) zk -R (123), -Y-meta-C 6 H 4 - (CO) zad - (CHOH) zae - (CH 2 ) zaf - (CHOH) zag -R (124) or
-Y-ortho-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125); Y Sauerstoff, -S- oder -NR(122d)-; zh, zad, zah unabhängig Null oder 1 ; zi, zj, zk, zae, zaf, zag, zao, zap und zak unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils zh, zi und zk nicht gleichzeitig Null, zad, zae und zag nicht gleichzeitig Null sowie zah, zao und zak nicht gleichzeitig Null sind, R(123), R(124) R(125) und R(122d) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(101 ), R{102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander SR(129), -OR(130), -NR(131 )R(132) oder -CR(133)R(134)R(135); R(129), R(130), R(131 ) und R(133) unabhängig -CzabH2zab-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; zab Null, 1 oder 2; R(132), R(134) und R(135) unabhängig voneinander wie R(129) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder RdOl ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -W-para-(C6H4)-R(196), -W-meta-(C6H4)-R(197) oder -W-ortho-(C6H4)-R(198); R(196), R(197) und R(198) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(136)-; R(136)-Y-ortho-C 6 H 4 - (CO) zah - (CHOH) zao - (CH 2 ) zap - (CHOH) zak -R (125); Y is oxygen, -S- or -NR (122d) -; zh, zad, zah independently zero or 1; zi, zj, zk, zae, zaf, zag, zao, zap and zak independently zero, 1, 2, 3 or 4; however, zh, zi and zk are not simultaneously zero, zad, zae and zag are not simultaneously zero, and zah, zao and zak are not simultaneously zero, R (123), R (124) R (125) and R (122d) independently Hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; or R (101), R {102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another SR (129), -OR (130), -NR (131) R (132) or -CR (133) R (134) R (135); R (129), R (130), R (131) and R (133) independently -C zab H 2zab - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; zab zero, 1 or 2; R (132), R (134) and R (135) independently of one another are defined as R (129) or hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or RdOl), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another -W-para- (C 6 H 4 ) -R (196), -W-meta- (C 6 H 4 ) -R (197) or -W-ortho- (C 6 H 4 ) -R (198); R (196), R (197) and R (198) independently (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino and benzyl; W oxygen, S or NR (136) -; R (136)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oderHydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or
R(101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander R(146)X(1a)-; Xd a)R (101), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another R (146) X (1a) -; Xd a)
Sauerstoff, S, NR(147), (D = O)A-, NR(148)C = MNU IR(149)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(150); D C oder SO; R(146)Oxygen, S, NR (147), (D = O) A-, NR (148) C = MN UI R (149) -; M oxygen or sulfur; A oxygen or NR (150); DC or SO; R (146)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)zbzCzd2F2zdz + 1 oder(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) zbz C zd2 F 2zdz + 1 or
-C2xaH22xa-R(151 ); zbz Null oder 1 ; zdz 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; zxa Null, 1 , 2, 3 oder 4;-C 2xa H 22xa -R (151); eg zero or 1; zdz 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; zxa zero, 1, 2, 3 or 4;
R(151 )R (151)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(152)R(153); R(152) und R(153)(C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (152) R (153); R (152) and R (153)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(147), R(148) und R(150) unabhängig Wasserstoff, (C^C^-Alkyl, (C.,-C4)-Perfluoralkyl; R(149) definiert wie R(146), oder R(146) und R(147) beziehungsweise R(146) und R(148) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N**' an den Phenylkern des Alkanoyl-Grundkörpers gebunden sind; oder RdOD, R{102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -SR(164), -OR(165), -NHR(166), -NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH, -C≡CR(156), -CR(158) = CR(157) oder -[CRd 59)R(160)]ZU-(C = O)-[CR(161 )R(162)]2V-R(163); R(164), R(165), R(166), R( 167), R(169) gleich oder verschieden -(CH2)zy-(CHOH)22-(CH2)zaa-(CHOH)2t- R(171 ) oder -(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172); R(171 ) und R(172)Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (147), R (148) and R (150) independently represent hydrogen, (C ^ C ^ alkyl, (C., - C 4 ) perfluoroalkyl; R (149) is defined as R (146), or R ( 146) and R (147) or R (146) and R (148) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; A and N ** 'are bonded to the phenyl core of the alkanoyl base body; or RdOD, R {102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another -SR (164), -OR (165 ), -NHR (166), -NR (167) R (168), -CHR (169) R (170), -CR (154) R (155) OH, -C≡CR (156), -CR ( 158) = CR (157) or - [CRd 59) R (160)] ZU - (C = O) - [CR (161) R (162)] 2V -R (163); R (164), R (165), R (166), R (167), R (169) the same or different - (CH 2 ) zy - (CHOH) 22 - (CH 2 ) zaa - (CHOH) 2t - R (171) or - (CH 2 ) zab -O- (CH 2 -CH 2 O) zac -R (172); R (171) and R (172)
Wasserstoff oder Methyl; zu 1 , 2, 3 oder 4; zv Null, 1 , 2, 3 oder 4; zy, zz, zaa, zab, zae gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; zt 1 , 2, 3 oder 4; R(168), R(170), R(154), R(155) gleich oder verschieden Wasserstoff oder <CrC6)-Alkyl, oder R(169) und R(170) beziehungsweise R(154) und R(155) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(163)Hydrogen or methyl; to 1, 2, 3 or 4; zv zero, 1, 2, 3 or 4; zy, zz, zaa, zab, zae the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; currently 1, 2, 3 or 4; R (168), R (170), R (154), R (155), the same or different, are hydrogen or <C r C 6 ) -alkyl, or R (169) and R (170) or R (154) and R (155) together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (163)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder
Figure imgf000048_0001
zeb Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or
Figure imgf000048_0001
zeb zero, 1, 2, 3 or 4;
R(156), R(157) und R(173) unabhängig Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(174)R(175); R(174) und R(175)R (156), R (157) and R (173) are independently phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (174) R (175 ); R (174) and R (175)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(156), R(157) und R(173) unabhängig (C^Cgl-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(158), R(159), R(160), R(161) und R(162) Wasserstoff oder Methyl, oder R(101), R(102), R{103), R(104), R(105) unabhängig voneinander R(176)-NH-SO2-; R(176)Hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (156), R (157) and R (173) independently (C ^ Cgl heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (158), R (159), R (160), R (161) and R (162) are hydrogen or methyl, or R (101), R (102), R {103), R (104), R (105) independently of one another R (176) -NH-SO 2 -; R (176)
R(177)R(178)N-(C = Y')-;R (177) R (178) N- (C = Y ') -;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(179);Y 'is oxygen, S or N-R (179);
R(177) und R(178) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C-,-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CzfaH2zfa-R(180); zfa Null, 1, 2, 3 oder 4; R(180)R (177) and R (178), identical or different, are hydrogen, (C -, - C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl or -C zfa H 2zfa -R (180); zfa zero, 1, 2, 3 or 4; R (180)
(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy oder (CrC4)-Alkyl; oder R(177) und R(178) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(179) wie R(177) definiert oder gleich Amidin, oder R(101), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) oder(C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy or (C r C 4 ) alkyl; or R (177) and R (178) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (179) is defined as R (177) or the same as amidine, or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another NR (184a) R (185), OR (184b), SR (184c) or
-CznχH2znx-Rd84d); znx Null, 1, 2, 3 oder 4; R(184d)-C znχH 2znx -Rd84d); znx zero, 1, 2, 3 or 4; R (184d)
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 16k)R(1 17k); R(1 16k) und R(1 17k)(C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 16k) R (1 17k); R (1 16k) and R (1 17k)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; R(184a), R(184b), R(184c), R(185) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C.,-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)zao-R(184g); zao Null, 1 , 2, 3 oder 4; 184gHydrogen or C r C 4 alkyl; R (184a), R (184b), R (184c), R (185) independently of one another hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C., - C 8 ) - perfluoroalkyl or (CH 2 ) zao - R (184g); zao zero, 1, 2, 3 or 4; 184g
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(184u)R(184v); R(184u) und R(184v)(C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (184u) R (184v); R (184u) and R (184v)
Wasserstoff oder C.--C4-Alkyl; oder R(184a) und R(185) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-Ch3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 254 - EP-OS 640 588, NZ 264 307) u) Benzoγlguanidine der Formel IHydrogen or C - C 4 alkyl; or R (184a) and R (185) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-Ch 3 or N-benzyl; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 254 - EP-OS 640 588, NZ 264 307) u) Benzoγlguanidines of the formula I.
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(1 ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X Sauerstoff, S oder NR(5); a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;R (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or X a - (CH 2 ) b - (CF 2 ) c -CF 3 ; X is oxygen, S or NR (5); a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
R(5) H, (CrC4)-Alkyl oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (5) H, (C r C 4 ) alkyl or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 ) -SRdO), -OR(10) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);R (6) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently represent H or (C r C 4 ) alkyl; or R (1) -SRdO), -OR (10) or -CR (10) R (1 1) R (12);
RdO) -CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(CT-CgJ-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;RdO) -C f H 2f - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, - (CT-CgJ-heteroaryl or phenyl, where the aromatic systems are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie Rd O) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oderR (11) and R (12) are independently defined as Rd O) or hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or (C r C 9 ) heteroaryl, the latter linked via C or N, and which are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or Rd) -SR (13), -OR (13), -NHR (13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
-C[R(15)R(16)]OH, -C^CRd β), -C[R(19)] = CR(18), -[CR(20)R(21 )]K-(CO)--C [R (15) R (16)] OH, -C ^ CRd β), -C [R (19)] = CR (18), - [CR (20) R (21)] K - (CO ) -
[CR(22)R(23)R{24)],[CR (22) R (23) R {24)],
R{13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)0-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17), R(17) Wasserstoff oder Methyl; -(CH2)ς-O-(CH2-CH2O)h-R(24), g, h, i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;R {13) and R (14) the same or different - (CH 2 ) 0 - (CHOH) h - (CH 2 ) r (CHOH) r R (17), R (17) hydrogen or methyl; - (CH 2 ) ς -O- (CH 2 -CH 2 O) h -R (24), g, h, i the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C|-Cg)-Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl; R(18) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)R (15) and R (16), identical or different, are hydrogen, (C | -Cg) -alkyl or together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl; R (18) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R (26)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(18) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 OH substituiert ist; oderH or (C r C 4 ) alkyl; or R (18) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted such as phenyl; or R (18) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 OH; or
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl; R(19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23)R (18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (19), R (20), R (21), R (22) and R (23)
Wasserstoff oder Methyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or methyl; k zero, 1, 2, 3 or 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;I zero, 1, 2, 3 or 4;
R(24) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) unabhängig voneinander wie Rd ) definiert; R(4) (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748), NZ 270 264) v) Acylguanidine der Formel IR (24) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C m H 2m -R (18); m 1, 2, 3 or 4; R (2) and R (3) are independently defined as Rd); R (4) (C r C 3 ) alkyl, F, Cl, Br, I, CN or - (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ; n zero or 1; o zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 93 / F 436 - EP-OS 659 748), NZ 270 264) v) Acylguanidines of the formula I.
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0001
worin bedeuten:in which mean:
X Carbonyl, Sulfonyl, R(1 ) H, (CrC8)-Alkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,X carbonyl, sulfonyl, R (1) H, (C r C 8) -alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino,
Methylamino oder Dimethylamino, R(2) H, (CrC4)-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370) w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel IMethylamino or dimethylamino, R (2) H, (C r C 4) alkyl, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370) w) phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides of the formula I which carry perfluoroalkyl groups
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR{6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR {6), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und Rd O)R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the aromatics are not substituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and Rd O)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X 1 , 2 oder 3; R(1 ) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCeF2β + 1 , F, Cl,H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) and R (8) are independently defined as R (6); R (B) is independently defined as R (A); X 1, 2 or 3; R (1) hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C e F 2β + 1 , F, Cl,
Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCeF2e + 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1-Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894) x) Heteroaroylguanidine der Formel IR (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d C e F 2e + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894) x) heteroaroylguanidines of the formula I.
Figure imgf000055_0001
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worin bedeuten:in which mean:
HA SOm, 0 oder NR(5); m Null, 1 oder 2;HA SO m , 0 or NR (5); m zero, 1 or 2;
R(5) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder -CamH2amR(81 ); am Null, 1 oder 2; R(81 ) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(82)R(83); R(82) und R(83)R (5) hydrogen, (C r C 8) -alkyl or -C H at 2am R (81); at zero, 1 or 2; R (81) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group Group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (82) R (83); R (82) and R (83)
H oder CH3; oder R(81 ) (C T -C9)-Heteroary I, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; einer der beiden Substituenten R(1 ) und R{2)H or CH 3 ; or R (81) (CT -C 9 ) heteroary I which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy , Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; one of the two substituents R (1) and R {2)
-CO-N = C(NH2)2; und der jeweils andere-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and each other
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (Cj-C^-Alkyl, -OR{6), CrF2r + 1 , -CO-N = C(NH2)2 odβr NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig Wasserstoff oder (C.,-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, F, Cl, Br, I, (C j -C ^ alkyl, -OR {6), C r F 2r + 1 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 or NR (6) R ( 7); R (6) and R (7) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl; r 1, 2, 3 or 4;
R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq- F2q + 1), R(8)-SObm, R(9)R(10)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder (^-C^-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;R (3) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X- (CH 2 ) p - (C q - F 2q + 1 ), R (8) -SO bm , R (9) R (10) N-CO, R (1 1) -CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, where the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched, X is oxygen, S or NR (14); R (14) H or (^ -C ^ alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(8), R(9), R(1 1 ) und R(12) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(15), CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(16)R(17); R(16) und R(17)R (8), R (9), R (1 1) and R (12) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (15) , CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4; R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (16) R (17); R (16) and R (17)
H oder CrC4- Alkyl; oder R(9), R(1 1 ) und R(12)H or C r C 4 alkyl; or R (9), R (1 1) and R (12)
H; RdO) und R(13) unabhängig H oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(9) und Rd O) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl oder -Ca|H2a|R(18); al Null, 1 oder 2;H; RdO) and R (13) independently H or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (9) and Rd O) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl , or R (3) and R (4) independently of one another (C r C 8 ) -alkyl or -C a | H 2a | R (18); al zero, 1 or 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20)R (18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19) R (20); R (19) and R (20)
H oder CH3; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderH or CH 3 ; or R (3) and R (4) independently of one another (C r C 9 ) heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(3) und R(4) unabhängig voneinanderR (3) and R (4) independently of one another
Figure imgf000058_0001
^3
Figure imgf000058_0001
^ 3
ode r CH0H)o#-(CH2)0 f-( CH0H)Ofl-R( 24)
Figure imgf000058_0002
or CH0H) o # - (CH 2 ) 0 f - (CH0H) Ofl -R (24)
Figure imgf000058_0002
ode r Q - (C)oh-(CH0H)0O-(CH2) -(CH0H)αl(-R( 25 )or Q - (C) oh - (CH0H) 0O - (CH 2 ) - (CH0H) αl ( -R (25)
Y-Y-
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig Null oder 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig Null, 1, 2, 3, 4, wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind,Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently zero, 1, 2, 3, 4, but with h, i and k not simultaneously zero, ad, ae and ag not simultaneously zero and ah , ao and ak are not zero at the same time,
R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)-Alkyl, (C^R (23), R (24) R (25) and R (22) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; or R (3) and R (4) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C ^
C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C8H2gR(26); g Null, 1 , 2, 3 oder 4;C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 8 H 2g R (26); g zero, 1, 2, 3 or 4;
R(26) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)R (26) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31 )R(32) oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (3) and R (4) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
-CR(33)R(34)R(35);-CR (33) R (34) R (35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig -CaH^-fC, -C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (29), R (30), R (31) and R (33) independently -CaH ^ -fC, -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F. , Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C-,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinanderR (32), R (34) and R (35) independently of one another are defined as R (29) or hydrogen, (C -, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or R (3) and R (4) independently of one another
- W ^QVR ( 96 ) ■ (O/ R ( 97 ) odβ r vO/ -R F ( 9 8 )- W ^ QV R (96) ■ (O / R (97) or β r vO / -R F (9 8)
— w W R(96), R(97) und R(98) unabhängig (C^Cgl-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(37)-SOcm oder R(38)R(39)N-SO2-; cm 1 oder 2;- w W R (96), R (97) and R (98) independently (C ^ Cgl-heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3) and R (4) independently of one another R (37) -SO cm or R (38) R (39) N-SO 2 -; cm 1 or 2;
R(37) (CrC8)- Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C3H2sR(40); s Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (37) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 3 H 2s R (40); s zero, 1, 2, 3 or 4;
R(40) (C3-C8)-Cycioalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(41 )R(42); R(41 ) und R(42)R (40) (C 3 -C 8 ) cycioalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (41) R (42); R (41) and R (42)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(38) H, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CwH2w-R(43); w Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(43) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(44)R(45); R(44) und R(45)H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (38) H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C w H 2w -R (43); w zero, 1, 2, 3 or 4; R (43) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (44) R (45); R (44) and R (45)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(39) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(38) und R(39) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (39) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (38) and R (39) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (3) and R (4) independently of one another R (46) X (1) -;
X(1 ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A-, NR(48)C = MNU ,R(49)-, M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;X (1) oxygen, S, NR (47), (D = O) A-, NR (48) C = MN U, R (49) -, M oxygen or S; A oxygen or NR (50); DC or SO; R (46) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C x H 2x -R (51); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; x zero, 1, 2, 3 or 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R{53)R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R {53)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängig Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (47), R (48) and R (50) independently are hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (49) defines like R (46); or
R{46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei A und N( # l an den Phenylkern des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70), -C(OH)R(54)R(55), -C=CR(56), -CR(58) = CHR(57), -[CR(59)R(60)Ju-(CO)-[CR(61 )R(62)]v-R(63>; R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden -(CH2)y-(CHOH)2-(CH2)aa-(CH2OH)t-R(71 ) oder -(CH2)8b-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),R {46) and R (47) or R (46) and R (48) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl , where A and N (# 1 are bonded to the phenyl core of the benzoylguanidine base body; or R (3) and R (4) independently of one another -SR (64), -OR (65), -NHR (66), -NR (67) R (68), -CHR (69) R (70), -C (OH) R (54) R (55), -C = CR (56), -CR (58) = CHR (57) , - [CR (59) R (60) J u - (CO) - [CR (61) R (62)] v -R (63>; R (64), R (65), R (66), R (67) and R (69) the same or different - (CH 2 ) y - (CHOH) 2 - (CH 2 ) aa - (CH 2 OH) t -R (71) or - (CH 2 ) 8b -O - (CH 2 -CH 2 O) ac -R (72),
R(71 ) und R{72)R (71) and R {72)
Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(63)R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen, (C, -C 6 ) -alkyl; or R (69) and R (70) or R (54) and R (55) together with the carbon atom carrying them is a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (63)
H, (C^Cgϊ-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(56), R(57) und R(73) unabhängig Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R(74) und R(75)H, (C ^ Cgϊ-alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C e H 2e -R (73); e zero, 1, 2, 3 or 4; R (56), R (57) and R (73) independently phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (74) R ( 75); R (74) and R (75)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C -=Y')-; Y' Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden H, (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CfH2f-H or (C r C 4 ) alkyl; or R (56), R (57) and R (73) independently (C ^ CgJ heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (58), R (59), R (60), R (61) and R (62) is hydrogen or methyl, or R (3) and R (4) independently of one another R (76) -NH-SO 2 -; R (76) R (77) R (78) N- (C - = Y ') -; Y' oxygen, S or NR (79); R (77) and R (78) identical or different H, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, - C f H 2f -
R<80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;R <80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander NR(84)R(85); R(84) und R(85) unabhängig voneinander H, (C^C^-Alkyl, oder gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder von denen eine oder zwei CH2-Gruppen durch CH-CdmH2dm + 1 ersetzt sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058) y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel IR (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3) and R (4) independently of one another NR (84) R (85); R (84) and R (85) independently of one another H, (C ^ C ^ alkyl, or together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl may be replaced; or one or two CH 2 groups of which may be replaced by CH-C dm H 2dm + 1 , and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058) y) bicyclic heteroaroylguanidines of the formula I.
Figure imgf000064_0001
Y
Figure imgf000064_0001
Y
worin bedeuten:in which mean:
T, U, V, W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sieT, U, V, W, X, Y and Z are independently nitrogen or carbon; however with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time and that T, U, V, W, X, Y and Z do not bear a substituent if they
Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, R(1 ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C3)-Alkyl, (C^C-j)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R{9) oder C( = O)N = C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R{4), R(5), R<6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, Xk-(CH2)p- (CqF2q + 1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;Are nitrogen, and that no more than four of them are nitrogen at the same time, R (1) and R (2) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, (C 1 -C 3 ) -alkyl, (C ^ C- j ) - perfluoroalkyl, OR (8), NR (8) R {9) or C (= O) N = C (NH 2 ) 2 ; R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, or R (8) and R (9) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S , NH, N-CH 3 or N-benzyl can be replaced; R (3), R {4), R (5), R <6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X k - (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (10a) -SO bm , R (10b) R (10c) N-CO, R (1 1) -CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, The perfluoroalkyl group being straight-chain or branched; X is oxygen, S or NR (14); R (14) H or C r C 3 ) alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; k zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
RdOa), RdOb), R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl,
Figure imgf000065_0001
n Null, 1 , 2, 3 oder 4;RdOa), RdOb), R (11) and R (12) independently of one another (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl,
Figure imgf000065_0001
n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R{16) und R(17)R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R ( 17); R {16) and R (17)
H oder CrC4-Alkyl; oderH or C r C 4 alkyl; or
RdOb), R(1 1 ) und R(12)RdOb), R (1 1) and R (12)
Wasserstoff; RdOc) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(10b) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Ca|H2a,R(18) oder (C3-C8)- Alkenyl; al Null, 1 oder 2;Hydrogen; RdOc) and R (13) independently are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (10b) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C a | H 2a , R (18) or (C 3 -C 8 ) alkenyl; al zero, 1 or 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)R (18) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19a) R (19b); R (19a) and R (19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (CT-CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oder R{3), R(4), R(5), R(6) und R{7) unabhängig voneinanderHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (CT-CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino; or R {3), R (4), R (5), R (6) and R { 7) independently of each other
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Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1 ; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind,Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; however, h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero, and ah, ao and ak are not simultaneously zero,
R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; oder R(3), R<4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31 )R(32) oderR (23), R (24) R (25) and R (22) independently of one another are hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl; or R (3), R <4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
-CR(33)R(34)R(35); R{29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;-CR (33) R (34) R (35); R {29), R (30), R (31) and R (33) independently of one another -C a H 2a - (C 1 -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group Group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R{32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (Cr R {32), R (34) and R (35) are independently defined as R (29) or hydrogen, (C r
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderC 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinanderR (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another
Figure imgf000068_0001
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R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C, -C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F. , Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (46) X (1) -;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU IR(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CχH2χ-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;Xd) oxygen, S, NR (47), (D = O) A- or NR (48) C = MN UI R (49) -; M oxygen or sulfur; A oxygen or NR (50); DC or SO; R (46) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C χ H 2χ -R (51); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; x zero, 1, 2, 3 or 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängigHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (47), R (48) and R (50) independently
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und Nl # l an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -C≡CR(56), -CR(58) = CR(57) oder -ICR(59)R(60)]u-CO-[CR(61 )R(62)]v-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden -(CH2)y-{CHOH)2-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72); R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (49) defines like R (46); or R (46) and R (47) or R (46) and R (48) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; wherein A and N l # l are bound to the phenyl nucleus of the heteroaroylguanidine base body; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another -SR (64), -OR (65), -NHR (66), -NR (67) R (68), -CHR (69) R (70) or -CR (54) R (55) OH, -C≡CR (56), -CR (58) = CR (57) or -ICR (59) R (60)] u -CO- [CR (61) R (62)] v -R (63); R (64), R (65), R (66), R (67) and R (69) the same or different - (CH 2 ) y - {CHOH) 2 - (CH 2 ) aa - (CHOH) t - R (71) or - (CH 2 ) ab -O- (CH 2 -CH 2 O) ac -R (72); R (71) and R (72) independently of one another are hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-R (68), R (70), R (54) and R (55), the same or different, are hydrogen or (C 1 -C 6 alkyl); or R (69) and R (70) or R (54) and R (55 ) together with the carbon atom carrying them (C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl; R(63)Cycloalkyl; R (63)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CβH2β-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C β H 2β -R (73); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(56), R(57) und R(73) unabhängigR (56), R (57) and R (73) independently
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl,Substituents selected from the group consisting of F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75);CF 3 , methyl, methoxy and NR (74) R (75);
R(74) und R(75)R (74) and R (75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängigHydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (56), R (57) and R (73) independently
(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62)(C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (58), R (59), R (60), R (61) and R (62)
Wasserstoff oder Methyl; oder R{3), R(4), R{5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C = Y')-;Hydrogen or methyl; or R {3), R (4), R {5), R (6) and R (7) independently of one another R (76) -NH-SO 2 -; R (76) R (77) R (78) N- (C = Y ') -;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C-|-Cg)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;Y 'is oxygen, S or NR (79); R (77) and R (78) the same or different hydrogen, (C- | -Cg) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oder -CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or -C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R{17); R(16) und R(17)R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R {17 ); R (16) and R (17)
Wasserstoff, oder C^C^Alkyl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C8)-Alkyl, (C.,-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl; R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C, -C 8 ) -alkyl, (C., - C 8 ) - perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax - R (84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
R(84g) (C3-C7)-Cγcloalkγl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)R (84g) (C 3 -C 7 ) -Cγcloalkγl or phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 Substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R (84v); R (84u) and R (84v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103) z) Benzoylguanidine der Formel IHydrogen or C r C 4 alkyl; or R (84a) and R (85) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103) z) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000072_0001
worin bedeuten: Rd ) R(6)-SOm; m Null, 1 oder 2;
Figure imgf000072_0001
wherein: Rd) R (6) -SO m ; m zero, 1 or 2;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; R{2) und R{3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl- oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkanoyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Formyl, Carboxy, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F, Cl, Br, I, CN, OR(7), NR(8)R(9) oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; R{7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze; (HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373) ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel IR (6) perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which is straight-chain or branched; R {2) and R {3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkoxy having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenoxy, that is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl and methoxy; or R (2) and R (3) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl- or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1 to 4 substituents, selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CN, alkanoyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkoxycarbonyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, formyl, carboxy, CF 3 , methyl and methoxy; R (4) and R {5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, F, Cl, Br, I, CN, OR (7), NR (8) R (9) or - (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ; R {7), R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; n zero or 1; o zero, 1 or 2; as well as their pharmacologically acceptable salts; (HOE 94 / F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373) ab) Phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I which carry perfluoroalkyl groups
Figure imgf000073_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000073_0001
in which mean:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 , (C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR (6), (C r C 8 ) alkyl, O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 , (C 3 - C 8 ) cycloalkyl or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und Rd O)R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and Rd O)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
R(C) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (CrCg)-Alkyl, Op(CH2)fCflF2o + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (C) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (12), (C r Cg) alkyl, O p (CH 2 ) f C fl F 2o + 1 or (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl; p zero or 1; f zero, 1, 2, 3 or 4; g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
Rd 2)Rd 2)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und(C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics phenyl or benzyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
NR(13)R(14);NR (13) R (14);
R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder (C^ C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,R (13) and R (14) independently of one another H, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C ^ C 4 ) perfluoroalkyl; R (D) is independently defined as R (C),
R(1 ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot(CH2)dCβF2β + 1 , (C3-C3)-Cycloalkyl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (1) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, -O t (CH 2 ) d C β F 2β + 1 , (C 3 -C 3 ) cycloalkyl, F, Cl, Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie Rd ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R(5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fC0F2g + 1- oder Ot(CH2)dCeF2β + 1- gruppe und R(3) keine Ot(CH2)dCβF2β + ^gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449) ac) Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine der Formel IR (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as Rd); but under the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R (5) is one O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C 0 F 2g + 1 - or O t (CH 2 ) d C e F 2β + 1 - group and R (3) is not an O t (CH 2 ) d C β F 2β + ^ group; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449) ac) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000075_0001
worin bedeuten: Rd ) NR(50)R(6),
Figure imgf000075_0001
where: Rd) NR (50) R (6),
R(50) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder (C,-C8)R (50) and R (6) independently of one another are hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl or (C, -C 8 )
Perfluoralkyl; R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander R(10)-SOa-, R(1 1 )R(12)N-CO-, R(13)-CO- oderPerfluoroalkyl; R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another R (10) -SO a -, R (1 1) R (12) N-CO-, R (13) -CO - or
R(14)R(15)N-SO2-; a Null, 1 oder 2,R (14) R (15) N-SO 2 -; a zero, 1 or 2,
RdO), R(1 1 ), R(12), R(13), R(14) und R{15) unabhängig voneinander (C.,-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CabH2ab-R(16); ab Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(16) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(17)R(18); R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CF3 oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(11 ), R{12), sowie R(14) und R(15) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 1 ), R(12), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander SR(21 ), -OR(22), -NR(23)R(24) oderRdO), R (1 1), R (12), R (13), R (14) and R {15) independently of one another (C., - C 8 ) -alkyl, (C r C 8 ) -perfluoroalkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C ab H 2ab -R (16); from zero, 1, 2, 3 or 4; R (16) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (17) R ( 18); R (17) and R (18) independently of one another H, CF 3 or (C 1 -C 4) alkyl; or R (11), R {12), and R (14) and R (15) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be; or R (1 1), R (12), R (14) and R (15) independently of one another hydrogen; or R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another SR (21), -OR (22), -NR (23) R (24) or
-CR(25)R(26)R(27);-CR (25) R (26) R (27);
R(21 ), R(22), R{23) und R(25) unabhängig voneinander
Figure imgf000076_0001
das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; b Null, 1 oder 2;R (21), R (22), R {23) and R (25) independently of one another
Figure imgf000076_0001
which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; b zero, 1 or 2;
R(24), R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C4)-Alkyl oder (C.|-C4)-R (24), R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen, (C, -C 4 ) -alkyl or (C. | -C 4 ) -
Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, -(Xa)dg-CdaH2da + 1 , -(Xb)dh-(CH2)db-CdβF2dβ + 1 , (C3-C8)-Alkenyl oder -CdfH2dfR(30); (Xa) 0, S oder NR(33); R(33)Perfluoroalkyl; or R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, - (Xa) dg -C da H 2da + 1 , - (Xb ) dh - (CH 2 ) db -C dβ F 2dβ + 1 , (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C df H 2df R (30); (Xa) 0, S or NR (33); R (33)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dg Null oder 1 ; (Xb) 0, S oder NR(34);H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; dg zero or 1; (Xb) 0, S or NR (34);
R(34)R (34)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dh Null oder 1 ; da Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; db Null, 1 , 2, 3, 4; de Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7; df Null, 1 , 2, 3, 4; R(30)H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; ie zero or 1; since zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; db zero, 1, 2, 3, 4; de zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7; df zero, 1, 2, 3, 4; R (30)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die(C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the
Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus derAromatic phenyl, biphenylyl or naphthyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group
Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undGroup consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
NR(31 )R(32);NR (31) R (32);
R(31 ) und R(32)R (31) and R (32)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander NR(40)R(41 ) oder -(Xe)-(CH2)ebR(45); R{40) und R(41 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C^Cg)- Perfluoralkyl oder (CH2)β-R(42); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another NR (40) R (41) or - (Xe) - (CH 2 ) eb R (45); R {40) and R (41) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C ^ Cg) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) β -R (42); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(42)R (42)
(C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(43)R(44); R(43) und R(44) unabhängig voneinander H, CF3 oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(40> und R(41 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; (Xe) 0, S oder NR(47); R(47)(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (43) R (44); R (43) and R (44) independently of one another H, CF 3 or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (40> and R (41) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; (Xe) 0, S or NR (47); R (47)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; eb Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(45) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus derH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; eb zero, 1, 2, 3 or 4; R (45) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group
Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(50)R(51 ) und -(Xfa)-(CH2)βd-(Xfb)R(46);Group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, NR (50) R (51) and - (Xfa) - (CH 2 ) βd - (Xfb) R (46);
Xfa CH2, O, S oder NR(48);Xfa CH 2 , O, S or NR (48);
Xfb O, S oder NR(49); ed 1 , 2, 3 oder 4;Xfb O, S or NR (49); ed 1, 2, 3 or 4;
R{46)R {46)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(48), R(49), R(50) und R(51 ) unabhängig voneinander H oder (CrC4)-Alkyl oder (C,-C4)-H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (48), R (49), R (50) and R (51) independently of one another H or (C r C 4 ) alkyl or (C, -C 4 ) -
Perfluoralkyl; wcbei R(3) und R(4) jedoch nicht Wasserstoff sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; HOE 94/F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904) ad) Benzoylguanidine der Formel IPerfluoroalkyl; where R (3) and R (4) cannot be hydrogen, and the pharmaceutically acceptable salts thereof; HOE 94 / F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904) ad) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000079_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) (C . -C9)-Heteroaryl-N-Oxid , das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3)
Figure imgf000079_0001
wherein: one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) (C. -C 9 ) heteroaryl N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or one of the three substituents R (1), R (2) and R (3)
-SR(10), -OR(10), -NR(10)R(1 1 ) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO)-SR (10), -OR (10), -NR (10) R (1 1) or -CR (10) R (1 1) R (12); RdO)
-C3H2a-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;-C 3 H 2a - (C r C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C,-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder -CmH2mRd4); m Null, 1 oder 2;R (1 1) and R (12) independently defined as R (10), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another (C, -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl or -C m H 2m Rd4); m zero, 1 or 2;
R(14) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(15)R(16), R(15) und R(16)R (14) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (15) R ( 16), R (15) and R (16)
Wasserstoff oder CH3; oder die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkγlgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X eine Bindung, Sauerstoff, S oder NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;Hydrogen or CH 3 ; or the other substituents R (1), R (2) and R {3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X- (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (22) -SO u , R (23) R (24) N-CO, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO 2 -, the perfluoroalkylene group being straight-chain or is branched; X is a bond, oxygen, S or NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R{22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(29) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R {22), R (23), R (25) and R (26) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (29) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(28) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl;R (28) is hydrogen or (C r C 3 ) alkyl;
R(29) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
Wasserstoff oder C.,-C4-Alkyl, oder R(23), R(25) und R(26) auch Wasserstoff; R{24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oderHydrogen or C 1 -C 4 -alkyl, or R (23), R (25) and R (26) also hydrogen; R {24) and R (27) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 4 ) -alkyl; or
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander OR(35) oder NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, F, Cl, -OR(32), - NR(33)R{34) oder CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 266 - EP-OS 702 001 , NZ 272 948) ad) Benzoylguanidine der Formel IR (23) and R (24) and R (26) and R (27) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl ; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another OR (35) or NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 6 alkyl); or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be replaced, R (4) and R (5) independently of one another hydrogen, (C r C 4 ) alkyl, F, Cl, -OR (32), - NR (33) R {34) or C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 266 - EP-OS 702 001, NZ 272 948) ad) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000082_0001
worin bedeuten:in which mean:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; oderRd) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , OH, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O a - (CH 2 ) b - (CF 2 ) c -CF 3 ; a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; or
Rd ) R(5)-SOm oder R(6)R(7)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(5) und R(6) unabhängig voneinanderRd) R (5) -SO m or R (6) R (7) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (5) and R (6) independently of one another
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, CF3 oder -CnH2n-R(8); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, CF 3 or -C n H 2n -R (8); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) H; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(1 ) -SR(1 1 ), -OR(1 1 ) oder -CR(1 1 )R(12)R(13);R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; or R (6) H; or R (6) and R (7) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, or R (1) -SR (1 1), -OR (1 1) or -CR (1 1) R (12) R (13);
R{1 1 ) -CpH2p-(C3-C8)-Cycloalkyl, -{CrC9)-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(12), R(13) unabhängig voneinander wie R{11 ) definiert oder Wasserstoff oder (C-,- C4)-Alkyl; p Null, 1 oder 2; oderR {1 1) -C p H 2p - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, - {C r C 9 ) -heteroaryl or phenyl, where the aromatic systems are unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (12), R (13) independently of one another are defined as R {11) or hydrogen or (C -, - C 4 ) -alkyl; p zero, 1 or 2; or
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)], -CF[(CF2)q-CF3)][R(15)], -C[(CF2)r-CF3] = CR( 15)R(16); R(14) (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl; R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl;R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or (C r C 9 ) heteroaryl, the latter linked via C or N, which are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (2) -CF 2 R (14), -CF [R (15)] [R (16)], -CF [(CF 2 ) q -CF 3 )] [R (15)], -C [ (CF 2 ) r -CF 3 ] = CR (15) R (16); R (14) (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl; R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl;
q Null, 1 oder 2; r Null, 1 oder 2;q zero, 1 or 2; r zero, 1 or 2;
R(3) wie Rd ) definiert; R(4) Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, -(CH2)s-(CF2)t-CF3; s Null oder 1 ; t Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947) af) Benzoylguanidine der Formel IR (3) is defined as Rd); R (4) hydrogen, (C r C 3 ) alkyl, F, Cl, Br, I, CN, - (CH 2 ) s - (CF 2 ) t -CF 3 ; s zero or 1; t zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947) af) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000084_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Y-4-[{CH2>k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, -Y-3-(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenγl oder -Y-2-t(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, oder -NR(37)R{38); R(37) und R(38) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
Figure imgf000084_0001
wherein: one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) -Y-4 - [{CH 2 > k -CHR (7) - (C = O) R (8)] - phenyl , -Y-3- (CH 2 ) k -CHR (7) - (C = O) R (8)] - phenγl or -Y-2-t (CH 2 ) k -CHR (7) - (C = O) R (8)] - phenyl, where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1 2 substituents from the group F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, or -NR (37) R {38); R (37) and R (38) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, oxygen, -S- or -NR (9);
R(9) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(7) -ORdO) oder -NR(10)R(1 1 ); RdO) und R(1 1 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl, -(C,- C8)-Alkanoyl, -(C.,-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oder RdO) Trityl; R(8) -OR(12) oder -NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; und die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -{Cj-CgJ-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oderR (9) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (7) -ORdO) or -NR (10) R (1 1); RdO) and R (1 1) independently of one another hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl, - (C, - C 8 ) -alkanoyl, - (C., - C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or RdO) trityl; R (8) -OR (12) or -NR (12) R (13); R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; and the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another - {C j -CgJ alkyl, - (C 2 -C 8 ) alkenyl or
-(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;- (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C =Y')-NH-SO2-;Hydrogen or -CH 3 ; or the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another R (18) R (19) N- (C = Y ') - NH-SO 2 -;
Y' Sauerstoff, -S- oder -N-R(20); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-Y 'is oxygen, -S- or -NR (20); R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 3 -C 6 ) -
Alkenyl oder -(CH2)t-R(21 ); t Null, 1 , 2, 3 oder 4;Alkenyl or - (CH 2 ) t -R (21); t zero, 1, 2, 3 or 4;
R(21 ) -(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methoxy und -<CrC4)-Alkyl; oder R(18) und R(19) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(20) wie R(18) definiert oder Amidin; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, X-(CH2) -R (21) - (C 5 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methoxy and - <C r C 4 ) Alkyl; or R (18) and R (19) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; R (20) is defined as R (18) or amidine; or the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X- (CH 2 ) -
(CqF2q + 1 ), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder(C q F 2q + 1 ), R (22) -SO u -, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or
R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;R (26) R (27) N-SO 2 -, wherein the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;X is a bond, oxygen, -S- or -NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(22), R{23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-Alkenyl,R (22), R {23), R (25) and R (26) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
-<CH2)n-R(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;- <CH 2 ) n -R (29) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(28) Wasserstoff oder -(CrC3)-Alkyl;R (28) is hydrogen or - (C r C 3 ) -alkyl;
R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) - (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (30 ) R (31); R (30) and R (31)
Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; oder R(23), R(25) und R(26)Hydrogen or - (C r C 4 ) alkyl; or R (23), R (25) and R (26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C1-C4)-Alkyl; oderHydrogen; R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl; or
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, - N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR{35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C.,-C6)-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC4)-Alkyl, F, Cl, -OR(32), - NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1; R(32), R(33) und R{34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C.|-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 94/F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517) ag) Benzoylguanidine der Formel IR (23) and R (24) and R (26) and R (27) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, -S-, -NH-, - N-CH 3 or - N-benzyl can be replaced; or the other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another -OR {35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or - (C., - C 6 ) -alkyl; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, - (C r C 4 ) -alkyl, F, Cl, -OR (32), - NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R {34) independently of one another are hydrogen or - (C. | -C 3 ) -alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 94 / F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517) ag) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000087_0001
worin bedeuten: R(1 ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;
Figure imgf000087_0001
in which mean: R (1) R (6) -CO or R (7) R (8) N-CO;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (C1-C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(9), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (9), n zero, 1, 2 , 3 or 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ), RdO) und R(11 )R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1), RdO) and R (11)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(7) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)R (12) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R{8) gemeinsamH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (8) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (7) and R {8) together
4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) wie Rd ) definiert, oder H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkγl, (Cr C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) is defined as Rd), or H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alkγl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n R (15); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)R (15) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17); R (16) and R (17)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (2) (C r C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) oder -CR(18)R(19)R(20); R{18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (2) SR (18), -OR (18), -NR (18) R (19) or -CR (18) R (19) R (20); R {18) -C a H 2a - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino , Methylamino, dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderR (19) and R (20) are independently defined as R (18) or hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;R (2) R (21) -SO m or R (22) R (23) N-SO 2 -; m 1 or 2;
R{21 ) (CrC8)-Alkγl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n- R(24); n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)R {21) (C r C 8 ) alkγl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n - R (24); n zero, 1, 2, 3 or 4; R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(22) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder - CnH2n-R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (22) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or - C n H 2n -R (29); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (23) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (22) and R (23) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (2) R (33) X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A- oder NR(34)C = MNU IR(35)-;X oxygen, S, NR (34), (D = O) A- or NR (34) C = MN UI R (35) -;
M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO; R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CnH2n- R(36); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4;M oxygen or S; A oxygen or NR (34); DC or SO; R (33) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C n H 2n - R (36); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; n zero, 1, 2, 3, or 4;
R{36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)R {36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(34) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Perfluoralkyl; R(35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N< # l an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (34) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl; R (35) defines like R (33); or R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N <# 1 are bonded to the phenyl nucleus of the benzoylguanidine base body; or
R(2) -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C≡CR(45), -CR(46) = CR(45) oder -ICR(47)R(48)]U-CO-[C(R49)R(50)]V-R(44); R(40) und R(41 ) unabhängig voneinander -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; p, q und r unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;R (2) -SR (40), -OR (40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -CR (42) R (43 ) OH, -C≡CR (45), -CR (46) = CR (45) or -ICR (47) R (48)] U -CO- [C (R49) R (50)] V -R ( 44); R (40) and R (41) independently of one another - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- (CH 2 -CH 2 O) q -R (51); R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; p, q and r independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R{42) und R{43) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl; oder R(42) und R<43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(44) Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -CβH2β-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;R {42) and R {43) independently of one another are hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl; or R (42) and R <43) together with the carbon atom carrying them is a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -C β H 2β -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(45) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R{52) und R(53)R (45) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R {52) and R (53)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(45) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45> (C1-C6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(46), R(47), R{48), R(49) und R(50) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;H or (C r C 4 ) alkyl; or R (45) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted such as phenyl; or R (45> (C 1 -C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R (46), R (47), R {48), R (49) and R (50) independently of one another hydrogen or methyl; or R (2) R (55) -NH-SO 2 -;
R(55) R(56)R(57)N-(C = Y)-;R (55) R (56) R (57) N- (C = Y) -;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58);Y is oxygen, S or N-R (58);
R(56) und R(57) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (56) and R (57) independently of one another hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C.,- C4)-Alkyl; oder R(56) und R{57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(58) wie R(56) definiert oder gleich Amidin; R{3), R(4) und R(5) sind unabhängig voneinander wie R{1 ) oder R(2) definiert, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R(2), R(3), R(4) und R(5) gleich OH sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidine der Formel IR (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C., - C 4 ) - Alkyl; or R (56) and R {57) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (58) is defined as R (56) or the same as amidine; R {3), R (4) and R (5) are defined independently of one another like R {1) or R (2), but at least one of the substituents R (2), R (3), R (4) and R (5) must be equal to OH; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000093_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) R(6)-A-B-D-; R(6) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe -NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[=N-R(9)j- oder eine Guanidinogruppe
Figure imgf000093_0001
wherein: one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) R (6) -ABD-; R (6) is a basic protonatable radical, ie an amino group -NR (7) R (8), an amidino group R (7) R (8) NC [= NR (9) j or a guanidino group
V
Figure imgf000094_0001
V
Figure imgf000094_0001
R(7)r R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe 0, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann, oderR (7) r R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (7) and R (8) together C a H 2a ; a 4, 5, 6 or 7; where in the case of a = 5, 6 or 7 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group 0, SO m or NR (11), or
R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und R(10) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(11 ) Wasserstoff oder Methyl; oderR (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and R (10) are a group C a H 2a ; a 2, 3, 4 or 5; where in the case of a = 3, 4 or 5 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group O, SO m or NR (11); m zero, 1 or 2; R (11) is hydrogen or methyl; or
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -0-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; AC b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -0-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
(0)..(0) ..
IIII
- R ( 20 ) N -S - II l NR( 19) lbb - R (20) N -S - II l NR (19) l bb
und -SOaa[NR(19)]bb- ersetzt sein können, und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durch -CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;and -SO aa [NR (19)] bb -, and in the group C b H 2b a methylene group can be replaced by -CH-R (99), where R (99) together with R (7) forms a pyrrolidine or piperidine ring; aa 1 or 2; bb 0 or 1; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen R(20) Wasserstoff oder Methyl; inen Phenylen- oder Naphthylenrest,R (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms R (20) is hydrogen or methyl; a phenylene or naphthylene radical,
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0001
«( 13)«(13)
R(12)undR(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF3 oder-SOw-R(14);R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO w -R (14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);R (14) methyl or NR (15) R (16);
R(15)undR(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2; D -CdH2d-Xf-; d Null, 1 , 2, 3 oder 4;3 or 4 carbon atoms; w zero, 1 or 2; D -CdH 2d -Xf-; d zero, 1, 2, 3 or 4;
X -0-, -CO-, -CH[OR(21 )]-, -SOm- oder -NR(21 )-; f Null oder 1 ;X -0-, -CO-, -CH [OR (21)] -, -SO m - or -NR (21) -; f zero or 1;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(CrCβ)-Alkyl, -(C2- C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C8H2g-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ;R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C r C β ) -alkyl, - (C 2 - C 8 ) -alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 8 H 2g -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1;
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oder -NR(18)-SO2-;R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO-NH- or -NR (18) -SO 2 - ;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2; R{17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-; k 1 , 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R(17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2; R {17) hydrogen, cycloalkyl with 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + 1 -; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, -NR (37) R (38), CH 3 SO 2 - and H 2 NO 2 S-; R (37) and R (38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32\ -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; r 1, 2, 3 oder 4; sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) Indenoylguanidine der Formel IHydrogen or -CH 3 ; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32 \ -NR (33) R (34) or -C r F 2r +1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmacologically acceptable salts; (HOE 95 / F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) indenoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0001
worin bedeuten:in which mean:
Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 3, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( = O)-Alkγl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CmH2m-NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Rd) and R (2) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 3, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, OC (= O) alkylene with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or C m H 2m -NR (12) R (13); R (12) and R (13) independently of one another hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-
Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;Atoms; m nuill, 2, 3 or 4;
NH-C( = O)-NH2, C( =O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( =O)- NH2, C( = O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, C,-C4-alkyl-substituiertes aryl, CrC4-Alkyl-heteroaryl, C,- C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl; R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( = O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, O-C( = O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( = O)-CrC4-Alkyl, NH-C( =O)-NH2, COOH, C( =O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH-CrC4-Alkγl, C( = O)-N(C1-C4-Alkyl)2, CrC4-COOH, CrC4-Alkyl-C( = O)-O-CrC4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( = O)-R(11 ), CrClo-Alkyl-C( = O)-R(1 1 ), C2-Cl0-Alkenyl-C( = O)-R(1 1 ), C2-C10-Alkinyl-C( = O)-R( 1 1 ), NH-C( = O)-CrC10-Alkγl-C( = O)-R(1 1 ), 0- CrCι rAlkyl-C( = O)-R(1 1 ); R(1 1 ) CrC4-Alkyl, CrC4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr NH-C (= O) -NH 2 , C (= O) -O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms, C (= O) - NH 2 , C (= O) -NH-alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, C (= O) -N (alkyl) 2 with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in each alkyl group, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkynyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkylaryl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in the alkyl group, Alkenyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms in the alkenyl group, alkynyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C -Atoms in the alkynyl group, C, -C 4 alkyl-substituted aryl, C r C 4 alkyl heteroaryl, C, - C 4 alkenyl heteroaryl, aminoalkyl aryl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in the alkyl group, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl; R (3), R (4), R (5) and R (6) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, O- Alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, halogen, (such as F, Cl, Br, I), OH, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, O-lower alkyl, O-aryl, O-lower alkyl-aryl, O-substituted aryl, O-lower alkyl-substituted aryl, OC (= O) -C r C 4 -alkyl aryl, OC (= O) -NH-C r C 4 alkyl, OC (= O) -N (C r C 4 alkyl) 2 , NO 2 , CN, CF 3 , NH 2 , NH-C (= O) -C r C 4 alkyl, NH -C (= O) -NH 2 , COOH, C (= O) -OC r C 4 -alkyl, C (= O) -NH 2 , C (= O) -NH-C r C 4 -alkγl, C (= O) -N (C 1 -C 4 alkyl) 2 , C r C 4 -COOH, C r C 4 alkyl-C (= O) -OC r C 4 alkyl, SO 3 H, SO 2 -Alkyl, SO 2 -alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2 , SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl), C (= O) -R (11), C r C lo -alkyl-C (= O) -R (1 1), C 2 -C 10 alkenyl-C (= O) -R (1 1), C 2 -C 10 alkynyl-C (= O) -R (1 1), NH -C (= O) -C r C 10 -alkyl-C (= O) -R (1 1), 0- C r C ι r alkyl-C (= O) -R (1 1); R (1 1) C r C 4 alkyl, C r C 4 alkynyl, aryl, substituted aryl, NH 2 , NH-C r
C4-Alkyl, N-(CrC4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-C 4 alkyl, N- (C r C 4 alkyl) 2 , SO 3 H, SO 2 alkyl, SO 2 alkylaryl, SO 2 -N-
(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl); X O, S oder NH; R(7), R(8), R(9) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oder R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings; A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure. (HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583) ak) Benzyloxycarbonylguanidine der Formel I(Alkyl) 2 , SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl); XO, S or NH; R (7), R (8), R (9) and RdO) independently of one another hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylaryl; or R (8) and R (9) together form part of a 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring; A absent or a non-toxic organic or mineral acid. (HOE 95 / F 109 - EP 748 795, NZ 286 583) ak) benzyloxycarbonylguanidines of the formula I.
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000099_0001
worin bedeuten: Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -where: Rd), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2 - R (8) -phenyl], the phenyl in each case being unsubstituted or substituted by 1 -
2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl,2 substituents from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl,
Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97);Hydroxy, methoxy and -NR (96) R (97);
R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR (9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOa[NR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, Benzyl,R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (8) SO a [NR (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b = 2; R (98), R (99) and R (10) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-- (C 2 -C 8 ) alkylene NR (1 1) R (12), (C 2 -C 8 ) alkylene NR (13) - (C 2 -
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-C 8 ) alkylene NR (37) R (38) or (C 0 -C 8 ) alkylene CR (39) R (40) -
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);CR (41) R (42) (C 0 -C 8 ) alkylene NR (43) R (44);
R(11 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und R(10) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oderR (11), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl or benzyl : R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or - (C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, where the Phenyl is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and R (10) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; or
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)}-NR(93)R(92); R(92), R(93), R(94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [= NR (94)} - NR (93) R (92); R (92), R (93), R (94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another pyrrol-1 -yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (1), R {2) and R (3) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or - (CH 2 ) m R (14 ); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)j-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR( 17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);Hydrogen or -CH 3 ; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -Q-4 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20) j-phenyl, -Q- 3- (CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20)] - phenyl or -Q-2 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R ( 20)] - phenyl, where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Q is a bond, oxygen, -S- or -NR (18);
R(18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17) -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl, -(C,- C8)-Alkanoyl, -(C^CgJ-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oder R(21 ) Trityl; R(20) -OR(23) oder -NR(23)R(24);R (18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (17) -OR (21) or -NR (21) R (22); R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl, - (C, - C 8 ) -alkanoyl, - (C ^ CgJ-alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or R (21) trityl; R (20) -OR (23) or -NR (23) R (24);
R(23), R(24) unabhängig voneinanderR (23), R (24) independently of one another
Wasserstoff, -(Cj-CgJ-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C-,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(1 ), R(2) und R(3)Hydrogen, - (C j -CgJ alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C -, - C 9 ) heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 -3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (1), R (2) and R (3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R{25) -CfH2f-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;-SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R {25) -C f H 2f - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1 -3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and Dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C.,-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(1 ), R(2} und R(3) unabhängig voneinander -SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29) oderR (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C., - C 9 ) -Heteroaryl-N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (1), R (2} and R (3) independently of one another -SR (28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
-CR(28)R(29)R(30);-CR (28) R (29) R (30);
R(28) -C8H2fl-(C1-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2;R (28) -C 8 H 2fl - (C 1 -C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2;
R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, i, -C^N, T-(CH2)h-R (29), R (30) independently defined as R (28), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, i, -C ^ N, T- (CH 2 ) h -
(CjF2i + 1), R(31 )SO,-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;(C j F 2i + 1 ), R (31) SO, -, R (32) R (33) N-CO-, R (34) -CO- or R (45) R (46) N-SO 2 , wherein the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR{47);T is a bond, oxygen, -S- or -NR {47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(31 ), R{32), R(34) und R(45) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6) Alkenyl,R (31), R {32), R (34) and R (45) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(CH 2 ) n R (48) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;R (47) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms;
R(48) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R(50); R(49) und R(50)R (48) - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (49 ) R (50); R (49) and R (50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32), R(34) und R(45)Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32), R (34) and R (45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;Hydrogen; R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32) and R (33) and R (45) and R (46) together 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N -Benzyl can be replaced; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another R (51) -AGD-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine AminogruppeR (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R(54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4-NR (52) R (53), an amidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - or a guanidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - NR (55) -; R (52), R (53), R (54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
C-Atomen; oderCarbon atoms; or
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann, oder R(53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2y; y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CyH2y durch eine Heteroatomgruppe 0, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;R (52) and R (53) are a group C α H 2α ; α 4, 5, 6 or 7; where in the case of α = 5, 6 or 7 a C atom of the group C α H 2α can be replaced by a hetero atom group O, SO d or NR (56), or R (53) and R (54) or R ( 54) and R (55) or R (52) and R (55) a group C γ H 2y ; y 2, 3, 4 or 5; in the case of y = 3, 4 or 5, a C atom from the group C y H 2y can be replaced by a hetero atom group 0, SO d or NR (56); d zero, 1 or 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oderR (56) is hydrogen or methyl; or
R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CβH2e; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2e ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1 - 9 C atoms; A is a group C β H 2e ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C β H 2e a C atom is one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (57)] -, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
G einen Phenylenrest,G is a phenylene radical,
Figure imgf000105_0001
R(58) und R{59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOs-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; -CvH2v-Ew-; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;
Figure imgf000105_0001
R (58) and R {59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO s -R (60); R (60) methyl or NR (61) R (62); R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; -C v H 2v -E w -; v zero, 1, 2, 3 or 4;
E -0-, -CO-, -CH[OR(63))-, -SOaa- oder -NR(63)-; w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2E -0-, -CO-, -CH [OR (63)) -, -SO aa - or -NR (63) -; w zero or 1; aa zero, 1 or 2
R(63) Wasserstoff oder Methyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)HR(66)], -CF[(CF2)q-R (63) is hydrogen or methyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -CF 2 R (64), -CF [R (65) HR (66)], -CF [(CF 2 ) q -
CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] =CR(65)R(66);CF 3 )] [R (65)], -C [(CF 2 ) p -CF 3 ] = CR (65) R (66);
R(64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R{65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R(68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-R (64) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms; R {65) and R (66) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; q zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -OR (67) or -NR (67) R (68); R (67) and R (68) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (67) and R (68) together 4, 5, 6 or 7 methylene groups, one of which is CH 2 -
Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -C2F2z + 1; R(69), R(70) und R(71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Group can be replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C 2 F 2z + 1 ; R (69), R (70) and R (71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms.
Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atoms; z 1, 2, 3 or 4; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms.
Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);Atoms; X is oxygen or NR (72);
R{72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 115 - EP 744 397, NZ 286 622) al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der Formel IR {72) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 115 - EP 744 397, NZ 286 622) al) alkenylcarboxylic acid guanidides of formula I bearing fluorophenyl groups
Figure imgf000107_0001
Figure imgf000107_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (6) is hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 167 - NZ 299 015) am) Benzoylguanidine der Formel IHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) is independently defined as R (6); Rd), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 167 - NZ 299 015) am) benzoylguanidines of the formula I
worin bedeuten:
Figure imgf000108_0001
Rd ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m 1 oder 2; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Alkenyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;in which mean:
Figure imgf000108_0001
Rd) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m 1 or 2; R (4) and R (5) independently of one another alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, CF 3 or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(7) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (6) is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (7) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(5) auch Wasserstoff; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oderH or alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (5) is also hydrogen; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or
Rd ) -Op-<CH2)q-(CF2)r-CF3; p Null oder 1 ; q Null, 1 oder 2; r Null, 1 , 2 oder 3; oderRd) -O p - <CH 2 ) q - (CF 2 ) r -CF 3 ; p zero or 1; q zero, 1 or 2; r zero, 1, 2 or 3; or
R(1 ) -SRdO), -ORdO) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO), R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -C3H2s-(C3-C8>-Cvcloalkyl oder ein aromatisches System ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl oder Phenyl; s Null, 1 oder 2; wobei die aromatischen Systeme Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -(CH2)u-(CF2)t-CF3; t Null, 1 , 2 oder 3; u Null oder 1 ;R (1) -SRdO), -ORdO) or -CR (10) R (1 1) R (12); RdO), R (1 1) and R (12) independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, -C 3 H 2s - (C 3 -C 8 > -Cvcloalkyl or an aromatic system selected from the group consisting of pyridyl, pyrrolyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl or phenyl; s zero, 1 or 2; wherein the aromatic systems pyridyl, pyrrolyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl and phenyl are unsubstituted or substituted are with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (2) - (CH 2 ) u - (CF 2 ) t -CF 3 ; t zero, 1, 2 or 3; u zero or 1;
R(3) Wasserstoff oder unabhängig wie Rd ) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 173 - NZ 299 052) an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel IR (3) defines hydrogen or independently as Rd); and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 173 - NZ 299 052) an) Substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
Figure imgf000109_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1), R(2), R(3), R(4) und R(5)
Figure imgf000109_0001
in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
"Xa-Yb-Ln-U;"Xa-Yb-Ln-U;
X CR(16)R(17), O, Soder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1;R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T- Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), 0, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undY alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group, T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group; T NR (20), 0, S or phenylene, where the phenylene is unsubstituted or substituted with 1 -3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
NR(21)R(22);NR (21) R (22);
R(20), R(21) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1; L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;R (20), R (21) and R (22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1; LO, S, NR (23) or C k H 2k ; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n zero or 1;
U NR(24)R(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oderU NR (24) R (25) or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms; R (24) and R (25) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; or
R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23), R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + 1 , -Op-(CH2)s-R (24) and R (25) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH3 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23), R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the respective other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O n -C m H 2m + 1 , -O p - (CH 2 ) s -
CqF2q + 1 oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;C q F 2q + 1 or -C r H 2r R (10); n zero or 1; m zero 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; p zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; s zero, 1, 2, 3 or 4; r zero, 1, 2, 3 or 4;
RdO)RdO)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R{12); R(1 1 ) und R{12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 220 - NZ 299 052) ao) Benzoylguanidine der Formel ICycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R {12); R (1 1) and R {12) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , Methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 220 - NZ 299 052) ao) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000112_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R{2) und R(3) R(6)-C(OH)2-;
Figure imgf000112_0001
in which: at least one of the substituents R (1), R {2) and R (3) R (6) -C (OH) 2 -;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; und die übrigen Substituenten R<1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl-SOx, -CR(7) = CR(8)R(9) oder -C≡CR(9); x Null, 1 oder 2;R (6) perfluoroalkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, which is straight-chain or branched; and the other substituents R <1), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, OH, F, Cl, Br, I, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, alkoxy with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenoxy which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl and Methoxy; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another alkyl-SO x , -CR (7) = CR (8) R (9) or -C≡CR (9); x zero, 1 or 2;
R(7) Wasserstoff oder Methyl;R (7) is hydrogen or methyl;
R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl, wobei Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl über C oder N gebunden sind, und wobei Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Imidazolyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander SR(10), -OR(10), -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO)R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted is selected with 1-3 substituents on the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl or imidazolyl, where quinolinyl, Isoquinolinyl or imidazolyl are bonded via C or N, and where phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl and imidazolyl are unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another SR (10), -OR (10), -CR (10) R (1 1) R (12); RdO)
-CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;-C f H 2f - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridinyl, imidazolyl or phenyl, the aromatic systems quinolinyl, isoquinolinyl, pyridinyl, imidazolyl and phenyl being unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert, Wasserstoff oderR (1 1) and R (12) are independently defined as R (10), hydrogen or
Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;Alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F,R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, F,
Cl, Br, I, CN, OR(13>, NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)0-CF3;Cl, Br, I, CN, OR (13>, NR (14) R (15), - (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ;
R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4R (13), R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze;Carbon atoms; n zero or 1; o zero, 1 or 2; as well as their pharmacologically acceptable salts;
(HOE 95/F 253 - NZ 299 682) ap) Sulfonimidamide der Formel I(HOE 95 / F 253 - NZ 299 682) ap) sulfonimidamides of the formula I.
^R1 N II 0=S-R2 I I^ R1 N II 0 = S-R2 I I
R4 R3R4 R3
worin bedeuten: mindestens einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) ein Benzoylguanidin,in which: at least one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is a benzoylguanidine,
O
Figure imgf000114_0001
das im Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, I, -C≡N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) oder -NR(35)R(36); m Null, 1 oder 2; R(14) O
Figure imgf000114_0001
which is unsubstituted or substituted in the phenyl part with 1-4 radicals selected from the group consisting of alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms, - (CH 2 ) m -R (14), F, Cl, Br, I, -C≡N, CF 3 , R (22) SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO-, R (26) R (27) N-SO 2 , -OR (35), -SR (35) or -NR (35 ) R (36); m zero, 1 or 2; R (14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder - CH3; R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16 ); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or - CH 3 ; R (22), R (23), R (25) and R (26) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,Carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
(CH2)nR(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(CH 2 ) n R (29) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) - (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (30 ) R (31); R (30) and R (31)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; oder R(23), R(25) und R(26)Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (23), R (25) and R (26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oderHydrogen; R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
R(23) und R{24) sowie R(26) und R{27) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(35)R (23) and R {24) and R (26) and R {27) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group through oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; or R (35)
Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) und -NR(32)R(33); R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(32) und R<33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R{35)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy, SO 2 R (5), SO 2 NR (6) R (7) and - NR (32) R (33); R (5) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (32) and R <33) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R {35)
C-j-Cg-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; und die jeweils anderen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,C- j -CG-heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; and the other substituents Rd), R (2) and R (3) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
(CH2)pR(10) p Null, 1 , 2, 3 oder 4;(CH 2 ) p R (10) p zero, 1, 2, 3 or 4;
Rd O) Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy, -SO2NR(17)R(8) und -SO2R<9); R(17) und R{8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(9) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder der jeweils andere Rest Rd ) und R(3)Rd O) phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and -SO 2 R <9); R (17) and R {8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (9) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or the other remainder Rd) and R (3)
Wasserstoff, R(4) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 265 - NZ 299 739) aq) Benzoylguanidine der Formel IHydrogen, R (4) hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 265 - NZ 299 739) aq) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000117_0001
worin bedeuten: R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -SO2R(9)
Figure imgf000117_0001
in which mean: R (1) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms. R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7 or 8 carbon atoms or -SO 2 R (9)
R(9) unabhängig wie Rd ) definiert; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25)R (9) is defined independently as Rd); R (3) is hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26) or -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25)
-(C,-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen; R(4) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C=N, CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -{C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R{16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; R(5) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 269 K) ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel 1- (C, -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -C = N, CF 3 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3 , 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2; R (14) - {C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R {16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; R (5) and R (6) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 269 K) ar) benzenedicarboxylic acid diguanidides of formula 1
Figure imgf000119_0001
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4)
Figure imgf000119_0001
in which: one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste Rd ), R(2), R(3) und R(4): R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32),-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the other radicals Rd), R (2), R (3) and R (4): R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32),
-NR(33)R(34) oder CF3;-NR (33) R (34) or CF 3 ;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) und R{4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) and R {4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;-CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R{2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oderHydrogen or -CH 3 ; or R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R {2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
R(29)R(30)N-SO2;R (29) R (30) N-SO 2 ;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oderR (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR{25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR {25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(C,-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 269 BK) as) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel IR (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C, -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and Dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (6) R (7); R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; X is a bond or oxygen; y zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 269 BK) as) benzenedicarboxylic acid diguanidides of formula I.
Figure imgf000122_0001
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3) und R(5)
Figure imgf000122_0001
where: one of the radicals Rd), R (2), R (3) and R (5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5): R(1 ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the respective other radicals R (1), R (2), R (3) and R (5): R (1) and R (5) independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms , F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -C ° N, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or
R(2) R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oderR (2) R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO 2 ; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);R (2) -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
R{25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R{25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 013) at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel IR {25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C 1 -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino R (26) and R (27) independently of one another are defined as R {25) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or - (CH 2 ) m R (14); m 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or R (4) phenyl which is substituted with 2, 3, 4 or five substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or CH 3 ; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 96 / F 013) at) diaryldicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgf000124_0001
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
Figure imgf000124_0001
in which: one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(1 ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the respective other radicals R (1) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;-CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R{15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R {15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1 -yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or the other radicals R (2) and R (4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; orler die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35> und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO2; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; orler the other radicals R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35> and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R{6), R(7), R(8), R(9) und RdO)Hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the residues R {6), R (7), R (8), R (9) and RdO)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R(1 14)-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the other radicals R (6) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ; R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (7) and R (9) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C. Atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) mm R (1 14); mm zero, 1 or 2; R (1 14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(1 16); R(1 15) und R(1 16)- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (1 15) R ( 1 16); R (1 15) and R (1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or the other radicals R (7) and R (9)
R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; R{122) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R{124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oderR (122) -SO 2 -, R (123) R (124) N-CO-, R (128) -CO- or R (129) R (130) N-SO 2 ; R {122) and R (128) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (123), R {124), R (129) and R (130) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another -OR (135) or -NR (135) R (136); R (135) and R (136) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
R(135) und R(136) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)R (135) and R (136) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oderHydrogen, -SR (125), -OR (125), -NR (125) R (126) or
-CR(125)R(126)R(127);-CR (125) R (126) R (127);
R(125)R (125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)Hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (125)
-(CT-CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R{127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NR(1 1 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;- (CT-CgJ heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (126) and R {127) independently of one another as R (125) defined or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; A absent, -NR (1 1) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) - SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) = CR (21) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 96/F 026) au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel I(HOE 96 / F 026) au) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I.
Figure imgf000129_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
Figure imgf000129_0001
wherein: at least one of the substituents R (1), R (2) and R (3) -O p - (CH 2 ) s -C q F 2q + 1 , R (40) CO- or R (31) SO k -; p zero or 1; s zero, 1, 2, 3 or 4; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; k zero, 1 or 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(31 ) NR(41 )R(42);R (40) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; R (31) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, which is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or R (31) NR (41) R (42);
R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + 1 oder -R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 - group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + 1 or -
O0aCraH2raRd0); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;O 0 aC ra H 2ra Rd0); na zero or 1; ma zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; ga zero or 1; ra zero, 1, 2, 3 or 4;
RdO) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 032) av) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel IRdO) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy ; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 96 / F 032) av) Ortho-substituted benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000131_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000131_0001
in which mean:
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, I, (C-| -C8)-Alkyl, (C3-C8)-R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, Cl, Br, I, (C- | -C8) alkyl, (C3-C8) -
Cycloalkyl oder -OR(5);Cycloalkyl or -OR (5);
R(5) (Cι -Cβ)-Alkyl oder -CdH2d-(C3-C8)-Cycloalkyl; d Null, 1 oder 2; wobei stets einer der beiden Substituenten R(2) und R(3) Wasserstoff ist, jedoch nicht beide Substituenten R(2) und R(3) gleichzeitig Wasserstoff sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 042) ax) Benzoylguanidine der Formel IR (5) (-C -Cβ) alkyl or -C d H 2d - (C3-C8) cycloalkyl; d zero, 1 or 2; where one of the two substituents R (2) and R (3) is always hydrogen, but not both substituents R (2) and R (3) are simultaneously hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 96 / F 042) ax) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000131_0002
worin bedeuten:
Figure imgf000131_0002
in which mean:
R(1 ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-R (1) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkoxy with 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms
Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Xa-(CH2)b"Atoms, cycloalkoxy with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or X a - (CH2) b "
(CF2)C-CF3;(CF 2 ) C -CF 3 ;
X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(1) -SR(10), -OR(10) oder -CR(10)R(11)R(12);R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (1) -SR (10), -OR (10) or -CR (10) R (11) R (12);
R(10) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;R (10) -CfH2f-cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the cycloalkyl radical, or phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oderR (11) and R (12) independently of one another are defined as R (10) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
R{1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oder -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),R {1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the latter linked via a carbon or nitrogen atom of the ring, each of which is unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, or -SR (13), -OR (13), -NHR (13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
-C[R(15)R(16)OH], -C≡CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21 )]k-(CO)- ϊCR(22)R(23)]rR(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4,-C [R (15) R (16) OH], -C≡CR (18), -C [R (19)] = CHR (18), -C [R (20) R (21)] k - (CO) - ϊCR (22) R (23)] r R (24), k zero, 1, 2, 3 or 4,
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;I zero, 1, 2, 3 or 4;
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2θ)h-R(24), R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4, j 1 , 2, 3 oder 4,R (13) and R (14) the same or different - (CH2) g- (CHOH) h - (CH2) r (CHOH) r R (17) or - (CH2) gO- (CH2-CH2θ) hR (24 ), R (17) hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, zero, 1, 2, 3 or 4, j 1, 2, 3 or 4,
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C- Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, R(18)R (15) and R (16), the same or different, are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying them cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, R (18)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26), R(25) und R(26)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (25) R (26), R (25) and R (26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist, oder R (18)H or alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (18) heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (18) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH, or R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, R(19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(18); ?? sehr breit mit allen R(18) m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) wie R(1) definiert; R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 043) ay) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel ICycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, R (19), R (20), R (21), R (22) and R (23) the same or different hydrogen or methyl; R (24) H, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms or -C m H2m-R (18); ?? very broad with all R (18) m 1, 2, 3 or 4; R (2) and R (3) are defined as R (1); R (4) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 96 / F 043) ay) Ortho-substituted benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000134_0001
worin bedeuten:in which mean:
Rd ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;Rd) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkoxy with 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkoxy with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or X a - (CH2) b- (CF2) c-CF 3 ; X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ) -SR(IO), -ORdO) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd) -SR (IO), -ORdO) or -CR (10) R (1 1) R (12);
RdO) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;RdO) -C f H 2f -cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the cycloalkylnng, or phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl , CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oderR (11) and R (12) independently of one another are defined as RdO) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oder Rd ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the latter linked via a carbon or nitrogen atom of the ring, each of which is unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, or Rd) -SR (13), -OR (13), -NHR ( 13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
-C[R(15)R(16)OH], -C≡CR(18), -C[R(19)] = CHR(18), -C[R(20)R(21 )]k-(CO)--C [R (15) R (16) OH], -C≡CR (18), -C [R (19)] = CHR (18), -C [R (20) R (21)] k - (CO) -
[CR(22)R(23)]rR(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4; I Null, 1 , 2, 3 oder 4;[CR (22) R (23)] r R (24), k zero, 1, 2, 3 or 4; I zero, 1, 2, 3 or 4;
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)j-(CHOH)j-R(17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24); R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4; und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(18)R (13) and R (14) the same or different - (CH2) g - (CHOH) h - (CH 2 ) j- (CHOH) jR (17) or - (CH 2 ) gO- (CH2-CH 2 O ) h -R (24); R (17) is hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, are zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4; and R (16), the same or different, is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying it, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms ; R (18)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R (26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder R (18)H or alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (18) heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (18) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; or R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R{19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; einer der beiden Substituenten R(2) und R(3)Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R {19), R (20), R (21), R (22) and R (23), the same or different, are hydrogen or methyl; R (24) H, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms or -C m H 2m -R (18) ; m 1, 2, 3 or 4; one of the two substituents R (2) and R (3)
Hydroxyl; und der jeweils andere der Substituenten R(2) und R(3) definiert ist wie Rd ); R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,Hydroxyl; and the other of the substituents R (2) and R (3) is defined as Rd); R (4) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; Alkoxy with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
F, Cl, Br, I oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null oder 1 ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.F, Cl, Br, I or - (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ; n zero or 1; o zero or 1; and their pharmaceutically acceptable salts.
(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341 , DE 44 04 183, EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495, EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 61 1 , EP 0719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241 , EP 726 254, US 4 251 545. DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966], 7 - 13; US 3 780 027, JP 8225513) II. Geeignet sind auch Verbindungen der Formel(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341, DE 44 04 183, EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495, EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 61 1, EP 0719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241, EP 726 254, US 4 251 545. DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966 ], 7 - 13; US 3,780,027, JP 8225513) II. Compounds of the formula are also suitable
Figure imgf000137_0001
worin bedeuten: W, Y und Z ein Stickstoffatom oder ein mit R(2) oder R(3) oder R(4) substituiertes C- atom; Rd ) Wasserstoff, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C2F5, -CN, -NO2,
Figure imgf000137_0001
wherein: W, Y and Z represent a nitrogen atom or a C atom substituted by R (2) or R (3) or R (4); Rd) hydrogen, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -C 2 F 5 , -CN, -NO2,
Ethinyl, oder einen X-R'; A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen;Ethinyl, or an X-R '; A alkyl with 1 to 6 carbon atoms;
Hal F, Cl, Br oder I;Hal F, Cl, Br or I;
X Sauerstoff, S oder NR";X is oxygen, S or NR ";
R" Wasserstoff, A oder eine cyclische Methylenkette mit 3 bis 7 C-Atomen; R' H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C8)-Cycloalkyl- alkyl, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph, -CH2-Ph oder Het; Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei-, oder dreifach durch A, OA, NR'R", Hal, CF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl, oder Biphenylyl; Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-, und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substitiert ist durch Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R', -CN, -NO2, und/oder Carbonylsauerstoff, wobei Het über N oder oder eine Alkylenkette CmH2m mit m = Null bis 6 gebunden ist; oder R' und R" zusammen Alkylen mit 4 - 5 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe auch durch Sauerstoff, S, NH, N-A, N-Ph und N-CH2-Ph ersetzt sein kann; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Hal, A, HO-A-, X-R', -C( = N-OH)-A, A-O-CO-(CrC4)-Alkyl-, CN, NO2, COOH, halogensubstituiertes A, insbesondere CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, oder S(O)nR'"; R'" A, Ph oder -Het; n Null, 1 oder 2; oder R(2) und R(3) unabhängig voneinander SO2NRΕ", Ph oder -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR'R", CONR'R", -CH =CH-COOH, -CH = CH-COOA, Indenyl, Indanyl, Decahydronaphthyl, Cyclopentenyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuryl, Heterobicyclyl, Alkylthienyl, Halothienyl, Haloalkylthienyl, Acylthienyl, Halofuryl, Haloalkylfuryl oder Pyrrolyl; oderR "is hydrogen, A or a cyclic methylene chain with 3 to 7 C atoms; R 'H, A, HO-A, HOOC-A, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 8 ) -Cycloalkyl- alkyl, CF 3 , CH 2 F, CHF 2 , CH 2 -CF 3 , Ph, -CH 2 -Ph or Het; Ph unsubstituted or one, two or three times by A, OA, NR'R ", Hal, CF3 substituted phenyl, naphthyl, or biphenylyl; Het is a mono- or dinuclear saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O, and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R ', -CN, -NO2, and / or carbonyl oxygen, where Het is bonded via N or or an alkylene chain C m H 2m with m = zero to 6; or R 'and R "together alkylene with 4-5 C atoms, in which a CH2 group can also be replaced by oxygen, S, NH, NA, N-Ph and N-CH 2 -Ph; R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, Hal, A, HO-A-, X-R ', -C (= N-OH) -A, AO-CO- (C r C 4 ) -alkyl-, CN, NO2 , COOH, halogen-substituted A, in particular CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, or S (O) n R '"; R '"A, Ph or -Het; n zero, 1 or 2; or R (2) and R (3) independently of one another SO2NRΕ ", Ph or -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR'R", CONR'R ", -CH = CH-COOH, -CH = CH-COOA, indenyl, indanyl, decahydronaphthyl, cyclopentenyl, dihydrothienyl, dihydrofuryl, heterobicyclyl, alkylthienyl, halothienyl, haloalkylthienyl, acylthienyl, halofuryl, haloalkylfuryl or pyrrolyl; or
R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(5)-O-;R (2) and R (3) independently of one another R (5) -O-;
R(5) Wasserstoff, A, (CrC6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl;R (5) is hydrogen, A, (C r C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl;
R(4) Ph, Het, -O-Het; CF3, S(O)nR'", -SO2NR'R", Alk;R (4) Ph, Het, -O-Het; CF3, S (O) n R '", -SO 2 NR'R", alk;
R'R '
II.
Ό oder zwei der Substituenten R(1 ) bis R(4) miteinander eine Gruppe -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,Ό or two of the substituents R (1) to R (4) together form a group -O-CR (6) R (7) -CO-NR (8) -,
4
Figure imgf000139_0001
mit R(2) in der angegebenen Bedeutung; R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander H oder A; oder4
Figure imgf000139_0001
with R (2) in the meaning given; R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another H or A; or
R(8) (C5-C7)-Cycloalkyl; oderR (8) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl; or
R(9) Cyano; Alk geradkettiges oder verzweigtes (C1-C8)-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder durch A ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist; oder Alk ein durch H, A, Ph oder Het substituierter Ethenyl oder Ethinylrest; (DE 41 27 026, DE 4337609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr.,R (9) cyano; Alk straight-chain or branched (C 1 -C 8 ) alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted by A once, twice or three times; or Alk is an ethenyl or ethynyl radical substituted by H, A, Ph or Het; (DE 41 27 026, DE 4337609, JP 07025768, Edward J. Cragoe, Jr.,
DIURETICS [Chemistry, Pharmacology and Medicine), J. Wiley & Sons (1983),DIURETICS [Chemistry, Pharmacology and Medicine), J. Wiley & Sons (1983),
303-341 ];303-341];
III. Verbindungen der FormelIII. Compounds of the formula
Figure imgf000140_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000140_0001
in which mean:
X H, Hal, (Hal)3C-, (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl,XH, Hal, (Hal) 3C-, (C r C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, substituted phenyl,
(CrC5)-Alkyl-S- oder (CrC5)-Alkyl-SO2-; Y NH2 oder substituiertes Amino; oder X und Z zusammen eine -(CH2>4- oder eine 1 ,3-Butadienylen-Kette; oder(C r C 5 ) alkyl-S- or (C r C 5 ) -alkyl SO 2 -; Y NH2 or substituted amino; or X and Z together form a - (CH2> 4- or a 1,3-butadienylene chain; or
Z H, Hal, OH, HS, (CrC5)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl; oder Z eine Aminogruppe -NR(1 )R(2);ZH, Hal, OH, HS, (C r C 5 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, substituted phenyl; or Z is an amino group -NR (1) R (2);
R(1 ) H, gerad- und verzweigtkettiges, ggf. substituiertes (C1-C8)-Alkyl, das unterbrochen sein kann durch Sauerstoff; oder R(1 ) (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder OH- substituiertes Phenyl oder OH-substituiertes Phenyl-(C1-C4)-alkyl oder OH-substituiertes (C3-C7)-Cycloalkyl; R(2) 1 -Morpholino, Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte (C|- C8)-Alkylkette. die unterbrochen sein kann durch Sauerstoff, eine Aminogruppe, welche gerade oder verzweigte (C1-C8)-Alkγlkette unsubstituiert oder substituiert ist durch einen substituierten oder unsubstituierten ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefeleatomen enthält; oder welche Alkylkette substituiert ist durch Phenyl, ggf ein- oder mehrfach substituiert mit (CrC4) Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkylamino, Alkyl oder Phenyl; oder durch eine Aminocarbonylgruppe oder durch Hydroxy-, (C1-C4)-Alkoxygruppen, oder R<2) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyl, Alkoxy, eine Aminogruppe, die als Substituenten trägt:R (1) H, straight and branched chain, optionally substituted (C 1 -C 8 ) alkyl, which can be interrupted by oxygen; or R (1) (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or OH-substituted phenyl or OH-substituted phenyl- (C 1 -C 4 ) alkyl or OH-substituted (C 3 -C 7 ) cycloalkyl; R (2) 1 morpholino, hydrogen or a straight or branched (C | - C 8 ) alkyl chain. which can be interrupted by oxygen, an amino group which is straight or branched (C 1 -C 8 ) -alkylene chain unsubstituted or substituted by a substituted or unsubstituted mono- or polynuclear heterocycle containing nitrogen, oxygen or sulfur atoms; or which alkyl chain is substituted by phenyl, optionally mono- or polysubstituted by (C r C 4 ) alkoxy, optionally substituted by OH, alkylamino, alkyl or phenyl; or by an aminocarbonyl group or by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy groups, or R <2) phenyl, unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, an amino group which bears as substituents:
H, einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatome enthält, der unsubstituiert oder substituiert ist mit H, Hal oder (CrC4)-Alkyl; einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hal und OH; oder R(2) 1 -Piperidino, unsubstituiert oder substituiert in 4-Stellung durch einen Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, (CrC8) Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann durch OH oder (C1 - C4)-Alkoxy oder einen (C1-C4)-alkoxysubstituierten Phenylrest; oder R(2) Amidino, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Hal oder Alkyl; oder R(2) ein Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, oder R(2) eine (C1-C8) Alkylkette, die substituiert sein kann durch einen OH,H, a mono- or polynuclear heterocycle containing nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which is unsubstituted or substituted with H, Hal or (C r C 4 ) alkyl; a phenyl radical, unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, Hal and OH; or R (2) 1 -piperidino, unsubstituted or substituted in the 4-position by an acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid, (C r C 8 ) alkyl, which in turn can be substituted by OH or (C1 - C4) alkoxy or a (C 1 -C 4 ) alkoxy-substituted phenyl radical; or R (2) amidino which is unsubstituted or substituted with phenyl which is unsubstituted or substituted with Hal or alkyl; or R (2) an acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid, or R (2) an (C 1 -C 8 ) alkyl chain which can be substituted by an OH,
Alkoxy oder Alkylreste tragenden Phenylrest. oder R(1 ) und R(2) gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring, der unsubstituiert ist oder über eine (C^CghMethylenkette einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus trägt, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefele enthält (DE 41 27 026 und DE 43 37 609). Hal F, Cl, Br oder I;Phenyl radical carrying alkoxy or alkyl radicals. or R (1) and R (2) together with the N atom to which they are attached, a piperazine ring which is unsubstituted or carries a mono- or polynuclear heterocycle via a (C ^ CghMethylene chain) which carries nitrogen, oxygen or sulfur contains (DE 41 27 026 and DE 43 37 609) Hal F, Cl, Br or I;
( EP 708 091 , EP 622 356, JP 5-125085)(EP 708 091, EP 622 356, JP 5-125085)
IV. Geeignet sind ebenfalls Indoloylguanidin-Derivate der FormelIV. Indoloylguanidine derivatives of the formula are also suitable
Figure imgf000142_0001
worin bedeuten R(2) Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7>- Cycloalkyl, OH, {C,-C6)-Alkyl-O-, einen aromatischen Rest oder eine Gruppe -CH2-R(20);
Figure imgf000142_0001
in what mean R (2) hydrogen, unsubstituted or substituted (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 > cycloalkyl, OH, {C, -C 6 ) alkyl-O-, an aromatic radical or a group -CH2-R (20);
R(20) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; R(1 ) 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten, die bedeuten:R (20) (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl; R (1) 1 to 5 identical or different substituents which mean:
Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)- Alkeπyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Halogen, -NO2, (C2-C8)- Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C- Atomen, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, eine aromatische Gruppe, eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen: -OR(3), -NR(6)R(7) oder -S(O)nR(40);Hydrogen, unsubstituted or substituted (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkylene, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, halogen, -NO2, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, arylalkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 1 1 C atoms, -COOH, (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, an aromatic group, one of those listed below Groups: -OR (3), -NR (6) R (7) or -S (O) n R (40);
R(3) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7>- Cycloalkyl, einen aromatischen Rest oder eine Gruppe -CH2-ROO) R(30) Alkenyl oder Alkinyl; R(6) und R{7) unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkanoyl, eine Arylalkanoγlgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, eine Aroylgruppe mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe oder -CH2- R(60);R (3) hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, substituted (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 7 > - cycloalkyl, an aromatic radical or a group -CH2-ROO) R (30) Alkenyl or alkynyl; R (6) and R {7) independently of one another hydrogen, unsubstituted or substituted (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, an arylalkanoγl group with up to 10 C atoms, an aroyl group with up to 1 1 C atoms, an aromatic group or -CH2- R (60);
R(60) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam mit dem N-Atom ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann; n Null, 1 oder 2;R (60) (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl; or R (6) and R (7) together with the N atom are a 5-7-membered cyclic amine which may contain further heteroatoms in the ring; n zero, 1 or 2;
R(40> unsubstituiertes oder substituiertes (C-|-C8)-Alkyl, oder eine aromatische Gruppe, oder eine Gruppe ,A /£ "v^,.R (40> unsubstituted or substituted (C- | -C 8 ) alkyl, or an aromatic group, or a group , A / £ "v ^ ,.
A Sauerstoff , -S(O)n- oder -N(R50)-;A oxygen, -S (O) n - or -N (R50) -;
R(50) Wasserstoff oder <CrC8)-Alkyl; R' Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C,-C8)- Alkyl, worin der Ring einen gesättigten 3 - 8 gliedrigen Heterocyclus mit einem N-atom repräsentiert, besagtes substituiertes Alkyl eine oder mehrere Gruppen trägt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, (C,-Cg)-Alkoxy, -CN, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -CONR(4)(R5), R(4) und R(5) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl; oder R(4) und R(5) miteinander verbunden und bilden zusammen ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann, oder besagtes substituiertes Alkyl eine GruppeR (50) is hydrogen or <C r C 8 ) alkyl; R 'is hydrogen, unsubstituted or substituted (C, -C 8 ) alkyl, in which the ring represents a saturated 3-8 membered heterocycle with an N atom, said substituted alkyl carries one or more groups selected from the group consisting of halogen, -OH, (C, -Cg) alkoxy, -CN, -COOH, (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, arylalkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 1 1 carbon atoms, an aromatic group, -CONR (4) (R5), R (4) and R (5), the same or different, hydrogen or (C 1 -C 8 ) alkyl; or R (4) and R (5) are bonded to one another and together form a 5-7-membered cyclic amine, which may also contain further heteroatoms in the ring, or said substituted alkyl
trägt, worin bedeuten:in which mean:
E ein N-Atom oder eine CH-Gruppe;E is an N atom or a CH group;
R" Wasserstoff, unsubstituiertes oder mit OH substituiertes (C1-C8)-R "is hydrogen, unsubstituted or substituted by OH (C 1 -C 8 ) -
Alkyl oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, -CN,Alkyl or substituted (C r C 8 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, -CN,
-COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Aralkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);-COOH, (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, aralkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 1 1 C atoms, an aromatic group, -NR (6 ) R (7), -CONR (4) R (5);
R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl; wobei das cyclische System der
Figure imgf000144_0001
R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl; the cyclic system of
Figure imgf000144_0001
ein 3 - 8 gliedriges gesättigtes aliphatisches oder heterocyclisches Ringsystem mit einem N-Atom bedeutet, und wobei die erwähnten aromatischen Gruppen einen Arylrest mit bis zu 10 C-is a 3- to 8-membered saturated aliphatic or heterocyclic ring system with one N atom, and wherein the aromatic groups mentioned have an aryl radical with up to 10 C-
Atomen, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 -4 N-Atomen, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe enthaltend 1 oder 2 N-Atome und einAtoms, a 5- or 6-membered heteroaryl radical with 1 -4 N atoms, a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms and one
Heteroatom in der Bedeutung von Sauerstoff oder Schwefel, oder Furyl bedeuten, und wobei die erwähnten Arylreste unsubstituiert oder substituiert sein können durch unsubstituiertes (C1-C8)-Alkyl oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, Halogen,Heteroatom in the meaning of oxygen or sulfur, or furyl, and where the aryl radicals mentioned can be unsubstituted or substituted by unsubstituted (C 1 -C 8 ) -alkyl or substituted (C r C 8 ) -alkyl, halogen,
-NO2, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5),-NO 2 , (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, COOH, -OR (3), NR (6) R (7), -CONR (4) R (5),
-SO2NR(6)R(7) oder S(O)nR(40), wobei R(1 ) und der Guanidinocarbonylrest an einer beliebigen Stelle des 5- oder-SO 2 NR (6) R (7) or S (O) n R (40), where R (1) and the guanidinocarbonyl radical at any point on the 5- or
6-gliedrigen Rings des Indolsystems stehen können, sowie die zugehörigen pharmazeutisch verträglichen Salze.6-membered ring of the indole system, and the associated pharmaceutically acceptable salts.
(WO 95 04052)(WO 95 04052)
V. Weiterhin geeignet sind heterocyclische Guanidin-Derivate der FormelV. Heterocyclic guanidine derivatives of the formula are also suitable
Figure imgf000145_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000145_0001
in which mean:
X -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-Alkyl]- oder -N(Phenyl)-;X -O-, -S-, -NH-, -N [(C 1 -C 4 ) alkyl] - or -N (phenyl) -;
Rd ), R(2) und R(3)Rd), R (2) and R (3)
Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, (C^C^-Alkyl-O-, Phenyl, Benzyl; oder zwei der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) zusammen mit einer Seite des Benzosystems einen 4 - 6-gliedrigen carbocyclischen Ring; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C^Cj^-Alkyl, Benzhydryl,Hydrogen, halogen, (C r C 4 ) alkyl, (C ^ C ^ alkyl-O-, phenyl, benzyl; or two of the substituents R (1), R (2) and R (3) together with one side of the benzo system a 4-6-membered carbocyclic ring; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, (C ^ C j ^ alkyl, benzhydryl,
Aralkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus den Gruppen Halogen, (CrC4)-Alkyl, (C1-C4)- Alkyl-O- oder -CF3, -(CH2)m-CH2-T, m Null bis 3; T -CO-O-T{1 );Aralkyl, which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the groups halogen, (C r C 4 ) -alkyl, (C 1 -C 4 ) -alkyl-O- or -CF 3 , - (CH 2 ) m -CH 2 -T, m zero to 3; T -CO-OT {1);
T(1 ) Wasserstoff oder (C1 -C4)-Alkyl; einen benzokondensierten ungesättigten oder Dihydro-5-RingheterocyclusT (1) hydrogen or (C1 -C4) alkyl; a benzo-fused unsaturated or dihydro-5 ring heterocycle
^
Figure imgf000146_0001
 ^
Figure imgf000146_0001
einen Pyrazol- oder Imidazolring der Formela pyrazole or imidazole ring of the formula
R(6) R R(<77)) R Rffl(β)i
Figure imgf000146_0002
Rf(77)> p R(8) R (6) RR (<77)) R Rffl (β) i
Figure imgf000146_0002
Rf (77)> p R (8)
einen Naphthylrest oder ein Dihydro- oder Tetrahydronaphthylresta naphthyl radical or a dihydro or tetrahydronaphthyl radical
Figure imgf000146_0003
Figure imgf000146_0003
einen 2-, 3- oder 4-Pyridylresta 2-, 3- or 4-pyridyl radical
Figure imgf000146_0004
Figure imgf000146_0004
Z N- oder CH ; einen Thienylrest
Figure imgf000146_0005
Z N or CH; a thienyl residue
Figure imgf000146_0005
R(6) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrCl0)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenoxy, (CrC10)-Alkyloxymethyloxy- oder -(O)nS-R(9); R(9) (CrC10)-Alkyl, Thienyl, Pyridyl-, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Phenyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl-O-; R(7) und R(8) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC10)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenyl, Phenoxy oder (CrC10)-Alkoxymethyloxy; oder Cy Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl-O-; oder Cy -Gr-Am;R (6) hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) -alkyl, (C r C 10 ) -alkyl-O-, phenoxy, (C r C 10 ) -alkyloxymethyloxy- or - (O) n SR ( 9); R (9) (C r C 10 ) alkyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or phenyl which are unsubstituted or mono- or disubstituted by halogen, (C r C 4 ) -alkyl or ( C r C 4 ) alkyl-O-; R (7) and R (8) Hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) alkyl, (C r C 10 ) alkyl-O-, phenyl, phenoxy or (C r C 10 ) alkoxymethyloxy; or Cy phenyl which is unsubstituted or mono- or disubstituted with halogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkyl-O-; or Cy -Gr-Am;
Gr -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q,-; R(13)R(14)- oder -R(15)-; R(12) eine Einfachbindung, -O-, -(O)nS-, -CO- oder -CONH-; R(13) eine Einfachbindung, Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl,Gr -R (13) -R (12) - (CH 2 ) q -C [W] [W (1)] - (CH 2 ) q , -; R (13) R (14) - or -R (15) -; R (12) is a single bond, -O-, - (O) n S-, -CO- or -CONH-; R (13) is a single bond, phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolyl; R(14) eine Einfachbindung SO2-; R(15) (C2 - C10)-Alkenyl- oder (C2-C10)-Alkinyl; W und W{1 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl; oder W und W(1 ) miteinander cγclisch verbunden einen (C3-C8)- Kohlenwasserstoffring; q und q'Thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolyl; R (14) is a single bond SO2-; R (15) (C 2 - C 10) alkenyl or (C 2 -C 10) alkynyl; W and W {1) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl; or W and W (1) cγclically connected to one another a (C 3 -C 8 ) hydrocarbon ring; q and q '
Null bis 9; Am -NR(10)R(1 1 );Zero to 9; Am -NR (10) R (1 1);
RdO) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Benzyl,RdO) hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or benzyl,
R(1 1 ) (CrC4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; oderR (1 1) (C r C 4 ) alkyl, phenyl or benzyl; or
RdO) und R(1 1 ) gemeinsam eine (C3-C10)-Alkylengruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert mit -COOH, (Cr C5)-Alkoxycarbonyl, (C2-C4)-Hydroxyalkylen oder Benzyl; oderRdO) and R (1 1) together form a (C 3 -C 10 ) alkylene group which is unsubstituted or substituted by -COOH, (C r C 5 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 4 ) hydroxyalkylene or benzyl; or
Am Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Dihydropyridyl,Am pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl,
Tetrahydropyridyl, Chinuclidinyl, Imidazolyl, 3-Tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolyl, 3-
Azabicyclo[3.2.1 Joctyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit (C1-C4)-Alkyl, oderAzabicyclo [3.2.1 joctyl which is unsubstituted or substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl, or
Am Azabicyclo[3.2.2]nonyl; oder Am eine Piperazingruppe der Formel
Figure imgf000148_0001
At azabicyclo [3.2.2] nonyl; or Am a piperazine group of the formula
Figure imgf000148_0001
R(16) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halophenyl, Diphenylmethylen, Benzyl oder Pyridyl; oderR (16) hydrogen, (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethylene, benzyl or pyridyl; or
Am eine Azidogruppe -{O)t-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q'-N3; t Null oder 1 ; wobei W und W(1 ) die vorher angegebene Bedeutung besitzen; sowie die optischen Enantiomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze.Am an azido group - {O) t - (CH2) qC [W] [W (1)] - (CH2) q'-N3; t zero or 1; where W and W (1) have the meaning given above; as well as the optical enantiomers and the pharmacologically acceptable salts.
Bevorzugt werden NHE-Austausch-Inhibitoren des Subtyps 3 verwendet:NHE exchange inhibitors of subtype 3 are preferably used:
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I(HOE 93 / F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130) r) Benzo-fused 5-ring heterocycles of the formula I.
Figure imgf000148_0002
worin bedeuten:
Figure imgf000148_0002
in which mean:
X N oder CR(6);X N or CR (6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7); A, B gemeinsam eine Bindung oderY is oxygen, S or NR (7); A, B together a bond or
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR(6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe; die jeweils anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)A, B are both hydrogen, provided that X is simultaneously CR (6) and Y is NR (7); one of the substituents R (1) to R (6) is a -CO-N = C (NH 2 ) 2 group; the other substituents R (1) to R (6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC6)-Alkyl; bis zu zwei der anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)Hydrogen, F, Cl, Br, I or (C r C 6 ) alkyl; up to two of the other substituents R (1) to R (6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; bis zu einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R(8) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3,CN, NO 2 , N 3 , (C r C 4 ) alkyloxy or CF 3 ; up to one of the other substituents R (8) -C n H 2n -Z-; n zero to 10; wherein the alkylene chain -C n H 2n - is straight-chain or branched and where a C atom can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; R (8) is hydrogen, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 10 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 methyl groups or an OH group, or an ethylene group - CH = CH- and wherein a methylene group can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; or R (8) phenyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 ,
CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;CH 3 -S (O) s - or R (9) -W y -; s zero, 1 or 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl,R (9) H, methyl, ethyl,
W Sauerstoff oder NR(10);W is oxygen or NR (10);
RdO) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oderRdO) H or methyl; y zero or 1; or
R(8) CmF2m + 1; m 1 bis 3; oderR (8) C m F 2m + 1 ; m 1 to 3; or
R(8) 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; Z -CO-, -CH2- oder -[CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;R (8) 1- or 2-naphthyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl; Z -CO-, -CH 2 - or - [CR (1 1) (OH)] q -; q 1, 2 or 3;
R(1 1 ) H oder Methyl; oder Z Sauerstoff oder -NR( 12)-;R (1 1) H or methyl; or Z oxygen or -NR (12) -;
R(12) H oder Methyl; oder Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oder Z -SO2-NR(13)-;R (12) H or methyl; or Z -S (O) s -; s zero, 1 or 2; or Z -SO 2 -NR (13) -;
R(13) H oder (CrC4)-Alkyl; R{7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (13) H or (C r C 4 ) alkyl; R {7) hydrogen, (C r C 10 ) alkyl, (C 2 -C 10 ) alkenyl or R (8) -C n H 2n -; and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748), NZ 270 264) v) Acylguanidine der Formel I(HOE 93 / F 436 - EP-OS 659 748), NZ 270 264) v) Acylguanidines of the formula I.
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000150_0001
worin bedeuten:in which mean:
X Carbonyl, Sulfonyl,X carbonyl, sulfonyl,
Rd ) H, (CrC8)-Alkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino,Rd) H, (C r C 8) -alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino,
R(2) H, (CrC4)-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (2) H, (C r C 4) alkyl, and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370) w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel I(HOE 94 / F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370) w) phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides of the formula I which carry perfluoroalkyl groups
Figure imgf000151_0001
Figure imgf000151_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (6), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycioalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X 1 , 2 oder 3;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) and R (8) are independently defined as R (6); R (B) is independently defined as R (A); X 1, 2 or 3;
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCeF2β+ 1 , F, Cl,Rd) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C e F 2β + 1 , F, Cl,
Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCβF2β+ 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1 -Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d is C β F 2β + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058) y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel I(HOE 94 / F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058) y) bicyclic heteroaroylguanidines of the formula I.
Figure imgf000152_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000152_0001
in which mean:
T, U, V, W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sieT, U, V, W, X, Y and Z are independently nitrogen or carbon; however with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time and that T, U, V, W, X, Y and Z do not bear a substituent if they
Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C,-C3)-Alkyl, (CrC3)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R(9) oder C( = O)N = C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C|-C3)-Alkyl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Are nitrogen, and that no more than four of them are nitrogen at the same time, Rd) and R (2) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, (C, -C 3 ) alkyl, (C r C 3 ) - perfluoroalkyl, OR (8), NR (8) R (9) or C (= O) N = C (NH 2 ) 2 ; R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or (C | -C 3 ) -alkyl, or R (8) and R (9) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 -
Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, Xk-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(10a)-SObm. R(10b)R(10c)N-CO, R(1 D-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14);Group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X k - (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (10a) -SO bm . R (10b) R (10c) N-CO, R (1 D-CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, where the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched; X is oxygen, S or NR (14 );
R(14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null. 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; RdOa), Rd Ob), R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander^ -C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl,R (14) H or C r C 3 ) alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero. 1 or 2; k zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6; RdOa), Rd Ob), R (11) and R (12) independently of one another ^ -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl,
-CnH2n-R(15) oder (CrC8)-Perfluoralkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;-C n H 2n -R (15) or (C r C 8 ) perfluoroalkyl; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R{17); R(16) und R(17)R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R { 17); R (16) and R (17)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(10b), R(1 1 ) und R(12)H or C r C 4 alkyl; or R (10b), R (1 1) and R (12)
Wasserstoff; RdOc) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(10b) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Ca|H2a|R(18) oder (C3-C8)- Alkenyl; al Null, 1 oder 2;Hydrogen; RdOc) and R (13) independently are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (10b) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C a | H 2a | R (18) or (C 3 -C 8 ) alkenyl; al zero, 1 or 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)R (18) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19a) R (19b); R (19a) and R (19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R{4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oderHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (3), R {4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C r C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino; or
R(3), R(4), R(5), R{6) und R(7) unabhängig voneinander o — — —R (3), R (4), R (5), R {6) and R (7) independently of one another o - - -
-Y-C y— (C)fc-(C«0«),-(CH2)r(CH0H}lt-R(2S)-YC y— (C) fc - (C «0«), - (CH 2 ) r (CH0H} lt -R (2S)
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Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null.1, 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind,Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero.1, 2, 3 or 4; however, h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero, and ah, ao and ak are not simultaneously zero,
R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) oderR (23), R (24) R (25) and R (22) independently of one another are hydrogen or (C r C 3 ) -alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
-CR(33)R(34)R(35);-CR (33) R (34) R (35);
R{29), R(30), R(31) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R {29), R (30), R (31) and R (33) independently of one another -C a H 2a - (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C,-R (32), R (34) and R (35) independently of one another are defined as R (29) or hydrogen, (C, -
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderC 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinanderR (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another
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R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl;R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl;
W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (46) X (1) -;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU IR(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CχH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;Xd) oxygen, S, NR (47), (D = O) A- or NR (48) C = MN UI R (49) -; M oxygen or sulfur; A oxygen or NR (50); DC or SO; R (46) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C χ H 2x -R (51); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; x zero, 1, 2, 3 or 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängigHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (47), R (48) and R (50) independently
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N1*' an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R{3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -C≡CR(56), -CR(58) = CR(57) oder -[CR(59)R(60)]U-CO-[CR(61 )R(62)]V-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschiedenHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (49) defines like R (46); or R (46) and R (47) or R (46) and R (48) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; where A and N 1 * 'are bonded to the phenyl nucleus of the heteroaroylguanidine base body; or R {3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another -SR (64), -OR (65), -NHR (66), -NR (67) R (68), -CHR (69) R (70) or -CR (54) R (55) OH, -C≡CR (56), -CR (58) = CR (57) or - [CR (59 ) R (60)] U -CO- [CR (61) R (62)] V -R (63); R (64), R (65), R (66), R (67) and R (69) are the same or different
-{CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72); R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;- {CH 2 ) y - (CHOH) z - (CH 2 ) aa - (CHOH) t -R (71) or - (CH 2 ) ab -O- (CH 2 -CH 2 O) ac -R (72 ); R (71) and R (72) independently of one another are hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C.,-C6)-Alkyl; oder R(69) und R{70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen or (C 1 -C 6 -alkyl); or R (69) and R {70) or R (54) and R (55) together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl; R(63)Cycloalkyl; R (63)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CβH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C β H 2e -R (73); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R{56), R(57) und R(73) unabhängigR {56), R (57) and R (73) independently
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl,Substituents selected from the group consisting of F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75);CF 3 , methyl, methoxy and NR (74) R (75);
R(74) und R(75)R (74) and R (75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängigHydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (56), R (57) and R (73) independently
(C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62)(C ^ CgJ heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (58), R (59), R (60), R (61) and R (62)
Wasserstoff oder Methyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C =Y')-;Hydrogen or methyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (76) -NH-SO 2 -; R (76) R (77) R (78) N- (C = Y ') -;
Y* Sauerstoff, S oder N-R{79); R{77) und R(78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;Y * oxygen, S or NR {79); R {77) and R (78), the same or different, are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oder -CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or -C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17th ); R (16) and R (17)
Wasserstoff, oder C1-C4-Alkγl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, {C*-C3)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, or C 1 -C 4 alkγl; R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, {C * -C 3 ) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax -R (84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
R(84g) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)R (84g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted by 1-3 Substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R (84v); R (84u) and R (84v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen or C r C 4 alkyl; or R (84a) and R (85) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl, and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373) ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel I(HOE 94 / F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373) ab) Phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides of formula I bearing perfluoroalkyl groups
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000160_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + v R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR (6), (C r C 8 ) alkyl, O r (CH 2 ) a C b F 2b + v
(C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(6) (C^CgJ-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)(C 3 -C 8 ) cycloalkyl or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; R (6) (C 1 -C 6 alkyl), (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; where the aromatics are not substituted or are substituted with 1 - 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R (8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
R(C) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(12), (CrC8)-Alkyl, Op(CH2)fCgF2g + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (C) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (12), (C r C 8 ) alkyl, O p (CH 2 ) f C g F 2g + 1 or (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl; p zero or 1; f zero, 1, 2, 3 or 4; g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(12)R (12)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder (Cr C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,(C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics phenyl or benzyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14) independently of one another H, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (D) is independently defined as R (C),
R(1 ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot<CH2>d CeF2e+ i' (C3-C8)-Cycloalkyl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (1) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, -O t < CH 2> d C e F 2e + i '(C 3 -C 8 ) cycloalkyl, F, Cl, Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R{2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R(5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fCgF2g + 1- oder Ot(CH2)dCeF2β+ 1- gruppe und R{3) keine Ot(CH2)dCeF2e + 1-gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidine der Formel IR {2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R (5) is one O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C g F 2g + 1 - or O t (CH 2 ) d C e F 2β + 1 - group and R {3) is not an O t (CH 2 ) d C e F 2e + 1 group; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 007 K - EP-OS 723 956, NZ 280 887) ah) Benzoylguanidines of the formula I.
H 2 H 2
Figure imgf000162_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R{1 ), R(2) und R(3) R(6)-A-B-D-;
Figure imgf000162_0001
wherein: one of the three substituents R {1), R (2) and R (3) R (6) -ABD-;
R(6) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe -NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- oder eine GuanidinogruppeR (6) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group -NR (7) R (8), an amidino group R (7) R (8) N-C [= N-R (9)] - or a guanidino group
V
Figure imgf000162_0002
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann, oderV
Figure imgf000162_0002
R (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (7) and R (8) together C a H 2a ; a 4, 5, 6 or 7; where in the case of a = 5, 6 or 7 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group O, SO m or NR (11), or
R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und R{10) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(11 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(11 ) Wasserstoff oder Methyl; oderR (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and R {10) a group C a H 2a ; a 2, 3, 4 or 5; where in the case of a = 3, 4 or 5 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group O, SO m or NR (11); m zero, 1 or 2; R (11) is hydrogen or methyl; or
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; AC b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein in group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -O-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
( 0 ) .. I I - R ( 20 ) N -S - I I I N R ( 1 9 ) l b b (0) .. II - R (20) N -S - IIINR (1 9) l bb
und -SOaa[NR(19)]bb- ersetzt sein können; und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durch -CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;and -SO aa [NR (19)] bb - can be replaced; and in the group C b H 2b a methylene group can be replaced by -CH-R (99), where R (99) together with R (7) forms a pyrrolidine or piperidine ring; aa 1 or 2; bb 0 or 1; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen R(20) Wasserstoff oder Methyl;R (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms R (20) is hydrogen or methyl;
B einen Phenylen- oder Naphthylenrest,B is a phenylene or naphthylene radical,
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000164_0001
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOw-R(14);R (12) and R (13) independently of one another hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO w -R (14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);R (14) methyl or NR (15) R (16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2,R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2,
3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2;
Figure imgf000164_0002
d Null, 1 , 2, 3 oder 4;3 or 4 carbon atoms; w zero, 1 or 2;
Figure imgf000164_0002
d zero, 1, 2, 3 or 4;
X -O-, -CO-, -CH[OR(21 )]-, -SOm- oder -NR(21)-; f Null oder 1 ;X -O-, -CO-, -CH [OR (21)] -, -SO m - or -NR (21) -; f zero or 1;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(CrC8)-Alkyl, -(C2- C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C8H2g-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ; R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oder -NR(18)-SO2-;R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 2 - C 8 ) -alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 8 H 2g -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO-NH- or -NR (18) -SO 2 - ;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2; R(17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k+1-; k 1, 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R(17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2; R (17) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + 1 -; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, - NR (37) R (38), CH 3 SO 2 - and H 2 NO 2 S-; R (37) and R (38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r+1; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; r 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or -CH 3 ; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; r 1, 2, 3 or 4;
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze;and their pharmacologically acceptable salts;
(HOE 95/F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) Indenoylguanidine der Formel I(HOE 95 / F 072 - EP-OS 738 712, NZ 286 380 ai) indenoylguanidines of the formula I.
9 )9)
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000166_0001
I worin bedeuten:I in which:
Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( =O)-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder CmH2m-NR(12)R{13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C- Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;Rd) and R (2) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms, OC (= O) -alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms or C m H 2m -NR (12) R {13); R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; m nuill, 2, 3 or 4;
NH-C( = O)-NH2, C( =O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)- NH2, C( = O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( =O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, CrC4-alkyl-substituiertes aryl, CrC4-Alkyl-heteroaryl, Cr C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl;NH-C (= O) -NH 2 , C (= O) -O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms, C (= O) - NH 2 , C (= O) -NH-alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, C (= O) -N (alkyl) 2 with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in each alkyl group, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkynyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkylaryl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in the alkyl group, Alkenyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms in the alkenyl group, alkynyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C Atoms in the Alkynyl group, C r C 4 alkyl-substituted aryl, C r C 4 alkyl heteroaryl, C r C 4 alkenyl heteroaryl, aminoalkyl aryl with 1, 2, 3 or 4 C atoms in the alkyl group, substituted aryl , Heteroaryl and substituted heteroaryl;
R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( = O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C( = O)-NH-C,-C4-Alkyl, O-C( = O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( = O)-CrC4-Alkyl, NH-C( = O)-NH2, COOH, C( = O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, C( =O)-N(CrC4-Alkyl)2, CrC4-COOH, CrC4-Alkyl-C( = O)-O-CrC4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( = O)-R(11 ), CrC10-Alkyl-C( = O)-R(11 ), C2-C10-Alkenyl-C( = O)-R(11 ), C2 C10-Alkinyl-C( = O)-R(11 ), NH-C( =O)-CrC10-Alkyl-C( =O)-R(1 1 ), O- CrCι rAlkyl-C( = O)-R(1 1 );R (3), R (4), R (5) and R (6) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, O- Alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, halogen, (such as F, Cl, Br, I), OH, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, O-lower alkyl, O-aryl, O-lower alkyl-aryl, O-substituted aryl, O-lower alkyl-substituted aryl, OC (= O) -C r C 4 -alkyl aryl, OC (= O) -NH-C , -C 4 alkyl, OC (= O) -N (C r C 4 alkyl) 2 , NO 2 , CN, CF 3 , NH 2 , NH-C (= O) -C r C 4 alkyl, NH-C (= O) -NH 2 , COOH, C (= O) -OC r C 4 -alkyl, C (= O) -NH 2 , C (= O) -NH-C r C 4 -alkyl, C (= O) -N (C r C 4 -alkyl) 2 , C r C 4 -COOH, C r C 4 -alkyl-C (= O) -OC r C 4 -alkyl, SO 3 H, SO 2 -Alkyl, SO 2 -alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2 , SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl), C (= O) -R (11), C r C 10 -alkyl-C (= O) -R (11), C 2 -C 10 alkenyl-C (= O) -R (11), C 2 C 10 -alkynyl-C (= O) -R (11), NH-C (= O) -C r C 10 alkyl-C (= O) -R (1 1), O- C r C ι r alkyl-C (= O) -R (1 1);
R(1 1 ) CrC4-Alkyl, CrC4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr C4-Alkyl, N-(CrC4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2- Alkylaryl, SO2-N- (Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl);R (1 1) C r C 4 alkyl, C r C 4 alkynyl, aryl, substituted aryl, NH 2 , NH-C r C 4 alkyl, N- (C r C 4 alkyl) 2 , SO 3 H, SO 2 -alkyl, SO 2 - alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2, SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl);
X O, S oder NH;X O, S or NH;
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oderR (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylaryl; or
R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings;R (8) and R (9) together form part of a 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring;
A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure. (HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583) ak) Benzyloxycarbonyiguanidine der Formel IA absent or a non-toxic organic or mineral acid. (HOE 95 / F 109 - EP 748 795, NZ 286 583) ak) benzyloxycarbonyiguanidines of the formula I.
Figure imgf000168_0001
worin bedeuten: R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97); R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
Figure imgf000168_0001
where: R (1), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2- R (8) -phenyl], where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (96) R ( 97); R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR (9);
R{9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOa[NR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, Benzyl,R {9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (8) SO a [NR (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b = 2; R (98), R (99) and R (10) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-- (C 2 -C 8 ) alkylene NR (1 1) R (12), (C 2 -C 8 ) alkylene NR (13) - (C 2 -
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-C 8 ) alkylene NR (37) R (38) or (C 0 -C 8 ) alkylene CR (39) R (40) -
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);CR (41) R (42) (C 0 -C 8 ) alkylene NR (43) R (44);
R(1 1 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl oder -{C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und R(10) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oderR (1 1), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl or benzyl : R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl or - {C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, the phenyl not is substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and R (10) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; or
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)]-NR(93)R(92); R(92), R(93), R(94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [= NR (94)] - NR (93) R (92); R (92), R (93), R (94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd), R (2) and R {3) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R<14) -{C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R <14) - {C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R{35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);Hydrogen or -CH 3 ; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -Q-4 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20)] - phenyl, -Q- 3- (CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20)] - phenyl or -Q-2 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R ( 20)] - phenyl, where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (35) R (36); R {35) and R (36) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Q is a bond, oxygen, -S- or -NR (18);
R(18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17) -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, -(Cr C8)-Alkanoyl, -(C.,-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oderR (18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (17) -OR (21) or -NR (21) R (22); R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C r C 8 ) -alkanoyl, - (C., - C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or
R(21 > Trityl; R(20) -OR(23) oder -NR(23)R(24);R (21> trityl; R (20) -OR (23) or -NR (23) R (24);
R(23), R(24) unabhängig voneinanderR (23), R (24) independently of one another
Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander {C.,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R{1 ), R(2) und R(3)Hydrogen, - (C 1 -C 8 ) alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another {C.- C 9 ) heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R {1), R (2) and R (3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) -CfH2f-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;-SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) -C f H 2f - (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SR{28), -OR(28), -NR(28)R(29) oderR (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C ^ CgJ-heteroaryl -N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another -SR {28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
-CR(28)R(29]R(30);-CR (28) R (29] R (30);
R(28) -C8H2g-(C1-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2; R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, T-(CH2)h-R (28) -C 8 H 2g - (C 1 -C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2; R (29), R (30) independently defined as R (28), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C = N, T- (CH 2 ) h -
(CjF2J + 1 ), R(31 )SOr, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;(C j F 2J + 1 ), R (31) SO r , R (32) R (33) N-CO-, R (34) -CO- or R (45) R (46) N-SO 2 , wherein the perfluoroalkyl group is straight or branched;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(47);T is a bond, oxygen, -S- or -NR (47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(31 ), R(32), R(34> und R(45) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)Alkenyl,R (31), R (32), R (34> and R (45) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(CH 2 ) n R (48) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R<47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;R <47) hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms;
R(48) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R{50); R(49) und R(50)R (48) - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (49 ) R {50); R (49) and R (50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R<32), R<34) und R(45)Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R <32), R <34) and R (45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;Hydrogen; R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32) and R (33) and R (45) and R (46) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another R (51) -AGD-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine AminogruppeR (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R(54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4-NR (52) R (53), an amidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - or a guanidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - NR (55) -; R (52), R (53), R (54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
C-Atomen; oderCarbon atoms; or
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann, oderR (52) and R (53) are a group C α H 2α ; α 4, 5, 6 or 7; where in the case of α = 5, 6 or 7 a C atom of the group C α H 2α can be replaced by a hetero atom group O, SO d or NR (56), or
R(53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2y; y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CγH2γ durch eine Heteroatomgruppe 0, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;R (53) and R (54) or R (54) and R (55) or R (52) and R (55) are a group C γ H 2y ; y 2, 3, 4 or 5; where in the case of y = 3, 4 or 5 a C atom of the group C γ H 2γ can be replaced by a hetero atom group 0, SO d or NR (56); d zero, 1 or 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oder R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CβH2β; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2e ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH(OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;R (56) is hydrogen or methyl; or R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; A is a group C β H 2β ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C β H 2e a carbon atom is defined by one of the groupings -O-, -CO-, -CH (OR (57)] -, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
G einen Phenylenrest,G is a phenylene radical,
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000174_0001
R(58) und R(59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOS-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; D -CvH2v-Ew-; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (58) and R (59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO S -R (60); R (60) methyl or NR (61) R (62); R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; D -C v H 2v -E w -; v zero, 1, 2, 3 or 4;
E -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- oder -NR(63)-; w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2E -O-, -CO-, -CH [OR (63)] -, -SO aa - or -NR (63) -; w zero or 1; aa zero, 1 or 2
R(63) Wasserstoff oder Methyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q- CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] = CR(65)R(66); R(64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R{68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-R (63) is hydrogen or methyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -CF 2 R (64), -CF [R (65)] [R (66)], -CF [( CF 2 ) q - CF 3 )] [R (65)], -C [(CF 2 ) p -CF 3 ] = CR (65) R (66); R (64) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms; R (65) and R (66) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; q zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -OR (67) or -NR (67) R (68); R (67) and R {68) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (67) and R (68) together 4, 5, 6 or 7 methylene groups, one of which is CH 2 -
Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -C2F2z + 1 ; R(69), R(70) und R(71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Group can be replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C 2 F 2z + 1 ; R (69), R (70) and R (71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms.
Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4;Atoms; z 1, 2, 3 or 4;
R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; X is oxygen or NR (72);
R(72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 1 1 5 - EP 744 397, NZ 286 622) al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der Formel IR (72) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 1 1 5 - EP 744 397, NZ 286 622) al) alkenylcarboxylic acid guanidides of formula I bearing fluorophenyl groups
Figure imgf000176_0001
Figure imgf000176_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (6) is hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R<4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) is independently defined as R (6); Rd), R (2), R (3), R <4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 95/F 1 73 - NZ 299 052) an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel(HOE 95 / F 1 73 - NZ 299 052) an) Substituted cinnamic acid guanidides of the formula
Figure imgf000176_0002
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R{4) und R(5) -Xa-YtfLn-U;
Figure imgf000176_0002
in which: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R {4) and R (5) -Xa-YtfLn-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18); R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1 ;X CR (16) R (17), O, S or NR (18); R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T- Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), O, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undY alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group, T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group; T NR (20), O, S or phenylene, the phenylene being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
NR(21 )R(22);NR (21) R (22);
R(20), R(21 ) und R{22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1 ;R (20), R (21) and R {22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1;
L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;LO, S, NR (23) or C k H 2k ; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n zero or 1;
U NR(24)f1(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23), R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + 1 , -Op-(CH2)s-U NR (24) f1 (25) or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms; R (24) and R (25) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; or R (24) and R (25) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH3 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23), R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the respective other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O n -C m H 2m + 1 , -O p - (CH 2 ) s -
CqF2q + 1 oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;C q F 2q + 1 or -C r H 2r R (10); n zero or 1; m zero 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; p zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; s zero, 1, 2, 3 or 4; r zero, 1, 2, 3 or 4;
RdO)RdO)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R (12); R (11) and R (12) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , Methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 95/F 269 K) ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel I(HOE 95 / F 269 K) ar) benzenedicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgf000179_0001
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4) -CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4):
Figure imgf000179_0001
wherein: one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4) -CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
Rd ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;Rd) hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oderHydrogen or -CH 3 ; or R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
R(29)R(30)N-SO2;R (29) R (30) N-SO 2 ;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R<35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R <35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3# CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 95/F 269 BK) as) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel IR (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 # CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (6) R (7); R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; X is a bond or oxygen; y zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 95 / F 269 BK) as) benzenedicarboxylic acid diguanidides of formula I.
Ύ
Figure imgf000182_0001
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5)Ύ
Figure imgf000182_0001
in which: one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5): Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R{14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (5): Rd) and R (5) independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F , Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -C ° N, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2; R {14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or
R(2) R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oderR (2) R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO 2 ; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);R (2) -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6. 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; (HOE 96/F 013) at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel IR (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or - (CH 2 ) m R (14); m 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or R (4) phenyl which is substituted with 2, 3, 4 or five substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or CH 3 ; and their pharmaceutically acceptable salts; (HOE 96 / F 013) at) diaryldicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgf000184_0001
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
Figure imgf000184_0001
in which: one of the radicals R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the other radicals Rd) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;-CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or the other radicals R (2) and R (4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO2; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (3)
Wasserstoff, -SR{25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R(6), R(7), R(8), R{9) und R(10)Hydrogen, -SR {25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C r C g ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the radicals R (6), R (7), R (8), R {9) and R (10)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R(114)-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the other radicals R (6) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ; R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (7) and R (9) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C. Atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) mm R (1 14); mm zero, 1 or 2; R (114)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(1 16); R(115) und R(1 16)- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (1 15) R ( 1 16); R (115) and R (1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another pyrrol-1 -yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or the other radicals R (7) and R (9)
R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; R(122) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R(124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oderR (122) -SO 2 -, R (123) R (124) N-CO-, R (128) -CO- or R (129) R (130) N-SO 2 ; R (122) and R (128) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (123), R (124), R (129) and R (130) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another -OR (135) or -NR (135) R (136); R (135) and R (136) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
R(135) und R( I 36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)R (135) and R (I 36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oderHydrogen, -SR (125), -OR (125), -NR (125) R (126) or
-CR(125)R(126)R(127);-CR (125) R (126) R (127);
R( 125)R (125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)Hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (125)
-(C|-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R(127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NR(1 1 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;- (C | -Cg) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (126) and R (127) independently of one another are defined as R (125) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; A absent, -NR (1 1) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) - SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) = CR (21) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and their pharmaceutically acceptable salts;
(HOE 96/F 026) au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel I(HOE 96 / F 026) au) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I.
Figure imgf000189_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
Figure imgf000189_0001
wherein: at least one of the substituents R (1), R (2) and R (3) -O p - (CH 2 ) s -C q F 2q + 1 , R (40) CO- or R (31) SO k -; p zero or 1; s zero, 1, 2, 3 or 4; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; k zero, 1 or 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3. 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(31 ) NR(41 )R(42);R (40) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; R (31) alkyl with 1, 2, 3. 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, which is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or R (31) NR (41) R (42);
R(41 ) und R{42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Ci, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + 1 oder -R (41) and R {42) independently of one another hydrogen, alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 - group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another are H, F, Ci, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + 1 or -
OgaCraH2raR(10); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;O ga Ra H 2ra R (10); na zero or 1; ma zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; ga zero or 1; ra zero, 1, 2, 3 or 4;
R(10) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; Für derartige Inhibitoren des Na + /H + -Austauschs werden bereits zahlreiche medizinische Verwendungen beschrieben, wie beispielsweise Krankheitsformen, die durch chronische oder akute Blutunterversorgung eines Organs (Ischämie), insbesondere des Herzens, entstehen. Sie sind deshalb geeignet beispielsweise zur Behandlung ischämisch induzierter Arrhythmien, unterschiedlicher Formen der Angina Pectoris, bei Herztransplantationen, in der Herzchirurgie und bei angioplastischen chirurgischen Eingriffen. Weitere beschriebene Indikationen für NHE-Inhibitoren sind Schlaganfall und Hirnödem, Schock und proliferationsbedingte Krankheiten, wie Atherosklerose, diabetische Spätschäden, fibrotische Erkrankungen und Organhypertrophien.R (10) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; Numerous medical uses have already been described for such inhibitors of the Na + / H + exchange, such as, for example, forms of disease which arise from chronic or acute blood shortage of an organ (ischemia), in particular of the heart. They are therefore suitable, for example, for the treatment of ischemically induced arrhythmias, different forms of angina pectoris, for heart transplants, in cardiac surgery and for angioplasty surgical interventions. Other described indications for NHE inhibitors are stroke and cerebral edema, shock and proliferation-related diseases such as atherosclerosis, late diabetic damage, fibrotic diseases and organ hypertrophy.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß NHE-Inhibitoren die Atmung durch eine Zunahme der Chemosensibiliät der Atmungs-Chemorezeptoren stimulieren können. Diese Chemorezeptoren sind in beträchtlichem Umfang für die Aufrechterhaltung einer geordneten Atemtätigkeit verantwortlich. Sie werden durch Hypoxie, pH-Abfall und Anstieg von CO2 (Hyperkapnie) im Körper aktiviert und führen zu einer Anpassung des Atemminutenvolumens. Im Schlaf ist die Atmung besonders störanfällig und in hohem Maße abhängig von der Aktivität der Chemorezeptoren.It has now surprisingly been found that NHE inhibitors can stimulate respiration by increasing the chemosensitivity of the respiratory chemoreceptors. These chemoreceptors are largely responsible for maintaining orderly breathing. They are activated by hypoxia, a drop in pH and an increase in CO2 (hypercapnia) in the body and lead to an adjustment of the minute ventilation. Breathing is particularly susceptible to disruption during sleep and is highly dependent on the activity of the chemoreceptors.
Eine Verbesserung des Atemantriebes durch Stimulation der Chemorezeptoren mit Substanzen, die den Natrium-Protonen-Austausch hemmen, führt zu einer Verbesserung der Atmung bei folgenden klinischen Zuständen und Krankheiten: Gestörter zentraler Atemantrieb (z.B. zentrale Schlaf-Apnoen, plötzlicher Kindstod, postoperative Hypoxie), muskulär-bedingte Atemstörungen, Atemstörungen nach Langzeitbeatmung, Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge, obstruktive, und gemischte Form der Schlaf-Apnoen, akute und chronische Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.An improvement in respiratory drive through stimulation of the chemoreceptors with substances that inhibit sodium-proton exchange leads to an improvement in breathing in the following clinical conditions and diseases: impaired central respiratory drive (e.g. central sleep apnea, sudden child death, postoperative hypoxia), muscular-related breathing disorders, breathing disorders after long-term ventilation, breathing disorders when adapting to high mountains, obstructive and mixed form of sleep apneas, acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
Die genannten Verbindungen finden deshalb vorteilhaft einzeln oder auch zu mehreren Verwendung zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von muskulär-bedingten Atemstörungen; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen nach Langzeitbeatmung; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von obstruktiven, zentralen und gemischten Formen der Schlaf-Apnoen; zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie; besonders zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung der genannten Leiden in Kombinationen mit einem Inhibitor der Carboanhydratase, bevorzugt mit Acetazolamid.The compounds mentioned are therefore advantageously used individually or in groups for the manufacture of a medicament for the treatment of disturbed respiratory drive; for the manufacture of a medicament for the treatment of muscular breathing disorders; for the manufacture of a medicament for the treatment of breathing disorders after long-term ventilation; for the manufacture of a medicament for the treatment of breathing disorders when adapting to high mountains; for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive, central and mixed forms of sleep apneas; for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia; especially for the manufacture of a medicament for the treatment of the conditions mentioned in combinations with an inhibitor of carbonic anhydratase, preferably with acetazolamide.
Eine Kombination eines NHE-Inhibitors mit einem Carboanhydrase-Hemmer (z.B. Acetazolamid), wobei letzterer eine metabolische Azidose herbeiführt und dadurch bereits die Atmungstätigkeit steigert, erweist sich als günstige Kombination mit verstärkter Wirkung und vermindertem Wirkstoffeinsatz.A combination of an NHE inhibitor with a carbonic anhydrase inhibitor (e.g. acetazolamide), the latter causing metabolic acidosis and thereby increasing respiratory activity, has proven to be a favorable combination with increased effectiveness and reduced use of active ingredients.
Beansprucht wird die Gabe von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern als neuartige Arzneimittel zur Verbesserung der Atmung, Atemstimulantien, sowie die Kombination von Natrium-Protonen-Austausch-Hemmern mit Carboanhydrase-Hemmern. The use of sodium proton exchange inhibitors is claimed as a novel medicine to improve breathing, respiratory stimulants, and the combination of sodium proton exchange inhibitors with carbonic anhydrase inhibitors.

Claims

Patentansprüche claims
1 . Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von gestörtem Atemantrieb.1 . Use of a Na + / H + exchange inhibitor for the manufacture of a medicament for the treatment of disturbed respiratory drive.
2. Verwendung I nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man als Na +/H+ -Exchange Inhibitor einsetzt:2. Use I according to claim 1, characterized in that the Na + / H + exchange inhibitor is used:
I. a) Benzoylguanidine der Formel II. a) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000193_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000193_0001
in which mean:
R(1 ) oder R(2)R (1) or R (2)
R(6)-S(O)n- oder R(7)R(8)N-O2S-; und der jeweils andere Substituent Rd ) oder R(2)R (6) -S (O) n - or R (7) R (8) NO 2 S-; and the other substituent Rd) or R (2)
H, F, Cl, Br, (C1-C4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)H, F, Cl, Br, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkoxy or phenoxy, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; or the other substituent R (1) or R (2)
R(6)-S(O)n oder R(7)R(8)N-; n Null, 1 oder 2;R (6) -S (O) n or R (7) R (8) N-; n zero, 1 or 2;
R(6) (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl,R (6) (C r C 6 ) alkyl, (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, cyclopentylmethyl,
Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3Cyclohexylmethyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend ausSubstituents selected from the group consisting of
Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy;Fluorine, chlorine, methyl and methoxy;
R(7) und R(8) gleich oder verschieden H oder (C^CgJ-Alkyl; oderR (7) and R (8), identical or different, are H or (C 1 -C 6 alkyl); or
R{7) Phenγl-(CH2)m; m 1 - 4; oder R(7) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 2 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy; oder R(7) und R(8) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte (C4-C7)-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(9) unterbrochen sein kann;R {7) phenγl- (CH 2 ) m ; m 1-4; or R (7) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-2 substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; or R (7) and R (8) together form a straight-chain or branched (C 4 -C 7 ) chain, where the chain can additionally be interrupted by O, S or NR (9);
R(9) H oder Methyl; oder R(7) und R(8) gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol-, Tetrahydrochinolin- oder Tetrahydroisochinolin- System; R{3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H oder (CrC2)-Alkyl, oder R(3) und R(4) gemeinsam eine (C2-C4)-Alkylenkette; oder R(4) und R(5) gemeinsam eine (C4-C7)-Alkylenkette; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; b) Benzoylguanidine der Formel IR (9) H or methyl; or R (7) and R (8) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; R {3), R (4) and R (5) independently of one another H or (C r C 2 ) -alkyl, or R (3) and R (4) together form a (C 2 -C 4 ) -alkylene chain; or R (4) and R (5) together form a (C 4 -C 7 ) alkylene chain; and their pharmaceutically acceptable salts; b) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000195_0001
N H worin bedeuten:N H in which:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-S02-; m Null, 1 oder 2; R{4) und R(5)R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-S0 2 -; m zero, 1 or 2; R {4) and R (5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1, 2, 3 oder 4;C r C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl, oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, (CrC4)-Alkyl-, 0-(CH2)mCpF2p+1 oder -X-R(10); m Null oder 1 ; p 1, 2 oder 3; X O, S oder NR(11 );R (6) H or C r C 4 alkyl, or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group through an O, S, NH, N-CH 3 or N -Benzyl can be replaced; R (2) hydrogen, F, Cl, Br, (C r C 4 ) alkyl-, 0- (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -XR (10); m zero or 1; p 1, 2 or 3; XO, S or NR (11);
R(10) H, C1-C6-Alkyl, C5-CrCycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9) gleich H oder C1-C4-Alkyl; R(11 ) Wasserstoff oder CrC3-Alkyl; oder R(10) und R(11) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch 0, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) wie R(1 ) definiert, oder CrC6-Alkyl, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, F, Cl, Br, J oder -X-R(10); X O, S oder NR( 11 );R (10) H, C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C r cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4; R (12) phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9) are H or C 1 -C 4 alkyl; R (11) is hydrogen or C r C 3 alkyl; or R (10) and R (11) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by 0, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) is defined as R (1), or C r C 6 alkyl, nitro, cyano, trifluoromethyl, F, Cl, Br, J or -XR (10); XO, S or NR (11);
R(10) gleich H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl oder -CnH2n-R(12); n null bis 4; R(12) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (10) is H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl or -C n H 2n -R (12); n zero to 4; R (12) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; R(11) CrC3-Alkyl, oder R(10) und R(11 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; c) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel IH or C r C 4 alkyl; R (11) C r C 3 alkyl, or R (10) and R (11) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be; and their pharmaceutically acceptable salts; c) Ortho-substituted benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000197_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000197_0001
in which mean:
R(1 ) F, Cl, Br, J, CrC6-Alkyl oder -X-R(6); X O, S, NR(7) oder Y-ZO; •R (1) F, Cl, Br, J, C r C 6 alkyl or -XR (6); XO, S, NR (7) or Y-ZO; •
Y O oder NR(7); Z C oder SO;Y O or NR (7); Z C or SO;
R(6) H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m Null oder 1 ; P 1 - 3; n Null bis 4; R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Gruppen F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)R (6) H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4; R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the groups F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
H oder CrC4-Alkyl; R(7) H oder CrC3-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H oder -X-R(6);H or C r C 4 alkyl; R (7) H or C r C 3 alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) H or -XR (6);
X O, S, NR(7) oder Y-ZO; R(7) H oder CrC3-Alkyl;XO, S, NR (7) or Y-ZO; R (7) H or C r C 3 alkyl;
Y O oder NR(7); wobei Y am Phenylrest der Formel I gebunden ist, Z C oder SO; R(6) H, CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p+1 oder -CnH2n-R(8); m null oder 1 ; P 1 - 3; n null bis 4; R(8) Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10)YO or NR (7); where Y is bonded to the phenyl radical of the formula I, ZC or SO; R (6) H, C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C n H 2n -R (8); m zero or 1; P 1-3; n zero to 4; R (8) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and R (10)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein O, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) und R(4) gleich oder verschieden R(11 )-SOq- oder R(12)R(13)N-SO2-; q null - 2; R(11) CrC4-Alkyl, das unsubstituiert ist oder Phenyl als Substituenten trägt, wobei Phenyl unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,H or C r C 4 alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an O, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) and R (4), the same or different, R (11) -SO q - or R (12) R (13) N-SO 2 -; q zero - 2; R (11) C r C 4 alkyl, which is unsubstituted or carries phenyl as a substituent, phenyl being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl,
Methoxy und NR(9)R( 10);Methoxy and NR (9) R (10);
R(9) und R(10)R (9) and R (10)
H oder CrC4-Alkyl; R(12) und R(13) wie R(6) und R(7) definiert; oder einer der beiden Reste R(2) oder R(4) Wasserstoff oder wie R(1 ) definiert; R(5) H, Methyl, F, Cl oder Methoxy, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. d) Benzoylguanidine der Formel IH or C r C 4 alkyl; R (12) and R (13) are defined as R (6) and R (7); or one of the two radicals R (2) or R (4) defines hydrogen or as R (1); R (5) H, methyl, F, Cl or methoxy, and their pharmaceutically acceptable salts. d) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000199_0001
worin bedeuten: R(1 ) oder R(2) eine Aminogruppe -NR(3)R(4); R(3) und R(4) gleich oder verschieden H, C1-C6-Alkyl oder C3-C7-Cycloalkyl; oder R(3) Phenyl-(CH2)p-; p 0, 1 , 2, 3 oder 4; oder
Figure imgf000199_0001
wherein: R (1) or R (2) is an amino group -NR (3) R (4); R (3) and R (4), identical or different, are H, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 7 cycloalkyl; or R (3) phenyl- (CH 2 ) p -; p 0, 1, 2, 3 or 4; or
R(3) Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oder R(3) und R(4) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Methylenkette sein können, wobei ein -CH2-Glied der Methylenkette durchR (3) phenyl, where the phenyl is in each case unsubstituted or carries one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; or R (3) and R (4) together can be a straight-chain or branched C 4 -C 7 methylene chain, with one -CH 2 link of the methylene chain being through
Sauerstoff, S oder NR(5) ersetzt sein kann;Oxygen, S or NR (5) can be replaced;
R(5) H oder niedriges Alkyl; der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)R (5) H or lower alkyl; the other substituent R (1) or R (2)
H, F, Cl, CrC4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, CF3, CmF2m+1-CH2-, Benzyl oder Phenoxy, wobei der jeweilige Phenylrest unsubstituiert ist oder einen bis zweiH, F, Cl, C r C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, CF 3 , C m F 2m + 1 -CH 2 -, benzyl or phenoxy, where the respective phenyl radical is unsubstituted or one or two
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl,Substituents selected from the group consisting of methyl,
Methoxy, Fluor und Chlor trägt; m 1 , 2 oder 3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Bears methoxy, fluorine and chlorine; m 1, 2 or 3; and their pharmaceutically acceptable salts;
e) Benzoylguanidine der Formel Ie) Benzoylguanidines of the formula I
^
Figure imgf000200_0001
^
Figure imgf000200_0001
N H worin bedeuten:N H in which:
R(1 ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; R(4) und R(5)R (1) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; R (4) and R (5)
CrC8-Alkyl, C3-C6-Alkenyl oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;C r C 8 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) C5-C7-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (7) C 5 -C 7 cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch ein 0, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C5-C8)-Alkyl, -CR(13)=CHR(12) oder -C*CR(12); R(12) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15)R (6) H or C r C 4 alkyl; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by an 0, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) hydrogen, straight or branched (C 5 -C 8 ) alkyl, -CR (13) = CHR (12) or -C * CR (12); R (12) phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(12) (C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(12) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist, oderH or (C r C 4 ) alkyl; or R (12) (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted such as phenyl, or R (12) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH, or
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl; R(13) Wasserstoff oder Methyl, oderR (12) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (13) is hydrogen or methyl, or
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-alkyl, Phenyl, C6H5- (CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 ,1-Diphenyl-(CrC4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazoiyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Isochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl oder Cinnolinyl; R(3) wie R(2) definiert; und wobei die aromatischen Substituenten R(2) bzw. R(3) unsubstituiert oder mit 1 • 3 Substituenten aus den Gruppen F, Cl, CF3, (C1-C4)-Alkyl, -Alkoxy, oder NR(10)R(11) mit R(10) und R(11 ) in der Bedeutung von H oder (CrC4)-Alkyl substituiert sind; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze. f) Benzoylguanidine der Formel IR (12) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl- (C r C 4 ) alkyl, phenyl, C 6 H 5 - (C r C 4 ) alkyl, naphthyl , Biphenylyl, 1, 1-diphenyl- (C r C 4 ) -alkyl, cyclopentadienyl, pyridyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, indenyl, quinolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, imidylazolyl, imidyl Triazoiyl, tetrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indazolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl or cinnolinyl; R (3) is defined as R (2); and wherein the aromatic substituents R (2) or R (3) are unsubstituted or with 1 • 3 substituents from the groups F, Cl, CF 3 , (C 1 -C 4 ) -alkyl, -alkoxy, or NR (10) R (11) are substituted with R (10) and R (11) in the meaning of H or (C r C 4 ) alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts. f) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0001
worin bedeuten: Rd ) oder R(2)where: Rd) or R (2)
R(3)-S(O)n- oderR (3) -S (O) n - or
R ( 4 ) χ R (4) χ
N - 02 SN - 0 2 p
der jeweils andere Substituent R(1 ) oder R(2)the other substituent R (1) or R (2)
H, OH, F, Cl, Br, J, C^C^Alkyi, CrC4-Alkoxy, Benzyloxy oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl, Methoxy, Hydroxy oder Benzyloxy trägt, R(3)-S(O)n, -NR4)R(5) oder 3,4-Dehydropiperidin R(3) CrC6-Alkyl, C5-C7-Cycloalkyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexylmethyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis drei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H oder C^Cg-Alkyl; oder R(4) Phenyl-(CH2)m-; m 1 , 2, 3 oder 4; oderH, OH, F, Cl, Br, J, C ^ C ^ alkyi, C r C 4 alkoxy, benzyloxy or phenoxy, which is unsubstituted or one to three substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl, methoxy , Hydroxyl or benzyloxy, R (3) -S (O) n , -NR4) R (5) or 3,4-dehydropiperidine R (3) C r C 6 alkyl, C 5 -C 7 cycloalkyl, cyclopentylmethyl , Cyclohexylmethyl or phenyl, which is unsubstituted or carries one to three substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; R (4) and R (5) are the same or different, H or C 1 -C 6 -alkyl; or R (4) phenyl- (CH 2 ) m -; m 1, 2, 3 or 4; or
R(4) Phenyl, das unsubstituiert ist oder einen bis zwei Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Chlor, Methyl und Methoxy trägt; oderR (4) phenyl which is unsubstituted or carries one or two substituents selected from the group consisting of fluorine, chlorine, methyl and methoxy; or
R(4) und R{5) gemeinsam eine geradkettige oder verzweigte C4-C7-Kette, wobei die Kette zusätzlich durch O, S oder NR(6) unterbrochen sein kann, R(6) H oder Methyl; oder R{4) und R(5) gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Dihydroindol, Tetrahydrochinolin oder Tetrahydroisochinolin- System; n Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (4) and R {5) together form a straight-chain or branched C 4 -C 7 chain, where the chain can additionally be interrupted by O, S or NR (6), R (6) H or methyl; or R {4) and R (5) together with the nitrogen atom to which they are attached, a dihydroindole, tetrahydroquinoline or tetrahydroisoquinoline system; n zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts;
g) Isochinoline der Formel Ig) isoquinolines of the formula I.
Figure imgf000203_0001
Figure imgf000203_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring; wobei die ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Nieder alkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy, Trifluoromethyl, R(2) Wasserstoff, Halogen, Alkyl, oder Aryl; welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy,R (1) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; the rings being unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, Nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy, trifluoromethyl, R (2) hydrogen, halogen, alkyl, or aryl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy,
Figure imgf000204_0001
X(2), X(3) and X(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, Alkyl, Sulfonamid, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Benzyloxy, Hydroxy; Xd ) Wasserstoff, Sauerstoff, Schwefel oder NR(7);
Figure imgf000204_0001
X (2), X (3) and X (4) independently of one another hydrogen, halogen, nitro, amino, alkyl, sulfonamide, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, benzyloxy, hydroxy; Xd) hydrogen, oxygen, sulfur or NR (7);
R(7) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein aryl oder ein Heteroarylring; welche ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; in welchen Substituenten jede Alkylkette oder Alkenylkette durch Sauerstoff, Schwefel oder NR(8) unterbrochen sein kann; R(8) Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Arylalkyl, Alkenyl, substituiertes Aminoalkyl oder ein Aryl- oder Heteroarylring, welche Ringe unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Gruppen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Nitro, Amino, Mono(niederalkyl)amino, Di(niederalkyl)amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Hydroxy und Trifluoromethyl; und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze;R (7) is hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring; which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy and trifluoromethyl; in which substituents each alkyl chain or alkenyl chain can be interrupted by oxygen, sulfur or NR (8); R (8) hydrogen, alkyl, cycloalkyl, arylalkyl, alkenyl, substituted aminoalkyl or an aryl or heteroaryl ring, which rings are unsubstituted or substituted with 1-3 groups selected from the group consisting of halogen, nitro, amino, mono (lower alkyl) amino, Di (lower alkyl) amino, lower alkyl, lower alkoxy, benzyloxy, phenoxy, hydroxy and trifluoromethyl; and their pharmaceutically acceptable salts;
h) Verbindungen der Formel Ih) compounds of the formula I.
Figure imgf000205_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000205_0001
in which mean:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, -CF3, R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2;R (1) hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C = N, -CF 3 , R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2;
R(4) und R(5)R (4) and R (5)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (7) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R ( 9); R (8) and R (9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) -SRdO), -ORdO), -NHR(10), -NR(10)R(1 1 ), -CHR(10)R(12), -[CRt^Rd SJORd S')], -{C-ICH^ORd S'JJRt^XRd S)} oder -[CR(18)R(17)]p-(COHCR(19)R(20)]q-R(14); RdO), R(11 ) gleich oder verschiedenR (6) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) -SRdO), -ORdO), -NHR (10), -NR (10) R (1 1), -CHR (10) R (12), - [CRt ^ Rd SJORd S ')], - {C-ICH ^ ORd S'JJRt ^ XRd S)} or - [CR (18) R (17)] p - (COHCR (19) R (20)] q -R (14); RdO), R (11) the same or different
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21 ), R(21 ) Wasserstoff, Methyl, p, q, r gleich oder verschieden- [CHR (16)] s - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (21) or - (CH 2 ) p -O- (CH 2 -CH 2 O) q -R (21), R (21) hydrogen, methyl, p, q, r the same or different
Null, 1 , 2, 3 oder 4; s Null oder 1 ; t 1 , 2, 3 oder 4;Zero, 1, 2, 3 or 4; s zero or 1; t 1, 2, 3 or 4;
R{12) und R(13) gleich oder verschieden Wasserstoff, (Cj-Cg)- Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl, Rd 3') Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl;R {12) and R (13), the same or different, hydrogen, (C j -Cg) alkyl or together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, Rd 3 ') hydrogen or (C r C 4 ) alkyl;
R(14) H, {CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CaH2a-R(15); a Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (14) H, {C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C a H 2a -R (15); a zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(15) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oder R(15) <CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(16), R(17), R(18), R(19) und R(20) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R{22);H or (C r C 4 ) alkyl; or R (15) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted such as phenyl, or R (15) <C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R (16), R (17), R (18), R (19) and R (20) are hydrogen or (C r C 3 ) alkyl; R (3) is defined as Rd), or R (3) (C r C 6 ) alkyl or -XR {22);
X Sauerstoff, S oder NR(16); R(16) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(22) und R(16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(22) wie R(14) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.X is oxygen, S or NR (16); R (16) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (22) and R (16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (22) is defined as R (14); and their pharmaceutically acceptable salts.
i) Benzoylguanidine der Formel Ii) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000207_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C=N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm oderR (1) hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C = N, R (16) -C p H 2p -O q , R (4) -SO m or
R(5)R(6)N-SO2-; m Null, 1 oder 2; p Null oder 1 ; q Null, 1 , 2 oder 3;R (5) R (6) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2; p zero or 1; q zero, 1, 2 or 3;
R(16) CrF2r + 1 ; r 1 , 2 oder 3;R (16) C r F 2r + 1 ; r 1, 2 or 3;
R(4) und R<5)R (4) and R <5)
(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(7) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (7) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R{7) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R{9)R {7) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R ( 9); R (8) and R {9)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(5) H;H or C r C 4 alkyl; or R (5) H;
R(6) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(2) (C1-C9)-Heteroarγl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderR (6) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (5) and R (6) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, R (2) (C 1 - C 9 ) -Heteroarγl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(2) -SRd O), -ORd O), -NR(10)R(1 1 ), -CR(10)R(1 1 )R(12); R(10) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (2) -SRd O), -ORd O), -NR (10) R (1 1), -CR (10) R (1 1) R (12); R (10) -C a H 2a - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino , Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert, oder (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S, oder NR(14); R(14) H oder (^-C^-Alkyl; R(13) H. (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R{15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (1 1) and R (12) independently of one another as RdO) defines or hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; R (3) is defined as Rd), or (C r C 6 ) alkyl or -XR (13); X is oxygen, S, or NR (14); R (14) H or (^ -C ^ alkyl; R (13) H. (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R (13) and R (14) together 4 or 5 methylene groups, of which the CH 2 group has been replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl R {15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder (CrC4)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;H or (C r C 4 ) alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts;
k) Benzoylguanidine der Formel Ik) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000209_0001
worin bedeuten: einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3) oder R(4): eine Aminogruppe ;
Figure imgf000209_0001
in which: one of the substituents R (1), R (2), R (3) or R (4): an amino group;
Figure imgf000210_0001
R ( 6 )
Figure imgf000210_0001
R (6)
R(5) Wasserstoff oder C(1.6)-Alkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (5) is hydrogen or C (1. 6) alkyl; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) H oder C(1.4)-Alkyl; worin eine CH2-Gruppe durch 1 S-Atom oder eine Gruppe NR(7) ersetzt sein kann;R (6) H or C ( 1.4 ) alkyl; wherein a CH 2 group can be replaced by 1 S atom or a group NR (7);
R(7) Wasserstoff, Methyl oder Ethyl; oderR (7) hydrogen, methyl or ethyl; or
R(6) C(3.8,-Cycloalkyl oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, Methyl, Methoxy, -NR(8)R(9) trägt; R(8) und R(9)R (6) C (3, 8 , -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, methyl, methoxy, -NR (8) R (9) wears; R (8) and R (9)
H, Methyl oder Ethyl; oder R(5) und R(6) gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, in welchem 1 C-Atom durch Sauerstoff, S oder NRdO) ersetzt sein kann; Rd O) H, Cπ_3,-Alkyl oder Benzyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4):H, methyl or ethyl; or R (5) and R (6) together with the nitrogen atom form a 5-, 6- or 7-membered ring in which 1 C atom can be replaced by oxygen, S or NRdO); Rd O) H, C π _ 3 , alkyl or benzyl; and the other substituents R (1), R (2), R (3), R (4):
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m + 1-CH2-O- oder R(1 1 )-CqH2q-Xp-; m 1, 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4; p Null oder 1 ;Hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, CF 3 , NO 2 , CF 3 -O-, C m F 2m + 1 -CH 2 -O- or R (1 1) -C q H 2q -X p -; m 1, 2 or 3; q zero, 1, 2, 3 or 4; p zero or 1;
X Sauerstoff oder NR( 12) ; R(12) H oder Cπ.3)-Alkyl; R(1 1 ) Wasserstoff, C(1.6)-Alkyl, C(3.8)-Cycloalkyl oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 , 2 oder 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CH3, CH3-O- und NR(13)R(14); R(13), R(14)X is oxygen or NR (12); R (12) H or C π . 3) alkyl; R (1 1) hydrogen, C (1. 6) alkyl, C (3. 8) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1, 2 or 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CH 3 , CH 3 -O- and NR (13) R (14); R (13), R (14)
H, Methyl oder Ethyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze.H, methyl or ethyl; and their pharmaceutically acceptable salts.
I) Benzoylguanidine der Formel II) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000211_0001
Ύ worin bedeuten
Figure imgf000211_0001
Ύ where mean
Rd ) R(4)R(5)N-C(X)-;Rd) R (4) R (5) N-C (X) -;
X Sauerstoff, S oder N-R(6); R(4) und R(5) gleich oder verschieden, H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oderX is oxygen, S or NR (6); R (4) and R (5) the same or different, H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or
-CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;-C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R(4) und R(5) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(6) wie R(4) definiert oder gleich Amidin; R(2) H, F, Cl, Br, I, (CrC8)-Alkyl, 1 -Alkenyl oder 1 -Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl-(CrC4)-Alkyl, Phenyl, C6H5-(CrC4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, 1 ,1 -Diphenyl-(C1-C4)-Alkyl, Cyclopentadienyl, Pyridyl, Thiopyridyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Indenyl, Chinolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder -W-R(8); W Sauerstoff, S oder NR(9);R (7) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl ; or R (4) and R (5) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (6) is defined as R (4) or the same as amidine; R (2) H, F, Cl, Br, I, (C r C 8 ) alkyl, 1-alkenyl or 1-alkynyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl - (C r C 4 ) -alkyl, phenyl, C 6 H 5 - (C r C 4 ) -alkyl, naphthyl, biphenylyl, 1, 1 -diphenyl- (C 1 -C 4 ) -alkyl, cyclopentadienyl, pyridyl, Thiopyridyl, pyrrolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, indenyl, quinolyl, indolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl or -WR (8); W oxygen, S or NR (9);
R(8) H, (CrC6)-Alkyl, (C5-C7)-Cycloalkyl, Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl, -(CH2)mCpF2p + 1 oder -CqH2q-R(10); m Null oder 1 ; p 1 , 2 oder 3; q Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (8) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, - (CH 2 ) m C p F 2p + 1 or -C q H 2q -R ( 10); m zero or 1; p 1, 2 or 3; q zero, 1, 2, 3 or 4;
RdO) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12)RdO) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R (12); R (1 1) and R (12)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(9) H oder (CrC3)-Alkyl; oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) H, F, Cl, Br, I, (CrC6)-Alkyl oder -W-R(8) wie für R(2) definiert, sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze; m) Benzoylguanidine der Formel IH or (C r C 4 ) alkyl; R (9) H or (C r C 3 ) alkyl; or R (8) and R (9) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (3) H, F, Cl, Br, I, (C r C 6 ) alkyl or -WR (8) as defined for R (2), and their pharmaceutically acceptable salts; m) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000213_0001
worin bedeuten: R(1 ), R(2), R(3)
Figure imgf000213_0001
where: R (1), R (2), R (3)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC12)-Alkyl; einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)Hydrogen, F, Cl, Br, I or (C r C 12 ) alkyl; one of the substituents R (1), R (2) or R (3)
N3, CN, OH oder (C1-C10)-Alkyloxy, wenn mindestens einer der restlichenN 3 , CN, OH or (C 1 -C 10 ) alkyloxy if at least one of the rest
Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3) einen hinreichend lipophilen Alkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoff-Atomen bedeutet; oder einer der Substituenten R(1 ), R(2) oder R(3)Substituents R (1), R (2) or R (3) represent a sufficiently lipophilic alkyl radical having 3 to 12 carbon atoms; or one of the substituents R (1), R (2) or R (3)
R(4)-CnH2n-Om-; m Null oder 1 ; n Null, 1 , 2 oder 3;R (4) -C n H 2n -O m -; m zero or 1; n zero, 1, 2 or 3;
R(4) CpF2p + 1 ; R (4) C p F 2p + 1 ;
1 , 2 oder 3, sofern n gleich Null oder 1 ist; oder1, 2 or 3 if n is zero or 1; or
R(4) (C3-C12)-Cycloalkyl, Phenyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl, wobei die aromatischen und heteroaromatischen Ringsysteme unsubstituiert sind oder substituiert mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(5)R(6); R<5) und R{6)R (4) (C 3 -C 12 ) cycloalkyl, phenyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl, where the aromatic and heteroaromatic ring systems are unsubstituted or substituted with a substituent selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (5) R (6); R <5) and R {6)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder einer der Substituenten Rd ), R(2) oder R(3) -CsCR(5) oder -C[R(6)] = CR(5); R(5) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, (CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist, oderHydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or one of the substituents Rd), R (2) or R (3) -CsCR (5) or -C [R (6)] = CR (5); R (5) phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, (C r Cg) heteroaryl, the unsubstituted or substituted like phenyl, or
R(5) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oderR (5) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; or
R(5) (C3-C8)-Cycloalkyl,R (5) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
R(6) Wasserstoff oder Methyl; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze;R (6) is hydrogen or methyl; as well as their pharmacologically acceptable salts;
o) Benzoylguanidine der Formel Io) Benzoylguanidines of formula I.
Figure imgf000214_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000214_0001
in which mean:
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br. I, -NO2, -C=N, X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm,Rd) hydrogen, F, Cl, Br. I, -NO 2 , -C = N, X 0 - (CH 2 ) p - (CF 2 ) q -CF 3 , R (5) -SO m ,
R(6)-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-, mitR (6) -CO- or R (6) R (7) N-SO 2 -, with
X Sauerstoff, S oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6; R(5) und R(6)X is oxygen, S or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; R (5) and R (6)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1, 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (8) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and RdO)
H oder C1-C4-Alkyl; oder R(6) H;H or C 1 -C 4 alkyl; or R (6) H;
R(7) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;R (7) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
R(2)R (2)
-Y~Λ V(C)h-(CH0H)1-(CH2)r(CH0H)k-R(11 )- Y ~ Λ V ( C ) h - (CH0H) 1 - (CH 2 ) r (CH0H) k -R (11)
00
II od e r o ( ( CHOH)k-R( l l )II or he o ((CHOH) k -R (ll)
-Y -C)h-(CHOH ) ,-( CH2) r -Y -C) h - (CHOH), - (CH 2 ) r
od e r ) ,-( CH2) ,-( CH0H )k-R( l l )
Figure imgf000215_0001
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(12)-;or he), - (CH 2 ), - (CH0H) k -R (ll)
Figure imgf000215_0001
Y is oxygen, -S- or -NR (12) -;
R(1 1 ) und R(12)R (1 1) and R (12)
Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl; h Null oder 1 ; i, j und k unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch nicht h, i und k gleichzeitig Null sind, R(3) wie Rd ) definiert, oder (CrC6)-Alkyl oder -X-R(13); X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl;Hydrogen or (C r C 3 ) alkyl; h zero or 1; i, j and k independently zero, 1, 2, 3 or 4; however, where h, i and k are not zero at the same time, R (3) defines as Rd), or (C r C 6 ) alkyl or -XR (13); X is oxygen, S or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
R{13) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methyiengruppen, wobei eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R{9) und R(10)R {13) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R (13) and R (14) together have 4 or 5 methyl groups, it being possible for one CH 2 group to be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R {9) and R (10)
H oder (CrC4)-Alkyl; R(4) Wasserstoff, -OR(16) oder -NR(16)R(17); R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; p) Benzoylguanidine der Formel IH or (C r C 4 ) alkyl; R (4) is hydrogen, -OR (16) or -NR (16) R (17); R (16) and R (17) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; and their pharmaceutically acceptable salts; p) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000217_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000217_0001
in which mean:
Rd ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;Rd) R (6) -CO or R (7) R (8) N-CO;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -
R(9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (9); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(11 ); Rd O) und R(1 1 )R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (11); Rd O) and R (1 1)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(7) H, (CrC8)- Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (7) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)R (12) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R(8> gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) R(1 ) definiert, oder H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)- Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3, 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (8) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (7) and R (8> together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) defines R (1) , or H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n R (15); n zero, 1, 2, 3, 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17);R (15) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17);
R(16) und R(17)R (16) and R (17)
H, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; oder R(2) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderH, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; or R (2) (C r C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R{19), -CR(18)R(19)R(20); R(18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroarγl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (2) SR (18), -OR (18), -NR (18) R {19), -CR (18) R (19) R (20); R (18) -C a H 2a - (C r C 9 ) heteroarγl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino , Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (C-,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderR (19) and R (20) independently of one another are defined as R (18) or hydrogen, (C -, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;R (2) R (21) -SO m or R (22) R (23) N-SO 2 -; m 1 or 2;
R(21 ) (CrC8)-Alkyl, (C1-C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n-R(24), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (21) (C r C 8 ) alkyl, (C 1 -C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, -C n H 2n -R (24), n zero, 1, 2 , 3 or 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R{28)R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R {28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(22) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CnH2n- R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (22) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, -C n H 2n - R (29); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
H, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(23) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;H, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (23) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (22) and R (23) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (2) R (33) X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A-, NR(34)C = MNu lR(35)-; M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO; R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 , -CnH2n-R(36), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4; R(36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)X oxygen, S, NR (34), (D = O) A-, NR (34) C = MN ul R (35) -; M oxygen or S; A oxygen or NR (34); DC or SO; R (33) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 , -C n H 2n -R (36), b zero or 1 ; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; n zero, 1, 2, 3, or 4; R (36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(34) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfuoralkyl; R(35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(*' an den Phenylkern des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (34) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfualkyl; R (35) defines like R (33); or R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N ( * 'are bonded to the phenyl nucleus of the benzoylguanidine base body; or
R(2) -SR{40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C=CR(45), -CR(46) = CHR(45), -[CR(47)R(48)]U-(CO)-[CR49)R(50)]V-R(44); R(40), R(41 ) gleich oder verschieden -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (2) -SR {40), -OR (40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -C [R (42) R (43) OH], -C = CR (45), -CR (46) = CHR (45), - [CR (47) R (48)] U - (CO) - [CR49) R (50)] V -R (44); R (40), R (41) the same or different - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- ( CH 2 -CH 2 O) q -R (51); R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4;
P. q- r gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;P. q- r the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(42) und R(43) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C<|-C6)-Alkyl; oder R(42) und R(43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl bilden; R(44) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (42) and R (43), identical or different, are hydrogen or (C < | -C 6 ) -alkyl; or R (42) and R (43) together with the carbon atom carrying them form a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C e H 2e -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(45) gleich Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53) mitR (45) is phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53) with
R(52) und R(53) gleich H oder (CrC4)-Alkyl, oder R(45) (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R(46), R(47), R(48), R(49) und R(50> Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;R (52) and R (53) are H or (C r C 4 ) alkyl, or R (45) (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (45) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R (46), R (47), R (48), R (49) and R (50> hydrogen or methyl; or R (2) R (55) -NH-SO 2 -;
R(55) R(56)R(57)N-(C =Y)-;R (55) R (56) R (57) N- (C = Y) -;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58); R(56) und R(57) gleich oder verschieden H, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;Y is oxygen, S or NR (58); R (56) and R (57) the same or different H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (Cr C4)-Alkyl; oder R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann;R (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (56) and R (57) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl;
R(58) wie R(56) definiert oder Amidin, R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) oder R{2) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (58) is defined as R (56) or amidine, R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1) or R {2); and their pharmaceutically acceptable salts;
q) Benzoylguanidine der Formel Iq) benzoylguanidines of the formula I.
worin bedeuten:
Figure imgf000222_0001
in which mean:
Figure imgf000222_0001
Rd ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -NO2, -C≡N, -X0-(CH2)p-(CF2)q-CF3, R(5)-SOm-,Rd) hydrogen, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -C≡N, -X 0 - (CH 2 ) p - (CF 2 ) q -CF 3 , R (5) -SO m -,
R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- oder R(6)R(7)N-SO2-;R (6) -CO-, R (6) R (7) N-CO- or R (6) R (7) N-SO 2 -;
X Sauerstoff, -S- oder NR(14); m Null, 1 oder 2; o Null oder 1 ; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;X is oxygen, -S- or NR (14); m zero, 1 or 2; o zero or 1; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(5) und R(6)R (5) and R (6)
(C,-C8)- Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl. -CnH2n-R(8) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C, -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl. -C n H 2n -R (8) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; oderH or (C r C 4 ) alkyl; or
R(6) Wasserstoff; R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2)R (6) hydrogen; R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (6) and R (7) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2)
- γ-HOh" R(H
Figure imgf000223_0001
— Y 0>-R(n odβr 0 —R( - γ - H O h " R (H
Figure imgf000223_0001
- Y 0> - R (n or 0 - R (
R(11 ) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl;R (11) (C r C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy , Amino, methylamino, dimethylamino and benzyl;
Y Sauerstoff, -S- oder NR(12);Y is oxygen, -S- or NR (12);
R(12) H oder (CrC4)-Alkyl; R(3) wie Rd ) definiert; oderR (12) H or (C r C 4 ) alkyl; R (3) is defined as Rd); or
R(3) (CrC6)-Alkyl oder -X-R{13);R (3) (C r C 6 ) alkyl or -XR {13);
X Sauerstoff, -S- oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)- Alkyl;X is oxygen, -S- or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl;
R(13) H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CbH2b-R(15); b Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(13) und R(14) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(15) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (13) H, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C b H 2b -R (15); b zero, 1, 2, 3 or 4; or R (13) and R (14) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (15) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
H oder (CrC4)-Alkyl; R{4) Wasserstoff, -OR{16), -NR(16)R(17) oder CrF2r + 1 ; R(16) und R(17) unabhängig Wasserstoff oder <CrC3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;H or (C r C 4 ) alkyl; R {4) hydrogen, -OR {16), -NR (16) R (17) or C r F 2r + 1 ; R (16) and R (17) independently are hydrogen or <C r C 3 ) alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts;
r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel Ir) Benzo-fused 5-ring heterocycles of the formula I.
worin bedeuten:
Figure imgf000224_0001
X N oder CR(6);in which mean:
Figure imgf000224_0001
XN or CR (6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7);Y is oxygen, S or NR (7);
A, B gemeinsam eine Bindung oderA, B together a bond or
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR(6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe; die jeweils anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)A, B are both hydrogen, provided that X is simultaneously CR (6) and Y is NR (7); one of the substituents R (1) to R (6) is a -CO-N = C (NH 2 ) 2 group; the other substituents R (1) to R (6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (C1-C6)-Alkyl; bis zu zwei der anderen Substituenten Rd ) bis R(6)Hydrogen, F, Cl, Br, I or (C 1 -C 6 ) alkyl; up to two of the other substituents Rd) to R (6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; bis zu einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R<8) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3, CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;CN, NO 2 , N 3 , (C r C 4 ) alkyloxy or CF 3 ; up to one of the other substituents R (8) -C n H 2n -Z-; n zero to 10; wherein the alkylene chain -C n H 2n - is straight-chain or branched and where a C atom can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; R (8) is hydrogen, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 10 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 methyl groups or an OH group, or an ethylene group - CH = CH- and wherein a methylene group can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; or R <8) phenyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 , CH 3 -S (O) s - or R (9) -W y - ; s zero, 1 or 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl, W Sauerstoff oder NR(10);R (9) H, methyl, ethyl, W is oxygen or NR (10);
Rd O) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oder R{8) CmF2m + 1 ; m 1 bis 3; oderRd O) H or methyl; y zero or 1; or R {8) C m F 2m + 1 ; m 1 to 3; or
R(8) 1- oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; Z -CO-, -CH2- oder -[CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;R (8) 1- or 2-naphthyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl; Z -CO-, -CH 2 - or - [CR (1 1) (OH)] q -; q 1, 2 or 3;
R(1 1 ) H oder Methyl; oder Z Sauerstoff oder -NR(12)-;R (1 1) H or methyl; or Z oxygen or -NR (12) -;
R(12) H oder Methyl; oder Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oder Z -SO2-NR(13)-;R (12) H or methyl; or Z -S (O) s -; s zero, 1 or 2; or Z -SO 2 -NR (13) -;
R(13) H oder (CrC4)-Alkyl; R(7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (13) H or (C r C 4 ) alkyl; R (7) hydrogen, (C r C 10 ) alkyl, (C 2 -C 10 ) alkenyl or R (8) -C n H 2n -; and their pharmaceutically acceptable salts;
s) Benzoylguanidine der Formel Is) Benzoylguanidines of formula I.
Figure imgf000226_0001
worin bedeuten: Rd ), R(3) oder R(4) -NR(6) C = X NR(7)R(8);
Figure imgf000226_0001
where: Rd), R (3) or R (4) -NR (6) C = X NR (7) R (8);
X Sauerstoff oder S;X is oxygen or S;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkγl, (C3-C8)- Alkenyl oder -CnH2n-R{9); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkγl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R {9); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ); R(10) und R(1 1 )R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1); R (10) and R (1 1)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl;
R(7) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)- Alkenyl oder -C0H2o-R( 12); o Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (7) hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 0 H 2o -R (12); o zero, 1, 2, 3 or 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)R (12) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) definiert wie R(7); oder R(7) und R{8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; die jeweils verbleibenden Substituenten R(2), R{3), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(4), R(5) oder R(1 ), R(2), R(3), R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -Ota(CrC8)-Alkyl,H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (8) defines like R (7); or R (7) and R {8) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; the remaining substituents R (2), R {3), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (4), R (5) or R (1), R (2), R (3), R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -O ta (C r C 8 ) -alkyl,
-Otb(C3-C8)-Alkenyl,-O tb (C 3 -C 8 ) alkenyl,
-Otc(CH2)bCdF2d + , , -OtdCpH2pR(18), oder bis zu 2 Gruppen CN, NO2, NR(16)R(17), b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; ta Null oder 1 ; tb Null oder 1 ; tc Null oder 1 ; td Null oder 1 ; p Null, 1 , 2, 3 oder 4;-O tc (CH 2 ) b C d F 2d + ,, -O td C p H 2p R (18), or up to 2 groups CN, NO 2 , NR (16) R (17), b zero or 1 ; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; ta zero or 1; tb zero or 1; tc zero or 1; td zero or 1; p zero, 1, 2, 3 or 4;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20)R (18) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19) R (20); R (19) and R (20)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(16) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CqH2q-R(21 ), q Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (16) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, - C q H 2q -R (21), q zero, 1, 2, 3 or 4;
R(21 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl,R (21) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted by 1-3 substituents from the group F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy oder NR(22)R(23),CF 3 , methyl, methoxy or NR (22) R (23),
R(22) und R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (Cr R (22) and R (23) are hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r
C4)-Perfluoralkγl; R(17) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, - CrH2r-R(24); r Null, 1 , 2, 3 oder 4;C 4 ) -perfluoroalkγl; R (17) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, - C r H 2r -R (24); r zero, 1, 2, 3 or 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R (26)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; oder R(16) und R(17) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (16) and R (17) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and their pharmaceutically acceptable salts;
t) Diacylsubstituierte Guanidine der Formel It) Diacyl-substituted guanidines of the formula I.
Figure imgf000229_0001
Figure imgf000229_0001
worin bedeuten: X(1 ) und X(2)where: X (1) and X (2)
) R ( B } ] > τ 7" ) R (B}]> τ 7 "
Figure imgf000229_0002
T1 Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(A) und R(B) unabhängig Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(106), (CrC8)-Alkyl, (C3- C8)-Cycloalkyl, Ozk(CH2)zlCzmF2zm + 1, NR(107)R(108), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(109)R(1 10); R(109) und R(1 10)
Figure imgf000229_0002
T1 zero, 1, 2, 3 or 4; R (A) and R (B) independently are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (106), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 - C 8 ) cycloalkyl, O zk (CH 2 ) zl C zm F 2zm + 1 , NR (107) R (108), phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl , Methoxy and NR (109) R (1 10); R (109) and R (1 10)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; zl Null, 1 , 2, 3 oder 4; zk Null oder 1 ; zm 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(106)Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; zl zero, 1, 2, 3 or 4; zk zero or 1; zm 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; R (106)
Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(11 1 )R(1 12); R{11 1 ) und R(1 12)Hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (11 1) R (1 12); R {11 1) and R (1 12)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(107) und R(108) unabhängig voneinander wie R(106) definiert, oder R(107) und R(108) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder Xd) und X(2)Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (107) and R (108) independently of one another are defined as R (106), or R (107) and R (108) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N - CH 3 or N-benzyl can be replaced; or Xd) and X (2)
y
Figure imgf000231_0001
 y
Figure imgf000231_0001
T2a und T2b unabhängig voneinander Null, 1 oder 2; wobei die Doppelbindung (E)- oder (Z)-konfiguriert sein kann; oderT2a and T2b independently of one another zero, 1 or 2; wherein the double bond can be (E) - or (Z) -configured; or
**
Figure imgf000231_0002
R(U1 )
Figure imgf000231_0002
R (U1)
T3 Null, 1 oder 2; U, YY und Z unabhängig voneinander C oder N, wobei U, YY, Z folgende Anzahl von Substituenten tragen können:T3 zero, 1 or 2; U, YY and Z independently of one another are C or N, where U, YY, Z can carry the following number of substituents:
Figure imgf000231_0003
Figure imgf000231_0003
R(D) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder (CrC8)-Perfluoralkyl, R(U1>, R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(1 14), (C1-C8)- Alkyl, (C3-C8)-Cycloaikyl, 02ka(CH2)zlaCzmaF2zma + 1 , NR( 1 15)R(1 16), Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(117)R(1 18), R(1 17) und R(1 18)R (D) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl or (C r C 8 ) perfluoroalkyl, R (U1>, R (U2), R (Y1), R (Y2), R (Z1), R (Z2) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (1 14), (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, 0 2ka (CH 2 ) zla C zma F 2zma + 1 , NR (1 15) R (1 16), phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, NR (117) R (1 18), R (1 17) and R (1 18)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl, zka Null oder 1 ; zla Null, 1 , 2, 3 oder 4; zma 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(114)Hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl, zka zero or 1; zla zero, 1, 2, 3 or 4; zma 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; R (114)
Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(119)R(120); R(1 19) und R{120)Hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, the aromatics being unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (119) R (120); R (1 19) and R {120)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(115) und R(1 16) unabhängig voneinander wie R(1 14) definiert; oder R(115) und R(1 16) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei jedoch die Konstitution U gleich Stickstoff (N), YY gleich Stickstoff (N) und Z gleich Kohlenstoff (C) ausgenommen ist, ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, XZOa"^*^2^zpa" (CzqaF2zqa + 1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R{110c)N-CO, Rd 11a)-CO- oder R(112a)R(113a)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(114a); R(114a)Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (115) and R (1 16) are independently defined as R (1 14); or R (115) and R (1 16) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; however, the constitution U is nitrogen (N), YY is nitrogen (N) and Z is carbon (C) except), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, X ZO a "^ * ^ 2 ^ z p a" (C zqa F 2zqa + 1 ), R (110a) -SO zbm , R (110b ) R {110c) N-CO, Rd 11a) -CO- or R (112a) R (113a) N-SO 2 -, where the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched, X is oxygen, S or NR (114a); R (114a)
H oder (CrC3)-Alkyl; zoa Null oder 1 ; zbm Null, 1 oder 2; zpa Null, 1, 2, 3 oder 4; zqa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; R(110a), R(110b), R(111a) und R(112a) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, -CznH2zn-R(115a) oderH or (C r C 3 ) alkyl; zoa zero or 1; eg zero, 1 or 2; zpa zero, 1, 2, 3 or 4; zqa 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; R (110a), R (110b), R (111a) and R (112a) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, -C zn H 2zn -R (115a) or
(CrC8)-Perfluoralkyl; zn Null, 1, 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) perfluoroalkyl; zn zero, 1, 2, 3 or 4;
R(115a)R (115a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert sind oder substituiert mit 1 -3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(116a)R(117a); R(116a) und R(117a)(C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted with 1 -3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (116a) R (117a); R (116a) and R (117a)
Wasserstoff, (C1-C4)-Perfluoralkyl oder (CrC4)-Alkyl; oder R(110b), R(111a) und R(112a)Hydrogen, (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl or (C r C 4 ) alkyl; or R (110b), R (111a) and R (112a)
Wasserstoff; R(110c) und R(113a) unabhängig Wasserstoff, (CrC4)-Perfluoralkyl oder (CrC4)-Alkyl; oder R(110b) und R(110c) sowie R(112a) und R(113a) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Cza|H2za|R(1 18a) oder (C3-C8)-Hydrogen; R (110c) and R (113a) independently are hydrogen, (C r C 4 ) perfluoroalkyl or (C r C 4 ) alkyl; or R (110b) and R (110c) as well as R (112a) and R (113a) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another (C 1 -C 8 ) -alkyl, -C za | H 2za | R (1 18a) or (C 3 -C 8 ) -
Alkenyl, zal Null, 1 , 2, 3 oder 4;Alkenyl, zal zero, 1, 2, 3 or 4;
R(1 18a)R (1 18a)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(1 19a)R(1 19b); R(1 19a) und R(1 19b)(C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (1 19a) R (1 19b); R (1 19a) and R (1 19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(101 ), Rd02), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander -C≡C-R(193); R(193)Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (101), Rd02), R (103), R (104), R (105) independently of one another (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another -C≡CR (193); R (193)
Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(194)R(195); R(194) und R(195)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (194) R (195); R (194) and R (195)
Wasserstoff oder CH3; oderHydrogen or CH 3 ; or
R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinanderR (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of each other
-Y-para-CeH4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R{123), -Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zaβ-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124) oder-Y-para-CeH 4 - (CO) zh - (CHOH) zi - (CH 2 ) zj - (CHOH) zk -R {123), -Y-meta-C 6 H 4 - (CO) zad - ( CHOH) zaβ - (CH 2 ) zaf - (CHOH) zag -R (124) or
-Y-ortho-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125); Y Sauerstoff, -S- oder -NR(122d)-; zh, zad, zah unabhängig Null oder 1 ; zi, zj, zk, zae, zaf, zag, zao, zap und zak unabhängig Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils zh, zi und zk nicht gleichzeitig Null, zad, zae und zag nicht gleichzeitig Null sowie zah, zao und zak nicht gleichzeitig Null sind, R(123), R(124) R(125) und R(122d) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R( 101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander SR(129), -OR(130), -NR(131 )R(132) oder-Y-ortho-C 6 H 4 - (CO) zah - (CHOH) zao - (CH 2 ) zap - (CHOH) zak -R (125); Y is oxygen, -S- or -NR (122d) -; zh, zad, zah independently zero or 1; zi, zj, zk, zae, zaf, zag, zao, zap and zak independently zero, 1, 2, 3 or 4; however, zh, zi and zk are not simultaneously zero, zad, zae and zag are not simultaneously zero, and zah, zao and zak are not simultaneously zero, R (123), R (124) R (125) and R (122d) independently Hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; or R (101), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another SR (129), -OR (130), -NR (131) R (132) or
-CRd33)R(134)R(135);-CRd33) R (134) R (135);
R(129), R(130), R(131 ) und R(133) unabhängig -CzabH2zab-(C-, -C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; zab Null, 1 oder 2; R(132), R(134) und R(135) unabhängig voneinander wie R(129) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(101 ), R(102), R{103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -W-para-(C6H4)-R(196), -W-meta-(C6H4)-R(197) oder -W-ortho-(C6H4)-R(198); R(196), R(197) und R(198) unabhängig (C.,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino und Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(136)-; R(136)R (129), R (130), R (131) and R (133) independently -C zab H 2zab - (C-, -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; zab zero, 1 or 2; R (132), R (134) and R (135) independently defined as R (129) or hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (101), R (102), R {103), R (104) and R (105) independently of one another -W-para- (C 6 H 4 ) -R (196), -W-meta- ( C 6 H 4 ) -R (197) or -W-ortho- (C 6 H 4 ) -R (198); R (196), R (197) and R (198) independently (C., - C 9 ) heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F. , Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino and benzyl; W oxygen, S or NR (136) -; R (136)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oderHydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or
R(101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander R(146)X(1a)-; Xda)R (101), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another R (146) X (1a) -; Xda)
Sauerstoff, S, NR(147), (D = O)A-, NR(148)C = MNU,R(149>-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(150); D C oder SO; R(146)Oxygen, S, NR (147), (D = O) A-, NR (148) C = MN U, R (149>-; M oxygen or sulfur; A oxygen or NR (150); DC or SO; R (146)
(CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)zb2CzdzF2zdz + 1 oder(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) zb2 C zdz F 2zdz + 1 or
'CzxaH2zxa_R( 1 51 '' zbz Null oder 1 ; zdz 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; zxa Null, 1 , 2, 3 oder 4; 'C zxa H 2zxa _R ( 1 51 ''zbz zero or 1; zdz 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; zxa zero, 1, 2, 3 or 4;
R(151 )R (151)
(C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(152)R(153); R(152) und R(153)(C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, wherein the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (152) R (153); R (152) and R (153)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(147), R(148) und R(150) unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, ιC1-C4)-Perfluoralkyl; R(149) definiert wie R(146), oder R(146) und R(147) beziehungsweise R{146) und R(148) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(#l an den Phenylkern des Alkanoyl-Grundkörpers gebunden sind; oder R(101 ), R(102), R(103), R(104) und R(105) unabhängig voneinander -SR(164), -OR(165), -NHR(166),Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (147), R (148) and R (150) independently of hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, ιC 1 -C 4 ) perfluoroalkyl; R (149) like R (146), or R (146) and R (147) or R {146) and R (148) together define 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group through oxygen, sulfur, NH , N-CH 3 or N-benzyl can be replaced; where A and N (#l are bonded to the phenyl nucleus of the alkanoyl base body; or R (101), R (102), R (103), R (104) and R (105) independently of one another -SR (164), -OR (165), -NHR (166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH, -C=CR(156),-NR (167) R (168), -CHR (169) R (170), -CR (154) R (155) OH, -C = CR (156),
-CR(158) = CR(157) oder-CR (158) = CR (157) or
-ICR( 159)R(160)]ZU-(C = O)-[CR( 161 )R( 162)]ZV-R(163);-ICR (159) R (160)] ZU - (C = O) - [CR (161) R (162)] ZV -R (163);
R(164), R(165), R(166), R(167), R(169) gleich oder verschieden -(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt- R(171 ) oder -(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172); R{171 ) und R(172)R (164), R (165), R (166), R (167), R (169) the same or different - (CH 2 ) zy - (CHOH) zz - (CH 2 ) zaa - (CHOH) zt - R (171) or - (CH 2 ) zab -O- (CH 2 -CH 2 O) zac -R (172); R {171) and R (172)
Wasserstoff oder Methyl; zu 1 , 2, 3 oder 4; zv Null, 1 , 2, 3 oder 4; zy, zz, zaa, zab, zae gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; zt 1 , 2, 3 oder 4; R(168), R(170), R(154), R(155) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (CrC6)-Alkyl, oder R(169) und R(170) beziehungsweise R(154) und R(155) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R{163)Hydrogen or methyl; to 1, 2, 3 or 4; zv zero, 1, 2, 3 or 4; zy, zz, zaa, zab, zae the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; currently 1, 2, 3 or 4; R (168), R (170), R (154), R (155), the same or different, are hydrogen or (C r C 6 ) -alkyl, or R (169) and R (170) or R (154) and R (155) together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R {163)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oderHydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or
-C2βbH2zβb-R(173); zeb Null. 1 , 2, 3 oder 4;-C 2βb H 2zβb -R (173); zeb zero. 1, 2, 3 or 4;
R(156), R(157) und R(173) unabhängig Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(174)R(175); R(174) und R(175)R (156), R (157) and R (173) are independently phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (174) R (175 ); R (174) and R (175)
Wasserstoff oder (CrC4)- Alkyl; oder R(156), R(157) und R(173) unabhängig (CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(158), R(159), R(160), R(161 ) und R(162) Wasserstoff oder Methyl, oder R(101 ), R(102), R(103), R(104), R(105) unabhängig voneinander R(176)-NH-SO2-; R(176)Hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (156), R (157) and R (173) independently (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (158), R (159), R (160), R (161) and R (162) are hydrogen or methyl, or R (101), R (102), R (103), R (104), R (105) independently of one another R (176) -NH-SO 2 -; R (176)
R{177)R(178)N-(C = Y*)-;R {177) R (178) N- (C = Y * ) -;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(179); R(177) und R(178) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CzfaH2zfa-R(180); zfa Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(180)Y 'is oxygen, S or NR (179); R (177) and R (178), identical or different, are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C zfa H 2zfa -R (180); zfa zero, 1, 2, 3 or 4; R (180)
(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy oder (CrC4)-Alkyl; oder R(177) und R(178) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(179) wie R(177) definiert oder gleich Amidin. oder RdOD, R(102), R{103), R(104), R(105) unabhängig voneinander NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) oder(C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy or (C r C 4 ) alkyl; or R (177) and R (178) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (179) is defined as R (177) or the same as amidine. or RdOD, R (102), R {103), R (104), R (105) independently of one another NR (184a) R (185), OR (184b), SR (184c) or
-CZπχH2znχ-Rπ 84d); znx Null, 1 , 2, 3 oder 4;-C Z π χ H 2 zn χ -Rπ 84d); znx zero, 1, 2, 3 or 4;
R(184d)R (184d)
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(116k)R(1 17k); R(1 16k) und R(1 17k)(C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (116k) R (1 17k); R (1 16k) and R (1 17k)
Wasserstoff oder C-,-C4-Alkyi; R(184a), R(184b), R(184c), R(185) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C1-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)zao-R(184g); zao Null, 1 , 2, 3 oder 4; 184gHydrogen or C -, - C 4 alkyli; R (184a), R (184b), R (184c), R (185) independently of one another hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) zao -R (184g); zao zero, 1, 2, 3 or 4; 184g
(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(184u)R(184v); R(184u) und R(184v)(C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (184u) R (184v); R (184u) and R (184v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(184a) und R(185) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen or C r C 4 alkyl; or R (184a) and R (185) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and their pharmaceutically acceptable salts;
u) Benzoylguanidine der Formel Iu) Benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000240_0001
Figure imgf000240_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(1 ) H, F, Cl, Br, i, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oderR (1) H, F, Cl, Br, i, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or
Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;X a - (CH 2 ) b - (CF 2 ) c -CF 3 ;
X Sauerstoff, S oder NR(5); a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;X is oxygen, S or NR (5); a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
R(5) H, (CrC4)-Alkyl oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (5) H, (C r C 4 ) alkyl or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(1 ) -SRdO), -ORdO) oder -CR(10)R(11 )R(12);R (6) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently represent H or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (1) -SRdO), -ORdO) or -CR (10) R (11) R (12);
R(10) -CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, -(CrC9)-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituen.en ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;R (10) -C f H 2f - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, - (C r C 9 ) heteroaryl or phenyl, where the aromatic systems are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group Group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie Rd O) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oderR (1 1) and R (12) independently of one another as Rd O) defined or hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, und die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R( 14), -CHR(13)R(15),R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or (C r C 9 ) heteroaryl, the latter linked via C or N, and which are unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or -SR (13), -OR (13), -NHR (13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
-CfR(15)R(16)]OH, -C^CRd β), -C[R(19)] =CR(18), -[CR(20)R(21 )]k-(CO)--CfR (15) R (16)] OH, -C ^ CRd β ), -C [R (19)] = CR (18), - [CR (20) R (21)] k - (CO) -
[CR(22)R(23)R{24)],[CR (22) R (23) R {24)],
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)β-(CHOH)h-(CH2)r(CHOH)rR(17), R(17) Wasserstoff oder Methyl; -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24), g, h, i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;R (13) and R (14) the same or different - (CH 2 ) β - (CHOH) h - (CH 2 ) r (CHOH) r R (17), R (17) hydrogen or methyl; - (CH 2 ) g -O- (CH 2 -CH 2 O) h -R (24), g, h, i identical or different zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, (CrC6)- Alkyl oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-Cycloalkyl; R(18) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)R (15) and R (16), identical or different, are hydrogen, (C r C 6 ) -alkyl or together with the carbon atom carrying them a (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl; R (18) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R (26)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(18) (CT-CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) (q-CgJ-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 bis 3 OH substituiert ist; oderH or (C r C 4 ) alkyl; or R (18) (CT-CgJ-heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (18) (q-CgJ-alkyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 OH; or
R{18) (C3-C8)-Cycloalkyl; R(19), R{20), R{21 ), R(22) und R(23)R {18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (19), R {20), R {21), R (22) and R (23)
Wasserstoff oder Methyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or methyl; k zero, 1, 2, 3 or 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(24) H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; R{4) (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;I zero, 1, 2, 3 or 4; R (24) H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C m H 2m -R (18); m 1, 2, 3 or 4; R (2) and R (3) are independently defined as R (1); R {4) (C r C 3 ) alkyl, F, Cl, Br, I, CN or - (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ; n zero or 1; o zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts;
v) Acylguanidine der Formel Iv) Acylguanidines of the formula I.
worin bedeuten: V ^ V ( l )
Figure imgf000243_0001
where mean: V ^ V (l)
Figure imgf000243_0001
X Carbonyl, Sulfonyl,X carbonyl, sulfonyl,
Rd ) H, (CrC8)-Alkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,Rd) H, (C r C 8) -alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino,
Methylamino oder Dimethylamino, R(2) H, (C^C^-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel IMethylamino or dimethylamino, R (2) H, (C 1 -C 4 -alkyl, and their pharmaceutically acceptable salts; w) phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides of the formula I which carry perfluoroalkyl groups
V
Figure imgf000243_0002
worin bedeuten: R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6. 7 oder 8; V
Figure imgf000243_0002
in which mean: R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (6), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(6) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F. Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (6) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl, where the aromatics are not substituted or substituted by 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F. Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X 1 , 2 oder 3;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) and R (8) are independently defined as R (6); R (B) is independently defined as R (A); X 1, 2 or 3;
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCβF2β + 1, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;Rd) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C β F 2β + 1 , F, Cl, Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCβF2β+ 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1 -Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; x) Heteroaroylguanidine der Formel IR (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d is C β F 2β + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts; x) Heteroaroylguanidines of the formula I.
Figure imgf000245_0001
worin bedeuten: HA SOm, O oder NR(5); m Null, 1 oder 2;
Figure imgf000245_0001
wherein: HA SO m , O or NR (5); m zero, 1 or 2;
R(5) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl oder -CamH2amR(81 ); am Null, 1 oder 2; R(81 ) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(82)R(83); R(82) und R(83) H oder CH3; oder R(81 ) (CrC9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; einer der beiden Substituenten R(1 ) und R(2)R (5) hydrogen, (C r C 8) -alkyl or -C H at 2am R (81); at zero, 1 or 2; R (81) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (82) R ( 83); R (82) and R (83) H or CH 3 ; or R (81) (C r C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; one of the two substituents R (1) and R (2)
-CO-N = C(NH2)2; und der jeweils andere-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and each other
Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (CrC3)-Alkyl, -OR(6), CrF2r + 1 , -CO-N = C(NH2)2 oder -NR(6)R(7);Hydrogen, F, Cl, Br, I, (C r C 3 ) alkyl, -OR (6), C r F 2r + 1 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 or -NR (6) R (7);
R(6) und R(7) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X-(CH2)p-(Cq- F2q + 1), R(8)-SObm, R(9)R(10)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist, X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder (CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;R (6) and R (7) independently are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; r 1, 2, 3 or 4; R (3) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C = N, X- (CH 2 ) p - (C q - F 2q + 1 ), R (8) -SO bm , R (9) R (10) N-CO, R (1 1) -CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, where the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched, X is oxygen, S or NR (14); R (14) H or (C r C 3 ) alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(8), R(9), R(1 1 ) und R(12) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(15), CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (8), R (9), R (1 1) and R (12) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (15) , CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR(16)R(17); R(16) und R(17)R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (16) R (17); R (16) and R (17)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(9), R(1 1 ) und R(12)H or C r C 4 alkyl; or R (9), R (1 1) and R (12)
H; R(10) und R(13) unabhängig H oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(9) und RdO) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl oder -Ca|H2a|R(18); al Null, 1 oder 2;H; R (10) and R (13) independently are H or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (9) and RdO) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, or R (3) and R (4) independently of one another (C r C 8 ) -alkyl or -C a | H 2a | R (18); al zero, 1 or 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19)R(20); R(19) und R(20) H oder CH3; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander (C|-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(3) und R<4) unabhängig voneinanderR (18) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19) R (20); R (19) and R (20) H or CH 3 ; or R (3) and R (4) independently of one another (C | -C 9 ) heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (3) and R <4) independently of one another
0 -Y-/"V(C)h-(CHOH)l-(CH2)I-(CHOH)k-R(23)0 -Y- / " V (C) h - (CHOH) l - (CH 2 ) I - (CHOH) k -R (23)
oder (C)fld-(CH0H)o,-(CH2)o (-(CH0H)αg-R( 24)or (C) fld - (CH0H) o , - (CH 2 ) o ( - (CH0H) αg -R (24)
Figure imgf000247_0001
Figure imgf000247_0001
ode r (C)oh-(CH0H)oo-(CH2)0 -( CH0H )ok-R( 25 )or (C) oh - (CH0H) oo - (CH 2 ) 0 - (CH0H) ok -R (25)
Figure imgf000247_0002
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig Null oder 1 ; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig Null, 1 , 2, 3, 4, wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind, R{23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, (C.,-C8)-Alkyl, (C-,-
Figure imgf000247_0002
Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently zero, 1, 2, 3, 4, but with h, i and k not simultaneously zero, ad, ae and ag not simultaneously zero and ah , ao and ak are not simultaneously zero, R {23), R (24) R (25) and R (22) are independently hydrogen or (C 1 -C 6 alkyl); or R (3) and R (4) are independently hydrogen , F, Cl, Br, I, CN, (C., - C 8 ) -alkyl, (C -, -
C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C8H2flR(26); g Null, 1 , 2, 3 oder 4;C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 8 H 2fl R (26); g zero, 1, 2, 3 or 4;
R(26) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)R (26) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander SR(29), -OR{30), -NR(31 )R(32) oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (3) and R (4) independently of one another SR (29), -OR {30), -NR (31) R (32) or
-CR(33)R(34)R(35);-CR (33) R (34) R (35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig -CaH2a-(C1-C9)-Heteroarγl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (29), R (30), R (31) and R (33) independently -C a H 2a - (C 1 -C 9 ) heteroarγl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C-,- C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3) und R<4) unabhängig voneinanderR (32), R (34) and R (35) independently of one another are defined as R (29) or hydrogen, (C -, - C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -perfluoroalkyl; or R (3) and R <4) independently of one another
-R ( 9 6 ) 0
Figure imgf000249_0001
Q ( 9 8 )-R (9 6) 0
Figure imgf000249_0001
Q (9 8)
R(96), R(97) und R(98) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(37)-SOcm oder R(38)R(39)N-SO2-; cm 1 oder 2;R (96), R (97) and R (98) independently (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3) and R (4) independently of one another R (37) -SO cm or R (38) R (39) N-SO 2 -; cm 1 or 2;
R(37) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkγl, (C3-C8)-Alkenyl oder -C3H2sR(40); s Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (37) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkγl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C 3 H 2s R (40); s zero, 1, 2, 3 or 4;
R(40) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl. Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(41 )R(42); R(41 ) und R(42)R (40) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl. Biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (41) R (42); R (41) and R (42)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(38) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CwH2w-R(43); w Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(43) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(44)R(45);H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (38) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C w H 2w -R (43); w zero, 1, 2, 3 or 4; R (43) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (44) R (45);
R(44) und R(45)R (44) and R (45)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(39) H, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Perfluoralkyl; oder R(38) und R(39) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (39) H, (C r C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl; or R (38) and R (39) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (3) and R (4) independently of one another R (46) X (1) -;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A-, NR(48)C = MNU1R(49)-, M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)Xd) oxygen, S, NR (47), (D = O) A-, NR (48) C = MN U1 R (49) -, M oxygen or S; A oxygen or NR (50); DC or SO; R (46) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C x H 2x -R (51); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; x zero, 1, 2, 3 or 4; R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängig Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, wobei A und N< #) an den Phenylkern des Benzoylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander -SR(64), -OR<65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70), -C(OH)R(54)R(55), -C=CR(56), -CR(58) =CHR(57), -[CR(59)R(60)]u-(CO)-tCR(61 )R(62)]v-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschieden -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)t-R(71 ) oder -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (47), R (48) and R (50) independently are hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (49) defines like R (46); or R (46) and R (47) or R (46) and R (48) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can, where A and N <#) are bonded to the phenyl nucleus of the benzoylguanidine base body; or R (3) and R (4) independently of one another -SR (64), -OR <65), -NHR (66), -NR (67) R (68), -CHR (69) R (70), -C (OH) R (54) R (55), -C = CR (56), -CR (58) = CHR (57), - [CR (59) R (60)] u - (CO) - tCR (61) R (62)] v -R (63); R (64), R (65), R (66), R (67) and R (69) the same or different - (CH 2 ) y - (CHOH) z - (CH 2 ) aa - (CH 2 OH) t -R (71) or - (CH 2 ) ab -O- (CH 2 -CH 2 O) ac -R (72),
R(71 ) und R(72)R (71) and R (72)
Wasserstoff oder Methyl; u 1. 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or methyl; u 1. 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C,-C6)-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R{54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(63)R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen, (C, -C 6 ) -alkyl; or R (69) and R (70) or R {54) and R (55) together with the carbon atom carrying them is a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (63)
H, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R{73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C e H 2e -R {73); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(56), R(57) und R(73) unabhängig Phenyl. das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R{74) und R(75)R (56), R (57) and R (73) are independently phenyl. that is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (74) R (75); R {74) and R (75)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängig (C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R{59), R{60), R(61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl, oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-;H or (C r C 4 ) alkyl; or R (56), R (57) and R (73) independently (C ^ CgJ heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (58), R {59), R {60), R (61) and R (62) is hydrogen or methyl, or R (3) and R (4) independently of one another R (76) -NH-SO 2 -;
R(76) R(77)R(78)N-(C = Y*)-;R (76) R (77) R (78) N- (C = Y * ) -;
Y' Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden H, <CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CfH2r-Y 'is oxygen, S or NR (79); R (77) and R (78), identical or different, are H, <C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl, -C f H 2r -
R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (CrC4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3) und R(4) unabhängig voneinander NR(84)R(85); R(84) und R(85) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl, oder gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder von denen eine oder zwei CH2-Gruppen durch CH-CdmH2dm + 1 ersetzt sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel IR (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C r C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, R (79) like R (77 ) defined or equal to amidine; or R (3) and R (4) independently of one another NR (84) R (85); R (84) and R (85) independently of one another are H, (C 1 -C 4 ) -alkyl, or together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N -Benzyl can be replaced; or of which one or two CH 2 groups can be replaced by CH-C dm H 2dm + 1 , and their pharmaceutically acceptable salts; y) bicyclic heteroaroylguanidines of the formula I.
Figure imgf000254_0001
V 2
Figure imgf000254_0001
V 2
worin bedeuten:in which mean:
T, U, V, W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sie Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (C1-C3)-Alkyl, (C1-C3)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R(9) oder C( = O)N =C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkγl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, Xk-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14); R(14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;T, U, V, W, X, Y and Z are independently nitrogen or carbon; but with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time, and that T, U, V, W, X, Y and Z have no substituent when they are nitrogen and that no more than four of them are nitrogen at the same time, Rd) and R (2) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, (C 1 -C 3 ) alkyl, (C 1 -C 3 ) - perfluoroalkyl, OR (8), NR (8) R ( 9) or C (= O) N = C (NH 2 ) 2 ; R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkγl, or R (8) and R (9) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S , NH, N-CH 3 or N-benzyl can be replaced; R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C = N, X k - (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (10a) -SO bm , R (10b) R (10c) N-CO, R (1 1) -CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, The perfluoroalkyl group being straight-chain or branched; X is oxygen, S or NR (14); R (14) H or C r C 3 ) alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; k zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(10a), R(10b), R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(15) oder (CrC8)-Perfluoralkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (10a), R (10b), R (11) and R (12) independently of one another (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (15 ) or (C r C 8 ) perfluoroalkyl; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16> und R(17)R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R ( 17); R (16> and R (17)
H oder CrC4-Alkyl; oder R(10b), R(11 ) und R(12)H or C r C 4 alkyl; or R (10b), R (11) and R (12)
Wasserstoff; R(10c) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl; oder RdOb) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl, -Ca)H2a|R(18) oder (C3-C8)-Hydrogen; R (10c) and R (13) independently are hydrogen or (C 1 -C 4 ) alkyl; or RdOb) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another (C r C 8 ) -alkyl, -C a) H 2a | R (18) or (C 3 -C 8 ) -
Alkenyl; al Null, 1 oder 2; R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)Alkenyl; al zero, 1 or 2; R (18) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19a) R (19b); R (19a) and R (19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R{7) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oderHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R {7) independently of one another (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted by 1 - 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino; or
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinanderR (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another
Figure imgf000256_0001
Figure imgf000256_0001
*d#f \^Vf"Uh-(CH0H).^{CHJ),^<CH0H).^«(2S) Y-* d # f \ ^ Vf "U h - (CH0H). ^ {CH J ), ^ <CH0H). ^« (2S) Y-
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind, R(23), R(24) R(25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30). -NR(31 )R(32) oderY is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; However, where h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero and ah, ao and ak are not simultaneously zero, R (23), R (24), R (25) and R (22) independently from each other hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30). -NR (31) R (32) or
-CR(33)R(34)R(35);-CR (33) R (34) R (35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C|-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (29), R (30), R (31) and R (33) independently of one another -C a H 2a - (C | -Cg) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C^R (32), R (34) and R (35) are independently defined as R (29) or hydrogen, (C ^
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkγl; oderC 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkγl; or
R(3), R(4), R{5), R(6) und R(7) unabhängig voneinanderR (3), R (4), R {5), R (6) and R (7) independently of one another
^ O Q
Figure imgf000257_0001
 ^ O Q
Figure imgf000257_0001
R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X{1 )-;R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted by 1 to 3 Substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (46) X {1) -;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU ,R(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;Xd) oxygen, S, NR (47), (D = O) A- or NR (48) C = MN U, R (49) -; M oxygen or sulfur; A oxygen or NR (50); DC or SO; R (46) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C x H 2x -R (51); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; x zero, 1, 2, 3 or 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R{53)R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R {53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R(50) unabhängigHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (47), R (48) and R (50) independently
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R{47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N1*' an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -CsCR(56), -CR(58) = CR(57) oder -[CR(59)R(60)]U-CO-[CR(61 )R(62)]V-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschiedenHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (49) defines like R (46); or R (46) and R {47) or R (46) and R (48) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl can; where A and N 1 * 'are bonded to the phenyl nucleus of the heteroaroylguanidine base body; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another -SR (64), -OR (65), -NHR (66), -NR (67) R (68), -CHR (69) R (70) or -CR (54) R (55) OH, -CsCR (56), -CR (58) = CR (57) or - [CR (59) R (60)] U -CO- [CR (61) R (62)] V -R (63); R (64), R (65), R (66), R (67) and R (69) are the same or different
-(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder- (CH 2 ) y - (CHOH) z - (CH 2 ) aa - (CHOH) t -R (71) or
-(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72);- (CH 2 ) ab -O- (CH 2 -CH 2 O) ac -R (72);
R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;R (71) and R (72) independently of one another are hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(68), R(70), R(54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (CT-CgJ-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R{54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)-R (68), R (70), R (54) and R (55), identical or different, are hydrogen or (CT-CgJ-alkyl; or R (69) and R (70) or R {54) and R (55 ) together with the carbon atom carrying them (C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl; R(63)Cycloalkyl; R (63)
Wasserstoff. (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen. (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C e H 2e -R (73); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(56), R(57) und R(73) unabhängigR (56), R (57) and R (73) independently
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3Phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl,Substituents selected from the group consisting of F, Cl,
CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R(74) und R(75)CF 3 , methyl, methoxy and NR (74) R (75); R (74) and R (75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängigHydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (56), R (57) and R (73) independently
(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R(61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C = Y')-;(C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (58), R (59), R (60), R (61) and R (62) are hydrogen or methyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (76) -NH-SO 2 -; R (76) R (77) R (78) N- (C = Y ') -;
V Sauerstoff, S oder N-R(79); R(77) und R{78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2rR(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;V oxygen, S or NR (79); R (77) and R {78), identical or different, are hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2r R (80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R(77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oderR (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (77) and R (78) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or
-CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)-C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4; R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17th ); R (16) and R (17)
Wasserstoff, oder C.,-C4-Alkyl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C1-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl; R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C r C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax -R ( 84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
R(84g) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)R (84g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R ( 84v); R (84u) and R (84v)
Wasserstoff oder C^C^Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen or C 1 -C 4 alkyl; or R (84a) and R (85) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl, and their pharmaceutically acceptable salts;
z) Benzoylguanidine der Formel Iz) Benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000261_0001
worin bedeuten: Rd ) R(6)-SOm; m Null, 1 oder 2;
Figure imgf000261_0001
in which mean: Rd) R (6) -SO m ; m zero, 1 or 2;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder R{2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl- oder Pyrrol-3-yl, weiches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CN, Alkanoyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkoxycarbonyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Formyl, Carboxy, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F, Cl, Br, I, CN, OR(7), NR(8)R(9) oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze; ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel IR (6) perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which is straight-chain or branched; R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, alkoxy having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenoxy, that is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl and methoxy; or R {2) and R (3) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl- or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 substituents selected from the group consisting of F. , Cl, Br, I, CN, alkanoyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkoxycarbonyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, formyl, carboxy , CF 3 , methyl and methoxy; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, F, Cl, Br, I, CN, OR (7), NR (8) R (9) or - (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ; R (7), R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; n zero or 1; o zero, 1 or 2; as well as their pharmacologically acceptable salts; ab) phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I which carry perfluoroalkyl groups
Figure imgf000263_0001
Figure imgf000263_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1, (C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR (6), (C r C 8 ) alkyl, O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 , (C 3 - C 8 ) cycloalkyl or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R{8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R {8) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
R(C) Wasserstoff, F, Cl. Br. I, CN, OR(12), (CrC8)-Alkyl, Op(CH2)fCQF2g + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (C) hydrogen, F, Cl. Br. I, CN, OR (12), (C r C 8 ) alkyl, O p (CH 2 ) f C Q F 2g + 1 or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; p zero or 1; f zero, 1, 2, 3 or 4; g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(12)R (12)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (C1-C4)-Alkyl oder (C,- C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,(C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics phenyl or benzyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14) independently of one another H, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C, - C 4 ) perfluoroalkyl; R (D) is independently defined as R (C),
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot(CH2)dCβF2e + 1 , (C3-C8)-Cycloalkyl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;Rd) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, -O t (CH 2 ) d C β F 2e + 1 , (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, F, Cl, Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(2), R(3), R(4) und R{5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R(5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fCflF2g + 1- oder Ot(CH2)dCβF2β + 1- gruppe und R(3) keine Ot(CH2)dCβF2β + 1-gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (2), R (3), R (4) and R {5) are independently defined as R (1); however on the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R (5) has an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C fl F 2g + 1 - or O t (CH 2 ) d C β F 2β + 1 - group and R (3) no O t (CH 2 ) d is C β F 2β + 1 group; and their pharmaceutically acceptable salts;
ac) Ortho-amino-substituierte Benzoylguanidine der Formel Iac) Ortho-amino-substituted benzoylguanidines of the formula I.
V Y Y
Figure imgf000265_0001
worin bedeuten: Rd ) NR(50)R(6),V Y Y
Figure imgf000265_0001
where: Rd) NR (50) R (6),
R(50) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl oder (C1-C8)- Perfluoralkyl; R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander R(10)-SOa-, R(1 1 )R(12)N-CO-, R(13)-CO- oderR (50) and R (6) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl or (C 1 -C 8 ) -perfluoroalkyl; R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another R (10) -SO a -, R (1 1) R (12) N-CO-, R (13) -CO - or
R(14)R(15)N-SO2-; a Null, 1 oder 2,R (14) R (15) N-SO 2 -; a zero, 1 or 2,
RdO), R(11 ). R{12), R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander (CrC8)-Alkyl, (C^C^-Perfluoralkyl, (C3-C6)-Alkenyl oder -CabH2ab-R(16); ab Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(16) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy oder NR( 17)R(18); R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, CF3 oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 1 ), R(12), sowie R(14) und R(15) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 1 ), R(12), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander SR(21 ), -OR(22), -NR(23)R(24) oderRdO), R (11). R {12), R (13), R (14) and R (15) independently of one another (C r C 8 ) -alkyl, (C ^ C ^ -perfluoroalkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl or -C from H 2ab -R (16); from zero, 1, 2, 3 or 4; R (16) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group Group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy or NR (17) R (18); R (17) and R (18) independently of one another H, CF 3 or (C r C 4) alkyl; or R (1 1), R (12), and R (14) and R (15) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl can be; or R (1 1), R (12), R (14) and R (15) independently of one another hydrogen; or R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another SR (21), -OR (22), -NR (23) R (24) or
-CR(25)R(26)R(27);-CR (25) R (26) R (27);
R(21 ), R(22), R(23) und R{25) unabhängig voneinander -CbH2b-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; b Null, 1 oder 2; R(24), R(26) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)- Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, -(Xa)dg _CdaH2da + v -(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de + 1, (C3-C8)-Alkenyl oder -CdfH2dfR(30); (Xa) O, S oder NR(33); R(33)R (21), R (22), R (23) and R {25) independently of one another -C b H 2b - (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group Group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; b zero, 1 or 2; R (24), R (26) and R (27) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) -perfluoroalkyl; or R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, - (Xa) dg _ C d a H 2 d a + v - (Xb) dh - (CH 2 ) db -C de F 2de + 1 , (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C df H 2df R (30); (Xa) O, S or NR (33); R (33)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dg Null oder 1 ; (Xb) O, S oder NR(34); R(34)H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; dg zero or 1; (Xb) O, S or NR (34); R (34)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; dh Null oder 1 ; da Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; db Null, 1 , 2, 3, 4; de Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7; df Null, 1 , 2, 3, 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; ie zero or 1; since zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; db zero, 1, 2, 3, 4; de zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7; df zero, 1, 2, 3, 4;
R(30)R (30)
(C3-C8)-Cycloalkγl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(31 )R(32); R(31 ) und R(32)(C 3 -C 8 ) -cycloalkγl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (31) R (32); R (31) and R (32)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander NR(40)R(41 ) oder -(Xe)-(CH2)ebR(45); R(40) und R(41 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C<|-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)e-R(42); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another NR (40) R (41) or - (Xe) - (CH 2 ) eb R (45); R (40) and R (41) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 8 ) -alkyl, (C < | -C 8 ) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) e -R (42); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(42)R (42)
(C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(43)R(44); R(43) und R(44) unabhängig voneinander H, CF3 oder (C1-C4)-Alkyl; oder R(40) und R(41 ) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; (Xe) 0, S oder NR(47); R(47)(C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (43) R (44); R (43) and R (44) independently of one another H, CF 3 or (C 1 -C 4 ) alkyl; or R (40) and R (41) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; (Xe) 0, S or NR (47); R (47)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; eb Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(45) (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus derH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; eb zero, 1, 2, 3 or 4; R (45) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group
Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy, NR(50)R(51 ) und -(Xfa)-(CH2)βd-(Xfb)R(46);Group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy, NR (50) R (51) and - (Xfa) - (CH 2 ) βd - (Xfb) R (46);
Xfa CH2, O, S oder NR{48);Xfa CH 2 , O, S or NR {48);
Xfb O, S oder NR(49); ed 1 , 2, 3 oder 4;Xfb O, S or NR (49); ed 1, 2, 3 or 4;
R(46)R (46)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(48), R(49), R(50) und R(51 ) unabhängig voneinander H oder (C,-C4)-Alkyl oder (C^-C4)- Perfluoralkyl; wobei R{3) und R(4) jedoch nicht Wasserstoff sein können, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (48), R (49), R (50) and R (51) independently of one another are H or (C, -C 4 ) -alkyl or (C ^ -C 4 ) - perfluoroalkyl; where R {3) and R (4) cannot be hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts;
ad) Benzoylguanidine der Formel Iad) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000268_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) (CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3)
Figure imgf000268_0001
in which mean: one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) (C r C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or one of the three substituents R (1), R (2) and R (3)
-SRdO), -ORd O), -NR(10)R(1 1 ) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); Rd O)-SRdO), -ORd O), -NR (10) R (1 1) or -CR (10) R (1 1) R (12); Rd O)
-CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;-C a H 2a - (C r C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, Methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, (C2-C8)-Alkenyl oder -CmH2mR(14); m Null, 1 oder 2;R (1 1) and R (12) independently defined as RdO), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; and the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 8 ) alkenyl or -C m H 2m R (14) ; m zero, 1 or 2;
R(14) (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(15)R(16), R(15) und R(16)R (14) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (15) R ( 16), R (15) and R (16)
Wasserstoff oder CH3; oder ie jeweils anderen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X-(CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- oder R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X eine Bindung, Sauerstoff, S oder NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q Null, 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;Hydrogen or CH 3 ; or ie the other substituents Rd), R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, -C = N, X- (CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (22) -SO u , R (23) R (24) N-CO, R (25) -CO- or R (26) R (27) N-SO 2 -, the perfluoroalkyl group being straight-chain or branched; X is a bond, oxygen, S or NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q zero, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig (CrC8)-Alkyl, (C2-C6)-Alkenyl, -CnH2n-R(29) oder CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (22), R (23), R (25) and R (26) independently (C r C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, -C n H 2n -R (29) or CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(28) Wasserstoff oder (CrC3)-Alkyl;R (28) is hydrogen or (C r C 3 ) alkyl;
R(29) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl; welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl,R (29) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl; which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl,
Methoxy und NR(30)R(31 );Methoxy and NR (30) R (31);
R(30) und R(31 )R (30) and R (31)
Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl, oder R(23), R(25) und R(26) auch Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oderHydrogen or C 1 -C 4 alkyl, or R (23), R (25) and R (26) also hydrogen; R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; or
R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander OR(35) oder NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C.,-C6)-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, F, Cl, -OR{32), - NR(33)R(34) oder CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl ; or the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another OR (35) or NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 6 -alkyl); or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, R (4) and R {5 ) independently of one another hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl, F, Cl, -OR {32), - NR (33) R (34) or C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts;
ad) Benzoylguanidine der Formel Iad) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000271_0001
Figure imgf000271_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(1 ) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,R (1) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , OH, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3; a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; oder Rd ) R(5)-SOm oder R(6)R(7)N-SO2-; m Null, 1 oder 2;O a - (CH 2 ) b - (CF 2 ) c -CF 3 ; a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; or Rd) R (5) -SO m or R (6) R (7) N-SO 2 -; m zero, 1 or 2;
R(5) und R(6) unabhängig voneinanderR (5) and R (6) independently of one another
(CrC8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl, CF3 oder -CnH2n-R(8); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl, CF 3 or -C n H 2n -R (8); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(7) Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; R(8) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(6) H; oder R(6) und R(7) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, oder R(1 ) -SRd D, -OR(1 1 ) oder -CR(1 1 )R(12)R(13);R (7) is hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; R (8) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R ( 10); R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl; or R (6) H; or R (6) and R (7) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl, or R (1) -SRd D , -OR (1 1) or -CR (1 1) R (12) R (13);
Rd 1 ) -CpH2p-(C3-C8)-Cycloalkyl, -{C^Cgϊ-Heteroaryl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(12), R(13) unabhängig voneinander wie R(1 1 ) definiert oder Wasserstoff oder (C,- C4)-Alkyl; p Null, 1 oder 2; oder R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder (CrC9)-Heteroaryl, letzteres über C oder N verknüpft, die unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)1, -CF[(CF2)q-CF3)][R(15)],Rd 1) -C p H 2p - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, - {C ^ Cgϊ-heteroaryl or phenyl, where the aromatic systems are unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (12), R (13) independently of one another are defined as R (1 1) or hydrogen or (C, - C 4 ) -alkyl; p zero, 1 or 2; or R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or (C r C 9 ) heteroaryl, the latter linked via C or N, which are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (2) -CF 2 R (14), -CF [R (15)] [R (16) 1, -CF [(CF 2 ) q -CF 3 )] [R (15)],
-C[(CF2)r-CF3] = CRd 5)R(16);-C [(CF 2 ) r -CF 3 ] = CRd 5) R (16);
R(14) (CrC4)-Alkyl oder (C3-C6)-Cycloalkyl;R (14) (C r C 4 ) alkyl or (C 3 -C 6 ) cycloalkyl;
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (CrC4)- Alkyl;R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or (C r C 4 ) alkyl;
q Null, 1 oder 2; r Null, 1 oder 2;q zero, 1 or 2; r zero, 1 or 2;
R(3) wie R(1 ) definiert; R(4) Wasserstoff, (CrC3)-Alkyl, F, Cl, Br, I, CN, -(CH2)s-(CF2)t-CF3; s Null oder 1 ; t Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (3) is defined as R (1); R (4) hydrogen, (C r C 3 ) alkyl, F, Cl, Br, I, CN, - (CH 2 ) s - (CF 2 ) t -CF 3 ; s zero or 1; t zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts;
af) Benzoylguanidine der Formel Iaf) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000273_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, -Y-3-(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl oder -Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C = O)R(8)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, oder -NR(37)R(38); R(37) und R(38) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
Figure imgf000273_0001
wherein: one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) -Y-4 - [(CH 2 ) k -CHR (7) - (C = O) R (8)] - phenyl , -Y-3- (CH 2 ) k -CHR (7) - (C = O) R (8)] - phenyl or -Y-2 - [(CH 2 ) k -CHR (7) - (C = O) R (8)] - phenyl, wherein the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, or -NR (37) R (38); R (37) and R (38) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, oxygen, -S- or -NR (9);
R(9) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(7) -ORdO) oder -NR(10)R( 1 1 ); RdO) und R(11 ) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C^C^-Alkyl, -(Cr C8)-Alkanoyl, -(C1-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oderR (9) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (7) -ORdO) or -NR (10) R (1 1); RdO) and R (11) independently of one another are hydrogen, - (C ^ C ^ -alkyl, - (C r C 8 ) -alkanoyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or
RdO) Trityl; R(8) -OR(12) oder -NR(12)R(13); R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oderRdO) trityl; R (8) -OR (12) or -NR (12) R (13); R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; and the other radicals R (1), R (2) and R (3) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 2 -C 8 ) alkenyl or
-(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;- (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(18)R(19)N-(C = Y,)-NH-SO2-;Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (1), R (2) and R (3) independently of one another R (18) R (19) N- (C = Y , ) -NH-SO 2 -;
Y' Sauerstoff, -S- oder -N-R{20); R(18) und R(19) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C-|-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-Y 'is oxygen, -S- or -NR {20); R (18) and R (19) independently of one another are hydrogen, - (C- | -C 8 ) -alkyl, - (C 3 -C 6 ) -
Alkenyl oder -(CH2)t-R(21 ); t Null, 1 , 2, 3 oder 4;Alkenyl or - (CH 2 ) t -R (21); t zero, 1, 2, 3 or 4;
R(21 ) -(C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methoxy und -(CrC4)-Alkyl; oder R(18) und R(19) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(20) wie R(18) definiert oder Amidin; oder die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X-(CH2) -R (21) - (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methoxy and - (C r C 4 ) Alkyl; or R (18) and R (19) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; R (20) is defined as R (18) or amidine; or the respective other radicals R (1), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C = N, X- (CH 2 ) -
(CqF2q + 1 ), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- oder(C q F 2q + 1 ), R (22) -SO u -, R (23) R (24) N-CO-, R (25) -CO- or
R(26)R(27)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;R (26) R (27) N-SO 2 -, wherein the perfluoroalkyl group is straight-chain or branched;
X eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(28); u Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;X is a bond, oxygen, -S- or -NR (28); u zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)-Alkenyl, -(CH2)n-R(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(28) Wasserstoff oder -(CrC3)-Alkyl; R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (22), R (23), R (25) and R (26) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl, - (CH 2 ) n - R (29) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4; R (28) is hydrogen or - (C r C 3 ) -alkyl; R (29) - (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (30 ) R (31); R (30) and R (31)
Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; oder R(23), R(25) und R(26)Hydrogen or - (C r C 4 ) alkyl; or R (23), R (25) and R (26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C1-C4)-Alkyl; oder R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, - N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder die jeweils anderen Reste Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -(C.,-Cg)-Alkyl; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann;Hydrogen; R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or - (C 1 -C 4 ) -alkyl; or R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, - N-CH 3 or -N-benzyl can be replaced; or the respective other radicals Rd), R (2) and R (3) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or - (C., - Cg) -alkyl; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl;
R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C^C^-Alkyl, F, Cl, -OR(32), - NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1 ; R(32>, R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -{C1-C3)-Alkyl; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (4) and R {5) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 4 -alkyl, F, Cl, -OR (32), - NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32>, R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or - {C 1 -C 3 ) -alkyl; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmaceutically acceptable salts;
ag) Benzoylguanidine der Formel Iag) benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000277_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000277_0001
in which mean:
Rd ) R(6)-CO oder R(7)R(8)N-CO;Rd) R (6) -CO or R (7) R (8) N-CO;
R(6) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(9), n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (6) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (9), n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(9) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(10)R(1 1 ), Rd O) und R(11 )R (9) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (10) R (1 1), Rd O) and R (11)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(7) H, (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n-R(12); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) H, (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n -R (12); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(12) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14)R (12) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(8) H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(7) und R(8) gemeinsamH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (8) H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (7) and R (8) together
4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(2) wie Rd ) definiert, oder H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CrC8)-Alkyl, (Cr C8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2nR(15); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (2) is defined as Rd), or H, OH, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n R (15); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)R (15) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17); R (16) and R (17)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(2) (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (2) (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, Amino, methylamino and dimethylamino; or
R{2) SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) oder -CR(18)R(19)R(20); R(18) -CaH2a-(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R {2) SR (18), -OR (18), -NR (18) R (19) or -CR (18) R (19) R (20); R (18) -C a H 2a - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(19) und R(20) unabhängig voneinander wie R(18) definiert oder Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderR (19) and R (20) are independently defined as R (18) or hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
R(2) R(21 )-SOm oder R(22)R(23)N-SO2-; m 1 oder 2;R (2) R (21) -SO m or R (22) R (23) N-SO 2 -; m 1 or 2;
R(21 ) (CrC8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder -CnH2n- R(24); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (21) (C r C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or -C n H 2n - R (24); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(24) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(27) und R(28)R (24) (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (27) and R (28)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(22) H, (C1-C8)-Alkyl, (CrC8)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl oder - CnH2n-R(29); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (22) H, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C r C 8 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl or - C n H 2n -R (29); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(29) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (30) R (31); R (30) and R (31)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)- Perfluoralkyl; R(23) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (23) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
R(22) und R(23) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(2) R(33)X-;R (22) and R (23) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R (2) R (33) X-;
X Sauerstoff, S, NR(34), (D = O)A- oder NR(34)C = MNU)R(35)-; M Sauerstoff oder S; A Sauerstoff oder NR(34); D C oder SO;X oxygen, S, NR (34), (D = O) A- or NR (34) C = MN U) R (35) -; M oxygen or S; A oxygen or NR (34); DC or SO;
R(33) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CnH2n- R(36); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; n Null, 1 , 2 , 3, oder 4;R (33) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C n H 2n - R (36); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; n zero, 1, 2, 3, or 4;
R(36) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Grup¬ pe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(37)R(38); R(37) und R(38)R (36) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, Methoxy and NR (37) R (38); R (37) and R (38)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(34) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R{35) definiert wie R(33); oder R(33) und R(34) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(#> an den Phenylkern des Benzoylguanidin-Grundkörpers gebunden sind; oderH, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (34) is hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R {35) defines like R (33); or R (33) and R (34) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N (#> are bonded to the phenyl core of the benzoylguanidine base; or
R(2) -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41 ), -CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C=CR(45), -CR(46) =CR(45) oder -[CR(47)R(48)]U-CO-[C(R49)R(50)]V-R(44); R(40) und Ri41 ) unabhängig voneinander -(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51 ) oder -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51 ); R(51 ) Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; p, q und r unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;R (2) -SR (40), -OR (40), -NHR (40), -NR (40) R (41), -CHR (40) R (42), -CR (42) R (43 ) OH, -C = CR (45), -CR (46) = CR (45) or - [CR (47) R (48)] U -CO- [C (R49) R (50)] V -R (44); R (40) and Ri41) independently of one another - (CH 2 ) p - (CHOH) q - (CH 2 ) r - (CHOH) t -R (51) or - (CH 2 ) p -O- (CH 2 - CH 2 O) q -R (51); R (51) is hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; p, q and r independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(42) und R(43) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl; oder R(42) und R(43) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein (C3-C8)- Cycloalkyl; R(44) Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -CβH2β-R(45); e Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (42) and R (43) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 6 ) -alkyl; or R (42) and R (43) together with the carbon atom carrying them are a (C 3 -C 8 ) cycloalkyl; R (44) hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -C β H 2β -R (45); e zero, 1, 2, 3 or 4;
R(45) Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)R (45) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(45) (CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(45) (CrC6)-Alkyl, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; R{46), R(47), R(48), R(49) und R(50) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) R(55)-NH-SO2-;H or (C r C 4 ) alkyl; or R (45) (C r Cg) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (45) (C r C 6 ) alkyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; R {46), R (47), R (48), R (49) and R (50) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (2) R (55) -NH-SO 2 -;
R(55) R(56)R(57)N-(C =Y)-;R (55) R (56) R (57) N- (C = Y) -;
Y Sauerstoff, S oder N-R(58);Y is oxygen, S or N-R (58);
R(56) und R(57) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C.,-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(59); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (56) and R (57) independently of one another are hydrogen, (C., - C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -alkenyl or -C f H 2f -R (59); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(59) (C5-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C,- C4)-Alkyl; oder R(56) und R(57) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(58) wie R(56) definiert oder gleich Amidin; R(3), R(4) und R(5) sind unabhängig voneinander wie Rd ) oder R(2) definiert, wobei jedoch mindestens einer der Substituenten R(2), R(3), R(4) und R(5) gleich OH sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; ah) Benzoylguanidine der Formel IR (59) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C, - C 4 ) alkyl ; or R (56) and R (57) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (58) is defined as R (56) or the same as amidine; R (3), R (4) and R (5) are defined independently of one another like Rd) or R (2), but at least one of the substituents R (2), R (3), R (4) and R ( 5) must be equal to OH; and their pharmaceutically acceptable salts; ah) Benzoylguanidines of the formula I
^
Figure imgf000283_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R(1), R(2) und R(3) R(6)-A-B-D-; R{6) ein basi cher protonierbarer Rest, d.h. eine Aminogruppe ^
Figure imgf000283_0001
wherein: one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) R (6) -ABD-; R {6) is a basic protonatable residue, ie an amino group
-NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[ = N-R(9)]- oder eine Guanidinogruppe-NR (7) R (8), an amidino group R (7) R (8) N-C [= N-R (9)] - or a guanidino group
R(7) R( 10)R (7) R (10)
I II I
R(8) /VN" R(9)/N R (8) / V N "R (9) / N
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe derR (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (7) and R (8) together C a H 2a ; a 4, 5, 6 or 7; where in the case of a = 5, 6 or 7 a methylene group of
Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oderGroup C a H 2a through a heteroatom group O, SO m or
NR(11) ersetzt sein kann, oder R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und R(10) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(1 1 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(1 1 ) Wasserstoff oder Methyl; oderNR (11) can be replaced, or R (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and R (10) a group C a H 2a ; a 2, 3, 4 or 5; where in the case of a = 3, 4 or 5 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group O, SO m or NR (1 1); m zero, 1 or 2; R (1 1) hydrogen or methyl; or
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; AC b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein in group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -O-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
( ° ) oo(°) oo
IIII
- R ( 2 0 ) N -S - II C M R ( 1 9 ) 1 b b - R (2 0) N -S - II CMR (1 9) 1 bb
und -SOgglNRd θHijj,- ersetzt sein können; und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durchand -SO gg lNRd θHi jj , - can be replaced; and wherein in group C b H 2b a methylene group
-CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit-CH-R (99) can be replaced, where R (99) together with
R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;R (7) forms a pyrrolidine or piperidine ring; aa 1 or 2; bb 0 or 1; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-AtomenR (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms
R(20) Wasserstoff oder Methyl; B einen Phenylen- oder Naphthylenrest,R (20) is hydrogen or methyl; B is a phenylene or naphthylene radical,
Figure imgf000285_0001
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J,
Figure imgf000285_0001
R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J,
CF3 oder -SOw-R(14);CF 3 or -SO w -R (14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);R (14) methyl or NR (15) R (16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1,
2, 3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2;2, 3 or 4 carbon atoms; w zero, 1 or 2;
D "CdH2d-Xf-; d Null, 1 , 2, 3 oder 4;D "C d H 2d -X f -; d zero, 1, 2, 3 or 4;
X -O-, -CO-, -CH[OR(21 )1-, -SOm- oder -NR(21 )-; f Null oder 1 ;X -O-, -CO-, -CH [OR (21) 1-, -SO m - or -NR (21) -; f zero or 1;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(C,-C8)-Alkyl,R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C, -C 8 ) -alkyl,
-(C2-C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C8H2g-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ;- (C 2 -C 8 ) alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 8 H 2g -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1;
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oderR (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO-NH- or
-NR(18)-SO2-;-NR (18) -SO 2 -;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2;R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2;
R(17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k + r; k 1 , 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R{17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)R (17) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + r ; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1 -yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R {17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, - NR (37) R (38), CH 3 SO 2 - and H 2 NO 2 S-; R (37) and R (38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R{5> unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atornen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; r 1 , 2, 3 oder 4; sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze;Hydrogen or -CH 3 ; R (4) and R {5> independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; r 1, 2, 3 or 4; and their pharmacologically acceptable salts;
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000287_0001
I worin bedeuten:I in which:
Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mitRd) and R (2) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms. O-alkyl with
1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( = O)-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder1, 2, 3 or 4 carbon atoms, O-C (= O) -alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or
CmH2m-NR(12)R(13);C m H 2m NR (12) R (13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-R (12) and R (13) independently of one another hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-
Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;Atoms; m nuill, 2, 3 or 4;
NH-C( =O)-NH2, C( =O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)- NH2, C( = O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, C^C^alkyl-substituiertes aryl, C^C^Alkyl-heteroaryl, C^ C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl; R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( = O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, O-C( = O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( = O)-CrC4-Alkyl, NH-C( = O)-NH2, COOH, C( = O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH CrC4-Alkyl, C( = O)-N(CrC4-Alkyl)2, CrC4-COOH, CrC4-Alkγl-C( = O)-O-CrC4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( -= O)-R(1 1 ), CrC10-Alkyl-C( = O)-R{11 ), C2-C10-Alkenyl-C( =O)-R(1 1 ), C2-C10-Alkinyl-C( = O)-R(1 1 ), NH-C( = O)-CrC10-Alkyl-C( = O)-R(1 1 ), O- CrCι rAlkyl-C( = O)-R(11 );NH-C (= O) -NH 2 , C (= O) -O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms, C (= O) - NH 2 , C (= O) -NH-alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, C (= O) -N (alkyl) 2 with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in each alkyl group, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkynyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkylaryl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in the alkyl group, Alkenyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms in the alkenyl group, alkynyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C -Atoms in the alkynyl group, C ^ C ^ alkyl-substituted aryl, C ^ C ^ alkyl heteroaryl, C ^ C 4 alkenyl heteroaryl, aminoalkyl aryl having 1, 2, 3 or 4 C atoms in the alkyl group, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl; R (3), R (4), R (5) and R (6) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, O- Alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, halogen, (such as F, Cl, Br, I), OH, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, O-lower alkyl, O-aryl, O-lower alkyl-aryl, O-substituted aryl, O-lower alkyl-substituted aryl, OC (= O) -C r C 4 -alkyl aryl, OC (= O) -NH-C r C 4 alkyl, OC (= O) -N (C r C 4 alkyl) 2 , NO 2 , CN, CF 3 , NH 2 , NH-C (= O) -C r C 4 alkyl, NH -C (= O) -NH 2 , COOH, C (= O) -OC r C 4 -alkyl, C (= O) -NH 2 , C (= O) -NH C r C 4 -alkyl, C ( = O) -N (C r C 4 -alkyl) 2 , C r C 4 -COOH, C r C 4 -alkyl-C (= O) -OC r C 4 -alkyl, SO 3 H, SO 2 -alkyl , SO 2 -alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2 , SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl), C (- = O) -R (1 1), C r C 10 -alkyl-C (= O) -R {11), C 2 -C 10 alkenyl-C (= O) -R (1 1), C 2 -C 10 -alkynyl-C (= O) -R (1 1), NH- C (= O) -C r C 10 alkyl-C (= O) -R (1 1), O- C r C ι r alkyl-C (= O) -R (11);
R(1 1 ) CrC4-Alkyl, CrC4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr C4-Alkyl, N-(C1-C4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N- (Alkγl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl);R (1 1) C r C 4 alkyl, C r C 4 alkynyl, aryl, substituted aryl, NH 2 , NH-C r C 4 alkyl, N- (C 1 -C 4 alkyl) 2 , SO 3 H, SO 2 alkyl, SO 2 alkylaryl, SO 2 -N- (alkγl) 2 , SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl);
X O, S oder NH;X O, S or NH;
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oderR (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylaryl; or
R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings;R (8) and R (9) together form part of a 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring;
A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure. ak) Benzyloxycarbonylguanidine der Formel IA absent or a non-toxic organic or mineral acid. ak) benzyloxycarbonylguanidines of the formula I.
χ γχ γ
Figure imgf000289_0001
worin bedeuten: R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-[3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97); R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR{9);
Figure imgf000289_0001
where: R (1), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y- [3-R (8) -phenyl] or -Y- [2- R (8) -phenyl], where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (96) R ( 97); R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR {9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOa[NR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C.,-C8)-Alkyl, Benzyl,R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (8) SO a [NR (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b = 2; R (98), R (99) and RdO) independently of one another hydrogen, - (C., - C 8 ) -alkyl, benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-- (C 2 -C 8 ) alkylene NR (1 1) R (12), (C 2 -C 8 ) alkylene NR (13) - (C 2 -
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-C 8 ) alkylene NR (37) R (38) or (C 0 -C 8 ) alkylene CR (39) R (40) -
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);CR (41) R (42) (C 0 -C 8 ) alkylene NR (43) R (44);
R(1 1 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und R(10) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oderR (1 1), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or Benzyl: R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl or - (C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, where the phenyl is not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and R (10) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or N-benzyl; or
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)]-NR(93)R(92); R{92), R(93), R(94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(1 ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [= NR (94)] - NR (93) R (92); R {92), R (93), R (94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (1), R (2) and R {3) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C =O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R{35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);Hydrogen or -CH 3 ; or Rd), R (2) and R {3) independently of one another -Q-4 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20)] - phenyl, -Q-3- (CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20)] - phenyl or -Q-2 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20) ] -Phenyl, where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (35) R (36); R {35) and R (36) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Q is a bond, oxygen, -S- or -NR (18);
R(18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17> -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(Cr C8)-Alkanoyl, -(C1-C8)-Alkoxycarbonyl, Benzyl, Benzyloxγcarbonyl; oderR (18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (17> -OR (21) or -NR (21) R (22); R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C r C 8 ) Alkanoyl, - (C 1 -C 8 ) alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxγcarbonyl; or
R(21 ) Trityl; R(20) -OR{23) oder -NR(23)R(24);R (21) trityl; R (20) -OR {23) or -NR (23) R (24);
R(23), R(24) unabhängig voneinanderR (23), R (24) independently of one another
Wasserstoff, -(Cj-C^-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C1-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3)Hydrogen, - (C j -C ^ alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another (C 1 -C 9 ) - Heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or Rd), R (2) and R (3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) -CfH2f-(CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;-SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) -C f H 2f - (C r Cg) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; f zero, 1 or 2;
R(26) und R{27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C|-Cg)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29) oderR (26) and R {27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or Rd), R (2) and R (3) independently of one another (C | -Cg) -Heteroaryl-N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -SR (28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
-CR(28)R(29)R(30);-CR (28) R (29) R (30);
R(28) -C8H2β-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2; R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, T-(CH2)h-R (28) -C 8 H 2β - (C r C 9 ) heteroaryl-N-oxide, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy , Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2; R (29), R (30) independently defined as R (28), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, T- (CH 2 ) h -
<CiF2i+ ι )« R(31 )SOΓ, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;< C i F 2i + ι) «R (31) SO Γ , R (32) R (33) N-CO-, R (34) -CO- or R (45) R (46) N-SO 2 , where the perfluoroalkyl group is straight or branched;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(47);T is a bond, oxygen, -S- or -NR (47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(31 ), R(32), R(34) und R(45) unabhängig voneinander -(CrC8)-Alkyl, -(C3-C6)Alkenyl,R (31), R (32), R (34) and R (45) independently of one another - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(CH 2 ) n R (48) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;R (47) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms;
R(48) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R(50); R(49) und R(50)R (48) - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (49 ) R (50); R (49) and R (50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32), R(34) und R(45)Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32), R (34) and R (45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;Hydrogen; R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32) and R (33) and R (45) and R (46) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another R (51) -AGD-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine AminogruppeR (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R(54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4-NR (52) R (53), an amidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - or a guanidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - NR (55) -; R (52), R (53), R (54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
C-Atomen; oderCarbon atoms; or
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann, oderR (52) and R (53) are a group C α H 2α ; α 4, 5, 6 or 7; where in the case of α = 5, 6 or 7 a C atom of the group C α H 2α can be replaced by a hetero atom group O, SO d or NR (56), or
R(53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2γ; Y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von Y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CγH2γ durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;R (53) and R (54) or R (54) and R (55) or R (52) and R (55) are a group C γ H 2γ ; Y 2, 3, 4 or 5; in the case of Y = 3, 4 or 5, a C atom from the group C γ H 2γ can be replaced by a hetero atom group O, SO d or NR (56); d zero, 1 or 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oder R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CβH2β; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2β ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(57)j-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;R (56) is hydrogen or methyl; or R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; A is a group C β H 2β ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C β H 2β a C atom is replaced by one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (57) j-, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
G einen Phenylenrest,G is a phenylene radical,
Figure imgf000295_0001
Figure imgf000295_0001
R(58) und R(59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOS-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;R (58) and R (59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO S -R (60); R (60) methyl or NR (61) R (62); R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
D -CVH: 2v"^w~'D -C V H : 2v " ^ w ~ '
V Null, 1 , 2, 3 oder 4;V zero, 1, 2, 3 or 4;
E -O-, -CO-, -CHlOR(63)l-, -SOaa- oder -I w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2E -O-, -CO-, -CHLOR (63) l-, -SO aa - or -I w zero or 1; aa zero, 1 or 2
R(63) Wasserstoff oder Methγl, oderR (63) is hydrogen or methylene, or
Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q- CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] = CR(65)R(66);Rd), R (2) and R {3) independently of one another -CF 2 R (64), -CF [R (65)] [R (66)], -CF [(CF 2 ) q - CF 3 )] [R (65)], -C [(CF 2 ) p -CF 3 ] = CR (65) R (66);
R(64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R(68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -CzF2z + 1 ; R(69), R(70) und R{71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4;R (64) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms; R (65) and R (66) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; q zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -OR (67) or -NR (67) R (68); R (67) and R (68) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (67) and R (68) together 4, 5, 6 or 7 methylene groups, of which one CH 2 group is replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl can be; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C z F 2z + 1 ; R (69), R (70) and R {71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; z 1, 2, 3 or 4;
R(6) und R{7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);R (6) and R {7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; X is oxygen or NR (72);
R(72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der Formel IR (72) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; al) fluorophenyl group-bearing alkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I.
Figure imgf000297_0001
Figure imgf000297_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(6) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (6) is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl , CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R<2), R(3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) is independently defined as R (6); Rd), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R <2), R (3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts;
am) Benzoylguanidine der Formel Iam) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000297_0002
worin bedeuten:
Figure imgf000297_0002
in which mean:
Rd ) R(4)-SOm oder R(5)R(6)N-SO2-; m 1 oder 2; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen, Alkenyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, CF3 oder -CnH2n-R(7); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;Rd) R (4) -SO m or R (5) R (6) N-SO 2 -; m 1 or 2; R (4) and R (5) independently of one another alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, CF 3 or -C n H 2n -R (7); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(7) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(8)R(9); R(8) und R(9)R (6) is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (7) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (8) R (9); R (8) and R (9)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(5) auch Wasserstoff; oder R(5) und R(6) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oderH or alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (5) is also hydrogen; or R (5) and R (6) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or
Rd ) -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3; p Null oder 1 ; q Null, 1 oder 2; r Null, 1 , 2 oder 3; oderRd) -O p - (CH 2 ) q - (CF 2 ) r -CF 3 ; p zero or 1; q zero, 1 or 2; r zero, 1, 2 or 3; or
Rd ) -SRd O), -ORd O) oder -CR(10)R(1 1 )R(12); RdO), R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -C3H2s-(C3-C8>-Cycloalkyl oder ein aromatisches System ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl oder Phenyl; s Null, 1 oder 2; wobei die aromatischen Systeme Pyridyl, Pyrrolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(2) -(CH2)u-(CF2)t-CF3; t Null, 1 , 2 oder 3; u Null oder 1 ;Rd) -SRd O), -ORd O) or -CR (10) R (1 1) R (12); RdO), R (1 1) and R (12) independently of one another hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, -C 3 H 2s - (C 3 -C 8 > -Cycloalkyl or an aromatic system selected from the group consisting of from pyridyl, pyrrolyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl or phenyl; s zero, 1 or 2; wherein the aromatic systems pyridyl, pyrrolyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl and phenyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (2) - (CH 2 ) u - (CF 2 ) t -CF 3 ; t zero, 1, 2 or 3; u zero or 1;
R(3) Wasserstoff oder unabhängig wie R(1 ) definiert; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel IR (3) is hydrogen or is independently defined as R (1); and their pharmaceutically acceptable salts; an) Substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
Figure imgf000299_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
Figure imgf000299_0002
Figure imgf000299_0001
wherein: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
Figure imgf000299_0002
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18);X CR (16) R (17), O, S or NR (18);
R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1 ;R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 ,Y alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkylene T with 1,
2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T-2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group, T, T-
Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in derAlkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the
Alkylengruppe; T NR(20), 0, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undAlkylene group; T NR (20), 0, S or phenylene, the phenylene being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
NR(21 )R(22);NR (21) R (22);
R{20), R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1 ; L O, S, NR(23) oder CkH2k; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;R {20), R (21) and R (22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1; LO, S, NR (23) or C k H 2k ; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n zero or 1;
U NR(24)R(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus rnit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; oder R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23), R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R{3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + v -Op-(CH2)s-U NR (24) R (25) or an N-containing heterocycle with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms; R (24) and R (25) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; or R (24) and R (25) together have 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH3 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23), R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the other substituents R (1), R (2), R {3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O n -C m H 2m + v -O p - (CH 2 ) s -
CqF2q + l oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;C q F 2q + 1 or -C r H 2r R (10); n zero or 1; m zero 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; p zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; s zero, 1, 2, 3 or 4; r zero, 1, 2, 3 or 4;
Rd O)Rd O)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R{11 ) und R(12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, 1, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; ao) Benzoylguanidine der Formel ICycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, where the phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R (12); R {11) and R (12) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, 1, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; ao) Benzoylguanidines of the formula I
γ
Figure imgf000302_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten Rd ), R(2) und R(3) R(6)-C(OH)2-;γ
Figure imgf000302_0001
wherein: at least one of the substituents Rd), R (2) and R (3) R (6) -C (OH) 2 -;
R(6) Perfluoralkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, das geradkettig oder verzweigt ist; und die übrigen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, OH, F, Cl, Br, I, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Phenoxy, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl-SOx, -CR(7) =CR(8)R(9) oder -C≡CR(9); x Null, 1 oder 2;R (6) perfluoroalkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, which is straight-chain or branched; and the other substituents Rd), R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, OH, F, Cl, Br, I, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, cycloalkyl having 3 , 4, 5 or 6 carbon atoms, alkoxy with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or phenoxy which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, methyl and methoxy; or the other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another alkyl-SO x , -CR (7) = CR (8) R (9) or -C≡CR (9); x zero, 1 or 2;
R(7) Wasserstoff oder Methyl;R (7) is hydrogen or methyl;
R(8) und R<9) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert ist oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt auf der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; oder die übrigen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl, wobei Chinolinyl, Isochinolinyl oder Imidazolyl über C oder N gebunden sind, und wobei Phenyl, C6H5-(C1-C4)-Alkyl, Naphthyl, Biphenylyl, Chinolinyl, Isochinolinyl und Imidazolyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder die übrigen Substituenten Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander SR(10), -ORdO), -CR(10)R{1 1 )R(12); RdO)R (8) and R <9) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted is selected with 1-3 substituents on the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; or the other substituents Rd), R (2) and R (3) independently of one another phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl or imidazolyl, with quinolinyl, isoquinolinyl or imidazolyl are bonded via C or N, and where phenyl, C 6 H 5 - (C 1 -C 4 ) -alkyl, naphthyl, biphenylyl, quinolinyl, isoquinolinyl and imidazolyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or the other substituents Rd), R (2) and R {3) independently of one another SR (10), -ORdO), -CR (10) R {1 1) R (12); RdO)
-CfH2f-(C3-C8)-Cycloalkyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl oder Phenyl, wobei die aromatischen Systeme Chinolinyl, Isochinolinyl, Pyridinyl, Imidazolyl und Phenyl unsubstituiert sind oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;-C f H 2f - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, quinolinyl, isoquinolinyl, pyridinyl, imidazolyl or phenyl, the aromatic systems quinolinyl, isoquinolinyl, pyridinyl, imidazolyl and phenyl being unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(11 ) und R(12) unabhängig voneinander wie RdO) definiert, Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2 oder 3-C-Atomen, F, Cl, Br, I, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)0-CF3; R(13), R(14) und R(15) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; n Null oder 1 ; o Null, 1 oder 2; sowie deren pharmakologisch akzeptable Salze;R (11) and R (12) independently of one another are defined as RdO), hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, F, Cl, Br, I, CN, OR (13), NR (14) R (15), (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ; R (13), R (14) and R (15) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; n zero or 1; o zero, 1 or 2; as well as their pharmacologically acceptable salts;
ap) Sulfonimidamide der Formelap) sulfonimidamides of the formula
^R1 N II 0=S-R2^ R1 N II 0 = S-R2
II.
R4 VR3R4 V R3
worin bedeuten: mindestens einer der drei Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) ein Benzoylguanidin,in which: at least one of the three substituents R (1), R (2) and R (3) is a benzoylguanidine,
O V
Figure imgf000304_0001
das im Phenylteil unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, I, -C=N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2, -OR(35), -SR(35) oder -NR(35)R(36); m Null, 1 oder 2; R(14) O V
Figure imgf000304_0001
which is unsubstituted or substituted in the phenyl part with 1-4 radicals selected from the group consisting of alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6 , 7 or 8 carbon atoms, - (CH 2 ) m -R (14), F, Cl, Br, I, -C = N, CF 3 , R (22) SO 2 -, R (23) R ( 24) N-CO-, R (25) -CO-, R (26) R (27) N-SO 2 , -OR (35), -SR (35) or -NR (35) R (36); m zero, 1 or 2; R (14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder - CH3; R(22), R(23), R(25) und R(26) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8- (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16 ); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or - CH 3 ; R (22), R (23), R (25) and R (26) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8
C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,Carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
(CH2)nR(29) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(CH 2 ) n R (29) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(29) -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(30)R(31 ); R(30) und R(31 )R (29) - (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (30 ) R (31); R (30) and R (31)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; oder R(23), R(25) und R(26)Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (23), R (25) and R (26)
Wasserstoff; R(24) und R(27) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(23) und R(24) sowie R(26) und R(27) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(35)Hydrogen; R (24) and R (27) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (23) and R (24) and R (26) and R (27) together 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N -Benzyl can be replaced; R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; or R (35)
Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methox, , SO2R(5), SO2NR(6)R(7) und -NR(32)R(33); R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(32) und R(33) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(35)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methox,, SO 2 R (5), SO 2 NR (6) R (7) and -NR (32) R (33); R (5) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (32) and R (33) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (35)
C^Cg-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; und die jeweils anderen Substituenten Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,C 1 -C 6 heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; and the other substituents Rd), R (2) and R (3) independently of one another are alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
(CH2)pR(10) p Null, 1 , 2, 3 oder 4; RdO) Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy, -SO2NR(17)R(8) und -SO2R(9); R(17) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(9) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder der jeweils andere Rest Rd ) und R(3)(CH 2 ) p R (10) p zero, 1, 2, 3 or 4; RdO) phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy, -SO 2 NR (17) R (8) and -SO 2 R ( 9); R (17) and R (8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (9) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or the other remainder Rd) and R (3)
Wasserstoff, R(4) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen, R (4) hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts;
aq) Benzoylguanidine der Formel Iaq) benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000307_0001
V
Figure imgf000307_0001
V
worin bedeuten:in which mean:
R(1 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen R(2) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -SO2R(9)R (1) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms. R (2) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7 or 8 carbon atoms or -SO 2 R (9)
R(9) unabhängig wie Rd ) definiert; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) oder -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oderR (9) is defined independently as Rd); R (3) is hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26) or -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or
R(25)R (25)
-(C.,-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino;- (C., - Cg) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen; R(4) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C=N, CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oderR (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -C = N, CF 3 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3 , 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
-<CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;- <CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; R{5) und R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; R {5) and R (6) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3;F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts;
ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel Iar) benzenedicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgf000309_0001
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3) und R(4)
Figure imgf000309_0001
in which: one of the radicals Rd), R (2), R (3) and R (4)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4): Rd ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R{33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the respective other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4): Rd) hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R {33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;-CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oderHydrogen or -CH 3 ; or R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, Carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (2) and R (4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
R(29)R(30)N-SO2;R (29) R (30) N-SO 2 ;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R{27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Ci, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (26) and R {27) independently of one another are defined as R (25) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F and Ci, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (6) R (7); R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; X is a bond or oxygen; y zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts;
as) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel Ias) benzenedicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Y
Figure imgf000311_0001
Y worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(5) Y
Figure imgf000311_0001
Y in which: one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste Rd ), R(2), R(3) und R(5): Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R{2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the other residues Rd), R (2), R (3) and R (5): Rd) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R {2) hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -C ° N, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or
R(2) R{22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oderR (2) R {22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO 2 ; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or
R{2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R{35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R{35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25). -NR(25)R(26). -CR(25)R(26)R{27);R {2) -OR (35) or -NR (35) R (36); R {35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R {35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25). -NR (25) R (26). -CR (25) R (26) R {27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(CrCg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -{C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cγcioalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R{15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C r Cg) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl having 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, - {C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or - ( CH 2 ) m R (14); m 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) -Cγcioalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R {15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or R (4) phenyl which is substituted with 2, 3, 4 or five substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or CH 3 ; and their pharmaceutically acceptable salts;
at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel Iat) Diaryldicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgf000314_0001
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
Figure imgf000314_0001
where: one of the radicals Rd), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the other radicals Rd) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms,
F, Cl, -OR{32), -NR(33)R(34) oder CF3;F, Cl, -OR {32), -NR (33) R (34) or CF 3 ;
R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R{4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R {4) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;-CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cγcloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -Cγcloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or the other radicals R (2) and R (4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO2; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R(6), R(7), R(8), R(9) und R(10)Hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino ; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the radicals R (6), R (7), R (8), R (9) and R (10)
-CO-N = C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R(1 14)-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the other radicals R (6) and RdO) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ; R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) mm R (1 14); mm zero, 1 or 2; R (1 14)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(116); R(115) und R(1 16)- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (1 15) R ( 116); R (115) and R (1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or the other radicals R (7) and R (9)
R(122)-SO2-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; R(122) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R(124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(135) und R(136) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)R (122) -SO 2 -, R (123) R (124) N-CO-, R (128) -CO- or R (129) R (130) N-SO 2 ; R (122) and R (128) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (123), R (124), R (129) and R (130) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another -OR (135) or -NR (135) R (136); R (135) and R (136) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (135) and R (136) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oderHydrogen, -SR (125), -OR (125), -NR (125) R (126) or
-CR(125)R(126)R(127);-CR (125) R (126) R (127);
R(125)R (125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)Hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (125)
-{C,-Cg)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R(127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NR(11 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel I- {C, -Cg) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (126) and R (127) independently of one another are defined as R (125) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; A absent, -NR (11) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) -SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) = CR ( 21) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and their pharmaceutically acceptable salts; au) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I.
Figure imgf000319_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
Figure imgf000319_0001
wherein: at least one of the substituents R (1), R (2) and R (3) -O p - (CH 2 ) s -C q F 2q + 1 , R (40) CO- or R (31) SO k -; p zero or 1; s zero, 1, 2, 3 or 4; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; k zero, 1 or 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oder R(31 ) NR(41 )R(42); R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + 1 oder -R (40) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; R (31) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, which is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or R (31) NR (41) R (42); R (41) and R (42) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + 1 or -
OβaCraH2raRdO); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;O βa C ra H 2ra RdO); na zero or 1; ma zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; ga zero or 1; ra zero, 1, 2, 3 or 4;
RdO) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; av) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel IRdO) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy ; R (4) and R {5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; av) ortho-substituted benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000321_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000321_0001
in which mean:
R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Cl, Br, I, (C-|-Cg)-Alkyl, (C3-C8)-R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, Cl, Br, I, (C- | -Cg) -alkyl, (C3-C8) -
Cycloalkyl oder -OR(5);Cycloalkyl or -OR (5);
R(5) (C*|-C8>-Alkyl oder -CdH2d-(C3-C8)-Cycloalkyl; d Null, 1 oder 2; wobei stets einer der beiden Substituenten R(2) und R(3) Wasserstoff ist, jedoch nicht beide Substituenten R(2) und R(3) gleichzeitig Wasserstoff sind, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (5) (C * | -C8> alkyl or -C d H 2d - (C3-C8) cycloalkyl; d zero, 1 or 2; always one of the two substituents R (2) and R (3) Is hydrogen, but not both substituents R (2) and R (3) are simultaneously hydrogen, and their pharmaceutically acceptable salts;
ax) Benzoylguanidine der Formel Iax) benzoylguanidines of the formula I
Figure imgf000321_0002
worin bedeuten: Rd ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,
Figure imgf000321_0002
where: Rd) H, F, Cl, Br, I, CN, NO 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6,Alkoxy with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6,
7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder7 or 8 carbon atoms, cycloalkoxy with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;X a - (CH2) b- (CF2) c-CF 3 ;
X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3; R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3; R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R{8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ) -SRdO), -ORdO) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R {8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd) -SRdO), -ORdO) or -CR (10) R (1 1) R (12);
R(10) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;R (10) -CfH2f-cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the cycloalkyl radical, or phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie Rd O) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oderR (1 1) and R (12) independently of one another as Rd O) defined or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
R(1 ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oder Rd ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),R (1) phenyl, naphthyl, biphenylyl or heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the latter linked via a carbon or nitrogen atom of the ring, each of which is unsubstituted or are substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, or Rd) -SR (13), -OR (13), -NHR (13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
-C[R(15)R(16)OHj, -C≡CR(18), -C[R(19)] = CHR(18), -C(R(20)R(21 )]k-(CO)--C [R (15) R (16) OHj, -C≡CR (18), -C [R (19)] = CHR (18), -C (R (20) R (21)] k - ( CO) -
[CR(22)R(23)],-R(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4;[CR (22) R (23)], - R (24), k zero, 1, 2, 3 or 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;I zero, 1, 2, 3 or 4;
R(13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)n-(CH2)j-(CHOH)j-R{17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24); R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;R (13) and R (14) the same or different - (CH2) g- (CHOH) n - (CH2) j - (CHOH) jR {17) or - (CH2) gO- (CH2-CH 2 O) h -R (24); R (17) is hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, are zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(18)R (15) and R (16), the same or different, are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying them cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (18)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R<26)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R <26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder R (18)H or alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (18) heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (18) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 OH; or R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(19), R(20), R(21 ), R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(?8)$ehr breit mit allen R(18) m 1 , 2, 3 oder 4; R(2) und R(3) wie Rd ) definiert; R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (19), R (20), R (21), R (22) and R (23), the same or different, are hydrogen or methyl; R (24) H, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms or -C m H2m-R (? 8) $ very broad with all R (18) m 1, 2, 3 or 4; R (2) and R (3) are defined as Rd); R (4) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts;
ay) Ortho-substituierte Benzoylguanidine der Formel Iay) ortho-substituted benzoylguanidines of the formula I.
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000324_0001
worin bedeuten:in which mean:
Rd ) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen,Rd) H, F, Cl, Br, I, CN, NO2, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms,
Alkoxy mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6,Alkoxy with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6,
7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkoxy mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder7 or 8 carbon atoms, cycloalkoxy with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or
Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;X a - (CH2) b- (CF2) c-CF 3 ;
X Sauerstoff, S, NR(5), a Null oder 1 ; b Null, 1 oder 2; c Null, 1 , 2 oder 3;X is oxygen, S, NR (5), a zero or 1; b zero, 1 or 2; c zero, 1, 2 or 3;
R (5) H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder -CdH2dR(6); d Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (5) H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or -C d H 2d R (6); d zero, 1, 2, 3 or 4;
R(6) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(7)R(8); R(7) und R(8) unabhängig H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ) -SRdO), -ORd O) oder -CR(10)R(1 1 )R(12);R (6) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics phenyl, biphenylyl or naphthyl being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF3, methyl, methoxy and NR (7) R (8); R (7) and R (8) independently are H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd) -SRdO), -ORd O) or -CR (10) R (1 1) R (12);
RdO) -CfH2f-Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen im Cycloalkylnng, oder Phenyl, wobei Phenyl unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;RdO) -C f H 2f -cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the cycloalkylnng, or phenyl, where phenyl is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl , CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander wie R(10) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oderR (1 1) and R (12) independently of one another as R (10) defined or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or
Rd ) Phenyl, Naphthyl, Biphenylyl oder Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen, letzteres über ein C- oder ein N-Atom des Rings verknüpft, die jeweils unsubstituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino, oderRd) phenyl, naphthyl, biphenylyl or heteroaryl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, the latter linked via a carbon or nitrogen atom of the ring, each unsubstituted or substituted are selected with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF3, CH3, methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino, or
R(1 ) -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15),R (1) -SR (13), -OR (13), -NHR (13), -NR (13) R (14), -CHR (13) R (15),
-C[R(15)R(16)OH], -C=CR(18), -C[R(19)J = CHR(18), -C[R(20)R(21 )]k-(CO)--C [R (15) R (16) OH], -C = CR (18), -C [R (19) J = CHR (18), -C [R (20) R (21)] k - (CO) -
[CR(22)R(23)]rR(24), k Null, 1 , 2, 3 oder 4;[CR (22) R (23)] r R (24), k zero, 1, 2, 3 or 4;
I Null, 1 , 2, 3 oder 4;I zero, 1, 2, 3 or 4;
R{13) und R(14) gleich oder verschieden -(CH2)g-(CHOH)n-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) oder -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R{24); R(17) Wasserstoff oder Methyl, g, h und i gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; j 1 , 2, 3 oder 4;R {13) and R (14) the same or different - (CH2) g - (CHOH) n - (CH2) i- (CHOH) jR (17) or - (CH2) g -O- (CH2-CH 2 O ) h -R {24); R (17) is hydrogen or methyl, g, h and i, identical or different, are zero, 1, 2, 3 or 4; j 1, 2, 3 or 4;
R(15) und R(16) gleich oder verschieden Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, oder zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoffatom Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; Rd8)R (15) and R (16), the same or different, are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, or together with the carbon atom carrying them cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; Rd8)
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(25)R(26); R(25) und R(26)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (25) R (26); R (25) and R (26)
H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(18) Heteroaryl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 Kohlenstoffatomen, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; oder R(18) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, das unsubstituiert oder mit 1 - 3 OH substituiert ist; oder R (18)H or alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (18) heteroaryl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted like phenyl; or R (18) alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted by 1-3 OH; or R (18)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(19), R(20), R(21 ). R(22) und R(23) gleich oder verschieden Wasserstoff oder Methyl; R(24) H, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -CmH2m-R(18); m 1 , 2, 3 oder 4; einer der beiden Substituenten R(2) und R(3)Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (19), R (20), R (21). R (22) and R (23), the same or different, are hydrogen or methyl; R (24) H, alkyl with 1, 2, 3, 4, 5 or 6 C atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms or -C m H 2m -R (18) ; m 1, 2, 3 or 4; one of the two substituents R (2) and R (3)
Hydroxyl; und der jeweils andere der Substituenten R(2) und R(3) definiert ist wie R(1 ); R(4) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; Alkoxy mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I oder -(CH2)n-(CF2)0-CF3; n Null oder 1 ; o Null oder 1 ; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydroxyl; and the other of the substituents R (2) and R (3) is defined as R (1); R (4) alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; Alkoxy with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I or - (CH 2 ) n - (CF 2 ) 0 -CF 3 ; n zero or 1; o zero or 1; and their pharmaceutically acceptable salts;
II. Verbindungen der FormelII. Compounds of the formula
Figure imgf000327_0001
worin bedeuten: W, Y und Z ein Stickstoffatom oder ein mit R(2) oder R(3) oder R(4) substituiertes C- atom; R(1 ) Wasserstoff, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3, -C2F5, -CN, -NO2,
Figure imgf000327_0001
wherein: W, Y and Z represent a nitrogen atom or a C atom substituted by R (2) or R (3) or R (4); R (1) hydrogen, A, Hal, -CF 3 , -CH 2 F, -CHF2, -CH2CF3, -C2F5, -CN, -NO2,
Ethinyl, oder einen X-R';Ethinyl, or an X-R ';
A Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen; Hal F, Cl, Br oder I;A alkyl with 1 to 6 carbon atoms; Hal F, Cl, Br or I;
X Sauerstoff, S oder NR";X is oxygen, S or NR ";
R" Wasserstoff, A oder eine cyclische Methylenkette mit 3 bis 7 C-Atomen; R' H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C6-C8)-Cycloalkyl- alkyl, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph, -CH2-Ph oder Het; Ph unsubstituiertes oder ein-, zwei-, oder dreifach durch A, OA, NR'R", Hal, CF3 substituiertes Phenyl, Naphthyl, oder Biphenylyl; Het einen ein- oder zweikemigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O-, und/oder S- Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach substitiert ist durch Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R', -CN, -NO2, und/oder Carbonylsauerstoff, wobei Het über N oder oder eine Alkylenkette CmH2m mit m = Null bis 6 gebunden ist; oder R' und R" zusammen Alkylen mit 4 - 5 C-Atomen, worin eine CH2-Gruppe auch durch Sauerstoff, S, NH, N-A, N-Ph und N-CH2-Ph ersetzt sein kann; R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, Hal, A, HO-A-, X-R', -C( = N-OH)-A, A-O-CO-(CrC4)-Alkyl-, CN, NO2, COOH, halogensubstituiertes A, insbesondere CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, oder S(O)nR'"; R'" A, Ph oder -Het; n Null, 1 oder 2; oder R(2) und R<3) 327 unabhängig voneinander SO2NRΕ", Ph oder -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR'R", CONR'R", -CH =CH-COOH, -CH = CH-COOA, Indenyl, Indanyl, Decahydronaphthyl, Cyclopentenyl, Dihydrothienyl, Dihydrofuryl, Heterobicyclyl, Alkylthienyl, Halothienyl, Haloalkylthienyl, Acylthienyl, Halofuryl, Haloalkylfuryl oder Pyrrolyl; oderR "is hydrogen, A or a cyclic methylene chain with 3 to 7 C atoms; R 'H, A, HO-A, HOOC-A, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 6 -C 8 ) -Cycloalkyl- alkyl, CF 3 , CH 2 F, CHF 2 , CH 2 -CF 3 , Ph, -CH 2 -Ph or Het; Ph unsubstituted or one, two or three times by A, OA, NR'R ", Hal, CF3 substituted phenyl, naphthyl, or biphenylyl; Het a mono- or di-core saturated, unsaturated or aromatic heterocycle with 1 to 4 N, O, and / or S atoms, which is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R ', -CN, -NO2, and / or carbonyl oxygen, where Het is bonded via N or or an alkylene chain C m H 2m with m = zero to 6; or R 'and R "together alkylene with 4-5 C atoms, in which a CH2 group can also be replaced by oxygen, S, NH, NA, N-Ph and N-CH 2 -Ph; R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, Hal, A, HO-A-, X-R ', -C (= N-OH) -A, AO-CO- (C r C 4 ) -alkyl-, CN, NO2 , COOH, halogen-substituted A, in particular CF3, CH2F, CHF2, C2F5, CH2CF3, or S (O) n R '"; R '"A, Ph or -Het; n zero, 1 or 2; or R (2) and R <3) 327 independently of one another SO2NRΕ ", Ph or -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR'R", CONR'R ", -CH = CH-COOH, - CH = CH-COOA, indenyl, indanyl, decahydronaphthyl, cyclopentenyl, dihydrothienyl, dihydrofuryl, heterobicyclyl, alkylthienyl, halothienyl, haloalkylthienyl, acylthienyl, halofuryl, haloalkylfuryl or pyrrolyl; or
R(2) und R{3) unabhängig voneinander R(5)-O-;R (2) and R {3) independently of one another R (5) -O-;
R(5) Wasserstoff, A, (CrC6)-Alkenyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl;R (5) is hydrogen, A, (C r C6) alkenyl or (C 3 -C 7 ) cycloalkyl;
R(4) Ph, Het, -O-Het; CF3, S(O)nR'", -SO2NRΕ", Alk;R (4) Ph, Het, -O-Het; CF3, S (O) n R '", -SO2NRΕ", alk;
Figure imgf000329_0001
oder zwei der Substituenten R(1 ) bis R(4) miteinander eine Gruppe -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
Figure imgf000329_0001
or two of the substituents R (1) to R (4) together form a group -O-CR (6) R (7) -CO-NR (8) -,
4
Figure imgf000329_0002
mit R(2) in der angegebenen Bedeutung; R(6), R(7), R(8) und R(9) unabhängig voneinander H oder A; oder4
Figure imgf000329_0002
with R (2) in the meaning given; R (6), R (7), R (8) and R (9) independently of one another H or A; or
R(8) (C5-C7)-Cycloalkyl; oderR (8) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl; or
R(9) Cyano; Alk geradkettiges oder verzweigtes (C Cgj-Alkyl oder (C3-C8)-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder durch A ein-, zwei- oder dreifach substituiert ist; oder Alk ein durch H, A, Ph oder Het substituierter Ethenyl oder Ethinylrest; III. Verbindungen der FormelR (9) cyano; Alk straight-chain or branched (C Cgj-alkyl or (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, which is unsubstituted or substituted by A once, twice or three times; or Alk is an ethenyl or ethynyl radical substituted by H, A, Ph or Het ; III. Compounds of the formula
Figure imgf000330_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000330_0001
in which mean:
X H, Hal, (Hal)3C-, (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl,XH, Hal, (Hal) 3C-, (C r C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, substituted phenyl,
(CrC5)-Alkyl-S- oder (CrC5)-Alkyl-SO2-; Y NH2 oder substituiertes Amino; oder X und Z zusammen eine -(CH2)4- oder eine 1 ,3-Butadienylen-Kette; oder(C r C 5 ) alkyl-S- or (C r C 5 ) -alkyl SO 2 -; Y NH2 or substituted amino; or X and Z together form a - (CH2) 4- or a 1,3-butadienylene chain; or
Z H, Hal, OH, HS, {CrC5)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, substituiertes Phenyl; oder Z eine Aminogruppe -NR(1 )R(2);ZH, Hal, OH, HS, {C r C 5 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, substituted phenyl; or Z is an amino group -NR (1) R (2);
R(1 ) H, gerad- und verzweigtkettiges, ggf. substituiertes (C1-C8)-Alkyl, das unterbrochen sein kann durch Sauerstoff; oderR (1) H, straight and branched chain, optionally substituted (C 1 -C 8 ) alkyl, which can be interrupted by oxygen; or
Rd ) (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder OH- substituiertes Phenyl oder OH-substituiertes Phenyl-(CrC4)-alkyl oder OH-substituiertes (C3-C7)-Cγcloalkyl; R(2) 1-Morpholino, Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte (Cr C8)-Alkylkette, die unterbrochen sein kann durch Sauerstoff, eine Aminogruppe, welche gerade oder verzweigte (C-,-C8)- Alkylkette unsubstituiert oder substituiert ist durch einen substituierten oder unsubstituierten ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefeleatomen enthält; oder welche Alkylkette substituiert ist durch Phenyl, ggf ein- oder mehrfach substituiert mit (C|-C4) Alkoxy, gegebenenfalls substituiert durch OH, Alkylamino, Alkyl oder Phenyl; oder durch eine Aminocarbonylgruppe oder durch Hydroxy-, (C1-C4)-Alkoxygruppen, oder R(2) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyl, Alkoxy, eine Aminogruppe, die als Substituenten trägt:Rd) (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or OH-substituted phenyl or OH-substituted phenyl (C r C 4 ) alkyl or OH-substituted (C 3 -C 7 ) -Cγcloalkyl; R (2) 1-morpholino, hydrogen or a straight or branched (C r C 8 ) alkyl chain which can be interrupted by oxygen, an amino group which unsubstituted or substituted straight or branched (C -, - C 8 ) alkyl chain is by a substituted or unsubstituted mono- or polynuclear heterocycle which contains nitrogen, oxygen or sulfur atoms; or which alkyl chain is substituted by phenyl, optionally mono- or polysubstituted by (C | -C 4 ) alkoxy, optionally substituted by OH, alkylamino, alkyl or phenyl; or by an aminocarbonyl group or by hydroxy, (C 1 -C 4 ) alkoxy groups, or R (2) phenyl, unsubstituted or substituted by alkyl, alkoxy, an amino group which bears as substituents:
H, einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefelatome enthält, der unsubstituiert oder substituiert ist mit H, Hal oder (CrC4)-Alkyl; einen Phenylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Hal und OH; oder R(2) 1-Piperidino, unsubstituiert oder substituiert in 4-Stellung durch einen Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, (C,-C8) Alkyl, das seinerseits substituiert sein kann durch OH oder (C1 - C4)-Alkoxy oder einen (C1-C4)-alkoxysubstituierten Phenylrest; oder R{2) Amidino, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit Hal oder Alkyl; oder R(2) ein Acylrest einer aliphatischen, alicyclischen, aromatischen oder heteroaromatischen Carbonsäure, oder R(2) eine (0,-03) Alkylkette, die substituiert sein kann durch einen OH,H, a mono- or polynuclear heterocycle containing nitrogen, oxygen or sulfur atoms, which is unsubstituted or substituted with H, Hal or (C r C 4 ) alkyl; a phenyl radical, unsubstituted or substituted by a substituent selected from the group consisting of (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, Hal and OH; or R (2) 1-piperidino, unsubstituted or substituted in the 4-position by an acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid, (C, -C 8 ) alkyl, which in turn can be substituted by OH or (C1 - C4 ) Alkoxy or a (C 1 -C 4 ) alkoxy-substituted phenyl radical; or R {2) amidino which is unsubstituted or substituted with phenyl which is unsubstituted or substituted with Hal or alkyl; or R (2) is an acyl radical of an aliphatic, alicyclic, aromatic or heteroaromatic carboxylic acid, or R (2) is a (0, -03) alkyl chain which can be substituted by an OH,
Alkoxy oder Alkylreste tragenden Phenylrest. oder R(1 ) und R(2) gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinring, der unsubstituiert ist oder über eine (Cj-Cgl-Methylenkette einen ein- oder mehrkernigen Heterocyclus trägt, der Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefele enthält (DE 41 27 026 und DE 43 37 609). Hal F, Cl, Br oder I;Phenyl radical carrying alkoxy or alkyl radicals. or R (1) and R (2) together with the N atom to which they are attached, a piperazine ring which is unsubstituted or which carries a mono- or polynuclear heterocycle via a (C j -Cgl methylene chain) which is nitrogen, Contains oxygen or sulfur (DE 41 27 026 and DE 43 37 609) Hal F, Cl, Br or I;
IV. Indoloylguanidin-Derivate der FormelIV. Indoloylguanidine derivatives of the formula
Figure imgf000332_0001
Figure imgf000332_0001
worin bedeutenin what mean
R(2) Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C^CgJ-Alkyl, (C3-C7)-R (2) hydrogen, unsubstituted or substituted (C 1 -C 6 alkyl), (C 3 -C 7 ) -
Cycloalkyl, OH, (C1-C6)-Alkyl-O-, einen aromatischen Rest oder eineCycloalkyl, OH, (C 1 -C 6 ) alkyl-O-, an aromatic radical or one
Gruppe -CH2-R(20);Group -CH2-R (20);
R(20) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; Rd ) 1 bis 5 gleiche oder verschiedene Substituenten, die bedeuten:R (20) (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl; Rd) 1 to 5 identical or different substituents which mean:
Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C7)-Cycloalkγl, Halogen, -NO2, (C2-C8)- Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C- Atomen, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, eine aromatische Gruppe, eine der nachfolgend aufgeführten Gruppen: -OR(3), -NR(6)R(7) oder -S(O)nR(40);Hydrogen, unsubstituted or substituted (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkγl, halogen, -NO2, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, arylalkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 1 1 C atoms, -COOH, (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, an aromatic group, one of those listed below Groups: -OR (3), -NR (6) R (7) or -S (O) n R (40);
R(3) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)- Cycloalkyl, einen aromatischen Rest oder eine Gruppe -CH2-ROO) R(30) Alkenyl oder Alkinyl; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C2-C8)-Alkanoyl, eine Arylalkanoylgruppe mit bis zu 10 C-Atomen, eine Aroytgruppe mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe oder -CH2- R(60);R (3) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, substituted (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, an aromatic radical or a group -CH2-ROO) R (30) Alkenyl or alkynyl; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, unsubstituted or substituted (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 7 ) cycloalkyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, an arylalkanoyl group with up to 10 C atoms, an Aroyt group with up to 1 1 C atoms, an aromatic group or -CH2- R (60);
R(60) (C2-C6)-Alkenyl oder (C2-C6)-Alkinyl; oder R{6) und R(7) gemeinsam mit dem N-Atom ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann; n Null, 1 oder 2;R (60) (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 2 -C 6 ) alkynyl; or R {6) and R (7) together with the N atom form a 5-7-membered cyclic amine which may contain further heteroatoms in the ring; n zero, 1 or 2;
R{40) unsubstituiertes oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, oder eine aromatische Gruppe, oder eine Gruppe
Figure imgf000333_0001
R {40) unsubstituted or substituted (C r C 8 ) alkyl, or an aromatic group, or a group
Figure imgf000333_0001
A Sauerstoff , -S(O)n- oder -N(R50)-;A oxygen, -S (O) n - or -N (R50) -;
R(50) Wasserstoff oder (CrC8)-Alkyl; R' Wasserstoff, unsubstituiertes oder substituiertes (C,-C8)-R (50) is hydrogen or (C r C 8 ) alkyl; R 'is hydrogen, unsubstituted or substituted (C, -C 8 ) -
Alkyl, worin der Ring einen gesättigten 3 - 8 gliedrigen Heterocyclus mit einem N-atom repräsentiert, besagtes substituiertes Alkyl eine oder mehrere Gruppen trägt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, -OH, (CrC6)-Alkoxy, -CN, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Arylalkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 1 1 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -CONR(4)(R5), R(4) und R(5) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (CrC8)-Alkyl; oder R(4) und R(5) miteinander verbunden und bilden zusammen ein 5 - 7-gliedriges cyclisches Amin, das noch weitere Heteroatome im Ring enthalten kann, oder besagtes substituiertes Alkyl eine Gruppe s % _„Alkyl, in which the ring represents a saturated 3-8 membered heterocycle with one N atom, said substituted alkyl carries one or more groups selected from the group consisting of halogen, -OH, (C r C 6 ) alkoxy, -CN, -COOH, (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 8 ) -Alkanoyl, arylalkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 1 1 C atoms, an aromatic group, -CONR (4) (R5), R (4) and R (5) identical or different hydrogen or (C r C 8 ) alkyl; or R (4) and R (5) are bonded to one another and together form a 5-7-membered cyclic amine which may also contain further heteroatoms in the ring, or said substituted alkyl forms a group s% _ "
-A-<£H >r-A- <£ H > r
trägt, worin bedeuten:in which mean:
E ein N-Atom oder eine CH-Gruppe;E is an N atom or a CH group;
R" Wasserstoff, unsubstituiertes oder mit OH substituiertes (CrC8)- Alkyl oder substituiertes (CrC8)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, -CN, -COOH, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, (C2-C8)-Alkanoyl, Aralkanoyl mit bis zu 10 C-Atomen, Aroyl mit bis zu 11 C-Atomen, eine aromatische Gruppe, -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5); R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C8)-Alkyl; wobei das cyclische System der FormelR "is hydrogen, unsubstituted or substituted by OH (C r C 8 ) alkyl or substituted (C r C 8 ) alkyl, (C r C 6 ) alkoxy, -CN, -COOH, (C 2 -C 6 ) -Alkoxycarbonyl, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, aralkanoyl with up to 10 C atoms, aroyl with up to 11 C atoms, an aromatic group, -NR (6) R (7), -CONR (4) R (5); R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 8 ) -alkyl; the cyclic system of the formula
-A-Cπ-A-Cπ
ein 3 - 8 gliedriges gesättigtes aliphatisches oder heterocγclisches Ringsystem mit einem N-Atom bedeutet,is a 3- to 8-membered saturated aliphatic or heterocyclic ring system with one N atom,
und wobei die erwähnten aromatischen Gruppen einen Arylrest mit bis zu 10 C- Atomen, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylrest mit 1 -4 N-Atomen, eine 5- oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe enthaltend 1 oder 2 N-Atome und ein Heteroatom in der Bedeutung von Sauerstoff oder Schwefel, oder Furyl bedeuten, und wobei die erwähnten Arylreste unsubstituiert oder substituiert sein können durch unsubstituiertes (C1-C8)-Alkyl oder substituiertes (C.,-C8)-Alkyl, Halogen,and wherein the aromatic groups mentioned have an aryl radical with up to 10 C atoms, a 5- or 6-membered heteroaryl radical with 1 -4 N atoms, a 5- or 6-membered heteroaryl group containing 1 or 2 N atoms and a Heteroatom in the meaning of oxygen or sulfur, or furyl, and where the aryl radicals mentioned can be unsubstituted or substituted by unsubstituted (C 1 -C 8 ) -alkyl or substituted (C 1 -C 8 ) -alkyl, halogen,
-NO2, (C2-C6)-Alkoxycarbonyl, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5),-NO 2 , (C 2 -C 6 ) alkoxycarbonyl, COOH, -OR (3), NR (6) R (7), -CONR (4) R (5),
-SO2NR(6)R(7) oder S(O)nR(40), wobei R(1 ) und der Guanidinocarbonylrest an einer beliebigen Stelle des 5- oder-SO 2 NR (6) R (7) or S (O) n R (40), where R (1) and the guanidinocarbonyl radical at any point on the 5- or
6-gliedrigen Rings des Indolsystems stehen können, sowie die zugehörigen pharmazeutisch verträglichen Salze;6-membered ring of the indole system, and the associated pharmaceutically acceptable salts;
V. Heterocyclische Guanidin-Derivate der FormelV. Heterocyclic guanidine derivatives of the formula
Figure imgf000335_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000335_0001
in which mean:
X -O-, -S-, -NH-, -N[(CrC4)-Alkyl]- oder -N(Phenyl)-;X -O-, -S-, -NH-, -N [(C r C 4 ) alkyl] - or -N (phenyl) -;
Rd ), R(2) und R(3)Rd), R (2) and R (3)
Wasserstoff, Halogen, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkyl-O-, Phenyl, Benzyl; oder zwei der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) zusammen mit einer Seite des Benzosystems einen 4 - 6-gliedrigen carbocyclischen Ring; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C12)-Alkyl, Benzhydryl, Aralkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten aus den Gruppen Halogen, (C1-C4)-Alkyl, (CrC4)- Alkyl-O- oder -CF3, -(CH2)m-CH2-T, m Null bis 3; T -CO-O-T(1 );Hydrogen, halogen, (C r C 4 ) alkyl, (C r C 4 ) alkyl-O-, phenyl, benzyl; or two of the substituents R (1), R (2) and R (3) together with one side of the benzo system form a 4-6-membered carbocyclic ring; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, (C, -C 12 ) -alkyl, benzhydryl, aralkyl, which is unsubstituted or substituted by one or more substituents from the groups halogen, (C 1 -C 4 ) - Alkyl, (C r C 4 ) - alkyl-O- or -CF 3 , - (CH 2 ) m -CH2-T, m zero to 3; T -CO-OT (1);
Td ) Wasserstoff oder (C1 -C4)-Alkyl;Td) hydrogen or (C1 -C4) alkyl;
Cy einen benzokondensierten ungesättigten oder Dihydro-5-RingheterocyclusCy is a benzo-fused unsaturated or dihydro-5 ring heterocycle
££
Figure imgf000336_0001
# 4 einen Naphthylrest oder ein Dihydro- oder Tetrahydronaphthylrest
Figure imgf000336_0001
# 4 a naphthyl residue or a dihydro or tetrahydronaphthyl residue
Figure imgf000336_0002
3p
Figure imgf000336_0002
3p
Z N- oder CH; einen Thienylrest x^x^'6'Z N or CH; a thienyl residue x ^ x ^ ' 6 '
-&= R(7)- & = R (7)
•s • see
R(6) Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC10)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenoxy, (CrC10)-Alkyloxymethyloxy- oder -(O)nS-R{9); R(9) (C,-C10)-Alkyl, Thienyl, Pyridyl-, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl oder Phenyl, die unsubstituiert oder ein- oder zweifach substituiert sind mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkyl-O-; R(7) und R(8)R (6) hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) -alkyl, (C r C 10 ) -alkyl-O-, phenoxy, (C r C 10 ) -alkyloxymethyloxy- or - (O) n SR { 9); R (9) (C, -C 10 ) alkyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl or phenyl, which are unsubstituted or mono- or disubstituted with halogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C 1 -C 4 ) alkyl-O-; R (7) and R (8)
Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (CrC10)-Alkyl, (CrC10)-Alkyl-O-, Phenyl, Phenoxy oder (C^C^l-Alkoxymethyloxy; oder Cy Phenyl, das unsubstituiert ist oder ein- oder zweifach substituiert ist mit Halogen, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Alkyl-O-; oder Cy -Gr-Am;Hydrogen, halogen, hydroxy, (C r C 10 ) -alkyl, (C r C 10 ) -alkyl-O-, phenyl, phenoxy or (C ^ C ^ l-alkoxymethyloxy; or Cy phenyl, which is unsubstituted or mono- or disubstituted with halogen, (C r C 4 ) -alkyl or (C r C 4 ) -alkyl-O-; or Cy -Gr-Am;
Gr -R{13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q.-; R(13)R(14)- oder -R(15)-; R(12) eine Einfachbindung, -O-, -(O)nS-, -CO- oder -CONH-; R(13) eine Einfachbindung, Phenyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl,Gr -R {13) -R (12) - (CH 2 ) q -C [W] [W (1)] - (CH 2 ) q .-; R (13) R (14) - or -R (15) -; R (12) is a single bond, -O-, - (O) n S-, -CO- or -CONH-; R (13) is a single bond, phenyl, thienyl, pyridyl, thiazolyl,
Thiadiazolyl, Imidazolyl oder Pyrazolγl; R(14) eine Einfachbindung SO2S R(15) (C2 - C10)-Alkenyl- oder (C2-C10)-Alkinyl; W und W(1) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl; oder W und Wd ) miteinander cyclisch verbunden einen (C3-C8>- Kohlenwasserstoffring; q und q'Thiadiazolyl, imidazolyl or pyrazolγl; R (14) is a single bond SO2S R (15) (C 2 - C 10) alkenyl or (C 2 -C 10) alkynyl; W and W (1) independently of one another are hydrogen, (C 1 -C 4 ) -alkyl; or W and Wd) cyclically bonded to one another a (C 3 -C 8 > - hydrocarbon ring; q and q '
Null bis 9; Am -NR(10)R(1 1 );Zero to 9; Am -NR (10) R (1 1);
RdO) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder Benzyl,RdO) hydrogen, (C r C 4 ) -alkyl or benzyl,
Rd D (CrC4)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl; oderRd D (C r C 4 ) alkyl, phenyl or benzyl; or
Rd O) und R(11 ) gemeinsam eine (C3-C10)-Alkylengruppe, die unsubstituiert ist oder substituiert mit -COOH, (C,- C5)-Alkoxycarbonyl, (C2-C4)-Hydroxyalkylen oder Benzyl; oderRd O) and R (11) together form a (C 3 -C 10 ) alkylene group which is unsubstituted or substituted with -COOH, (C, - C 5 ) alkoxycarbonyl, (C 2 -C 4 ) hydroxyalkylene or benzyl ; or
Am Pyrrolyl, Pyridyl, Pyrazolyl, Morpholinyl, Dihydropyridyl, Tetrahydropyridyl, Chinuclidinyl, Imidazolyl, 3- Azabicyclo[3.2.1 joctyl, das unsubstituiert ist oder substituiert mit (C1-C4)-Alkyl, oderAm pyrrolyl, pyridyl, pyrazolyl, morpholinyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridyl, quinuclidinyl, imidazolyl, 3-azabicyclo [3.2.1 joctyl, which is unsubstituted or substituted with (C 1 -C 4 ) alkyl, or
Am Azabicyclo[3.2.2]nonyI; oderAt azabicyclo [3.2.2] nonyI; or
Am eine Piperazingruppe der Formel
Figure imgf000338_0001
Am a piperazine group of the formula
Figure imgf000338_0001
R(1 6) Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Tolyl, Methoxyphenyl, Halophenyl, Diphenylmethylen, Benzyl oder Pyridyl; oderR (1 6) hydrogen, (C r C 4 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, phenyl, tolyl, methoxyphenyl, halophenyl, diphenylmethylene, benzyl or pyridyl; or
Am eine Azidogruppe -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1 )]-(CH2)q'-N3; t Null oder 1 ; wobei W und W{1 ) die vorher angegebene Bedeutung besitzen; sowie die optischen Enantiomeren und die pharmakologisch verträglichen Salze.Am an azido group - (O) t - (CH2) qC [W] [W (1)] - (CH2) q'-N3; t zero or 1; where W and W {1) have the meaning given above; as well as the optical enantiomers and the pharmacologically acceptable salts.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß verwendet werden: r) Benzokondensierte 5-Ringheterocyclen der Formel I3. Use according to claim 1, characterized in that the following are used: r) benzo-fused 5-ring heterocycles of the formula I.
—-
Figure imgf000338_0002
worin bedeuten:
Figure imgf000338_0002
in which mean:
X N oder CR(6);X N or CR (6);
Y Sauerstoff, S oder NR(7);Y is oxygen, S or NR (7);
A, B gemeinsam eine Bindung oderA, B together a bond or
A, B beide Wasserstoff, sofern gleichzeitig X gleich CR(6) und Y gleich NR(7) sind; einer der Substituenten R(1 ) bis R(6) eine -CO-N = C(NH2)2-Gruppe;A, B are both hydrogen, provided that X is simultaneously CR (6) and Y is NR (7); one of the substituents R (1) to R (6) is a -CO-N = C (NH 2 ) 2 group;
BERICHTIGTES BLATT (REGEL 91) ISA/EP — eils anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)CORRECTED SHEET (RULE 91) ISA / EP - other substituents R (1) to R (6)
Wasserstoff, F, Cl, Br, I oder (CrC6)-Alkyl; zwei der anderen Substituenten R(1 ) bis R(6)Hydrogen, F, Cl, Br, I or (C r C 6 ) alkyl; two of the other substituents R (1) to R (6)
CN, NO2, N3, (CrC4)-Alkyloxy oder CF3; einem der anderen Substituenten R(8)-CnH2n-Z-; n Null bis 10; wobei die Alkylenkette -CnH2n- geradkettig oder verzweigt ist und wobei ein C-Atom durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; R(8) Wasserstoff, (C2-C6)-Alkenyl oder (C3-C10)-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder durch 1 bis 4 Methylgruppen oder eine OH-Gruppe substituiert ist, oder eine Ethylengruppe - CH = CH- enthalten kann, und worin eine Methylengruppe durch ein Sauerstoff- oder S-Atom oder durch ein N-Atom ersetzt sein kann; oder R(8) Phenyl, unsubstituiert oder substituiert durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, CF3,CN, NO 2 , N 3 , (C r C 4 ) alkyloxy or CF 3 ; one of the other substituents R (8) -C n H 2n -Z-; n zero to 10; wherein the alkylene chain -C n H 2n - is straight-chain or branched and where a C atom can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; R (8) is hydrogen, (C 2 -C 6 ) alkenyl or (C 3 -C 10 ) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted by 1 to 4 methyl groups or an OH group, or an ethylene group - CH = CH- and wherein a methylene group can be replaced by an oxygen or S atom or by an N atom; or R (8) phenyl, unsubstituted or substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, CF 3 ,
CH3-S(O)s- oder R(9)-Wy-; s Null, 1 oder 2;CH 3 -S (O) s - or R (9) -W y -; s zero, 1 or 2;
R(9) H, Methyl, Ethyl,R (9) H, methyl, ethyl,
W Sauerstoff oder NRdO);W oxygen or NRdO);
RdO) H oder Methyl; y Null oder 1 ; oder R(8) CmF2m + 1 ; m 1 bis 3; oder R(8) 1 - oder 2-Naphthyl, Pyridyl, Chinolyl oder Isochinolyl; z -CO-, -CH2- oder -(CR(1 1 )(OH)]q-; q 1 , 2 oder 3;RdO) H or methyl; y zero or 1; or R (8) C m F 2m + 1 ; m 1 to 3; or R (8) 1- or 2-naphthyl, pyridyl, quinolyl or isoquinolyl; z -CO-, -CH 2 - or - (CR (1 1) (OH)] q -; q 1, 2 or 3;
R(1 1 ) H oder Methyl; oderR (1 1) H or methyl; or
Z Sauerstoff oder -NR(12)-;Z oxygen or -NR (12) -;
R(12) H oder Methyl; oderR (12) H or methyl; or
Z -S(O)s-; s Null, 1 oder 2; oderZ -S (O) s -; s zero, 1 or 2; or
Z -SO2-NR(13)-;Z -SO 2 -NR (13) -;
R(13) H oder (CrC4)-Alkyl;R (13) H or (C r C 4 ) alkyl;
R(7) Wasserstoff, (CrC10)-Alkyl, (C2-C10)-Alkenyl oder R(8)-CnH2n-; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (7) hydrogen, (C r C 10 ) alkyl, (C 2 -C 10 ) alkenyl or R (8) -C n H 2n -; and their pharmaceutically acceptable salts;
v) Acylguanidine der Formel Iv) Acylguanidines of the formula I.
Figure imgf000340_0001
Figure imgf000340_0001
worin bedeuten:in which mean:
X Carbonyl, Sulfonyl,X carbonyl, sulfonyl,
Rd ) H, (CrC8rAlkyl, unsubstituiert oder durch Hydroxy substituiert, (C3-C8)-Cycloalkγl, Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino,Rd) H, (C r C 8r alkyl, unsubstituted or substituted by hydroxy, (C 3 -C 8 ) -cycloalkγl, phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino,
Methylamino oder Dimethylamino, R(2) H, (CrC4)-Alkyl, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; w) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkylcarbonsäure- guanidide der Formel IMethylamino or dimethylamino, R (2) H, (C r C 4) alkyl, and their pharmaceutically acceptable salts; w) phenyl-substituted alkylcarboxylic acid guanidides of the formula I which carry perfluoroalkyl groups
ΛΛ
Figure imgf000341_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000341_0001
in which mean:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OR(6), (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OR (6), (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl,
Or(CH2)aCbF2b + 1 oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(6) Wasserstoff, <CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl,R (6) hydrogen, <C r C 8 ) -alkyl, (C 3 -C 8 ) -alkenyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl,
Phenyl oder Benzyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10);Phenyl or benzyl, where the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10);
R(9) und RdO)R (9) and RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl;
R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R{6) definiert;R (7) and R (8) are independently defined as R {6);
R(B) unabhängig wie R(A) definiert;R (B) is independently defined as R (A);
X 1 , 2 oder 3;X 1, 2 or 3;
Rd ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, -Ot(CH2)dCeF2e + 1 , F, Cl,Rd) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, -O t (CH 2 ) d C e F 2e + 1 , F, Cl,
Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) und R(B) eine -Ot(CH2)dCβF2β + 1 oder eine Or(CH2)aCbF2b + 1-Gruppe ist, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (2), R (3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); but under the condition that at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4), R (5), R (A) and R (B) has an -O t (CH 2 ) d is C β F 2β + 1 or an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 group, and their pharmaceutically acceptable salts;
y) Bizyklische Heteroaroylguanidine der Formel Iy) bicyclic heteroaroylguanidines of the formula I.
Figure imgf000342_0001
worin bedeuten:
Figure imgf000342_0001
in which mean:
T, U, V. W, X, Y und Z unabhängig voneinander Stickstoff oder Kohlenstoff; jedoch mit der Einschränkung, daß X und Z nicht gleichzeitig Stickstoff sind, und daß T, U, V, W, X, Y und Z keinen Substituenten tragen, wenn sie Stickstoff sind, und daß nicht mehr als vier von ihnen gleichzeitig Stickstoff sind, Rd ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, (CrC3)-Alkyl, (CrC3)- Perfluoralkyl, OR(8), NR(8)R(9) oder C( = O)N = C(NH2)2; R(8) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl, oder R(8) und R(9) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3), R(4), R{5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C=N, X|<-{CH2)p- (CqF2q + 1 ), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(1 1 )-CO- oder R(12)R(13)N-SO2-, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist; X Sauerstoff, S oder NR(14);T, U, V. W, X, Y and Z independently of one another nitrogen or carbon; but with the restriction that X and Z are not nitrogen at the same time, and that T, U, V, W, X, Y and Z have no substituent when they are nitrogen and that no more than four of them are nitrogen at the same time, Rd) and R (2) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, (C r C 3 ) alkyl, (C r C 3 ) - perfluoroalkyl, OR (8), NR (8) R (9) or C (= O) N = C (NH 2 ) 2 ; R (8) and R (9) independently of one another are hydrogen or (C 1 -C 3 ) -alkyl, or R (8) and R (9) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is a CH 2 group by oxygen, S , NH, N-CH 3 or N-benzyl can be replaced; R (3), R (4), R {5), R (6) and R (7) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C = N, X | < - {CH 2 ) p - (C q F 2q + 1 ), R (10a) -SO bm , R (10b) R ( 10c) N-CO, R (1 1) -CO- or R (12) R (13) N-SO 2 -, the perfluoroalkyl group being straight-chain or branched; X is oxygen, S or NR (14);
R{14) H oder CrC3)-Alkyl; bm Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; k Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;R {14) H or C r C 3 ) alkyl; bm zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; k zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(10a), Rd Ob), R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander(C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)-Alkenyl,R (10a), Rd Ob), R (1 1) and R (12) independently of one another (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl,
-CnH2n-R(15) oder (CrC8)-Perfluoralkyl; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;-C n H 2n -R (15) or (C r C 8 ) perfluoroalkyl; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(15) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)R (15) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R ( 17); R (16) and R (17)
H oder CrC4-Alkyl; oder RdOb), R(11 ) und R(12)H or C r C 4 alkyl; or RdOb), R (11) and R (12)
Wasserstoff; RdOc) und R(13) unabhängig Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder RdOb) und R(10c) sowie R(12) und R(13) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eineHydrogen; RdOc) and R (13) independently are hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or RdOb) and R (10c) and R (12) and R (13) together 4 or 5 methylene groups, one of which
CH2-Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R{3), R(4), R(5), R{6) und R(7) unabhängig voneinander (C1-C8)-Alkyl, -Ca(H2a|R(18) oder (C3-C8)- Alkenyl; al Null, 1 oder 2;CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; or R {3), R (4), R (5), R {6) and R (7) independently of one another (C 1 -C 8 ) alkyl, -C a ( H 2a | R (18) or (C 3 -C 8 ) alkenyl; al zero, 1 or 2;
R(18) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(19a)R(19b); R(19a) und R(19b)R (18) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (19a) R (19b); R (19a) and R (19b)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R{7) unabhängig voneinander (C.,-C9)-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino oder Dimethylamino; oderHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R {7) independently of one another (C., - C 9 ) heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted is with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino or dimethylamino; or
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinanderR (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another
Figure imgf000344_0001
Figure imgf000344_0001
oder {CMOH)llt-{CHJ)<ιr(CHOH)M-R(24)or {CMOH) llt - {CH J ) <ιr (CHOH) M -R (24)
n-{CHO«)„-<CHt).,-<CM0»)€k-tUS)
Figure imgf000344_0002
Y Sauerstoff, -S- oder -NR(22)-; h, ad, ah unabhängig voneinander Null oder 1 ; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap und ak unabhängig voneinander Null, 1 , 2, 3 oder 4; wobei jedoch jeweils h, i und k nicht gleichzeitig Null, ad, ae und ag nicht gleichzeitig Null sowie ah, ao und ak nicht gleichzeitig Null sind, R(23), R(24) R{25) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff oder (C1-C3)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander SR(29), -OR(30), -NR(31 )R(32) odern- {CHO «)„ - <CH t )., - <CM0 ») € k -tUS)
Figure imgf000344_0002
Y is oxygen, -S- or -NR (22) -; h, ad, ah independently of one another zero or 1; i, j, k, ae, af, ag, ao, ap and ak independently of one another zero, 1, 2, 3 or 4; However, where h, i and k are not simultaneously zero, ad, ae and ag are not simultaneously zero and ah, ao and ak are not simultaneously zero, R (23), R (24) R {25) and R (22) independently from each other hydrogen or (C 1 -C 3 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another SR (29), -OR (30), -NR (31) R (32) or
-CR(33)R(34)R(35);-CR (33) R (34) R (35);
R(29), R(30), R(31 ) und R(33) unabhängig voneinander -CaH2a-(C,-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; a Null, 1 oder 2;R (29), R (30), R (31) and R (33) independently of one another -C a H 2a - (C, -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group Group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; a zero, 1 or 2;
R(32), R(34) und R(35) unabhängig voneinander wie R(29) definiert oder Wasserstoff, (C^R (32), R (34) and R (35) are independently defined as R (29) or hydrogen, (C ^
C4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; oderC 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; or
R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinanderR (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another
Figure imgf000345_0001
R(96), R(97) und R(98) unabhängig voneinander (C^CgJ-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 bis 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino, Dimethylamino oder Benzyl; W Sauerstoff, S oder NR(36)-; R(36) H oder (CrC4)-Alkyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(46)X(1 )-;
Figure imgf000345_0001
R (96), R (97) and R (98) independently of one another (C ^ CgJ heteroaryl which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino, dimethylamino or benzyl; W oxygen, S or NR (36) -; R (36) H or (C r C 4 ) alkyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (46) X (1) -;
Xd ) Sauerstoff, S, NR(47), (D = O)A- oder NR(48)C = MNU )R(49)-; M Sauerstoff oder Schwefel; A Sauerstoff oder NR(50); D C oder SO; R(46) (CrC8)-Alkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (CH2)bCdF2d + 1 oder -CxH2x-R(51 ); b Null oder 1 ; d 1 , 2, 3, 4, 5, 6 oder 7; x Null, 1 , 2, 3 oder 4;Xd) oxygen, S, NR (47), (D = O) A- or NR (48) C = MN U) R (49) -; M oxygen or sulfur; A oxygen or NR (50); DC or SO; R (46) (C r C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (CH 2 ) b C d F 2d + 1 or -C x H 2x -R (51); b zero or 1; d 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7; x zero, 1, 2, 3 or 4;
R(51 ) (C3-C8)-Cycloalkyl, Phenyl, Biphenylyl oder Naphthyl, wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(52)R(53); R(52) und R(53)R (51) (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, phenyl, biphenylyl or naphthyl, the aromatics being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (52) R (53); R (52) and R (53)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(47), R(48) und R{50) unabhängigHydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (47), R (48) and R {50) independently
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(49) definiert wie R(46); oder R(46) und R(47) beziehungsweise R(46) und R(48) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2-Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (49) defines like R (46); or R (46) and R (47) or R (46) and R (48) together have 4 or 5 methylene groups, one of which is CH 2 -
Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei A und N(*' an den Phenylkern des Heteroaroylguanidin- Grundkörpers gebunden sind; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70) oder -CR(54)R(55)OH, -C≡CR(56), -CR(58) = CR(57) oder -[CR(59)R(60)]U-CO-[CR(61 )R(62)]V-R(63); R(64), R(65), R(66), R(67) und R(69) gleich oder verschiedenGroup can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; where A and N ( * 'are bonded to the phenyl nucleus of the heteroaroylguanidine base body; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another -SR (64), -OR (65), -NHR (66), -NR (67) R (68), -CHR (69) R (70) or -CR (54) R (55) OH, -C≡CR (56) , -CR (58) = CR (57) or - [CR (59) R (60)] U -CO- [CR (61) R (62)] V -R (63); R (64), R (65), R (66), R (67) and R (69) the same or different
-(CH2)y-(CHOH)2-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71 ) oder- (CH 2 ) y - (CHOH) 2 - (CH 2 ) aa - (CHOH) t -R (71) or
-(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R{72);- (CH 2 ) ab -O- (CH 2 -CH 2 O) ac -R {72);
R(71 ), und R(72) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; u 1 , 2, 3 oder 4; v Null, 1 , 2, 3 oder 4; y, z, aa gleich oder verschieden Null, 1 , 2, 3 oder 4; t 1 , 2, 3 oder 4;R (71) and R (72) independently of one another are hydrogen or methyl; u 1, 2, 3 or 4; v zero, 1, 2, 3 or 4; y, z, aa the same or different zero, 1, 2, 3 or 4; t 1, 2, 3 or 4;
R(68), R(70), R{54) und R(55) gleich oder verschieden Wasserstoff oder (C^CgJ-Alkyl; oder R(69) und R(70) beziehungsweise R(54) und R(55) zusammen mit dem sie tragenden Kohlenstoff-Atom ein <C3-C8)-R (68), R (70), R {54) and R (55), the same or different, are hydrogen or (C 1 -C 6 -C 6 -alkyl; or R (69) and R (70) or R (54) and R (55 ) together with the carbon atom carrying them a <C 3 -C 8 ) -
Cycloalkyl; R(63)Cycloalkyl; R (63)
Wasserstoff, (CrC6)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder -CeH2e-R(73); e Null, 1 , 2, 3 oder 4; R(56), R(57) und R(73) unabhängigHydrogen, (C r C 6 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or -C e H 2e -R (73); e zero, 1, 2, 3 or 4; R (56), R (57) and R (73) independently
Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(74)R(75); R(74) und R(75)Phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (74) R (75); R (74) and R (75)
Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(56), R(57) und R(73) unabhängigHydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (56), R (57) and R (73) independently
(C^CgJ-Heteroaryl, das unsubstituiert oder wie Phenyl substituiert ist; R(58), R(59), R(60), R{61 ) und R(62) Wasserstoff oder Methyl; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander R(76)-NH-SO2-; R(76) R(77)R(78)N-(C =Y')-;(C ^ CgJ heteroaryl which is unsubstituted or substituted like phenyl; R (58), R (59), R (60), R {61) and R (62) are hydrogen or methyl; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another R (76) -NH-SO 2 -; R (76) R (77) R (78) N- (C = Y ') -;
Y' Sauerstoff, S oder N-R{79); R(77) und R(78) gleich oder verschieden Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C6)- Alkenyl oder -CfH2f-R(80); f Null, 1 , 2, 3 oder 4;Y 'is oxygen, S or NR {79); R (77) and R (78) the same or different hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) alkenyl or -C f H 2f -R (80); f zero, 1, 2, 3 or 4;
R(80) (C5-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches unsubstituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methoxy und (C1-C4)-Alkyl; oder R{77) und R(78) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N- Benzyl ersetzt sein kann; R(79) wie R(77) definiert oder gleich Amidin; oder R(3), R(4), R(5), R(6) und R(7) unabhängig voneinander NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) oder -CnH2n-R(84d); n Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (80) (C 5 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methoxy and (C 1 -C 4 ) alkyl; or R {77) and R (78) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (79) is defined as R (77) or the same as amidine; or R (3), R (4), R (5), R (6) and R (7) independently of one another NR (84a) R (85), OR (84b), SR (84c) or -C n H 2n -R (84d); n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(84d) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methcxy und NR(16)R(17); R(16) und R(17)R (84d) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (16) R (17 ); R (16) and R (17)
Wasserstoff, oder C.,-C4-Alkyl; R(84a), R(84b), R(84c) und R(85) unabhängig voneinander Wasserstoff, (C,-C8)-Alkyl, (C1-C8)- Perfluoralkyl oder (CH2)ax-R(84g); ax Null, 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl; R (84a), R (84b), R (84c) and R (85) independently of one another are hydrogen, (C, -C 8 ) -alkyl, (C 1 -C 8 ) -perfluoroalkyl or (CH 2 ) ax -R (84g); ax zero, 1, 2, 3 or 4;
R(84g) (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(84u)R(84v); R(84u) und R(84v)R (84g) (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (84u) R ( 84v); R (84u) and R (84v)
Wasserstoff oder CrC4-Alkyl; oder R(84a) und R(85) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann, sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; ab) Perfluoralkylgruppen tragende phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure- guanidide der Formel IHydrogen or C r C 4 alkyl; or R (84a) and R (85) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl, and their pharmaceutically acceptable salts; ab) phenyl-substituted alkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I which carry perfluoroalkyl groups
Figure imgf000350_0001
Figure imgf000350_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(A) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR(6), (CrC8)-Alkyl, Or(CH2)aCbF2b + 1 , (C3-C8)-Cycloalkyl oder NR(7)R(8); r Null oder 1 ; a Null, 1 , 2, 3 oder 4; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (A) hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, OH, OR (6), (C r C 8 ) alkyl, O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 , (C 3 - C 8 ) cycloalkyl or NR (7) R (8); r zero or 1; a zero, 1, 2, 3 or 4; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(6) (C1-C8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (6) (C 1 -C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
H, (CrC4)-Alkyl oder (CrC4)-Perfluoralkyl; R(7) und R(8) unabhängig voneinander wie R(6) definiert; oder R(7) und R(8) gemeinsam 4 oder 5 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, Schwefel, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; R(B) unabhängig wie R(A) definiert; X Null, 1 oder 2; Y Null, 1 oder 2;H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (7) and R (8) are independently defined as R (6); or R (7) and R (8) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, sulfur, NH, N-CH 3 or N-benzyl; R (B) is independently defined as R (A); X is zero, 1 or 2; Y is zero, 1 or 2;
R(C) Wasserstoff, F. Cl, Br, I, CN, OR{12), (CrC8)-Alkyl, Op(CH2)fCgF2o + 1 oder (C3-C8)-Cycloalkyl; p Null oder 1 ; f Null, 1 , 2, 3 oder 4; g 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (C) hydrogen, F. Cl, Br, I, CN, OR {12), (C r C 8 ) alkyl, O p (CH 2 ) f C g F 2o + 1 or (C 3 -C 8 ) Cycloalkyl; p zero or 1; f zero, 1, 2, 3 or 4; g 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(12)R (12)
(CrC8)-Alkyl, (CrC4)-Perfluoralkyl, (C3-C8)-Alkenyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl; wobei die Aromaten Phenyl oder Benzyl nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(13)R(14); R(13) und R(14) unabhängig voneinander H, (CrC4)-Alkyl oder (Cr C4)-Perfluoralkyl; R(D) unabhängig wie R(C) definiert,(C r C 8 ) alkyl, (C r C 4 ) perfluoroalkyl, (C 3 -C 8 ) alkenyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl, phenyl or benzyl; wherein the aromatics phenyl or benzyl are unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (13) R (14); R (13) and R (14) independently of one another are H, (C r C 4 ) alkyl or (C r C 4 ) perfluoroalkyl; R (D) is independently defined as R (C),
R(1 ) Wasserstoff, (CrC8)-Alkyl, -Ot(CH2)dCβF2β+ 1, (C3-C8)-Cycloalkγl, F, Cl, Br, I oder CN; t Null oder 1 ; d Null, 1 , 2, 3 oder 4; e 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8;R (1) hydrogen, (C r C 8 ) alkyl, -O t (CH 2 ) d C β F 2β + 1 , (C 3 -C 8 ) cycloalkγl, F, Cl, Br, I or CN; t zero or 1; d zero, 1, 2, 3 or 4; e 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
R(2), R<3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander wie R(1 ) definiert; jedoch unter der Bedingung, daß mindestens einer der Substituenten R(A), R(B), R(C), R(D), R(1 ), R(2), R(4) oder R{5) eine Or(CH2)aCbF2b + 1-, Op(CH2)fCgF2β + 1- oder Ot(CH2)dCβF2β + r gruppe und R(3) keine Ot(CH2)dCβF2β + 1-gruppe ist; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (2), R <3), R (4) and R (5) are independently defined as R (1); however on the condition that at least one of the substituents R (A), R (B), R (C), R (D), R (1), R (2), R (4) or R {5) has an O r (CH 2 ) a C b F 2b + 1 -, O p (CH 2 ) f C g F 2β + 1 - or O t (CH 2 ) d C β F 2β + r group and R (3) no O t (CH 2 ) d is C β F 2β + 1 group; and their pharmaceutically acceptable salts;
ah) Benzoylguanidine der Formel Iah) Benzoylguanidines of the formula I
W V γ
Figure imgf000352_0001
worin bedeuten: einer der drei Substituenten R{1 ), R(2) und R(3)W V γ
Figure imgf000352_0001
in which: one of the three substituents R {1), R (2) and R (3)
R(6)-A-B-D-;R (6) -A-B-D-;
R(6) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine AminogruppeR (6) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
-NR(7)R(8), eine Amidinogruppe R(7)R(8)N-C[ = N-R(9)]- oder eine-NR (7) R (8), an amidino group R (7) R (8) N-C [= N-R (9)] - or one
GuanidinogruppeGuanidino group
V
Figure imgf000352_0002
V
Figure imgf000352_0002
R(7), R(8), R(9) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(7) und R(8) gemeinsam CaH2a; a 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von a = 5, 6 oder 7 eine Methylengruppe derR (7), R (8), R (9) and R (10) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (7) and R (8) together C a H 2a ; a 4, 5, 6 or 7; where in the case of a = 5, 6 or 7 a methylene group of
Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oderGroup C a H 2a through a heteroatom group O, SO m or
NR(1 1 ) ersetzt sein kann, oderNR (1 1) can be replaced or
R(8) und R(9) oder R(9) und R(10) oder R(7) und Rd O) eine Gruppe CaH2a; a 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von a = 3, 4 oder 5 eine Methylengruppe der Gruppe CaH2a durch eine Heteroatomgruppe O, SOm oder NR(1 1 ) ersetzt sein kann; m Null, 1 oder 2; R(1 1 ) Wasserstoff oder Methyl; oderR (8) and R (9) or R (9) and R (10) or R (7) and Rd O) a group C a H 2a ; a 2, 3, 4 or 5; where in the case of a = 3, 4 or 5 a methylene group of the group C a H 2a can be replaced by a hetero atom group O, SO m or NR (1 1); m zero, 1 or 2; R (1 1) hydrogen or methyl; or
R(6) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; ^ CbH2b; b 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CbH2b ein oder zwei Methylengruppen durch eine der Gruppierungen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm-, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2-R (6) a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; ^ C b H 2b ; b 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; wherein in group C b H 2b one or two methylene groups are selected by one of the groupings from the group consisting of -O-, -CO-, -CH [OR (20)] -, -SO m -, -NR (20) -, -NR (20) -CO-, -NR (20) -CO-NH-, -NR (20) -CO-NH-SO 2 -
( 0 ) „o(0) "o
IIII
- R ( 20 ) N -S - II t M R ( 1 9 ) l b b - R (20) N -S - II t MR (1 9) l bb
und -SOaa[NR(19)lbb- ersetzt sein können; und wobei in der Gruppe CbH2b eine Methylengruppe durchand -SO aa [NR (19) l bb - can be replaced; and wherein in group C b H 2b a methylene group
-CH-R(99) ersetzt sein kann, wobei R(99) gemeinsam mit-CH-R (99) can be replaced, where R (99) together with
R(7) einen Pyrrolidin- oder Piperidin-Ring bildet; aa 1 oder 2; bb 0 oder 1 ; aa + bb = 2;R (7) forms a pyrrolidine or piperidine ring; aa 1 or 2; bb 0 or 1; aa + bb = 2;
R(19) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen R(20) Wasserstoff oder Methyl;R (19) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms R (20) is hydrogen or methyl;
B einen Phenylen- oder Naphthylenrest,B is a phenylene or naphthylene radical,
Figure imgf000354_0001
Figure imgf000354_0001
R ( 1 3 ) R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, F, Cl, Br, J,R (1 3) R (12) and R (13) independently of one another are hydrogen, methyl, F, Cl, Br, J,
CF3 oder -SOw-R(14);CF 3 or -SO w -R (14);
R(14) Methyl oder NR(15)R(16);R (14) methyl or NR (15) R (16);
R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 ,R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or alkyl with 1,
2, 3 oder 4 C-Atomen; w Null, 1 oder 2;
Figure imgf000354_0002
d Null, 1 , 2, 3 oder 4;2, 3 or 4 carbon atoms; w zero, 1 or 2;
Figure imgf000354_0002
d zero, 1, 2, 3 or 4;
X -O-, -CO-, -CH[OR(21 )]-, -SOm- oder -NR(21 )-; f Null oder 1 ;X -O-, -CO-, -CH [OR (21)] -, -SO m - or -NR (21) -; f zero or 1;
R(21 ) Wasserstoff oder Methyl; m Null, 1 oder 2; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ) und R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, J, -CN, -(C1-C8)-Alkyl,R (21) is hydrogen or methyl; m zero, 1 or 2; and the other substituents R (1) and R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, J, -CN, - (C 1 -C 8 ) -alkyl,
-(C2-C8)-Alkenyl, -NR(35)R(36) oder R(17)-C0H2fl-Zh-; g Null, 1 , 2, 3 oder 4; h Null oder 1 ;- (C 2 -C 8 ) alkenyl, -NR (35) R (36) or R (17) -C 0 H 2fl -Z h -; g zero, 1, 2, 3 or 4; h zero or 1;
R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oderR (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; Z -O-, -CO-, -SOv- ,-NR(18)-, -NR(18)-CO-, -NR(18)-CO-NH- oderR (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; Z -O-, -CO-, -SO v -, -NR (18) -, -NR (18) -CO-, -NR (18) -CO-NH- or
-NR(18)-SO2-;-NR (18) -SO 2 -;
R(18) Wasserstoff oder Methyl; v Null, 1 oder 2;R (18) is hydrogen or methyl; v zero, 1 or 2;
R(17) Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3, 5 oder 6 C-Atomen oder CkF2k + 1-; k 1 , 2 oder 3, oder R(17) Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder R(17) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy, -NR(37)R(38), CH3SO2- und H2NO2S-; R(37) und R(38)R (17) is hydrogen, cycloalkyl having 3, 5 or 6 carbon atoms or C k F 2k + 1 -; k 1, 2 or 3, or R (17) pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or R (17) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy, - NR (37) R (38), CH 3 SO 2 - and H 2 NO 2 S-; R (37) and R (38)
Wasserstoff oder -CH3; R(4) und R{5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder -CrF2r + 1 ; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C- Atomen; 1 , 2, 3 oder 4;Hydrogen or -CH 3 ; R (4) and R {5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or -C r F 2r + 1 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms; 1, 2, 3 or 4;
sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze;and their pharmacologically acceptable salts;
ai) Indenoylguanidine der Formel Iai) Indenoylguanidines of the formula I.
9 )9)
Figure imgf000356_0001
Figure imgf000356_0001
I worin bedeuten:I in which:
R(1 ) und R(2) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen. O-Alkyl mitR (1) and R (2) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, cycloalkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms . O-alkyl with
1 , 2, 3 or 4 C-Atomen, O-C( = O)-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder1, 2, 3 or 4 carbon atoms, O-C (= O) -alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or
CmH2m-NR(12)R{13);C m H 2m -NR (12) R {13);
R(12) und R(13) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 or 4 C-R (12) and R (13) independently of one another hydrogen or alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-
Atomen; m Nuill, 2, 3 oder 4;Atoms; m nuill, 2, 3 or 4;
NH-C( = O)-NH2, C( = O)-O-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( =O)- NH2, C( =O)-NH-Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, C( = O)-N(Alkyl)2 mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in jeder Alkylgruppe, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, alkinyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Alkylaryl mit 1 , 2, 3 or 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, Alkenyl- aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkenylgruppe, Alkinyl-aryl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen in der Alkinylgruppe, C^C^alkyl-substituiertes aryl, C^C^Alkyl-heteroaryl, C-,- C4-Alkenyl-heteroaryl, Aminoalkyl-aryl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen in der Alkylgruppe, substituiertes Aryl, Heteroaryl und substituiertes heteroaryl; R(3), R(4), R(5) and R(6) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atomen, O-Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C- Atomen, Halogen, (wie F, Cl, Br, I), OH, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, O-Niederalkyl, O-Aryl, O- Niederalkyl-aryl, O-Substituiertes Aryl, O-Niederalkyl-substituiertes Aryl, O-C( =O)-CrC4-Alkyl-aryl, O-C{ =O)-NH-CrC4-Alkyl, O-C( =O)-N(CrC4- Alkyl)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C( =O)-CrC4-Alkyl, NH-C( = O)-NH2, COOH, C( = O)-O-CrC4-alkyl, C( = O)-NH2, C( = O)-NH-CrC4-Alkyl, C( = O)-N(CrC4-Alkyl)2, CrC4-COOH, C1-C4-Alkyl-C( = O)-O-C1-C4-alkyl, SO3H, SO2-Alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N-(Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl), C( = O)-R(11 ), CrC10-Alkyl-C( = O)-R{11 ), C2-C10-Alkenyl-C( = O)-R(11 ), C2-Cl0-Alkinyl-C( = 0)-R(1 1 ), NH-C( =O)-CrC10-Alkyl-C( = O)-R(1 1 ), O- CrCι rAlkyl-C( =O)-R(1 1 );NH-C (= O) -NH 2 , C (= O) -O-alkyl with 1, 2, 3 or 4 C-atoms, C (= O) - NH 2 , C (= O) -NH-alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, C (= O) -N (alkyl) 2 with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in each alkyl group, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkynyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, alkylaryl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in the alkyl group, Alkenyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms in the alkenyl group, alkynyl aryl with 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C -Atoms in the alkynyl group, C ^ C ^ alkyl-substituted aryl, C ^ C ^ alkyl-heteroaryl, C -, - C 4 -alkenyl-heteroaryl, aminoalkyl-aryl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms in the Alkyl group, substituted aryl, heteroaryl and substituted heteroaryl; R (3), R (4), R (5) and R (6) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, O- Alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms, halogen, (such as F, Cl, Br, I), OH, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, O-lower alkyl, O-aryl, O-lower alkyl-aryl, O-substituted aryl, O-lower alkyl-substituted aryl, OC (= O) -C r C 4 -alkyl aryl, OC {= O) -NH-C r C 4 alkyl, OC (= O) -N (C r C 4 alkyl) 2 , NO 2 , CN, CF 3 , NH 2 , NH-C (= O) -C r C 4 alkyl, NH -C (= O) -NH 2 , COOH, C (= O) -OC r C 4 -alkyl, C (= O) -NH 2 , C (= O) -NH-C r C 4 -alkyl, C (= O) -N (C r C 4 alkyl) 2 , C r C 4 COOH, C 1 -C 4 alkyl C (= O) -OC 1 -C 4 alkyl, SO 3 H, SO 2 -alkyl, SO 2 -alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2 , SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl), C (= O) -R (11), C r C 10 -alkyl-C ( = O) -R {11), C 2 -C 10 alkenyl-C (= O) -R (11), C 2 -C 10 -alkynyl-C (= 0) -R (1 1), NH- C (= O) -C r C 10 alkyl-C (= O) -R (1 1), O- C r C ι r alkyl-C (= O) -R (1 1);
R(11) CrC4-Alkyl, C.,-C4-Alkynyl, Aryl, substituiertes Aryl, NH2, NH-Cr C4-Alkyl, N-(CrC4-Alkyl)2, SO3H, SO2-alkyl, SO2-Alkylaryl, SO2-N- (Alkyl)2, SO2-N(Alkyl)(alkylaryl);R (11) C r C 4 alkyl, C., - C 4 alkynyl, aryl, substituted aryl, NH 2 , NH-C r C 4 alkyl, N- (C r C 4 alkyl) 2 , SO 3 H, SO 2 -alkyl, SO 2 -alkylaryl, SO 2 -N- (alkyl) 2 , SO 2 -N (alkyl) (alkylaryl);
X O, S oder NH;X O, S or NH;
R(7), R(8), R(9) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Alkylaryl; oderR (7), R (8), R (9) and RdO) independently of one another hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, alkylaryl; or
R(8) und R(9) gemeinsam Teil eines 5, 6 oder 7-gliedrigen heterocyclischen Rings;R (8) and R (9) together form part of a 5, 6 or 7-membered heterocyclic ring;
A abwesend oder eine ungiftige organische oder Mineralsäure. A absent or a non-toxic organic or mineral acid.
ak) Benzyloxycarbonylguanidine der Formel Iak) benzyloxycarbonylguanidines of the formula I.
«(2)«(2)
Figure imgf000358_0001
worin bedeuten: R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -Y-[4-R(8)-Phenyl], -Y-I3-R(8)-Phenyl] oder -Y-[2- R(8)-Phenyl], wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(96)R(97); R(96) und R(97) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Y eine Bindung, CH2, Sauerstoff, -S- oder -NR(9);
Figure imgf000358_0001
where: R (1), R (2) and R (3) independently of one another are -Y- [4-R (8) -phenyl], -Y-I3-R (8) -phenyl] or -Y- [ 2- R (8) -phenyl], the phenyl in each case being unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (96) R (97 ); R (96) and R (97) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Y is a bond, CH 2 , oxygen, -S- or -NR (9);
R(9) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(8) SOalNR(98)]bNR(99)R(10); a 1 oder 2; b 0 oder 1 ; a + b = 2; R(98), R(99) und RdO) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, Benzyl,R (9) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (8) SO a IN (98)] b NR (99) R (10); a 1 or 2; b 0 or 1; a + b = 2; R (98), R (99) and RdO) independently of one another hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, benzyl,
-(C2-C8)-Alkylen-NR(1 1 )R(12), (C2-C8)-Alkylen-NR(13)-(C2-- (C 2 -C 8 ) alkylene NR (1 1) R (12), (C 2 -C 8 ) alkylene NR (13) - (C 2 -
C8)-Alkylen-NR(37)R(38) oder (C0-C8)-Alkylen-CR(39)R(40)-C 8 ) alkylene NR (37) R (38) or (C 0 -C 8 ) alkylene CR (39) R (40) -
CR(41 )R(42)(C0-C8)-Alkylen-NR(43)R(44);CR (41) R (42) (C 0 -C 8 ) alkylene NR (43) R (44);
R(1 1 ), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) und R(44) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl: R(39), R(40), R(41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C,-C8)-Alkyl oder -(C0-C3)-Alkylen-Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, CI,-CF3, Methyl und Methoxy; oder R(99) und RdO) gemeinsam 4 - 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -N-CH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oderR (1 1), R (12), R (13), R (37), R (38), R (43) and R (44) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl or Benzyl: R (39), R (40), R (41) and R (42) independently of one another hydrogen, - (C, -C 8 ) -alkyl or - (C 0 -C 3 ) -alkylene-phenyl, where the phenyl is not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, CI , -CF 3 , methyl and methoxy; or R (99) and RdO) together 4-6 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -N-CH 3 or -N-benzyl; or
R(8) SOa[NR(98)]bNR(95)-C[ = N-R(94)]-NR(93)R(92); R(92), R(93), R{94) und R(95) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, l, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(CrC8)-Alkyl, -(C2-C8)-Alkenyl oder -fCH^Rd^; m Null, 1 oder 2;R (8) SO a [NR (98)] b NR (95) -C [= NR (94)] - NR (93) R (92); R (92), R (93), R {94) and R (95) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another are hydrogen, - (C r C 8 ) -alkyl, - (C 2 -C 8 ) -alkenyl or -fCH ^ Rd ^; m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander -Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, -Q-3-(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl oder -Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C = O)R(20)]-Phenyl, wobei das Phenyl jeweils unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 2 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, -CF3, Methyl, Hydroxy, Methoxy und -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; Q eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(18);Hydrogen or -CH 3 ; or R (1), R {2) and R (3) independently of one another -Q-4 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20)] - phenyl, -Q- 3- (CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R (20)] - phenyl or -Q-2 - [(CH 2 ) k -CHR (17) - (C = O) R ( 20)] - phenyl, where the phenyl is in each case unsubstituted or substituted with 1-2 substituents from the group F, Cl, -CF 3 , methyl, hydroxy, methoxy and -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; Q is a bond, oxygen, -S- or -NR (18);
R{18) Wasserstoff oder -(CrC4)-Alkyl; R(17) -OR(21 ) oder -NR(21 )R(22); R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl, -(C,- C8)-Alkanoyl, -(C1-C8)-Alkoxycarbonγl, Benzyl, Benzyloxycarbonyl; oderR {18) is hydrogen or - (C r C 4 ) -alkyl; R (17) -OR (21) or -NR (21) R (22); R (21) and R (22) independently of one another are hydrogen, - (C 1 -C 8 ) -alkyl, - (C, - C 8 ) -alkanoyl, - (C 1 -C 8 ) -alkoxycarbonyl, benzyl, benzyloxycarbonyl; or
R(21 ) Trityl; R(20) -OR(23) oder -NR(23)R(24);R (21) trityl; R (20) -OR (23) or -NR (23) R (24);
R(23), R(24) unabhängig voneinanderR (23), R (24) independently of one another
Wasserstoff, -(C1-C8)-Alkyl oder Benzyl; k Null, 1 , 2, 3 oder 4; oder Rd ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander (CT-Cgl-Heteroaryl, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 -3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3)Hydrogen, - (C 1 -C 8 ) alkyl or benzyl; k zero, 1, 2, 3 or 4; or Rd), R (2) and R {3) independently of one another (CT-Cgl heteroaryl, which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 -3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or Rd), R (2) and R (3)
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27); R{25) -CfH2f-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1-3 Substituenten aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; f Null, 1 oder 2;-SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27); R {25) -C f H 2f - (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; f zero, 1 or 2;
R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl, oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander (C1-C9)-Heteroaryl-N-Oxid, das über C oder N verknüpft ist und das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder Rd ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander -SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29) oderR (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or are hydrogen or (C r C 4 ) -alkyl, or R (1), R (2) and R (3) are independently of one another (C 1 - C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is linked via C or N and which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, Methylamino and dimethylamino; or Rd), R (2) and R (3) independently of one another -SR (28), -OR (28), -NR (28) R (29) or
-CR(28)R(29)R(30);-CR (28) R (29) R (30);
R(28) -C8H2ς-(CrC9)-Heteroaryl-N-Oxid, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; g Null, 1 oder 2; R(29), R(30) unabhängig voneinander wie R(28) definiert, Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl; oder R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, -C≡N, T-(CH2)h-R (28) -C 8 H 2ς - (C r C 9 ) heteroaryl-N-oxide which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy , Hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; g zero, 1 or 2; R (29), R (30) independently defined as R (28), hydrogen or (C r C 4 ) alkyl; or R (1), R (2) and R (3) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, -C≡N, T- (CH 2 ) h -
(CjF2i + 1). R(31 )SOr, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- oder R(45)R(46)N-SO2, wobei die Perfluoralkylgruppe geradkettig oder verzweigt ist;(C j F 2i + 1 ). R (31) SO r , R (32) R (33) N-CO-, R (34) -CO- or R (45) R (46) N-SO 2 , the perfluoroalkyl group being straight-chain or branched;
T eine Bindung, Sauerstoff, -S- oder -NR(47);T is a bond, oxygen, -S- or -NR (47);
I Null, 1 oder 2; h Null, 1 oder 2; i 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6;I zero, 1 or 2; h zero, 1 or 2; i 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
R(31 ), R(32), R(34) und R(45) unabhängig voneinander -(C1-C8)-Alkyl, -(C3-C6)Alkenyl,R (31), R (32), R (34) and R (45) independently of one another - (C 1 -C 8 ) alkyl, - (C 3 -C 6 ) alkenyl,
(CH2)nR(48) oder -CF3; n Null, 1 , 2, 3 oder 4;(CH 2 ) n R (48) or -CF 3 ; n zero, 1, 2, 3 or 4;
R(47) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Atomen;R (47) is hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms;
R(48> -(C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl, weiches nicht substituiert ist oder substituiert mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(49)R(50); R(49) und R(50)R (48> - (C 3 -C 7 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (49 ) R (50); R (49) and R (50)
Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R(32), R(34) und R<45)Hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R (32), R (34) and R <45)
Wasserstoff; R(33) und R(46) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; oder R{32) und R(33) sowie R(45) und R(46) gemeinsam 5 oder 6 Methylengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; oder R(1 ), R(2) und R{3) unabhängig voneinander R(51 )-A-G-D-;Hydrogen; R (33) and R (46) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; or R {32) and R (33) and R (45) and R (46) together have 5 or 6 methylene groups, one of which is a CH 2 group through oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N- Benzyl can be replaced; or R (1), R (2) and R {3) independently of one another R (51) -AGD-;
R(51 ) ein basischer protonierbarer Rest, d.h. eine AminogruppeR (51) is a basic protonatable residue, i.e. an amino group
-NR(52)R(53), eine Amidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]- oder eine Guanidinogruppe R(52)R(53)N-C[ = N-R(54)]-NR(55)-; R(52), R(53), R{54) und R(55) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4-NR (52) R (53), an amidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - or a guanidino group R (52) R (53) NC [= NR (54)] - NR (55) -; R (52), R (53), R {54) and R (55) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4
C-Atomen; oderCarbon atoms; or
R(52) und R(53) eine Gruppe CαH2α; α 4, 5, 6 oder 7; wobei im Falle von α = 5, 6 oder 7 ein C-Atom der Gruppe CαH2α durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR{56) ersetzt sein kann, oderR (52) and R (53) are a group C α H 2α ; α 4, 5, 6 or 7; where in the case of α = 5, 6 or 7 a C atom of the group C α H 2α can be replaced by a hetero atom group O, SO d or NR {56), or
R{53) und R(54) oder R(54) und R(55) oder R(52) und R(55) eine Gruppe CγH2γ; y 2, 3, 4 oder 5; wobei im Falle von y = 3, 4 oder 5 ein C-Atom der Gruppe CγH2γ durch eine Heteroatomgruppe O, SOd oder NR(56) ersetzt sein kann; d Null, 1 oder 2;R {53) and R (54) or R (54) and R (55) or R (52) and R (55) are a group C γ H 2γ ; y 2, 3, 4 or 5; in the case of y = 3, 4 or 5 a C atom of the group C γ H 2γ can be replaced by a hetero atom group O, SO d or NR (56); d zero, 1 or 2;
R(56) Wasserstoff oder Methyl; oder R(51 ) ein basisches heteroaromatisches Ringsystem mit 1 - 9 C-Atomen; A eine Gruppe CeH2β; e Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10; wobei in der Gruppe CβH2e ein C-Atom durch eine der Gruppierungen -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-, -NR(57)- CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- oder -NR(57)-SO2- ersetzt sein kann; r Null, 1 oder 2;R (56) is hydrogen or methyl; or R (51) is a basic heteroaromatic ring system with 1-9 C atoms; A is a group C e H 2β ; e zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10; where in the group C β H 2e a C atom is one of the groupings -O-, -CO-, -CH [OR (57)] -, -SO r -, -NR (57) -, -NR (57 ) - CO-, -NR (57) -CO-NH-, -NR (57) -CO-NH-SO 2 - or -NR (57) -SO 2 - can be replaced; r zero, 1 or 2;
G einen Phenylenrest,G is a phenylene radical,
Figure imgf000364_0001
Figure imgf000364_0001
R(58) und R(59) unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Methoxy, F, Cl, Br, J, CF3 oder -SOs-R(60); R(60) Methyl oder NR(61 )R(62); R(61 ) und R(62) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; D -CvH2v-Ew-; v Null, 1 , 2, 3 oder 4;R (58) and R (59) independently of one another hydrogen, methyl, methoxy, F, Cl, Br, J, CF 3 or -SO s -R (60); R (60) methyl or NR (61) R (62); R (61) and R (62) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; D -C v H 2v -E w -; v zero, 1, 2, 3 or 4;
E -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- oder -NR(63)-; w Null oder 1 ; aa Null, 1 oder 2E -O-, -CO-, -CH [OR (63)] -, -SO aa - or -NR (63) -; w zero or 1; aa zero, 1 or 2
R(63) Wasserstoff oder Methyl, oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander -CF2R(64), -CF[R(65)](R(66)], -CF((CF2)q- CF3)][R(65)], -C[(CF2)p-CF3] = CR(65)R(66); R<64) Alkyl mit 1 ,2,3 oder 4 C-Atomen oder Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6 oder 7 C-Atomen; R(65) und R(66) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; q Null, 1 oder 2; p Null, 1 oder 2; oder R(1 ), R{2) und R(3) unabhängig voneinander -OR(67) oder -NR(67)R(68); R(67) und R(68) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(67) und R(68) gemeinsam 4, 5, 6 oder 7 Methγlengruppen, von denen eine CH2-R (63) is hydrogen or methyl, or R (1), R {2) and R (3) independently of one another -CF 2 R (64), -CF [R (65)] (R (66)], -CF ((CF 2 ) q - CF 3 )] [R (65)], -C [(CF 2 ) p -CF 3 ] = CR (65) R (66); R <64) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or cycloalkyl with 3, 4, 5, 6 or 7 carbon atoms; R (65) and R (66) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; q zero, 1 or 2; p zero, 1 or 2; or R (1), R {2) and R (3) independently of one another -OR (67) or -NR (67) R (68); R (67) and R (68) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (67) and R (68) together 4, 5, 6 or 7 methylene groups, one of which is CH 2 -
Gruppe durch Sauerstoff, -S-, SO2, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(69), -NR(70)R(71 ) oder -C2F22 + 1 ; R(69), R(70) und R(71 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2 oder 3 C-Group can be replaced by oxygen, -S-, SO 2 , -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (69), -NR (70) R (71) or -C 2 F 22 + 1 ; R (69), R (70) and R (71) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms.
Atomen; z 1 , 2, 3 oder 4;Atoms; z 1, 2, 3 or 4;
R(6i und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; X Sauerstoff oder NR(72);R (6i and R (7) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; X is oxygen or NR (72);
R(72) Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; al) Fluorphenylgruppen tragende Alkenylcarbonsäure-guanidide der FormelR (72) is hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts; al) fluorophenyl group-bearing alkenylcarboxylic acid guanidides of the formula
Figure imgf000366_0001
Figure imgf000366_0001
worin bedeuten:in which mean:
R(6) Wasserstoff, (C1-C8)-Alkyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, wobei die Phenylgruppe nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(9)R(10); R(9) und RdO)R (6) is hydrogen, (C 1 -C 8 ) alkyl, (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, the phenyl group not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl , CF 3 , methyl, methoxy and NR (9) R (10); R (9) and RdO)
Wasserstoff, (CrC4)-Alkyl oder (C1-C4)-Perfluoralkyl; R<7) unabhängig wie R(6) definiert; Rd ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff oder F; wobei jedoch mindestens einer der Reste R(1 ), R(2), R{3), R(4) und R(5) Fluor sein muß; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Hydrogen, (C r C 4 ) alkyl or (C 1 -C 4 ) perfluoroalkyl; R <7) is independently defined as R (6); Rd), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen or F; however, at least one of the radicals R (1), R (2), R {3), R (4) and R (5) must be fluorine; and their pharmaceutically acceptable salts;
an) Substituierte Zimtsäureguanidide der Formel Ian) Substituted cinnamic acid guanidides of the formula I.
ψψ
Figure imgf000366_0002
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5)
Figure imgf000366_0002
wherein: at least one of the substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5)
-Xa-Yb-Ln-U;-Xa-Y b -Ln-U;
X CR(16)R(17), O, S oder NR(18); R(16), R(17) und R(18) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; a Null oder 1 ;X CR (16) R (17), O, S or NR (18); R (16), R (17) and R (18) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; a zero or 1;
Y Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkylen-T mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe, T, T- Alkylen mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen in der Alkylengruppe; T NR(20), O, S oder Phenylen, wobei das Phenylen nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy undY alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkylene T with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms in the alkylene group, T, T-alkylene with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms in the alkylene group; T NR (20), O, S or phenylene, the phenylene being unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and
NR(21 )R(22);NR (21) R (22);
R(20), R(21 ) und R(22) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; b Null oder 1 ;R (20), R (21) and R (22) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; b zero or 1;
L 0, S, NR(23) oder CkH2k; k 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n Null oder 1 ;L 0, S, NR (23) or C k H 2k ; k 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8; n zero or 1;
U NR(24)R(25) oder einen N-haltigen Heterocyclus mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 oder 9 C-Atomen; R(24) und R(25) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6 7 oder 8 C-Atomen; oder R(24) und R(25) gemeinsam 4 oder 5 Methylenguppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH2 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; wobei die N-haltigen Heterocyclen N- oder C-verbrückt sind und nicht substituiert oder substituiert sind mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(27)R(28); R(23). R(27) und R(28) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2), R(3), R(4) und R(5) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -On-CmH2m + 1, -Op-(CH2)s-U NR (24) R (25) or an N-containing heterocycle having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 carbon atoms; R (24) and R (25) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6 7 or 8 Carbon atoms; or R (24) and R (25) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH2 or N-benzyl; wherein the N-containing heterocycles are N- or C-bridged and are not substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (27) R (28); R (23). R (27) and R (28) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and the respective other substituents R (1), R (2), R (3), R (4) and R (5) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O n -C m H 2m + 1 , -O p - (CH 2 ) s -
CqF2q + 1 oder -CrH2rR(10); n Null oder 1 ; m Null 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; p Null oder 1 ; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; r Null, 1 , 2, 3 oder 4;C q F 2q + 1 or -C r H 2r R (10); n zero or 1; m zero 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; p zero or 1; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; s zero, 1, 2, 3 or 4; r zero, 1, 2, 3 or 4;
Rd O)Rd O)
Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl. CF3, Methyl, Methoxy und NR(1 1 )R(12); R(1 1 ) und R(12) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen; R(6) und R(7) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;Cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, the phenyl being unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl. CF 3 , methyl, methoxy and NR (1 1) R (12); R (11) and R (12) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (6) and R (7) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts;
ar) Benzoldicarbonsäure-diguanidide der Formel Iar) benzenedicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgf000369_0001
worin bedeuten: einer der Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4) -CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R(2), R(3) und R(4):
Figure imgf000369_0001
wherein: one of the radicals R (1), R (2), R (3) and R (4) -CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the other radicals R (1), R (2), R (3) and R (4):
R(1 ) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, l, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen;R (1) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, l, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms;
R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2>2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;R (2) and R (4) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 > 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4 , 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonγl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder R(2) und R<4) unabhängig voneinander R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oderHydrogen or -CH 3 ; or R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of F, Cl , Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or R (2) and R <4) independently of one another R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or
R(29)R(30)N-SO2;R (29) R (30) N-SO 2 ;
R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(5) Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, Br, I, X-(CH2)y-CF3 oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(6)R(7); R(6) und R{7) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; X eine Bindung oder Sauerstoff; y Null, 1 oder 2; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze; 370 as) Benzoldicarbonsäure -dig uanidide d er FormelR (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and Dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (5) alkyl with 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, Br, I, X- (CH 2 ) y -CF 3 or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (6) R (7); R (6) and R {7) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; X is a bond or oxygen; y zero, 1 or 2; and their pharmaceutically acceptable salts; 370 as) Benzene dicarboxylic acid - dig uanidide the formula
A
Figure imgf000372_0001
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3) und R(5) A
Figure imgf000372_0001
where: one of the radicals Rd), R (2), R (3) and R (5)
-CO-N = C(NH2)2; und die jeweils anderen Reste R(1 ), R{2), R(3) und R(5): Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; R(2) Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -C°N, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C- Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2; R(14) -(C3-C8)-Cγcloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; and the other radicals R (1), R {2), R (3) and R (5): Rd) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F , Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; R (2) hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -C ° N, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) -Cγcloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or
R(2) R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R{24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oderR (2) R (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -CO- or R (29) R (30) N-SO 2 ; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R {24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or
R(2) -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R{36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; R(3) Wasserstoff, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);R (2) -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R {36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (35) and R (36) together 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; R (3) hydrogen, -SR (25), -OR (25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R (27);
R{25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25 -(CrC9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R(25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; R(4) CF3, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder -(CH2)mR(14); m 1 oder 2; R( 14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR( 15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder -CH3; oder R(4) Phenyl, welches substituiert ist mit 2, 3, 4 oder fünf Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Ct, CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16) unabhängig voneinander Wasserstoff oder CH3; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R {25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25 - (C r C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R (25) or hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; R (4) CF 3 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, - (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or - (CH 2 ) m R (14); m 1 or 2; R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or -CH 3 ; or R (4) phenyl which is substituted with 2, 3, 4 or five substituents selected from the group consisting of F, Ct, CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15) R (16); R (15) and R (16) independently of one another are hydrogen or CH 3 ; and their pharmaceutically acceptable salts;
at) Diaryldicarbonsäure-diguanidide der Formel Iat) Diaryldicarboxylic acid diguanidides of the formula I.
Figure imgf000374_0001
worin bedeuten: einer der Reste Rd ), R(2), R(3), R{4) und R(5)
Figure imgf000374_0001
where: one of the radicals Rd), R (2), R (3), R {4) and R (5)
-CO-N =C(NH2)2; die jeweils anderen Reste Rd ) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) oder CF3; R(32), R(33) und R(34) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3,-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the other radicals Rd) and R (5) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (32), -NR (33) R (34) or CF 3 ; R (32), R (33) and R (34) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the other radicals R (2) and R (4) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 ,
-CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mR(14); m Null, 1 oder 2;-CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C atoms, alkenyl having 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 C- Atoms or - (CH 2 ) m R (14); m zero, 1 or 2;
R(14) -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(15)R(16); R(15) und R(16)R (14) - (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (15 ) R (16); R (15) and R (16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander Pyrrol-1-yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl, Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (2) and R (4) independently of one another pyrrol-1-yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is not substituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl, methoxy; or the other radicals R (2) and R (4)
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-C0- oder R(29)R(30)N-SO2; R(22) und R(28) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(23), R(24), R(29) und R(30) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(2) und R(4) unabhängig voneinander -OR(35) oder -NR(35)R(36); R(35) und R(36) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oderR (22) -SO 2 -, R (23) R (24) N-CO-, R (28) -C0- or R (29) R (30) N-SO2; R (22) and R (28) independently of one another are methyl or -CF 3 ; R (23), R (24), R (29) and R (30) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals R (2) and R (4) independently of one another -OR (35) or -NR (35) R (36); R (35) and R (36) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or
R(35) und R(36) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(3)R (35) and R (36) together have 4-7 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other R (3)
Wasserstoff, -SR(25), -OR{25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R{27); R(25) Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(25) -(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(26) und R(27) unabhängig voneinander wie R{25) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; einer der Reste R(6), R(7), R(8), R(9) und R(10)Hydrogen, -SR (25), -OR {25), -NR (25) R (26), -CR (25) R (26) R {27); R (25) is hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF. 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (25) - (C 1 -C 9 ) heteroaryl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and Dimethylamino; R (26) and R (27) independently of one another are defined as R {25) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; one of the radicals R (6), R (7), R (8), R (9) and R (10)
-CO-N =C(NH2)2; die jeweils anderen Reste R(6) und R(10) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(134) oder CF3; R(132), R(133) und R(134) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF3, -CO-N = C(NH2)2, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Alkenyl mit 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder -(CH2)mmR(1 14); mm Null, 1 oder 2; R{114)-CO-N = C (NH 2 ) 2 ; the other radicals R (6) and R (10) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, F, Cl, -OR (132), -NR (133) R (134) or CF 3 ; R (132), R (133) and R (134) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another hydrogen, F, Cl, Br, I, OH, -CN, CF 3 , -CO-N = C (NH 2 ) 2 , alkyl with 1, 2 , 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, alkenyl with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or - (CH 2 ) mm R (1 14); mm zero, 1 or 2; R {114)
-(C3-C8)-Cycloalkyl oder Phenyl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F und Cl, -CF3, Methyl, Methoxy und -NR(1 15)R(1 16); R(1 15) und R(1 16)- (C 3 -C 8 ) cycloalkyl or phenyl, which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F and Cl, -CF 3 , methyl, methoxy and -NR (1 15) R ( 1 16); R (1 15) and R (1 16)
Wasserstoff oder -CH3; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander Pyrrol-1 -yl, Pyrrol-2-yl oder Pyrrol-3-yl, welches nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 4 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, -CN, (C2-C8)-Alkanoyl, (C2-C8)-Alkoxycarbonyl, Formyl, Carboxy, -CF3, Methyl und Methoxy; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9)Hydrogen or -CH 3 ; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another pyrrol-1 -yl, pyrrol-2-yl or pyrrol-3-yl, which is unsubstituted or substituted with 1-4 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, Br, I, -CN, (C 2 -C 8 ) alkanoyl, (C 2 -C 8 ) alkoxycarbonyl, formyl, carboxy, -CF 3 , methyl and methoxy; or the other radicals R (7) and R (9)
R(122)-S02-, R(123)R(124)N-CO-, R(128)-CO- oder R(129)R(130)N-SO2; Rd 22) und R(128) unabhängig voneinander Methyl oder -CF3; R(123), R(124), R(129) und R(130) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl; oder die jeweils anderen Reste R(7) und R(9) unabhängig voneinander -OR(135) oder -NR(135)R(136); R(135) und R(136> unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen; oder R(135) und R(136) gemeinsam 4 - 7 Methylengruppen, von denen eine CH2-Gruppe durch Sauerstoff, -S-, -NH-, -NCH3 oder -N-Benzyl ersetzt sein kann; der jeweils andere Rest R(8)R (122) -S0 2 -, R (123) R (124) N-CO-, R (128) -CO- or R (129) R (130) N-SO 2 ; Rd 22) and R (128) independently of one another methyl or -CF 3 ; R (123), R (124), R (129) and R (130) independently of one another are hydrogen or methyl; or the respective other radicals R (7) and R (9) independently of one another -OR (135) or -NR (135) R (136); R (135) and R (136> independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms; or R (135) and R (136) together have 4-7 methylene groups, one of which is CH 2 group can be replaced by oxygen, -S-, -NH-, -NCH 3 or -N-benzyl; the other radical R (8)
Wasserstoff, -SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) oderHydrogen, -SR (125), -OR (125), -NR (125) R (126) or
-CR{125)R(126)R(127);-CR {125) R (126) R (127);
R(125)R (125)
Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; oder R(125)Hydrogen, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 - 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , CH 3 , Methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; or R (125)
-(C1-C9)-Heteroaryl, das unsubstituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der Gruppe F, Cl, CF3, CH3, Methoxy, Hydroxy, Amino, Methylamino und Dimethylamino; R(126) und R(127) unabhängig voneinander wie R(125) definiert oder Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen; A abwesend, -NRd 1 )-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, - NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- oder -CR(20) = CR(21 )-; R(1 1 ), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) und R(21 ) unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;- (C 1 -C 9 ) heteroaryl which is unsubstituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of the group F, Cl, CF 3 , CH 3 , methoxy, hydroxy, amino, methylamino and dimethylamino; R (126) and R (127) independently of one another are defined as R (125) or are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms; A absent, -NRd 1) -CO-, -NR (12) -CO-NR (13) -, -NR (17) -CO-NR (18) -SO 2 -, - NR (19) -SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -SO 2 -, -SO 2 -NR (19) -CO-, -O-CO-NR (19) -SO 2 - or -CR (20) = CR (21 ) -; R (1 1), R (12), R (13), R (17), R (18), R (19), R (20) and R (21) independently of one another are hydrogen or alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms and their pharmaceutically acceptable salts;
au) Substituierte Thiophenylalkenylcarbonsäureguanidide der Formel Iau) Substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidides of the formula I.
Figure imgf000379_0001
worin bedeuten: mindestens einer der Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) -Op-(CH2)s-CqF2q + 1 , R(40)CO- oder R(31 )SOk-; p Null oder 1 ; s Null, 1 , 2, 3 oder 4; q 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; k Null, 1 oder 2;
Figure imgf000379_0001
wherein: at least one of the substituents R (1), R (2) and R (3) -O p - (CH 2 ) s -C q F 2q + 1 , R (40) CO- or R (31) SO k -; p zero or 1; s zero, 1, 2, 3 or 4; q 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; k zero, 1 or 2;
R(40) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(31 ) Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl oder Methoxy; oderR (40) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; R (31) alkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl with 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, or phenyl, which is not substituted or substituted with 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl or methoxy; or
R(31 ) NR(41 )R(42);R (31) NR (41) R (42);
R{41 ) und R(42) unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen, oder R(41 ) und R(42) gemeinsam 4 oder 5 Methγlengruppen, von denen eine CH2- Gruppe durch Sauerstoff, S, NH, N-CH3 oder N-Benzyl ersetzt sein kann; und die jeweils anderen Substituenten R(1 ), R(2) und R(3) unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, I, CN, -Ona-CmaH2ma + - oder -R {41) and R (42) independently of one another are hydrogen, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms, or R (41) and R (42) together 4 or 5 methylene groups, of which one CH 2 group can be replaced by oxygen, S, NH, N-CH 3 or N-benzyl; and the respective other substituents R (1), R (2) and R (3) independently of one another H, F, Cl, Br, I, CN, -O na -C ma H 2ma + - or -
O0aCraH2raR(1O); na Null oder 1 ; ma Null, 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8; ga Null oder 1 ; ra Null, 1 , 2, 3 oder 4;O 0 aC ra H 2ra R (1O); na zero or 1; ma zero, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8; ga zero or 1; ra zero, 1, 2, 3 or 4;
R(10) Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, wobei das Phenyl nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl und Methoxy; R(4) und R(5) unabhängig voneinander Wasserstoff, F, Cl, Br, I, CN, Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 3, 4, 5, 6, 7 oder 8 C-Atomen oder Phenyl, das nicht substituiert oder substituiert ist mit 1 - 3 Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, CF3, Methyl, Methoxy und NR(14)R(15); R(14) und R(15) unabhängig voneinander H, Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C- Atomen oder Perfluoralkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen; sowie deren pharmazeutisch verträgliche Salze;R (10) cycloalkyl having 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl, the phenyl not being substituted or substituted by 1-3 substituents selected from the group consisting of F, Cl, CF 3 , methyl and methoxy; R (4) and R (5) independently of one another are hydrogen, F, Cl, Br, I, CN, alkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, perfluoroalkyl having 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms, cycloalkyl with 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms or phenyl which is unsubstituted or substituted with 1 to 3 substituents selected from the group consisting of from F, Cl, CF 3 , methyl, methoxy and NR (14) R (15); R (14) and R (15) independently of one another are H, alkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms or perfluoroalkyl having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms; and their pharmaceutically acceptable salts;
4. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von muskulär-bedingten Atemstörungen.4. Use of a Na + / H + exchange inhibitor according to claim 1 to 3 for the manufacture of a medicament for the treatment of muscular breathing disorders.
5. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen nach Langzeitbeatmung.5. Use of a Na + / H + exchange inhibitor according to claims 1-3 for the manufacture of a medicament for the treatment of breathing disorders after long-term ventilation.
6. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Atemstörungen bei Adaptation im Hochgebirge,6. Use of a Na + / H + exchange inhibitor according to claims 1-3 for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory disorders when adapting to high mountains,
7. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 3 zur Hersteilung eines Medikaments zur Behandlung von obstruktiven, zentralen und gemischten Formen der Schlaf-Apnoen.7. Use of a Na + / H + exchange inhibitor according to claims 1-3 for the manufacture of a medicament for the treatment of obstructive, central and mixed forms of sleep apneas.
8. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Anssprüchen 1 - 3 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von akuten und chronischen Lungenkrankheiten mit Hypoxie und Hyperkapnie.8. Use of a Na + / H + exchange inhibitor according to claims 1-3 for the manufacture of a medicament for the treatment of acute and chronic lung diseases with hypoxia and hypercapnia.
9. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 8 zur Herstellung eines Medikaments in Kombinationen mit einem Inhibitor der Carboanhydratase.9. Use of a Na + / H + exchange inhibitor according to claims 1-8 for the manufacture of a medicament in combination with an inhibitor of carbonic anhydratase.
10. Verwendung eines Na + /H + -Exchange Inhibitors nach Ansprüchen 1 - 9 zur Herstellung eines Medikaments in Kombinationen mit Acetazolamid.10. Use of a Na + / H + exchange inhibitor according to claims 1-9 for the manufacture of a medicament in combinations with acetazolamide.
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